TW202043203A - 1,2,4-三-3(2h)-酮化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明包含通式(I)之命名化合物，
，
其中R1
、R2
、R3
及R4
係如本文所定義；其製備方法、包括該等化合物之醫藥組合物及組合，以及其用途。
Description
本發明包含如本文所闡述及定義之通式(I)之三𠯤-3(2H)-酮化合物、其製備方法及中間體、包括該等化合物之醫藥組合物、組合及其用途。
癌症每年在美國殺死550,000人以上且在全世界殺死8百萬人以上。新藥劑(包含小分子、影響組織特異性生長需求之分子及免疫調節劑)已展示有益於其癌症具有獨特基因體突變或其他特性之患者子組。不幸的是，許多癌症患者仍然沒有有效之治療選擇。
鑑別新抗癌劑之一種方式係實施表型篩選以發現在癌細胞系之間顯示強選擇性之新穎小分子，隨後使用預測化學基因體學來鑑別與藥物反應有關之細胞特徵。在1990年代，Weinstein及同事證實，可使用化合物之細胞毒性特徵來鑑別與藥物敏感性相關之細胞特性(例如基因表現特徵及DNA拷貝數)。近年來，藉由對大量細胞系進行自動化高通量化學敏感性測試以及對細胞系進行全面之基因體及表型表徵，鑑別調介癌細胞系對小分子之反應之特徵之能力已大大增加。分子敏感性之表型觀察可與表現模式或體細胞改變相關，如在曲妥珠單抗(trastuzumab)敏感性HER2擴增乳癌或埃羅替尼(erlotinib)敏感性EGFR突變肺癌之情形下。
表型篩選可鑑別文獻中已知作為PDE3抑制劑以用於治療某些癌症之一些化合物。PDE3A及/或PDE3B及施拉芬(Schlafen) 12 (SLFN12)多核苷酸或多肽之共表現通常係細胞敏感性所需。已發現，引起藥物敏感性之PDE3A及/或B抑制劑可在PDE3A及/或PDE3B與SLFN12之間穩定形成複合物。不抑制腫瘤細胞增殖之PDE3A及/或B抑制劑通常不穩定PDE3A-及/或PDE3B - SLFN12複合物。
已知一些三𠯤酮衍生物，尤其在治療心血管疾病之背景中：JP 07291968 A 19951107 (1995) US4,616015 (EP0122627)、EP0052442、EP0080296、EP0123254、EP 0122627、EP0122494。
現已發現，本發明化合物具有令人吃驚且有利之性質，且此至少部分地構成本發明之一個基礎。
特定而言，已令人吃驚地發現，本發明化合物可抑制(例如) HeLa細胞中之腫瘤細胞增殖且IC50
值＜ 100 nM。另外，該等化合物在其抑制腫瘤細胞增殖之濃度下不抑制酶促PDE3A及/或PDE3B，但在酶促PDE3A及/或PDE3B抑制之IC50
值可高於腫瘤細胞增殖之IC50
值＞ 10倍之濃度下則可。不期望受限於理論，抑制性質之此差異可與PDE3A及/或PDE3B-SLFN12複合物誘導及/或改良之活體外或活體內藥物動力學參數及/或改良之物理化學性質及/或改良之安全性藥理學性質有關。鑒於該等有利性質，本文所闡述之化合物可由此用於治療或預防過度增殖性疾病(例如癌症疾病)。
本發明提供調節PDE3A-SLFN12複合物及/或PDE3B-SLFN12複合物之形成之通式(I)之化合物、其製備方法、醫藥組合物及其用途以及治療或預防疾病、尤其過度增殖性疾病、更尤其地癌症疾病之方法。本文中陳述本發明教示內容之該等及其他特徵。
根據第一態樣，本發明包含通式(I)之化合物：
,
式(I)
其中
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
本發明之另一態樣係式(I)化合物之用途：
其中
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
R3
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物，
該等物質係用於治療過度增殖性疾病、尤其癌症、更尤其地腦癌、子宮頸癌、皮膚癌及卵巢癌。
定義
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語皆具有與熟習本發明所屬技術領域者通常所理解相同之含義。下列參考文獻向熟習此項技術者提供本發明中所使用之許多術語之一般定義：Singleton等人，Dictionary of Microbiology and Molecular Biology (第2版，1994)；The Cambridge Dictionary of Science and Technology (Walker編輯，1988)；The Glossary of Genetics，第5版，R. Rieger等人(編輯), Springer Verlag (1991)；以及Hale及Marham, The Harper Collins Dictionary of Biology (1991)。如本文所使用，除非另外陳述，否則下列術語具有歸於下文之含義。
所繪製結構包含圍繞鍵之所有可允許旋轉。
術語「經取代」意指，指定原子或基團上之一或多個氫原子經所選指示基團代替，條件係不超過指定原子在現有情況下之正常化合價。取代基及/或變量之組合係允許的。
術語「視情況經取代」意指，取代基數量可等於或不等於0。除非另外指示，否則視情況經取代之基團可經多至可藉由使用任何可變碳或氮原子上之非氫取代基代替氫原子所容納之可選取代基取代。通常，在存在時，可選取代基之數量可為1、2或3、尤其1或2。
如本文中所使用，術語「一或多個」 (例如在本發明之通式(I)之化合物之取代基定義中)意指「1、2、3、4或5、尤其1、2、3或4、更尤其地1、2或3、甚至更尤其地1或2」。
在本發明化合物中之基團經取代時，除非另外指定，否則該等基團可經取代基單取代或多取代。在本發明範圍內，所有重複出現之基團之含義皆彼此獨立。本發明化合物中之基團可經一個、兩個或三個相同或不同取代基、尤其經一個取代基取代。
如本文中所使用，側氧基取代基代表氧原子，其經由雙鍵結合至碳原子或硫原子。
術語「側氧基(oxo)」、「側氧基(an oxo group)」或「側氧基取代基」意指雙連接氧原子=O。側氧基可連接至適宜化合價之原子，例如連接至飽和碳原子或硫原子。舉例而言但(但不限於)，一個側氧基可連接至碳原子以形成羰基C(=O)，或兩個側氧基可連接至一個硫原子以形成磺醯基-S(=O)2
。
術語「環取代基」意指連接至芳香族或非芳香族環以代替該環上之可用氫原子之取代基。
若複合取代基由一個以上部分構成(例如(C1 -
C4 -
烷氧基)-
(C1 -
C4 -
烷基)-)，則既定部分之位置可為該複合取代基之任一適宜位置，亦即，C1
-C4
-烷氧基部分可連接至該(C1 -
C4 -
烷氧基)-
(C1 -
C4 -
烷基)-基團之C1
-C4
-烷基部分之任一碳原子。在此一複合取代基開始或末尾之連字符指示該複合取代基至分子之其餘部分之連接點。若包括碳原子及視情況一或多個雜原子(例如氮、氧或硫原子)之環經取代基取代，則該取代基可結合於該環之任一適宜位置，亦即結合至適宜碳原子及/或適宜雜原子。
說明書所用之術語「包括」包含「由……組成」，但未必係由「由……組成」所指示之範圍。
若在本文內任一項目稱為「如本文所提及」，則其意指，其可提及於本文之任何位置。
若在本文內任一項目在說明書內稱為「見上文」，則其指示在說明書內於任一前述頁中或同一頁上方所提及之任一各別揭示內容。
若在本文內任一項目在說明書內稱為「見下文」，則其指示在說明書內於任一後續頁中或同一頁下方所提及之任一各別揭示內容。
術語「鹵素原子」意指氟、氯、溴或碘原子、尤其氟或氯原子，除非鹵素意欲係離去基團。
術語「C1
-C6
-烷基」意指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或具支鏈之飽和烴基，例如甲基-、乙基-、丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-、第三丁基-、正戊基-、異戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、正己基-、4-甲基戊基-、3-甲基戊基-、2-甲基戊基-、1-甲基戊基-、2-乙基丁基-、1-乙基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-或其異構體。特定而言，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1
-C4
-烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-、異丙基-、正丁基-、異丁基-、第二丁基-或第三丁基-，具有1、2或3個碳原子(「C1
-C3
-烷基-」)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或異丙基；或具有1或2個碳原子(「C1
-C2
-烷基-」)，例如甲基或乙基。
若烷基以二價「C1
-C6
-伸烷基」部分位於鏈內，則可應用相同定義。因此，如上文所提及之所有名稱將帶有添加至末端之「伸(ene)」，因此，舉例而言，「戊基」變為二價「伸戊基」。另外，術語「C1
-C6
-雜烷基」係指其中一或多個碳原子經選自N、O、S或P之原子(其如本文所提及經取代以滿足原子化合價需求)代替之C1
-C6
-烷基。
術語「C1
-C3
-羥基烷基」意指其中術語「C1
-C6
-烷基」係如上文所定義且其中1、2或3個氫原子經羥基代替之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基，例如羥甲基-、1-羥乙基-、2-羥乙基-、1,2-二羥基乙基-、3-羥丙基-、2-羥丙基-、1-羥丙基-、1-羥基丙烷-2-基-、2-羥基丙烷-2-基-、2,3-二羥基丙基-、1,3-二羥基丙烷-2-基-。
術語「C1
-C6
-鹵烷基」意指其中術語「C1
-C6
-烷基」係如上文所定義且其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子代替之直鏈或具支鏈、飽和、單價烴基。特定而言，該鹵素原子係氟原子。該C1
-C6
-鹵烷基係(例如)氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙烷-2-基。特定而言，鹵烷基係三氟甲基或二氟甲基。
術語「C1
-C6
-烷氧基」意指式(C1
-C6
-烷基)-O-之直鏈或具支鏈、飽和、單價基團(其中術語「C1
-C6
-烷基」係如上文所定義)，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、異丙氧基-、正丁氧基-、第二丁氧基-、異丁氧基-、第三丁氧基-、戊基氧基-、異戊基氧基或正己基氧基或其異構體。
術語「C1
-C6
-鹵烷氧基」意指如上文所定義之直鏈或具支鏈、飽和、單價C1
-C6
-烷氧基，其中一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子代替。特定而言，該鹵素原子係氟原子。該C1
-C6
-鹵烷氧基係(例如)氟甲氧基-、二氟甲氧基-、三氟甲氧基-、2,2,2-三氟乙氧基-或五氟乙氧基。
術語「C2
-C6
-烯基」意指含有一或兩個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子、尤其2或3個碳原子(「C2
-C3
-烯基」)之直鏈或具支鏈、單價烴基，應理解，在該烯基含有一個以上雙鍵之情形下，則該等雙鍵可彼此分開或共軛。該烯基係(例如)乙烯基-、丙-2-烯基-、(E
)-丙-1-烯基-、(Z
)-丙-1-烯基-、異丙烯基-、丁-3-烯基-、(E
)-丁-2-烯基-、(Z
)-丁-2-烯基-、(E
)-丁-1-烯基-、(Z
)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E
)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z
)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E
)-戊-3-烯基-、(Z
)-戊-3-烯基-、(E
)-戊-2-烯基-、(Z
)-戊-2-烯基-、(E
)-戊-1-烯基-、(Z
)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E
)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z
)-2-甲基丁-2-烯基-、(E
)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z
)-1-甲基丁-2-烯基-、(E
)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z
)-3-甲基丁-1-烯基-、(E
)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z
)-2-甲基丁-1-烯基-、(E
)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z
)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-異丙基乙烯基-、(E
)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z
)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E
)-己-4-烯基-、(Z
)-己-4-烯基-、(E
)-己-3-烯基-、(Z
)-己-3-烯基-、(E
)-己-2-烯基-、(Z
)-己-2-烯基-、(E
)-己-1-烯基-、(Z
)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E
)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z
)-3-甲基戊-3-烯基-、(E
)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z
)-2-甲基戊-3-烯基-、(E
)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z
)-1-甲基戊-3-烯基-、(E
)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z
)-4-甲基戊-2-烯基-、(E
)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z
)-3-甲基戊-2-烯基-、(E
)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z
)-2-甲基戊-2-烯基-、(E
)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z
)-1-甲基戊-2-烯基-、(E
)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z
)-4-甲基戊-1-烯基-、(E
)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z
)-3-甲基戊-1-烯基-、(E
)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z
)-2-甲基戊-1-烯基-、(E
)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z
)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E
)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z
)-3-乙基丁-2-烯基-、(E
)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z
)-2-乙基丁-2-烯基-、(E
)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z
)-1-乙基丁-2-烯基-、(E
)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z
)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E
)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z
)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-異丙基丙-2-烯基-、1-異丙基丙-2-烯基-、(E
)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z
)-2-丙基丙-1-烯基-、(E
)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z
)-1-丙基丙-1-烯基-、(E
)-2-異丙基丙-1-烯基-、(Z
)-2-異丙基丙-1-烯基-、(E
)-1-異丙基丙-1-烯基-、(Z
)-1-異丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-或1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基。
若烯基以二價「C1
-C6
-伸烯基」部分位於鏈內，則可應用相同定義。因此，如上文所提及之所有名稱將帶有添加至其末端之「伸(ene)」，因此，舉例而言，「戊烯基」變為二價「伸戊烯基」。
術語「C3
-C6
-環烷基-」意指含有3、4、5或6個碳原子之飽和單環或雙環烴環(「C3
-C6
-環烷基-」)。該C3
-C6
-環烷基-可為(例如)單環烴環，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基-環。特定而言，該烴環為單環且含有3、4、5或6個碳原子(「C3
-C6
-環烷基-」)，例如環丙基-、環丁基-、環戊基-或環己基環。環烷基可視情況如所定義在其中使用該術語之各別部分處經取代。
術語「C5
-C6
-環烯基」意指含有5或6個碳原子及一個雙鍵之單價、單環或雙環烴環。該C5
-C6
-環烯基係(例如)單環烴環，例如環戊烯基-或環己烯基-。更尤其地，環烯基係C5
-C6
-環烯基。
術語「4至6員雜環烷基」意指總共具有4、5或6個環原子且含有一或兩個來自N、O及S系列之相同或不同環雜原子之單環、飽和或部分不飽和之雜環，該雜環烷基可經由任一碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
該雜環烷基可為(例如但不限於) 4員環，例如氮雜環丁基-、環氧丙烷基-或硫雜環丁基；或5員環，例如四氫呋喃基-、1,3-二氧戊環基-、硫雜戊環基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、1,1-二側氧基硫雜戊環基、1,2-噁唑啶基、1,3-噁唑啶基或1,3-噻唑啶基；或6員環，例如四氫吡喃基、四氫噻喃基、六氫吡啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫嗎啉基、六氫吡𠯤基、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基或1,2-噁𠯤烷基。
術語「芳基」意指苯基-、萘基-、5,6-二氫萘基-、7,8-二氫萘基-、5,6,7,8-四氫萘基-、二氫茚基-或茚基，其未經取代或經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素原子、氰基、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基、C1
-C3
-烷氧基、C1
-C3
-硫基烷基、C1
-C3
-鹵烷氧基、C1
-C3
-鹵硫基烷基、C3
-C5
-環烷基、尤其鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基、C1
-C3
-烷氧基及C1
-C3
-鹵烷氧基。特定而言，「芳基」係苯基。另外，如R3
之條件中所使用，「鄰位經取代之苯基R3
」意欲係在苯基取代基R3
連接至分子之其餘部分之鍵之下一緊接碳原子上具有取代基之苯基。
術語「雜芳基」意指具有5、6、8、9或10個環原子之單價、單環、雙環或三環芳香族環(「5至10員雜芳基」)，其含有至少一個環雜原子及視情況一個、兩個或三個來自N、O及/或S系列之其他環雜原子，且經由環碳原子或視情況經由環氮原子進行結合(若化合價容許)。
該雜芳基可為5員雜芳基，例如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、異噁唑基-、異噻唑基-、噁二唑基-、***基-、噻二唑基-或四唑基；或6員雜芳基，例如吡啶基-、噠𠯤基-、嘧啶基-、吡𠯤基-或三𠯤基；或苯并稠合之5員雜芳基，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并***基-、吲唑基-、吲哚基-或異吲哚基；或苯并稠合之6員雜芳基，例如喹啉基-、喹唑啉基-、異喹啉基-、㖕啉基-、酞𠯤基-或喹喔啉基-；或另一雙環基團，例如吲𠯤基-、嘌呤基-或喋啶基；或三環雜芳基，例如咔唑基-、吖啶基-或吩𠯤基；或9員雜芳基，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并異噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并***基-、吲唑基-、吲哚基-、異吲哚基-、吲𠯤基-或嘌呤基。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包含其所有可能異構體形式，例如：關於與分子之其餘部分之鍵聯點之互變異構體及位置異構體。因此，對於一些闡釋性非限制性實例而言，術語吡啶基包含吡啶2-基、吡啶3-基及吡啶4-基；或術語噻吩基包含噻吩2-基及噻吩3-基。
本文通篇所用之術語「C1
-C6
」在(例如) 「C1
-C6
-烷基-」、「C1
-C6
-鹵烷基-」、「C1
-C6
-烷氧基-」或「Ｃ1
-C6
-鹵烷氧基-」之定義背景中應理解為意指具有1至6個之整數個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)之烷基。應進一步理解，該術語「C1
-C6
」應詮釋為揭示其中所包括之任一子範圍，例如C1
-C6
、C2
-C5
、C3
-C4
、C1
-C2
、C1
-C3
、C1
-C4
、C1
-C5
、C1
-C6
；尤其C1
-C2
、C1
-C3
、C1
-C4
、C1
-C5
、C1
-C6
；更尤其地C1
-C4
；在「C1
-C6
-鹵烷基-」或「C1
-C6
-鹵烷氧基-」之情形下，甚至更尤其地C1
-C2
。
類似地，如本文中所使用，本文通篇所用之術語「C2
-C6
」在(例如) 「C2
-C6
-烯基-」及「C2
-C6
-炔基-」之定義背景中應理解為意指具有2至6個之整數個碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之烯基-或炔基。應進一步理解，該術語「C2
-C6
」應詮釋為揭示其中所包括之任一子範圍，例如C2
-C6
、C3
-C5
、C3
-C4
、C2
-C3
、C2
-C4
、C2
-C5
；尤其C2
-C3
。
另外，如本文中所使用，本文通篇所用之術語「C3
-C7
」在(例如) 「C3
-C7
-環烷基-」之定義背景中應理解為意指具有3至7個之整數個碳原子(亦即3、4、5、6或7個碳原子)之環烷基-。應進一步理解，該術語「C3
-C7
」應詮釋為揭示其中所包括之任一子範圍，例如C3
-C6
、C4
-C5
、C3
-C5
、C3
-C4
、C4
-C6
、C5
-C7
；尤其C3
-C6
。
如本文中所使用，術語「離去基團」意指在化學反應中被置換為具有鍵結電子之穩定物質之原子或原子群。特定而言，此一離去基團係選自包括以下之群：鹵化物、尤其氯-、溴-或碘基團、(甲基磺醯基)氧基-、[(4-甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(三氟甲基)磺醯基]氧基-、[(九氟丁基)磺醯基]氧基-、[(4-溴苯基)磺醯基]氧基-、[(4-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(2-硝基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三異丙基苯基)磺醯基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺醯基]氧基-、[(4-第三丁基苯基)磺醯基]氧基-、(苯基磺醯基)氧基-及[(4-甲氧基苯基)-磺醯基]氧基。
如本文中所使用，術語「保護基團」係連接至用於製備通式(I)
之化合物之中間體中之氧或氮原子的保護基團。舉例而言，藉由化學改質各別羥基或胺基來引入該等基團以獲得後續化學反應中之化學選擇性。用於羥基及胺基之保護基團闡述於(例如) T.W. Greene及P.G.M. Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis
，第4版，Wiley 2006；更具體而言，用於胺基之保護基團可選自經取代磺醯基(例如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯基磺醯基)、醯基(例如苯甲醯基-、乙醯基-或四氫吡喃甲醯基)或基於胺基甲酸酯之基團(例如第三丁氧基羰基(Boc))。用於羥基之保護基團可選自醯基(例如苯甲醯基-、乙醯基、三甲基乙醯基-或四氫吡喃甲醯基)，或可包含矽(如例如在第三丁基二甲基矽基-、第三丁基二苯基矽基-、三乙基矽基-或三異丙基矽基中)。
術語「取代基」係指「取代」於(例如)烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基、雜環烯基、環烯基、芳基或雜芳基上之基團，其在該基團之任一原子處代替其中之一或多個氫原子。在一態樣中，基團上之取代基獨立地係針對該取代基所描述之任一單一可允許原子或原子群或兩個或更多個可允許原子或原子群之任一組合。在另一態樣中，取代基本身可經上述取代基中之任一者取代。另外，如本文中所使用，片語「視情況經取代」意指未經取代(例如經H取代)或經取代。
應理解，本文化合物之闡述受限於熟習此項技術者已知之化學鍵結原理。因此，在某一基團可經諸多取代基中之一或多者取代之情形下，該等取代經選擇以符合關於化合價等之化學鍵結原理且得到並不固有地不穩定之化合物。舉例而言，任一碳原子將鍵結至兩個、三個或四個其他原子且與碳之四個價電子一致。
「個體」意指哺乳動物，包含(但不限於)人類或非人類哺乳動物(例如牛、馬、犬、羊、齧齒類動物或貓)。
在本發明上下文中，「側氧基」取代基意指經由雙鍵結合至碳原子之氧原子。
通式(I)之化合物可以同位素變體形式存在。本發明由此包含通式(I)之化合物、尤其通式(I)之含氘化合物之一或多種同位素變體。
術語化合物或試劑之「同位素變體」定義為展現非天然比例之一或多種構成此一化合物之同位素的化合物。
術語「通式(I)之化合物之同位素變體」定義為展現非天然比例之一或多種構成此一化合物之同位素的通式(I)之化合物。
表達「非天然比例」意指該等同位素之高於其天然豐度之比例。擬應用於此背景中之同位素之天然豐度闡述於「Isotopic Compositions of the Elements 1997」, Pure Appl. Chem., 70(1), 217-235, 1998中。
該等同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之穩定放射性同位素，分別為例如2
H (氘)、3
H (氚)、11
C、13
C、14
C、15
N、17
O、18
O、32
P、33
P、33
S、34
S、35
S、36
S、18
F、36
Cl、82
Br、123
I、124
I、125
I、129
I及131
I。
就本文所指定疾病之治療及/或預防而言，通式(I)之化合物之同位素變體尤其含有氘( 「通式(I)之含氘化合物」)。通式(I)之化合物之同位素變體(其中納入一或多種放射性同位素，例如3
H或14
