JPWO2016104617A1 - キノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 一般式(I)
ここで、R1で表されるC1〜8アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したC1〜3アルキル基は一緒になってC3〜7の飽和炭素環を形成してもよく、
R2は(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、(2)1〜5個のR22で置換されていてもよいC2〜8アルケニル基、(3)1〜5個のR23で置換されていてもよいC2〜8アルキニル基、(4)−OR24基、(5)1〜5個のR25で置換されていてもよいC3〜7の炭素環、(6)1〜5個のR26で置換されていてもよい4〜7員のヘテロ環、(7)ハロゲン原子、(8)C(O)R27基、または(9)C(O)NR28R29基を表し、
ここで、mが2以上であり、R2が隣り合う炭素原子上にあり、かつR2がアミノ基で置換されていてもよいC1〜3アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいC2〜3アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するR2は当該炭素原子と一緒になって、1〜3個のR20で置換されていてもよい5〜7員の環状基を形成してもよく、このとき、R1がC1〜3アルキル基を表すとき、当該複数のR2によって形成された5〜7員の環状基上の原子と一緒になって、さらに5〜7員の環状基を形成してもよく、
R3は(1)C1〜4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4ハロアルキル基、または(4)−OR31基を表し、
R4は(1)C1〜4アルコキシ基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)−OR41基、(4)C1〜4アルキル基、(5)C2〜4アルケニルオキシ基、または(6)C2〜4アルキニルオキシ基を表し、
R11は(1)−OR101基、(2)SO2R102基、(3)NR103R104基、または(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3〜7の炭素環を表し、
R12は(1)アミノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)ハロゲン原子を表し、
R13は(1)アミノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)ハロゲン原子を表し、
R101は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R102は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R103およびR104はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R20は(1)C1〜4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)オキソ基、(5)−OR201基、(6)COOR205基、(7)NR206R207基、または(8)COR208基を表し、ここで、2個のR20がC1〜3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R20は一緒になってC3〜7の飽和炭素環を形成してもよく、
R21、R22、およびR23はそれぞれ独立して、(1)ハロゲン原子、(2)−OR202基、または(3)NR203R204基を表し、
R24は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)4〜10員のヘテロ環を表し、
R25およびR26はそれぞれ独立して、(1)C1〜4アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R27は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C3〜7の炭素環を表し、
R28およびR29はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C3〜7の炭素環を表し、
R201は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R202は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R203およびR204はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C(O)R210基、または(4)COOR217基を表し、
R205は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R206およびR207はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R208は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C2〜4アルケニル基、または(4)C2〜4アルキニル基を表し、
R210は(1)NR211R212またはシアノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)NR213R214またはシアノ基で置換されていてもよいC2〜4アルケニル基、または(3)NR215R216またはシアノ基で置換されていてもよいC2〜4アルキニル基を表し、
R211、R212、R213、R214、R215、R216およびR217はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R31は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
R41は、(1)水素原子、(2)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC1〜8アルキル基、(3)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC2〜8アルケニル基、または(4)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC2〜8アルキニル基を表し、
R401およびR402はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R403は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
Aは(1)CH、または(2)窒素原子を表し、
Lは(1)−O−、(2)−NH−、(3)−C(O)−、(4)−CR6R7−、(5)−S−、(6)−S(O)−、または(7)−S(O)2−を表し、
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4アルキル基、(4)水酸基、または(5)NH2を表し、
ring1は5〜7員の環状基を表し、
R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、またはR26は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
mは0〜3の整数を表し、
nは0〜3の整数を表し、
qは0〜4の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
nが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよく、
ただし、式
[2] R2が(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、(2)1〜5個のR22で置換されていてもよいC2〜8アルケニル基、(3)1〜5個のR23で置換されていてもよいC2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、または(5)C(O)R27基である前記[1]記載の化合物、
[3] 一般式(I)中、式
[4] ring1がベンゼン、またはピリジンである前記[1]〜[3]のいずれかに記載の化合物、
[5] Lが(1)−O−、(2)−NH−、または(3)−C(O)−である前記[1]〜[4]のいずれかに記載の化合物、
[6] (1)5−アセチル−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−6−メチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド、(2)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−3,8−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−イソキノリンカルボキサミド、(3)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2,5−ジオキソ−1−フェニル−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3,2−c]アゼピン−3−カルボキサミド、(4)7−アミノ−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド、(5)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド、または(6)7−(2−ブチノイル)−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミドである前記[1]記載の化合物、
[7] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
[8] Axl阻害剤である前記[7]記載の医薬組成物、
[9] Axl関連疾患の予防および/または治療剤である前記[7]記載の医薬組成物、
[10] Axl関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記[9]記載の医薬組成物、
[11] 癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である前記[10]記載の医薬組成物、
[12] 癌細胞の転移抑制剤である前記[7]記載の医薬組成物、
[13] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Axl関連疾患の予防および/または治療方法、
[14] Axl関連疾患の予防および/または治療のための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
