WO2021121390A1 - 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用 - Google Patents

杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2021121390A1
WO2021121390A1 PCT/CN2020/137618 CN2020137618W WO2021121390A1 WO 2021121390 A1 WO2021121390 A1 WO 2021121390A1 CN 2020137618 W CN2020137618 W CN 2020137618W WO 2021121390 A1 WO2021121390 A1 WO 2021121390A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
alkyl
group
unsubstituted
independently
Prior art date
Application number
PCT/CN2020/137618
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
胡永韩
吴冬冬
彭薇
张秀春
吴予川
Original Assignee
苏州信诺维医药科技股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 苏州信诺维医药科技股份有限公司 filed Critical 苏州信诺维医药科技股份有限公司
Priority to KR1020227024992A priority Critical patent/KR20220137002A/ko
Priority to EP20903847.0A priority patent/EP4079733A1/en
Priority to CA3161869A priority patent/CA3161869A1/en
Priority to JP2022538335A priority patent/JP2023507028A/ja
Priority to US17/786,280 priority patent/US20230115907A1/en
Priority to AU2020404326A priority patent/AU2020404326A1/en
Publication of WO2021121390A1 publication Critical patent/WO2021121390A1/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound and its pharmaceutical composition, preparation method, intermediate and application.
  • Cyclin-dependent kinases belong to the serine/threonine kinase family.
  • the monomer itself is not active, and must be combined with the corresponding cyclins (Cyclins) to form active heterodimerization
  • the body complex plays a regulatory role and can catalyze the phosphorylation of the corresponding substrate, directly or indirectly regulate the cell to complete the cell cycle, and cause the growth and proliferation of the cell. It has been found that the human genome encodes 21 CDKs and more than 15 Cyclins. According to their different functions, CDKs can be divided into two categories: CDKs that control the cell cycle and CDKs that control cell transcription.
  • CDK 1/2/4/6 is mainly related to the cell cycle
  • CDK 7/8/9/10 is mainly related to the transcription mechanism of genetic information in the cell (Asghar U, Witkiewicz AK, Turner N C, et al. The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy. Nat Rev Drug Discov, 2015(2): 130-146).
  • CDK7 is an important member of the CDKs family. It mainly regulates the cell cycle in two indirect ways: CDK7, cyclin H and Mat1 together form CAK (CDK activating kinase), which further phosphorylates CDK1/2, thereby activating them in Functions in the cell cycle (Yee A, Nichols MA, Wu L, Hall FL, Kobayashi R, Xiong Y. Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1, a cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor.Cancer Res. 1995; 55:6058–6062).
  • CAK cyclin-dependent kinase-activating kinase
  • CDK7 is a subunit component of the universal transcription factor TFIIH to phosphorylate the large subunit carboxyl terminal domain (CTD) of RNA polymerase II (RNA polymerase II, RNAP II) to regulate the process of gene transcription in cells ( Kelso TW, Baumgart K, Eickhoff J, Albert T, Antrecht C, Lemcke S et al.Cyclin-dependentkinase 7controls mRNA synthesis by affecting stability of preinitiationcomplexes, leading to cell progression, cell Mol Cell Biol. 2014; 34: 3675-3688.). Since CDK7 has the dual functions of CAK and CTD phosphorylation, it plays an important role in cell proliferation, cell cycle and transcription.
  • CTD carboxyl terminal domain
  • CDK7 Inhibition of CDK7 can inhibit the expression of key oncogenes such as c-Myc (Chipumuro E, Marco E, Christensen CL, Kwiatkowski N, Zhang T, Hatheway CM, et al. CDK7inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven .Cell.2014,159:1126–39).
  • c-Myc Chipumuro E, Marco E, Christensen CL, Kwiatkowski N, Zhang T, Hatheway CM, et al. CDK7inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven .Cell.2014,159:1126–39).
  • CDK7 inhibitors may also be effective against cancers that have developed resistance to current treatment methods. Therefore, the development of CDK7 inhibitors will likely become an effective means of treating these malignant tumors.
  • the CDK7 inhibitors that have been reported include THZ1, Syros's compound SY-1365, and Carrick's compound CT7001, etc.
  • the structure is as follows:
  • Example 1 and Example 3 of Lilly's patent application WO2019099298A1 disclose two CDK7 inhibitors.
  • the compound structures are as follows:
  • the technical problem to be solved by the present invention is that the structure of the existing CDK7 inhibitor is relatively simple, so the present application provides a heterocyclic compound with a new structure and its pharmaceutical composition, preparation method, intermediate and application.
  • the heterocyclic compound of the present invention has a better inhibitory effect on CDK7, and can be used to treat tumors and other diseases.
  • the present invention provides a compound represented by formula I:
  • ring A is
  • X is O or NR a ;
  • R a is hydrogen, methyl or ethyl
  • n 1 or 2;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 is (E.g )or
  • R 2 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or -CH 2 -NR 4a R 4b (for example, -CH 2 -N(CH 3 ) 2 );
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl (such as methyl); alternatively, R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkane
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O, and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl group refers to the 4-
  • the 6-membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3 or 4 R b ;
  • Each R b is independently halogen, hydroxy or C 1-4 alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • Each R 6 is independently hydrogen, cyclopropyl or C 1-6 alkyl (for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, preferably isopropyl);
  • Each R 7 is independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl or isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl such as methyl, ethyl, isopropyl or -CH 2 OH), substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl (the 5-6 member Heteroaryl groups such as pyrazolyl, such as Further, the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group is for example ), substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (e.g.
  • the substituted C 1-6 alkyl, substituted phenyl, substituted C 3-6 cycloalkyl and substituted 5-6 membered heteroaryl refer to the C 1-6 alkyl, benzene Group, C 3-6 cycloalkyl group and 5-6 membered heteroaryl group are each independently substituted with 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, substituted by 1 R 7d );
  • Each R 7d is independently hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, -NR a1 R a2 (e.g. -N(CH 3 ) 2 ) or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy);
  • R 7a is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl (the C 1-6 alkyl is for example isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl is isopropyl ), substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl is, for example, cyclopropyl Group), substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl, the substituted C 1-6 alkyl, substituted C 3-6 cycloalkyl , Substituted 4-6 membered heterocycloalkyl and substituted 5-6 membered heteroaryl refers to the C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered
  • Each R c is independently hydroxyl, halogen, C 1-4 alkyl, -NR c1 R c2 (e.g. -N(CH 3 ) 2 ) or C 1-4 alkoxy (e.g. methoxy);
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl or sec-butyl; further, the substituted or Unsubstituted C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl, among them E.g ), Substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (said C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl or cyclopentyl; Further, the substituted or unsubstituted C 3- 6 cycloalkyl For example cyclopropyl or among them E.g ), substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl (the 5-6 membered heteroaryl group is for example pyrazolyl, for example Further, the substituted or unsubstituted 5-6
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl (the 4-6 membered heterocycloalkyl is for example azetidinyl; further, the The substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group is for example ), the 4-6 membered heterocycloalkyl has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl refers to the 4- The 6-membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3, or 4 R e (for example, substituted by 1 R e );
  • Each Rd is independently hydroxyl, halogen, C 1-4 alkyl, -NR d1 R d2 (for example -N(CH 3 ) 2 ) or C 1-4 alkoxy (for example methoxy);
  • Each R e is independently hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl, -NR e1 R e2 or C 1-4 alkoxy (for example, methoxy);
  • R a1 , R a2 , R c1 , R c2 , R d1 , R d2 , R e1 and R e2 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl);
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl);
  • the number of heteroatoms in the 4-6 membered heterocycloalkyl group and 5-6 membered heteroaryl group is independently 1, 2, or 3, and each heteroatom is independently selected from N, O, and S.
  • each R 7 is independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl, -OR 7a or -NR 7b R 7c , the substituted C 1-6 alkyl, substituted phenyl and substituted 5-6 membered heteroaryl refer to the C 1-6 alkyl, phenyl and 5- The 6-membered heteroaryl groups are each independently substituted with 1, 2, 3, or 4 R 7d .
  • the compound represented by Formula I is defined as follows:
  • ring A is
  • X is O or NR a ;
  • R a is hydrogen, methyl or ethyl
  • n 1 or 2;
  • n 1, 2 or 3;
  • R 1 is (E.g )or
  • R 2 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl or -CH 2 -NR 4a R 4b (for example, -CH 2 -N(CH 3 ) 2 );
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl (such as methyl); alternatively, R 4a and R 4b together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkane
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O, and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl group refers to the 4-
  • the 6-membered heterocycloalkyl is substituted with 1, 2, 3 or 4 R b ;
  • Each R b is independently halogen, hydroxy or C 1-4 alkyl
  • R 5 is hydrogen or C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • Each R 6 is independently hydrogen, cyclopropyl or C 1-6 alkyl (for example methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, preferably isopropyl);
  • Each R 7 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, phenyl, 5-6 membered heteroaryl (e.g. pyrazolyl, e.g. ), -OR 7a or -NR 7b R 7c (e.g. among them E.g );
  • the number of heteroatoms in the 5-6 membered heteroaryl group is 1, 2 or 3, and each heteroatom is independently selected from N, O and S;
  • R 7a is hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, and the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3 or 4 R c;
  • Each R c is independently hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl, among them E.g ), the substituted C 1-4 alkyl group means that the C 1-4 alkyl group is substituted by 1, 2, 3 or 4 R d;
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl (the 4-6 membered heterocycloalkyl group is for example azetidinyl), the 4
  • the 6-membered heterocycloalkyl has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O, and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl refers to the 4-6 membered heterocycloalkane The group is substituted by 1, 2, 3 or 4 R e ;
  • Each R d is independently hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Each R e is independently hydroxy, halogen, C 1-4 alkyl or C 1-4 alkoxy;
  • Each R 8 is independently hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl);
  • the carbon atom marked with * When the carbon atom marked with * has chirality, it is in the S configuration, R configuration, or a mixture of the two.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • the preferred ring A is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • the compounds I as shown in the formula, R a is hydrogen, the other variables are as defined in the present invention, any of the aspects.
  • n 1
  • the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 2 is hydrogen, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 3 is hydrogen, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 4 is -CH 2 -NR 4a R 4b , and the definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • R 4a is a C 1-6 alkyl group, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 4b is a C 1-6 alkyl group, and the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 4 is -CH 2 -N(CH 3 ) 2 , and the definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • R 5 is a C 1-6 alkyl group, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R 7d is independently hydroxyl, -NR a1 R a2 or C 1-4 alkoxy, and other variables are defined as any of the present invention As described in the protocol.
  • R 7d is a hydroxyl group.
  • R a1 and R a2 are C 1-4 alkyl groups, and the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R c is independently hydroxyl, -NR c1 R c2 or C 1-4 alkoxy, and other variables are defined as any of the present invention As described in the protocol.
  • R c1 and R c2 are C 1-4 alkyl groups, and the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R c is a hydroxyl group, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R d is independently hydroxyl, -NR d1 R d2 or C 1-4 alkoxy, and other variables are defined as any of the present invention As described in the protocol.
  • the compounds I as shown in the formula, R d1 and R d2 is C 1-4 alkyl, other variables defined as any one of the present invention embodiment.
  • R d is a hydroxyl group, and the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R e is independently hydroxy, -NR e1 R e2 or C 1-4 alkoxy, and other variables are defined as any of the present invention As described in the protocol.
  • R e1 and R e2 are C 1-4 alkyl groups, and the definitions of other variables are as described in any of the embodiments of the present invention.
  • the compounds I as shown in the formula, R e is hydroxy, the other variables are as defined in the present invention, any of the aspects.
  • each R 6 is independently hydrogen or C 1-6 alkyl, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R 7 is independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl Group, -OR 7a or -NR 7b R 7c , the substituted C 1-6 alkyl group and the substituted 5-6 membered heteroaryl group refer to the C 1-6 alkyl group and the 5-6 membered heteroaryl group
  • the groups are each independently substituted with 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, by 1 R 7d ), and the definition of other variables is as described in any aspect of the present invention.
  • R 7a is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, said
  • the substituted C 1-6 alkyl group and the substituted C 3-6 cycloalkyl group mean that the C 1-6 alkyl group and the C 3-6 cycloalkyl group are each independently covered by 1, 2, 3, or 4 R c Substitution (for example, substitution with 1 R c ), and the definition of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 Cycloalkyl or substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl
  • the substituted C 1-4 alkyl, substituted C 3-6 cycloalkyl and substituted 5-6 membered heteroaryl refer to the The C 1-4 alkyl group, C 3-6 cycloalkyl group and 5-6 membered heteroaryl group are each independently substituted by 1, 2, 3, or 4 Rd (for example, substituted by 1 Rd ), and other variables
  • the definition of is as described in any aspect of the present invention.
  • one of R 7b and R 7c is hydrogen, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each R 7 is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heteroaryl or -NR 7b R 7c , the definition of other variables is as described in any aspect of the present invention.