C)可用於(例如)藥物及/或受質組織分佈研究中。該等同位素出於其便於納入及檢測而尤佳。可將正電子發射同位素(例如18
F或11
C)納入通式(I)之化合物中。通式(I)之化合物之該等同位素變體可用於活體內成像應用。通式(I)之含氘及含13
C化合物可用於臨床前或臨床研究背景中之質譜分析中(H. J. Leis等人，Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131)。
通常可藉由熟習此項技術者已知之方法(例如闡述於本文之反應圖及/或實例中者)藉由使用試劑之同位素變體、尤其含氘試劑代替該試劑來製備通式(I)之化合物之同位素變體。端視期望氘化位點，在一些情形下，可將來自D2
O之氘直接納入化合物或可用於合成該等化合物之試劑中(Esaki等人，Tetrahedron, 2006, 62, 10954；Esaki等人，Chem. Eur. J., 2007, 13, 4052)。氘氣亦係用於將氘納入分子中之有用試劑。烯系鍵(H. J. Leis等人，Curr. Org. Chem., 1998, 2, 131；J. R. Morandi等人，J. Org. Chem., 1969, 34 (6), 1889)及炔系鍵(N. H. Khan, J. Am. Chem. Soc., 1952, 74 (12), 3018；S. Chandrasekhar等人，Tetrahedron Letters, 2011, 52, 3865)之催化氘化係納入氘之快速途徑。可使用金屬觸媒(亦即Pd、Pt及Rh)在氘氣存在下使用氘直接交換含有烴之官能基中之氫(J. G. Atkinson等人，美國專利3966781)。各種氘化試劑及合成結構單元可購自諸如以下等公司：C/D/N Isotopes, Quebec，加拿大；Cambridge Isotope Laboratories Inc., Andover, MA, USA；及CombiPhos Catalysts, Inc., Princeton, NJ, USA。關於氘-氫交換之最新技術之其他資訊提供於(例如)以下文獻中：Hanzlik等人，J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990；R. P. Hanzlik等人，Biochem. Biophys. Res. Commun. 160, 844, 1989；P. J. Reider等人，J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987；M. Jarman等人，Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1995；J. Atzrodt等人，Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 7744；K. Matoishi等人，Chem. Commun. 2000, 1519-1520；K. Kassahun等人，WO2012/112363。
術語「通式(I)之含氘化合物」定義為滿足以下條件之通式(I)之化合物：其中一或多個氫原子由一或多個氘原子代替且其中通式(I)之化合物之每一氘化位置之氘豐度高於天然氘豐度(其為約0.015%)。特定而言，在通式(I)之含氘化合物中，通式(I)之化合物之每一氘化位置之氘豐度高於10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%或80%、尤其高於90%、95%、96%或97%、甚至更尤其地在該(等)位置高於98%或99%。應理解，每一氘化位置之氘豐度獨立於其他氘化位置之氘豐度。
將一或多個氘原子選擇性納入通式(I)之化合物中可改變分子之物理化學性質(例如酸性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2007, 129, 4490；A. Streitwieser等人，J. Am. Chem. Soc., 1963, 85, 2759]、鹼性[C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 9641；C. L. Perrin等人，J. Am. Chem. Soc., 2003, 125, 15008；C. L. Perrin，Advances in Physical Organic Chemistry, 44, 144]、親脂性[B. Testa等人，Int. J. Pharm., 1984, 19(3), 271])及/或代謝特徵且可改變母體化合物與代謝物之比率或所形成代謝物之量。該等變化可產生某些治療優點且由此可在一些情況下係較佳的。已報導，代謝及代謝轉換之速率有所減小，其中代謝物之比率發生改變(A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102；D. J. Kushner等人，Can. J. Physiol. Pharmacol., 1999, 77, 79)。在暴露於母體藥物及代謝物時之該等變化可對通式(I)之含氘化合物之藥效動力學、耐受性及效能具有重要影響。在一些情形下，氘取代減小或消除了不期望或毒性代謝物之形成且增強了期望代謝物之形成(例如Nevirapine: A. M. Sharma等人，Chem. Res. Toxicol., 2013, 26, 410；Efavirenz: A. E. Mutlib等人，Toxicol. Appl. Pharmacol., 2000, 169, 102)。在其他情形下，氘化之主要效應在於減小全身性清除之速率。因此，化合物之生物半衰期有所增加。潛在臨床益處包含能夠在降低之峰濃度及增加之穀濃度下維持類似全身性暴露。端視特定化合物之藥物動力學/藥效動力學關係，此可降低副效應且增強效能。ML-337 (C. J. Wenthur等人，J. Med. Chem., 2013, 56, 5208)及Odanacatib (K. Kassahun等人，WO2012/112363)係達成此氘效應之實例。已報導其他情形，其中減小代謝速率可增加藥物暴露且並不改變全身性清除之速率(例如Rofecoxib: F. Schneider等人，Arzneim. Forsch. / Drug. Res., 2006, 56, 295；Telaprevir: F. Maltais等人，J. Med. Chem., 2009, 52, 7993)。展示此效應之氘化藥物可具有減小之投藥需求(例如達成期望效應之較低數量之劑量或較低劑量)及/或可產生較低代謝物負荷。
通式(I)之化合物可具有多個潛在代謝攻擊位點。為最佳化對物理化學性質及代謝特徵之上述效應，可選擇具有某一模式之一或多個氘-氫交換之通式(I)之含氘化合物。特定而言，通式(I)之含氘化合物之氘原子連接至碳原子及/或位於通式(I)之化合物中係代謝酶(例如細胞色素P450
)之攻擊位點之彼等位置。
在本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型、水合物、溶劑合物及諸如此類之複數形式時，此亦意指單一化合物、鹽、多晶型、異構體、水合物、溶劑合物或諸如此類。
「穩定化合物」或「穩定結構」意指足夠穩健以經受自反應混合物至有用純度之分離並調配成有效治療劑之化合物。
本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心，此端視所期望各個取代基之位置及性質而定。一或多個不對稱碳原子可以(R)或(S)構形存在，此在單一不對稱中心之情形下可產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情形下則產生非對映異構體混合物。在某些情形下，不對稱亦可因圍繞既定鍵(例如毗連指定化合物之兩個經取代芳香族環之中心鍵)受限旋轉而存在。
較佳化合物係產生更期望生物活性者。本發明化合物之經分離、純淨或經部分純化之異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦皆包含於本發明範圍內。該等材料之純化及分離可藉由業內已知之標準技術來完成。
＜}較佳異構體係產生更期望之生物活性(若其對於異構體而言不同)之彼等。本發明化合物之該等單獨的、純淨的或經部分純化之異構體或外消旋混合物皆亦包含於本發明範圍內。可藉由業內已知之標準技術來純化及分離該等材料，該等標準技術包含對掌性高壓液相層析(HPLC)、形成對掌性鹽並結晶或藉由不對稱合成來製備。
光學異構體可藉由根據習用方法(例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構體鹽，或形成共價非對映異構體)拆分外消旋混合物來獲得。適當酸之實例係酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異藉由業內已知之方法(例如藉由層析或分級結晶)分離成其個別非對映異構體。然後自所分離非對映異構體鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同製程涉及使用利用或不利用習用衍生化之對掌性層析(例如使用對掌性相之HPLC管柱)，其經最佳化選擇以使對映異構體之分離最大化。使用對掌性相之適宜HPLC管柱市面有售，例如由Daicel製造者，例如尤其係Chiracel OD及Chiracel OJ，其皆可經常規選擇。亦可使用利用或不利用衍生化之酶分離。本發明之光學活性化合物同樣可利用光學活性起始材料藉由對掌性合成來獲得。
為彼此區分不同類型之異構體，參照IUPAC規則部分E (Pure Appl Chem 45, 11-30, 1976)。
本發明包含本發明化合物之所有可能之立體異構體，其呈單一立體異構體或呈該等立體異構體(例如(R)-異構體或(S)-異構體)之任一比率之任一混合物的形式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任一適宜最新技術方法(例如層析，尤其對掌性層析)來達成。
另外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任一本發明化合物(例如)可以1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任一量之兩種互變異構體之混合物形式存在，該等互變異構體亦即：
本發明包含本發明化合物之所有可能之互變異構體，其呈單一互變異構體形式或呈該等互變異構體之任一比率之任一混合物形式。
另外，本發明化合物可作為N-氧化物存在，其定義意指本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包含所有該等可能之N-氧化物。
本發明亦包含本發明化合物之有用形式，例如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)及/或共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑、尤其例如水、甲醇或乙醇作為化合物之晶格之結構要素。極性溶劑、尤其水之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情形下，分別可為半-(hemi-、semi-)、單-、一個半-、二-、三-、四-、五溶劑合物或水合物等。本發明包含所有該等水合物或溶劑合物。
另外，本發明化合物可以游離形式存在，例如以游離鹼或以游離酸或以兩性離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為常用於藥劑學中或用於(例如)分離或純化本發明化合物之任一鹽，亦即有機或無機加成鹽，尤其為任一醫藥上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指本發明化合物之無機或有機酸加成鹽。例如參見S. M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19。
本發明化合物之適宜之醫藥上可接受之鹽可為(例如)在鏈中或在環中(例如)具有氮原子且具有足夠鹼性之本發明化合物的酸加成鹽，例如使用諸如以下等無機酸(或「礦物酸」)形成之酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、胺基磺酸、重硫酸(bisulfuric acid)、磷酸及硝酸；或使用諸如以下等有機酸形成之酸加成鹽：甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、巴莫酸、果膠酯酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙磺酸、衣康酸(itaconic acid)、胺基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、馬來酸、富馬酸、D-葡萄糖酸、苦杏仁酸、抗壞血酸、葡庚醣酸、甘油磷酸、天門冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸及硫氰酸。
「醫藥上可接受之陰離子」係指習用酸之去質子化形式，例如氫氧根、羧酸根、硫酸根、鹵離子、磷酸根或硝酸根。
本發明化合物之生理上可接受之鹽亦包括習用鹼之鹽，例如(藉由實例方式且優先地)鹼金屬鹽(例如鋰、鈉及鉀之鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣、鍶及鎂之鹽)或鋁鹽或鋅鹽或衍生自氨或具有1至20個碳原子之有機一級、二級或三級胺之銨鹽，該有機一級、二級或三級胺係例如(藉由實例方式且優先地)乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、二甲基胺基乙醇、二乙基胺基乙醇、參(羥甲基)胺基甲烷、普魯卡因(procaine)、二苄基胺、N
-甲基嗎啉、精胺酸、離胺酸、1,2-乙二胺、N
-甲基六氫吡啶、N
-甲基-葡萄糖胺、N,N
-二甲基-葡萄糖胺、N
-乙基-葡萄糖胺、1,6-己二胺、葡萄糖胺、肌胺酸、絲胺醇、2-胺基-1,3-丙二醇、3-胺基-1,2-丙二醇、4-胺基-1,2,3-丁三醇。
另外，本發明化合物可與可(例如)藉由使用一定試劑四級銨化鹼性含氮基團獲得之四級銨離子形成鹽，該等試劑係(例如)低碳烷基鹵化物，例如烷基氯化物，例如甲基氯、乙基氯、丙基氯及丁基氯；例如烷基溴化物，例如甲基溴、乙基溴、丙基溴及丁基溴；及例如烷基碘化物，例如甲基碘、乙基碘、丙基碘及丁基碘；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯及硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴及硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘及硬脂基碘；芳基烷基鹵化物，例如苄基氯、苄基溴、苄基碘及苯乙基溴以及其他。適宜四級銨離子之實例係四甲基銨、四乙基銨、四(正丙基)銨、四(正丁基)銨或N
-苄基-N,N,N
-三甲基銨。
熟習此項技術者將進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機或有機酸經由多種已知方法中之任一者反應來製備。或者，本發明之酸性化合物之鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽係藉由使本發明化合物與適當鹼經由多種習知方法來製備。
本發明包含本發明化合物之所有可能的鹽，其呈單一鹽形式或呈該等鹽之任一比率之任一混合物形式。
在本文中、尤其在合成本發明之中間體及實例之實驗部分中，在化合物作為與相應鹼或酸形成之鹽形式提及時，在大多數情形下如藉由各別製備及/或純化製程獲得之該鹽形式之確切化學計量組成係未知的。
除非另外指定，否則關於鹽之化學名稱或結構式之後綴(例如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3
COOH」、「x Na+
」)意指(例如)鹽形式，該鹽形式之化學計量學並未指定。
此同樣適用於以下情形：其中藉由所闡述之製備及/或純化製程作為具有(若定義)未知化學計量組成之溶劑合物(例如水合物)來獲得合成中間體或實例性化合物或其鹽。
可以任一比率形成已藉由本文所闡述之製備及/或純化製程獲得之所揭示中間體或實例化合物之溶劑合物及水合物或其鹽。
另外，本發明包含本發明化合物之所有可能之結晶形式或多晶型，其呈單一多晶型或呈任一比率之一種以上多晶型之混合物。
此外，本發明亦包含本發明化合物之前藥。術語「前藥」指示本身可能具有生物活性或無活性但在其於體內滯留期間轉化(例如以代謝或水解方式)為本發明化合物之化合物。舉例而言，前藥可呈指定化合物之活體內可水解酯之形式。本發明涵蓋在生物系統中轉化成式(I)化合物或其鹽之式(I)化合物及其鹽之衍生物(生物前體或前藥)。該生物系統可為(例如)哺乳動物生物體，尤其係人類個體。舉例而言，生物前體藉由代謝過程轉化成式(I)化合物或其鹽。
說明 根據第一態樣，本發明包含上述通式(I)之化合物：
式(I)
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物：
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物：
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物：
,
式(I)
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物：
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物：
式(I)
其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子、鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係C1
-C3
-烷基
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子
R3
係
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)-CH(CH3
)2
基團、-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
六氫吡啶1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基、嗎啉-4-基，
吡啶-4-基、2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係氫原子或甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)-CH(CH3
)2
基團、-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
六氫吡啶1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基、嗎啉-4-基，
吡啶-4-基、2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)-CH(CH3
)2
基團、-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
六氫吡啶1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基、嗎啉-4-基，
吡啶-4-基、2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團，
3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基，
2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係氫原子或甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團，
3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基，
2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係氫原子或甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團，
3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基，
2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團，
-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團，
環戊-1-烯-1-基，
4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基，
3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、
基團、
基團，
3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基，
2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基，
-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基，
-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，
R2
係氫原子、氟原子或氯原子，
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
R3
係選自：5至6員雜芳基，其經三氟甲基取代，
4至6員雜環烷基，
其經獨立地選自羥基或C1
-C3
-烷基之基團取代，
C4
-C6
-雜環烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自C1
-C3
-烷基及羥基之基團取代，
及
NR5
R6
基團
R4
係甲基；
R5
係氫原子；
R6
係
C1
-C3
-烷基，其本身經獨立地選自雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及羥基之基團取代一或多次，
及
C5
-C6
-環烷基，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基，
R2
係氫原子、氟原子或氯原子，
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
R3
係選自：5至6員雜芳基，其經三氟甲基取代，
4至6員雜環烷基，
其經獨立地選自羥基或C1
-C3
-烷基之基團取代，
C4
-C6
-雜環烷基，其視情況經一或兩個獨立地選自C1
-C3
-烷基及羥基之基團取代，
及
NR5
R6
基團
R4
係甲基；
R5
係氫原子；
R6
係
C1
-C3
-烷基，其本身視情況經獨立地選自雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及羥基之基團取代一或多次，
條件係不包含經吡啶基或呋喃基及羥基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
及
C5
-C6
-環烷基，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之又一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係三氟甲基；
R2
係氫原子
R3
係選自-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、-NH-環戊基、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基及3-三氟甲基-吡唑-1-基，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之又一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
R1
係三氟甲基；
R2
係氫原子
R3
係選自-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、-NH-環戊基、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基及3-三氟甲基-吡唑-1-基、3-二氟甲基-吡唑-1-基且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含選自以下之上述通式(I)之化合物：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-***-2-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基六氫吡𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含選自以下之上述通式(I)之化合物：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-***-2-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基六氫吡𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮及
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(二氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮及
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-***-2-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基六氫吡𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮，
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮及
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
(5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-***-2-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基六氫吡𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含上述通式(I)之化合物，其中：
(5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下上述通式(I)之化合物：
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含選自以下之上述通式(I)之化合物：
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下通式(I)之化合物：
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下通式(I)之化合物：
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下上述通式(I)之化合物：
(5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下上述通式(I)之化合物：
(5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下上述通式(I)之化合物：
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據第一態樣之另一實施例，本發明包含以下上述通式(I)之化合物：
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
R3
係
