WO2020141825A1 - 정제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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WO2020141825A1
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granules
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atorvastatin
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김윤삼
김명식
신동철
황용연
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보령제약 주식회사
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    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Definitions

  • the present invention relates to tablets and methods for their preparation.
  • Hypertension is important to prevent coronary artery disease and cardiovascular complications such as life-threatening stroke, heart failure, and myocardial infarction by maintaining blood pressure in the normal range rather than treating blood pressure itself, so it is steadily lowering blood pressure below a certain pressure. It is important to adjust.
  • Fimasartan represented by the following Chemical Formula 1 is known as an angiotensin II receptor antagonist developed to treat hypertension and other medical signs (Korean Patent No. 10-1058284).
  • the fimasartan is 2-n-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyri Midine-4(3H)-one, a non-peptide molecule chemically described, empirical formula is C 27 H 30 N 7 OS, and molecular weight is 501.65.
  • Fimasartan is marketed in Korea as an item license with fimasartan potassium trihydrate.
  • atorvastatin represented by the following formula (2) is a selective and competitive HMG-CoA reductase inhibitor, atorvastatin calcium salt, which is a representative salt of atorvastatin (chemical name: [R-(R*,R*)]-2- (4-Fluorophenyl)- ⁇ , ⁇ -dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptate calcium salt (2:1)) is a lipid-lowering agent that lowers the concentration of low-density lipoprotein cholesterol and is useful in the treatment of hyperlipidemia.
  • atorvastatin calcium is known to reduce mortality and stroke from cardiovascular-related diseases.
  • Tablets containing fimasartan and atorvastatin with different mechanisms of action may be considered to more effectively treat cardiovascular disease, including hypertension, but tableting such as stirring of atorvastatin during this tableting process Disability occurs.
  • Non-Patent Document 1 Compatibility study of Atorvastatin Calcium and Telmisartan with selected excipients and formulation of a bilayer tablet using box behnkein design, Bajracharya et. al., Am. J. PharmTech Res. 2015; 5(3) ISSN: 2249-3387
  • the present invention relates to a tablet and a method of manufacturing the atorvastatin granules having a particle size distribution of a certain level or more so that the tableting process can be remarkably improved in a tableting process with fimasartan.
  • the present invention is a fimasartan granule part containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And an atorvastatin granule part containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the fimasartan granule part and the atorvastatin granule part are present separately.
  • the present invention is fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a first layer comprising granules containing a pharmaceutically acceptable additive; And a second layer comprising granules containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the granule of the second layer has a D 50 of 80 ⁇ m or more.
  • Provided are tablets that exhibit a particle size distribution.
  • the present invention fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt, a hydrate or solvate thereof and a first layer containing a granule containing a pharmaceutically acceptable additive; (S2) preparing a second layer containing granules comprising atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive; And (S3) tableting the first layer and the second layer to produce a two-layer tablet.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the tablet.
  • the present invention provides a method for preventing or treating cardiovascular disease, comprising administering to a mammal, including a human, in a therapeutically effective amount of the tablet.
  • the present invention provides the use of such tablets for use in the manufacture of cardiovascular disease agents.
  • the present invention provides the use of the tablets for the treatment of cardiovascular diseases.
  • tablets containing fimasartan active ingredient and atorvastatin active ingredient were developed by solving the tableting disorder of atorvastatin in the process of tabletting with fimasartan by applying the particle size control technology of atorvastatin granules, and the tablets are particularly useful. It was confirmed that the mass variation of atorvastatin was within a suitable range, so that it could be produced according to a target weight, so that it could have excellent content uniformity.
  • the present invention is a fimasartan granule part containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And an atorvastatin granule part containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the fimasartan granule part and the atorvastatin granule part are present separately.
  • the present invention comprises a first layer comprising granules containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive; And a second layer comprising granules containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the granule of the second layer has a D 50 of 80 ⁇ m or more.
  • a first layer comprising granules containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive
  • a second layer comprising granules containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive, wherein the granule of the second layer has a D 50 of 80 ⁇ m or more.
  • Atorvastatin is very difficult to formulate when preparing a complex with fimasartan, and because of low stability of atorvastatin, a large amount of finely precipitated calcium carbonate is added as a stabilizing agent, thereby causing tabletting failure during tableting with fimasartan and bilayer tablets. This leads to cosmetic disorders that lack part of the formulation. In the case of manufacturing on a production scale, it is envisaged that such a tableting impediment causes the machine to stop, and the production itself becomes difficult. In addition, even when the identification code is imprinted on the tablet surface, omission of imprinting occurs due to a tableting problem, which is a major problem.
  • the particle size distribution of the atorvastatin granules included in the second layer is adjusted to a value equal to or more than a predetermined value, so that it is possible to express ease of tableting in the purification process for preparing fimasartan and the complex agent. .
  • the term "fimasartan” means 2-n-butyl-5-dimethylaminothiocarbonylmethyl-6-methyl-3-[[2'-(1H-tetrazol-) represented by the following formula (1) 5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]pyrimidin-4(3H)-one, meaning angiotensin II receptor antagonist developed to treat hypertension and other medical signs.
  • atorvastatin is a lipid-lowering agent that lowers the concentration of low-density lipoprotein cholesterol represented by the following formula (2), a selective and competitive HMG-CoA reductase inhibitor that is useful for the treatment of hyperlipidemia to be.
  • the term "pharmacologically acceptable” refers to a physiologically acceptable, when administered to humans, that usually does not cause an allergic reaction such as gastrointestinal disorders, dizziness or similar reactions, and the term “salt” Iran means an acid addition salt formed by a pharmaceutically acceptable free acid.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the fimasartan may be selected from the group consisting of inorganic ionic salts, inorganic acid salts, organic acid salts, sulfonate salts, amino acid salts and amine salts.
  • the pharmaceutically acceptable salt of fimasartan is an inorganic ionic salt made of calcium, potassium, sodium or magnesium, an inorganic acid salt made of hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid or sulfuric acid, Acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, Organic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, made of ascorbic acid, carbonic acid, vanic acid, mandelic acid, mumic acid
  • the pharmaceutically acceptable salt of atorvastatin is an inorganic ion salt made of calcium, strontium, sodium, potassium, magnesium, ammonium, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, Inorganic acid salts made of perchloric acid or sulfuric acid, and the like, but the types of salts in the present invention are not limited by the salts listed.
  • the pharmaceutically acceptable salt of atorvastatin may be atorvastatin calcium salt.
  • the term "hydrate” means that the active ingredient and water are bound by the force between non-covalent molecules, and includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water.
  • the hydrate may include water in an amount of about 0.25 mol to about 10 mol based on 1 mol of the active ingredient, and more specifically, about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, about 2 mol, about 3 moles, about 5 moles, and the like.
  • the fimasartan hydrate is fimasartan potassium trihydrate, fimasartan hydrochloride trihydrate, fimasartan calcium trihydrate, fimasartan sulfate trihydrate, fimasartan adipate trihydrate, fimasartan camsylate trihydrate It may be any one selected from the group consisting of cargo and fimasartan besylate trihydrate, but is not limited thereto, and may specifically be fimasartan potassium trihydrate.
  • the hydrate of the fimasartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a monohydrate or a trihydrate, specifically a fimasartan potassium monohydrate or a trihydrate, and more specifically It may be a trihydrate of fimasartan potassium.
  • the hydrate of the atorvastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be a trihydrate, specifically, a trihydrate of atorvastatin calcium, but is not limited thereto.
  • solvate means that the active ingredient and the solvent are combined by the force between non-covalent molecules, and includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent.
  • Preferred solvents are volatile, non-toxic, and can be administered in very small amounts to humans.
  • solvates of the present invention are not limited by these examples, specifically, the solvate contains 1 mole of the active ingredient.
  • water may be included in a ratio of about 0.25 mol to about 10 mol, and more specifically, may include about 0.5 mol, about 1 mol, about 1.5 mol, about 2 mol, about 3 mol, about 5 mol, and the like. .
  • the term "about” means a 10% deviation from the labeled value (eg, 1 mol, 2 mol%, 3 mol%, etc.), or in the case of a numerical range, both the lower and upper limits of the range. Means 10% deviation from.
  • “about 1 mole” refers to a range from 0.9 mole to 1.1 mole.
  • the term “granules” means smaller primary particles or solid particles composed of primary particles.
  • the term "fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a granule containing a pharmaceutically acceptable additive” refers to fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutical
  • a primary particle formed by mixing an acceptable additive it means a solid particle composed from the primary particle, and contains the term ⁇ atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • "Granule to be” means atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a primary particle formed by mixing a pharmaceutically acceptable additive, or a solid particle composed of primary particles.
  • particle size may be expressed as a particle size distribution such that D(X) is Y (where X and Y are positive numbers).
  • D(X) is Y
  • the particle size distribution of a drug obtained by measuring the particle diameter of a drug in a formulation is represented by a cumulative curve, the particle size accumulates in the order of smallest X% (% is based on number, volume or weight) Is calculated) means that the particle diameter at point Y is Y.
  • D(10) is the particle diameter of the point at which the particle size of the drug is 10% by accumulating the particle size in small order
  • D(50) is the particle at the point of 50% by accumulating the particle size of the drug in small order.
  • the diameter of, D (90) may be to represent the diameter of the particle at a point that is 90% by accumulating the particle size of the drug in small order.
  • D(X) is alternatively expressed as D(0.X), and D(X) and D(0.X) can be used interchangeably.
  • D(50) is also represented as D(0.5)
  • D(10) and D(90) are also represented as D(0.1) and D(0.9), respectively.
