CN110430871A - 可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有改善的压片特性的吡非尼酮口服制剂。更具体地，本发明涉及包含平均粒度在特定范围内的吡非尼酮作为活性成分的药物组合物，以及制备包含该组合物的具有改善的压片特性的口服施用制剂的方法。当使用包含具有本发明的平均粒度的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于通过显著的可压缩性而具有优异的压片特性，每单位制剂可包含高剂量的吡非尼酮，因此，可以生产传统上难以制造的高剂量制剂，从而可以极好地改善由于施用吡非尼酮引起的低药物依从性，因此其在吡非尼酮的口服施用制剂的开发中非常有用。

Description

可压缩性改善的粒度受控的吡非尼酮的药物组合物及其制备 方法
背景技术
(a)技术领域
本发明涉及具有改善的压片特性的吡非尼酮口服制剂。更具体地，本发明涉及包含平均粒度在特定范围内的吡非尼酮作为活性成分的药物组合物，以及制备包含该组合物的具有改善的压片特性的口服施用制剂的方法。
(b)相关技术的描述
吡非尼酮是一种抗纤维化药物，其可用于治疗特发性肺纤维化，并具有各种细胞因子和生长因子的产生控制功能，如炎性细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)的产生抑制和抗炎细胞因子(IL-10)的产生加速，与Th2型倾向改善相关的IFN-γ数值减少的抑制(Th1·Th2平衡调整)，以及纤维化相关的增殖因子(TGF-β1、b-FGF、PDGF)的生长抑制等。此外，它还具有成纤维细胞增殖抑制作用或胶原产生抑制作用，并且基于这些复合作用，它表现出抗纤维化作用。关于吡非尼酮的各种作用，在日本特开No.H02-215719中公开了对肺纤维化和动脉硬化病变等的治疗效果，在美国专利No.3,974,281、No.4,042,699和No.4,052,509中公开了治疗呼吸***或皮肤炎症的有用性，并且在日本特开No.H11-512699中公开了TNF-α的合成和释放的抑制作用。特发性肺纤维化是一种由于不明原因引起肺壁纤维化并逐渐减少肺功能(如肺活动)，最终导致呼吸困难的疾病，并且其是一种预后不良的疾病，大约50％的患者在5年内死亡，即使在韩国也被定义为罕见的难治性疾病
配制这种吡非尼酮作为口服施用制剂(特别是片剂)的最大问题是吡非尼酮的低可压缩性。当可压缩性低时，在片剂制备中重要的压片特性变低，因此重要的是在制备吡非尼酮片剂中改善这种压片特性。在这方面，日本特开No.H02-215719举例说明了吡非尼酮作为胶囊剂、片剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂、乳膏剂、软膏剂和吸入剂等施用形式，但没有公开片剂的具体制备方法。另外，韩国专利No.10-0777169公开了一种使用流化床颗粒法制备片剂的方法，以解决吡非尼酮本身的低压片特性，但作为上述专利的方法只是改善压片特性的一般方法，因为众所周知的是，通常，由流化床制备的颗粒由于其低堆积密度而具有比用高速混合器制备的颗粒增加的压片特性。此外，在上述专利中，清楚地描述了压片压力，但最终获得的片剂的硬度没有清楚描述，因此需要更优选和具体的制备方法。
此外，吡非尼酮可以在饭后每天三次口服施用，初始剂量为一次一片，并且可以根据患者的反应和耐受性，通过每隔一周增加一片药片增加为一日三次，一次三片(一次600mg，每天1800mg)，因此服用麻烦且不方便，因此需要开发具有改善的药物依从性的600mg片剂。
本发明人进行了深入研究以制备吡非尼酮片剂，其具有改善的吡非尼酮本身的低可压缩性(这是将吡非尼酮配制成口服施用制剂(特别是片剂)的最大问题)和快速溶出速率，结果，他们证实了，可以开发在具有特定的粒度范围时压片特性改善的吡非尼酮的口服施用制剂，因为即使在相同的方法中，主要成分的粒度对压片特性也有显著影响，由此，完成了本发明。
发明内容
【技术问题】
因此，本发明的一个目的是提供用于预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸***或皮肤炎症的药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包含压片特性改善的具有特定粒度范围的吡非尼酮作为活性成分。
【技术方案】
在下文中，将更详细地描述本发明。
本发明提供用于预防或治疗肺纤维化(优选特发性肺纤维化)、动脉粥样硬化或呼吸***或皮肤炎症的药物组合物和用于预防或治疗肺纤维化、动脉粥样硬化或呼吸***或皮肤炎症的方法，所述药物组合物包含平均粒度为20至100μm的吡非尼酮，所述方法包括施用所述药物组合物。
作为本发明的有效成分(主要成分)而含有的吡非尼酮是由小分子构成的药物，化学名为5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮。这是一种合成的非肽分子，分子量为185.23道尔顿。其化学式为C12H11NO，其结构如下式1所示。
[化学式1]
【有益效果】
当使用包含具有本发明的平均粒度的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于通过显著的可压缩性而具有优异的压片特性，每单位制剂可包含高剂量的吡非尼酮，因此可以生产常规难以制造的高剂量制剂，从而可以极好地改善由吡非尼酮施用引起的低药物依从性，因此其在开发吡非尼酮的口服施用制剂中非常有用。
具体实施方式
目前，吡非尼酮在临床上被评价为广谱抗纤维化药物。已知吡非尼酮具有抗纤维化和抗炎药理活性，这反映在其降低TGF-β1、TNF-α和PDGF表达(最重要的是，不同类型胶原蛋白的表达)的活性中。吡非尼酮可根据已知的制备方法制备，例如，美国专利No.3,839,346、美国专利No.3,974,281、美国专利No.4,042,699和美国专利No.4,052,509等中公开的方法，或可以使用市售产品。
在本发明的药物组合物中，吡非尼酮的特征在于作为体积平均直径(VMD)的平均粒度为20至100μm。根据本发明，当吡非尼酮具有如上所述的平均粒度范围时，可压缩性显著增加，因此其在口服施用制剂(特别是片剂)的制备过程中表现出极好地改善压片特性的效果。