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is for example a methyl group, and the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is for example a methyl group), -OR 7a (e.g. ) Or -NR 7b R 7c (e.g. );
  • the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, substituted by 1 R 7d );
  • R 7a is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is, for example, isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is, for example, isopropyl Group) or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclo propyl), a substituted C 1- 6 alkyl and substituted C 3-6 cycloalkyl refers to a C 1-6 alkyl and C 3-6 cycloalkyl are each independently 1, 2, 3 or 4 R c substitutions (for example, 1 R c substitution);
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is, for example, ethyl or isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl or ) Or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl ), the substituted C 1-4 alkyl group and the substituted C 3-6 cycloalkyl group mean that the C 1-4 alkyl group and C 3-6 cycloalkyl group are divided by 1, 2, 3 or 4 R d substitution (for example, 1 R d substitution);
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl (the 4-6 membered heterocycloalkyl is for example azetidinyl; further, the The substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group is for example ), the 4-6 membered heterocycloalkyl has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl refers to the 4- The 6-membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3, or 4 R e (for example, substituted by 1 R e );
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl) or -NR 7b R 7c (e.g. );
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group.
  • the substituted C 1-4 alkyl group means that the C 1-4 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R d substitutions;
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group, the 4-6 membered heterocycloalkyl group having 0, 1, or 2 independently selected from N , O and S additional heteroatoms, the substituted 4-6-membered heterocycloalkyl group means that the 4--6 membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3, or 4 R e ;
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are preferably as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. ethyl or isopropyl);
  • R 7 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is, for example, methyl or ethyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is, for example, methyl Group, ethyl or -CH 2 OH), substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl (the 5-6 membered heteroaryl group such as pyrazolyl, for example Further, the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group is for example ) Or -NR 7b R 7c (e.g.
  • the substituted C 1-6 alkyl group and the substituted 5-6 membered heteroaryl group means that the C 1-6 alkyl group and the 5-6 membered heteroaryl group are each independently covered by 1, 2, 3 Or 4 R 7d substitutions (for example, 1 R 7d substitution);
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is, for example, isopropyl or sec-butyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl such as isopropyl or among them E.g ) Or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl ), the substituted C 1-4 alkyl group and the substituted C 3-6 cycloalkyl group mean that the C 1-4 alkyl group and C 3-6 cycloalkyl group are each independently covered by 1, 2, 3 or 4 R d substitutions (for example, 1 R d substitution); preferably, one of R 7b and R 7c is hydrogen;
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl (the 4-6 membered heterocycloalkyl is for example azetidinyl; further, the The substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group is for example ), the 4-6 membered heterocycloalkyl has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O and S, and the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl refers to the 4- The 6-membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3, or 4 R e (for example, substituted by 1 R e );
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl), preferably hydrogen;
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. ethyl or isopropyl);
  • R 7 is hydrogen, C 1-6 alkyl (such as methyl), 5-6 membered heteroaryl (such as pyrazolyl, such as ) Or -NR 7b R 7c (e.g. among them E.g );
  • R 7a is hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group, and the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3 or 4 R c;
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl group.
  • the substituted C 1-4 alkyl group means that the C 1-4 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R d substitutions;
  • R 7b and R 7c together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group, the 4-6 membered heterocycloalkyl group having 0, 1, or 2 independently selected from N , O and S additional heteroatoms, the substituted 4-6 membered heterocycloalkyl group means that the 4-6 membered heterocycloalkyl group is substituted with 1, 2, 3, or 4 R e ;
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl
  • R 6 , R 7 and R 8 are preferably as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (for example, ethyl or isopropyl), preferably isopropyl;
  • R 7 is hydrogen, a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is for example methyl or isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is for example Methyl or isopropyl) or -NR 7b R 7c (e.g. among them E.g ), the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, substituted by 1 R 7d );
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl or sec-butyl; further, the substituted or Unsubstituted C 1-4 alkyl such as ethyl, isopropyl, among them E.g ) Or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl ), the substituted C 1-4 alkyl group and the substituted C 3-6 cycloalkyl group mean that the C 1-4 alkyl group and C 3-6 cycloalkyl group are each independently covered by 1, 2, 3 or 4 R d substitutions (for example, 1 R d substitution); preferably, one of R 7b and R 7c
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl), preferably hydrogen;
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. ethyl or isopropyl);
  • R 7 is hydrogen or C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen or C 1-4 alkyl (e.g. methyl);
  • R 6 , R 7 and R 8 are preferably as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl
  • R 7 is C 1-6 alkyl
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is for example methyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is for example methyl) or -NR 7b R 7c (e.g. E.g );
  • the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, substituted by 1 R 7d );
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen or substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl group is, for example, isobutyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-4 Alkyl such as E.g ), the substituted C 1-4 alkyl group means that the C 1-4 alkyl group is substituted by 1, 2, 3 or 4 Rd (for example, substituted by 1 Rd ); preferably, R 7b and One of R 7c is hydrogen;
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl) or -NR 7b R 7c (e.g. );
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, C 1-4 alkyl or C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl such as cyclopropyl); preferably, in R 7b and R 7c One is hydrogen;
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is for example methyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is for example methyl), -OR 7a (e.g. ) Or -NR 7b R 7c (e.g. among them E.g );
  • the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R 7d (for example, substituted by 1 R 7d );
  • R 7a is hydrogen or a substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group (the C 1-6 alkyl group is, for example, isopropyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl group is, for example, isopropyl Group), the substituted C 1-6 alkyl group means that the C 1-6 alkyl group is substituted by 1, 2, 3, or 4 R c (for example, substituted by 1 R c );
  • R 7b and R 7c are each independently hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl (the C 1-4 alkyl is, for example, isopropyl or sec-butyl; further, the substituted or unsubstituted C 1-4 alkyl such as isopropyl or among them E.g ), substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl (the C 3-6 cycloalkyl group is, for example, cyclopropyl or cyclopentyl; further, the substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group For example cyclopropyl or among them E.g ), substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl (the 5-6 membered heteroaryl group is for example pyrazolyl, for example Further, the substituted or unsubstituted 5-6 membered heteroaryl group is for example ), the substituted C 1-4 alkyl, substituted C 3-6 cycl
  • R 8 is hydrogen
  • R 6 , R 7 and R 8 are as follows:
  • R 6 is C 1-6 alkyl (e.g. isopropyl);
  • R 7 is C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • R 8 is hydrogen
  • X is O, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • n 2 and n is 1, and the definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • R 1 is The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • each R 6 is independently a C 1-6 alkyl group, preferably an isopropyl group, and other variables are defined as in any embodiment of the present invention Narrated.
  • each R 7 is independently a C 1-6 alkyl group, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • R 8 is hydrogen, and other variables are defined as described in any of the embodiments of the present invention.
  • each group is defined as follows:
  • ring A is
  • X is O
  • n 2;
  • n 1;
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is -CH 2 -NR 4a R 4b (for example, -CH 2 -N(CH 3 ) 2 );
  • R 4a and R 4b are each independently hydrogen or C 1-6 alkyl (e.g. methyl);
  • Each R 6 is independently C 1-6 alkyl (e.g. methyl, ethyl, n-propyl or isopropyl, preferably isopropyl);
  • Each R 7 is independently C 1-6 alkyl
  • R 8 is hydrogen
  • the labeled carbon atoms are in the S configuration, R configuration, or a mixture of the two.
  • the compound represented by Formula I has any of the following structures:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and * are defined as described in any of the foregoing schemes.
  • the compound represented by Formula I has any of the following structures:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 and * are defined as described in any of the foregoing schemes.
  • the compound represented by Formula I has any of the following structures:
  • R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 8 and * are defined as described in any of the foregoing schemes.
  • ring A is preferably More preferably The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is preferably More preferably The definitions of other variables are as described in any aspect of the present invention.
  • ring A is preferably the definitions of other variables as described in any aspect of the present invention.
  • the carbon atom marked with * is in the S configuration.
  • the carbon atom marked with * is in the R configuration.
  • the compound represented by Formula I has any of the following structures:
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by formula I as described above, which comprises the following steps: in an organic solvent (such as DMF and/or THF), the compound represented by formula II is combined with In the presence of a condensing agent (for example, one or more of HATU, PyBOP, and T3P) and a base (for example, TEA and/or DIPEA), the condensation reaction shown below is carried out to obtain the described formula I Compounds are sufficient; wherein ring A, X, m, n, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and * are as defined above;
  • a condensing agent for example, one or more of HATU, PyBOP, and T3P
  • a base for example, TEA and/or DIPEA
  • the method for preparing the compound represented by formula II may include the following steps: in an organic solvent (for example, DCM and/or dioxane), the compound represented by formula III in an acid (E.g. HCl and/or TFA) in the presence of HCl and/or TFA, carry out the de-Boc reaction shown below to obtain the compound shown in formula II; wherein, the definitions of ring A, X, m, n and * are as Mentioned before
  • the preparation method of the compound represented by formula III may include the following steps: in an organic solvent (for example, one or more of THF, DCM and CH 3 CN), the compound represented by formula IV
  • the compound represented by -1 and the compound represented by formula IV-2 undergo a condensation reaction as shown below in the presence of a base (such as TEA and/or DIPEA) to obtain the compound represented by formula III, namely Yes; where LG is a leaving group (such as chlorine or p-nitrophenyl), and rings A, X, m, n and * are as defined above;
  • the preparation method of the compound represented by formula IV-1 may include the following steps: in an organic solvent (such as DCM and/or dioxane), the compound represented by formula V Carry out the de-Boc reaction shown below in the presence of an acid (such as HCl and/or TFA) to obtain the compound represented by formula IV-1; wherein the definition of ring A is as described above;
  • an organic solvent such as DCM and/or dioxane
  • an acid such as HCl and/or TFA
  • the present invention also provides a compound or its tautomer, stereoisomer or isotopic derivative, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or a crystal form or solvate of any of the foregoing,
  • the compound is selected from any of the following structures:
  • rings A, X, m, n and * are as described above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition, which comprises:
  • At least one pharmaceutical excipient At least one pharmaceutical excipient.
  • the present invention also provides a compound of Formula I or its tautomer, stereoisomer or isotopic derivative, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or any of the foregoing Application of one of the crystal forms or solvates in the preparation of CDK7 inhibitors.
  • the present invention also provides a compound of Formula I or its tautomer, stereoisomer or isotopic derivative, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or any of the foregoing.
  • a compound of Formula I or its tautomer, stereoisomer or isotopic derivative, or a pharmaceutically acceptable salt of any of the foregoing, or any of the foregoing The use of one crystal form or solvate in the preparation of medicines.
  • the drug is a drug for the prevention and/or treatment of CDK7-mediated diseases, such as tumors, such as breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, and acute myeloid Leukemia, acute lymphocytic leukemia, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, epithelial sarcoma, soft tissue sarcoma.
  • CDK7-mediated diseases such as tumors, such as breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, and acute myeloid Leukemia, acute lymphocytic leukemia, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, epithelial sarcoma, soft tissue sarcoma.
  • the drug is a drug for preventing and/or treating tumors, such as breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, or acute lymphocytic leukemia.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating a disease mediated by CDK7, which comprises administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of the compound represented by formula I or its mutual variation Conformers, stereoisomers or isotopic derivatives, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing, or crystal forms or solvates of any of the foregoing.
  • the CDK7-mediated disease may be a tumor, such as breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, epithelial sarcoma , Soft tissue sarcoma.
  • a tumor such as breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, epithelial sarcoma , Soft tissue sarcoma.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating tumors, which comprises administering to a subject in need of such treatment a therapeutically effective amount of the compound represented by formula I or its tautomer, stereo Isomers or isotopic derivatives, or pharmaceutically acceptable salts of any of the foregoing, or crystal forms or solvates of any of the foregoing.
  • the tumor may be breast cancer, ovarian cancer, small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, acute lymphoblastic leukemia, bladder cancer, colon cancer, prostate cancer, epithelial sarcoma, and soft tissue sarcoma.
  • tautomer refers to an isomer of a functional group resulting from the rapid movement of an atom in a molecule at two positions. For example, acetone and 1-propene-2-ol can be converted into each other by the rapid movement of hydrogen atoms on oxygen and ⁇ -carbon.
  • stereoisomer refers to the isomers caused by the same order of interconnection of atoms or atomic groups in the molecule, but different spatial arrangements, such as cis-trans isomers, optical isomers, atropisomers and the like. These stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, rotation chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.), and can also be obtained by It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or salting (physical bonding, etc.). Optical isomers include enantiomers and diastereomers.
  • isotopic derivative refers to the substitution of one or more atoms in a compound by one or more atoms having a specific atomic mass or mass number.
  • isotopes that can be incorporated into the compound include, but are not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur, and chlorine (e.g., 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O). , 18 F, 35 S and 36 Cl).