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
R3
係
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-氟烷基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-氟烷基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係選自4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基及4-氟-2-三氟甲基-苯基，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基之基團取代一或多次，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係C1
-C6
-烷基或C1
-C3
-烷基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1-C3-鹵烷基
R2
係氫原子
R3
係C1
-C6
-烷基或C1
-C3
-烷基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及NR5
R6
基團之基團取代一或多次，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係C5
-C6
-環烯基，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係4至6員雜環烷基，其視情況經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次；
基團、
基團或
基團，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-鹵烷基
R2
係氫原子或鹵素原子；
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-鹵烷基
R2
係氫原子；
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-鹵烷基
R2
係鹵素原子；
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-鹵烷基
R2
係氫原子；
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子；
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係5至6員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係5員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係6員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基之基團取代，且
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係NR5
R6
基團或
基團，
R4
係甲基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其視情況經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係NR5
R6
基團，
R4
係甲基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其視情況經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基
R2
係氫原子
R3
係
基團，
R4
係甲基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其視情況經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子或C1
-C3
-鹵烷基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子或C1
-C3
-鹵烷基；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係鹵素原子或C1
-C3
-鹵烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係鹵素原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係C1
-C3
-鹵烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；且
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-鹵烷基；且
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R2
係氫原子或鹵素原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R2
係氫原子、氟原子或氯原子；
條件係R1
及R2
二者不能同時為氫原子，但若R3
係鄰位經取代之苯基，則R1
及R2
二者亦可皆為氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係三氟甲基；
R2
係氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R1
係氫原子；
R2
係三氟甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基視情況經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基視情況經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次，
條件係不包含甲基。
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基視情況經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團及-CH2
-N(CH3
)2
基團，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其獨立地經鹵素原子取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其獨立地經C1
-C3
-烷基取代一或多次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其獨立地經C1
-C3
-鹵烷基取代一或多次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子及三氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經氯原子或三氟甲基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經氟原子或三氟甲基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經獨立地選自氟原子及氯原子之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經氟原子取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經氟原子取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經氯原子取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係苯基，其經三氟甲基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物，條件係不包含沒有未取代的R3
=六氫吡啶、嗎啉、吡啶之情形。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至6員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至6員雜芳基，其經獨立地選自氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物，條件係不包含沒有未取代的R3
=六氫吡啶、嗎啉、吡啶之情形。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至6員雜芳基，其經獨立地選自氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5至6員雜芳基，其經獨立地選自三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係5員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係6員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係7員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係8員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係9員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲氧基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係NR5
R6
基團，且
R5
係氫原子；
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代吡啶基或未取代呋喃基及羥基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係
基團，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R3
係選自-(CH2
)3
-O-CH3
基團、-CH2
-(嗎啉-4-基)基團、-CH2
-N(CH3
)2
基團、-CH=C(CH3
)2
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH3
基團、-CH=CH-CH2
-O-CH2
-CH3
基團、環戊-1-烯-1-基、4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、
基團、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基、2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基、-NH-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2
-(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2
-吡𠯤-2-基、-NH-CH2
-CH(OH)CF3
基團、
基團、NH-環戊基、-O-(CH2
)2
-CH3
基團、-O-(CH2
)2
-C(CH3
)3
基團、-O-(CH2
)-CH(CH3
)-OH基團、-O-(CH2
)-C(CH3
)2
-OH基團、-O-CH2
-(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2
)2
-O-CH3
基團、-O-CH2
-環丁基、-O-CH2
-四氫呋喃-2-基、-O-(CH2
)2
-CF3
基團及-O-(CH2
)3
CH3
基團，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R4
係氫原子；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R4
係C1
-C3
-烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R4
係甲基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R4
係具有S-構形之甲基，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代吡啶基或未取代呋喃基或羥基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代吡啶基或未取代呋喃基及羥基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代吡啶基或未取代呋喃基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代吡啶基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經未取代呋喃基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在第一態樣之另一實施例中，本發明包含上述式(I)化合物，其中：
R6
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
條件係不包含經羥基以單一取代基形式取代之C1
-C3
-烷基
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物或其互變異構體、N-氧化物或鹽或互變異構體之鹽或N-氧化物之鹽或其混合物
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物或其互變異構體或鹽或互變異構體之鹽或其混合物
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物或其鹽或其混合物
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物之鹽。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物之胺鹽或使用有機酸形成之鹽。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物與有機酸一起形成、尤其與醫藥上可接受之有機酸一起形成之鹽。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物之胺鹽，尤其係使用醫藥上可接受之胺所形成者。
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物之互變異構體或其鹽或互變異構體之鹽或其混合物
在其他實施例中，本發明包含式(I)
化合物之N-氧化物或其鹽或N-氧化物之鹽或其混合物
在第一態樣之另一特定實施例中，本發明包含兩種或更多種在標題「本發明之第一態樣之其他實施例」下之上文所提及實施例之組合。
另外，應理解，本發明包含本文針對某些殘基所揭示之單一實施例之任一子組合，或與如申請專利範圍中所概述之式(I)殘基之子組合進行組合。
本發明包含上述通式(I)之化合物之本發明任一實施例或態樣內之任一子組合。
本發明包含通式(IV)及(V)之中間體化合物之本發明任一實施例或態樣內之任一子組合。
本發明包含揭示於下文實例部分中之通式(I)之化合物。
通式 (I) 之化合物之一般合成 A. 一般合成途徑
可根據下列反應圖1、2及3來製備通式(I)之本發明化合物。下文所闡述之反應圖及程序闡釋通式(I)之本發明化合物之合成途徑且並不意欲具有限制性。熟習此項技術者應明瞭，反應圖1、2及3中所例示之轉變順序可以各種方式修改。因此，該等反應圖中所例示之轉換順序並不意欲具有限制性。另外，可在所例示轉型之前及/或之後達成取代基R1
、R2
、R3
或R4
中任一者之相互轉化。該等修改可為(例如)保護基團之引入、保護基團之裂解、官能基之還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。該等轉換包含引入容許取代基之進一步互變之官能基者。適宜保護基團以及其引入及裂解為熟習此項技術者所熟知(例如參見T.W. Greene及P.G.M. Wuts ，Protective Groups in Organic Synthesis
，第3版，Wiley 1999)。具體實例闡述於後續段落中。
用於製備通式(I)之化合物之5種途徑闡述於反應圖1、2及3中。
途徑1 (格氏途徑(Grignard route))
尤其對於R4
=CH3
而言：
反應圖 1 反應圖 1 ：
用於自式(II)及(III)之化合物製備通式(I)之化合物之途徑，其中R1
、R2
、R3
(經適宜地保護之含電位官能基)，且R4
具有如上文所定義之含義且M係含金屬基團(例如Li或MgBr或MgCl)；且DG係可藉由式(II)反應物自式(III)化合物置換之基團、尤其(但不限於) N(OCH3
)CH3
(溫勒伯醯胺(Weinreb amide))；且PG係適用於胺基團之保護基團(例如胺基甲酸酯基團，例如第三丁基胺基甲酸酯(Boc))。式(II)及(III)之化合物為熟習此項技術者所已知且可易於藉由已知方法自市售前體來製備。
(a) THF, -20℃ - 20℃, 1h - 24h, (b) 1. H2
NNHCOOCH3
, HCl, MeOH；2. TFA, DCM, 0℃ - 20℃；3. NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH, 20℃；
可視情況藉由熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析)分離含有對掌性中心之式(I)化合物以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
如熟習此項技術者可理解，化合物(II)市面有售或可根據可用自公共領域所獲得之程序來製備。具體實例闡述於實驗部分中。
途徑2：通式(I)之化合物、通式(Ia)之化合物之子組的替代合成部分 I ：式 (V) 之中間體化合物之合成 
反應圖 2 反應圖 2 ：
用於製備式(V)之中間體化合物之途徑，其中R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義；X之含義係如下文在反應圖3之背景中及段落(i)、(j)、(k)針對式(V)化合物所定義。
(a) THF, -20℃ - 20℃, 1h - 24h, (b) 1. H2
NNHCOOCH3
, HCl, MeOH；2. TFA, DCM, 0℃ - 20℃；3. NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH, 20℃；
可視情況藉由熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析)分離含有對掌性中心之式(V)化合物以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
部分 II ：式 (V) 之中間體化合物至通式 (Ia) 之化合物之轉化： 
(i
): R3
=經取代烷基、視情況經取代之烯基、環烯基、經取代苯基或經取代雜芳基，
(j
), (k
): R3
= NR5
R6
、視情況經取代之N-連接之雜環烷基或經取代之N-連接之雜芳基，
反應圖 3 反應圖 3 ：
用於經由式(V)來製備通式(I)之化合物之途徑，其中R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義，其中通式(Ia)中之R3
係選自經取代甲基、視情況經取代之烯基、環烯基、經取代苯基及經取代雜芳基，如下文在段落(i)中針對Rx
更詳細地定義；或R3
係NR5
R6
或視情況經取代之N-連接之雜環烷基或經取代之N-連接之雜芳基，如下文分別在段落(j)及(k)中更詳細地定義；且其中術語「N-連接之雜環烷基」及「N-連接之雜芳基」係指如上文針對R3
所定義經由氮原子鍵結至分子之其餘部分之4至6員雜環烷基或雜芳基，該氮原子構成該雜環烷基或雜芳基之環原子。
(i) 經由與有機硼化合物之鈴木偶合 (Suzuki coupling) 之 途徑 2
通式(I)之化合物(其中R3
係Rx
，如下文針對式(VIa
)、(VIb
)及(VIc
)所定義)可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
X係Cl、Br (如反應圖3中所反映)或選自(C1
-C4
-烷基磺醯基)氧基、(C1
-C4
-氟烷基磺醯基)氧基及(苯基磺醯基)氧基之基團，存在於(苯基磺醯基)氧基中之苯基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1
-C4
-烷基及C1
-C4
-烷氧基；
R1
或R2
係如上文所定義，但不為Cl、Br、I，且
R4
係如上文所定義，
與
酸Rx
B(OH)2
(式(VIa
))或酸酯Rx
B(ORy
)2
(式(VIb
))或四氟硼酸鹽Rx
BF4
(式(VIc
))
在
鹼，例如碳酸鉀或乙酸鉀，
鈀觸媒，例如二氯雙(三苯基膦)鈀、四-三苯基膦鈀(0)、乙酸鈀(II) /參環己基膦、參(二亞苄基丙酮)二鈀、雙(二苯基膦二茂鐵基)氯化鈀(II)、1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑-2-亞基(1,4-萘醌)鈀二聚體、烯丙基(氯)(1,3-二-三甲苯基-1,3-二氫-2H-咪唑-2-亞基)鈀、乙酸鈀(II) /二環己基(2',4',6'-三異丙基-聯苯-2-基)膦、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀(II)單二氯甲烷加合物、[1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)、乙酸鈀(II)及(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)、尤其氯(2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)，
及視情況其他配體(例如2-(二環己基膦基)-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)存在下
在氮或氬氣氛及80℃-120℃下於溶劑(例如二噁烷、甲苯或水或其混合物)中反應2h-7d來獲得；
其中
Rx
係
甲基，其經選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自氟原子、氯原子、甲基、三氟甲基之基團取代一或多次，
5至10員雜芳基，其視情況經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次，
Ry
係C1
-C6
-烷基，或兩個殘基Ry
一起係C2
-C6
-伸烷基、尤其-C(CH3
)2
-C(CH3
)2
-以形成頻哪醇酯。
如由熟習此項技術者所易於理解，可易於藉由熟習此項技術者已知之方法(例如催化氫解)使用適宜觸媒(例如碳載鈀)來將藉由(例如)鈴木偶合製得之通式(I)之化合物(其中R3
表示包括烯系雙鍵之基團(例如若R3
係烯基或環烯基))轉化成其中R3
表示相應飽和基團(例如烷基、環烷基、雜環烷基)的化合物。
(j) 經由親核性芳香族取代引入 R3 取代基之途徑 2 ，該等取代基選自 -NR5
R6 、 N- 連接之雜環烷基及 N- 連接之雜芳基，其中術語「 N- 連接」應如反應圖 3 之背景中所闡述來理解。
通式(I)之化合物，其中
R3
係選自-NR5
R6
、N-連接之4至6員雜環烷基及N-連接之雜芳基，其中術語「N-連接」應如反應圖3之背景中所闡述來理解，且其中術語「4至6員雜環烷基」及「雜芳基」係如上文針對R3
所定義來構成並視情況經取代，
可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
R4
具有如上文所定義之含義，
X係F、Cl或Br (如反應圖3中所反映)，且若X係Cl或Br，則R1
或R2
不能為F；特定而言，X係F；
R1
及R2
具有如上文所定義之含義，條件係若X係Cl或Br，則R1
或R2
不能為F，且條件係R1
及R2
中之至少一者施加拉電子效應；特定而言，R1
係選自氟及-CF3
，且R2
係氫或氟；更特定而言，R1
係-CF3
且R2
係氫；
與選自HNR5
R6
及具有一個N-H作為環原子之環狀胺之相應胺(視情況呈游離鹼或鹽、例如鹽酸鹽之形式)，該環狀胺係選自分別含有一個N-H作為環原子之4至6員雜環烷烴及雜芳烴，
視情況在鹼(例如三乙胺、DIPEA或碳酸銫)存在下於惰性溶劑(例如THF、CH3
CN、DMF或DMSO)中在視情況介於室溫至160℃、尤其60℃至150℃之間之高溫下反應2h-7d來獲得；
其中
R5
係H，且R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，及
C5
-C6
-環烷基；
(k) 經由過渡金屬催化、尤其鈀催化之胺化來引入選自 -NR5
R6 、 N- 連接之雜環烷基及 N- 連接之雜芳基之 R3 取代基之替代途徑
，其中術語「N-連接」應理解如反應圖3中所述。
通式(I)之化合物，其中R3
係選自-NR5
R6
、N-連接之4至6員雜環烷基及N-連接之雜芳基，其中術語「N-連接」應理解如反應圖3中所述，且其中術語「4至6員雜環烷基」及「雜芳基」係如上文R3
定義構成並視情況經取代，
可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
X係Cl、Br (如反應圖3中所反映)或選自(C1
-C4
-烷基磺醯基)氧基、(C1
-C4
-氟烷基磺醯基)氧基及(苯基磺醯基)氧基之基團，存在於(苯基磺醯基)氧基中之苯基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個各獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1
-C4
-烷基及C1
-C4
-烷氧基之取代基取代；
R1
或R2
係如上文所定義，但不為Cl、Br；特別地，R1
係-CF3
且R2
係氫；
R4
具有如上文所定義之含義，
與相應胺，視情況呈游離鹼或呈鹽(諸如鹽酸鹽)，選自HNR5
R6
及具有一個N-H作為環原子之環狀胺，該環狀胺係選自分別含有一個N-H作為環原子之4至6員雜環烷及雜芳烴，
在鹼(例如磷酸鉀或碳酸銫)、鈀觸媒(例如參(二亞苄基丙酮)二鈀(0))、配體(例如2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯或2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘)存在下，於惰性溶劑(例如二噁烷或甲苯)中，在介於60-160℃之間之高溫反應2h-7d獲得；
其中
R5
係H，且R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該C4
-C6
-環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，及
C5
-C6
-環烷基；
由此獲得之含有對掌性中心之式(I)化合物可視情況藉由對掌性層析分離以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
途徑3：通式(I)之化合物、通式(Ib)之化合物之子組的替代合成，其中R3
係視情況經取代之烷氧基部分 I ： 式 (V) 之中間體化合物之合成 
及尤其對於R4
=CH3
而言：
反應圖 4 反應圖 4 ：
用於製備式(V)之中間體化合物之途徑，其中R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義；X之含義係如下文在反應圖5之背景中及段落(m) 、 (n) 、 (o)
針對式(V)化合物所定義。(a)
THF, -20℃ - 20℃, 1h - 24h，(b) 1.
H2
NNHCOOCH3
, HCl, MeOH；2.
TFA, DCM, 0℃ - 20℃；3.
NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH, 20℃；
可視情況藉由熟習此項技術者已知之方法(例如對掌性層析)分離含有對掌性中心之式(V)化合物以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
部分 II ： 式 (V) 之中間體化合物至通式 (Ib) 之化合物之轉化 ： 
(m
)、(n
)、(o
)：
R7
=C1
-C6
-烷基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲基；且Pg2係適用於羥基之保護基團(例如苄基)。
反應圖 5 反應圖 5 ：
用於經由式(V)來製備通式(Ib)之化合物之途徑，其中R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義，其中通式(I)中之R3
係視情況經選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基之基團取代之C1
-C6
-烷氧基，條件係不包含未取代甲氧基。
(m) 經由親核性芳香族取代引入 R3 取代基之途徑 3 ，
其中R3
係視情況經取代之烷氧基
通式(Ib)之化合物可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
R4
具有如上文所定義之含義，
X係F或Cl (如反應圖5中所反映)，且若X係Cl，則R1
或R2
不能為F；特定而言，X係F；
R1
及R2
具有如上文所定義之含義，條件係若X係Cl，則R1
或R2
不能為F，且條件係R1
及R2
中之至少一者施加拉電子效應；特定而言，R1
係選自氟及-CF3
，且R2
係氫或氟；更特定而言，R1
係-CF3
且R2
係氫；
與相應醇R7
-OH (R7
如上文所定義，視情況呈醇形式或呈醇鹽形式，例如鈉或鉀鹽)，
視情況在存在強鹼(例如第三丁醇鉀或氫化鈉或鈉金屬)下，
視情況在惰性溶劑(例如THF或DMF)中，
視情況在鹼(例如碳酸銫)存在下於溶劑(例如DMSO)中視情況在介於室溫至160℃、尤其60℃至150℃之間高溫下反應2h-7d來獲得；
其中
R7
係C1
-C6
-烷基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲基。
(n) 經由過渡金屬催化、尤其鈀催化之胺化來引入 R3 取代基之替代途徑，
其中R3
係視情況經取代之烷氧基
通式(Ib)之化合物可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
X係Cl、Br、I (如反應圖5中所反映)或選自(C1
-C4
-烷基磺醯基)氧基、(C1
-C4
-氟烷基磺醯基)氧基及(苯基磺醯基)氧基之基團，存在於(苯基磺醯基)氧基中之苯基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代，每一取代基獨立地選自鹵素、硝基、氰基、C1
-C4
-烷基及C1
-C4
-烷氧基；
R1
或R2
係如上文所定義，但不為Cl、Br、I；特定而言，R1
係-CF3
且R2
係氫；
R4
具有如上文所定義之含義，
與相應醇R7
-OH
在鹼(例如磷酸鉀或碳酸銫)、鈀觸媒(例如[(2-二-第三丁基膦基-3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲烷磺酸鈀(II)或[(2-二-第三丁基膦基-3-甲氧基-6-甲基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)-2-(2-胺基聯苯)]甲烷磺酸鈀(II))、視情況配體(例如2-二(第三丁基)膦基-2′,4′,6′-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯或2-(二-第三丁基膦基)-2′,4′,6′-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1′-聯苯)存在下於惰性溶劑(例如二噁烷或甲苯)中在介於60-160℃之間之高溫下反應2h-7d來獲得；
其中
R7
係C1
-C6
-烷基，其視情況經選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲基。
可視情況藉由對掌性層析分離由此獲得之含有對掌性中心之式(I)化合物以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
(o) 經由光延反應 (Mitsunobu reaction) 來引入 R3 取代基之替代途徑 ，
其中R3
係視情況經取代之烷氧基
可藉由兩步驟程序(步驟o-1 (去除保護基團Pg2)，隨後步驟o-2 (光延反應))來獲得通式(Ib)之化合物。(o-1)
通式(V)之化合物(其中X係-OH)可藉由使式(V)之中間體化合物，其中
X係OPg2，其中Pg2係適用於羥基之保護基團(例如苄基)；
R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義，
與氫氣在鈀觸媒(例如碳載鈀)存在下於溶劑(例如乙醇)中在介於室溫至60℃之間之溫度及介於1巴與10巴之間、尤其1巴之氫壓下反應2h-3d來獲得。(o-2)
通式(Ib)之化合物可藉由使式(V)之中間體化合物，其中X係-OH，
R1
、R2
及R4
具有如上文所定義之含義，
與相應醇R7
-OH
在偶氮二羧酸二烷基酯(尤其偶氮二羧酸二異丙基酯)、
膦(例如三苯基膦)存在下於惰性溶劑(例如THF)中在介於0℃至室溫之間之溫度下反應2h-3d來獲得；
其中
R7
係C1
-C6
-烷基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基及5至6員雜芳基之基團取代，條件係不包含未取代甲基。
可視情況藉由對掌性層析分離由此獲得之含有對掌性中心之式(I)化合物以獲得個別對映異構體或非對映異構體。
根據第二態樣，本發明亦包含製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(IV)之中間體化合物：
，
其中R1
、R2
及R3
係如針對如上文所定義之通式(I)之化合物所定義，且Pg意指易於適用於胺基團之保護基團(例如胺基甲酸酯基團、更尤其地第三丁氧基胺基甲酸酯基團)，
進行以下反應：步驟 1) ：
與H2
NNHCOOCH3
在酸性條件(例如鹽酸)下於醇溶液中(例如於甲醇中)進行反應，及步驟 2) ：
與三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷(DCM)中於0℃ - 20℃下進行反應；及步驟 3) ：
在鹼性條件及室溫下、尤其使用NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH在20℃下進行反應；
由此得到通式(I)之化合物：
，
其中R1
、R2
、R3
及R4
係如技術方案1-8中之任一者或上文任一實施例中所定義。
根據第三態樣，本發明亦包含製備如上文所定義之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(II)之中間體化合物：
，
其中R1
、R2
及R3
係如針對技術方案1之通式(I)之化合物所定義，其中R3
中所含之官能基視情況適宜地經保護(例如羥基由如上文所定義之PG2保護)，且Pg意指用於胺基團之保護基團，
進行以下反應：步驟 1) ：
與H2
NNHCOOCH3
在酸性條件下於醇溶液中進行反應，及步驟 2) ：
與三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷(DCM)中於0℃ - 20℃下進行反應；及步驟 3) ：
在鹼性條件及室溫下、尤其使用NaOEt/EtOH或NaOMe/MeOH在20℃下進行反應；
視情況對任何仍經保護官能基實施去保護，
由此得到通式(I)之化合物：
，
其中R1
、R2
、R3
及R4
係如技術方案1-8中之任一者或上文任一實施例中所定義。
然後，視情況使用相應(i)溶劑及/或(ii)鹼或酸將該化合物轉化成溶劑合物、鹽及/或該等鹽之溶劑合物。
在另一實施例中，本發明提供製備如上文所闡述之式(I)化合物之方法，其進一步包括分離對映異構體或非對映異構體之步驟。
在另一實施例中，本發明提供式(Ia)化合物：
(Ia)。
在另一實施例中，本發明提供式(Ib)化合物：
(Ib)。
自式(I)化合物獲得式(Ia)及式(Ib)之化合物之方法為熟習此項技術者所已知，例如層析、視情況對掌性層析。
本發明包含製備通式(I)之本發明化合物之方法，該等方法包括如本文實驗部分中所闡述之步驟。
根據第四態樣，本發明包含可用於製備上述通式(I)之化合物之中間體化合物。
特定而言，本發明包含通式(IV)之中間體化合物：
其中R1
、R2
、R3
及R4
係如針對上述通式(I)之化合物所定義。
根據第五態樣，本發明包含該等中間體化合物用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物之用途。
特定而言，本發明包含通式(I)之中間體化合物之用途：
其中R1
、R2
、R3
及R4
及Pg係如針對上述通式(I)之化合物所定義，其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
特定而言，本發明包含通式(V)之中間體化合物：
(V)
其中R1
、R2
、R3
及R4
係如針對上述通式(I)之化合物所定義且X係鹵素原子或OPg2，其中Pg2係適宜保護基團(例如苄基)。
根據第五態樣，本發明包含該等中間體化合物用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物之用途。
特定而言，本發明包含通式(V)之中間體化合物之用途：
(V)
其中R1
、R2
及R4
係如針對上述通式(I)之化合物所定義，且X係鹵素原子或OPg2，其中Pg2係苄基，其用於製備如上文所定義之通式(I)之化合物。
本發明包含揭示於下文實例部分中之中間體化合物。
本發明包含上述通式(IV)及(V)之中間體化合物之本發明任一實施例或態樣內之任一子組合。
可藉由熟習此項技術者已知之任一方法將本發明之通式(I)之化合物轉化成如本文所闡述的任一鹽、尤其醫藥上可接受之鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知之任一方法將本發明之通式(I)之化合物之任一鹽轉化成游離化合物。
方法及投與 本發明之通式(I)之化合物顯示未曾預測之有價值之藥理學作用譜。已令人吃驚地發現，本發明化合物可有效地抑制細胞增殖且由此該等化合物可用於治療或預防人類及動物之疾病、尤其過度增殖性疾病。
更特定而言，式(I)化合物適於治療患有發現對使用磷酸二酯酶3A/B (PDE3A及/或B)-SLF12複合物調節劑之治療敏感之癌症之患者，其中檢測衍生自該等患者之癌細胞中PDE3A
及/或PDE3B及施拉芬12
(SLFN12
)及/或SLFN12L mRNA多核苷酸或多肽之共表現及/或CREB3L1
mRNA多核苷酸或多肽之表現降低的缺乏。式(I)化合物可選擇用於癌細胞殺死，同時最小化PDE3A及PDE3B之酶促抑制
可利用本發明化合物藉由誘導SLFN12複合物形成來抑制腫瘤生長。此方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之可有效治療該疾病之本發明之通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
其他定義
「改變」意指基因或多肽之表現程度、結構或活性之變化(增加或降低)，如藉由標準業內已知方法(例如本文所闡述者)所檢測。如本文中所使用，在一實施例中，改變包含表現程度之約10%變化、尤其表現程度之約25%變化、更尤其地約40%變化及最尤其地約50%或更大變化。在某些實施例中，改變包含表現程度之10%或更小(包含10%)變化、尤其表現程度之25%或更小(包含25%)變化、更尤其地40%或更小(包含40%)變化及最尤其地50%或更小(包含50%)或更大變化。在其他實施例中，改變包含表現程度之9% - 11% (包含9%及11%)變化、尤其表現程度之10%-25% (包含10%及25%)變化、更尤其地25% - 40% (包含25%及40%)變化及最尤其地40%-50% (包含40% - 50%)或大於50% (包含50%)之變化。在其他某些實施例中，改變包含表現程度之9% - 11% (包含9%及11%)變化、尤其表現程度之22%-28% (包含22%及28%)變化、更尤其地35% - 45% (包含35%及45%)變化及最尤其地45%-55% (包含45% - 55%)或大於或等於55%之變化。
「片段」意指多肽或核酸分子之一部分。此部分尤其佔參考核酸分子或多肽之整個長度之至少約10%、約20%、約30%、約40%、約50%、約60%、約70%、約80%或約90%。在某些實施例中，此部分尤其佔參考核酸分子或多肽之整個長度之至少9%-11% (包含9%及11%)、18%-22% (包含18%及s 22%)、27%-33% (包含27%及33%)、36%-44% (包含36%及44%)、45%-55% (包含45%及55%)、54%-66% (包含54%及66%)、63%-77% (包含63%及77%)、72%-88%(包含72%及88%)或81%-99% (包含81%及99%)。片段可含有約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900或約1000個核苷酸或胺基酸。在某些實施例中，片段可含有9-11、約18-22、27-33、36-44、45-55、54-66、63-77、72-88、81-99、90-110、180-220、270-330、360-440、450-550、540-660、630-770、720-880、810-990或900-1100個核苷酸或胺基酸(包含每一所提及限值，舉例而言，「9-11」意指包含9及11。
「調節劑」意指任一結合至多肽且改變多肽之生物功能或活性之藥劑。調節劑包含(但不限於)減小或消除多肽之生物功能或活性之藥劑(例如「抑制劑」)。舉例而言，調節劑可抑制多肽之催化活性。調節劑包含(但不限於)增加或降低多肽與另一藥劑之結合之藥劑。舉例而言，調節劑可促進多肽與另一多肽之結合。在一些實施例中，PDE3A及/或PDE3B多肽之調節劑係式(I)化合物。
「過度增殖性疾病」意指與不適當高細胞***程度、不適當低細胞凋亡程度或二者有關之疾病(例如癌症)。
過度增殖性疾病包含(但不限於)造血過度增殖性疾病及良性過度增殖性疾病。
「造血過度增殖性疾病」亦稱為心肌增殖性疾病，其包含(例如)真性多血症、原發性血小板增多、血小板增多、原發性骨髓纖維化及其他。
「良性過度增殖性疾病」包含(例如)子宮內膜異位症、平滑肌瘤及良性***增生。
過度增殖性疾病包含(例如但不限於)牛皮癬、瘢痕瘤及侵襲皮膚之其他增生、良性***增生(BPH)、實體腫瘤(例如腦癌、乳癌、消化道癌、眼癌、頭頸癌、肝癌、呼吸道癌、生殖器癌、皮膚癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、尿路癌)及其遠端轉移。該等疾病亦包含白血病、淋巴瘤及肉瘤。
「實體腫瘤」係(例如)乳癌、腦癌、消化道癌、眼癌、頭頸癌、肝癌、甲狀旁腺癌、生殖器癌、呼吸道癌、皮膚癌、甲狀腺癌、泌尿道癌及其遠端轉移。該等疾病亦包含淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳
癌之實例包含(但不限於)浸潤性導管癌、浸潤性小葉癌、原位導管癌及原位小葉癌。
腦
癌之實例包含(但不限於)腦幹及下視丘膠質瘤、神經膠母細胞瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、髓母細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體瘤。在一實施例中，腦癌尤其包含神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤及原始神經外胚層腫瘤。
消化道
之腫瘤包含(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾腺癌。
眼
癌包含(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜母細胞瘤。
頭頸
癌包含(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。
肝
癌之實例包含(但不限於)肝細胞癌(具或不具纖維板層變體之肝細胞癌)、膽管癌(肝管膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
呼吸道
癌之實例包含(但不限於)小細胞及非小細胞肺癌以及支氣管腺瘤及胸膜肺胚細胞瘤。
雄性生殖器
之腫瘤包含(但不限於)***癌及睪丸癌。
雌性生殖器
之腫瘤包含(但不限於)子宮內膜癌、宮頸癌、卵巢癌、***癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
尿路
之腫瘤包含(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
皮膚
癌包含(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、惡性黑素瘤、默克爾細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
白血病
包含(但不限於)急性骨髓性白血病、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病及多毛細胞白血病。更尤其地，白血病
包含(但不限於)急性淋巴母細胞性白血病、急性骨髓樣白血病、(急性) T細胞白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病(ALL)、急性單核球白血病(AML)、急性前髓細胞性白血病(APL)、雙表型B骨髓單核球性白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性骨髓樣白血病(CML)、慢性骨髓單核球性白血病(CMML)、巨粒淋巴球性白血病、漿細胞白血病亦及可發展成急性骨髓樣白血病之骨髓發育不良症候群(MDS)。
淋巴瘤
包含(但不限於) AIDS相關性淋巴瘤、非何傑金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、何傑金氏病(Hodgkin’s disease)及中樞神經系統淋巴瘤。特定而言，淋巴瘤
包含(但不限於) AIDS相關淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤(CLL)、非何傑金氏淋巴瘤(NHL)、T-非何傑金氏淋巴瘤(T-NHL)、NHL亞型(例如瀰漫性大細胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B細胞DLBCL、生髮中心B細胞淋巴瘤DLBCL、雙打擊淋巴瘤及雙表現淋巴瘤)；間變性大細胞淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、何傑金氏病、外套細胞淋巴瘤(MCL)、中樞神經系統淋巴瘤、小淋巴球性淋巴瘤及慢性淋巴球性淋巴瘤以及塞紮萊症候群(Sezary syndrome)。
肉瘤
包含(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
本文所提供之任何組合物或方法可與本文所提供之任何其他組合物及方法中之一或多者組合。
本文件通篇所陳述之術語「治療(treating或treatment)」係以常規含義使用，且包含(例如)管控或護理個體以達成抵抗、緩解、減少、減輕及/或改良疾病病狀或疾病(例如癌)之目的。該等疾病已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。應瞭解，治療疾病或病狀無需完全消除疾病、病狀或與其相關之症狀，但並不排除完全消除。
本發明化合物尤其可用於治療及預防(亦即預防)腫瘤生長及轉移，尤其用於所有預治療或未預治療腫瘤生長之適應症及階段之實體腫瘤。
通常，組合使用化學治療劑及/或抗癌劑與本發明之化合物或醫藥組合物以用於：
1. 與僅投與任一藥劑相比，在降低腫瘤生長方面獲得更佳效能或甚至消除腫瘤，
2. 使得投與較少量之所投與化學治療劑及/或抗癌劑，
3. 提供與使用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀察到相比在患者中耐受良好且有害藥理學併發症較少之化學治療性治療，
4. 可治療哺乳動物、尤其人類之較廣譜之不同癌症類型，
5. 在所治療患者中提供較高反應率，
6. 與標準化學療法治療相比，在所治療患者中提供較長存活時間，
7. 提供較長之腫瘤進展時間，及/或
8. 與其他抗癌劑組合產生拮抗效應之已知情形相比，獲得至少與單獨使用該等藥劑同樣良好之功效及耐受性結果。
另外，本發明之通式(I)之化合物亦可與放射療法及/或手術干預組合使用。
在本發明之另一實施例中，可使用本發明之通式(I)之化合物來使細胞對輻射敏化，亦即在輻射處理細胞之前使用本發明化合物處理細胞使得細胞較細胞在不存在使用本發明化合物之任一處理下更易於經受DNA損害及細胞死亡。在一態樣中，使用至少一種本發明之通式(I)之化合物來處理細胞。
因此，本發明亦提供殺死細胞之方法，其中向細胞投與一或多種本發明化合物與習用輻射療法之組合。
本發明亦提供使細胞更易發生細胞死亡之方法，其中在處理細胞之前使用一或多種本發明之通式(I)之化合物處理細胞以引起或誘導細胞死亡。
在一態樣中，出於抑制正常細胞之功能或殺傷細胞之目的，在使用一或多種本發明之通式(I)之化合物處理細胞之後，使用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以引起DNA損傷。
在本發明之其他實施例中，藉由使用至少一種DNA損害劑處理細胞來殺死細胞，亦即在使用一或多種本發明之通式(I)之化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏化之後，使用至少一種DNA損害劑處理細胞以殺死細胞。用於本發明中之DNA損害劑包含(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及誘變劑。
在其他實施例中，藉由使用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損害來殺死細胞。該等方法包含(但不限於)在路徑活化時會導致DNA損害之細胞信號傳導路徑之活化、在路徑受到抑制時會導致DNA損害之細胞信號傳導路徑之抑制及誘導細胞中之生物化學變化，其中該變化導致DNA損害。作為非限制性實例，細胞中之DNA修復路徑可受到抑制，藉此防止DNA損害之修復並導致細胞中異常累積DNA損害。
在本發明之一態樣中，在細胞中進行輻射或其他DNA損害誘導之前將本發明之通式(I)之化合物投與細胞。在本發明之另一態樣中，將本發明之通式(I)之化合物投與細胞，同時在細胞中進行輻射或其他DNA損害誘導。在本發明之再一態樣中，在已在細胞中開始輻射或其他DNA損害誘導之後立即將本發明之通式(I)之化合物投與細胞。
在另一態樣中，細胞係在活體外。在另一實施例中，細胞係在活體內。
因此，在一些實施例中，本發明包含抑制細胞增殖及/或細胞中之細胞凋亡誘導之方法，其包括使細胞與如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物接觸。
可利用本發明化合物藉由誘導SLFN12複合物形成來抑制腫瘤生長。該方法包括向有需要之哺乳動物(包含人類)投與一定量之可有效治療該疾病之本發明化合物或其醫藥上可接受之鹽、異構體、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯。
本發明亦包含治療過度增殖性疾病、癌症疾病之方法。
該等疾病已在人類中經充分表徵，而且亦以類似病因存在於其他哺乳動物中，且其可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
本發明化合物可尤其用於治療及預防(亦即預防)過度增殖性病症、癌症疾病。
本發明之另一態樣係控制個體(例如人類、其他哺乳動物(例如大鼠等))之癌症(例如經由治療及/或預防)之方法，其係藉由向個體投與有效量之至少一種通式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽、多晶型、代謝物、水合物、溶劑合物或酯來達成。
特定而言，在一些實施例中，本發明包含治療過度增殖性疾病、更尤其地癌症之方法，其包括投與有效量之至少一種如技術方案1-6中任一項之通式(I)
之化合物。
亦提供抑制癌細胞之過度增殖之方法，其中該方法包括使癌細胞與通式(I)之化合物接觸。癌細胞可在活體外或在活體內。