  • the particle size distribution D(X) represents the percentage of the total cumulative particles based on number, volume, or weight depends on the method used to measure the particle size distribution. Methods for measuring the particle size distribution and the type of% in this regard are known to those skilled in the art. For example, when the particle size distribution is measured by a well-known laser diffraction method, the X value in D(X) may represent the percentage calculated by the volume average. It is known to those skilled in the art that the results of particle size distribution measurements obtained by a particular method may correlate with those obtained from other techniques based on experience with conventional experiments. For example, laser diffraction provides a volume average particle size in response to the volume of the particle, which corresponds to a weight average particle size when the density is constant.
  • the granules of the second layer may have a particle size distribution in which D 50 is 80 ⁇ m or more, but is not limited thereto, specifically, 80 ⁇ m to 260 ⁇ m, 90 ⁇ m to 240 ⁇ m, or It may be 100 ⁇ m to 235 ⁇ m.
  • the granules of the second layer may provide easy tabletting properties during the tableting process with fimasartan and a two-layer tablet. In addition, it is possible to maintain excellent content uniformity of each component included in each tablet, it is possible to economically easily mass production.
  • the granules of the second layer D 10 may be 14 to 70 ⁇ m, but is not limited thereto, specifically, the granules of the second layer may be 14 to 50 ⁇ m.
  • the granules of the second layer may provide easy tabletting properties during the tableting process with fimasartan and a two-layer tablet.
  • the granules of the second layer may be D 90 is 290 to 600 ⁇ m, but is not limited thereto, specifically, the granules of the second layer have D 90 of 300 to 550 ⁇ m or It may be 300 to 500 ⁇ m.
  • the granules of the second layer may provide easy tabletting properties during the tableting process with fimasartan and a two-layer tablet. In addition, it is possible to maintain excellent content uniformity of each component included in each tablet, it is possible to economically easily mass production.
  • the tablet may be a bilayer tablet form included in the first layer containing the fimasartan granules and the second layer containing the atorvastatin granules, but is not limited thereto.
  • the term "tablet” means to include compressed pharmaceutical dosage forms of all shapes and sizes, and the term “bilayer tablet” does not mix two or more other components, and separates the compartments. Refers to a combination of two or more different components, each component independently present.
  • the first layer of the bilayer tablet contains fimasartan granules
  • the second layer may contain atorvastatin granules
  • the fimasartan granules and atorvastatin granules independently present in the first and second layers Since they are not mixed with each other and exist independently in different compartments, treatment of cardiovascular diseases including hypertension can be more effectively performed.
  • the term “fimasartan granules” refers to granules containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive
  • the term “Atorvastatin granule” means a granule containing atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • first, second is used only to distinguish the various layers, films, steps, etc. from each other, and does not indicate order or to indicate importance, and the first and second
  • the terms such as layer, film, step, etc. are not limited by the terms. Therefore, the terms such as first and second may not all be used identically in the detailed description, examples, and claims of the invention, and it is sufficient if each can be distinguished from each other by terms such as first and second. .
  • the fimasartan, its pharmaceutically acceptable salt, its hydrate or solvate may be included in an amount of 0.5 to 240.0 mg per unit dosage form, but is not limited thereto. It may be included in an amount of 10 to 180 mg or 20 to 120 mg.
  • the atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or a solvate thereof may be included in an amount of 1.0 to 100.0 mg per unit dosage form, but is not limited thereto. May be included in an amount of 10 to 80 mg.
  • the additives of the first layer and the second layer may be any one selected from the group consisting of excipients, dissolution aids, disintegrating agents, binders, lubricants, and mixtures thereof. no.
  • the term "excipient” means any substance that is not a therapeutic agent, and is used as a carrier or medium for delivery of the therapeutic agent or is added to a pharmaceutical composition. This will improve handling and storage properties or allow and promote the formation of unit doses of the composition.
  • the excipient may be any one or more selected from the group comprising precipitated calcium carbonate, lactose or hydrates thereof, microcrystalline cellulose, mannitol and colloidal silicon dioxide, and more specifically, precipitated calcium carbonate, microcrystalline cellulose, and lactose It may be any one or more selected from the group, but is not limited thereto.
  • dissolution aid means a substance added for the purpose of increasing the solubility of a poorly soluble drug and easily dissolving in a solvent (mainly water).
  • dissolution aids are isotonic solutions comprising physiological saline, glucose and other adjuvants such as D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol and sodium chloride; Alcohol such as ethanol; Polyols such as propylene glycol and polyethylene glycol; And nonionic surfactants such as polysorbate 80 and HCO-50, but is not limited thereto.
  • disintegrant means a substance added for the purpose of promoting disintegration of tablets, capsules, granules, etc. in the digestive fluid.
  • disintegrants include crospovidone (crosslinked polyvinylpyrrolidone), croscarmellose sodium (crosslinked carboxymethylcellulose sodium), sodium starch glycolate, corn starch, pregelatinized starch, and low substituted It may be selected from the group consisting of hydroxypropyl cellulose and microcrystalline cellulose, but is not limited thereto.
  • binder means a substance that is added to form a pill when making a pill or pill.
  • binders include polyvinylpyrrolidone (povidone), copolymers of vinylpyrrolidone and other vinyl derivatives (copovidone), hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylcellulose and pregelatinized starch. It may be selected from the group consisting, but is not limited thereto.
  • the term "lubricant” means an additive used to give fluidity to granules and make it easier for tablets to escape from the mold when making tablets.
  • the lubricant may be talc, magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, or colloidal silicon dioxide, but is not limited thereto.
  • the granules of the second layer include a mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose, and the mixture may include 40 to 50% by weight relative to the total weight of the granules of the second layer, It is not limited to this.
  • the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose may affect the tableting process of atorvastatin granules in the tableting process when preparing a complex comprising an active ingredient of atorvastatin and fimasartan.
  • the granules of the second layer may further include precipitated calcium carbonate, but are not limited thereto. Specifically, a large amount of precipitated calcium carbonate may be added for stabilization of atorvastatin in the purification process when preparing a combination of atorvastatin and fimasartan.
  • the mixture of the lactose hydrate and microcrystalline cellulose may exhibit a particle size distribution in which D 50 is 75 ⁇ m or more, but is not limited thereto, and specifically, 75 ⁇ m to 200 ⁇ m, 85 ⁇ m to 180 It may be ⁇ m or 95 ⁇ m to 170 ⁇ m.
  • D 50 is 75 ⁇ m or more, but is not limited thereto, and specifically, 75 ⁇ m to 200 ⁇ m, 85 ⁇ m to 180 It may be ⁇ m or 95 ⁇ m to 170 ⁇ m.
  • the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose may exhibit a particle size distribution in which D 10 is 15 to 50 ⁇ m, but is not limited thereto, and specifically, 20 to 40 ⁇ m or 23 to 35 May be ⁇ m.
  • D 10 is 15 to 50 ⁇ m, but is not limited thereto, and specifically, 20 to 40 ⁇ m or 23 to 35 May be ⁇ m.
  • the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose may exhibit a particle size distribution in which D 90 is 150 to 400 ⁇ m, but is not limited thereto, specifically, 180 to 350 ⁇ m or 200 to 300 May be ⁇ m.
  • D 90 is 150 to 400 ⁇ m
  • the particle size of the granules of the second layer can be increased, thereby facilitating easy tabletting in the purification process when preparing a composite agent with fimasartan.
  • the granules of the second layer, atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, hydrate or solvate thereof 1 to 10 parts by weight, excipients 50 to 99.9 parts by weight, dissolution aid 0.1 to 2 Parts by weight, 0.5 to 15 parts by weight of a disintegrant, 0.1 to 10 parts by weight of a binder, and 0.1 to 5 parts by weight of a lubricant, but is not limited thereto.
  • the unit "parts by weight” may mean a ratio of weights between components, unless otherwise specified.
  • the granules of the second layer include atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, 1 to 10 parts by weight of a hydrate or solvate, 50 to 99.9 parts by weight of an excipient, 0.1 to 2 parts by weight of a dissolution aid, and a disintegrant 0.5 to 15 parts by weight, 0.1 to 10 parts by weight of the binder and 0.1 to 5 parts by weight of the lubricant means that the granule of the second layer is atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, an excipient, a dissolution aid,
  • the disintegrating agent, the binder and the lubricant may be mixed in a weight ratio of 1 to 10: 50 to 99.9: 0.1 to 2: 0.5 to 15: 0.1 to 10: 0.1 to 5 to form granules of the second layer.
  • the granule of the second layer contains atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, an excipient, a solubilizer, a disintegrant, a binder, and a lubricant 3-7: 70-85: 0.1-0.5: 1 to 10: 0.5 to 2: may be mixed in a weight ratio of 0.1 to 0.5 to form the atorvastatin granule portion.
  • the granule of the second layer is 1 to 20% by weight of atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, 50 to 98.2% by weight of an excipient, 0.1 to 5% by weight of a dissolution aid, 0.5 It may mean that the granules of the second layer are formed by mixing from 15 to 15% by weight of disintegrant, 0.1 to 10% by weight of binder, and 0.1 to 5% by weight of lubricant.
  • the granule of the second layer is 5 to 15% by weight of atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, 70 to 85% by weight of an excipient, 0.1 to 1% by weight of a dissolution aid, 1 to 10% by weight of disintegrant, 0.5 to 5% by weight of the binder and 0.1 to 3% by weight of the lubricant may be mixed means that the granules of the second layer was formed.
  • the excipient may be any one of precipitated calcium carbonate, lactose hydrate, microcrystalline cellulose, or a mixture thereof, but is not limited thereto.
  • the mixture of excipients may include 30 to 50 parts by weight of precipitated calcium carbonate, 20 to 40 parts by weight of lactose hydrate, and 15 to 35 parts by weight of microcrystalline cellulose, but is not limited thereto.
  • the mixture may mean that a mixture of excipients is formed by mixing precipitated calcium carbonate, lactose hydrate, and microcrystalline cellulose in a weight ratio of 30 to 50: 20 to 40: 15 to 35.
