CN103271886B - 一种吡非尼酮片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种吡非尼酮片剂及其制备方法，该制剂由含药微粒与崩解剂和润滑剂混匀后压片而成，所述的含药微粒按如下方法制备而成：将吡非尼酮与羟丙基纤维素溶于乙醇，所得溶液加入液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，析出的微粒经干燥得含药微粒。本发明制备的含药微粒不仅极大改善了药物流动性，减少了辅料的种类，更提高了片剂的溶出度。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡非尼酮片剂及其制备方法。
背景技术
肺纤维化是一类严重危害人类健康的疾病，多发病于40-50岁的女性，其主要的症状为呼吸困难、咳嗽、气短。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难只在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，而且整个病程呈进行性加重的过程，平均生存期为5-6年，另有少数急性型病例进展急剧，多在6个月内死亡。目前对纤维化疾病的治疗，多注重于控制导致器官功能恶化的危险因素方面，且针对抑制纤维化过程的药物也局限于非特异性性抗炎药、免疫抑制剂及糖皮质激素等，这些药物的不良反应较多，且疗效也不理想。吡非尼酮(pirfenidone，PFD)一种广谱的抗纤维化药物，通过抑制胶原合成而具有广谱的抗纤维化作用，能够防止和逆转纤维化和瘢痕的形成。吡非尼酮在体内吸收效果好，不良反应低，临床用于特发性肺纤维化的治疗，具有良好的发展前景。
目前上市的吡非尼酮片是由日本盐野义制药株式会社进行开发，其处方包括乳糖水合物、羧甲纤维素钙、羟丙纤维素、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、柠檬酸三乙酯、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁，片重约为300mg。由于吡非尼酮原料本身的流动性较差，按照该处方和工艺制备大规格片剂时可压性及成型性均较差，不利于工业化生产。另外，乳糖作为一种常规药用辅料，适用于引湿性较强的药物压片，但考虑到本品为长期给药，加入乳糖有可能对部分乳糖不耐受人群带来不良反应。CN102008446A公开一种吡非尼酮固体分散体及含吡非尼酮固体分散体的制剂，载体选择用聚乙二醇、泊洛沙姆或聚乙烯吡咯烷酮，以提高吡非尼酮的生物利用度。但由于聚乙二醇、泊洛沙姆熔点低，容易造成制剂生产过程中的粘冲问题。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过对制剂处方和工艺进行研究，提供一种可压性好且溶出快的吡非尼酮片剂及其制备方法。
为了实现本发明的目的，发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
一种吡非尼酮片剂，由含药微粒与崩解剂和润滑剂混匀后压片而成，所述的含药微粒按如下方法制备而成：将吡非尼酮与羟丙基纤维素溶于乙醇，所得溶液加入液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，析出的微粒经干燥得含药微粒。
优选地，上述的吡非尼酮片剂，其中所述的羟丙基纤维素的型号为HPC-SL和/或HPC-SSL。
进一步优选地，上述的吡非尼酮片剂，其中所述的羟丙基纤维素的型号为HPC-SSL。
再进一步优选地，上述的吡非尼酮片剂，其中吡非尼酮与羟丙基纤维素的重量用量比为1:0.2-0.6。
再进一步优选地，上述的吡非尼酮片剂，其中吡非尼酮与羟丙基纤维素的重量用量比为1:4。
本发明所述的吡非尼酮片剂，其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的崩解剂优选为交联羧甲基纤维素钠。所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化蓖麻油和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
本发明的第二个目的是提供一种根据上述吡非尼酮片剂的制备方法，所述的吡非尼酮片剂制备方法包括如下步骤：
（1）将吡非尼酮与羟丙基纤维素按1:0.2-0.6的重量比溶解于乙醇中；
（2）将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒干燥；
（3）干燥后的微粒与崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
优选地，上述的吡非尼酮片剂的制备方法，其中所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化蓖麻油和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
对吡非尼酮片剂而言，关键是解决吡非尼酮流动性问题。为此，本发明人创造性地将吡非尼酮和羟丙基纤维素溶解在乙醇中，利用溶剂-非溶剂法制备的载药微粒显著改善了吡非尼酮原料的流动性缺陷。另外，本发明中未加入任何填充剂，所用的羟丙基纤维素既作为成囊材料，又有致孔剂和粘合剂的作用，制备的载药微粒不仅极大改善了药物流动性，减少了辅料的种类，更提高了片剂的溶出度，取得了意想不到的效果。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。
实施例1
制备工艺：
（1）将吡非尼酮与羟丙基纤维素SL、SSL溶解在乙醇中，
（2）将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒60℃干燥；
