KR20180100869A - 피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 - Google Patents

피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 타정성이 개선된 피르페니돈 경구 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정 범위의 평균 입자크기를 갖는 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물을 포함하는 타정성이 개선된 경구 투여 제제의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도를 탁월하게 개선시킬 수 있어 피르페니돈의 경구투여제제 개발에 있어 매우 유용하다.

Description

피르페니돈의 입자크기 조절에 따른 타정성이 개선된 약제학적 조성물 및 이의 제조방법{Pharmaceutical composition of particle size controlled pirfenidone with improved compressibility and method for preparing the same}
본 발명은 타정성이 개선된 피르페니돈 경구 제제에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 특정 범위의 평균 입자크기를 갖는 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는 약제학적 조성물, 상기 조성물을 포함하는 타정성이 개선된 경구 투여 제제의 제조방법에 관한 것이다.
피르페니돈(Pirfenidone)은 항섬유성 약물로 특발성폐섬유증 치료에 유용한 약제로 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-1, IL-6)의 생산 억제와 항염증성 사이토카인(IL-10)의 생산 항진을 나타내고, Th2형으로 편향 개선(Th1·Th2 밸런스 수정)으로 연결되는 IFN-γ 수치 저하의 억제를 나타내고, 섬유화 형성에 관여하는 증식 인자(TGF-β1, b-FGF, PDGF)의 생산억제를 나타내는 등의 각종 사이토카인 및 증식 인자에 대한 생산 조절 작용을 가진다. 또, 섬유아세포 증식 억제 작용이나 콜라겐 생산 억제 작용도 가지며, 이러한 복합적인 작용에 근거해 항섬유화 작용을 나타낸다. 피르페니돈의 다양한 효과에 관하여, 폐 섬유증, 동맥경화성 병소 등에 대한 치료 효과가 일본특허 공개 제 H02-215719호에 기재되어 있고, 호흡 기관 또는 피부의 염증 치료를 위한 유용성이 미국특허 제 3,974,281호, 제 4,042,699호 및 제 4,052,509호에 기재되어 있으며, TNF-α의 합성 및 방출 저해 효과가 일본 특허공개 제 H11-512699호에 기재되어 있다. 특발성폐섬유증은 확인되지 않은 원인으로 인해 폐포벽에 섬유화가 진행되어 점진적으로 폐활동 등 폐기능을 감소시키다가 결국 호흡곤란에 이르게 하는 질환으로, 환자의 약 50%는 5년 이내에 사망에 이를 만큼 예후가 좋지 않은 질환으로 국내에서도 희귀난치성질환으로 규정되어 있다.
이러한 피르페니돈을 경구투여제제, 특히 정제로 제형화함에 있어, 가장 큰 문제점은 피르페니돈의 낮은 압축성을 들 수 있다. 압축성이 낮은 경우 정제 제조에서 중요한 타정성이 낮아지기 때문에, 피르페니돈 정제의 제조에 있어, 이러한 타정성을 높이는 것은 중요하다. 이와 관련하여, 일본특허공개 제 H02-215719호에서는 피르페니돈의 투약형태로 캡슐, 정제, 분말, 과립, 시럽, 주사, 크림, 연고, 흡입제 등을 예시하고 있으나, 정제의 구체적인 제법은 개시하고 있지 않다. 또한, 한국 특허 제10-0777169호는 피르페니돈 자체의 낮은 타정성을 해결하기 위해 유동층 과립 공정을 사용한 정제에 관한 제법을 개시하고 있으나, 일반적으로, 유동층으로 제조된 과립은 고속혼합기(High speed mixer)로 제조된 과립보다 벌크 밀도가 낮아 타정성이 상승한다는 것이 알려져 있어, 상기 특허와 같은 방법은 일반적인 타정성 개선방법에 불과하다. 나아가, 상기 특허에서는, 타정압을 명시해 놓았지만 최종적으로 수득한 정제의 경도는 명시되지 않아 보다 바람직하고 구체적인 제법이 요구된다.