  • the tablet may be for the treatment of cardiovascular disease.
  • cardiovascular disease means any disease that appears in the heart and/or vascular system (all blood vessels such as arteries, capillaries, and veins).
  • the cardiovascular disease is hypertension, diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, chronic stability angina, vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, transient ischemic attack, congestive heart failure, insulin resistance, Impaired glucose tolerance, pre-diabetes, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, dyslipidemia, cognitive dysfunction, dementia, and combinations thereof, but is not limited thereto.
  • the tablet may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer on the outside, but is not limited thereto.
  • Opadry Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O.Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.
  • the coating layer may be used as the coating layer.
  • the tablet further comprising a coating layer on the outside may further include a light-emitting agent on the outside, but is not limited thereto.
  • the term "lighting agent” means a substance that is polished on the surface of the formulation to improve the properties of the formulation.
  • the brightener may be beeswax or carnauba wax, but is not limited thereto.
  • the granules of the first layer and the second layer may be dry granules or wet granules, specifically wet granules.
  • the present invention (S1) preparing a first layer containing granules containing fimasartan, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof and a pharmaceutically acceptable additive; (S2) preparing a second layer containing granules comprising atorvastatin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate or solvate thereof, and a pharmaceutically acceptable additive; And (S3) tableting the first layer and the second layer to produce a two-layer tablet.
  • the step of tableting the first layer and the second layer may be performed by applying a tableting pressure of 5 to 15 KN, but is not limited thereto.
  • composition comprising tablets
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the tablet.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a remarkable effect on the prevention and treatment of cardiovascular diseases.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be for oral administration.
  • oral administration means that the active substance is administered to a substance prepared to be digested, that is, to the gastrointestinal tract for absorption.
  • Non-limiting examples of the formulation for oral administration include tablets, troches, lozenges, aqueous suspensions, oily suspensions, preparation powders, granules, emulsions, hard capsules, soft capsules, syrups or elixirs, etc. Can be heard.
  • a binder such as lactose, saccharose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose or gelatin, etc.
  • Excipients such as dicalcium phosphate
  • Disintegrants such as corn starch or sweet potato starch
  • Lubricants such as magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, or polyethylene glycol wax can be used, and sweeteners, fragrances, syrups and the like can also be used.
  • a liquid carrier such as fatty oil, etc. may be additionally used.
  • the present invention provides a method of preventing or treating cardiovascular disease, comprising administering to a mammal, including a human, in a therapeutically effective amount of the tablet.
  • prevention means a delay in the development of a disease, disorder or disease. Prevention may be considered complete if the onset of the disease, disorder or condition is delayed for a predetermined period of time.
  • treatment partially or completely alleviates, ameliorates, alleviates, inhibits or delays the onset of a specific disease, disorder and/or disease, reduces the severity, or develops one or more symptoms or characteristics It means reducing.
  • the term "therapeutically effective amount” is an effective amount of the tablet of the present invention effective for the prevention or treatment of cardiovascular disease, preventing the occurrence or recurrence of cardiovascular disease, alleviating symptoms, It may include all amounts of tablets that inhibit direct or indirect pathological consequences, prevent metastasis, reduce the rate of progression, alleviate or temporarily relieve the condition, or improve the prognosis. That is, the therapeutically effective amount may be interpreted to encompass all doses in which symptoms of cardiovascular disease are improved or cured by the tablet.
  • the cardiovascular disease includes all of hypertension and complications of those with so-called metabolic syndrome, such as hypertension, or diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc., and chronic stable angina. , Vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, transient ischemic attack, congestive heart failure, insulin resistance, impaired glucose tolerance, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, dyslipidemia, cognitive decline and dementia.
  • the prophylactic or therapeutic methods of the present invention include not only treating the disease itself prior to the onset of symptoms by administering tablets, but also inhibiting or avoiding the symptoms thereof.
  • the prophylactic or therapeutic dose of a particular active ingredient will vary depending on the nature and severity of the disease or condition and the route the active ingredient is administered. The dose and frequency of dose will vary depending on the age, weight and response of the individual patient. Suitable dosage regimens can be readily selected by those of ordinary skill in the art taking these factors into account.
  • the treatment method of the present invention may further include the administration of a therapeutically effective amount of an additional active agent conducive to the treatment of a disease together with a tablet, and the additional active agent is synergistic or additive effect with the pharmaceutical composition. Can represent.
  • mammals refers to each animal belonging to the mammalian class in the bio taxonomy.
  • mammals including humans include mammals such as humans, monkeys, cows, horses, dogs, cats, rabbits, rats, and mice.
  • the present invention provides the use of such tablets for use in the manufacture of cardiovascular disease agents.
  • Tablets of the present invention for the manufacture of a pharmaceutical agent may mix the above-mentioned acceptable additives, etc., for example, within a range that does not impair the effects of the present invention, a pharmaceutically acceptable stabilizer, binder, disintegrant, lubricant Agents, diluents, coating agents, pH adjusting agents, dissolution aids, surfactants, and other additives may be included.
  • the cardiovascular disease includes all of hypertension and complications of those with so-called metabolic syndrome, such as hypertension, or diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc., and chronic stable angina. , Vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, transient ischemic attack, congestive heart failure, insulin resistance, impaired glucose tolerance, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, dyslipidemia, cognitive decline and dementia.
  • the present invention provides the use of such tablets for the treatment of cardiovascular diseases.
  • the cardiovascular disease includes all of hypertension and complications of those with so-called metabolic syndrome, such as hypertension, or diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc., and chronic stable angina. , Vasospastic angina, stroke, myocardial infarction, transient ischemic attack, congestive heart failure, insulin resistance, impaired glucose tolerance, type 2 diabetes mellitus, diabetic nephropathy, dyslipidemia, cognitive decline and dementia.
  • the present invention relates to a tablet and a method for manufacturing the same, and by adjusting the particle size distribution of the atorvastatin granules to a certain value or more, the tableting process is remarkably improved in the purification process with fimasartan, and thus it can exhibit excellent content uniformity, making it economically easy Mass production may be possible.
  • FIG. 1 is a flow chart schematically showing a method for manufacturing a tablet of the present invention.
  • Figure 2 shows the surface of the tablet according to Comparative Example 1.
  • Figure 3 shows the surface of the tablet according to Example 1.
  • Figure 4 shows the surface of the tablet according to Example 2.
  • Example 5 shows the surface of a tablet according to Example 3.
  • the fimasartan calcium trihydrate used in the following preparation example is Boryeong Pharmaceutical Co., Ltd.
  • atorvastatin calcium trihydrate is Dr. reddy's
  • precipitated calcium carbonate is Bihoku
  • lactose hydrate is DFE Pharma
  • microcrystalline cellulose is Asahi kasei
  • poly Sorbate 80 is Croda
  • croscarmellose sodium is DPE Pharma
  • hydroxypropyl cellulose is Nippon soda
  • magnesium stearate is FACI
  • Opadry is Colorcon
  • other reagents are purchased from sigma-aldrich.
  • the granule part containing fimasartan potassium trihydrate as an active ingredient was prepared in the following manner so as to have the components and contents shown in Table 1 per unit dosage form (350 mg).
  • fimasartan potassium trihydrate After mixing fimasartan potassium trihydrate, microcrystalline cellulose, and croscarmellose sodium for about 10 minutes, put the mixture in a high-speed stirrer and mix for about 3 minutes to prepare a mixture containing fimasartan as an active ingredient. Did.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 41.7 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • the prepared binding solution was placed in a high-speed stirrer, wet granulated with a mixture containing the fimasartan as an active ingredient, and then dried by sizing with a 20 mesh sieve. After drying, croscarmellose sodium was added and mixed in a double cone mixer for about 5 minutes, magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare granules of fimasartan.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 2 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 40 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 50 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose was 12.33 ⁇ m for D 10 , 53.56 ⁇ m for D 50 , and 128.86 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 60 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare an atorvastatin granule part.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 3 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 150 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 50 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose that affects tableting of atorvastatin granules was 28.00 ⁇ m for D 10 , 97.70 ⁇ m for D 50 , and 229.38 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 60 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare an atorvastatin granule part.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 4 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 150 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 90 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose that affects tableting of atorvastatin granules was 25.88 ⁇ m for D 10 , 115.11 ⁇ m for D 50 , and 234.22 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 60 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • the particle size distribution of the granules containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient was 24.59 ⁇ m in D 10 , 160.02 ⁇ m in D 50 , and 494.80 ⁇ m in D 90 .
  • magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare an atorvastatin granule part.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 5 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 150 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 170 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose that affects tableting of atorvastatin granules was 52.99 ⁇ m for D 10 , 115.11 ⁇ m for D 50 , and 282.48 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 60 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare an atorvastatin granule part.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 2 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 40 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 50 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose was 12.33 ⁇ m for D 10 , 53.56 ⁇ m for D 50 , and 128.86 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 70 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • croscarmellose sodium was added and mixed in a double cone mixer for about 5 minutes, magnesium stearate was added thereto, and further mixed for about 5 minutes to prepare atorvastatin granules.
  • Atorvastatin granules were prepared to have the content shown in Table 2 per unit dosage form (350 mg).
  • Atorvastatin calcium trihydrate (D 50 : 3 ⁇ m), precipitated calcium carbonate (D 50 : less than 45 ⁇ m), lactose hydrate (D 50 : 40 ⁇ m) microcrystalline cellulose (D 50 : 50 ⁇ m), polysorbate 80 about 10
  • the mixture was put in a high-speed stirrer and mixed for about 3 minutes to prepare a mixture containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient.
  • the particle size distribution of the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose was 12.33 ⁇ m for D 10 , 53.56 ⁇ m for D 50 , and 128.86 ⁇ m for D 90 .
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in 60 mL of purified water to prepare a binding solution.