根據另一態樣，本發明包含治療或預防疾病、尤其過度增殖性疾病、尤其癌症疾病之方法，其係使用有效量之如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物來達成。
在一些實施例中，治療及/或預防個體之過度增殖性疾病之方法可包括向個體投與有效量之通式(I)之化合物。過度增殖性疾病可為(例如)癌症，例如肛門腫瘤、腦腫瘤、***腫瘤、骨腫瘤、中樞及周邊神經系統腫瘤、結腸腫瘤、眼腫瘤、腎腫瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)腫瘤、子宮內膜腫瘤、食管腫瘤、胃腸道腫瘤(包含胃腸道基質腫瘤)、生殖細胞腫瘤、頭頸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、喉及下嚥腫瘤、肺腫瘤、間皮瘤、胰臟腫瘤、***腫瘤、直腸腫瘤、生殖器(例如子宮頸、卵巢、***)腫瘤、呼吸道腫瘤、小腸腫瘤、皮膚腫瘤、軟組織腫瘤、胃腫瘤、睪丸腫瘤、甲狀腺腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、輸尿管腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、***及外陰腫瘤及結締組織腫瘤以及該等腫瘤之轉移。惡性贅瘤形成包含遺傳癌症，例如視網膜母細胞瘤及維爾姆斯氏腫瘤(Wilms tumor)等)。
在一些實施例中，治療及/或預防個體之過度增殖性疾病之方法可包括向個體投與有效量之通式(I)之化合物。過度增殖性疾病可為(例如)癌症(例如子宮頸癌及黑色素瘤等)。
另外，在一些實施例中，本發明包含治療癌症之方法，該癌症尤其係肛門腫瘤、腦腫瘤、***腫瘤、骨腫瘤、中樞及周邊神經系統腫瘤、結腸腫瘤、眼腫瘤、腎腫瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)腫瘤、子宮內膜腫瘤、食管腫瘤、胃腸道腫瘤(包含胃腸道基質腫瘤)、生殖細胞腫瘤、頭頸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、喉及下嚥腫瘤、肺腫瘤、間皮瘤、胰臟腫瘤、***腫瘤、直腸腫瘤、生殖器(例如子宮頸、卵巢、***)腫瘤、呼吸道腫瘤、小腸腫瘤、皮膚腫瘤、軟組織腫瘤、胃腫瘤、睪丸腫瘤、甲狀腺腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、輸尿管腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、***及外陰腫瘤及結締組織腫瘤以及該等腫瘤之轉移。惡性贅瘤形成包含遺傳癌症，例如視網膜母細胞瘤及維爾姆斯氏腫瘤。包括投與有效量之至少一種如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包含治療癌症、尤其子宮頸癌及黑色素瘤之方法，其包括投與有效量之至少一種如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包含治療癌症之方法，該癌症尤其係肛門腫瘤、腦腫瘤、***腫瘤、骨腫瘤、中樞及周邊神經系統腫瘤、結腸腫瘤、眼腫瘤、腎腫瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)腫瘤、子宮內膜腫瘤、食管腫瘤、胃腸道腫瘤(包含胃腸道基質腫瘤)、生殖細胞腫瘤、頭頸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、喉及下嚥腫瘤、肺腫瘤、間皮瘤、胰臟腫瘤、***腫瘤、直腸腫瘤、生殖器(例如子宮頸、卵巢、***)腫瘤、呼吸道腫瘤、小腸腫瘤、皮膚腫瘤、軟組織腫瘤、胃腫瘤、睪丸腫瘤、甲狀腺腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、輸尿管腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、***及外陰腫瘤及結締組織腫瘤以及該等腫瘤之轉移。惡性贅瘤形成包含遺傳癌症，例如視網膜母細胞瘤及維爾姆斯氏腫瘤。包括投與有效量之至少一種如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物。
另外，在一些實施例中，本發明包含治療癌症、尤其子宮頸癌及黑色素瘤之方法，其包括投與有效量之至少一種如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物。
根據另一態樣，本發明包含如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物，其用於治療或預防疾病、尤其過度增殖性疾病。
在一些實施例中，本發明包含使用通式(I)
之化合物來治療疾病之方法。
本發明化合物之醫藥活性可藉由其作為SLFN12複合物誘導劑之活性來闡釋。
根據另一態樣，本發明包含上述式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於預防或治療疾病、尤其過度增殖性疾病、尤其癌症疾病。
根據另一態樣，本發明包含如技術方案1-6 (無任何免責聲明)中任一項之式(I)化合物，其用於治療癌症，尤其用於治療腦癌、子宮頸癌、皮膚癌及卵巢癌，更尤其地用於治療腦癌、子宮頸癌及皮膚癌。
根據另一態樣，本發明包含式(I)化合物，
其中
R1
係氫原子、鹵素原子、C1
-C3
-烷基或C1
-C3
-鹵烷基；
R2
係氫原子或鹵素原子；
R3
係
C1
-C3
-烷基，其經獨立地選自C1
-C3
-烷基、C1
-C3
-烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基經C1
-C3
-烷基取代一次或兩次，
C2
-C6
-烯基，其視情況經C1
-C3
-烷氧基取代，
C5
-C6
-環烯基，
苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1
-C3
-烷基及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1
-C3
-烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團，
5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子及C1
-C3
-鹵烷基之基團取代一或多次，
C1
-C6
-烷氧基，其視情況經獨立地選自C1
-C3
-鹵烷基、羥基、C1
-C3
-烷氧基、C4
-C6
-環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，
NR5
R6
基團，及
基團，
R4
係氫原子或C1
-C3
-烷基；
R5
係氫原子
R6
係選自
C1
-C3
-烷基，其經選自5至6員雜芳基、C1
-C3
-烷氧基、羥基、C1
-C3
-鹵烷基及C4
-C6
-環烷基之基團取代一或多次，該環烷基本身視情況經C1
-C3
-羥基烷基取代，
及
C5
-C6
-環烷基；
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽或其混合物。
根據另一態樣，本發明包含如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用於治療或預防疾病、尤其過度增殖性疾病、尤其癌症疾病之方法中。
在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物之用途，其用以製造用於治療過度增殖性疾病、尤其癌症之藥劑，該癌症更尤其係肛門腫瘤、腦腫瘤、***腫瘤、骨腫瘤、中樞及周邊神經系統腫瘤、結腸腫瘤、眼腫瘤、腎腫瘤、內分泌腺(例如甲狀腺及腎上腺皮質)腫瘤、子宮內膜腫瘤、食管腫瘤、胃腸道腫瘤(包含胃腸道基質腫瘤)、生殖細胞腫瘤、頭頸腫瘤、腎腫瘤、肝腫瘤、喉及下嚥腫瘤、肺腫瘤、間皮瘤、胰臟腫瘤、***腫瘤、直腸腫瘤、生殖器(例如子宮頸、卵巢、***)腫瘤、呼吸道腫瘤、小腸腫瘤、皮膚腫瘤、軟組織腫瘤、胃腫瘤、睪丸腫瘤、甲狀腺腫瘤、甲狀旁腺腫瘤、輸尿管腫瘤、泌尿生殖道腫瘤、***及外陰腫瘤及結締組織腫瘤以及該等腫瘤之轉移。惡性贅瘤形成包含遺傳癌症，例如視網膜母細胞瘤及維爾姆斯氏腫瘤。
在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物之用途，其用以製造用於治療過度增殖性疾病、尤其癌症及更尤其地子宮頸癌及黑色素瘤之藥劑。
在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物之用途，其用以製造用於治療過度增殖性疾病、尤其癌症及更尤其地腦癌、子宮頸癌及黑色素瘤之藥劑。
在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物之用途，其用以製造用於治療過度增殖性疾病、尤其癌症及更尤其地腦癌、子宮頸癌、黑色素瘤及卵巢癌之藥劑。
在一些實施例中，本發明包含用於抑制細胞增殖及/或細胞中之細胞凋亡誘導之方法中之通式(I)
之化合物，該方法包括使細胞與如技術方案1-6中任一項之式(I)
化合物接觸。
在一些實施例中，本發明包含如技術方案1-6中任一項之通式(I)之化合物，其用於治療或預防疾病之方法中。
特定而言，在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物，其用於治療過度增殖性疾病之方法中，更尤其地其中過度增殖性疾病係癌症，且甚至更尤其地其中癌症疾病係子宮頸癌及黑色素瘤。
特定而言，在一些實施例中，本發明包含通式(I)
之化合物，其用於治療過度增殖性疾病之方法中，更尤其地其中過度增殖性疾病係癌症，且甚至更尤其地其中癌症疾病係腦癌、子宮頸癌、黑色素瘤及卵巢癌。
在一些實施例中，本發明提供通式(I)之化合物，其用於治療癌症之方法中，特定而言，其中癌症疾病係子宮頸癌及黑色素瘤。
在一些實施例中，本發明提供通式(I)之化合物，其用於治療癌症之方法中，特定而言，其中癌症疾病係腦癌、子宮頸癌、黑色素瘤及卵巢癌。
根據另一態樣，本發明包含如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物及鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽或其混合物之用途，其用以製備用於預防或治療疾病、尤其過度增殖性疾病、尤其癌症疾病之醫藥組合物、尤其藥劑。
根據另一態樣，本發明包含醫藥組合物、尤其藥劑，其包括如上文所闡述之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物、鹽、尤其醫藥上可接受之鹽或其混合物及一或多種賦形劑、尤其一或多種醫藥上可接受之賦形劑。可利用用於製備呈適當劑型之該等醫藥組合物之習用程序。
另外，本發明包含含有至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物、尤其藥劑，且係關於其用於上文所提及目的之用途。
本發明化合物可具有全身性及/或局部活性。出於此目的，其可以適宜方式投與，例如經由經口、非經腸、經肺、經鼻、經舌下、經舌、經頰、經直腸、經***、經真皮、經皮、經結膜、經耳途徑或作為植入物或支架。
對於該等投與途徑而言，可以適宜投與形式來投與本發明化合物。
對於經口投與而言，可將本發明化合物調配成快速及/或以改良方式遞送本發明化合物之業內已知劑型，例如錠劑(未包衣或包衣錠劑，例如使用延遲溶解或不溶之腸溶或受控釋放包衣)、經口崩解錠劑、膜/薄片、膜/凍乾劑、膠囊(例如硬質或軟質明膠膠囊)、糖包衣錠劑、粒劑、糰粒、粉劑、乳液、懸浮液、氣溶膠或溶液。可以結晶及/或非晶形及/或溶解形式將本發明化合物納入該等劑型中。
非經腸投與可在避免吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、心臟內、脊椎內或腰內)或包含吸收(例如肌內、皮下、皮內、經皮或腹膜腔內)之情形下實現。適用於非經腸投與之投與形式尤其係呈溶液、懸浮液、乳液、凍乾劑或無菌粉劑形式之注射及輸注用製劑。
適用於其他投與途徑之實例係用於吸入之醫藥形式[尤其粉末吸入器、霧化器]、滴鼻劑、鼻溶液、鼻噴霧；擬經舌、經舌下或經頰投與之錠劑/膜/薄片或膠囊；栓劑；滴眼劑、眼用軟膏、洗眼液、眼***劑、滴耳劑、耳噴霧、耳用粉劑、洗耳劑、耳用棉塞；***膠囊、水性懸浮液(洗劑、振盪合劑(mixturae agitandae))、親脂性懸浮液、乳液、軟膏、乳霜、經皮治療系統(例如貼劑)、乳狀物、糊劑、泡沫、散佈劑、植入物或支架。
可將本發明化合物納入所陳述投與形式中。此可以本身已知之方式藉由與醫藥上適宜之賦形劑混合來實現。醫藥上適宜之賦形劑尤其包含
• 填充劑及載劑(例如纖維素、微晶纖維素(例如Avicel®
)、乳糖、甘露醇、澱粉、磷酸鈣(例如Di-Cafos®
))，
• 軟膏基質(例如石油膠、石蠟、甘油三酯、蠟、羊毛蠟、羊毛蠟醇、羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇)，
• 用於栓劑之基質(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
• 溶劑(例如水、乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、中等鏈長甘油三酯、脂肪油、液體聚乙二醇、石蠟)，
• 表面活性劑、乳化劑、分散劑或濕潤劑(例如十二烷基硫酸鈉、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如Lanette®
)、山梨醇酐脂肪酸酯(例如Span®
)、聚氧乙烯山梨醇酐脂肪酸酯(例如Tween®
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如Cremophor®
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(poloxamer) (例如Pluronic®
))，
• 緩衝劑、酸及鹼(例如磷酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸、乙酸、鹽酸、氫氧化鈉溶液、碳酸銨、胺基丁三醇、三乙醇胺)，
• 等滲劑(例如葡萄糖、氯化鈉)，
• 吸附劑(例如高分散性二氧化矽)，
• 增黏劑、凝膠形成劑、增稠劑及/或黏合劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、澱粉、卡波姆(carbomer)、聚丙烯酸(例如Carbopol®
)、海藻酸鹽、明膠)，
• 崩解劑(例如改質澱粉、羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉(例如Explotab®
)、交聯聚乙烯基吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉(例如AcDiSol®
))，
• 流動調節劑、潤滑劑、助流劑及脫模劑(例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石、高分散性二氧化矽(例如Aerosil®
))，
• 包衣材料(例如糖、蟲膠)及用於快速或以改良方式溶解之膜或擴散膜之成膜劑(例如聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon®
)、聚乙烯醇、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit®
))，
• 膠囊材料(例如明膠、羥丙基甲基纖維素)，
• 合成聚合物(例如聚乳酸、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如Eudragit®
)、聚乙烯基吡咯啶酮(例如Kollidon®
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚氧化乙烯、聚乙二醇及其共聚物及嵌段共聚物)，
• 增塑劑(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三乙酸甘油酯、檸檬酸三乙醯酯、鄰苯二甲酸二丁酯)，
• 滲透增強劑，
• 穩定劑(例如抗氧化劑，例如抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸鈉、丁基羥基茴香醚、丁基羥基甲苯、沒食子酸丙基酯)，
• 防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、乙酸氯己定、苯甲酸鈉)，
• 著色劑(例如無機顏料，例如氧化鐵、二氧化鈦)，
• 調味料、甜味劑、氣味及/或臭味掩蓋劑。
本發明另外係關於包括至少一種本發明化合物、通常連同一或多種醫藥上適宜之賦形劑之醫藥組合物，且係關於其用於本發明之用途。
根據另一態樣，本發明包含尤其用於治療及/或預防過度增殖性病症(例如癌症)之醫藥組合、尤其藥劑，其包括至少一種本發明之通式(I)之化合物及至少一種或多種其他活性成分。
特定而言，本發明包含一種醫藥組合，其包括：
• 一或多種第一活性成分，尤其係如上文所定義之通式(I)之化合物，及
• 一或多種其他活性成分、尤其抗癌劑。
本發明中之術語「組合」係如熟習此項技術者所已知來使用，該組合可為固定組合、非固定組合或部分套組。
本發明中之「固定組合」係如熟習此項技術者所已知來使用，且定義為其中(例如)第一活性成分(例如一或多種本發明之通式(I)之化合物)及另一活性成分一起存在於一個單位劑量或一個單一實體中之組合。「固定組合」之一實例係其中第一活性成分與另一活性成分以用於同時投與之混合物(例如調配物)形式存在之醫藥組合物。「固定組合」之另一實例係第一活性成分與另一活性成分以一個單位而非混合物形式存在之醫藥組合。
本發明中之非固定組合或「部分套組」係如熟習此項技術者所已知來使用，且定義為其中第一活性成分與另一活性成分以一個以上單位存在之組合。非固定組合或部分套組之一實例係其中第一活性成分與另一活性成分單獨存在之組合。非固定組合或部分套組之組分可單獨、依序、同時、同步或按時間順序交錯投與。
本發明化合物可作為唯一醫藥藥劑或與一或多種其他醫藥活性成分組合投與，其中該組合不會引起不可接受之不利效應。本發明亦包含該等醫藥組合。舉例而言，本發明化合物可與已知抗癌劑組合。
抗癌劑之實例包含：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿貝馬西比(abemaciclib)、阿比特龍(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿達木單抗(adalimumab)、阿多-曲妥珠單抗艾坦辛(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地介白素(aldesleukin)、阿來替尼(alectinib)、阿倫單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(alendronic acid)、阿利維A酸(alitretinoin)、阿爾法拉丁(alpharadin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺基酮戊酸己基酯、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮、安妥單抗-拉維他辛(anetumab ravtansine)、血管收縮肽II、抗凝血酶III、阿帕魯胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化砷、天門冬醯胺酶、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、阿西基恩-西羅賽爾(axicabtagene ciloleucel)、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫斯汀(bendamustine)、貝西索單抗(besilesomab)、貝林司他(belinostat)、貝伐珠單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博來黴素(bleomycin)、博納吐單抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、伯舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、布妥昔單抗維多汀(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降鈣素(calcitonine)、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡馬西平(carbamazepine)、卡鉑(carboplatin)、卡巴醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞來昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、西米單抗(cemiplimab)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、氮芥苯丁酸(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、甲川氯(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考比替尼(cobimetinib)、庫盤尼西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素(dactinomycin)、達雷木單抗(daratumumab)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、環氧乳醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、環氧乳醇、雙氯芬酸(diclofenac)、地努圖希單抗(dinutuximab)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+ 雌酮、屈***酚(dronabinol)、德瓦魯單抗(durvalumab)、依庫株單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、伊利醋銨(elliptinium acetate)、埃羅妥珠單抗(elotuzumab)、艾曲波帕(eltrombopag)、恩西德尼(enasidenib)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、依泊汀α (epoetin alfa)、依泊汀β、依泊汀ζ、依他鉑(eptaplatin)、埃雷布林(eribulin)、埃羅替尼、埃索美拉唑(esomeprazole)、***、雌氮芥、炔雌醇(ethinylestradiol)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法曲唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟美特隆(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、醛葉酸、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、加多利道(gadoteridol)、釓特酸葡胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、硝酸鎵、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、麩卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型麩胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格蘭塞隆(granisetron)、顆粒球群落刺激因子、組胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲、I-125種子、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、依魯替尼(ibrutinib)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司瓊(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇甲基丁烯酸酯(ingenol