[15] Axl関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体(E体、Z体、シス体、トランス体)、不斉炭素原子の存在等による光学異性体(R、S体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー)、旋光性を有する光学活性体(D、L、d、l体)、クロマトグラフ分離による極性体(高極性体、低極性体)、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アミンと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒(ジオキサン、テトラヒドロフラン等)中、アルカリ水溶液(重曹水または水酸化ナトリウム溶液等)を用いて、アミンと0〜40℃で反応させることにより行なうこともできる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒(例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0〜40℃で行なわれる。
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
本発明化合物は、Axl阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Axl関連疾患の予防および/または治療剤として使用することができる。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
{カラム:Waters ACQUITY C18(粒子径:1.7 x 10-6 m;カラム長:30 x 2.1 mm I.D.);流速:1.0mL/min;カラム温度:40℃;移動相(A):0.1%ギ酸水溶液;移動相(B):0.1%ギ酸−アセトニトリル溶液;グラジエント(移動相(A):移動相(B)の比率を記載):[0分]95:5;[0.1分]95:5;[1.2分]5:95;[1.4分]5:95;[1.41分]95:5;[1.5分]95:5;検出器:UV(PDA)、ELSD、MS}
で行った。
窒素気流下、2Lの4つ口フラスコに、4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(39g)(CAS登録番号:35654-56-9)のクロロベンゼン(400mL)溶液、6−クロロピリジン−3−オール(25g)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)(64g)を加え、バス温(140℃)で42時間撹拌した。室温まで放冷した後、水(700mL)、酢酸エチル(1L)を加えて、分液した。水層を酢酸エチル(1L)で再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水(500mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:8)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(28g)を得た。
TLC:Rf 0.22 (ヘキサン:酢酸エチル=1:3);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.52, 8.48, 7.87 - 7.85, 7.66, 7.49, 7.43, 6.65, 3.95, 3.93。
窒素気流下、2Lの4つ口フラスコに、実施例1で製造した化合物(28g)のテトラヒドロフラン(THF)(500mL)溶液、1.3mol/Lのリチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LHDMS)(100mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(4.6g)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(4.4g)を加え、バス温(80℃)で2時間撹拌した。さらに6mol/Lの塩酸(250mL)を加え、バス温(80℃)で2時間撹拌した。室温まで放冷後、セライトろ過(酢酸エチル2Lで洗浄)し、飽和重炭酸水素ナトリウム水溶液(2L)を加えて分液した。水層を酢酸エチル(1L)で再度抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水 (500mL)で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル→酢酸エチル:メタノール=9:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(22g)を得た。
TLC:Rf 0.51 (酢酸エチル:メタノール=4:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 8.45, 7.89, 7.51, 7.38 - 7.36, 6.56, 6.42, 6.05, 3.94。
室温において2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(CAS登録番号:868171-81-7)(1.9g)、O−(7−アザ−1−ベンゾトリアゾリル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)(4.1g)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(50mL)に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(2.3g)、実施例2で製造した化合物(2.7g)を加え、21時間撹拌した。反応溶液に水を加え、固体を析出させた。ろ過によって得られた固体をエタノールで洗浄し、減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(3.6g)を得た。
TLC:Rf 0.54 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 4.05, 6.46, 6.59, 7.41-7.44, 7.51-7.57, 7.68, 8.26, 8.48, 8.51, 8.74, 12.40。
実施例2で製造した化合物、および2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例3(1):N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−5−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H,5H−ピリド[3,2,1−ij]キノリン−6−カルボキサミド
TLC:Rf 0.66 (酢酸エチル:メタノール=5:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.11, 3.00, 3.94, 4.23, 6.56, 7.32, 7.41, 7.54, 7.60, 7.87-7.94, 8.41-8.50, 9.04, 12.76。
TLC:Rf 0.64 (酢酸エチル:メタノール=19:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.05, 2.81, 4.05, 6.26, 6.43, 7.22, 7.42, 7.49-7.59, 8.21, 8.41, 8.49, 12.50。
5−アセチル−6−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボン酸(CAS登録番号:88302-06-1)(450mg)をメタノール(20mL)に溶解させ、0℃で塩化オキサリル(0.43mL)を滴下し、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物(400mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.54, 2.79, 3.94, 8.72, 12.34。
ジクロロメタン(10mL)に、実施例4で製造した化合物(500mg)、フェニルホウ酸(580mg)、ジアセトキシ銅(II)(870mg)、ピリジン(5.0mL)および4Åモレキュラーシーブス(1.0g)を加えて、酸素雰囲気下、室温で48時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン(200mL)を加えて希釈し、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣に、THF(20mL)、メタノール(1mL)、(1mL)および水酸化リチウム一水和物(91mg)を加えて室温で16時間撹拌させた。反応液に1mol/L塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し(3×50mL)、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物(46mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.45, 2.64, 7.17-7.20, 7.57-7.64, 8.98, 13.44。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.81分);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.45, 2.67, 4.04, 4.05, 6.46, 7.21, 7.42, 7.53-7.64, 8.24, 8.46, 8.51, 9.12, 12.04。
アルゴン雰囲気下、4−クロロ−6,7ジメトキシキナゾリン(CAS登録番号: 13790-39-1)(8.0g)、6−クロロピリジン−3−オール(4.6g)のDMSO懸濁液(20mL)にDMAP(4.4g)を加えてバス温(80℃)にて2時間加熱撹拌した。室温まで放冷後、酢酸エチルで反応液を希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、得られた残渣をヘキサン−酢酸エチル(3:1)で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(9.1g)を得た。
TLC:Rf 0.16 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.97, 3.99, 7.41, 7.58, 7.69, 7.97, 8.50, 8.57。
アルゴン雰囲気下、実施例7で製造した化合物(1.0g)のTHF溶液(15mL)に1.0mol/LのLHDMS(4.7mL)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)クロロホルム錯体(140mg)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル(170mg)を加え、バス温(70℃)で4時間撹拌した。反応液を室温まで放冷後、氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をアセトニトリル(30mL)に懸濁し、2.0mol/Lの塩酸(10mL)を加えて室温で30分撹拌した。反応液中に生じた析出物をろ取し、下記物性値を有する標題化合物(1590mg)を得た。