在本发明的组合物中作为活性成分的具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量可以根据使用类型和目的、患者的病况、症状类型和病症严重程度等适当调整，并且基于药物组合物的总重量，其可以为10至90重量％。然而，其可以根据需要增加或减少，并且根据各种因素，例如饮食、营养状况、病理症状的进展程度等，可以适当增加或减少，因此其不限于上述范围。
本发明的药物组合物的剂量可以由专家根据各种因素确定，例如患者的病况、年龄、体重、软骨损伤程度和疾病进展程度等。另外，其包含每日剂量的药物组合物或其每单位制剂的1/2、1/3或1/4剂量，并且其可以每天施用1次至6次。
作为一个优选的方面，当配制本发明的组合物时，每单位制剂中作为活性成分的具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量为1-1000mg，优选200-600mg。更优选地，当配制本发明的组合物时，具有特定平均粒度范围的吡非尼酮的含量为200mg或600mg。具体地，本发明的药物组合物可以包含每单位制剂200mg具有本发明的平均粒度范围的吡非尼酮，以便根据吡非尼酮的目前一般剂量进行施用(即，作为初始剂量，每天3次，每次200mg，1片)，另外，为了改善由于在随后增加量和施用次数时所施用的单位制剂的数量增加而引起的不便所导致的低药物依从性，可以包含600mg本发明的吡非尼酮。特别地，当使用包含具有本发明的平均粒度范围的吡非尼酮的药物组合物制备单位制剂时，由于显著的可压缩性，每单位制剂以优异的压片特性包含高剂量的吡非尼酮，因此具有极好地改善施用吡非尼酮时引起的低依从性的优点，因此，可以制备常规难以制备的高剂量制剂。
本发明的组合物可以通过各种途径施用于哺乳动物，包括人。施用方法可以是所有常用的方法，例如，其可以通过诸如口服或肠胃外(例如，皮肤、静脉内、肌肉内、皮下)施用等途径进行施用，但出于本发明的目的，优选地，其可以口服施用。口服施用的制剂包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂和丸剂等，但不限于此，出于本发明的目的，优选地，其可以配制成片剂形式，并且这种片剂可以通过片剂的一般制备方法(例如，粉碎、混合、组装、干燥、压片和必要时的包衣等)制备。具体地，在配制成片剂时，在本发明中，其可以通过湿制粒法、干制粒法或直接压片法制备。通过湿制粒法，可以通过例如以下过程制备片剂：称量活性成分(主要成分)、稀释剂、赋形剂和崩解剂并用搅拌器将它们混合至均匀的混合过程，将粘合剂进一步混合到其中的组合过程，筛分并挤出以用于制备颗粒的造粒过程，干燥制备好的颗粒的过程，使用小型湖筛(small lake sieve)使颗粒一致的整规过程(sizingprocess)，以及将润滑剂添加到经整规的颗粒中并进行后混合和压片的过程。此外，干制粒法是通过填压或滚筒压缩来制备片剂，其中填压通过以下过程进行：称重和混合每种成分的过程，将其填压或压缩的过程，将其制成片剂或颗粒的过程，压碎片剂或颗粒的过程，筛选过程和将其压片的过程；滚筒压缩通过以下过程进行：混合已称重成分并将它们添加到滚筒中以制备压制物品的过程，和使压制物品破碎并构建颗粒以及润滑和压片以制备片剂的过程。此外，直接压缩压片法是指混合制备片剂所需的成分然后一次性压缩它们的方法。作为优选的方面，可以通过湿制粒法将本发明配制成片剂形式。
除了作为有效成分的体积平均直径的平均粒径为20-100μm的吡非尼酮之外，本发明的组合物还可含有佐剂，例如药学上合适的和生理学上可接受的载体、赋形剂和稀释剂等。
赋形剂可以优选包括乳糖水合物、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、蔗糖、右旋糖和山梨糖醇，更优选乳糖水合物，但不限于此。优选地，基于片剂总重量，赋形剂的含量可以为5至80％重量，但不限于此。
粘合剂可以优选包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，更优选羟丙基纤维素，但不限于此。优选地，基于片剂总重量，粘合剂的含量可以为0.5至30重量％，但不限于此。
崩解剂可以优选包括玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮，更优选交联羧甲基纤维素钠，但不限于此。优选地，基于片剂总重量，崩解剂的含量可以为0.1至30重量％，但不限于此。
润滑剂可以优选包括硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁和轻质无水硅酸，更优选硬脂酸镁，但不限于此。优选地，基于片剂总重量，润滑剂的含量可以为0.1至5重量％，但不限于此。
作为一个具体实施方案，当作为活性成分的吡非尼酮的含量为200mg时，本发明的药物组合物可以是含有素片(plain tablet)的片剂形式，该素片包含55mg乳糖水合物作为赋形剂，20mg交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，8mg羟丙基纤维素作为粘合剂，2mg硬脂酸镁作为润滑剂，并且片剂在压片后可具有8至18kp的硬度。
此外，当作为活性成分的吡非尼酮的含量为600mg时，本发明的药物组合物可以是含有素片的片剂形式，该素片包含165mg乳糖水合物作为赋形剂，60mg交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，24mg羟丙基纤维素作为粘合剂，6mg硬脂酸镁作为润滑剂，并且片剂在压片后可具有8至30kp的硬度。
作为另外的方面，本发明的药物组合物还可包含在片剂外侧上的包衣层。包衣层可以通过公知的包衣方法(例如，薄膜包衣和糖衣等)使用用于片剂包衣的包衣剂形成。作为一个具体实例，本发明的药物组合物可以通过配制成片剂(素片)然后用含有羟丙基甲基纤维素、氧化钛、聚乙二醇的Opadry 03F620043黄进行包衣而制备成片剂形式。
作为另一方面，本发明涉及一种制备含有吡非尼酮作为活性成分的片剂的方法，包括以下步骤：
a)通过研磨制备体积平均直径为5至100μm的吡非尼酮；
b)将步骤a)中制备的吡非尼酮与赋形剂和崩解剂混合；
c)在步骤b)中制备的混合物中加入粘合剂并得到颗粒；和
d)通过将步骤c)中制备的颗粒与润滑剂混合并压片以制备片剂。
可以如上述药物组合物和片剂中所述的应用与每个步骤中使用的吡非尼酮、赋形剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂有关的事项。作为另一方面，制备方法还可包括将步骤d)中制备的片剂包衣的方法。