mebutate)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(iobenguane) (123I)、碘美普爾(iomeprol)、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、艾沙佐米(ixazomib)、蘭瑞肽(lanreotide)、蘭索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、阿索氯林(Iasocholine)、雷利竇邁(lenalidomide)、來瓦替尼(lenvatinib)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔諾孕酮(levonorgestrel)、左旋甲狀腺素鈉(levothyroxine sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、鑥Lu 177 dotatate、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、***(methadone)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氯沙林(methoxsalen)、胺基酮戊酸甲酯、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、甲基睪固酮、甲酪胺酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇、米托胍腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫加珠單抗(mogamulizumab)、莫拉馬提(molgramostim)、莫哌達醇(mopidamol)、鹽酸嗎啡(morphine hydrochloride)、硫酸嗎啡、美法西(mvasi)、***隆(nabilone)、那比西莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮(naloxone) + 戊唑辛(pentazocine)、那曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、耐立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦(netupitant)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、尼沃魯單抗(nivolumab)、噴曲肽(pentetreotide)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼莫拉唑(nimorazole)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼達尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、二胺硝吖啶(nitracrine)、尼沃魯單抗、奧妥珠單抗(obinutuzumab)、奧曲肽(octreotide)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧拉帕尼(olaparib)、奧拉單抗(olaratumab)、美琥他辛(omacetaxine mepesuccinate)、奧美拉唑(omeprazole)、昂丹司瓊(ondansetron)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧古蛋白(orgotein)、奧瑞洛替莫德(orilotimod)、奧希替尼(osimertinib)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、羥考酮(oxycodone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、奧加米星(ozogamicine)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、哌柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103種子、帕洛諾司瓊(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕尼單抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、派姆單抗(pembrolizumab)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇干擾素α-2b、派姆單抗(pembrolizumab)、培美曲塞(pemetrexed)、戊唑辛(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、全氟丁烷、培磷醯胺(perfosfamide)、帕妥珠單抗(Pertuzumab)、必醫你舒(picibanil)、必克平(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹善重(pixantrone)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸***、聚乙烯基吡咯啶酮 + 玻尿酸鈉、多醣-K、泊馬度胺(pomalidomide)、普納替尼(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、普賴松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞格菲尼(regorafenib)、瑞博西尼(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、羥乙磷酸錸-186、利妥昔單抗(rituximab)、羅拉匹坦(rolapitant)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、瑞卡帕布(rucaparib)、來西決南釤(153Sm) (samarium (153Sm) lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、薩瑞魯單抗(sarilumab)、沙妥莫單抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔單抗(siltuximab)、西普魯塞(sipuleucel)-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium glycididazole)、索尼德吉(sonidegib)、索拉菲尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他利莫根-拉爾維克(talimogene laherparepvec)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、鍀(99mTc)巰諾莫單抗(nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽、替加氟(tegafur)、替加氟 + 吉瑪瑞西(gimeracil) + 歐特拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、替西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮、替曲膦(tetrofosmin)、沙利竇邁(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺素α、硫鳥嘌呤、替薩金希爾(tisagenlecleucel)、替雷利珠單抗(tislelizumab)、托珠單抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲美替尼(trametinib)、特拉嗎竇(tramadol)、曲妥珠單抗、曲妥珠單抗艾坦辛、曲奧舒凡(treosulfan)、維A酸、曲氟尿苷(trifluridine) + 替吡嘧啶(tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼、氯乙環磷醯胺(trofosfamide)、促血小板生成素、色胺酸、烏苯美司(ubenimex)、瓦他拉尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、威羅菲尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、氟氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
基於已知用於評估可用於治療過度增殖性疾病、例如癌症疾病之化合物之標準實驗室技術、藉由標準毒性測試且藉由用於確定哺乳動物中上文所鑒定病狀之治療之標準藥理學分析且藉由將該等結果與使用用於治療該等病狀之已知活性成分或藥劑之結果進行比較，可容易地確定本發明化合物用於治療每一期望適應症之有效劑量。擬在該等病狀中一者之治療中投與之活性成分之量可根據以下考慮因素而在寬範圍內變化，例如所使用之特定化合物及劑量單元、投與模式、治療階段、所治療患者之年齡及性別以及所治療病狀之性質及嚴重程度。
擬投與之活性成分之總量通常將在每天約0.001 mg/kg至約200 mg/kg體重之範圍內，且尤其為每天約0.01 mg/kg至約20 mg/kg體重。臨床上有用之投藥時間表將介於每天投藥一至三次至每四週投藥一次之間。另外，患者在某一時間段內不服用藥物之「休藥期」可有益於藥理學效應與耐受性之間之總體平衡。單位劑量可含有約0.5 mg至約1500 mg活性成分，且可每天投與一或多次或少於每天一次。對於藉由注射(包括靜脈內、肌內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與而言，平均日劑量將尤其為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均直腸日劑量方案將尤其為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均***日劑量方案將尤其為0.01 mg/kg至200 mg/kg總體重。平均局部日劑量方案將尤其為0.1 mg至200 mg且每天投與一至四次。經皮濃度將尤其為保持0.01 mg/kg至200 mg/kg之日劑量所需要者。平均吸入日劑量方案將尤其為0.01 mg/kg至100 mg/kg總體重。
當然，對於每一患者而言，特定起始及持續劑量方案將隨如主治診斷醫師所確定之病狀之性質及嚴重程度、所使用特定化合物之活性、患者之年齡及總體狀況、投與時間、投與途徑、藥物***速率、藥物組合及諸如此類而變化。本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽或酯或組合物之期望治療模式及投藥次數可由熟習此項技術者使用習用治療測試來確定。
實驗部分實驗部分 - NMR 光譜
NMR峰形式係如其在光譜中之顯現來陳述，未考慮可能之更高階效應。
在Bruker (300或400 MHz1
H、75或101 MHz13
C)光譜儀上記錄核磁共振(NMR)光譜。以參照NMR溶劑之ppm (δ)形式來報告質子、氟及碳之化學位移。如下所述來報告數據：化學位移、多重性((br =寬峰，s = 單重峰，d = 雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，m = 多重峰；偶合常數(以Hz形式))。
所選化合物之1
H-NMR數據係以1
H-NMR峰列表形式列示。其中，對於每一信號峰而言，以ppm形式給出δ值，隨後係信號強度(報告於圓括號中)。來自不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單闡述為以下一般形式：δ1
(強度1
)、δ2
(強度2
)、……、δi
(強度i
)、……、δn
(強度n
)。
尖銳信號之強度與所打印NMR光譜中之信號高度(以cm表示)相關。在與其他信號比較時，此數據可與信號強度之實際比率相關。在寬信號之情形下，展示一個以上峰或信號中心以及其與光譜中所顯示最強信號相比之相對強度。1
H-NMR峰清單類似於經典1
H-NMR讀出，且由此通常含有經典NMR詮釋中所列示之所有峰。此外，類似於經典1
H-NMR印出，峰清單可展示溶劑信號、衍生自特定靶化合物之立體異構體之信號、雜質峰、13
C伴峰及/或自旋邊帶。與靶化合物(例如純度＞90%)之峰相比，立體異構體峰及/或雜質峰通常顯示為具有較低強度。該等立體異構體及/或雜質可常見於特定製造製程中，且由此其峰可幫助基於「副產物指紋」來鑑別製造製程之再現。藉由已知方法(MestReC、ACD-模擬或藉由使用根據經驗評估之預期值)計算目標化合物之峰之專家可分離目標化合物之峰，且視需要視情況使用額外強度濾波器。此一操作類似於經典1
H-NMR詮釋中之峰挑選。以峰清單形式報告NMR數據之詳述闡述可參見公開案「Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications」 (參照http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures, Research Disclosure Database編號：605005, 2014, 01 Aug 2014)。在常規峰挑選中，如研究披露資料庫第605005號中所闡述，參數「最小高度」可調節至介於1%與4%之間。然而，端視化學結構及/或端視所量測化合物之濃度，可適當地將參數「最小高度」設定為＜1%。
使用來自ACD/Labs之ACD/Name軟體生成化學名稱。在一些情形下，使用市售試劑之公認名稱來代替ACD/Name生成名稱。
實驗部分 - 縮寫
下表1列示此段落中及實例部分中所用之縮寫，故在正文本體內不需對其進行闡釋。其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者習知之含義。
表1：縮寫 下表列示本文所用之縮寫。
| [α] | 比旋光度值 |
| d | 雙重峰(NMR偶合圖案) |
| CDI | 1,1′-羰基二咪唑 |
| DAD | 二極體陣列檢測器 |
| DIPEA | N,N-二異丙基乙基胺 |
| DMF | 二甲基甲醯胺 |
| DMSO | 二甲基亞碸 |
| ESI | 電噴霧離子化(MS) |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| LC-MS | 液相層析-質譜 |
| M | 莫耳濃度或分子質量 |
| m | 多重峰(NMR偶合圖案) |
| Me | 甲基 |
| MeOH | 甲醇 |
| MeOH | 甲醇 |
| MHz | 兆赫茲 |
| MS | 質譜 |
| NMR | 核磁共振 |
| pH | 氫電位 |
| q | 四重峰(NMR偶合圖案) |
| Rt | 滯留時間 |
| RT | 室溫 |
| s | 單重峰(NMR偶合圖案) |
| t | 三重峰(NMR偶合圖案) |
| tBuOH | 第三丁醇 |
| THF | 四氫呋喃 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| UPLC | 超高效液相層析 |
| UPLC-MS | 超高效液相層析質譜 |
| UV | 紫外線 |
| WL | 波長 |
| δ | NMR位移，以ppm表示 |
本申請案中所闡述之本發明各態樣係藉由下列實例來闡釋，該等實例並不意欲以任何方式限制本發明。
測試本文所闡述實驗之實例用於闡釋本發明且本發明並不限於所給出之實例。
實驗部分-一般部分
所有試劑(其合成未闡述於實驗部分中)市面有售或係已知化合物或可自已知化合物藉由熟習此項技術者已知之方法形成。設定反應且(例如)藉由在如方案中所指定之溫度下添加試劑來開始；若未指定溫度，則各別工作步驟係在環境溫度下(亦即介於18℃與25℃之間)來實施。
根據本發明方法產生之化合物及中間體可需要純化。有機化合物之純化為熟習此項技術者所熟知且可存在若干種純化相同化合物之方法。在一些情形下，可能無需純化。在一些情形下，可藉由結晶來純化化合物。在一些情形下，可使用適宜溶劑攪拌出雜質。在一些情形下，可藉由層析、尤其急驟管柱層析使用(例如)預充填矽膠柱(例如Biotage SNAP柱KP-Sil®
或KP-NH®
)與Biotage自動純化器系統(SP4®
或Isolera Four®
)之組合及洗脫劑(例如己烷/乙酸乙酯或DCM/甲醇之梯度)來純化化合物。
在一些情形下，化合物可藉由製備型HPLC來純化，其中使用(例如)配備有二極體陣列檢測器及/或在線電噴射離子化質譜儀之Waters自動純化器與適宜預充填反相管柱及洗脫劑(例如水及乙腈之梯度)之組合，該等洗脫劑可含有添加劑(例如三氟乙酸、甲酸或氨水溶液)。
在一些情形下，上文所闡述之純化方法可提供具有足夠鹼性或酸性官能性之呈鹽形式之彼等本發明化合物，例如在本發明化合物為足夠鹼性之情形下，形成(例如)三氟乙酸鹽或甲酸鹽，或在本發明化合物為足夠酸性之情形下，形成(例如)銨鹽。此類鹽可藉由熟習此項技術者已知之各種方法分別轉變為其游離鹼或游離酸形式，或用作後續生物分析中之鹽。應理解，如本文所闡述分離之本發明化合物之特定形式(例如鹽、游離鹼等)未必為唯一形式，其中該化合物可應用於生物分析中以量化特定生物活性。
UPLC-MS標準程序 如下所述來實施分析型UPLC-MS。除非指示負模式(ESI-)，否則質量(m/z)係自正模式電噴射離子化所報告。在大部分情形下，使用方法1。若非如此，則加以指示。
分析型 UPLC 方法 ： 方法 1 ：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm；洗脫劑A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
方法 2 ：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm，50×2.1 mm；洗脫劑A：水+ 0.2 vol%氨水溶液(32%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm。
分析型 UPLC 方法 ： 方法 3 ：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7，50×2.1 mm；洗脫劑A：水+ 0.2 vol%氨水溶液(32%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm
方法 4 ：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7，50×2.1 mm；洗脫劑A：水+ 0.1 vol%甲酸(99%)，洗脫劑B：乙腈；梯度：0-1.6 min 1%-99% B，1.6-2.0 min 99% B；流速：0.8 mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400 nm
實驗部分-中間體 中間體1 N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯
向N-(第三丁氧基羰基)-L-丙胺酸(250 g, 1.32 mol)於DCM (1.25 L)中之溶液中添加CDI (257 g, 1.59 mol, 1.20當量)。將反應混合物在25~30℃下攪拌1 hr。向混合物中添加N-甲氧基甲胺鹽酸鹽(155 g, 1.59 mol)。然後，添加DIPEA (512 g, 3.96 mol, 690 mL)且將混合物在25~30℃下攪拌17 hr。TLC (石油醚: EtOAc = 1:1)展示起始材料 (Rf = 0.15)已耗盡且形成一個新斑點(Rf = 0.55)。藉由添加水(1.00 L)來將反應混合物驟冷並使用CH2Cl2 (500 mL)萃取。使用鹽水洗滌有機相，藉由無水硫酸鈉乾燥，過濾，並在減壓下濃縮以得到白色固體形式之目標化合物(261 g，粗製物)，其對於下一反應而言足夠純。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 5.35 - 5.17 (m, 1H), 4.85 - 4.54 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.21 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
中間體2 N-[(1S)-2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁基酯
將31.2 g (129 mmol) 4-溴-1-氟-2-(三氟甲基)苯於200 mL THF中之溶液添加緩慢至3.10 g (129 mmol)在10 mL THF中劇烈攪拌之鎂屑中。在添加幾毫升溴化物溶液之後出現放熱，該溴化物溶液係以維持升溫之速率來添加。一旦完成添加，立即攪拌混合物直至其冷卻至室溫為止。然後經由注射器將所形成格氏試劑(Grignard reagent)添加至15.0 gN
-[(1S
)-1-[甲氧基(甲基)胺甲醯基]乙基]胺基甲酸第三丁基酯(64.5 mmol，中間體1)於250 mL THF (冷卻於冰浴中)之溶液中且將混合物攪拌過夜以升溫至室溫。使用冰浴冷卻深色溶液且然後使用飽和NH4
Cl溶液驟冷並使用EtOAc轉移至分液漏斗中。去除EtOAc層，乾燥(MgSO4
)並濃縮成褐色油狀物。添加己烷以產生褐色固體，過濾並使用己烷沖洗以收集16.2 g產物(75%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.30 (d,J
= 6.6 Hz, 1H), 8.27 - 8.18 (m, 1H), 7.35 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.41 (d,J
= 7.2 Hz, 1H), 5.27 (p,J
= 7.1 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (d,J
= 7.1 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3
) δ -61.72 (d,J
= 12.7 Hz), -105.66 (q,J
= 12.5 Hz)。13
C NMR (101 MHz, CDCl3
) δ 197.01, 164.21 - 161.17 (m), 155.13, 134.59 (d,J
= 9.9 Hz), 130.82 (d,J
= 3.4 Hz), 128.33, 121.96 (q,J
= 272.6 Hz), 119.29 (qd,J
= 33.8, 13.2 Hz), 117.62 (d,J
= 21.3 Hz), 80.10, 50.93, 28.27, 19.06。質量：336 (M + 1)。
中間體3 (5S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
向於10 mL MeOH中之3.15 g (S
)-(1-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-1-側氧基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(9.39 mmol)添加927 mg (10.3 mmol )甲氧基卡肼及10滴0.1 N HCl且將此混合物在回流溫度下加熱4 h。在冷卻並濃縮之後，使用10-70% EtOAc實施層析以分離出2.08 g中間體(大約6:1比率，54%)。主要異構體之1
H NMR：1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 7.60 - 7.45 (m, 3H), 7.39 (t,J
= 9.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.57 (p,J
= 7.0 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.45 (s, 10H), 1.35 (d,J
= 6.9 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3
) δ -61.54 (d,J
= 12.6 Hz), -110.76 (q,J
= 12.5 Hz)。向335 mg溶於10 mL CH2
Cl2