또한, 피르페니돈은 초기용량으로 1일 3회, 1회 1정을 식후에 경구투여하고, 환자의 반응과 내약성에 따라 2주 간격으로 1회 1정씩 증량하여 1일 3회, 1회 3정(1회 600mg, 1일 1800mg)까지 증량이 가능하기 때문에 복용에 번거롭고 불편하므로 복약순응도가 개선된 600mg 정제 개발이 필요하다.
본 발명자들은 피르페니돈의 경구투여제제, 특히 정제로의 제형화를 하는데 가장 큰 문제점인 피르페니돈 자체의 낮은 압축성을 개선하고 빠른 용출율을 가지는 피르페니돈 정제를 제조하기 위해 예의 연구한 결과, 동일한 공정이라 하더라도 주성분의 입자크기에 따라 타정성에 현저한 영향을 미쳐, 특정 입자 크기 범위를 갖는 경우 탁월하게 타정성이 개선된 피르페니돈의 경구투여제제를 개발할 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 특정 입자 크기 범위를 가져 타정성이 향상된 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는, 폐섬유증, 간기능부전, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.
본 발명은 평균입자크기가 20 내지 100㎛인 피르페니돈을 유효성분으로서 포함하는, 폐섬유증, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 유효성분(주성분)으로 포함되는 피르페니돈은 소분자로 구성된 약물이며, 그 화학적 이름은 5-메틸-1-페닐-2-(1H)-피리돈이다. 이는 분자량 185.23 달톤을 가지는 비-펩티드의 합성 분자이다. 그 화학식은 C12H11NO이며, 그 구조는 하기 화학식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure pat00001
현재, 피르페니돈은 넓은 스펙트럼 항-섬유증 약물로서 임상 평가 되어있다. 피르페니돈은 TGF-β1, TNF-α, PDGF의 발현 및 가장 중요하게, 콜라겐들의 서로 다른 타입들의 발현을 낮추는 그 활성에서 반영되는 항-섬유증 및 항-염증성 약리활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 상기 피르페니돈은 공지된 제조방법, 예를 들어 미국특허 제3,839,346호, 미국특허 제3,974,281호, 미국특허 제4,042,699호 및 미국특허 제4,052,509호 등에 개시된 방법에 따라 제조되거나 시판품을 사용할 수도 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에서, 상기 피르페니돈은 평균입자크기가 부피 평균 직경(Volume mean diameter, VMD)으로서 20 내지 100㎛인 것을 특징으로 한다. 본 발명에 따르면, 피르페니돈이 상기와 같은 평균입자크기 범위를 갖는 경우 압축성이 현저하게 증가하여 경구투여제제, 특히 정제로 제조시 타정성이 탁월하게 개선되는 효과를 나타낸다.
본 발명에 따른 조성물 내의 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈의 함량은 사용 형태 및 목적, 환자 상태, 증상의 종류 및 경중 등에 의하여 적절하게 조절할 수 있으며, 약학적 조성물 전체 중량 기준으로 10 내지 90 중량%일 수 있다. 그러나 이는 투약자의 필요에 따라 증감할 수도 있고, 식생활, 영양 상태, 병적 증상의 진행 정도 등과 같이 다양한 인자에 따라 적절하게 증감할 수 있으므로, 상기 범위에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 체중, 연골의 손상 정도, 질환의 진행 정도 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 또, 단위 제형당 상기 약학적 조성물의 1일 용량 또는 이의 1/2, 1/3 또는 1/4의 용량이 함유되도록 하며, 하루 1 내지 6회 투여될 수 있다.