  • Isotopic compounds can generally be prepared according to the methods described herein by substituting isotopically-labeled reagents for non-isotopically-labeled reagents. Typical examples of isotopic derivatives include deuterated compounds.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt prepared from a compound with a relatively non-toxic, pharmaceutically acceptable acid or base.
  • the base addition salt can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable base in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • Pharmaceutically acceptable base addition salts include, but are not limited to: lithium salt, sodium salt, potassium salt, calcium salt, aluminum salt, magnesium salt, zinc salt, bismuth salt, ammonium salt, and diethanolamine salt.
  • the acid addition can be obtained by contacting the neutral form of the compound with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable acid in a pure solution or a suitable inert solvent.
  • a pharmaceutically acceptable acid include inorganic acids, and the inorganic acids include, but are not limited to: hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, nitric acid, carbonic acid, phosphoric acid, phosphorous acid, sulfuric acid, and the like.
  • the pharmaceutically acceptable acids include organic acids, including but not limited to: acetic acid, propionic acid, oxalic acid, isobutyric acid, maleic acid, malonic acid, benzoic acid, succinic acid, suberic acid , Fumaric acid, lactic acid, mandelic acid, phthalic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, citric acid, salicylic acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, isonicotinic acid, acid citric acid, oleic acid , Tannic acid, pantothenic acid, hydrogen tartrate, ascorbic acid, gentisic acid, fumaric acid, gluconic acid, sugar acid, formic acid, ethanesulfonic acid, pamoic acid (i.e.
  • crystal form means that the ions or molecules are arranged strictly and periodically in a three-dimensional space in a certain way, and have the regularity of periodic recurrence at a certain distance; due to the above-mentioned periodic arrangement, there may be multiple Crystal form, that is, polymorphism.
  • solvate refers to a substance formed by combining a molecule with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • the solvent molecules in the solvate can exist in an ordered or non-ordered arrangement.
  • the solvents include but are not limited to: water, methanol, ethanol and the like.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a saturated linear or branched monovalent hydrocarbon group having a specified number of carbon atoms, for example, C 1-4 alkyl refers to an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, and pentyl.
  • the C 1-4 alkyl group can be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl.
  • the C 1-6 alkyl group can be a C 1-4 alkyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, or tert-butyl. base.
  • alkoxy refers to -OR X , where R X is an alkyl group as defined above.
  • C 1- 4 alkoxy group may be methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy Oxy.
  • cycloalkyl refers to a saturated monocyclic or polycyclic (for example, fused ring, spiro ring, or bridged ring) hydrocarbon group formed from carbon atoms.
  • the cycloalkyl group is a monocyclic group.
  • the C 3-6 cycloalkyl group can be cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl refers to a non-aromatic saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic ring formed by carbon atoms and at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S (for example, fused ring, spiro ring or bridge Ring) cyclic group.
  • the heterocycloalkyl group is a saturated cyclic group.
  • the heterocycloalkyl group is a monocyclic group.
  • the heterocycloalkyl group is a saturated monocyclic group.
  • Heterocycloalkyl groups can be connected to other parts of the molecule through heteroatoms or carbon atoms on the ring.
  • heterocycloalkyl groups include, but are not limited to, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-morpholinyl, 3-morpholinyl, tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiophene- 2-yl, tetrahydrothiophen-3-yl, 1-piperazinyl and 2-piperazinyl.
  • the 4-6 membered heterocycloalkyl group may be 4, 5, or 6 membered heterocycloalkyl group.
  • 4-membered heterocycloalkyl such as azetidinyl.
  • 5-membered heterocycloalkyl examples include tetrahydrofuranyl, tetrahydropyrrolyl, and tetrahydrothienyl.
  • 6-membered heterocycloalkyl groups include piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and the like.
  • R g and R h together with the nitrogen atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted 4-6 membered heterocycloalkyl group, so
  • the 4-6 membered heterocyclic group has 0, 1, or 2 additional heteroatoms independently selected from N, O and S; the meaning of "extra" is clear, and refers to the -N R g R h (The nitrogen atom is marked with an underline).
  • additional heteroatom is an oxygen atom; if -NR g R h is formed Then there are zero additional heteroatoms.
  • heteroaryl refers to an aromatic cyclic group formed by a carbon atom and at least one heteroatom selected from N, O, and S.
  • 5-membered heteroaryl groups such as furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl or triazolyl;
  • 6-membered heteroaryl groups such as pyrazinyl, pyridazinyl, pyridyl or Pyrimidinyl.
  • x-y member in the cyclic group described herein means that the number of atoms in the ring is x-y.
  • cyclopropyl is 3-membered
  • tetrahydropyrrolyl is 5-membered
  • piperidinyl is 6-membered.
  • any variable such as R
  • its definition in each case is independent.
  • the group can optionally be substituted with up to two Rs, and R has independent options in each case.
  • combinations of substituents and/or variables are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • w is 0, 1 or 2
  • each R is independently methyl or fluorine
  • pharmaceutical excipients refers to excipients and additives used in the production of drugs and formulating prescriptions, and are all substances contained in pharmaceutical preparations except for active ingredients. Please refer to the Fourth Edition of the Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition), or Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition)
  • treatment refers to therapeutic therapy.
  • treatment refers to: (1) alleviating one or more biological manifestations of the disease or disease, (2) interfering with (a) one or more points in the biological cascade causing or causing the disease, or (b) ) One or more biological manifestations of the disease, (3) Improve one or more symptoms, effects or side effects related to the disease, or one or more symptoms, effects or side effects related to the disease or its treatment, Or (4) to slow down the development of the disease or one or more biological manifestations of the disease.
  • terapéuticaally effective amount refers to an amount of a compound that is sufficient to effectively treat or prevent the diseases or conditions described herein when administered to a patient.
  • the “therapeutically effective amount” will vary according to the compound, the condition and its severity, and the age of the patient to be treated, but can be adjusted by those skilled in the art as needed.
  • subject refers to any animal that is about to or has received the administration of a compound or composition, mammals are preferred, and humans are preferred.
  • mammal includes any mammal. Examples of mammals include, but are not limited to, cows, horses, sheep, pigs, cats, dogs, mice, rats, rabbits, guinea pigs, monkeys, humans, etc., with humans being the most preferred.
  • the biological activity of the compounds of the present invention can be assessed by using any conventionally known methods. Appropriate detection methods are well known in the art. For example, the affinity activity, agonistic activity and/or antagonistic activity of the compound of the present invention for dopamine receptors, the pharmacokinetic activity and/or liver microsomal stability of the compound of the present invention, etc. can be tested by appropriate conventional methods.
  • the detection method provided by the present invention is presented only as an example and does not limit the present invention.
  • the compound of the present invention has activity in at least one of the detection methods provided by the present invention.
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • PE petroleum ether
  • EA ethyl acetate
  • ACN acetonitrile
  • Sphos 2-dicyclohexylphosphino-2',6'-dimethoxybiphenyl
  • Pd 2 ( dba) 3 represents tris(dibenzylideneacetone) dipalladium
  • HATU 2-(7-azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate
  • LDA stands for lithium diisopropylamide
  • THF stands for tetrahydrofuran
  • PyBOP stands for benzotriazol-1-yl-oxytripyrrolidinyl phosphorus hexafluorophosphate
  • DBU stands for 1,8-diazabicycloundecane -7-ene
  • TEA stands for triethylamine
  • DIPEA stands for N,
  • the compound of the present invention has CDK7 inhibitory activity, and can be used as a reference for testing the compound's inhibitory activity against CDK7 in vitro, and can also be used to treat tumors and other diseases.
  • Fig. 1 shows the change of the body weight of the experimental animals in the effect example 6 with the administration time.
  • Figure 2 shows the tumor growth curve in Effect Example 6.
  • the crude product 015095A5 400 mg, 1.07 mmol obtained in the previous step was dissolved in a 5N hydrochloric acid dioxane solution (5 mL), and the reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to obtain a crude yellow solid 015095A6 (315 mg, >100%), which was directly used in the next reaction without purification.
  • 015095A7 (101 mg, 0.207 mmol) was dissolved in 5N hydrochloric acid dioxane solution (10 mL), and the reaction solution was stirred and reacted at room temperature for 1 hour. After the reaction was completed, the reaction solution was concentrated to obtain a crude yellow oil of 015095A8 (65 mg, 81%), which was directly used in the next reaction without purification.
  • SZ-015256A1, acetic acid (22 mL) and hydrazine hydrate (17 mL) obtained in the previous step were dissolved in ethanol (400 mL) and refluxed overnight. Spin off the ethanol in the system, adjust the pH to about 9 with saturated sodium bicarbonate, extract with dichloromethane (300 mL), dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate and spin dry to obtain 20 g of SZ-015256A2.
  • Step 4 8-isopropyl-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4(3H)-one
  • Step 5 4-((8-isopropyl-2-methylpyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxy Tert-butyl ester
  • Step 6 8-isopropyl-2-methyl-N-(piperidin-4-yl)pyrazolo[1,5-a][1,3,5]triazine-4-amine
  • Step 7 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl 4-((8-isopropyl-2-methylpyrazolo[1,5-a][1 ,3,5)triazin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 1 6-Chloro-N 4 -isopropyl-2-methylpyrimidine-4,5-diamine
  • Step 3 tert-Butyl 4-((9-isopropyl-2-methyl-9H-purin-6-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 5 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl 4-((9-isopropyl-2-methyl-9H-purin-6-yl)amino)piperidine -1-carboxylate
  • Step 6 (S)-Pyrrolidin-3-yl-4-((9-isopropyl-2-methyl-9H-purin-6-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 7 (S,E)-1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)pyrrolidin-3-yl 4-((9-isopropyl-2-methyl-9H- Purin-6-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 6 tert-Butyl 4-((1-isopropyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridinyl-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 7 1-isopropyl-6-methyl-N-(piperidin-4-yl)-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-amine
  • Step 8 (S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl 4-((1-isopropyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridine- 4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 9 (S)-pyrrolidin-3-yl 4-((1-isopropyl-6-methyl-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)amino)piperidine -1-formic acid
  • Step 10 (S,E)-1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)pyrrolidin-3-yl 4-((1-isopropyl-6-methyl-1H -Imidazo[4,5-c]pyridin-4-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 3 4-((6-Chloro-3-isopropylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 4-((3-isopropyl-6-methylimidazo[1,2-b]pyridazin-8-yl)amino)piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 3-isopropyl-6-methyl-N-(piperidin-4-yl)imidazo[1,2-b]pyridazine-8-amine
  • Step 6 (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl 4-((3-isopropyl-6-methylimidazo[1,2-b]pyridazine- 8-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • Step 7 (S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pyrrolidin-3-yl 4-((3-isopropyl-6-methylimidazo[1,2-b]pyridazine- 8-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 1
  • step 1
  • T 3 P solution (6.39 mL, 6 mmol, 50 wt% in EtOAc) was added to compound 015274A6 (160 mg, 0.39 mmol), trans-4-dimethylamino crotonate hydrochloride ( 160mg, 1mmol) and triethylamine (3.6mL, 25.8mmol) in acetonitrile (6mL) suspension.
  • the resulting reaction mixture was stirred at 18-21°C for 16 hours.
  • the reaction liquid was quenched with water, then solid sodium carbonate was added to a saturated state, and extracted with ethyl acetate (60 mL*3).
  • step 1
  • Trifluoroacetic acid (6 mL) was added to compound 015284A0 (015095A5) (630 mg, 1.69 mmol), and the resulting reaction mixture was heated to 90° C. and then stirred for 1 hour. The obtained reaction solution was spin-dried to dry the solvent, and then pumped by an oil pump for three minutes to obtain a yellow-brown oily product 015284A1 (580 mg, crude product), which was directly used in the next reaction.
  • Trifluoroacetic acid (6 mL) was added to compound 015284A2 (390 mg), and the resulting reaction mixture was heated to 90°C and then stirred for 1 hour. The resulting reaction solution was spin-dried to dry the solvent, and then pumped with an oil pump for three minutes to obtain a yellow-brown oily product 015284A3 (360 mg, crude product), which was directly used in the next reaction.
  • LCMS [M+H] + 387.11.
  • Triethylamine (9 mL) was added in batches to a suspension of compound 015284A3 (360 mg) and 2-butynoic acid (110 mg, 1.28 mmol) in acetonitrile (6 mL), and the resulting reaction mixture was stirred at 16°C. Then the T 3 P solution (1.8 mL, 3 mmol, 50 wt% in EtOAc) was added to the above reaction solution in batches. The resulting reaction mixture was heated to 31°C and stirring continued for 16 hours. After the reaction liquid was quenched by adding water, solid sodium carbonate was added until the system was saturated, and then extracted with ethyl acetate (60 mL*3).