（3）干燥后的微粒与过100目筛的羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和硬脂酸镁、微粉硅胶混合均匀，压片而成。
实施例2
制备工艺：
（1）将吡非尼酮与羟丙基纤维素SSL溶解在乙醇中，
（2）将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒55℃干燥；
（3）干燥后的微粒与过100目筛的交联聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，压片而成。实施例3
制备工艺：
（1）将吡非尼酮与羟丙基纤维素SSL溶解在乙醇中，
（2）将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒50℃干燥；
（3）干燥后的微粒与过100目筛的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
对比实施例1
制备工艺：
吡非尼酮、羟丙基纤维素SSL、交联羧甲基纤维素钠均过100目筛，处方量称取后和硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
对比实施例2
制备工艺：
吡非尼酮、羟丙基纤维素SSL、交联羧甲基纤维素钠均过100目筛，混合均匀，加入乙醇适量，制粒，20目筛整粒，50℃干燥，干燥后的颗粒和硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
对比实施例3
制备工艺：
（1）将吡非尼酮与羟丙基甲基纤维素E5溶解在乙醇中，
（2）将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥，除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒50℃干燥；
（3）干燥后的微粒与过100目筛的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁混合均匀，压片而成。
实施例4载药颗粒流动性和吡非尼酮片溶出度的测定
1、颗粒流动性。取本发明实施例1-3及对比实施例1-3压片前的粉料，采用休止角测定法，通过测定粉体层的高度（H）和圆盘半径（r）后计算，tanα=H/r，休止角越小，粉体流动性越好，如果休止角小于30°，表明粉体流动性良好；如休止角大于40°，粉体流动性差。具体测定结果见表1。
2、溶出度测定法。取本发明实施例1-3及对比实施例1-3制备的吡非尼酮片样品，采用《中国药典》2010版二部附录Ⅹ C溶出度测定法中第二法，溶出介质为900mL水、转速为50r/min，10min时，取样测定。结果见表1。
表1颗粒流动性及溶出度测定结果
| 实施例 | 休止角 | 溶出度（%） |
| 实施例1 | 18.5° | 96.2 |
| 实施例2 | 20.1° | 97.8 |
| 实施例3 | 18.3° | 99.4 |
| 对比实施例1 | 65.2° | 90.2 |
| 对比实施例2 | 52.2° | 92.1 |
| 对比实施例3 | 23.5° | 55.2 |
从表1的实验结果可以看出：本发明实施例1-3所得含药微粒休止角较小，表明微粒流动性较好，同时片剂溶出迅速，10min基本完全溶出；对比实施例1直接将原辅料混合压片，尽管溶出良好，但休止角较大，表明颗粒流动性较差，难以满足压片过程对颗粒的要求；对比实施例2采用湿法制粒，溶出良好，但由于原料成型性差，休止角较大，颗粒流动性不好；对比实施例3换用羟丙甲纤维素作为成囊材料，颗粒流动性良好，但由于羟丙基甲基纤维素成囊更加致密，药物难以快速溶出，故溶出较慢。
Claims (7)
1.一种吡非尼酮片剂，其特征在于：由含药微粒与崩解剂和润滑剂混匀后压片而成，所述的含药微粒按如下方法制备而成：将吡非尼酮与羟丙基纤维素溶于乙醇，所得溶液加入液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，析出的微粒经干燥得含药微粒；所述的羟丙基纤维素为HPC-SL和/或HPC-SSL，吡非尼酮与羟丙基纤维素的重量比为1:0.2-0.6。
2.根据权利要求1所述的吡非尼酮片剂，其特征在于：所述的羟丙基纤维素为HPC-SSL。
3.根据权利要求1或2所述的吡非尼酮片剂，其特征在于：所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
4.根据权利要求3所述的吡非尼酮片剂，其特征在于：所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。
5.根据权利要求1或2所述的吡非尼酮片剂，其特征在于：所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化蓖麻油和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
6.一种根据权利要求1或2所述的吡非尼酮片剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将吡非尼酮与羟丙基纤维素按1:0.2-0.6的重量比溶解于乙醇中；
(2)将上述溶液加入到液体石蜡中，减压干燥除去乙醇，吡非尼酮与羟丙基纤维素形成微粒析出，将析出的微粒干燥；
(3)干燥后的微粒与崩解剂和润滑剂混合均匀，压片。
7.根据权利要求6所述的吡非尼酮片剂的制备方法，其特征在于：所述的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述的润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、氢化蓖麻油和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
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