作为一个具体实例，为了制备本发明的片剂，制备体积平均直径为20至100μm的吡非尼酮，通过向其中添加乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠制备混合物，使用流化床造粒机将羟丙基纤维素水溶液喷雾到混合物上以获得颗粒，并通过将所得颗粒压片而制备素片形式的片剂。然后，通过用含有羟丙基甲基纤维素、氧化钛和聚乙二醇的Opadry 03F620043黄进行包衣来制备包衣片剂。
实施例
在下文中，将通过以下实施例更详细地描述本发明，但它们仅用于说明本发明，而不以任何方式限制本发明的范围。
比较例1：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约10μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
通过SYMPATEC HELOS粒度分析仪测量粒度。
使用风扇包衣机(fan coating machine)，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表1所示。
【表1】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约10μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例1：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约20μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表2所示。
【表2】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约20μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例2：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约30μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表3所示。
【表3】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约30μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例3：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约50μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表4所示。
【表4】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约50μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例4：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约80μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表5所示。
【表5】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约80μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例5：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约100μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表6所示。
【表6】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约100μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例2：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约120μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表7所示。
【表7】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约120μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例3：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约150μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表8所示。
【表8】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约150μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例4：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约200μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表9所示。
【表9】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约200μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例5：吡非尼酮200mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约300μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有200mg吡非尼酮的素片(素片重量285mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将10mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表10所示。