바람직한 하나의 양태로서, 본 발명에 따른 조성물을 제형화하는 경우, 단위 제형당 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 1 내지 1000mg, 바람직하게는 200 내지 600mg을 포함할 수 있다. 더욱 바람직하게, 본 발명에 따른 조성물을 제형화하는 경우 단위제형당 유효성분으로서, 상기 특정 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 200mg 또는 600mg 포함할 수 있다. 구체적으로, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 현재 일반적인 피르페니돈의 투여 횟수(즉, 초기용량으로 1일 3회, 1회 200mg 1정)에 따라 투여할 수 있도록 단위제형 당 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 200mg 포함하도록 할 수도 있고, 또한 향후 증량시에 투여되는 단위제형의 개수 및 복용횟수 증가로 야기되는 불편함으로 인한 낮은 복약순응도를 개선하기 위해 본 발명에 따른 피르페니돈을 600mg 포함하도록 할 수도 있다. 특히, 본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도(compliance)를 탁월하게 개선시킬 수 있다는 장점을 갖는다.
본 발명에 따른 조성물은 인간을 포함하는 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여 방식은 통상적으로 사용되는 모든 방식일 수 있으며, 예컨대, 경구 또는 비경구(예를 들어, 피부, 정맥, 근육 내, 피하) 등의 경로로 투여될 수 있으나, 본 발명의 목적상 바람직하게는 경구로 투여될 수 있다. 상기 경구투여용 제제로는, 예를 들어 정제, 캅셀제, 과립제, 산제, 환제 등이 있고 이에 제한되는 것은 아니나, 본 발명의 목적상 바람직하게 정제 형태로 제형화될 수 있으며, 이러한 정제의 제조는 일반적인 정제 제조방법(예를 들어, 분쇄, 혼합, 조립, 건조, 타정 및 필요한 경우 코팅 등)에 따라 정제를 제조할 수 있다. 구체적으로, 정제로의 제형화에 있어서, 본 발명에서는 습식 과립법, 건식 과립법 또는 직타법 에 따라 제조할 수 있다. 습식 과립법은 예를 들어, 유효성분(주성분), 희석제, 부형제 및 붕해제를 칭량하여 혼합기로 균질할 때까지 혼합하는 혼합공정, 이에 결합제를 부가 혼합하는 연합 공정, 과립을 제조하기 위해 체과하여 압출시키는 제립공정, 제조된 과립을 건조하는 공정, 이를 다시 작은 호수 체를 사용하여 과립을 가지런히 하게 하는 정립공정 및 상기 정립된 과립에 활택제를 첨가하여 후혼합하고 타정하는 공정을 거쳐 정제를 제조할 수 있다. 또한 건식 과립법은 예를 들어, 각 성분들을 칭량 및 혼합하는 공정, 이를 강타하거나 압축하는 공정, 이를 편평한 정제나 펠릿으로 제조하는 공정, 상기 정제 또는 펠릿을 파쇄하는 공정, 체과 공정 및 이를 타정하는 공정을 거치는 강타법(slugging)이나 롤러에 칭량된 성분들을 혼합하여 넣어 압축물을 제조하는 공정, 압축물을 깨어 입자를 정립하여 활택화하고 타정하여 정제를 제조하는 롤러압축법에 따라 정제를 제조하는 것이다. 또한 직타법은 정제의 제조에 필요한 성분들을 혼합한 후 한번에 압축하는 방법을 의미한다. 바람직한 양태로서, 본 발명은 습식 과립법에 의해 정제형태로 제형화될 수 있다.