  • step 1
  • Trifluoroacetic acid (9 mL) was added to compound 015289A0 (015095A5) (1.6 g, 4.29 mmol), and the resulting reaction mixture was heated to 90° C. and then stirred for 1 hour. The resulting reaction solution was spin-dried to dry the solvent, and then pumped by an oil pump for three minutes to obtain a yellow-brown oily product 015289A1 (1.6 g, crude product), which was used directly in the next reaction.
  • LCMS [M+H] + 274.09.
  • Trifluoroacetic acid (9 mL) was added to compound 015289A2 (1.9 g), and the resulting reaction mixture was heated to 90°C and then stirred for 1 hour. The resulting reaction solution was spin-dried to dry the solvent, and then pumped by an oil pump for three minutes to obtain a yellow-brown oily product 015289A3 (1.3 g, crude product), which was directly used in the next reaction.
  • LCMS [M+H] + 387.21.
  • Triethylamine (16 mL) was added to a suspension of compound 015289A3 (310 mg, 0.63 mmol) and 2-butynoic acid (110 mg, 1.28 mmol) in acetonitrile (9 mL), and the resulting reaction mixture was stirred at 16°C. Then the T 3 P solution (1.8 mL, 3 mmol, 50 wt% in EtOAc) was added to the above reaction solution in batches. The resulting reaction mixture was heated to 31°C and stirring continued for 16 hours. After the reaction liquid was quenched by adding water, solid sodium carbonate was added until the system was saturated, and then extracted with ethyl acetate (60 mL*3).
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • Step 3 Azetidine-3-yl 4-((3-isopropyl-5-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-7-yl)amino)piperidine- 1-formate
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • SZ-015291A1 250 mg, 0.58 mmol was dissolved in dichloromethane (4 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added to the system and stirred at room temperature overnight. After the reaction is completed, the crude product of SZ-015291A2 is obtained by spin-drying.
  • step 1
  • SZ-015295A4 (150mg, 0.33mmol) was dissolved in dichloromethane (4mL), trifluoroacetic acid (2ml) was added to the system and stirred overnight at room temperature. After the reaction was completed, the crude product of SZ-015295A5 was obtained by spin-drying.
  • step 1
  • Step 5 (S,E)-1-(4-(dimethylamino)but-2-enoyl)pyrrolidin-3-yl 4-((9-isopropyl-2-(1H-pyrazole) -4-yl)-9H-purin-6-yl)amino)piperidine-1-carboxylate
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • the compound triethylamine (13mL, 39mmol) was added in batches at 31 degrees Celsius to the compound p-nitrophenyl chloroformate (0.78g, 3.9mmol) and (S)-1-N-tert-butoxycarbonyl-3- Hydroxypyrrolidine (0.78g, 3.9mmol) in 1,4-dioxane (16mL) solution (the reaction system quickly formed a pale yellow suspension).
  • the resulting reaction mixture was heated to 69 degrees Celsius and continued to stir for 3 hours (this suspension was directly used in the next reaction).
  • Compound triethylamine (13mL, 39mmol) was added to compound 015342A7 (1.3g, 3.3mmol) at 31 degrees Celsius in batches.
  • the reaction system was alkalized in a solution of 1,4-dioxane (6mL). Then, the suspension prepared above was added dropwise to the alkaline reaction system at 31 degrees Celsius. The resulting reaction mixture was heated to 69 degrees Celsius and stirring was continued for 16 hours. The obtained reaction solution was cooled to room temperature and quenched with water, and extracted with ethyl acetate (60 mL*3). The extracts were combined and dried with anhydrous MgSO 4 , filtered, and then spin-dried to dry the solvent. The residue was purified by column chromatography to obtain yellow oily product 015342A8 (0.9g). LCMS:[M+H] + 515.3
  • step 1
  • step 1
  • step 1
  • 015310A1 (1.9g, 5mmol) was dissolved in acetonitrile (50mL) and water (10mL), ruthenium trichloride (82mg, 5mol%) and NaIO 4 (3.2g, 15mmol) were added, stirred at room temperature for 12 hours, and added Water (100ml) was then extracted with ethyl acetate (30mL*3). After the organic phase was dried over sodium sulfate, the organic phase was spin-dried under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by flash silica gel column chromatography to obtain 015297A1 (1.2g, white solid). LCMS: [M+H] + 389.3.
  • 015297A1 (1.2g, 3mmol) was dissolved in ethanol (40mL), NaBH(OAc) 3 (1.27g, 6mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was spin-dried under reduced pressure to obtain the crude product. The crude product was obtained by flash silica gel column chromatography. Purified by the method to obtain 015297A2 (380mg, white solid). LCMS: [M+H] + 391.4.
  • the initial test concentration of the compound is 10 ⁇ M, 3-fold dilution, 10 concentrations, multiple well detection, and the pre-incubation time of the compound and enzyme is 60 minutes.
  • the compound powder was dissolved in 100% DMSO, prepared as a 10 mM stock solution, diluted to 0.5 mM as the starting concentration, and continued to be diluted 3 times with DMSO to obtain 10 concentration gradient compound solutions.
  • the compounds were prepared into 10 mM mother liquors with 100% DMSO respectively.
  • the HCC70 and OVCAR3 cells were digested and counted. Dilute to the appropriate concentration according to the cell density. Pave a 96-well plate and add 100 ⁇ L of cells to each well. The medium well was used as a blank control (Min). Incubate overnight at 37°C in a 5% CO 2 incubator.
  • a 200-fold compound stock solution was prepared with DMSO, and the compound was diluted with a growth medium to a 3-fold stock solution, that is, 3 ⁇ L of a 200-fold compound stock solution of different concentrations was added to 197 ⁇ L of the medium. Add 50 ⁇ L of diluted compound to each well and culture for 72 hours at 37°C and 5% CO 2.

Abstract

一种杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。该杂环化合物的结构如下式（I）所示，其具有CDK7抑制活性，可以用于***等疾病。

Description

杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用
相关申请的交叉引用
本申请要求申请日为2019/12/20的中国专利申请201911329611.X、申请日为2020/04/20的中国专利申请202010312893.9和申请日为2020/08/28的中国专利申请202010882490.8的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin-dependent kinases,CDKs)属于丝氨酸/苏氨酸激酶家族，其单体本身并不具有活性，必须与相应的细胞周期蛋白(Cyclins)结合形成有活性的异二聚体复合物发挥调节作用，可催化相应底物磷酸化，直接或间接调节细胞完成细胞周期，引起细胞的生长和增殖。目前已发现人类基因组编码21种CDKs和超过15种Cyclins。按其功能不同，CDKs可分为两大类：控制细胞周期的CDKs和控制细胞转录的CDKs。其中，CDK 1/2/4/6主要与细胞周期相关，而CDK7/8/9/10主要与细胞内遗传信息的转录机制相关(Asghar U，Witkiewicz A K，Turner N C，et al.The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy.Nat Rev Drug Discov,2015(2):130-146)。
CDK7是CDKs家族的重要成员，主要通过两种间接的方式调控细胞周期：CDK7与cyclin H和Mat1一起组成CAK(CDK活化激酶，CDKs activating kinase)，进一步使CDK1/2磷酸化，从而激活它们在细胞周期中的功能(Yee A,Nichols MA,Wu L,Hall FL,Kobayashi R,Xiong Y.Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1,a cyclin-dependent kinase-activating kinase(CAK)assembly factor.Cancer Res.1995；55:6058–6062)。另外一种方式是CDK7作为通用转录因子TFIIH的亚基组成成分，磷酸化RNA聚合酶II(RNA polymerase II,RNAP II)的大亚基羧基末端结构域(CTD)，调节细胞中基因转录过程(Kelso TW,Baumgart K,Eickhoff J,Albert T,Antrecht C,Lemcke S et al.Cyclin-dependent kinase 7controls mRNA synthesis by affecting stability of preinitiation complexes,leading to altered gene expression,cell cycle progression,and survival of tumor cells.Mol Cell Biol.2014；34:3675–3688.)。由于CDK7具备CAK和CTD磷酸化的双重功能，使其在细 胞增殖、细胞周期和转录过程都发挥重要的作用。
近年来，抑制CDK7逐渐成为多种癌症中有潜力的治疗策略。抑制CDK7能抑制关键致癌基因比如c-Myc等的表达(Chipumuro E,Marco E,Christensen CL,Kwiatkowski N,Zhang T,Hatheway CM,et al.CDK7inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven cancer.Cell.2014,159:1126–39)。临床前研究数据显示，抑制CDK7的小分子抑制剂在激素受体阳性和三阴性乳腺癌(Wang Y,Zhang T,Kwiatkowski N,Abraham BJ,Lee TI,Xie S,et al.CDK7dependent transcriptional addiction in triple-negative breast cancer.Cell.2015；163:174–86)，以及受转录因子驱动的癌症如小细胞肺癌(SCLC)中有良好的抗癌效果(Christensen CL,Kwiatkowski N,Abraham BJ,Carretero J,Al-Shahrour F,Zhang T,et al.Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7inhibitor.Cancer Cell 2014；26:909–22.)。这些癌症目前缺乏有效的治疗手段，有重大的未满足的医疗需求。并且，由于其作用机制不同，CDK7抑制剂对那些对目前的治疗方法已经产生抗药性的癌症可能也是有效的。因此，开发CDK7抑制剂将很有可能成为治疗这些恶性肿瘤的有效手段。
已报道的CDK7抑制剂有THZ1、Syros公司进入临床的化合物SY-1365、Carrick公司进入临床的化合物CT7001等。结构如下：
Figure PCTCN2020137618-appb-000001
Lilly公司专利申请WO2019099298A1实施例1和实施例3公开了两个CDK7抑制剂，化合物结构如下：
Figure PCTCN2020137618-appb-000002
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的CDK7抑制剂的结构比较单一，从而本申请提供了一种全新结构的杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用。本发明的杂环化合物对CDK7的抑制效果较佳，可以用于***等疾病。
本发明提供了一种如式I所示的化合物：
Figure PCTCN2020137618-appb-000003
或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体或同位素衍生物)的药学上可接受的盐，或前述任一者(指前述如式I所示的化合物、互变异构体、立体异构体、同位素衍生物或药学上可接受的盐)的晶型或溶剂化物；
其中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000004
Figure PCTCN2020137618-appb-000005
X为O或NR a；
R a为氢、甲基或乙基；
m为1或2；
n为1、2或3；
R 1为
Figure PCTCN2020137618-appb-000006
(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000007
)或
Figure PCTCN2020137618-appb-000008
R 2为氢或C 1-6烷基；
R 3为氢或C 1-6烷基；
R 4为氢、卤素、C 1-6烷基或-CH 2-NR 4aR 4b(例如-CH 2-N(CH 3) 2)；
R 4a和R 4b各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；或者，R 4a和R 4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R b取代；
每个R b独立地为卤素、羟基或C 1-4烷基；
R 5为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
每个R 6独立地为氢、环丙基或C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R 7独立地为氢、取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基、乙基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基、乙基、异丙基或-CH 2OH)、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000009
进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000010
)、取代或未取代的C 3-6环烷基(例如环丙基)、-OR 7a(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000011
)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000012
Figure PCTCN2020137618-appb-000013
Figure PCTCN2020137618-appb-000014
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000015
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000016
)，所述的取代的C 1-6烷基、取代的苯基、取代的C 3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、苯基、C 3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
每个R 7d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR a1R a2(例如-N(CH 3) 2)或C 1-4烷氧基(例如甲氧基)；
R 7a为氢、取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基为异丙基)、取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基)、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C 1-6烷基、取代的C 3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R c取代(例如被1个R c取代)；
每个R c独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR c1R c2(例如-N(CH 3) 2)或C 1-4烷氧基(例如甲氧基)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如乙基、异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如乙基、异丙基、
Figure PCTCN2020137618-appb-000017
Figure PCTCN2020137618-appb-000018
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000019
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000020
)、取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基或环戊基；进一步地，所述取代或未取代的C 3- 6环烷基例如环丙基或
Figure PCTCN2020137618-appb-000021
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000022
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000023
)、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000024
Figure PCTCN2020137618-appb-000025
进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000026
)，所述取代的C 1-4烷基、取代的C 3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所 述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000027
)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代(例如被1个R e取代)；
每个R d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR d1R d2(例如-N(CH 3) 2)或C 1-4烷氧基(例如甲氧基)；
每个R e独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR e1R e2或C 1-4烷氧基(例如甲氧基)；
每个R a1、R a2、R c1、R c2、R d1、R d2、R e1和R e2各自独立地为氢或C 1-4烷基(例如甲基)；
每个R 8独立地为氢或C 1-4烷基(例如甲基)；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合；
所述4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S。
在一些实施方案中，每个R 7独立地为氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-OR 7a或-NR 7bR 7c，所述的取代的C 1-6烷基、取代的苯基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物定义如下：
Figure PCTCN2020137618-appb-000028
其中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000029
Figure PCTCN2020137618-appb-000030
X为O或NR a；
R a为氢、甲基或乙基；
m为1或2；
n为1、2或3；
R 1为
Figure PCTCN2020137618-appb-000031
(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000032
)或
Figure PCTCN2020137618-appb-000033
R 2为氢或C 1-6烷基；
R 3为氢或C 1-6烷基；
R 4为氢、卤素、C 1-6烷基或-CH 2-NR 4aR 4b(例如-CH 2-N(CH 3) 2)；
R 4a和R 4b各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；或者，R 4a和R 4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R b取代；
每个R b独立地为卤素、羟基或C 1-4烷基；
R 5为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
每个R 6独立地为氢、环丙基或C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R 7独立地为氢、C 1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基(例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000034
)、-OR 7a或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000035
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000036
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000037
)；所述5-6元杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
R 7a为氢或取代或未取代的C 1-6烷基，所述取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R c取代；
每个R c独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