中並冷卻於冰浴中之此中間體(0.823 mmol)中添加5 mL TFA。去除冰浴且在2 h之後濃縮反應液，並溶於MeOH中。添加固體NaOEt以使溶液變為鹼性且將反應液攪拌過夜。使用飽和NH4
Cl溶液終止反應，使用EtOAc沖洗兩次，乾燥(MgSO4
)合併之EtOAc層並濃縮成油狀物，使用0-100% EtOAc實施層析以產生93 mg白色固體形式之產物(41%)。1
H NMR (400 MHz, CDCl3
) δ 8.13 (s, 1H), 7.96 (dd,J
= 6.7, 2.1 Hz, 1H), 7.87 (ddd,J
= 8.4, 4.5, 2.3 Hz, 1H), 7.28 (t,J
= 9.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.72 (qd,J
= 6.6, 2.8 Hz, 1H), 1.45 (d,J
= 6.8 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3
) δ -61.61 (d,J
= 12.6 Hz), -112.36 (q,J
= 12.7 Hz)。
LC-MS (方法1): Rt
= 1.02 min；MS (ESIpos): m/z = 276 [M+H]+
實驗部分-實例 實例1 (5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
向86 mg溶於1 mL DMF中之(S)-6-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (0.31 mmol，中間體3)中添加168 mg 3-(三氟甲基)-1H-吡唑(1.24 mmol)及204 mg碳酸銫(0.62 mmoL)且將混合物在60℃下加熱7 h。在冷卻之後，向混合物中添加水，使用EtOAc沖洗若干次，乾燥(MgSO4)合併之EtOAc並濃縮成固體，使用CH2Cl2/己烷重結晶且然後自CH2Cl2重結晶以產生23 mg白色固體(23%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.97 (dd, J = 8.3, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.80 (qd, J = 6.6, 3.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。19
F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -59.31, -62.25。質量：392 (M + 1)。
可根據如上文實例1之合成中所闡述之程序來製備下列化合物: (5S)-6-{4-[(2-甲氧基乙基)胺基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-{[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-***-2-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
rel-(5R)-6-{4-[(1R,5R)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-({[1-(羥甲基)環丁基]甲基}胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-氟-1H-吡唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4-乙基-4-羥基六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基六氫吡啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3R)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(3S)-3-羥基-3-甲基吡咯啶-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(4-甲基六氫吡𠯤-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(4,4-二氟六氫吡啶-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
實例2 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
向(5S)-6-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮(中間體實例3, 150 mg, 545 µmol)於DMSO (1 mL)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙基胺(280 µl, 1.6 mmol)，隨後添加1-(1H-吡唑-5-基)甲胺(159 mg, 1.64 mmol)且將所得混合物在120℃下攪拌過夜。藉由質量觸發式製備型HPLC (方法4)純化混合物並冷凍乾燥以得到灰白色固體。
LC-MS (方法1): Rt
= 0.80 min；MS (ESIpos): m/z = 353 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.131 (16.00), 1.148 (15.83), 2.518 (2.59), 2.523 (1.63), 2.539 (6.68), 4.417 (4.21), 4.430 (4.19), 4.541 (0.68), 4.558 (2.37), 4.566 (2.38), 4.574 (2.36), 4.582 (2.35), 4.599 (0.67), 6.112 (5.42), 6.117 (5.29), 6.304 (1.44), 6.318 (2.70), 6.332 (1.43), 6.838 (2.57), 6.860 (2.69), 7.367 (3.08), 7.373 (4.22), 7.380 (3.03), 7.613 (0.82), 7.654 (3.19), 7.659 (3.34), 7.676 (2.85), 7.681 (3.03), 7.778 (6.69), 7.784 (6.21), 9.843 (6.23), 9.849 (6.14), 12.642 (0.79)。
實例3 (5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
類似於實例2自中間體3及3-甲基氮雜環丁烷-3-醇三氟乙酸鹽(1/1)來進行合成
LC-MS (方法1): Rt
= 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 343 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.145 (9.26), 1.163 (9.18), 1.439 (16.00), 2.074 (2.78), 2.518 (3.30), 2.523 (2.08), 2.673 (0.60), 3.864 (1.93), 3.884 (3.92), 3.918 (4.56), 3.938 (2.18), 4.586 (0.41), 4.594 (1.34), 4.602 (1.29), 4.611 (1.29), 4.619 (1.34), 4.627 (0.41), 5.606 (7.30), 6.587 (2.85), 6.609 (2.95), 7.392 (1.60), 7.399 (2.21), 7.405 (1.60), 7.720 (1.82), 7.725 (1.98), 7.742 (1.70), 7.747 (1.87), 7.816 (3.95), 7.822 (3.62), 9.891 (3.60), 9.896 (3.56)。
實例4 (5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
類似於實例2自中間體3及環戊烷胺來進行合成
LC-MS (方法1): Rt
= 1.26 min；MS (ESIpos): m/z = 341 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.151 (15.41), 1.168 (16.00), 1.171 (9.66), 1.181 (1.45), 1.187 (2.35), 1.189 (2.98), 1.477 (0.61), 1.491 (1.54), 1.508 (2.30), 1.523 (2.47), 1.539 (3.02), 1.550 (3.36), 1.563 (2.30), 1.573 (2.74), 1.581 (1.91), 1.588 (2.22), 1.591 (2.26), 1.613 (1.22), 1.626 (0.95), 1.631 (0.89), 1.657 (2.60), 1.666 (2.34), 1.672 (3.08), 1.680 (1.97), 1.687 (1.82), 1.711 (0.43), 1.951 (1.06), 1.969 (2.30), 1.986 (9.55), 1.998 (2.67), 2.012 (1.58), 2.518 (2.74), 2.522 (1.67), 2.539 (5.54), 2.590 (0.50), 3.890 (0.93), 3.906 (1.76), 3.925 (2.76), 3.937 (0.98), 3.999 (0.50), 4.016 (1.58), 4.034 (1.58), 4.052 (0.50), 4.566 (0.59), 4.574 (0.65), 4.583 (2.15), 4.592 (2.10), 4.599 (2.08), 4.608 (2.11), 4.616 (0.65), 4.624 (0.56), 4.959 (2.69), 4.976 (2.63), 6.891 (4.02), 6.913 (4.19), 7.381 (2.52), 7.388 (3.49), 7.394 (2.50), 7.590 (0.46), 7.724 (2.35), 7.729 (2.86), 7.751 (2.97), 7.767 (6.49), 7.772 (4.80), 7.957 (0.50), 8.049 (0.57), 8.063 (0.56), 9.865 (5.58), 9.870 (5.51), 10.197 (0.46), 10.202 (0.48)。
實例5 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
類似於實例2自中間體3及(2R)-3-胺基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇-鹽酸鹽(1/1)來進行合成
LC-MS (方法1): Rt
= 1.00 min；MS (ESIpos): m/z = 385 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.150 (16.00), 1.167 (15.98), 1.181 (0.91), 2.074 (5.53), 2.331 (0.69), 2.518 (4.22), 2.522 (2.62), 2.539 (0.45), 2.673 (0.73), 3.352 (1.52), 3.372 (2.16), 3.392 (1.58), 3.406 (1.22), 3.531 (1.25), 3.542 (1.76), 3.556 (1.47), 3.565 (1.07), 3.577 (1.25), 3.591 (0.89), 3.926 (1.39), 4.216 (0.66), 4.233 (1.24), 4.244 (1.40), 4.260 (1.29), 4.579 (0.66), 4.596 (2.34), 4.604 (2.31), 4.612 (2.29), 4.621 (2.29), 4.638 (0.63), 5.699 (1.58), 5.713 (3.12), 5.727 (1.57), 6.614 (4.85), 6.630 (4.83), 6.920 (4.49), 6.943 (4.67), 7.393 (2.99), 7.400 (4.12), 7.740 (2.77), 7.745 (3.15), 7.767 (3.10), 7.793 (7.08), 7.798 (5.71), 7.957 (0.41), 9.879 (6.45), 9.885 (6.33)。
實例6 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
類似於實例2自中間體3及1-(吡𠯤-2-基)甲胺來進行合成
LC-MS (方法1): Rt
= 0.92 min；MS (ESIpos): m/z = 365 [M+H]+
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]: 1.125 (16.00), 1.142 (15.96), 2.322 (1.04), 2.326 (1.35), 2.331 (0.99), 2.522 (4.66), 2.664 (0.97), 2.668 (1.33), 2.673 (0.97), 4.537 (0.69), 4.554 (2.41), 4.562 (2.45), 4.570 (2.45), 4.579 (2.41), 4.595 (0.71), 4.645 (7.56), 4.659 (7.65), 6.679 (1.81), 6.694 (3.71), 6.708 (1.86), 6.737 (4.93), 6.759 (5.10), 7.381 (4.44), 7.654 (3.09), 7.659 (3.27), 7.676 (2.96), 7.680 (3.12), 7.820 (6.78), 7.825 (6.65), 8.543 (7.12), 8.550 (8.35), 8.599 (7.96), 8.602 (10.01), 8.620 (7.03), 8.623 (6.30), 8.626 (6.92), 8.630 (4.91), 9.864 (6.59), 9.869 (6.67)。
可根據如本文之一般合成說明中所闡述之程序來製備下列化合物： 根據一般合成途徑1或途徑2i： (5S)-6-[4'-氟-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-胺基吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(5-氯吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(2-甲基丙-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(E)-2-乙氧基乙烯基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環戊-1-烯-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氯-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[3'-氟-4'-甲基-2-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(二甲基胺基)甲基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-(4'-氟-2'-甲基[聯苯]-4-基)-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4'-氟-2'-(三氟甲基)[聯苯]-4-基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(嗎啉-4-基甲基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
根據一般合成途徑1或途徑2i且隨後氫化： (5S)-6-[4-異丁基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3-甲氧基丙基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
根據一般合成途徑1或途徑3m/n/o： (5S)-6-{4-[(2R)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-羥基-2-甲基丙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-{4-[(2S)-2-羥基丙氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(2-甲氧基乙氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(環丁基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-{4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲氧基]-3-(三氟甲基)苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[3-(三氟甲基)-4-(3,3,3-三氟丙氧基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-丁氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-6-[4-(3,3-二甲基丁氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
(5S)-5-甲基-6-[4-(1H-吡唑-3-基甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮
實驗部分-生物分析 在所選生物學分析中對各實例實施一或多次測試。在進行一次以上測試時，以平均值或以中值報告數據，其中
• 平均值，亦稱為算術平均值，其代表所獲得值之和除以所測試次數，且
• 中值代表值群在以升序或降序排列時之中間數。若數據組中各值之數量係奇數，則中值係中間值。若數據組中各值之數量係偶數，則中值係兩個中間值之算術平均值。
各實例合成一或多次。在合成一次以上時，來自生物學分析之數據代表利用自測試一或多個合成批料獲得之數據組計算的平均值或中值。
可在下列分析中證實本發明化合物之活體外活性：
分析1細胞增殖量測
在活體外於人類癌細胞中檢驗通式(I)之化合物之抗增殖活性。出於此目的，將適當數量之細胞(Hela: 800；SK-MEL-3: 1000；IGR37: 2000；GB-1: 600；H4: 600；PFSK: 1000, DBTRG05MG: 600, DKMG: 1000, SW1783: 1000, M059J: 800, 42-MG-BA: 600, GAMG: 800, LN229: 800, T98G: 800, U118-MG: 1000, U-251MG: 600, YKG1: 800, 92.1: 800, Mel202: 800)平鋪於含有適當生長培養基(，最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；Hela: DMEM/Ham's F12 (Biochrom；第FG 4815號，含有穩定麩醯胺酸)、最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；SK-MEL-3: McCoy's 5A (Biochrom；第F 1015號)、最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)、最終濃度為2mM之L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸(Biochrom；第K 0302號))；IGR37 DMEM；(Biochrom；第FG 0445號，高葡萄糖；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；H4 DMEM Gibco 第31966-047號+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；PFSK RPMI-1640培養基 +最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；DBTRG05MG RPMI 1640；(Biochrom；第FG 1215號；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；DKMG RPMI-1640培養基 +最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；GB1 DMEM Gibco第31966-047號+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；SW1783 DMEM / Ham's F12；(Biochrom；第FG 4815號；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；M059J DMEM / Ham's F12；(Biochrom；第FG 4815號+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；42-MG-BA RPMI 1640 (50%)；(Biochrom；第FG 1215號；) + MEM Earle's (50%)；(Biochrom；第FG 0325號)；GAMG DMEM高葡萄糖+ GlutaMAX (Gibco第31966-021號)+優級牛血清(最終濃度：10%)；(Biochrom；第S 0615號)；LN229 DMEM；(Biochrom；第FG 0445號，優級FCS (最終濃度：5%)；(Biochrom；第S 0615號) L-丙胺醯基-L-麩胺醯胺；(額外2mM以達成最終4mM, Biochrom，第K 0302號)；T98G DMEM；(Biochrom；第FG 0445號，高葡萄糖；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；U118-MG DMEM；(Biochrom；第FG 0435號；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；U-251MG RPMI-1640培養基 +最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；YKG1 DMEM；(Biochrom；第FG 0435號；+最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；92.1 RPMI-1640培養基 +最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)；Mel202 RPMI-1640培養基 +最終濃度為10%之FCS (Biochrom；第S 0415號)之384孔板中；並在37℃下培育過夜。在24 h之後，使用30 µl/空腔之CTG溶液(Promega Cell Titer Glo (目錄編號G755B及G756B))處理一個板(0 h板)上之細胞並在室溫下培育10 min，且藉助VICTOR V (Perkin Elmer)量測發光以測定開始治療時之細胞活力。使用通式(I)之化合物處理測試板上之細胞並在37℃下培育72 h。藉助HP D300數位分配器以10-步驟2.5倍稀釋系列將化合物添加至細胞中，此通常始於100nM或在COV318之情形下30µM之最大最終藥物濃度。作為對照，使用媒劑(DMSO，0.3%之最終濃度)處理細胞。在72 h之後，使用30 µl/空腔之CTG溶液(Promega Cell Titer Glo (目錄編號G755B及G756B))處理細胞並在室溫下培育10 min，且藉助VICTOR V (Perkin Elmer)量測發光以測定處理結束時之細胞活力。使用來自0 h板(=最大抑制)及DMSO對照(=最小抑制)之值來測定每一測試物質對細胞生長之效應百分比及自其導出之IC50。使用4參數擬合來計算IC50值。
表2：若干實例在活體外於不同細胞系中之抗增殖IC50