본 발명의 조성물은 제형화를 위해, 유효성분으로서 상기 20 내지 100㎛의 부피 평균 직경의 평균입자크기를 갖는 피르페니돈 이외에 약제학적으로 적합하고 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 및 희석제 등의 보조제를 추가로 함유하는 것일 수 있다. 예를 들어, 경구투여용 제제의 경우에는 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 가용화제, 현탁화제, 보존제 또는 증량제 등을 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 부형제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 유당수화물, 만니톨, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스, 소르비톨이 바람직하고, 보다 바람직하게는 유당수화물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 부형제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 5 내지 80 중량% 으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 결합제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈이 바람직하고, 보다 바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스를 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 결합제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.5 내지 30 중량 %으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 가교 폴리비닐피롤리딘이 바람직하고, 보다 바람직하게는 크로스카르멜로스 나트륨을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 붕해제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.1 내지 30 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제로는, 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘, 경질무수규산이 바람직하고, 보다 바람직하게는 스테아르산마그네슘을 포함할 수 있다. 바람직하게, 상기 활택제의 함량은 제조되는 정제 전체 중량의 0.1 ~ 5 중량%으로 포함될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
구체적인 일 실시 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 피르페니돈 함량이 200mg 일 때, 부형제로 유당수화물이 55mg, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨이 20mg, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스가 8mg, 활택제로 스테아르산마그네슘 2mg을 함유하는 나정을 함유하는 정제 형태일 수 있고, 상기 정제는 타정 후 경도가 8 내지 18kp일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분인 피르페니돈 함량이 600mg일 때, 부형제로 유당수화물이 165mg, 붕해제로 크로스카멜로오스나트륨이 60mg, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스가 24mg, 활택제로 스테아르산마그네슘 6mg을 함유하는 나정을 함유하는 정제 형태일 수 있고, 상기 정제는 타정 후 경도가 8 내지 30kp일 수 있다.
추가적인 양태로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 그 외부에 코팅층을 더 포함할 수 있다. 상기 코팅층은 정제의 코팅을 위해 사용되는 코팅제를 사용하여 일반적으로 알려진 코팅법(예를 들어 필름코팅, 당의코팅 등)을 통해 형성될 수 있다. 구체적인 일 실시예로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 정제로 제형화된 후(나정), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 오파드라이 03F620043 옐로우로 코팅하여 정제로 제조되었다.
또 다른 하나의 양태로서, 본 발명은 이하의 단계를 포함하는 상기 피르페니돈을 유효성분으로 하는 정제의 제조방법에 관한 것이다:
a) 부피 평균 직경으로 5 내지 100㎛의 피르페니돈을 밀링으로 제조하는 단계;
b) 상기 단계 a)에서 제조된 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
c) 상기 단계 b)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계.
상기 각 단계에서 사용되는 피르페니돈, 부형제, 붕해제, 결합제 및 활택제에 관한 사항은 상기 약학적 조성물 및 정제에 관하여 기술한 사항을 그대로 적용할 수 있다. 추가적인 양태로서, 상기 제조방법은, 단계 d)에서 제조된 정제를 코팅하는 공정을 더 포함할 수 있다.
구체적인 일 실시예로서, 본 발명에 따른 정제를 제조하기 위하여 부피 평균 직경으로 20 내지 100㎛의 피르페니돈을 제조하고, 이와 유당수화물, 크로스카멜로오스나트륨을 부가하여 혼합물을 제조하고, 상기 혼합물에 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스 수용액을 분무하여 과립을 수득하고, 수득된 과립을 타정하여 나정 형태의 정제를 제조하였다. 이후, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 산화티탄, 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 오파드라이 03F620043 옐로우로 코팅하여 코팅된 정제를 제조하였다.
본 발명에 따른 평균입자크기 범위를 갖는 피르페니돈을 포함하는 약학적 조성물을 사용하여 단위제형을 제조하는 경우, 현저한 압축성으로 인한 탁월한 타정성에 의해 단위제형당 피르페니돈을 고용량으로 포함할 수 있게 하여, 종래 제조가 어려웠던 고용량의 제제를 제조할 수 있어, 피르페니돈의 투여시 야기되는 낮은 복약순응도(compliance)를 탁월하게 개선시킬 수 있어 피르페니돈의 경구투여제제 개발에 있어 매우 유용하다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 보다 자세하게 설명하나, 이들은 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐 이들에 의하여 본 발명의 범위가 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
비교예 1: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 10㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
입자크기는 SYMPATEC HELOS 입도분석기로 측정하였다.