  • magnesium stearate was added thereto and further mixed for about 5 minutes to prepare an atorvastatin granule part.
  • the granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Preparation Example 1> as an active ingredient and the granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Preparation 2-2> as an active ingredient are respectively placed in a punch die and 5-15 KN.
  • the tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • the granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Preparation Example 1> as an active ingredient and the granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Preparation 2-3> as an active ingredient are respectively placed in a punch die and 5-15 KN.
  • the tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • Granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Production Example 1> as an active ingredient and granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Production Example 2-4> as an active ingredient were respectively placed in a punch die and 5-15 KN. The tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • Bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin
  • the granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Production Example 1> as an active ingredient and the granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Production Example 2-5> as an active ingredient are respectively placed in a punch die and 5-15 KN.
  • the tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • Bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin
  • the granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Production Example 1> as an active ingredient and the granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Production Example 2-6> as an active ingredient were respectively placed in a punch die and 5-15 KN.
  • the tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • Granules containing fimasartan potassium trihydrate according to ⁇ Production Example 1> as an active ingredient and granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Production Example 2-1> as an active ingredient were respectively placed in a punch die and 5-15 KN. The tablet was compressed into tablets to prepare a two-layer tablet.
  • the hardness of the double-layered tablet was prepared using a multi-layer tableting tablet (Pichola two-layered tableting tablet) so that the hardness was 5 to 20 kp.
  • a coating tablet was prepared using 10.5 mg of Opadry (Colorcon; 415 Moyer Blvd., PO Box 4, West Point, PA 19486-0024, USA,), and 0.5 mg of carnauba wax was used on the surface of the coating tablet. It was polished to prepare a bilayer tablet comprising fimasartan and atorvastatin.
  • the particle size of the granules containing the obtained atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient and the mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose that affects tableting of the atorvastatin granules was measured using a HELOS particle size analyzer (Laser particle size analyzer) of Sumpatec by a dry method.
  • Examples 1 to 3 are tablets each containing granules containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient according to ⁇ Production Examples 2-2> to ⁇ Production Examples 2-4> to prepare bilayer tablets, wherein the granules are D 50 will have a particle size distribution of 80.00 ⁇ m or more.
  • the particle size distribution of the granules is below a certain level, it was confirmed that the tableting process causes sticking disorders such as sticking, and it was confirmed that the tablet properties (engraving, etc.) do not meet the drug standards.
  • the particle size distribution of lactose hydrate and microcrystalline cellulose mixture (D 50 ) To adjust the particle size distribution (D 50 ) of granules containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient to a certain level or more, resulting in a tableting disorder when performing the tableting process in the process of tabletting fimasartan and atorvastatin into two-layer tablets It was confirmed not to be.
  • the amount of the binding liquid is increased during wet granulation according to ⁇ Production Example 2-5>, or the size of the formulation is adjusted according to ⁇ Production Example 2-6>. If increased, it is possible to obtain the ⁇ Preparation example 2-1> atorvastatin calcium distribution (D 50) particle size of the granules than the increased distribution (D 50) particle size of the granules containing the trihydrate as the active ingredient in accordance with, and as a result Pima It was confirmed that the tableting process, such as sticking, did not occur when the tableting process was performed in the process of tableting with salt.
  • granules containing atorvastatin calcium trihydrate according to ⁇ Preparation Example 2-1> as an active ingredient have tableting disorders such as sticking during tableting, resulting in target weight (200 mg). Even if the equipment conditions were set properly, the target weight was not reached, and the mass deviation of the tablets was largely found to be judged to be unsuitable for the content uniformity (judgment value: 15.4, judgment factor: 2.4, reference value: 98.5).
  • a large amount of precipitated calcium carbonate should be added as a stabilizer, which is fine, so tableting disorders such as sticking during tableting of atorvastatin granules It will cause it to happen.
  • the particle size distribution (D 50 ) of granules containing atorvastatin calcium trihydrate as an active ingredient is adjusted to a particle size (D 50 ) for a mixture of lactose hydrate and microcrystalline cellulose, thereby providing tabletting stability. It was confirmed that this can be markedly improved and exhibit excellent content uniformity.

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Abstract

본 발명은 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 아토르바스타틴 과립물의 입도분포를 일정 이상의 값이 되도록 조정하여 피마살탄과 정제화 과정에서 타정성이 현저히 향상되어 우수한 함량균일성을 나타낼 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.

Description

정제 및 이의 제조방법
본 발명은 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
고혈압은 혈압 그 자체를 치료하는 것보다 혈압을 정상 범위로 유지시켜 생명을 위협하는 뇌졸중, 심부전증, 심근경색 등의 관상동맥질환 및 심혈관계 합병증을 예방하는 것이 중요하므로, 꾸준히 일정압 이하로 혈압을 조절하는 것이 중요하다.
일반적으로, 고혈압 환자들은 고지혈증을 포함한 다른 종류의 심혈관계 질환이 동반되는 경우가 많아 두 가지 이상의 약물의 병용 처방율이 높은 편이다. 또한, 장기간 약물을 복용할 것이 요구되므로 치료 약물의 선택에 있어서도 신중을 기하여야 하고, 그 결과, 한 가지 약물을 선택하기보다는 다른 작용기전을 가진 약물을 병용하고 단일 약물의 사용량을 줄임으로써, 장기간의 약물 복용에 의해 발생할 수 있는 부작용을 감소시킬 필요가 있다.
하기 화학식 1로 표시되는 피마살탄은 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제로 알려져 있다(한국등록특허 제10-1058284호). 상기 피마살탄은 2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르본일메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피리미딘-4(3H)-온으로, 분자 화학적으로 기술된 비펩타이드이며, 실험식은 C 27H 30N 7OS이고, 분자량은 501.65이다. 피마살탄은 국내에서 피마살탄 칼륨 삼수화물로 품목허가 받아 시판되고 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000001
한편, 하기 화학식 2로 표시되는 아토르바스타틴(Atorvastatin)은 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소 억제제로서, 이중 아토르바스타틴의 대표 염인 아토르바스타틴 칼슘염(화학명: [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘염(2:1))은 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol) 농도를 저하시키는 지질 저하제로 알려져 있으며 고지혈증의 치료에 유용하다. 또한, 아토르바스타틴 칼슘은 심혈관 관련된 질환에 의한 사망률 및 뇌졸중을 감소시키는 것으로 알려져 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000002
고혈압을 포함한 심혈관계 질환 등의 치료를 보다 효과적으로 하기 위해 위와 같이 서로 다른 작용 기전을 가진 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 정제를 고려할 수 있으나, 이와 같은 정제화 과정에서 아토르바스타틴의 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애가 발생한다.
따라서, 아토르바스타틴의 타정 장애를 해소하여 고혈압을 포함한 심혈관계 질환 등의 치료를 보다 효과적으로 할 수 있는 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 정제의 개발이 필요하다.
[선행기술문헌]
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) Compatibility study of Atorvastatin Calcium and Telmisartan with selected excipients and formulation of a bilayer tablet using box behnkein design, Bajracharya et. al., Am. J. PharmTech Res. 2015; 5(3) ISSN: 2249-3387
본 발명은 아토르바스타틴 과립물의 입도분포를 일정 이상의 값이 되도록 조정하여 피마살탄과 정제화 과정에서 타정성을 현저히 향상시킬 수 있는 정제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
구체적으로, 본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 피마살탄 과립부; 및 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 아토르바스타틴 과립부를 포함하고, 상기 피마살탄 과립부와 아토르바스타틴 과립부는 각각 분리된 상태로 존재하는 것인 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제1층; 및 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제2층을 포함하고, 상기 제2층의 과립은 D 50이 80 ㎛ 이상인 입도분포를 나타내는 것인 정제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (S1) 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제1층을 제조하는 단계; (S2) 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제2층을 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 정제의 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 심혈관계 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 정제의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 심혈관계 질환의 치료를 위한, 상기 정제의 용도를 제공한다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 아토르바스타틴 과립물의 입도 조절 기술을 적용하여 피마살탄과 정제화 과정에서 아토르바스타틴의 타정 장애를 해결함으로써 피마살탄 유효성분과 아토르바스타틴 유효성분이 포함된 정제를 개발하였으며, 상기 정제는 특히 아토르바스타틴의 질량 편차가 적합 범위 내에 있어, 목표 중량에 맞게 제조할 수 있으므로 우수한 함량균일성을 가질 수 있음을 확인하였다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
정제
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 피마살탄 과립부; 및 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 아토르바스타틴 과립부를 포함하고, 상기 피마살탄 과립부와 아토르바스타틴 과립부는 각각 분리된 상태로 존재하는 것인 정제를 제공한다.
본 발명은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제1층; 및 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제2층을 포함하고, 상기 제2층의 과립은 D 50이 80 ㎛ 이상인 입도분포를 나타내는 것인 정제를 제공한다.
아토르바스타틴은 피마살탄과 복합제 제조 시, 제제화가 매우 어려우며, 아토르바스타틴의 안정성이 낮기 때문에 안정화제로 미분의 침강탄산칼슘을 다량 첨가하게 되며, 이로 인하여 피마살탄과 이층정으로 타정 공정시에 타정 장애를 일으켜, 제제의 일부가 결여되는 성형 장애로 연결되게 된다. 생산 스케일로 제조하는 경우에는, 이러한 타정 장애는 기계의 정지의 원인이 되어, 생산 자체가 곤란하게 되는 것도 상정된다. 또한, 정제 표면에 식별 코드를 각인하는 경우에도, 타정 장애에 의해 각인 누락이 발생하여 큰 문제가 된다. 또한, 실생산에서 이러한 저부착이 발생한 경우에는 일단 생산을 중단하여, 저표면의 부착물을 제거하는 작업이 필요해지고, 이러한 트러블이 생산 중에 많이 발생하게 되면, 생산 효율의 저하, 불량정의 증가에 따른 품질 저하(수율의 저하)라는 여러 가지의 문제로 발전해 가게 된다.