R 7b和R 7c各自独立地为氢或取代或未取代的C 1-4烷基(所述取代或未取代的C 1-4烷 基例如乙基、异丙基、
Figure PCTCN2020137618-appb-000038
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000039
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000040
)，所述取代的C 1-4烷基是指所述C 1-4烷基被1、2、3或4个R d取代；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代；
每个R d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R e独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
每个R 8独立地为氢或C 1-4烷基(例如甲基)；
当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000041
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000042
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000043
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000044
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000045
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000046
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000047
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，优选的环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000048
Figure PCTCN2020137618-appb-000049
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R a为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前任一方案所述的如式I所示的化合物中，n为1，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 2为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 3为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 4为-CH 2-NR 4aR 4b，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 4a为C 1-6烷基，其他变量的定 义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 4b为C 1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 4为-CH 2-N(CH 3) 2，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 5为C 1-6烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 7d独立地为羟基、-NR a1R a2或C 1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 7d为羟基。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R a1和R a2为C 1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R c独立地为羟基、-NR c1R c2或C 1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R c1和R c2为C 1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R c为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R d独立地为羟基、-NR d1R d2或C 1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R d1和R d2为C 1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R d为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R e独立地为羟基、-NR e1R e2或C 1-4烷氧基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R e1和R e2为C 1-4烷基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R e为羟基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 6独立地为氢或C 1-6烷基， 其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 7独立地为氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、-OR 7a或-NR 7bR 7c，所述的取代的C 1-6烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 7a为氢、取代或未取代的C 1-6烷基或取代或未取代的C 3-6环烷基，所述取代的C 1-6烷基以及取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-6烷基和C 3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R c取代(例如被1个R c取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C 1-4烷基、取代的C 3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 7b和R 7c中有一个为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 7独立地为氢、C 1-6烷基、C 3-6环烷基、5-6元杂芳基或-NR 7bR 7c，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000050
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基，进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基)、-OR 7a(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000051
)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000052
Figure PCTCN2020137618-appb-000053
)；所述的取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
R 7a为氢、取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述的 取代或未取代的C 1-6烷基例如异丙基)或取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C 1- 6烷基以及取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-6烷基和C 3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R c取代(例如被1个R c取代)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如乙基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如乙基、异丙基或
Figure PCTCN2020137618-appb-000054
)或取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C 1-4烷基和取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-4烷基和C 3-6环烷基被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000055
)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代(例如被1个R e取代)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000056
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000057
)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢或取代或未取代的C 1-4烷基，所述取代的C 1-4烷基是指所述C 1-4烷基被1、2、3或4个R d取代；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4- 6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000058
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000059
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000060
Figure PCTCN2020137618-appb-000061
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000062
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000063
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000064
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000065
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义优选如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000066
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000067
优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000068
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000069
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R 7为氢、取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基或乙基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基、乙基或-CH 2OH)、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000070
进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000071
)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000072
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000073
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000074
)；所述的取代的C 1-6烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如异丙基或
Figure PCTCN2020137618-appb-000075
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000076
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000077
)或取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基；进一步地， 所述取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C 1-4烷基以及取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-4烷基和C 3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；优选地，R 7b和R 7c中有一个为氢；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基(所述4-6元杂环烷基例如氮杂环丁基；进一步地，所述取代或未取代的4-6元杂环烷基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000078
)，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代(例如被1个R e取代)；
R 8为氢或C 1-4烷基(例如甲基)，优选为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000079
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R 7为氢、C 1-6烷基(例如甲基)、5-6元杂芳基(例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000080
)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000081
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000082
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000083
)；
R 7a为氢或取代或未取代的C 1-6烷基，所述取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R c取代；
R 7b和R 7c各自独立地为氢或取代或未取代的C 1-4烷基，所述取代的C 1-4烷基是指所述C 1-4烷基被1、2、3或4个R d取代；
或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代；
R 8为氢或C 1-4烷基；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000084
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000085
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000086
Figure PCTCN2020137618-appb-000087
Figure PCTCN2020137618-appb-000088
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000089
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000090
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000091
Figure PCTCN2020137618-appb-000092
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000093
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义优选如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000094
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000095
优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000096
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000097
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000098
优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000099
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000100
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如乙基或异丙基)，优选为异丙基；
R 7为氢、取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基或异丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基或异丙基)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000101
Figure PCTCN2020137618-appb-000102
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000103
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000104
)，所述的取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如乙基、异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如乙基、异丙基、
Figure PCTCN2020137618-appb-000105
Figure PCTCN2020137618-appb-000106
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000107
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000108
)或取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基；进一步地，所述取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基)，所述取代的C 1-4烷基以及取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-4烷基和C 3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；优选地，R 7b和R 7c中有一个为氢；
R 8为氢或C 1-4烷基(例如甲基)，优选为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000109
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如乙基或异丙基)；
R 7为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢或C 1-4烷基(例如甲基)；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000110
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000111
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000112
Figure PCTCN2020137618-appb-000113
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000114
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000115
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000116
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000117
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义优选如下：
R 6为C 1-6烷基；
R 7为C 1-6烷基；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000118
的化 合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000119
优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000120
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000121
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000122
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000123
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000124
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000125
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000126
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000127
)；所述的取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢或取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如异丁基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000128
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000129
)，所述取代的 C 1-4烷基是指所述C 1-4烷基被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；优选地，R 7b和R 7c中有一个为氢；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000130
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000131
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000132
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000133
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000134
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000135
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000136
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000137
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000138
)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、C 1-4烷基或C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基)；优选地，R 7b和R 7c中有一个为氢；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000139
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000140
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000141
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000142
Figure PCTCN2020137618-appb-000143
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000144
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000145
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000146
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000147
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如甲基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-6烷基例如甲基)、-OR 7a(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000148
)或-NR 7bR 7c(例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000149
Figure PCTCN2020137618-appb-000150
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000151
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000152
)；所述的取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R 7d取代(例如被1个R 7d取代)；
R 7a为氢或取代或未取代的C 1-6烷基(所述C 1-6烷基例如异丙基；进一步地，所述的取代或未取代的C 1-6烷基例如异丙基)，所述取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R c取代(例如被1个R c取代)；
R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基(所述C 1-4烷基例如异丙基或仲丁基；进一步地，所述取代或未取代的C 1-4烷基例如异丙基或
Figure PCTCN2020137618-appb-000153
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000154
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000155
)、取代或未取代的C 3-6环烷基(所述C 3-6环烷基例如环丙基或环戊基；进一步地，所述取代或未取代的C 3-6环烷基例如环丙基或
Figure PCTCN2020137618-appb-000156
其中
Figure PCTCN2020137618-appb-000157
例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000158
)、取代或未取代的5-6元杂芳基(所述5-6元杂芳基例如吡唑基，例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000159