【表10】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 200 粒度：VMD*约300μm
赋形剂 乳糖水合物 55
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 20
粘合剂 羟丙基纤维素 8
润滑剂 硬脂酸镁 2
素片重量 285
包衣材料 Opadry 03F620043黄 10
包衣片剂重量 295
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例6：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约10μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表11所示。
【表11】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约10μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例6：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约20μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表12所示。
【表12】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约20μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例7：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约30μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表13所示。
【表13】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约30μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例8：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约50μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表14所示。
【表14】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约50μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例9：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约80μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表15所示。
【表15】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约80μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实施例10：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约100μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表16所示。
【表16】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约100μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例7：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约120μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表17所示。
【表17】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约120μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例8：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约150μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表18所示。
【表18】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约150μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例9：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约200μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表19所示。
【表19】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约200μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
比较例10：吡非尼酮600mg片剂的制备
将作为体积平均直径的平均粒度为约300μm的吡非尼酮与乳糖水合物和交联羧甲基纤维素钠混合。使用流化床造粒机，制备浓度为约5(w/w)％的羟丙基纤维素水溶液并喷雾以制备颗粒。将交联羧甲基纤维素钠加入颗粒中并使它们混合，然后用硬脂酸镁润滑。将最终混合物用15kN的力压缩，得到含有600mg吡非尼酮的素片(素片重量885mg/片)。
使用风扇包衣机，制备浓度为每片剂15(w/w)％的Opadry 03F620043水溶液并喷雾，并将30mg包衣到素片上，从而得到所需的吡非尼酮包衣片剂。
吡非尼酮包衣片剂的成分如下表20所示。
【表20】
混合目的 成分名称 量(mg) 备注
主要成分 吡非尼酮 600 粒度：VMD*约300μm
赋形剂 乳糖水合物 165
崩解剂 交联羧甲基纤维素钠 60
粘合剂 羟丙基纤维素 24
润滑剂 硬脂酸镁 6