이러한 타정 장애를 해결하기 위해 탈크 등의 활택제를 이용한 경우가 있으나, 활택제를 보다 많이 첨가할 경우 제제 자체의 성형성을 저하시켜, 그것에 따른 경도 저하나 마멸 손상도 저하를 야기하는 경우가 있기 때문에, 이러한 방법은 문제를 직접적으로 해결하지 못한다.
또한, 타정 공정시에 사용하는 구저 표면에 연마를 실시함으로써 타정 장애를 막을 수 있지만, 연마의 효과는 영구적인 것은 아니기 때문에, 마모에 의해 타정 장애가 발생하여, 이러한 방법은 문제를 직접적으로 해결하지 못한다.
따라서, 상기 문제를 해결하기 위해 본 발명에서는 상기 제2층에 포함하는 아토르바스타틴 과립의 입도분포를 일정 이상의 값이 되도록 조정하여 피마살탄과 복합제 제조를 위한 정제화 과정에서 용이한 타정성을 발현할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「피마살탄」이란, 하기 화학식 1로 표시되는 2-n-부틸-5-디메틸아미노티오카르본일메틸-6-메틸-3-[[2'-(1H-테트라졸-5-일)비페닐-4-일]메틸]피리미딘-4(3H)-온으로, 고혈압 및 기타 의학적 징후를 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제를 의미한다.
[화학식 1]
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본 발명에 있어서, 용어 「아토르바스타틴」이란, 하기 화학식 2로 표시되는 저밀도 지단백 콜레스테롤(Low-density lipoprotein cholesterol) 농도를 저하시키는 지질 저하제로서, 고지혈증의 치료에 유용한 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소 억제제이다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000004
본 발명에 있어서, 용어 「약학적으로 허용되는」이란, 생리학적으로 허용되고 인간에게 투여될 때, 통상적으로 위장 장애, 현기증과 같은 알레르기 반응 또는 이와 유사한 반응을 일으키지 않는 것을 말하며, 용어 「염」이란, 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염을 의미한다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 피마살탄의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기이온염, 무기산염, 유기산염, 설폰산염, 아미노산염 및 아민염으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 구체적으로, 피마살탄의 약학적으로 허용 가능한 염은 칼슘, 칼륨, 나트륨 또는 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산, 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 만델산, 뮤크산, 파모산, 판토텐산 또는 숙신산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 에탄디설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 캄포르설폰산, 나프탈렌디설폰산 또는 나프탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌 또는 라이신 등으로 제조된 아미노산염 또는 트리메틸아민, 메글루민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 또는 콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 피마살탄의 약학적으로 허용 가능한 염은 피마살탄 칼륨, 피마살탄 톨루엔설폰산염 또는 피마살탄 암모니아염일 수 있으며, 보다 구체적으로는 피마살탄 칼륨염일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 칼슘, 스트론튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 암모늄 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산 또는 황산 등으로 제조된 무기산염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 상기 아토르바스타틴의 약학적으로 허용 가능한 염은 아토르바스타틴 칼슘염일 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「수화물」이란, 활성성분과 물이 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 물을 포함하는 것을 의미한다. 구체적으로는, 상기 수화물은 활성성분 1몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄 수화물은 피마살탄 칼륨 삼수화물, 피마살탄 염산 삼수화물, 피마살탄 칼슘 삼수화물, 피마살탄 황산 삼수화물, 피마살탄 아디페이트 삼수화물, 피마살탄 캠실레이트 삼수화물 및 피마살탄 베실레이트 삼수화물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는 피마살탄 칼륨 삼수화물일 수 있다.
본 발명의 실시예들에 있어서, 상기 피마살탄 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 수화물은 일수화물 또는 삼수화물일 수 있으며, 구체적으로는 피마살탄 칼륨의 일수화물 또는 삼수화물일 수 있고 보다 구체적으로는 피마살탄 칼륨의 삼수화물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 수화물은 삼수화물일 수 있으며, 구체적으로는 아토르바스타틴 칼슘의 삼수화물일 수 있고, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「용매화물」은 활성성분과 용매가 비공유 분자간의 힘에 의해 결합된 것으로, 화학량론적 또는 비-화학량론적인 양의 용매를 포함하는 것을 의미한다. 바람직한 용매들은 휘발성이고, 비독성이며, 인간에게 극소량 투여될 수 있다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 2-부탄올, 1-아세테이트, 아세톤, 초산, 아니솔, 테트라히드로푸란, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트, 이소부틸아세테이트, n-부틸아세테이트, 디메틸설폭시드, 펜탄, 헵탄 등이 있으나, 이들의 예로 인하여 본 발명의 용매화물이 한정되는 것은 아니며, 구체적으로는, 상기 용매화물은 활성성분 1몰을 기준으로 물을 약 0.25몰 내지 약 10몰 비로 포함할 수 있으며, 보다 구체적으로는 약 0.5몰, 약 1몰, 약 1.5몰, 약 2몰, 약 3몰, 약 5몰 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「약」은, 표지된 값 (예, 1몰, 2몰%, 3몰%, 등)에서의 10% 편차를 의미하거나, 수치 범위인 경우에는 범위의 하한 및 상한 양쪽에서의 10% 편차를 의미한다. 예를 들어, "약 1몰"은 0.9몰 내지 1.1몰 범위를 지칭한다.
본 발명에 있어서, 용어 「과립」이란, 보다 작은 1차 입자 또는 1차 입자로부터 구성된 고체 입자를 의미한다. 용어 「피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립」은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 혼합되어 형성된 1차 입자이거나, 1차 입자로부터 구성된 고체 입자를 의미하며, 용어 「아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립」은 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제가 혼합되어 형성된 1차 입자이거나, 1차 입자로부터 구성된 고체 입자를 의미한다.
본 명세서에 있어서, 「입도」는 D(X)가 Y (여기에서 X 및 Y는 양의 숫자임)와 같은 입도분포(particle size distribution)로 표현될 수 있다. D(X)가 Y 라는 것은 제제 내 어떤 약물의 입자 지름을 측정하여 얻어지는 약물의 입도분포를 누적곡선에 의해 나타낼 때, 입도가 작은 순으로 누적하여 X% (%는 수, 부피 또는 중량을 기준으로 계산됨)가 되는 지점의 입자 지름이 Y 임을 의미한다. 예를 들어, D(10)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 10%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(50)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 50%가 되는 지점의 입자의 지름을, D(90)은 약물의 입도를 작은 순으로 누적하여 90%가 되는 지점의 입자의 지름을 표현하는 것일 수 있다.
본 명세서 내에서 D(X)는 다르게는 D(0.X)로도 표현되는데, D(X)와 D(0.X)는 상호교환적으로 사용 가능하다. 예를 들어, D(50)은 D(0.5)로도 표현되며, D(10) 및 D(90)은 각각 D(0.1) 및 D(0.9)로도 표현된다.