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 1과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 10㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 1: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 20㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 2과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 20㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 2: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 30㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 3와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 30㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 3: 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 50㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 4과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 50㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 4 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 80㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 5와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 80㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 5 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 100㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 6와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 100㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 2 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 120㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 7와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 120㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 3 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 150㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 8과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 150㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 4 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 200㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 9과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 200㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 5 : 피르페니돈 200mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 300㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 200mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 285mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 10mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 10과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 200 입도 : VMD* 약 300㎛
부형제 유당수화물 55
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 20
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 8
활택제 스테아르산마그네슘 2
나정중량 285
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 10
코팅정중량 295
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 6 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 10㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 11와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 10㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 6 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 20㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 12와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 20㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 7 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 30㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 13과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD 약 30㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 8 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 50㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 14과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 50㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 9 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 80㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 15와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 80㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실시예 10 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 100㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 16과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 100㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 7 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 120㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 17와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 120㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 8 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 150㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 18와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 150㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 9 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 200㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다.(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 19와 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 200㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
비교예 10 : 피르페니돈 600mg 정제의 제조
평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 약 300㎛의 피르페니돈을 유당수화물 및 크로스카멜로오스나트륨과 혼합하였다. 유동층 과립기를 이용해 히드록시프로필셀룰로오스의 약 5(w/w)% 농도의 수용액을 제조 및 분무하여 과립을 제조한다. 크로스카멜로오스나트륨을 과립에 첨가하여 혼합한 후 스테아르산마그네슘으로 활택한다. 최종혼합물을 15kN의 힘으로 압착하여 피르페니돈 600mg을 함유하는 나정을 얻었다(나정 중량 855mg/정).
팬코팅기를 이용하여 정당 오파드라이 03F620043의 약 15(w/w)% 농도의 수용액을 제조 분무하여 나정에 30mg을 코팅해, 목적한 피르페니돈 코팅정을 얻었다.
피르페니돈 코팅정의 성분은 하기 표 20과 같다.
배합목적 성분명 분량(mg) 비고
주성분 피르페니돈 600 입도 : VMD* 약 300㎛
부형제 유당수화물 165
붕해제 크로스카멜로오스나트륨 60
결합제 히드록시프로필셀룰로오스 24
활택제 스테아르산마그네슘 6
나정중량 855
코팅기제 오파드라이 03F620043 옐로우 30
코팅정중량 885
(*: VMD는 부피 평균 직경(Volume mean diameter)을 의미함)
실험예 1: 경도 및 압축지수의 측정
본 발명의 실시예 1 내지 10 및, 비교예 1 내지 10에 따라 제조된 피르페니돈을 포함하는 정제의 경도 및 압축 지수(Compressibility Index, CI)를 측정하였다. 경도는 ERWEKA TBH-200 경도 측정기로 측정하였으며, CI는 최종혼합물의 벌크밀도와 탭밀도를 이용해 측정하였다.
CI(Carr's Index)는 다음과 같은 식에 따라 계산하였다.
Figure pat00002
상기 측정방법에 따른 경도 및 CI 결과를 표 21 및 표 22에 나타내었다.