TLC:Rf 0.16 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.96, 3.99, 4.24, 7.10, 7.42, 7.53, 8.00-8.20, 8.07, 8.20, 8.61。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.95分);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.45, 2.68, 4.07, 7.19-7.23, 7.33, 7.54, 7.55-7.65, 7.68, 8.28, 8.48, 8.61, 9.12, 12.02。
ジクロロメタン(60mL)に、2,2−ジメチルプロピル 5−ブロモ−2−ヒドロキシピリジン−3−カルボキシラート(2.0g)を用いて、フェニルホウ酸(1.7g)、ジアセトキシ銅(II)(5.2g)、およびピリジン(15mL)を加えて、酸素雰囲気下、室温で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈し、有機層を水および1mol/L塩酸で洗浄した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物(1.5g)を得た。
MS (M+H):364。
実施例10で製造した化合物(100mg)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、2−メチル−3−ブチン−2−オール(51mg)、トリス(tert−ブチル)ホスフィン(1.0mL)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(32mg)、ヨウ化銅(I)(3.0mg)およびトリエチルアミン(0.2mL)を加えて、70℃で16時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→30:70)によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物(55mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.02, 1.58, 4.01, 7.26-7.38, 7.44-7.49, 7.71, 8.14。
実施例11で製造した化合物(50mg)をメタノール/水の混合溶媒(4:1、3.5mL)、に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(4.0mg)を加えて室温で16時間撹拌させた。反応液に1N塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物(32mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.59, 7.38-7.41, 7.54-7.59, 7.83, 8.60, 13.74。
実施例12で製造した化合物(25mg)および実施例2で製造した化合物(25mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(10mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.77分);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.47, 4.00, 4.02, 6.88, 7.54, 7.55-7.60, 7.70, 7.96, 8.34, 8.45-8.48, 8.72, 12.31。
実施例2で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例12で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.86分);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.60, 2.00, 3.97, 6.43, 7.23, 7.38-7.44, 7.51-7.59, 7.81, 8.20-8.26, 8.46, 8.61, 8.71, 12.24。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.80分);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.61, 2.02, 3.97, 6.54, 7.39-7.43, 7.51-7.59, 7.81, 8.00, 8.26, 8.47, 8.55, 8.71, 12.25。
3−ブロモ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2(1H)−オン(1.0g)を用いて、実施例10と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(1.1g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 7.36-7.39, 7.48-7.53, 7.75-7.77, 7.94。
実施例14で製造した化合物(250mg)をDMF(8.0mL)及びメタノール(8.0mL)の混合溶媒に溶解させ、反応容器内を窒素雰囲気下、10分間脱気した。酢酸パラジウム(II)(36mg)、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(88mg)およびトリエチルアミン(0.33mL)を加えて、一酸化炭素雰囲気下(100psi)、90℃で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈した。得られた溶液を10%クエン酸水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物(140mg)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3):δ 3.93, 7.33-7.41, 7.45-7.58, 7.93-7.97, 8.35。
実施例15で製造した化合物(100mg)をTHF(2mL)に溶解させ、ナトリウムトリメチルシラノラート(38mg)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた沈殿物をTHFで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物(45mg)を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS (M+H):284。
実施例16で製造した化合物(60mg)および実施例2で製造した化合物(62mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(43mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.84分);
1H-NMR (CDCl3):δ 4.05, 4.06, 6.47, 7.37-7.48, 7.50-7.65, 8.02-8.06, 8.27, 8.47, 8.51, 8.90, 12.08。
実施例2で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例16で製造した化合物を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.93分);
1H-NMR (CD3OD):δ 3.97, 6.44, 7.19-7.25, 7.38-7.50, 7.53-7.67, 8.02-8.06, 8.22, 8.26, 8.47, 8.61, 8.90, 12.08。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.88分);
1H-NMR (CDCl3):δ 3.96, 6.54, 7.39-7.44, 7.56-7.60, 8.00, 8.02-8.04, 8.27, 8.47, 8.56, 8.89, 12.07。
メチル 5−ブロモ−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロピリジン−3−カルボキシラート(CAS登録番号:381248-02-8)(100mg)、およびトリブチル(1−エトキシビニル)スズ(0.11mL)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させ、パラジウム(0)テトラキス(トリフェニルホスフィン)(8mg)を加えて、封管中100℃で16時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ろ液に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、次いで飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物(270mg)を得た。
MS (M+H):300。
実施例18で製造した化合物(270mg)をTHF(5mL)に溶解させ、2mol/L塩酸(2mL)を加えて、室温で1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物(80mg)を得た。
MS (M+H):272。
実施例19で製造した化合物(80mg)をTHF/水の混合溶媒(4:1、5mL)に溶解させ、水酸化リチウム一水和物(62mg)を加えて室温で16時間撹拌させた。反応液に1N塩酸を加え、有機層をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させてろ過した後、減圧濃縮することで下記物性値を有する標題化合物(50mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 2.59, 7.39-7.42, 7.58-7.62, 8.47, 9.07。
実施例20で製造した化合物(50mg)および実施例2で製造した化合物(50mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(17.5mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.73分);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.60, 4.05, 6.47, 7.53-7.60, 8.27, 8.46, 8.47, 8.49, 8.52, 9.20, 12.00。