Figure PCTCN2020137618-appb-000160
进一步地，所述取代或未取代的5-6元杂芳基例如
Figure PCTCN2020137618-appb-000161
)，所述取代的C 1-4烷基、取代的C 3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R d取代(例如被1个R d取代)；优选地，R 7b和R 7c中有一个为氢；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000162
的化合物，R 6、R 7和R 8的定义如下：
R 6为C 1-6烷基(例如异丙基)；
R 7为C 1-6烷基(例如甲基)；
R 8为氢；
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000163
的化 合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000164
可以为
Figure PCTCN2020137618-appb-000165
Figure PCTCN2020137618-appb-000166
Figure PCTCN2020137618-appb-000167
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，对于环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000168
的化合物，
Figure PCTCN2020137618-appb-000169
优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000170
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，X为O，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，m为2且n为1，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 1为
Figure PCTCN2020137618-appb-000171
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 6独立地为C 1-6烷基，优选为异丙基，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，每个R 7独立地为C 1-6烷基，其 他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，R 8为氢，其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，各基团的定义如下：
其中，环A为
Figure PCTCN2020137618-appb-000172
Figure PCTCN2020137618-appb-000173
X为O；
m为2；
n为1；
R 1为
Figure PCTCN2020137618-appb-000174
R 2为氢；
R 3为氢；
R 4为-CH 2-NR 4aR 4b(例如-CH 2-N(CH 3) 2)；
R 4a和R 4b各自独立地为氢或C 1-6烷基(例如甲基)；
每个R 6独立地为C 1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，优选为异丙基)；
每个R 7独立地为C 1-6烷基；
R 8为氢；
*标记的碳原子为S构型、R构型或者两者的混合。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2020137618-appb-000175
Figure PCTCN2020137618-appb-000176
其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2020137618-appb-000177
Figure PCTCN2020137618-appb-000178
其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2020137618-appb-000179
其中，R 2、R 3、R 4、R 6、R 7、R 8和*的定义如前述任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对CDK7的抑制活性，环A优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000180
进一步优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000181
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对HCC70细胞的抑制活性，环A优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000182
进一步优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000183
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物中，针对OVCAR3细胞的抑制活性，环A优选为
Figure PCTCN2020137618-appb-000184
其他变量的定义如本发明任一方案中所述。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，*标记的碳原子为S构型。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式I所示的化合物中，*标记的碳原子为R构型。
在一些实施方案中，所述的如式I所示的化合物为如下任一结构：
Figure PCTCN2020137618-appb-000185
Figure PCTCN2020137618-appb-000186
Figure PCTCN2020137618-appb-000187
Figure PCTCN2020137618-appb-000188
Figure PCTCN2020137618-appb-000189
Figure PCTCN2020137618-appb-000190
本发明还提供了一种如上所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂(例如DMF和/或THF)中，将如式II所示的化合物与
Figure PCTCN2020137618-appb-000191
Figure PCTCN2020137618-appb-000192
在缩合剂(例如HATU、PyBOP和T3P中的一种或多种)和碱(例如TEA和/或DIPEA)存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式I所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和*的定义如前所述；
Figure PCTCN2020137618-appb-000193
在一些实施方案中，所述的如式II所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如DCM和/或二氧六环)中，将如式III所示的化合物在酸(例如HCl和/或TFA)存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的如式II所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n和*的定义如前所述；
Figure PCTCN2020137618-appb-000194
在一些实施方案中，所述的如式III所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如THF、DCM和CH 3CN中的一种或多种)中，将如式IV-1所示的化合物与如式IV-2所示的化合物在碱(例如TEA和/或DIPEA)存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式III所示的化合物即可；其中，LG为离去基团(例如氯或对硝基苯基)，环A、X、m、n和*的定义如前所述；
Figure PCTCN2020137618-appb-000195
在一些实施方案中，所述的如式IV-1所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如DCM和/或二氧六环)中，将如式V所示的化合物在酸(例如HCl和/或TFA)存在的条件下进行如下所示的脱Boc反应，得到所述的如式IV-1所示的化合物即可；其中，环A的定义如前所述；
Figure PCTCN2020137618-appb-000196
本发明还提供了一种化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其中所述化合物选自如 下任一结构：
Figure PCTCN2020137618-appb-000197
其中，环A、X、m、n和*的定义如前所述。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含：
(i)所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；和
(ii)至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备CDK7抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备药物中的应用。
在一些实施方案中，所述的药物为用于预防和/或治疗CDK7介导的疾病的药物，所述CDK7介导的疾病例如肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、***癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
在一些实施方案中，所述的药物为用于预防和/或***的药物，所述肿瘤例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病或急性淋巴细胞白血病。
本发明还提供了一种预防和/或治疗CDK7介导的疾病的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的CDK7介导的疾病可以为肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、***癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
本发明还提供了一种预防和/或***的方法，其包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的所述的如式I所示的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述的肿瘤可以为乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、***癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
除非另外说明，本发明所使用的术语具有如下定义，下文中未涉及的术语的定义如本发明所属领域技术人员的通常理解。
术语“互变异构体”是指因分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体。例如，丙酮和1-丙烯-2-醇可以通过氢原子在氧上和α-碳上的迅速移动而互相转变。
术语“立体异构体”是指分子中原子或原子团相互连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体，例如顺反异构体、旋光异构体、阻转异构体等。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。旋光异构体包括对映异构体和非对映异构体。
术语“同位素衍生物”是指化合物中的一个或多个原子被一个或多个具有特定原子质量或质量数的原子取代。可以掺入化合物中的同位素的实例包括但不限于氢、碳、氮、氧、氟、硫和氯的同位素(例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18O、 17O、 18F、 35S和 36Cl)。同位素化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。同位素衍生物的典型实例包括氘代化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒 石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。
术语“溶剂合物”是指分子与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，例如C 1-4烷基是指具有1-4个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。在一些实施方案中，C 1-4烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一些实施方案中，C 1-6烷基可以为C 1-4烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
术语“烷氧基”是指-O-R X，其中R X为如上文所定义的烷基。在一些实施方案中，C 1- 4烷氧基可以为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
术语“环烷基”是指由碳原子形成的饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)烃基。在一些实施方案中，环烷基为单环基团。在一些实施方案中，C 3-6环烷基可以为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子形成的非芳香性的饱和或部分不饱和的单环或多环(例如并环、螺环或桥环)的环状基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的环状基团。在一些实施方案中，杂环烷基为单环基团。在一些实施方案中，杂环烷基为饱和的单环基团。杂环烷基可以通过环上的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂环烷基的例子包括但不限于1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。 4-6元杂环烷基可以为4、5或6元杂环烷基。4元杂环烷基例如氮杂环丁基。5元杂环烷基例如四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢噻吩基等。6元杂环烷基例如哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。在一些情形下，在-NR gR h或类似的基团中，如果定义了：R g和R h连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子；其中的“额外”的含义是清楚的，指的是所述- NR gR h(其中采用了下划线标记了氮原子)中的 N原子以外，具体举例说明如下：若-NR gR h形成
Figure PCTCN2020137618-appb-000198
则额外杂原子为1个氧原子；若-NR gR h形成
Figure PCTCN2020137618-appb-000199
则额外杂原子为0个。
术语“杂芳基”是指碳原子和至少一个选自N、O和S的杂原子形成的芳香性的环状基团。5元杂芳基例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、恶唑基、噻唑基、咪唑基或***基；6元杂芳基例如吡嗪基、哒嗪基、吡啶基或嘧啶基。
本文中描述环状基团中的“x-y元”是指环上的原子数目为x-y。例如，环丙基是3元的，四氢吡咯基是5元的，哌啶基是6元的。
本申请描述基团的结构式中所使用的
Figure PCTCN2020137618-appb-000200
是指，相应的基团通过该位点与化合物的其它片段、基团进行连接。例如，在
Figure PCTCN2020137618-appb-000201
中，R’为
Figure PCTCN2020137618-appb-000202
时，则形成
Figure PCTCN2020137618-appb-000203
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或变量的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。例如，
Figure PCTCN2020137618-appb-000204
中，w为0、1或2，每个R独立地为甲基或氟，则
Figure PCTCN2020137618-appb-000205
包括
Figure PCTCN2020137618-appb-000206
等。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。可参见中华人民共和国药典(2015年版)四部、或、Handbook of Pharmaceutical Excipients(Raymond C Rowe,2009Sixth Edition)
术语“治疗”指治疗性疗法。涉及具体病症时，治疗指：(1)缓解疾病或者病症的一种 或多种生物学表现，(2)干扰(a)导致或引起病症的生物级联中的一个或多个点或(b)病症的一种或多种生物学表现，(3)改善与病症相关的一种或多种症状、影响或副作用，或者与病症或其治疗相关的一种或多种症状、影响或副作用，或(4)减缓病症或者病症的一种或多种生物学表现发展。
术语“治疗有效量”是指在给予患者时足以有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、病症及其严重度、以及欲治疗患者的年龄而变化，但可由本领域技术人员根据需要进行调整。
术语“受试者”是指即将或已经接受了化合物或组合物给药的任何动物，哺乳动物为优，人类最优。术语“哺乳动物”包括任何哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人等，以人类为最优。
本文涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本文中。
本发明化合物的生物活性可通过使用任何常规已知方法评定。适当的检测方法是本领域众所周知的。例如，可以通过适当的常规方法检测本发明化合物对多巴胺受体的亲和活性、激动活性和/或拮抗活性，本发明化合物的药代动力学活性和/或肝微粒体稳定性等。本发明提供的检测方法仅作为实例呈现且不限制本发明。本发明化合物在至少一种本发明提供的检测方法中具有活性。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本文中涉及的缩写含义如下：PE表示石油醚；EA表示乙酸乙酯；ACN表示乙腈；Sphos表示2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯基；Pd 2(dba) 3表示三(二亚苄基丙酮)二钯；HATU表示2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；LDA表示二异丙基胺基锂；THF表示四氢呋喃；PyBOP表示六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷；DBU表示1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TEA表示三乙胺；DIPEA表示N,N-二异丙基乙胺；DCM表示二氯甲烷；DMF表示N,N-二甲基甲酰胺；DMSO表示二甲基亚砜；TFA表示三氟乙酸；DMAP表示4-二甲氨基吡啶；BINAP表示1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦；T3P表示1-丙基磷酸酐；Pd(dppf)Cl 2表示[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯；NBS表示N-溴代琥珀酰亚胺；NCS表示N-氯代琥珀酰亚胺；Xantphos表示4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽；DIAD表示偶氮二甲酸二异丙酯；Sphos Pd G3表示(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)甲磺酸盐。
本发明的化合物具有CDK7抑制活性，可用作体外测试化合物对CDK7抑制活性的 参照物，也可用于***等疾病。
附图说明
图1为效果实施例6中实验动物的体重随给药时间的变化。
图2为效果实施例6中肿瘤生长曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1 SZ-015095：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000207
第1步：015095A1
室温下，向3-氨基-2,4-二氯吡啶(9.0g,55.2mmol)的乙腈溶液(100mL)中加入三氟乙酸(1.9g,16.6mmol)和N-碘代丁二酰亚胺(13.6g,60.7mmol),反应液在40℃搅拌反应过夜。反应完毕，反应液中加入硫代硫酸钠溶液(50mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合 并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，然后浓缩剩余物通过柱层析分离纯化得到黄色固体015095A1(13.7g,收率87％)。
LCMS(M+H) +m/z计算值288.9,实测值288.9[M+H] +。
第2步：015095A2
将化合物015095A1(5.0g,17.3mmol)溶于正丁醇(30mL)中，加入异丙胺(5.1g,86.5mmol),反应液在180℃搅拌反应18小时。反应完毕，浓缩，浓缩剩余物中加入水(10mL),乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥、过滤，然后浓缩剩余物通过柱层析分离纯化浓缩得到红色固体015095A2(3.8g,收率70％)。
1HNMR(CDCl 3,400MHz):δ6.98(s,1H),4.22-4.15(m,1H),1.24-1.22(d,J＝8Hz,6H)。LCMS(M+H) +m/z计算值312.0,实测值312.1[M+H] +。
第3步：015095A3
室温下，向015095A2(1.35g,4.33mmol)的甲酸(60mL)中加入原甲酸三乙酯(1.92g,12.9mmol)，反应液在100℃下搅拌反应4h。反应完毕，反应液冷却至室温，浓缩除去溶剂。剩余物加入饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)稀释，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯(150mL)。混合液过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，得到滤液。然后分出水相，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩。浓缩剩余物通过柱层析分离纯化浓缩得到红色固体015095A3(710mg,收率51％)。
LCMS(M+H) +m/z计算值322.0,实测值321.9[M+H] +。
第4步：015095A4
室温下，将化合物015095A3(2.3g,7.16mmol)、甲基硼酸(1.29g,21.5mmol)、碳酸钾(4.94g,35.8mmol)和二氯二(三苯基膦)钯(503mg,0.176mmol)溶于DMF中。反应液在100℃搅拌反应过夜。反应完毕，然后浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到黄色固体015095A4(1.0g,收率67％)。
1HNMR(CDCl 3,400MHz):δ8.10(s,1H),7.16(s,1H),5.04-4.94(m,1H),1.65-1.63d,J＝8Hz,6H)。LCMS(M+H) +m/z计算值210.1,实测值210.2[M+H] +。
第5步：015095A5
室温下，将化合物015095A4(400mg,1.89mmol)、N-Boc-4-氨基哌啶(758mg,3.79mmol)、磷酸钾(803mg,3.79mmol)、Sphos(77.5mg,0.189mmol)和Pd 2(dba) 3(173mg,0.189mmol)溶于甲苯中。反应液在110℃搅拌反应过夜。反应完毕，然后浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到黄色固体015095A5(604mg,收率85％)。
1HNMR(CDCl 3,400MHz):δ7.78(s,1H),6.21(s,1H),5.09-5.07(m,1H),4.96-4.91(m, 1H),4.13-4.06(m,2H),3.70-3.68(m,2H),3.01-2.95(m,2H),2.53(s,3H),2.09-2.04(m,2H),1.61(d,J＝8Hz,6H),1.48(s,9H)。LCMS(M+H) +m/z计算值374.2,实测值374.3[M+H] +。
第6步：015097A6
室温下，上一步得到的粗品015095A5(400mg,1.07mmol)溶于5N盐酸二氧六环溶液(5mL)，反应液室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液浓缩得到粗品黄色固体物015095A6(315mg,>100％)，该化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H) +m/z计算值274.2,实测值274.2[M+H] +。
第7步：015095A7
零摄氏度下，向(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(213mg,1.14mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入三乙胺(288mg,2.85mmol)和三光气(423mg,1.45mmol)，反应液室温搅拌反应45分钟。该反应液浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)。零摄氏度下，将前述二氯甲烷溶液加入到上一步得到的粗品015095A6(315mg，0.95mmol)的二氯甲烷(12mL)和三乙胺(0.4mL)溶液中，反应液室温下搅拌过夜。反应完毕，加入水(20mL)，二氯甲烷(15mL×3)萃取。合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱分离纯化得到015095A7黄色固体(101mg,收率19.3％)。
LCMS(M+H) +m/z计算值487.3,实测值487.4[M+H] +
第8步：015095A8
室温下，015095A7(101mg,0.207mmol)溶于5N盐酸二氧六环溶液(10mL)，反应液室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液浓缩得到粗品黄色油状物015095A8(65mg,81％)，该化合物未经过纯化直接用于下一步反应。
LCMS(M+H) +m/z计算值387.2,实测值387.3[M+H] +。
第9步：SZ-015095
将反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(29.9mg,0.180mmol),015095A8(35mg,0.09mmol)，三乙胺(0.2mL)和HATU(41.2mg,0.108mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温搅拌反应1小时。反应完毕，反应液中加入40mL水，乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，浓缩。剩余物通过制备型高效液相色谱纯化得到白色固体SZ-015095(5.4mg，收率12％)。
LCMS(M+H +)m/z计算值498.3,实测值498.3[M+H] +。
1HNMR(CDCl 3,400MHz):δ7.78(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.33-6.21(m,2H),5.31(s,1H),5.15-5.08(m,1H),5.13-5.11(m,1H),4.96-4.89(m,1H),4.15-4.00(m,2H),3.80-3.56(m, 5H),3.11-3.02(m,4H),2.54(s,3H),2.27-2.26(m,6H),2.21-2.17(m,1H),2.11-2.04(m,3H),1.58-1.56(m,6H),1.49-1.48(m,2H).