입도분포 D(X)가 수, 부피, 또는 중량 중 어떠한 것을 기준으로 전체 누적 입자 중의 퍼센트를 나타내는지는 입도분포를 측정하는데 사용하는 방법에 따라 달라진다. 입도분포를 측정하는 방법과 이와 관련한 %의 유형은 이 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 잘 알려진 레이저 회절법에 의해 입도분포를 측정하는 경우, D(X) 중 X 값은 부피 평균에 의해 계산된 퍼센트를 나타낼 수 있다. 특정 방법에 의해 얻어진 입도분포 측정 결과는 통상적인 실험에 의한 경험을 바탕으로 하여 다른 기술로부터 얻은 것과 상관관계에 있을 수 있음은 이 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 레이저 회절법은 입자의 부피에 감응하여 부피 평균 입도를 제공하는데, 이는 밀도가 일정한 경우 중량 평균 입도에 상당한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은 D 50이 80 ㎛ 이상인 입도분포를 가질 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로는 80 ㎛ 내지 260 ㎛, 90 ㎛ 내지 240 ㎛ 또는 100 ㎛ 내지 235 ㎛일 수 있다. 상기 제2층의 과립은 D 50이 상기 범위 내일 경우 피마살탄과 이층정으로 타정 공정시에 용이한 타정성을 제공할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은 D 10이 14 내지 70 ㎛ 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는 제2층의 과립은 14 내지 50 ㎛ 일 수 있다. 상기 제2층의 과립은 D 10이 상기 범위 내일 경우 피마살탄과 이층정으로 타정 공정시에 용이한 타정성을 제공할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은 D 90이 290 내지 600 ㎛ 일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는 제2층의 과립은 D 90이 300 내지 550 ㎛ 또는 300 내지 500 ㎛ 일 수 있다. 상기 제2층의 과립은 D 90이 상기 범위 내일 경우 피마살탄과 이층정으로 타정 공정시에 용이한 타정성을 제공할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 정제는 상기 피마살탄 과립을 포함하는 제1층과 아토르바스타틴 과립을 포함하는 제2층에 포함된 이층정 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「정제」란, 모든 모양 및 크기의 압축된 제약 투여 형태를 포함하는 것을 의미하고, 용어 「이층정」이란, 다른 두 가지 이상의 성분이 혼재되어 있지 않고, 구획을 분리하여 각 성분이 독립적으로 존재하는 다른 두 가지 이상의 성분을 복합한 복합제를 의미한다. 본 발명에 있어서, 이층정의 제1층은 피마살탄 과립이 포함되어 있고, 제2층은 아토르바스타틴 과립이 포함되어 있을 수 있으며, 제1층과 제2층에 독립적으로 존재하는 피마살탄 과립과 아토르바스타틴 과립은 서로 혼재되어 있지 않고, 다른 구획에 독립적으로 존재하므로, 고혈압을 포함한 심혈관계 질환 등의 치료를 보다 효과적으로 할 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「피마살탄 과립」은 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 의미하며, 본 발명에 있어서, 용어 「아토르바스타틴 과립」은 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「제1, 제2」는, 다양한 층, 막, 단계 등을 서로 각각 구분하기 위해 사용되는 것일 뿐 순서를 나타낸다거나 중요도를 나타내고자 하는 것은 아니며, 상기 제1, 제2 등의 용어에 의해 층, 막, 단계 등의 특징이 한정되지 않는다. 따라서, 상기 제1, 제2 등의 용어는 발명의 상세한 설명, 실시예, 청구항 등에서 모두 동일하게 사용되지 않을 수 있으며, 제1, 제2 등의 용어에 의해 각각이 서로 구별될 수 있으면 충분하다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 단위 제형 당 0.5 내지 240.0 mg의 양으로 포함되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는 10 내지 180 mg 또는 20 내지 120 mg의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 단위 제형 당 1.0 내지 100.0 mg의 양으로 포함되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 구체적으로는 10 내지 80 mg의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제1층 및 제2층의 첨가제는 부형제, 용해보조제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「부형제」란, 치료제가 아닌, 어느 물질을 의미하며, 치료제의 전달을 위한 담체 또는 매체로 이용되거나 또는 약학 조성물에 추가되는 것을 의미한다. 이에 의해, 취급 및 저장 특성을 개선하거나 또는 조성물의 단위 투여량 형성을 허용 및 촉진시키게 된다. 예를 들면, 부형제는 침강탄산칼슘, 유당 또는 이의 수화물, 미결정 셀룰로오스, 만니톨 및 콜로이드성 이산화규소를 포함하는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 보다 구체적으로 침강탄산칼슘, 미결정 셀룰로오스, 및 유당을 포함하는 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「용해보조제」란, 난용성 약품의 용해도를 높여 용제(주로 물)에 녹기 쉽게 할 목적으로 가하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 용해보조제는 생리식염수, 포도당 및 D-소르비톨, D-마노스, D-만니톨 및 염화 나트륨과 같은 그 외의 보조제를 포함하는 등장액; 에탄올과 같은 알코올; 프로필렌글리콜 및 폴리에틸렌글리콜 같은 폴리올; 및 폴리소르베이트 80 및 HCO-50 같은 비이온성 계면활성제 등일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「붕해제」란, 정제, 캡슐제, 과립제 따위가 소화액 중에서 붕해하는 것을 촉진할 목적으로 첨가하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 붕해제는 크로스포비돈(가교결합된 폴리비닐피롤리돈), 크로스카멜로오스나트륨(가교결합된 카복시메틸셀룰로오스나트륨), 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 예비 젤라틴화 전분, 저치환된 히드록시프로필셀룰로오스 및 미결정 셀룰로오스로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「결합제」란, 알약이나 환약을 만들 때, 약의 형태를 이룰 수 있도록 첨가하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 결합제는 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 비닐피롤리돈과 기타 비닐 유도체의 공중합체(코포비돈), 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 예비젤라틴화 전분으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서, 용어 「활택제」란, 정제를 만들 때에, 과립에 유동성을 주고 정제가 틀에서 빠져나오기 쉽게 하기 위하여 쓰는 첨가제를 의미한다. 예를 들면, 활택제는 탈크, 스테아르산 마그네슘, 푸마르산스테아릴나트륨 또는 콜로이드성 이산화규소일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물은 제2층의 과립 전체 중량에 대해 40 내지 50 중량%를 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 아토르바스타틴과 피마살탄의 유효성분을 포함하는 복합제 제조 시 정제화 과정에서 아토르바스타틴 과립의 타정성에 영향을 줄 수 있다. 상기 제2층의 과립 전체 중량에 대해 40 내지 50 중량%의 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함함으로써 제2층의 아토르바스타틴 과립의 입도분포에 영향을 주어 피마살탄과 정제화 과정에서 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애가 발생되지 않도록 함으로써 타정을 용이하게 할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은 침강탄산칼슘을 더 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 아토르바스타틴과 피마살탄의 복합제 제조 시 정제화 과정에서 아토르바스타틴의 안정화를 위해 다량의 침강탄산칼슘을 첨가할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 D 50이 75 ㎛ 이상인 입도분포를 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로는 75 ㎛ 내지 200 ㎛, 85 ㎛ 내지 180 ㎛ 또는 95 ㎛ 내지 170 ㎛ 일 수 있다. 상기 범위 내 입도분포를 갖는 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 사용함으로써 제2층의 과립의 입자 사이즈를 크게 하여 피마살탄과의 복합제 제조 시 정제화 과정에서 용이한 타정성을 발현할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 D 10이 15 내지 50 ㎛인 입도분포를 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로는 20 내지 40 ㎛ 또는 23 내지 35 ㎛ 일 수 있다. 상기 범위 내 입도분포를 갖는 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 사용함으로써 제2층의 과립의 입자사이즈를 크게 하여 피마살탄과의 복합제 제조 시 정제화 과정에서 용이한 타정성을 발현할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물은 D 90이 150 내지 400 ㎛인 입도분포를 나타낼 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니고, 구체적으로는 180 내지 350 ㎛ 또는 200 내지 300 ㎛ 일 수 있다. 상기 범위 내 입도분포를 갖는 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 사용함으로써 제2층의 과립의 입자 사이즈를 크게 하여 피마살탄과의 복합제 제조 시 정제화 과정에서 용이한 타정성을 발현할 수 있다. 또한, 각 정제에 포함된 각 성분의 함량균일성을 우수하게 유지할 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제2층의 과립은, 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 내지 10 중량부, 부형제 50 내지 99.9 중량부, 용해보조제 0.1 내지 2 중량부, 붕해제 0.5 내지 15 중량부, 결합제 0.1 내지 10 중량부 및 활택제 0.1 내지 5 중량부를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서, 단위 「중량부」는 특별히 달리 규정하지 않는 한 각 성분간의 중량의 비율을 의미할 수 있다. 예를 들어, 상기 제2층의 과립은, 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 내지 10 중량부, 부형제 50 내지 99.9 중량부, 용해보조제 0.1 내지 2 중량부, 붕해제 0.5 내지 15 중량부, 결합제 0.1 내지 10 중량부 및 활택제 0.1 내지 5 중량부를 포함한다는 것은 제2층의 과립이 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 부형제, 용해보조제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 1~10 : 50~99.9 : 0.1~2 : 0.5~15 : 0.1~10 : 0.1~5의 중량비율로 혼합되어 제2층의 과립이 형성되었음을 의미할 수 있다. 구체적으로, 제2층의 과립이 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 부형제, 용해보조제, 붕해제, 결합제 및 활택제를 3~7 : 70~85 : 0.1~0.5 : 1~10 : 0.5~2 : 0.1~0.5의 중량비율로 혼합되어 상기 아토르바스타틴 과립부가 형성된 것일 수 있다.
다른 측면에서 상기 제2층의 과립은 1 내지 20 중량%의 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 50 내지 98.2 중량%의 부형제, 0.1 내지 5 중량%의 용해보조제, 0.5 내지 15 중량%의 붕해제, 0.1 내지 10 중량%의 결합제 및 0.1 내지 5 중량%의 활택제가 혼합되어 상기 제2층의 과립이 형성되었음을 의미할 수 있다. 구체적으로, 제2층의 과립은 5 내지 15 중량%의 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물, 70 내지 85 중량%의 부형제, 0.1 내지 1 중량%의 용해보조제, 1 내지 10 중량%의 붕해제, 0.5 내지 5 중량%의 결합제 및 0.1 내지 3 중량%의 활택제가 혼합되어 상기 제2층의 과립이 형성되었음을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 부형제는 침강탄산칼슘, 유당 수화물, 미결정 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 부형제의 혼합물은 침강탄산칼슘 30 내지 50 중량부, 유당 수화물 20 내지 40 중량부 및 미결정 셀룰로오스 15 내지 35 중량부를 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로, 혼합물은 침강탄산칼슘, 유당 수화물, 및 미결정 셀룰로오스를 30~50 : 20~40 : 15~35의 중량비율로 혼합되어 부형제의 혼합물이 형성되었음을 의미할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 정제는 심혈관계 질환 치료용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「심혈관계 질환」이란, 심장 및/또는 혈관계 (동맥, 모세관 및 정맥 등의 모든 혈관)에 나타나는 임의의 질환을 의미한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하, 치매, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 질환일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 정제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 구체적으로 코팅층으로 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.)를 사용할 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 외부에 코팅층이 추가로 포함된 정제는 외부에 시광제를 추가로 포함할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에 있어서, 용어「시광제」는, 제제의 성상을 좋게 하기 위해 제제의 표면에 광택 처리하는 물질을 의미한다. 예를 들면, 시광제는 밀랍 또는 카르나우바왁스일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제1층 및 제2층의 과립은 건식 과립 또는 습식 과립일 수 있으며, 구체적으로는 습식 과립일 수 있다.
정제의 제조방법
본 발명은 (S1) 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제1층을 제조하는 단계; (S2) 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제2층을 제조하는 단계; 및 (S3) 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 제1층 및 제2층을 타정하는 단계는 5 내지 15 KN의 타정압을 가하여 수행되는 것일 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
정제를 포함하는 약제학적 조성물
본 발명은 상기 정제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 심혈관계 질환의 예방 및 치료에 현저한 효과를 보인다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여용일 수 있다. 본 발명에 있어서, 용어 「경구 투여」는, 활성물질이 소화되도록 제조된 물질, 즉 흡수를 위한 위장기관으로 투여되는 것을 의미한다. 상기 경구 투여용 제제의 비제한적인 예로는, 정제, 트로키제 (troches), 로젠지 (lozenge), 수용성 현탁액, 유성 현탁액, 조제 분말, 과립, 에멀젼, 하드 캡슐, 소프트 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르제 등을 들 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물을 경구 투여용으로 제제화하기 위하여, 락토오스, 사카로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로오스 또는 젤라틴 등과 같은 결합제; 디칼슘 포스페이트 등과 같은 부형제; 옥수수 전분 또는 고구마 전분 등과 같은 붕해제; 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨 또는 폴리에틸렌글리콜 왁스 등과 같은 윤활유 등을 사용할 수 있으며, 감미제, 방향제, 시럽제 등도 사용할 수 있다. 나아가 캡슐제의 경우에는 상기 언급한 물질 외에도 지방유와 같은 액체 담체 등을 추가로 사용할 수 있다.