室温において、tert−ブチル 2,4−ジオキソピペリジン−1−カルボキシラート(CAS登録番号:845267-78-9)(3.0g)をDMFに溶解し、tert−ブトキシカリウム(13g)、エチル (2E)−2−シアノ−3−エトキシプロパ−2−エノアート(CAS登録番号:94-05-3)(2.4g)を加え、21時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Nの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(3.5g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.19, 1.43, 2.27, 3.62, 4.09, 8.19。
室温において、実施例22で製造した化合物(66mg)をエタノール(1mL)に溶解し、アニリン(36mg)を加え、50℃で30分撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を減圧乾燥することで、下記物性値を有する標題化合物(84mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.46, 2.62, 3.82, 7.43, 7.56-7.62, 8.74, 13.33。
実施例23で製造した化合物(80mg)、および実施例2で製造した化合物(68mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(46mg)を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:2);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.56, 2.67, 3.96, 4.04, 6.43, 7.24-7.27, 7.41, 7.52-7.62, 8.20, 8.46, 8.48, 9.39, 11.90。
TLC:Rf 0.35 (酢酸エチル,NHシリカ);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.25, 2.71, 3.93, 3.94, 6.58, 7.40-7.62, 7.85, 7.96, 8.34, 8.42, 8.50, 8.97, 12.10。
300mLの3径ナスフラスコにアニリン(3.1g)、DMAP(0.61g)、トリエチルアミン(5.1mL)、ジクロロメタン(25mL)を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド(5.0g)のジクロロメタン(25mL)溶液を20分かけて滴下した。そのまま30分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(5.8g)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
実施例26で製造した化合物(560mg)をトルエン(10mL)に溶解させ、3−ブロモピリジン−4−カルボアルデヒド(500mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(120mg)、4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(160mg)および炭酸セシウム(1800mg)を加えて、150℃で1時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物(250mg)を得た。
TLC:Rf 0.23 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.41, 4.43, 7.29-7.33, 7.52-7.65, 8.13, 8.41, 8.47。
TLC:Rf 0.75 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.98, 3.99, 6.61, 7.45, 7.57, 7.59-7.79, 7.95, 8.03, 8.16, 8.44, 8.50, 8.54, 8.61, 9.26, 12.34。
1,7−ナフチリジン−2(1H)−オン(CAS登録番号:54920-82-0)(900mg)にエタノール(20mL)、ベンジルブロマイド(0.8mL)を加え、80℃で18時間加熱撹拌した。0℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム(1100mg)を加え、10分間0℃にて撹拌後、塩酸を加え90分室温にて撹拌した。水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物(900mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 2.66, 2.80, 3.45, 3.75, 6.40, 7.29-7.44。
実施例29で製造した化合物(800mg)をメタノール(10mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(0.27mL)、パラジウムカーボン(160mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて5時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物(800mg)を得た。
1H-NMR (CD3OD):δ 2.89, 3.51, 4.21, 6.53, 7.48。
実施例30で製造した化合物(800mg)をTHF(10mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.3mL)、二炭酸ジ−tert−ブチル(0.85mL)を加え室温にて3時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体をメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)溶媒で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物(760mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.70分);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.52, 2.61, 3.66, 4.43, 6.42, 7.43。
実施例31で製造した化合物(490mg)をDMF(5mL)に溶解し、N−ブロモスクシンイミド(360mg)を加え室温にて2時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物(560mg)を得た。
TLC:Rf 0.17(酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (CD3OD):δ 1.52, 2.61, 3.65, 4.39, 7.83。
実施例32で製造した化合物(1400mg)を用いて、実施例10→実施例14と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(96mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:1.01分);
TLC:Rf 0.54(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)。
実施例33で製造した化合物を実施例12と同様の目的の操作に付すことにより製造した化合物(30mg)および実施例2で製造した化合物(17mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(29mg)を得た。
TLC:Rf 0.83(酢酸エチル:メタノール=10:1,NHシリカ);
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.95分)。
実施例34で製造した化合物(25mg)を用いて、ジクロロメタン(1mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(0.03mL)を加えて、室温で3時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物(28mg)を得た。
TLC:Rf 0.56(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=9:1:0.1);
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.69分)。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル:メタノール=10:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.89 (2.05), 2.82 (2.88), 3.85 (3.99), 4.05, 4.23 (4.37), 6.44, 7.24-7.33, 7.42, 7.52-7.66, 8.23, 8.42-8.54, 12.33 (12.34)(回転異性体の混合物として観測された)。
氷浴下、シクロヘキサン−1,3−ジオン(CAS登録番号:504−02−9)(5.0g)のジクロロメタン(230mL)溶液に、メタンスルホニルクロリド(3.5mL)および炭酸カリウム(19g)を加え、4時間撹拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶液が150mL程度になるまで減圧濃縮した。得られた溶液に、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(14g)およびボロントリフルオリド−エチルエーテルコンプレックス(1.1mL)を加え、30分間撹拌した。反応混合物に水を注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=100:0→80:20)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(5.2g)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.05-2.13, 2.38-2.43, 2.67-2.71, 6.22-6.23。
水素化ナトリウム(550mg)のジエチレングリコールジメチルエーテル(5.0mL)溶液に、2−シアノアセトアミド(1.2g)のジエチレングリコールジメチルエーテル(7.0mL)溶液を加え、20分間撹拌した。実施例37で製造した化合物(1.2g)のジエチレングリコールジメチルエーテル(13mL)溶液を加え、反応混合物を8時間撹拌した。反応混合物を塩酸水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することにより、以下の物性値を有する標題化合物(900mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.49分)。