素片重量 855
包衣材料 Opadry 03F620043黄 30
包衣片剂重量 885
(*：VMD表示体积平均直径)
实验例1：硬度和可压缩性指数的测量
测量包含根据本发明的实施例1至10和比较例1至10制备的吡非尼酮的片剂的硬度和可压缩性指数(CI)。用ERWEKA TBH-200硬度测量机测量硬度，并使用最终混合物的堆积密度和标签密度(tab density)测量CI。
根据以下等式计算CI(Carr指数)。
【等式1】
通过测量方法得到的硬度和CI结果示于表21和表22中。
【表21】
硬度 CI
比较例1 16kp 37
实施例1 16kp 33
实施例2 16kp 29
实施例3 15kp 26
实施例4 13kp 22
实施例5 10kp 20
比较例2 8kp 17
比较例3 7kp 15
比较例4 6kp 13
比较例5 4kp 13
【表22】
硬度 CI
比较例6 29kp 38
实施例6 29kp 33
实施例7 29kp 30
实施例8 27kp 25
实施例9 21kp 22
实施例10 17kp 19
比较例7 15kp 17
比较例8 12kp 15
比较例9 10kp 13
比较例10 7kp 12
从表21和表22中可以确认，证实了当制备吡非尼酮素片时在相同压力下获得的片剂的硬度在平均粒度为20至100μm时增加。但是，确认了吡非尼酮的平均粒度小于20％的制剂具有高CI值，因此压片时的流动性不好，由此其不均匀地填充在压片机的模具中，并因此，可能会出现片剂质量偏差的问题，并且，与吡非尼酮的平均粒度为20至100μm的制剂相比，吡非尼酮的平均粒度超过100μm的制剂的硬度降低，因此，在进行到包衣的生产过程中难以确保足够的硬度，因此其不被认为是合适的粒度。由此，完成了一种发明，即改善含有吡非尼酮的片剂的压片特性的制备方法。

Claims (24)

1.一种用于预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸***或皮肤炎症的药物组合物，所述药物组合物包含作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮作为活性成分。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述药物组合物为片剂形式。
3.如权利要求1或2所述的组合物，其包含200至600mg的吡非尼酮。
4.如权利要求1或2所述的组合物，基于组合物总重量，所述组合物包含10至90重量％的吡非尼酮。
5.如权利要求1或2所述的组合物，其还包含选自由赋形剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂组成的组中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由乳糖水合物、甘露醇、玉米淀粉、微晶纤维素、蔗糖、右旋糖和山梨糖醇组成的组中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述赋形剂的含量为5至80重量％。
8.如权利要求5所述的组合物，其中所述赋形剂是选自由羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种。
9.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述粘合剂的含量为0.5至30重量％。
10.如权利要求5所述的组合物，其中所述崩解剂是选自由玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠和交联聚乙烯吡咯烷酮组成的组中的一种或多种。
11.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述崩解剂的含量为0.1至30重量％。
12.如权利要求5所述的组合物，其中所述润滑剂是选自由硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸镁和轻质无水硅酸组成的组中的一种或多种。
13.如权利要求5所述的组合物，其中基于组合物总重量，所述润滑剂的含量为0.1至5重量％。
14.如权利要求5所述的组合物，所述组合物为片剂形式，其包含200mg的作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮、作为所述赋形剂的55mg的乳糖水合物、作为所述崩解剂的20mg的交联羧甲基纤维素钠、作为所述粘合剂的8mg的羟丙基纤维素和作为所述润滑剂的2mg的硬脂酸镁。
15.如权利要求14所述的组合物，其中压片后制剂的硬度为8至18kp。
16.如权利要求5所述的组合物，所述组合物为片剂形式，其包含600mg的作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮、作为所述赋形剂的165mg的乳糖水合物、作为所述崩解剂的60mg的交联羧甲基纤维素钠、作为所述粘合剂的24mg的羟丙基纤维素和作为所述润滑剂的6mg的硬脂酸镁。
17.如权利要求16所述的组合物，其中压片后制剂的硬度为8至30kp。
18.如权利要求2所述的组合物，其还包括在所述片剂外侧上的包衣层。
19.一种制备吡非尼酮片剂的方法，所述方法包括：
a)通过研磨制备体积平均直径为20至100μm的吡非尼酮；
b)将步骤a)中制备的吡非尼酮与赋形剂和崩解剂混合；
c)在步骤b)中制备的混合物中加入粘合剂并得到颗粒；和
d)通过将步骤c)中制备的颗粒与润滑剂混合并压片以制备片剂。
20.如权利要求19所述的制备吡非尼酮片剂的方法，其还包括将根据所述步骤d)制备的片剂包衣。
21.如权利要求19所述的制备吡非尼酮片剂的方法，其特征在于，在所述步骤c)中，使用流化床造粒机，通过将液体状态的粘合剂喷雾到所述步骤b)中制备的混合物上来获得颗粒。
22.一种预防或治疗肺纤维化、肝功能衰竭、动脉粥样硬化或呼吸***或皮肤炎症的方法，所述方法包括施用一种组合物，所述组合物包含作为体积平均直径的平均粒度为20至100μm以下的吡非尼酮作为活性成分。
23.如权利要求1所述的组合物，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。
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