심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법
본 발명은 상기 정제의 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명에 있어서, 용어 「예방」은, 질병, 장애 또는 질환의 발병의 지연을 의미한다. 질병, 장애 또는 질환의 발병이 예정된 기간 동안 지연된 경우 예방은 완전한 것으로 간주될 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료」란, 특정 질병, 장애 및/또는 질환의 발병을 부분적으로 또는 완전히 경감, 개선, 완화, 저해 또는 지연시키며, 중증도를 감소시키거나, 하나 이상의 증상 또는 특징의 발생을 감소시키는 것을 의미한다.
본 발명에 있어서, 용어 「치료학적으로 유효한 양」이란, 심혈관계 질환의 예방 또는 치료에 유효한 본 발명의 정제의 유효한 양으로, 심혈관계 질환의 발생 또는 재발을 예방하거나, 증상을 완화시키거나, 직접 또는 간접적인 병리학적 결과를 저해시키거나, 전이를 예방하거나, 진행 속도를 감소시키거나, 상태를 경감 또는 일시적 완화시키거나, 예후를 개선시키는 정제의 양을 모두 포함할 수 있다. 즉, 상기 치료학적 유효한 양은 상기 정제에 의해 심혈관계 질환의 증세가 호전되거나 완치되는 모든 용량을 포괄하는 것으로 해석될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하 및 치매 등을 포함한다.
본 발명의 예방 또는 치료 방법은 정제를 투여함으로써, 징후의 발현 전에 질병 그 자체를 다룰 뿐만 아니라, 이의 징후를 저해하거나 피하는 것을 또한 포함한다. 질환의 관리에 있어서, 특정 활성 성분의 예방적 또는 치료학적 용량은 질병 또는 상태의 본성(nature)과 심각도, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 다양할 것이다. 용량 및 용량의 빈도는 개별 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 다양할 것이다. 적합한 용량 용법은 이러한 인자를 당연히 고려하는 이 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 치료 방법은 정제와 함께 질환 치료에 도움이 되는 추가적인 활성 제제의 치료학적으로 유효한 양의 투여를 더 포함할 수 있으며, 추가적인 활성제제는 약학적 조성물과 함께 시너지 효과 또는 상가적 효과를 나타낼 수 있다.
본 발명에 있어서, 용어 「포유류」는 생물 분류학상 포유강에 속하는 각각의 동물을 의미한다. 구체적으로 인간을 포함하는 포유류는, 인간, 원숭이, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 레트, 마우스 등의 포유류를 포함한다.
심혈관계 질환 제제의 제조에 사용하기 위한 정제의 용도
본 발명은 심혈관계 질환 제제의 제조에 사용하기 위한, 상기 정제의 용도를 제공한다.
약제의 제조를 위한 본 발명의 정제는 상기 언급된 허용되는 첨가제 등을 혼합할 수 있으며, 예를 들어, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용되는 안정화제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제, 코팅제, pH조절제, 용해보조제, 계면활성제 등의 첨가제를 포함하여 제조될 수 있다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하 및 치매 등을 포함한다.
심혈관계 질환의 치료를 위한 정제의 용도
본 발명은 심혈관계 질환의 치료를 위한, 상기 정제의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 또는 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 모두 포함하며, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하 및 치매 등을 포함한다.
본 발명의 정제, 조성물, 치료 방법 및 용도에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명은 정제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 아토르바스타틴 과립물의 입도분포를 일정 이상의 값이 되도록 조정하여 피마살탄과 정제화 과정에서 타정성이 현저히 향상되어 우수한 함량균일성을 나타낼 수 있어, 경제적으로 용이하게 대량 생산이 가능할 수 있다.
도 1은 본 발명인 정제의 제조방법을 개략적으로 나타낸 순서도이다.
도 2는 비교예 1에 따른 정제의 표면을 나타낸 것이다.
도 3은 실시예 1에 따른 정제의 표면을 나타낸 것이다.
도 4는 실시예 2에 따른 정제의 표면을 나타낸 것이다.
도 5는 실시예 3에 따른 정제의 표면을 나타낸 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공하는 것이다.
하기 제조예에서 사용된 피마살탄 칼슘 삼수화물은 보령제약 (주), 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물은 닥터레디(Dr, reddy's), 침강탄산칼슘은 Bihoku, 유당 수화물은 DFE Pharma, 미결정 셀룰로오스는 Asahi kasei, 폴리소르베이트 80은 Croda, 크로스카멜로오스나트륨은 DPE Pharma, 히드록시프로필셀룰로오스는 Nippon soda, 스테아르산 마그네슘은 FACI, 오파드라이는 Colorcon, 그 이외의 시약은 sigma-aldrich에서 구입하여 사용하였다.
<제조예 1> 피마살탄 과립부 제조
단위 제형 (350 mg) 당 하기 표 1과 같은 성분 및 함량이 되도록 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립부를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
피마살탄 칼륨 삼수화물, 미결정 셀룰로오스, 크로스카멜로오스나트륨을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 피마살탄을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 41.7 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 피마살탄을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 20 mesh 체로 정립하여 건조하였다. 건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 피마살탄 과립부를 제조하였다.
[표 1]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000005
<제조예 2-1> 아토르바스타틴 과립부 제조 1
단위 제형 (350 mg) 당 표 2와 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 40 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 50 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 12.33 ㎛, D 50이 53.56 ㎛, D 90이 128.86 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 60 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 18 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 13.37 ㎛, D 50이 71.66 ㎛, 및 D 90이 288.58 ㎛ 였다.
건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
[표 2]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000006
<제조예 2-2> 아토르바스타틴 과립부 제조 2
단위 제형 (350 mg) 당 표 3과 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 150 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 50 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 아토르바스타틴 과립의 타정에 영향을 주는 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 28.00 ㎛, D 50는 97.70 ㎛, D 90이 229.38 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 60 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 18 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 15.79 ㎛, D 50이 111.06 ㎛, 및 D 90이 423.35 ㎛ 였다.
건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
[표 3]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000007
<제조예 2-3> 아토르바스타틴 과립부 제조 3
단위 제형 (350 mg) 당 표 4와 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 150 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 90 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 아토르바스타틴 과립의 타정에 영향을 주는 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 25.88 ㎛, D 50는 115.11 ㎛, D 90이 234.22 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 60 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 18 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 24.59 ㎛, D 50이 160.02 ㎛, 및 D 90이 494.80 ㎛ 였다.
건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000008
<제조예 2-4> 아토르바스타틴 과립부 제조 4
단위 제형 (350 mg) 당 표 5와 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 150 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 170 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 아토르바스타틴 과립의 타정에 영향을 주는 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 52.99 ㎛, D 50이 115.11 ㎛, D 90이 282.48 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 60 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 18 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 47.40 ㎛, D 50이 230.84 ㎛, 및 D 90이 460.13 ㎛였다.
건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000009
<제조예 2-5> 아토르바스타틴 과립부 제조 5
단위 제형 (350 mg) 당 표 2와 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 40 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 50 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 12.33 ㎛, D 50이 53.56 ㎛, D 90이 128.86 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 70 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 18 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 24.35 ㎛, D 50이 177.98 ㎛, 및 D 90이 507.06 ㎛ 였다.
건조 후, 크로스카르멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
<제조예 2-6> 아토르바스타틴 과립부 제조 6
단위 제형 (350 mg) 당 표 2와 같은 함량이 되도록 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 (D 50: 3 ㎛), 침강탄산칼슘 (D 50: 45 ㎛ 미만), 유당 수화물 (D 50: 40 ㎛) 미결정 셀룰로오스 (D 50: 50 ㎛), 폴리소르베이트 80을 약 10분간 혼합한 후, 상기 혼합물을 고속교반기(High Speed Mixer)에 넣고 약 3분간 더 혼합하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물을 제조하였다. 이때, 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도분포는 D 10이 12.33 ㎛, D 50이 53.56 ㎛, D 90이 128.86 ㎛ 였다.
이와 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 60 mL에 녹여 결합액을 제조하였다.
상기 제조된 결합액을 고속교반기에 넣고 상기 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 혼합물과 함께 습식 과립화한 후 14 mesh 체로 정립한 후 건조하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 제조하였다. 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포는 D 10이 14.19 ㎛, D 50이 118.77 ㎛, 및 D 90이 303.93 ㎛ 였다.
건조 후, 크로스카멜로오스나트륨을 더하고 더블콘믹서에서 약 5분간 혼합한 후, 여기에 스테아르산 마그네슘을 더하고 약 5분간 추가 혼합하여 아토르바스타틴 과립부를 제조하였다.
<실시예 1> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-2>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
<실시예 2> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-3>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
<실시예 3> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-4>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
<실시예 4> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-5>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
<실시예 5> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-6>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
<비교예 1> 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정
<제조예 1>에 따른 피마살탄 칼륨 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 및 <제조예 2-1>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 각각 펀치 다이에 넣고 5~15 KN의 타정압으로 타정하여 이층정을 제조하였다.
상기 이층정 1정의 경도는 5~20 kp이 되도록 다층정 타정기(피콜라 이층정 타정기)를 사용하여 제조하였다.