実施例38で製造した化合物(830mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(16mL)溶液に、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(740μL)を加え、4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで洗浄し、ろ取することで、以下の物性値を有する標題化合物(350mg)を得た。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル);
1H-NMR (CD3OD):δ 2.10-2.20, 2.62, 3.08, 8.35。
実施例39で製造した化合物(300mg)のジクロロメタン溶液(12mL)に、フェニルボロン酸(780mg)、4Åモレキュラーシーブ(300mg)、酢酸銅(II)(580mg)、ピリジン(520μL)を加え、一晩撹拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:50→30:70)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(280mg)を得た。
TLC:Rf 0.76(ヘキサン:酢酸エチル=1:9);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.15-2.25, 2.66, 3.14, 7.33-7.39, 7.50-7.56, 8.47。
実施例40で製造した化合物(20mg)に、水(0.1mL)および濃硫酸(0.1mL)を加えた。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。反応混合物を水酸化ナトリウム水溶液中に注ぎ入れ、酢酸エチルで洗浄した。水層に塩酸水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮することで、以下の物性値を有する標題化合物(6.3mg)を得た。
TLC:Rf 0.68(1−ブタノール:酢酸:水=4:2:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.10-2.17, 2.66, 3.69, 7.30-7.44, 7.50-7.68, 8.55。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル:メタノール=19:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.10-2.20, 2.67, 3.59, 4.06, 6.45, 7.38-7.45, 7.60-7.52, 8.26, 8.42, 8.51, 8.54, 11.53。
実施例41で製造した化合物および実施例2で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体を用いて、実施例42と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.30 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.05-2.25, 2.67, 3.66, 4.05, 4.06, 6.37-6.47, 7.14-7.24, 7.29-7.36, 7.37-7.44, 7.52-7.66, 7.91, 8.49, 8.52, 11.51。
メチル 2−オキソピラン−3−カルボキシラート(CAS登録番号:25991-27-9)(8.4g)および(1S)−1−フェニルエチルアミン(7.9g)をDMF(100mL)に溶解させ、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド 塩酸塩(14g)およびN,N−ジメチルピリジン−4−アミン(0.67g)を加えて、室温で16時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物(14g)を得た。
TLC:Rf 0.20 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.73, 3.93, 6.18, 6.53, 7.22-7.41, 8.11。
実施例43で製造した化合物(14g)を用いて、実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(13g)を得た。
TLC:Rf 0.05 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.78, 6.24, 6.74, 7.26-7.46, 8.24, 8.38, 14.56。
実施例44で製造した化合物(3.0g)をジクロロメタン(12mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(12mL)およびN−ヨードコハク酸イミド(3.3g)を加えて、室温で12時間撹拌した。反応溶液に水を加えて、ジクロロメタンで抽出し、得られた有機層をチオ硫酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→50:50)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(3.5mg)を得た。
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.94分);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.80, 6.40, 7.32, 7.37-7.47, 7.62, 8.60, 14.14。
実施例45で製造した化合物(2.0g)および実施例2で製造した化合物(1.6mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(3.5g)を得た。
TLC:Rf 0.67 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.80, 4.06, 6.47, 6.50, 7.33-7.46, 7.58, 8.32, 8.47, 8.52, 8.70, 12.55。
実施例46で製造した化合物(100mg)をエタノール(4mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(20mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=70:30→0:100)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(30mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.81, 4.07, 6.44, 6.48, 6.59, 7.34-7.47, 7.57, 7.58, 8.33, 8.50, 8.52, 8.59, 12.77。
300mLの3径ナスフラスコにアニリン(3.1g)、4−ジメチルアミノピリジン(0.61g)、トリエチルアミン(5.1mL)、ジクロロメタン(25mL)を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド(5.0g)のジクロロメタン(25mL)溶液を20分かけて滴下した。そのまま30分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1N塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(5.8g)を得た。
TLC:Rf 0.50 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
200mLのナスフラスコに実施例48で製造した化合物(5.8g)、(E)−4−メトキシ−3−ブテン−2−オン(3.1g)、20% ナトリウムエトキサイドのエタノール溶液(11.4g)、メタノール(30mL)を加えた。16時間加熱還流した後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣に2N水酸化ナトリウム水溶液(30mL)、メタノール(30mL)を加えて室温で23時間撹拌させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、5N塩酸で水層をpH=3〜4とした。析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(3.0g)を得た。
TLC:Rf 0.60 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 2.15, 6.54, 7.24, 7.63, 8.51, 14.0。
200mLのナスフラスコに実施例49で製造した化合物(2.9g)、メタノール(29mL)、酢酸エチル(29mL)、トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。溶媒を減圧留去することで下記物性値を有する標題化合物(2.9g)を得た。
TLC:Rf 0.34 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20。
100mLのナスフラスコに実施例50で製造した化合物(2g)、N−ブロモスクシンイミド(3.1g)、過酸化ベンゾイル(40mg)、四塩化炭素(36mL)を加えて80℃で6時間加熱した。室温に戻した後、反応液から沈殿物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することで下記物性値を有する標題化合物(2.9g)を得た。
TLC:Rf 0.29 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 3.89, 4.14, 7.29, 7.54, 8.33。
100mLのナスフラスコに実施例51で製造した化合物(2.5g)、ジ−tert−ブチル イミドジカルボナート(Boc2NH)(1.6g)、炭酸カリウム(1.7g)、DMF(30mL)を加えた。室温で4時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3→1:1)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(2.9g)を得た。
TLC:Rf 0.40 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40, 3.88, 4.67, 7.20, 7.47, 8.34。
100mLのナスフラスコに実施例52で製造した化合物(2.9g)、2N水酸化ナトリウム水溶液(14mL)、メタノール(14mL)を加えて30分間撹拌させた。反応液に1N塩酸を加え析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物(2.3g)を得た。