경도 CI
비교예1 16kp 37
실시예1 16kp 33
실시예2 16kp 29
실시예3 15kp 26
실시예4 13kp 22
실시예5 10kp 20
비교예2 8kp 17
비교예3 7kp 15
비교예4 6kp 13
비교예5 4kp 13
경도 CI
비교예6 29kp 38
실시예6 29kp 33
실시예7 29kp 30
실시예8 27kp 25
실시예9 21kp 22
실시예10 17kp 19
비교예7 15kp 17
비교예8 12kp 15
비교예9 10kp 13
비교예10 7kp 12
표 21 및 표 22에서 확인할 수 있는 바와 같이, 피르페니돈 나정 제조시 동일한 압력에서 수득한 정제의 경도는 평균입자크기가 20 ~ 100㎛ 일 때 경도가 증가한 것을 확인 하였다. 그러나 피르페니돈 평균입자크기가 20㎛ 미만인 제제는 CI 값이 높아 타정시 흐름성이 좋지 않아 타정기의 다이에 불균일하게 충진되 정제의 질량편차 문제가 발생할 가능성이 큰 것을 확인하였으며, 피르페니돈 평균입자크기가 100㎛ 초과인 제제는 평균입자크기가 20 ~ 100㎛ 일 때와 비교해 경도가 감소해 코팅까지 진행하는 생산과정에서 충분한 경도의 확보가 어렵기 때문에 적합한 입자크기라고 볼 수 없다. 이로써 피르페니돈을 함유하는 정제의 타정성 개선을 위한 제조 방법의 발명이 완성되었다.

Claims (21)

  1. 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈을 유효성분으로서 함유하는, 폐섬유증, 간기능부전, 동맥경화증, 호흡기관 또는 피부의 염증 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 정제 형태인 것인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피르페니돈을 200 내지 600mg 포함하는 것인, 조성물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 피르페니돈을 전체 조성물 중량 대비 10 내지 90 중량%를 포함하는 것인, 조성물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 부형제, 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 더 포함하는 것인, 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 부형제는 유당수화물, 만니톨, 옥수수전분, 미결정셀룰로오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 소르비톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 부형제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 5 내지 80 중량% 를 함유하는 것인, 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 부형제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  9. 제5항에 있어서, 상기 결합제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 0.5 내지 30중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  10. 제5항에 있어서, 상기 붕해제는 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르멜로오스 나트륨, 저치환히드록시프로필셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨 및 가교 폴리비닐피롤리돈으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  11. 제5항에 있어서, 상기 붕해제의 함량이 전체 조성물 중량 대비 0.1 내지 30중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  12. 제5항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 스테아르산마그네슘 및 경질무수규산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것인, 조성물.
  13. 제5항에 있어서, 상기 활택제의 함량이 전체 조성물의 중량 대비 0.1 내지 5중량%를 함유하는 것인, 조성물.
  14. 제5항에 있어서, 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈 200mg, 부형제로서 유당수화물 55mg, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 20mg, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 8mg, 및 활택제로서 스테아르산마그네슘 2mg을 포함하는 정제형태인 것인, 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 정제의 타정 후 경도가 8 내지 18kp인, 조성물.
  16. 제5항에 있어서, 평균입자크기가 부피 평균 직경으로서 20 내지 100㎛ 이하인 피르페니돈 600mg, 부형제로서 유당수화물 165mg, 붕해제로서 크로스카멜로오스나트륨 60mg, 결합제로서 히드록시프로필셀룰로오스 24mg, 및 활택제로서 스테아르산마그네슘 6mg을 포함하는 정제형태인 것인, 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 정제의 타정 후 경도가 8 내지 30kp인, 조성물.
  18. 제2항에 있어서, 상기 정제 외부에 코팅층을 더 포함하는 것인, 조성물.
  19. a) 부피 평균 직경으로 20 내지 100㎛의 피르페니돈을 밀링으로 제조하는 단계;
    b) 상기 단계 a)에서 제조된 피르페니돈과 부형제 및 붕해제를 혼합하는 단계;
    c) 상기 단계 b)에서 제조된 혼합물에 결합제를 부가하고 과립을 수득하는 단계; 및
    d) 상기 단계 c)에서 제조된 과립과 활택제를 혼합하고 타정하여 정제를 제조하는 단계를 포함하는, 피르페니돈 정제의 제조방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 단계 d)에 따라 제조된 정제를 코팅하는 단계를 더 포함하는 것인, 피르페니돈 정제의 제조방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 단계 c)에서, 단계 b)에서 제조된 혼합물에 유동층 과립기를 이용해 액체 상태의 결합제를 분무하여 과립을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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