实施例2 SZ-015256:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000208
第1步：2-甲酰基-3-甲基丁腈
氩气保护下，在-70℃下将异戊腈(20g,0.24mol)滴入LDA(130mL,2M于THF中)中，滴加完毕并搅拌40分钟，然后将甲酸乙酯(22mL)的THF(100mL)在此温度下滴入体系，滴加完毕后回到室温并搅拌过夜。往反应液中加入4N盐酸直至PH在3左右，用200mL的乙酸乙酯萃取，有机相无水硫酸钠干燥后过滤并旋干得SZ-015256A1。
第2步：4-异丙基-1H-吡唑-3-胺
上步所得SZ-015256A1、乙酸(22mL)和水合肼(17mL)溶解在乙醇(400mL)中并回流过夜。旋去体系的乙醇，用饱和碳酸氢钠调节PH在9左右，用二氯甲烷(300mL)萃取，有机相无水硫酸钠干燥后旋干得20g的SZ-015256A2。
第3步：N-(4-异丙基-1H-吡唑-3-基)乙酰脒
SZ-015256A2(20g)和乙基乙酰亚胺盐酸盐(20g)溶解在乙腈(200mL)和乙酸(10g)中并在室温下搅拌过夜。过滤掉不溶解的固体，滤液旋干并用快速硅胶柱色谱法(MeOH：EA＝10％至100％)冲洗得到油状物SZ-015256A3(6g)。LCMS：[M+H] +167.31。
第4步：8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮
将SZ-015256A3(6g)、21％乙醇钠/乙醇(120mL)、碳酸二乙酯(30mL)混合并继在110℃下搅拌16小时。旋去乙醇并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A4(2.5g)。LCMS：[M+H] +193.11。
第5步：4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯
SZ-015256A4(1.7g，8.9mmol)、PyBOP(3.2g，10.6mmol)、DBU(1.0g,10.6mmol)和1-Boc-4-氨基哌啶(1.2g,10.6mmol)混合在乙腈(20mL)中并在室温搅拌4小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A5(600mg)。LCMS：[M+H] +375.25。
第6步：8-异丙基-2-甲基-N-(哌啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(6mL)中，三氟乙酸(5mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得500mg的粗品SZ-015256A6。LCMS:[M+H] +275.26。
第7步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(177mg,0.93mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(205mg,0.51mmol)和三乙胺(0.5mL,3.24mmol)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015256A6(200mg,0.72mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015256A7(158mg)。LCMS：[M+H] +488.34。
第8步
SZ-015256A7(158mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015256A8。LCMS: [M+H] +390.31。
第9步
上一步所得SZ-015256A8、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(65mg,0.40mmol)、DIPEA(0.2mL,1.36mmol)和HATU(188mg,0.49nnol)混合在四氢呋喃(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015256(66mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +499.09。
SZ-015256: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.52(d,J＝8.4Hz,1H),8.03(s,1H),6.74-6.63(m,2H),5.23-5.18(m,1H),4.30-4.28(m,1H),4.02-3.79(m,5H),3.69-3.40(m,3H),3.13-3.16(m,1H),2.98-2.95(m,2H),2.80(s,6H),2.41(s,3H),2.12-2.09(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例3 SZ-015264:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000209
第1步：6-氯-N 4-异丙基-2-甲基嘧啶-4,5-二胺
在微波瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(1.0g,5.7mmol)，异丙胺(3.4g,57mmol)，异丙醇(10mL)，升温至120℃微波条件下反应8小时。冷至室温，减压蒸馏，即得产品015264A1(1g，87％，淡黄色固体)。LCMS:[M+H] +201.38。
第2步：6-氯-9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤
在微波瓶中加入015264A1(1.0g,5mmol)，原甲酸三甲酯(9mL)和乙酸(4mL)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A2(1.0g，95％，白色固体)。LCMS:[M+H] +211.34。
第3步：叔丁基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A2(1.0g,4.76mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.05g,5.23mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015264A3，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A3(540mg,31％,白色固体)。LCMS:[M+H] +375.15。
第4步：9-异丙基-2-甲基-N-(哌啶-4-基)-9H-嘌呤-6-胺
化合物015264A3(540mg,1.44mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015264A4三氟乙酸盐(540mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +275.12。
第5步：(S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A4三氟乙酸盐(540mg,1.44mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(303mg 3mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(507mg,1.44mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015264A5粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015264A5(240mg,34％,白色固体)。LCMS:[M+H] +488.34。
第6步：(S)-吡咯烷-3-基-4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A5(240mg,0.49mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015264A6三氟乙酸盐,(240mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +388.16。
第7步：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015264A5三氟乙酸盐(240mg,0.49mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg,2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(83mg，0.49mmol)，最后加入HATU(228mg，0.6mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015264粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015264(5mg,2％,白色固体)。LCMS:[M+H] +499.14。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.15(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.3, 10.4,6.1Hz,1H),6.36(dd,J＝21.7,15.4Hz,1H),5.15(d,J＝23.7Hz,1H),4.70(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),3.96(s,2H),3.85–3.67(m,1H),3.64–3.40(m,3H),3.39-3.30(m,1H),3.05-2.91(m,4H),2.41(s,3H),2.12–1.99(m,8H),1.92-1.85(m,2H),1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.52-1.50(m,2H)。
实施例4 SZ-015272:(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000210
第1步：6-甲基-3-硝基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-对甲基苯磺酸酯
在500mL的反应瓶中加入THF(100mL)，SZ-015272A1(10.21g)，三乙胺(9.216mL)和DMAP(368mg)，回流搅拌2h，然后再将溶解在THF(50mL)中的苯磺酰氯(10.60g)在30min左右滴入反应体系中，继续回流搅拌4h。LCMS检测到反应完全后不做处理进入下一步。LCMS：[M+1] +310.97。
第2步：4-(异丙基氨基)-6-甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
在第一步反应体系中再加入三乙胺(9.216mL)，在回流搅拌下加入异丙胺(5.11mL)，继续回流搅拌2h，然后将温度调至40℃，搅拌过夜，反应结束后过滤得到滤渣，并用水和二氯甲烷反复冲洗，最终得到灰白色固体，并用油泵抽干。得到SZ-015272A3 5.66g。LCMS:[M+1] +212.12。
第3步：2-氯-N-异丙基-6-甲基-3-硝基吡啶-4-胺
在100mL反应瓶中加入SZ-015272A3(5.66g)，乙腈(10mL)，POCl 3(2.5mL)，DMF(0.5mL)，在50℃下搅拌2h。反应结束后，加入NaHCO 3饱和溶液淬灭反应，并调至碱性，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂，用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯:石油醚＝1:2),得到SZ-015272A4(4.325g)。LCMS：[M+1] +229.94。
第4步：2-氯-N-异丙基-6-甲基吡啶-3,4-二胺
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A4(3.3372g)，还原铁粉(4.2g)，氯化铵(4.01g)，乙醇(55mL)和水(11mL)，在80℃下回流搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙醇稀释，并过滤除去固体，将滤液旋干得到SZ-015272A5(2.787g)粗产品，未经分离直接用于下一步。LCMS：[M+1] +200.08。
第5步：4-氯-1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A5(2.787g)，原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至溶液澄清，再加入12N的浓盐酸(1.7mL)，氮气保护下，室温搅拌过夜。反应结束后后旋蒸浓缩，并用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)，得到SZ-015272A6(2.596g)。LCMS：[M+1] +210.11。
第6步：4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶基-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
在250mL的反应瓶中加入SZ-015272A6(836mg)，1-Boc-4-氨基哌啶(2.4g)，BINAP(373.6mg)，Pd 2(dba) 3(183.2mg)，叔丁醇钠(576mg)，甲苯(50mL)，在氮气保护下110℃回流过夜，反应结束后先用硅藻土过滤，并用乙酸乙酯冲洗，浓缩后用硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝50％～100％)，得到SZ-015272A7(1.408g)粗品，直接用于下一步。LCMS:[M+1] +374.27。
第7步：1-异丙基-6-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-胺
在100mL的反应瓶中加入SZ-015272A7(560mg)，二氯甲烷(5mL)，4M的氯化氢甲醇溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015272A8未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +274.08。
第8步：(S)-1-(叔丁氧羰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸盐
在100mL的反应瓶中加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(365.2mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1.5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(362.8mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015272A8的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂， 用短硅胶柱分离(乙酸乙酯：石油醚＝20％～100％)。得到SZ-015272A9(597.6mg)。LCMS：[M+1] +487.33。
第9步：(S)-吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸
在100mL的反应瓶中加入SZ-015272A9(130mg)、二氯甲烷(5mL)和4M的氯化氢甲醇溶液(10mL)，室温搅拌3h，反应结束后旋蒸除去溶剂，得到SZ-015272A10粗品，未经分离直接用于下一步。LCMS：[M+1] +387.02
第10步：(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基4-((1-异丙基-6-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
在100mL的反应瓶中加入上一步SZ-015272A10粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)，DIPEA(0.3mL)，T3P(318mg)，四氢呋喃(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(水：乙腈)，得到SZ-015272(23mg)。LCMS：[M+1] +498.30。
1HNMR(DMSO-d 6,400MHz)：8.10(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.67(s,1H),6.44-6.32(m,2H),5.18(d,J＝23.9Hz,1H),4.60(hept,J＝7.0Hz,1H),4.35-4.22(m,1H),4.05-3.82(m,2H),3.81-3.70(m,1H),3.57-3.47(m,3H),3.05(d,J＝5.9Hz，2H),2.95(br,2H),2.36(s,3H),2.17(s,6H),2.20-2.00(m,2H),1.90-1.88(m,2H),1.56-1.47(m,2H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H).
实施例5 SZ-015273:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000211
Figure PCTCN2020137618-appb-000212
第1步：4-溴-6-氯哒嗪-3-胺
SZ-015273A1(25g,193mmol)和碳酸氢钠(32g,387mmol)溶解在甲醇(350mL)中，液溴(31g,193mmol)在冰水浴下缓慢滴入，滴加完毕在室温下搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和硫代硫酸钠饱和溶液(100mL)洗涤，使用乙酸乙酯(300mL)萃取，有机相用硫酸钠干燥并旋干，得到棕色固体SZ-015273A2(20g)。LCMS：[M+H] +207.94。
第2步：8-溴-6-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪
SZ-015273A2(12.7g,60mmol)和2-溴-3-甲基丁醛(10g,60mmol)溶解在乙醇(100mL)中并在100℃下回流过夜。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A3(1.6g)。LCMS：[M+H] +273.98。
第3步：4-((6-氯-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
SZ-015273A3(1.5g,5.4mmol)、三乙胺(2.5mL,13.7mmol)和4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.5g,7.1mmol)溶解在二氧六环(20mL)中并在80℃下搅拌24小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A4(1.3g)。LCMS：[M+H] +394.25。
第4步：4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
氩气保护下将SZ-015273A4(1.1g,2.8mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三噁三硼杂环 己烷(2.3mL,3.5mol/L)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(200mg)和碳酸钾(1.1g,8.4mmol)混合在二氧六环(3mL)和水(1mL)中，然后100度微波反应3小时。反应完毕后旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A5(200mg)。LCMS:[M+H] +374.41。
第5步：3-异丙基-6-甲基-N-(哌啶-4-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-胺
SZ-015273A5(200mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入TFA(1mL)后室温搅拌2小时。反应完毕直接旋干下一步。[M+H] +274.32。
第6步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.54mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(110mg,0.59mmol)和三乙胺(0.2mL)混合在乙腈(3mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015273A6(150mg,0.41mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015273A7(80mg)。LCMS：[M+H] +487.55。
第7步：(S)-1-(叔-丁氧基羰基)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-6-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
SZ-015273A7(80mg)溶解在二氯甲烷(2mL)中，三氟乙酸(1mL)缓慢滴入后再室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得到粗品SZ-015273A8。LCMS:[M+H] +387.51。
第9步
上一步所得SZ-015273A8、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(42mg,0.25mmol)、DIPEA(0.2mL,1.36mmol)和HATU(120mg,0.31nnol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015273(14mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +498.35。
SZ-015273: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.22(s,1H),6.97-6.95(m,1H),6.68-6.51(m,2H),6.09(s,1H),5.22-5.16(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.85-3.48(m,8H),2.96-2.91(m,2H),2.53(s,6H),2.38(s,3H),2.21-2.03(m,2H),1.86-1.84(m,2H),1.52-1.50(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例6 SZ-015268:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((7-异丙基-2-甲基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000213
第1步：
在反应瓶中将咪唑-2-甲酸乙酯(6g)溶解在DMF(400mL)中，再将溶解了叔丁醇钾(5.282g)的DMF(60mL)溶液边搅拌边滴加进反应液中，反应液在室温下搅拌1h。将O-对硝基苯甲酰基羟胺(7.795g)溶解在DMF(100mL)中，并滴加进反应液中，反应液随着滴加的进行从深蓝色变为棕色最后变为橙色。反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩反应液，并用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500×4mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到粗产品SZ-015268A1(4.33g)。LCMS:[M+1] +156.05
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015268A1(4.33g)，无水乙腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用***拌浆过滤后得到中间体粗品，未做提纯直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1,4-二氧六环(40mL)、水(30mL)和碳酸钠(2.352g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体 用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015268A2(5g，白色固体)。LCMS:[M+1] +150.98
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015268A2(2.1g)、NBS(3g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015268A3(2.182g，白色固体)。LCMS:[M+1] +230.89
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015268A3(2.182g)、1-Boc-4-氨基哌啶(4g)、PyBOP(7.36g)、1,2-二氯乙烷(50mL)、DIPEA(1.71mL)，在室温下搅拌3d。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE0％-40％)纯化得到产品SZ-015268A4(1.645g)。LCMS:[M+1] +413.09
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015268A4(1.645g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1.3g)、Pd(dppf)Cl 2(530mg)、碳酸钾(1.6g)、1,4-二氧六环(40mL)、水(7mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015268A5(1.659g)。LCMS:[M+1] +373.27
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015268A5(800mg)、Pd(OH) 2(100mg)、甲酸铵(1g)、甲醇(10mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015268A6(597mg)。LCMS:[M+1] +375.28
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015268A6(597mg)，二氯甲烷(5mL)，TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015268A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +275.15
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(318mg)，乙腈(5mL)，三乙胺(1mL),对硝基苯基氯甲酸酯(342mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015268A7粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015268A7的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶 剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015268A8(422mg)。LCMS：[M+1] +488.20
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015268A8(150mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015268A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +388.25。
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015268A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(190mg)和DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015268(81mg)，LCMS：[M+1] +499.22
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.49(d,J＝8.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.73-6.49(m,2H),5.20(d,J＝20.3Hz,1H),4.38-4.32(m,1H),4.03＝3.99(m,2H),3.90-3.77(m,3H),3.69-3.49(m,3H),3.32-3.25(m,1H),2.95-2.94(m,2H),2.78(s,6H),2.38(s,3H),2.21-2.09(m,2H),1.84-1.83(m,2H),1.61-1.57(m,2H),1.33(d,J＝6.9Hz,6H).