TLC:Rf 0.57 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.42, 4.69, 7.26, 7.59, 8.67 ,13.77。
実施例53で製造した化合物(530mg)および実施例2で製造した化合物(300mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(770mg)を得た。
TLC:Rf 0.54 (酢酸エチル);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.43, 4.07, 4.73, 6.51, 7.28, 7.48, 7.50-7.60, 8.23, 8.47, 8.50, 8.78, 12.25。
実施例54で製造した化合物(100mg)をエタノール(2mL)に溶解させ、10%パラジウム−炭素(100mg)および1mol/L塩酸(0.6mL)を加えて、水素雰囲気下、60℃で3時間撹拌した。原料の消失を確認後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をメタノール(2mL)に溶解させ、1mol/L塩酸−ジオキサン(0.6mL)を加えて、さらに1時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をプレパラティブ精製(シリカゲルMerck 5744、ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=15:1:0.1)することで、下記の物性値を有する標題化合物(47mg)を得た。
TLC:Rf 0.56 (ジクロロメタン:メタノール:アンモニア水=9:1:0.1);
1H-NMR (CDCl3):δ 3.51, 4.05, 6.45, 6.82, 7.25, 7.43, 7.52-7.63, 8.22, 8.47, 8.50, 8.74, 12.36。
実施例55で製造した化合物(45mg)を用いて、実施例36と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(38mg)を得た。
TLC:Rf 0.62 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.98, 4.05, 4.08, 6.06, 6.45, 6.60, 7.30, 7.42, 7.52-7.65, 8.22, 8.44, 8.49, 8.68, 12.27。
実施例3で製造した化合物(1.4g)を用いて、実施例45と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(1.3g)を得た。
TLC:Rf 0.50(ヘキサン:酢酸エチル=4:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 3.90-3.95, 6.54, 7.40、7.51-7.56, 7.85, 8.36, 8.39, 8.44, 8.48, 8.63, 12.30。
実施例57で製造した化合物(500mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5.0mL)溶液に、N−Boc−プロパルギルアミン(220mg)、ヨウ化銅(I)(13mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(81mg)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(360μL)を加え、アルゴン雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=40:60→20:80)によって精製することにより、以下の物性値を有する標題化合物(430mg)を得た。
TLC:Rf 0.32 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.47, 4.05, 4.10-4.16, 4.71-4.83, 6.45, 7.37-7.44, 7.50-7.59, 7.81, 8.25, 8.50, 8.70, 12.25。
実施例58で製造した化合物(200mg)を用いて、実施例47と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(200mg)を得た。
TLC:Rf 0.11 (ヘキサン:酢酸エチル=1:4);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.44, 1.68-1.93, 2.57, 3.20, 4.06, 4.54-4.65, 6.49, 7.41-7.60, 8.26, 8.47-8.52, 8.63, 12.58。
実施例59で製造した化合物(200mg)を用いて、実施例25と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(150mg)を得た。
TLC:Rf 0.11 (酢酸エチル,NHシリカ);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.75-1.88, 2.67, 2.77-2.85, 4.05, 6.46, 7.38-7.59, 8.25, 8.46, 8.50, 8.64, 12.57。
実施例60で製造した化合物(89mg)を用いて、実施例36と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(44mg)を得た。
TLC:Rf 0.68 (酢酸エチル:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.85-2.0, 2.50-2.65, 3.34-3.42, 4.05, 5.75-5.87, 6.46, 7.42-7.61, 8.25, 8.46, 8.50, 8.62, 12.56。
室温において1,3−シクロヘキサンジオン(CAS登録番号:504-02-9)(13g)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(200mL)に溶解し、tert−ブトキシカリウム(13g)、エチル (E)−2−シアノ−3−エトキシ−2−プロペノエート(CAS登録番号:94-05-3)(20g)を加え、21時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Nの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物(24g)を得た。
TLC:Rf 0.35 (ヘキサン:酢酸エチル=1:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
室温において実施例62で製造した化合物(10.00g)をエタノール(200mL)に溶解し、アニリン(3.94g)を加え、6時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を60℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物(4.01g)を得た。
TLC:Rf 0.37 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (CDCl3):δ 2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
実施例63で製造した化合物(140mg)と、ヒドロキシルアミン塩酸塩(210mg)のピリジン溶液(1.0mL)を1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸で洗浄した。得られた有機層を濃縮し、下記物性値を有する標題化合物(150mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (ジクロロメタン:メタノール=9:1);
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.63-1.81, 2.26-2.36, 2.60, 7.38-7.46, 7.51-7.68, 8.90, 11.30, 14.03。
実施例64で製造した化合物(65mg)と、実施例2で製造した化合物(50mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(59mg)を得た。
TLC: 0.15 (酢酸エチル、NHシリカ);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.77-1.94, 2.38, 2.77, 4.05, 6.46, 7.20-7.25, 7.43, 7.50-7.65, 7.99-8.07, 8.22, 8.48, 8.52, 9.33, 12.23。
TLC:Rf 0.45 (酢酸エチル:メタノール=10:1,DNHシリカ);
1H-NMR (CDCl3):δ 1.85-2.02, 2.68, 3.23-3.43, 6.23-6.34, 6.44, 7.20-7.25, 7.42, 7.53, 7.55-7.69, 8.21, 8.43-8.52, 9.01, 12.06。
4−ブロモ−2−ニトロベンズアルデヒド(CAS登録番号:5551-12-2)(2.0mg)を無水酢酸(40mL)に溶解させ、マロン酸ジエチル(1.4g)および炭酸カリウム(1.8g)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応溶液を室温まで放冷し、氷冷水にあけ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することで、標題化合物を含む粗生成物(3.2g)を得、精製することなく次の反応に用いた。
実施例67で製造した粗生成物(2.8g)を酢酸(24mL)に溶解させ、鉄粉(4.2g)を加えて、80℃で4時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をtert−ブチルメチルエーテルで洗浄することで、下記物性値を有する標題化合物(1.2g)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.45, 4.45, 7.34-7.41, 7.48-7.56, 8.50, 10.94。
ジクロロメタン(200mL)に実施例68で製造した化合物(1.2g)、フェニルホウ酸(1.0g)、ジアセトキシ銅(II)(1.5g)、ピリジン(4.0mL)および4Åモレキュラーシーブスを加えて、酸素雰囲気下、室温で64時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン(200mL)を加えて希釈し、有機層を水洗した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル 70:30)で精製し、下記物性値を有する標題化合物(0.88g)を得た.