이후, 오파드라이(Colorcon; 415 Moyer Blvd., P.O. Box 4, West Point, PA 19486-0024, U.S.A.,) 10.5 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였고, 코팅정 표면에 카르나우바왁스 0.5 mg을 사용하여 광택 처리하여 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정을 제조하였다.
시험방법
<방법 1> 입도 측정 방법
얻어진 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립과, 아토르바스타틴 과립의 타정에 영향을 주는 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물의 입도는 건식법으로 Sumpatec 사의 HELOS 입도 분석기(레이저 입도 분석기)를 이용하여 측정하였다.
<방법 2> 타정 장애 여부 평가 방법
실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따른 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정 표면의 각인을 육안으로 관찰하였다.
<방법 3> 함량균일성 평가 방법
<제조예 2-1> 내지 <제조예 2-4>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 (목표중량: 200 mg)을 타정 후, 60℃에서 1주일간 보관하여, 시간에 따른 정제의 질량을 측정하여 질량 편차를 산출하였다.
이하, 실험예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 그러나 본 발명의 범위는 이러한 실험예에 의해 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 실험예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공하는 것이다.
실험예
<실험예 1> 타정 장애 여부 평가
상기 방법 2에 따라 실시예 1 내지 3 및 비교예 1에 따른 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정의 타정 장애 여부를 평가하였다.
구체적으로, 도 2를 참조하면, 비교예 1에 따른 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정 정제 표면의 각인은 육안으로 식별할 수 없을 정도로 표면이 뜯겨져 있음을 확인하였다.
그러나, 도 3 내지 도 5를 참조하면, 실시예 1 내지 3에 따른 피마살탄과 아토르바스타틴을 포함하는 이층정 정제 표면의 각인은 육안으로 식별이 가능할 정도로 선명하게 유지되어 있었고, 정제 성상이 양호함을 확인하였다.
이는 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 (목표중량: 200 mg)을 타정할 때, 비교예 1의 경우 제조예 2-1에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 타정하여 이층정을 제조하게 되고, 이때 과립은 D 50이 71.66 ㎛인 입도분포를 나타낸다. 그런데, 실시예 1 내지 3은 각각 <제조예 2-2> 내지 <제조예 2-4>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립을 타정하여 이층정을 제조하게 되고, 이때 과립은 D 50이 80.00 ㎛ 이상의 입도분포를 갖게 된다. 과립의 입도분포가 일정 수준 이하일 경우, 정제화 과정에서 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애 현상이 일어나게 되는 원인임을 확인하였고, 정제 성상 (각인 등)이 의약품 기준치에 부합되지 않게 됨을 확인하였다.
즉, 정제화 과정에서 타정에 영향을 미치는 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물이 제2층에 포함되는 아토르바스타틴 과립 전체에 대해 40 내지 50 중량%가 포함되므로, 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스 혼합물의 입도분포 (D 50)를 조정하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포 (D 50)를 일정 이상이 되게 함으로써 피마살탄과 아토르바스타틴을 2층 정으로 정제화하는 과정에서 타정 공정을 수행할 때 타정 장애가 발생하지 않게 됨을 확인하였다.
또한, 동일한 조건의 유당 수화물 및 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 사용한다고 하더라도, <제조예 2-5>에 따라 습식 과립 시 결합액의 양을 증대시키거나, <제조예 2-6>에 따라 정립 사이즈를 증가시킬 경우, <제조예 2-1>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포 (D 50) 보다 증가된 과립의 입도분포 (D 50)를 얻을 수 있고, 결과적으로 피마살탄과 정제화 과정에서 타정 공정을 수행할 때 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애가 발생하지 않음을 확인하였다.
<실험예 2> 함량균일성 평가
상기 방법 3에 따라 <제조예 2-1> 내지 <제조예 2-6>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 (목표중량: 200 mg)을 타정 후, 정제의 질량의 편차를 측정하였고, 그 결과를 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2019018684-appb-img-000010
상기 표 6을 참조하면, <제조예 2-1>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물은 정제화 과정에서 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애가 발생하여 목표 중량 (200 mg)에 맞게 설비 조건을 세팅하더라도 목표 중량에 도달하지 않고, 정제의 질량편차가 크게 발생하여 함량균일성에 대해 부적합 판정을 받음을 확인하였다 (판정값: 15.4, 판정계수: 2.4, 기준값: 98.5).
그러나, <제조예 2-2>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물 (판정값: 1.9, 판정계수: 2.4, 기준값: 99.5), <제조예 2-3>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물 (판정값: 1.2, 판정계수: 2.4, 기준값: 99.8) 및 <제조예 2-4>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물 (판정값: 3.5, 판정계수: 2.4, 기준값: 99.6)은 정제화 과정에서 타정 장애 현상이 발생하지 않고, 정제 성상이 양호하며, 질량 편차에 대한 판정값이 기준값 (기준값: 15) 이하로 산출되어 함량균일성 평가 시 적합 판정을 받음을 확인하였다.
또한, <제조예 2-5>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물 (판정값: 2.2, 판정계수: 2.4, 기준값: 99.9), <제조예 2-6>에 따른 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립물 (판정값: 2.0, 판정계수: 2.4, 기준값: 99.9)은 정제화 과정에서 타정 장애 현상이 발생하지 않고, 정제 성상이 양호하며, 질량 편차에 대한 판정값이 기준값 (기준값: 15) 이하로 산출되어 함량균일성 평가 시 적합 판정을 받음을 확인하였다.
구체적으로, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립 제조 시, 안정화제로 다량의 침강탄산칼슘이 첨가되어야 하며, 이는 미분이므로, 아토르바스타틴 과립물의 정제화 과정에서 스티킹 (Sticking)과 같은 타정 장애 현상이 일어나게 되는 원인이 된다. 그러나, 동일한 조건에서, 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물에 대한 입도 (D 50)를 조절하여 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물을 유효성분으로 포함하는 과립의 입도분포 (D 50)가 일정 이상의 값이 되게 함으로써 타정성이 현저히 향상되어 우수한 함량균일성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (23)

  1. 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 피마살탄 과립부; 및
    아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 아토르바스타틴 과립부를 포함하고,
    상기 피마살탄 과립부와 아토르바스타틴 과립부는 각각 분리된 상태로 존재하는 것인 정제.
  2. 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제1층; 및
    아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 과립을 포함하는 제2층을 포함하고,
    상기 제2층의 과립은 D 50이 80 ㎛ 이상인 입도분포를 나타내는 것인 정제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제2층의 과립은 D 10이 14 내지 70 ㎛ 인 입도분포를 나타내는 것인 정제.
  4. 제2항에 있어서, 상기 제2층의 과립은 D 90이 290 내지 600 ㎛ 인 입도분포를 나타내는 것인 정제.
  5. 제2항에 있어서, 상기 정제는 이층정인 것인 정제.
  6. 제2항에 있어서, 상기 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 단위 제형 당 0.5 내지 240.0 mg의 양으로 포함되는 것인 정제.
  7. 제2항에 있어서, 상기 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물이 단위 제형 당 1.0 내지 100.0 mg의 양으로 포함되는 것인 정제.
  8. 제2항에 있어서, 상기 제1층 및 제2층의 첨가제는 부형제, 용해보조제, 붕해제, 결합제, 활택제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나인 것인 정제.
  9. 제2항에 있어서, 상기 제2층의 과립은,
    유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물을 포함하며, 상기 혼합물은 제2층의 과립 전체 중량에 대해 40 내지 50 중량%를 포함하는 것인 정제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 제2층의 과립은,
    침강탄산칼슘을 더 포함하는 것인 정제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 유당 수화물과 미결정 셀룰로오스의 혼합물은,
    D 50이 75 ㎛ 이상의 입도분포를 나타내는 것인 정제.
  12. 제2항에 있어서, 상기 제2층의 과립은,
    아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물 1 내지 10 중량부, 부형제 50 내지 99.9 중량부, 용해보조제 0.1 내지 2 중량부, 붕해제 0.5 내지 15 중량부, 결합제 0.1 내지 10 중량부 및 활택제 0.1 내지 5 중량부를 포함하는 정제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 부형제는 침강탄산칼슘, 유당 수화물, 미결정 셀룰로오스, 또는 이들의 혼합물 중 어느 하나인 것인 정제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혼합물은 침강탄산칼슘 30 내지 50 중량부, 유당 수화물 20 내지 40 중량부 및 미결정 셀룰로오스 15 내지 35 중량부를 포함하는 것인 정제.
  15. 제2항에 있어서, 상기 정제는 코팅층을 추가로 포함하는 정제.
  16. 제2항에 있어서, 상기 제1층 및 제2층의 과립은 습식과립인 것인 정제.
  17. (S1) 피마살탄, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제1층을 제조하는 단계;
    (S2) 아토르바스타틴, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 용매화물과 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 과립을 함유하는 제2층을 제조하는 단계; 및
    (S3) 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는, 정제의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 상기 피마살탄 과립부 및 상기 아토르바스타틴 과립부를 타정하는 단계는,
    5 내지 15 KN의 타정압을 가하여 수행되는 것인 제조방법.
  19. 제2항에 있어서, 상기 정제는 심혈관계 질환 치료용인 정제.
  20. 제2항에 따른 정제를 치료학적으로 유효한 양으로 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환의 예방 또는 치료 방법.
  21. 심혈관계 질환의 예방 또는 치료용 제제의 제조에 사용하기 위한 제2항에 따른 정제의 용도.
  22. 심혈관계 질환의 예방 또는 치료를 위한, 제2항에 따른 정제의 용도.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환, 만성 안정성 협심증, 혈관경련성 협심증, 뇌졸중, 심근경색증, 일시적 허혈발작, 울혈성 심부전증, 인슐린 내성, 손상된 글루코스 내성, 예비당뇨병, 2형 진성 당뇨병, 당뇨성 신증, 이상지질혈증, 인지기능저하, 치매, 및 이들의 조합으로부터 선택되는 질환인 것인 정제.
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