值
表3：實例1在活體外於其他細胞系中之抗增殖IC50
值
| 實例 | HeLa | SK-MEL-3 |
| IC50 [nM] | IC50 [nM] | |
| 1 | 1.5 | 4 |
| 2 | 0.7 | 0.3 |
| 3 | 0.1 | 0.3 |
| 4 | 0.1 | 0.4 |
| 5 | 0.2 | 0.6 |
| 6 | 0.3 | 0.7 |
| 細胞系 | 組織 | IC50 [nM] |
| IGR37 | 黑色素瘤 | 4.01 |
| H4 | 腦(星形細胞瘤) | 47.7 |
| PFSK | 腦(原始神經外胚層腫瘤) | 2.95 |
| DBTRG05MG | 腦(神經膠母細胞瘤) | 30.5 |
| DKMG | 腦(神經膠母細胞瘤) | 16.6 |
| GB1 | 腦(神經膠母細胞瘤) | 8.96 |
| SW1783 | 腦(間變性星形細胞瘤) | ＞100 |
| M059J | 腦(神經膠母細胞瘤) | 40.5 |
| 42-MG-BA | 腦(神經膠母細胞瘤) | ＞100 |
| GAMG | 腦(神經膠母細胞瘤) | ＞100 |
| LN229 | 腦(神經膠母細胞瘤) | ＞100 |
| T98G | 腦(神經膠母細胞瘤) | ＞100 |
| U118-MG | 腦(神經膠母細胞瘤:星形細胞瘤) | ＞100 |
| U-251MG | 腦(神經膠母細胞瘤:星形細胞瘤) | ＞100 |
| YKG1 | 腦(神經膠母細胞瘤) | ＞100 |
| 92.1 | 葡萄膜黑色素瘤 | 19.4 |
| Mel202 | 葡萄膜黑色素瘤 | 74.2 |
| COV318 | 卵巢癌 | 8930 |
因此，本發明之一態樣係式(I)化合物用於治療子宮頸癌之用途。
本發明之另一態樣係式(I)化合物用於治療皮膚癌、尤其黑色素瘤之用途。
因此，本發明之一態樣係式(I)化合物用於治療腦癌、尤其神經膠母細胞瘤、星形細胞瘤、間變性星形細胞瘤、原始神經外胚層腫瘤之用途。
本發明之又一態樣係式(I)化合物用於治療皮膚癌、尤其黑色素瘤、子宮頸癌及卵巢癌之用途。
本發明之又一態樣係式(I)化合物用於治療皮膚癌、尤其黑色素瘤、腦癌、子宮頸癌及卵巢癌之用途。
另一態樣係以＜ 100 nM之IC50
值有效地抑制腫瘤細胞增殖(例如在HeLa細胞中)之式(I)化合物。
另一態樣係以＜ 10 nM之IC50
值有效地抑制腫瘤細胞增殖(例如在HeLa細胞中)之式(I)化合物。
分析2 PDE3A 酶抑制方法
使用市售3H-cAMP鄰近閃爍分析(SPA, Perkin Elmer)系統進行酶抑制研究。為測定實例化合物對PDE3A反應之活體外效應，將2 µl於DMSO中之各別實例化合物溶液(連續稀釋液)置於微量滴定板(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)之孔中。添加來自過度表現人類全長PDE3A之Sf9細胞(SB Drug Discovery, UK)之PDE3A細胞提取物於緩衝液A (50 mM Tris/HCl (pH 7.5), 8.3 mM MgCl2
, 1.7 mM EDTA, 0.2% BSA)中之50 µl稀釋液。選擇PDE3A細胞提取物之稀釋液，從而反應動力學係線性的且小於70%之受質被消耗(典型稀釋度：1:5000)。藉由添加50 µl (0.025 µCi)於不含BSA稀釋受質[8-3H]腺苷3', 5'-環狀磷酸鹽之緩衝液A (1 µCi/µl；Perkin Elmer)中之1:2000稀釋液來開始反應。在室溫下培育60 min之後，藉由添加25 µl含有於水中之18 mg/ml釔鄰近閃爍珠粒(Perkin Elmer)之懸浮液來停止反應。密封微量滴定板並在Microbeta閃爍計數器(PerkinElmer Wallac)中進行量測。自S形曲線藉由將PDE3A活性百分比對log化合物濃度繪圖來測定IC50
值。
分析3 PDE3B 酶抑制
使用市售3H-cAMP鄰近閃爍分析(SPA, Perkin Elmer)系統進行酶抑制研究。為測定實例化合物對PDE3B反應之活體外效應，將2 µl於DMSO中之各別實例化合物溶液(連續稀釋液)置於微量滴定板(Isoplate-96/200W；Perkin Elmer)之孔中。添加來自過度表現人類全長PDE3B之Sf9細胞(SB Drug Discovery, UK)之PDE3B細胞提取物於緩衝液A (50 mM Tris/HCl (pH 7.5)、8.3 mM MgCl2
、1.7 mM EDTA, 0.2% BSA)中之50 µl稀釋液。選擇PDE3B細胞提取物之稀釋液，從而反應動力學係線性的且小於70%之受質被消耗(典型稀釋度：1:6000)。藉由添加50 µl (0.025 µCi)於不含BSA稀釋受質[8-3H]腺苷3', 5'-環狀磷酸鹽之緩衝液A (1 µCi/µl；Perkin Elmer)中之1:2000稀釋液來開始反應。在室溫下培育60 min之後，藉由添加25 µl含有於水中之18 mg/ml釔鄰近閃爍珠粒(Perkin Elmer)之懸浮液來停止反應。密封微量滴定板並在Microbeta閃爍計數器(PerkinElmer Wallac)中進行量測。自S形曲線藉由將PDE3B活性百分比對log化合物濃度繪圖來測定IC50
值。實例1-6之抑制活性展示於表4中。
本發明之一態樣係式(I)化合物，其在(例如) HeLa細胞中以＜ 100 nM之IC50
值有效地抑制腫瘤細胞增殖，而酶促PDE3A或PDE3B抑制之IC50
值通常高於腫瘤細胞增殖之IC50
值10倍以上。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其在(例如) HeLa細胞中以＜ 100 nM之IC50
值有效地抑制腫瘤細胞增殖，而酶促PDE3A或PDE3B抑制之IC50
值通常高於腫瘤細胞增殖之IC50
值30倍以上。
本發明之另一態樣係式(I)化合物，其在(例如) HeLa細胞中以＜ 10 nM之IC50
值有效地抑制腫瘤細胞增殖，而酶促PDE3A或PDE3B抑制之IC50
值通常高於腫瘤細胞增殖之IC50
值30倍以上。表 4 PDE3A 及 PDE3B 之抑制
| 實例 | PDE3A IC50 [nM] | PDE3B IC50 [nM] |
| 1 | 91 | 81 |
| 2 | 5 | 6 |
| 3 | 2 | 1 |
| 4 | 2 | 1 |
| 5 | 4 | 5 |
| 6 | 4 | 5 |
分析4小鼠、大鼠、狗及猴中之活體內藥物動力學
在活體內藥物動力學實驗中，將測試化合物以0.3 mg/kg至1 mg/kg之劑量(使用增溶劑(例如PEG400)調配為溶液)及充分耐受量經靜脈內投與雌性CD-1小鼠、雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)、比格狗(Beagle dog)或食蟹猴。
研究亦可實施為最多3種化合物之盒式投與(cassette administration)，以低劑量一起同時給予。
對於靜脈內投與之後之藥物動力學而言，將測試化合物以靜脈內濃注形式給予雌性小鼠及雄性大鼠且以短期輸注(15 min)形式給予狗及猴。在投藥之後(例如) 2 min、8 min、15 min、30 min、45 min、1 h、2 h、4 h、6 h、8 h及24 h自頸靜脈(小鼠、大鼠)或隱靜脈(狗、猴)獲取血樣。將血液收集至鋰-肝素管(Monovetten®
, Sarstedt)中並在3000 rpm下離心15 min。獲取來自上清液(血漿)之100 µL等分試樣並藉由添加400 µL冷乙腈來使其沈澱，並在-20℃下冷凍過夜。隨後解凍試樣並在3000 rpm、4℃下離心20分鐘。獲取上清液之等分試樣以供使用具有LCMS/MS檢測之Agilent HPLC-系統進行分析型測試。藉由非房室分析使用PK計算軟體(例如Phoenix WinNonlin®
, Certara USA, Inc.)來計算PK參數。
在靜脈內投藥之後自濃度-時間特徵曲線導出之PK參數：CL血漿(以L/kg/h表示)：根據劑量(以µg/kg表示)計算之測試化合物之總血漿清除率除以自t=0h至無窮(外推)之濃度-時間曲線下面積(AUCinf，以µg*h/L表示)；CL血液：測試化合物之總血液清除率: CL血漿*Cp/Cb (以L/kg/h表示)，其中Cp/Cb係血漿及血液中之測試化合物濃度之比率。AUCnorm：來自 t=0h至無窮(外推)之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L表示)；AUC(0-t最後)norm：自t=0h至可量測血漿濃度之最後時間點之濃度-時間曲線下面積除以投與劑量(以kg*h/L表示)；t1/2：終末半衰期(以h表示)。
藥物動力學闡述身體中之藥物濃度之時程，CL血液(CLb)係藥物之重要藥物動力學性質。本發明之較佳實例在小鼠、大鼠、狗及猴中分別展示≤ 1.6 L/h/kg、≤ 1.3 L/h/kg、≤ 0.6 L/h/kg及≤ 0.8 L/h/kg之CLb。實例1 ((5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮)投與之結果展示於表5中。
表5
| 實例 | 物種 / 性別 / 品種 | 調配物 | 劑量 | CL 血液 |
| 實例1 | 小鼠/雌性/ CD1 | 60% PEG400 + 35%水+ 5% EtOH | 0.5 mg/kg | 0.18 L/h/kg |
| 實例1 | 大鼠 /雄性/威斯塔 | 95%血漿 + 4% EtOH + 1% DMSO | 0.5 mg/kg | 0.22 L/h/kg |
| 實例1 | 狗/雌性/比格 | 50% PEG400 + 40%水+ 10% EtOH | 0.3 mg/kg | 0.27 L/h/kg |
分析5 使用免疫沈澱及免疫印漬來驗證 PDE3A 調節劑誘導之 PDE3A 蛋白質相互作用
可使用表現加V5標籤之SLFN12或加V5標籤之GFP之ORF過度表現構築體來轉染HeLa細胞。ORF表現構築體可自TRC獲得(純系編號：TRCN0000468231、TRCN0000476272、ccsbBroad304_99997)。在轉染後72小時，可使用10 μM DNMDP或曲喹辛(trequinsin)將細胞處理4小時，隨後使用ModRipa裂解緩衝液裂解並對PDE3A實施免疫沈澱。在每一條件中，可將2 mg總蛋白質溶解物與1 μg抗PDE3A抗體在4℃下一起培育過夜，然後7.5 μl可添加蛋白質A-及蛋白質G- Dynabeads (Life Technologies 10001D及10003D)中之每一者並再培育1小時。可洗滌珠粒且可使用30 μl LDS PAGE凝膠加載緩衝液來洗脫結合蛋白。可在4-12% Tris-甘胺酸PAGE凝膠上解析輸入(約60 μg總蛋白質溶解物)及IP產物並可使用抗V5抗體(Life Technologies R96205, 1:5000)、Bethyl抗PDE3A抗體(1:1000)及來自LiCOR Biosciences之二級抗體(目錄編號：926-32210及926068021，各自以1:10,000)實施免疫印漬。可洗滌印漬並使用LiCOR Odyssey紅外成像儀成像。
分析6活體內異種移植模型
在人類癌症之鼠類異種移植模型中檢驗實例1 ((5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮)之抗腫瘤活性。出於此目的，經皮下向小鼠植入腫瘤細胞。在平均腫瘤大小為20-40 mm2
時，將動物隨機化至治療組及對照組中(至少n=10隻動物/組)並使用僅媒劑或使用實例1 (調配物：90% PEG400/10%乙醇；施加途徑：經口(「p.o.」)，口服)開始治療。經口施加體積為10 ml/kg。在每天兩次之治療情形下，每天兩次施加之間之時間間隔為6-7h。至少每週一次測定腫瘤大小及體重。藉助電子測徑器檢測腫瘤面積[長度(mm) ×寬度(mm)]。在媒劑對照之腫瘤基於德國及歐洲動物福利法規(German and European animal welfare regulation)達到預定倫理終點時，終止實驗。活體內抗腫瘤效能在表7中呈現為研究結束時之T/C比率(治療/對照；治療組之平均腫瘤面積或重量/對照組之平均腫瘤面積或重量)。T/C低於0.5之化合物定義為活性(亦即有效)。使用SigmaStat軟體評價統計學分析。實施單因子方差分析，並藉由成對對比程序(杜恩氏法(Dunn’s method))比較與對照之差。
結果 ：
在單一療法治療後，實例1在人類腫瘤之異種移植物模型中展示強力抗腫瘤效能。具體而言，實例1可有效減小黑色素瘤中之腫瘤面積。
實例1在小鼠之人類癌症異種移植物模型中之抗腫瘤活性展示於表6中。
表6
*在研究結束時相對於對照之P ＜ 0.05
T/C =治療組之平均最終腫瘤重量對對照組之平均最終腫瘤重量之比率
縮寫2QD意指每天兩次，p.o.意指經口或口服。
| 異種移植物模型 | 適應症 | 劑量及時間表 | T/C |
| IGR-37 | 黑色素瘤 | 4 mg/kg 2QD p.o. | 0.06* |
| IGR-37 | 黑色素瘤 | 4 mg/kg QD p.o. | 0.07* |
| IGR-37 | 黑色素瘤 | 2 mg/kg 2QD p.o. | 0.06* |
| IGR-37 | 黑色素瘤 | 1 mg/kg 2QD p.o. | 0.06* |
分析7對清醒遙測大鼠中之心血管功能之效應
藉由遙測術量測小實驗室動物(例如大鼠)中之心血管參數係心臟安全性評價之組成部分。遙測術技術提供精確量測，同時避免了在使用物理或化學約束時所固有之應激假像，且適於檢測心血管參數之潛在藥物誘導性改變。
使用單一劑量之化合物(三劑量組及媒劑對照組)治療血壓正常之清醒遙測威斯塔大鼠(n=4-6/組)。在投與之前及之後24小時內連續監測心血管參數(例如動脈收縮壓及舒張壓、心率、左心室收縮壓及舒張末期壓、左心室收縮性以及體溫及自發活動)。對於心血管參數之統計學分析而言，使用混合模型方式及鄧奈特t-測試程序(Dunnett’s t-test procedure)。
不對心血管參數引起實質性效應之式(I)化合物係較佳的。
其他實施例
根據上文闡述將明瞭，可對本文所闡述之本發明作出變化及修改以使其適應不同的用途及條件。該等實施例亦在下文申請專利範圍之範圍內。
本文變量之任何定義中之要素清單之列舉包含該變量作為任何單一要素或所列示要素之組合(或子組合)的定義。本文實施例之列舉包含作為任何單一實施例或與任何其他實施例或其部分組合之該實施例。
Claims (18)
- 一種式(I)化合物，式(I) 其中 R1 係氫原子、鹵素原子、C1 -C3 -烷基或C1 -C3 -鹵烷基； R2 係氫原子或鹵素原子； 條件係R1 及R2 二者不能同時為氫原子，惟若R3 係鄰位經取代之苯基，則R1 及R2 二者亦可皆為氫原子； R3 係 C1 -C3 -烷基，其經獨立地選自C1 -C3 -烷基、C1 -C3 -烷氧基、雜環烷基及胺基之基團取代一或多次，該胺基經C1 -C3 -烷基取代一次或兩次， C2 -C6 -烯基，其視情況經C1 -C3 -烷氧基取代， C5 -C6 -環烯基， 苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -鹵烷基之基團取代一或多次， 4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1 -C3 -烷基之基團取代一或多次，
基團、
基團、
基團， 5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、鹵素原子及C1 -C3 -鹵烷基之基團取代一或多次， C1 -C6 -烷氧基，其視情況經獨立地選自C1 -C3 -鹵烷基、羥基、C1 -C3 -烷氧基、C4 -C6 -環烷基、4至6員雜環烷基、5至6員雜芳基之基團取代，條件係排除未經取代之甲氧基； NR5 R6 基團，及
基團， R4 係氫原子或C1 -C3 -烷基； R5 係氫原子 R6 係選自 C1 -C3 -烷基，其經選自5至6員雜芳基、C1 -C3 -烷氧基、羥基、C1 -C3 -鹵烷基及C4 -C6 -環烷基之基團取代一或多次，該C4 -C6 -環烷基本身視情況經C1 -C3 -羥基烷基取代， 及 C5 -C6 -環烷基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 如請求項1之化合物，其中： R1 係氫原子、鹵素原子、C1 -C3 -烷基或C1 -C3 -鹵烷基； R2 係氫原子或鹵素原子； 條件係R1 及R2 二者不能同時為氫原子 R3 係 苯基，其經獨立地選自鹵素原子、C1 -C3 -烷基及C1 -C3 -鹵烷基之基團取代一或多次， 4至6員雜環烷基，其經獨立地選自氟原子、羥基及C1 -C3 -烷基之基團取代一或多次，基團、
基團、
基團， 5至10員雜芳基，其經獨立地選自胺基、氯原子、氟原子、三氟甲基及二氟甲基之基團取代一或多次， NR5 R6 基團，及
基團， R4 係氫原子或C1 -C3 -烷基； R5 係氫原子 R6 係選自 C1 -C3 -烷基，其經選自5至6員雜芳基、C1 -C3 -烷氧基、羥基、C1 -C3 -鹵烷基及C4 -C6 -環烷基之基團取代一或多次，該C4 -C6 -環烷基本身視情況經C1 -C3 -羥基烷基取代， 及 C5 -C6 -環烷基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 如請求項1之化合物，其中： R1 係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基； R2 係氫原子、氟原子或氯原子； 條件係R1 及R2 二者不能同時為氫原子； R3 係選自-(CH2 )-CH(CH3 )2 基團、-(CH2 )3 -O-CH3 基團、-CH2 -(嗎啉-4-基)基團、-CH2 -N(CH3 )2 基團， -CH=C(CH3 )2 基團、-CH=CH-CH2 -O-CH3 基團、-CH=CH-CH2 -O-CH2 -CH3 基團， 環戊-1-烯-1-基， 4-氯苯基、4-氟-苯基、4-氟-2-甲基-苯基、3-氟-4-甲基-苯基、4-氟-2-三氟甲基-苯基， 六氫吡啶-1-基、3-羥基-六氫吡啶-1-基、4,4-二氟-六氫吡啶-1-基、4-乙基-4-羥基-六氫吡啶-1-基、基團、
基團、
基團、3-羥基-3-甲基-吡咯啶-1-基、4-甲基-六氫吡𠯤-1-基、嗎啉-4-基， 吡啶-4-基、2-胺基-吡啶-4-基、3-氯-吡啶-6-基、3-氟-吡唑-1-基、3-三氟甲基-吡唑-1-基、1-二氟甲基吡唑-4-基、4-三氟甲基-1,2,3-***-2-基， -NH-CH2 -(吡唑-3-基)基團、-NH-CH2 -(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2 -吡𠯤-2-基、-NH-(CH2 )2 -O-CH3 基團、-NH-CH2 -CH(OH)CF3 基團、
基團、NH-環戊基， -O-(CH2 )2 -CH3 基團、-O-(CH2 )2 -C(CH3 )3 基團、-O-(CH2 )-CH(CH3 )-OH基團、-O-(CH2 )-C(CH3 )2 -OH基團、-O-CH2 -(吡唑-3-基)基團、-O-(CH2 )2 -O-CH3 基團、-O-CH2 -環丁基、-O-CH2 -四氫呋喃-2-基、-O-(CH2 )2 -CF3 基團及-O-(CH2 )3 CH3 基團， R4 係氫原子或甲基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 如請求項1之化合物，其中： R1 係氫原子、氟原子、氯原子、甲基或三氟甲基， R2 係氫原子、氟原子或氯原子， 條件係R1 及R2 二者不能同時為氫原子； R3 係選自 5至6員雜芳基，其經三氟甲基取代， 4至6員雜環烷基， 其經羥基或C1 -C3 -烷基取代， C4 -C6 -雜環烷基，其視情況經一或兩個選自C1 -C3 -烷基及羥基之基團取代， 及 NR5 R6 基團 R4 係甲基； R5 係氫原子； R6 係 C1 -C3 -烷基，其本身經獨立地選自雜芳基、C1 -C3 -鹵烷基及羥基之基團取代一或多次， 及 C5 -C6 -環烷基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 如請求項1或2之化合物，其中： R1 係三氟甲基； R2 係氫原子； R3 係選自-NH-CH2 -CH(OH)CF3 基團、-NH-環戊基、-NH-CH2 -(吡唑-5-基)基團、-NH-CH2 -吡𠯤-2-基、3-羥基-3-甲基-氮雜環丁烷-1-基及3-三氟甲基-吡唑-1-基，且 R4 係甲基； 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 如請求項1至5之化合物，其係選自 (5S)-5-甲基-6-{3-(三氟甲基)-4-[3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯基}-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(1H-吡唑-5-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (5S)-6-[4-(3-羥基-3-甲基氮雜環丁烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (5S)-6-[4-(環戊基胺基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-甲基-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(2R)-3,3,3-三氟-2-羥丙基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 (5S)-5-甲基-6-[4-{[(吡𠯤-2-基)甲基]胺基}-3-(三氟甲基)苯基]-4,5-二氫-1,2,4-三𠯤-3(2H)-酮 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或立體異構體之鹽、互變異構體之鹽、N-氧化物之鹽，或其混合物。
- 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物之方法，該方法包括以下步驟：使通式(IV)之中間體化合物：， 其中R1 、R2 及R3 係如請求項1之通式(I)之化合物所定義，其中R3 中所含之官能基視情況適宜地保護，且Pg意指胺基之保護基團， 進行以下反應： 步驟1)：與H2 NNHCOOCH3 在酸性條件下於醇溶液中反應，及 步驟2)：與三氟乙酸(TFA)在二氯甲烷(DCM)中於0℃至20℃反應；及 步驟3)：在鹼性條件下在室溫、尤其與NaOEt/EtOH或NaOMe/ MeOH在20℃反應； 視情況對任何仍經保護之官能基去保護， 由此得到通式(I)之化合物：
， 其中R1 、R2 、R3 及R4 係如請求項1至8中任一項中所定義。
- 如請求項7之方法，其視情況進一步包括分離對映異構體或非對映異構體之步驟。
- 一種醫藥組合物，其包括如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
- 一種醫藥組合，其包括： 一或多種第一活性成分，尤其係如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物，及 一或多種其他活性成分，尤其係抗癌劑。
- 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物之用途，其用於製備如請求項9或10之醫藥組合物。
- 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物之用途，其用於治療或預防疾病。
- 如請求項12之用途，其中該疾病係過度增殖性疾病。
- 如請求項13之用途，其中該過度增殖性疾病係癌症疾病。
- 如請求項14之用途，其中該癌症疾病係選自腦癌、子宮頸癌、皮膚癌及卵巢癌。
- 一種治療過度增殖性疾病、更尤其癌症之方法，其包括投與有效量之至少一種如請求項1至6中任一項之通式(I) 之化合物。
- 一種通式(IV)之化合物，， 其中R1 、R2 及R3 係如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，且Pg意指胺基之保護基團。
- 一種通式(IV)之中間體化合物之用途，其中R1 、R2 及R3 係如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，且Pg意指胺基之保護基團， 其用於製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物。
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