1H-NMR (CDCl3):δ 1.40, 4.41, 6.79-6.82, 7.24-7.25, 7.27-7.29, 7.32-7.38, 7.51-7.66, 8.48。
1,4−ジオキサン(30mL)に実施例69で製造した化合物(800mg)、tert−ブチルカーバメート(380mg)、炭酸セシウム(2.1g)および4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−9,9−ジメチルキサンテン(150mg)を加えて、窒素置換後、酢酸パラジウム(19mg)を加えて、封管中100℃で3時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、減圧濃縮で溶媒を留去することで、下記物性値を有する標題化合物(880mg)を得た。
1H-NMR (CDCl3):δ 1.38, 1.43, 4.39, 6.38, 6.66, 7.22-7.25, 7.45-7.65, 8.50。
実施例70で製造した化合物(880mg)を用いて、実施例12と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(650mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.39, 6.96, 7.38-7.45, 7.52-7.72, 8.00-8.05, 8.94, 9.89, 14.24。
実施例71で製造した化合物(100mg)と、実施例2で製造した化合物(140mg)を用いて、実施例3と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物(190mg)を得た。
MS (M+H):660
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.75分);
1H-NMR (CDCl3):δ 4.05, 4.26, 5.80, 6.46, 6.63, 7.30-7.42, 7.54, 7.54-7.66, 8.23, 8.48-8.50, 8.95, 12.44。
実施例2で製造した化合物の代わりに相当するキノリン誘導体、および実施例71で製造した化合物を用いて、実施例3→実施例73と同様の目的の操作に付すことにより、下記の実施例化合物を得た。
実施例73(1):7−アミノ−N−{5−[(7−メトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.78分);
1H-NMR (CDCl3):δ 4.01, 4.23, 5.80, 6.54, 6.62, 7.53-7.67, 7.54-7.67, 8.22, 8.29, 8.54, 8.69, 8.95, 12.50。
実施例73(2):7−アミノ−2−オキソ−1−フェニル−N−[5−(4−キノリニルオキシ)−2−ピリジニル]−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD):(保持時間:0.76分);
1H-NMR (CDCl3):δ 4.23, 5.80, 6.55, 6.63, 7.30-7.34, 7.53-7.68, 7.74-7.80, 8.10, 8.23, 8.36, 8.51, 8.69, 8.96, 12.45。
以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
Axl酵素阻害活性の測定は、LanthaScreen(登録商標)system(Invitrogen社)により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液:50mmol/L HEPES(pH7.5)、0.01%Brij35、10mmol/L MgCl2及び1mmol/L EGTAを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質溶液:各濃度の被験化合物のDMSO溶液を反応緩衝液にて20倍希釈し、最終濃度の5倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液:400ng/mL Axl酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液:45μmmol/L ATP及び500nmmol/L Fluorescein−Poly GT(Invitrogen社)を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液:20mM EDTA及び4nM PY20(Invitrogen社)を含む溶液をDilution B(Invitrogen社)を用いて調製した。
生物学的実施例2:Axlを安定発現したマウスプロB細胞株(Ba/F3 Axl)を
用いた増殖抑制率の測定
96ウェルプレートに0.1mmol/Lの被験化合物のDMSO溶液を分注し、さらにDMSOで3倍公比の希釈系列を調製した。各濃度の被験化合物のDMSO溶液をRPMI1640培地(10%HI−FBS、1%ペニシリン含有)でさらに500倍希釈して最終濃度の500倍濃度の被験化合物を含む被験化合物希釈溶液を調製した。測定用の96ウェルプレート(BD Bioscience社)の各ウェルに、Blank群にはRPMI培地を、媒体群には0.2%DMSOを含むRPMI培地を、被験化合物群には被験化合物希釈溶液をそれぞれ50μLずつ添加した。Ba/F3 Axlを、2×105細胞数/mLの密度になるよう培地で希釈し、細胞懸濁液を調製した。測定用の96ウェルプレートの各ウェルに、Blank群にはRPMI培地を、媒体群及び被験化合物群には細胞懸濁液をそれぞれ50μLずつ添加し、37℃、5%CO2で48時間静置した。静置終了後、CELLTITER−GLO(登録商標)LUMINESCENT CELL VIABILITY ASSAY(Promega社)を使用して相対発光単位(RLU;Relative Light Unit)を測定した。測定は添付の説明書に準じて実施した。各ウェルに100μLの発光液を添加し室温にて3分間プレートを撹拌後、室温・遮光下にて10分間静置し、マイクロプレートリーダー(SpectraMax M5e、Molecular Devices社)を用いてRLUを測定した。Blank群及び媒体群のRLUの平均値を算出し、以下の式で被験化合物群の増殖抑制率を算出した。
生物学的実施例1と同様に、被験化合物のKDRキナーゼに対する50%阻害率の値(IC50値)を測定した。被験化合物のKDRに対するAxl選択的な阻害活性は、上記IC50値の比に基づいて算出し、以下の表1に示す通りであった。被験化合物として、本発明化合物は実施例21、実施例42、実施例66、および実施例28を用い、比較化合物は下記構造を有する特許文献5記載の実施例74の化合物(比較化合物B)、および実施例92(比較化合物C)の化合物を用いた。
反応は384ウェルプレート上にて行った。陽性対照物質(CYP2C8:クェルセチン)は最終濃度の300倍の濃度にDMSOで調整し(CYP2C8:22.5および225μmol/L)、2.7%のアセトニトリルを含む精製水で75倍希釈した溶液を準備した(CYP2C8:0.3および3μmol/L)。被験化合物はDMSOで0.3および3mmol/Lに調製後、2.7%アセトニトリルを含む精製水で75倍希釈し、4および40μmol/Lに調製した。次にリン酸カリウム緩衝液(pH7.4)、塩化マグネシウム(5mol/L)、基質(CYP2C8:Luciferin−ME、150μmol/L)および大腸菌発現系肝ミクロソームのCYP2C8(Cypex、30pmol/L)を加えた反応混合液を調製した(数値は最終濃度)。この反応混合液8μLと前述で準備した被験化合物および陽性対照物質溶液を各ウェルに4μL、NADPH産生系溶液(5.2mM NADP、13.2mM グルコース6リン酸、1.6 U/mL グルコース6リン酸デヒドロゲナーゼ)を4μL加えて反応を開始し、37℃で30分間インキュベーションを行った。その後、ルシフェラーゼ溶液 16μLを添加して反応停止とともにルシフェリンを発光させ、反応液の発光強度を測定した。阻害率は被験化合物溶液の代わりにDMSOを添加して反応をおこなったコントロールと比較した時の発光強度の減少率(阻害率)とし、以下の式により算出した。
製剤例1
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−3,8−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−イソキノリンカルボキサミド…100g
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤) … 20g
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤) … 10g
・微結晶セルロース … 870g
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中20mgの活性成分を含有するアンプル1万本を得た。
・N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−3,8−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−イソキノリンカルボキサミド…200g
・マンニトール … 20g
・蒸留水 … 50L
Claims (15)
- 一般式(I)
ここで、R1で表されるC1〜8アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したC1〜3アルキル基は一緒になってC3〜7の飽和炭素環を形成してもよく、
R2は(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、(2)1〜5個のR22で置換されていてもよいC2〜8アルケニル基、(3)1〜5個のR23で置換されていてもよいC2〜8アルキニル基、(4)−OR24基、(5)1〜5個のR25で置換されていてもよいC3〜7の炭素環、(6)1〜5個のR26で置換されていてもよい4〜7員のヘテロ環、(7)ハロゲン原子、(8)C(O)R27基、または(9)C(O)NR28R29基を表し、
ここで、mが2以上であり、R2が隣り合う炭素原子上にあり、かつR2がアミノ基で置換されていてもよいC1〜3アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいC2〜3アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するR2は当該炭素原子と一緒になって、1〜3個のR20で置換されていてもよい5〜7員の環状基を形成してもよく、このとき、R1がC1〜3アルキル基を表すとき、当該複数のR2によって形成された5〜7員の環状基上の原子と一緒になって、さらに5〜7員の環状基を形成してもよく、
R3は(1)C1〜4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4ハロアルキル基、または(4)−OR31基を表し、
R4は(1)C1〜4アルコキシ基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)−OR41基、(4)C1〜4アルキル基、(5)C2〜4アルケニルオキシ基、または(6)C2〜4アルキニルオキシ基を表し、
R11は(1)−OR101基、(2)SO2R102基、(3)NR103R104基、または(4)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC3〜7の炭素環を表し、
R12は(1)アミノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)ハロゲン原子を表し、
R13は(1)アミノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)C1〜4ハロアルキル基、(3)ハロゲン原子を表し、
R101は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R102は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R103およびR104はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R20は(1)C1〜4アルキル基、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4ハロアルキル基、(4)オキソ基、(5)−OR201基、(6)COOR205基、(7)NR206R207基、または(8)COR208基を表し、ここで、2個のR20がC1〜3アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該R20は一緒になってC3〜7の飽和炭素環を形成してもよく、
R21、R22、およびR23はそれぞれ独立して、(1)ハロゲン原子、(2)−OR202基、または(3)NR203R204基を表し、
R24は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)4〜10員のヘテロ環を表し、
R25およびR26はそれぞれ独立して、(1)C1〜4アルキル基、または(2)ハロゲン原子を表し、
R27は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C3〜7の炭素環を表し、
R28およびR29はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C3〜7の炭素環を表し、
R201は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R202は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R203およびR204はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C(O)R210基、または(4)COOR217基を表し、
R205は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R206およびR207はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R208は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、(3)C2〜4アルケニル基、または(4)C2〜4アルキニル基を表し、
R210は(1)NR211R212またはシアノ基で置換されていてもよいC1〜4アルキル基、(2)NR213R214またはシアノ基で置換されていてもよいC2〜4アルケニル基、または(3)NR215R216またはシアノ基で置換されていてもよいC2〜4アルキニル基を表し、
R211、R212、R213、R214、R215、R216およびR217はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R31は(1)水素原子、(2)C1〜4アルキル基、または(3)C1〜4ハロアルキル基を表し、
R41は、(1)水素原子、(2)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC1〜8アルキル基、(3)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC2〜8アルケニル基、または(4)(a)(i)C1〜4アルキル基、(ii)C1〜4ハロアルキル基、および(iii)ハロゲン原子からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい5〜7員の環状基、(b)NR401R402、(c)水酸基、および(d)SO2R403基からなる群から選択される1〜2個の置換基で置換されたC2〜8アルキニル基を表し、
R401およびR402はそれぞれ独立して、(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
R403は(1)水素原子、または(2)C1〜4アルキル基を表し、
Aは(1)CH、または(2)窒素原子を表し、
Lは(1)−O−、(2)−NH−、(3)−C(O)−、(4)−CR6R7−、(5)−S−、(6)−S(O)−、または(7)−S(O)2−を表し、
R6およびR7はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子、(3)C1〜4アルキル基、(4)水酸基、または(5)NH2を表し、
ring1は5〜7員の環状基を表し、
R11、R12、R13、R20、R21、R22、R23、R25、またはR26は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
mは0〜3の整数を表し、
nは0〜3の整数を表し、
qは0〜4の整数を表し、
mが2以上のとき、複数のR2は同じでも異なっていてもよく、
nが2以上のとき、複数のR3は同じでも異なっていてもよく、
qが2以上のとき、複数のR4は同じでも異なっていてもよく、
ただし、式
- R2が(1)1〜5個のR21で置換されていてもよいC1〜8アルキル基、(2)1〜5個のR22で置換されていてもよいC2〜8アルケニル基、(3)1〜5個のR23で置換されていてもよいC2〜8アルキニル基、(4)ハロゲン原子、または(5)C(O)R27基である請求項1記載の化合物。
- ring1がベンゼン、またはピリジンである請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- Lが(1)−O−、(2)−NH−、または(3)−C(O)−である請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- (1)5−アセチル−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−6−メチル−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−ピリジンカルボキサミド、(2)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−3,8−ジオキソ−2−フェニル−2,3,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−4−イソキノリンカルボキサミド、(3)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2,5−ジオキソ−1−フェニル−2,5,6,7,8,9−ヘキサヒドロ−1H−ピリド[3,2−c]アゼピン−3−カルボキサミド、(4)7−アミノ−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド、(5)N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2−ジヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミド、または(6)7−(2−ブチノイル)−N−{5−[(6,7−ジメトキシ−4−キノリニル)オキシ]−2−ピリジニル}−2−オキソ−1−フェニル−1,2,5,6,7,8−ヘキサヒドロ−1,7−ナフチリジン−3−カルボキサミドである請求項1記載の化合物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- Axl阻害剤である請求項7記載の医薬組成物。
- Axl関連疾患の予防および/または治療剤である請求項7記載の医薬組成物。
- Axl関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項9記載の医薬組成物。
- 癌が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、多発性骨髄腫、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、肝癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫、頭頸部癌、または肉腫である請求項10記載の医薬組成物。
- 癌細胞の転移抑制剤である請求項7記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Axl関連疾患の予防および/または治療方法。
- Axl関連疾患の予防および/または治療のための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
- Axl関連疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのN−オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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