实施例7 SZ-015274:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-6-甲基-3H-咪唑并[1,2-a]吡啶-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000214
Figure PCTCN2020137618-appb-000215
第1步：
把NBS(18.6g)在1-3℃下分批加入到化合物015274A0(9.9g，90.8mmol)的乙醇(110mL)溶液中，所得黄色悬浊液在1-16℃继续搅拌16小时。所得反应混合物旋干溶剂，然后加水和乙酸乙酯使其分层。分出有机相后，水相乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得油状物经柱层析纯化得到黄色固体化合物015274A1(4.1g)。LCMS:[M+H] +188.09/190.16
第2步：
在18℃下，把NCS(9.65g，71.8mmol)分批加入到化合物1A(5.6g，65mmol)的二氯甲烷溶液(110mL)中，然后分批加入D-脯氨酸(1.36g，11.8mmol)。所得反应混合物在18℃继续搅拌3小时。此反应混合物加入石油醚稀释后，用硅藻土过滤。合并滤液以后旋干溶剂得到黄色液体化合物1B(7.86g，粗品)直接用于下一步反应。
第3步：
把化合物015274A1(4.1g，21.6mmol)和化合物1B(7.86g)的异丙醇(90mL)溶液加热至89℃并且继续搅拌36小时。把所得反应液旋干有机溶剂后乙酸乙酯溶解，用碱 性氧化铝拌硅胶并且柱层析纯化得到不纯化合物015274A2(1g：LCMS用于辅助检测)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +254.11/256.16。
第4步：
把Pd 2(dba) 3(110mg，0.39mmol)和Xantphos(69mg，0.39mmol)依次加入到化合物015274A2(1g，3,9mmol)，4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.1g，5.21mmol)和碳酸铯(3.9g，11.9mmol)的1,4-二氧六环(16mL)悬浊液中。把所得反应混合物在室温搅拌下氮气置换三次，然后加热到110℃并且继续搅拌16小时。所得黑褐色反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。经柱层析纯化后,得到化合物015274A3(360mg)。LCMS:[M+H] +374.26。
第5步：
在21℃下，把三氟乙酸(3mL)分批加入到化合物015274A3(360mg)中。所得反应混合物加热到90℃并且继续搅拌1小时。此反应混合物旋干溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到化合物015274A4(190mg)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +274.11。
第6步：
在21℃下，把三乙胺(9mL)分批加入到对硝基苯基氯甲酸酯(260mg,1.3mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(230mg,1.3mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌1小时。把此反应液分批加入到上一步化合物015274A4(190mg)中。此反应混合物加热到69℃并且继续搅拌16小时。所得黄色溶液冷至室温后加水淬灭。此混合液加碳酸钠固体到饱和状态，接着乙酸乙酯萃取(30mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残留物经柱层析纯化得到化合物015274A5(190mg)。LCMS:[M+H] +487.06
第7步：
在21℃下，把三氟乙酸(3mL)分批加入到化合物015274A5(190mg)中。所得反应混合物在21℃继续搅拌1小时。此反应液旋干有机溶剂，然后使用油泵抽三分钟得到化合物015274A6(160mg)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +387.19
第8步：
在21℃下，把T 3P溶液(6.39mL，6mmol,50wt％于EtOAc中)分批加入到化合物015274A6(160mg,0.39mmol)，反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(160mg，1mmol)和三乙胺(3.6mL,25.8mmol)的乙腈(6mL)悬浊液中。所得反应混合物在18-21℃继续搅拌16小时。此反应液加水淬灭，然后加入固体碳酸钠到饱和状态，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。残留物 经柱层析纯化得到不纯化合物SZ-015274(160mg)后继续制备高效液相色谱纯化得到类白色固体化合物SZ-015274(31mg)。LCMS:[M+H] +498.31
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.44(s,1H),7.19(s,1H),7.13(d,J＝8.0Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),6.49-6.39(m,1H),5.16(d,J＝24.0Hz,1H),3.91-3.79(m,1H),3.79-3.69(m,2H),3.68-3.49(m,3H),3.39-3.33(m,1H),3.29-3.13(m,3H),3.01-2.63(m,2H),2.26(d,J＝4.0Hz,6H),2.21(s,3H),2.16-1.89(m,2H),1.86-1.76(m,2H),1.58-1.39(m,2H),1.27(d,J＝8.0Hz,6H)。
实施例8 SZ-015282(R,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000216
第1步
(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(219mg,0.8mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(225mg,0.8mmol)和三乙胺(0.6mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015256A6(200mg,0.8mmol)加入后在室温下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015282A1(200mg)。LCMS：[M+H] +488.37.
第2步
SZ-015282A1(110mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015282A2。LCMS:[M+H] +388.49
第3步
上一步所得SZ-015282A2、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(37mg,0.22mmol)、DIPEA(0.3mL)和HATU(111mg,0.29nnol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015282(36mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +499.53.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54-8.52(m,1H),8.01(s,1H),6.68-6.63(m,1H),6.47-6.39(m,1H),5.22-5.16(m,1H),4.29-4.01(m,4H),3.90-3.39(m,3H),3.15-3.06(m,3H),2.96-2.92(m,2H),2.41(s,3H),2.23(s,6H),2.10-2.02(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.67-1.66(m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例9 SZ-015294:(S)-1-(丁-2-炔酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000217
氩气保护下，SZ-015256A8(156mg,0.41mmol)、2-丁炔酸(34mg,0.41mmol)、HATU(236mg,0.49mmol)和DIPEA(0.4mL)混合在无水DMF(3mL)中并在室温下搅拌2小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015294(105mg,白色固体)。LCMS：[M+H] +:454.33
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.62-8.60(m,1H),8.03(s,1H),5.18-5.17(m,1H),4.31-4.29(m,1H),4.06-4.01(m,2H),3.85-3.77(m,1H),3.69-3.532(m,3H),3.14-3.07(m,1H),2.97-2.96(m,2H),2.43(s,3H),2.20-2.05(m,2H),2.05(s,3H),1.87-1.84(m,2H),1.71-1.62 (m,2H),1.29(d,J＝7.2Hz,6H).
实施例10 SZ-015284:(R)-1-(丁-2-炔基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000218
第1步：
把三氟乙酸(6mL)加入到化合物015284A0(015095A5)(630mg，1.69mmol)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。把得到的反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015284A1(580mg，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +274.03。
第2步：
把对硝基苯基氯甲酸酯(1.26g，6mmol)和(R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.26g，6.66mmol)溶于1,4-二氧六环(6mL)中，然后往该反应体系分批加入三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌3小时得到淡黄色悬浊液。把所得反应悬浊液分批加入到装有化合物015284A1(580mg)的圆底烧瓶中，把所得反应混合物加热到69℃并且继续搅拌3小时。所得反应混合物冷却到室温后加水淬灭，然后加入无水碳酸钠固体饱和，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到淡黄色油状化合物015284A2(390mg,80wt％)。LCMS:[M+H] +487.16。
第3步：
把三氟乙酸(6mL)加入到化合物015284A2(390mg)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。所得反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015284A3(360mg，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +387.11。
第4步：
把三乙胺(9mL)分批加入到化合物015284A3(360mg)和2-丁炔酸(110mg，1.28mmol)的乙腈(6mL)悬浊液中，所得反应混合物在16℃搅拌。然后把T 3P溶液(1.8mL，3mmol，50wt％in EtOAc)分批加入到以上反应液内。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌16小时。反应液加水淬灭以后，加入固体碳酸钠直至体系饱和，然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到不纯产物SZ-015284，然后继续经过制备高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015284(62.3mg)。LCMS:[M+H] +453.09。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.09(s,1H),6.38(d,J＝8.0Hz,1H),6.27(s,1H),5.13(s,1H),4.86-4.69(m,1H),3.96(br,3H),3.79-3.69(s,1H),3.63-3.46(m,2H),3.39-3.33(m,1H),2.94(br,2H),2.37(s,3H),2.18-2.06(m,2H),2.01(s,3H),1.9(br,2H),1.48(d,J＝4.0Hz,6H),1.39-1.31(m,2H)。
实施例11 SZ-015289:(S)-1-(丁-2-炔基)四氢吡咯-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000219
第1步：
把三氟乙酸(9mL)加入到化合物015289A0(015095A5)(1.6g，4.29mmol)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。把得到的反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015289A1(1.6g，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +274.09。
第2步：
把对硝基苯基氯甲酸酯(1.1g,5mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(930mg,5mmol)溶于1,4-二氧六环(26mL)中，然后往该反应体系分批加入三乙胺(3.6mL，25.8mmol)。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌3小时得到淡黄色悬浊液。把所得反应悬浊液分批加入到装有化合物015289A1(1.6g)的圆底烧瓶中，所得反应混合物加热到69℃并且继续搅拌3小时。此反应混合物冷却到室温后加水淬灭，然后加入无水碳酸钠固体饱和，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到淡黄色油状化合物015289A2(1.9g，80Wt％)。LCMS:[M+H] +487.13。
第3步：
把三氟乙酸(9mL)加入到化合物015289A2(1.9g)中，所得反应混合物加热到90℃然后继续搅拌1小时。所得反应液旋干溶剂，然后用油泵抽三分钟得到黄褐色油状产物015289A3(1.3g，粗品)直接用于下一步反应。LCMS:[M+H] +387.21。
第4步：
把三乙胺(16mL)加入到化合物015289A3(310mg，0.63mmol)和2-丁炔酸(110mg，1.28mmol)的乙腈(9mL)悬浊液中，所得反应混合物在16℃搅拌。然后把T 3P溶液(1.8mL，3mmol，50wt％于EtOAc中)分批加入到以上反应液内。所得反应混合物加热到31℃并且继续搅拌16小时。反应液加水淬灭以后，加入固体碳酸钠直至体系饱和，然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并有机相后加无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残余物经柱层析分离纯化，得到不纯产物SZ-015289(330mg)，然后继续经过制备高效液相色谱纯化得到白色固体化合物SZ-015289(21.1mg)。LCMS:[M+H] +453.13.
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.11(s,1H),6.39(s,1H),6.39(br,1H),5.23(s,1H),4.91-4.86(m,1H),4.04(m,2H),3.86-3.71(s,3H),3.69-3.52(m,2H),3.23-3.06(m,2H),2.49(s,3H),2.23-2.11(m,2H),2.08-2.05(m,2H),2.03(s,3H),1.56(d,J＝4.0Hz,6H),1.53-1.39(m,2H)。
实施例12 SZ-015285:(S,E)-1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷基-3-基4-((3-乙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000220
第1步：
在反应瓶中加入2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(3.471g)、铁粉(5.6g)、氯化铵(5.349g)、异丙醇(50mL)和水(10mL)，在80℃下搅拌4h。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)将残渣溶解并搅拌过滤，收集滤液旋蒸除去溶剂，得到无色油状物SZ-015285A1粗产品，未做提纯直接用于下一步。LCMS:[M+1] +143.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015285A1粗产品、原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至悬浮物完全溶解，再加入12N的盐酸(2mL)，在室温下搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015285A2(2.1g)。LCMS:[M+1] +153.90.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015285A2(1g)、碘乙烷(6.08g)、碳酸钾(5.39g)、DMSO(6mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，再旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-40％)纯化得到产品SZ-015285A3(423mg，36％)。LCMS:[M+1] +181.97.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015285A3(274.9mg)、1-Boc-4-氨基哌啶(900mg)、叔丁醇钾(504mg)、SPhos Pd G3(131.25mg)和叔戊醇(20mL)，用氮气保护，在110℃下搅拌6h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015285A4(341mg，65％)。LCMS:[M+1] +346.20.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015285A4(542mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015285A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +245.96.
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(294.9mg)、乙腈(10mL)、三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(302.3mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015285A5粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015285A5的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～10％)纯化得到SZ-015285A6(512.3mg)。LCMS：[M+1] +459.15。
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015285A6(160mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015285A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +359.25。
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015285A7粗品、(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)、DIPEA(0.3mL)、T3P(318mg)和四氢呋喃(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-10mmol/L碳酸氢铵水溶液)，得到SZ-015285(21mg)。LCMS：[M+1] +470.19。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),7.90(d,J＝5.5Hz,1H),6.65-6.61(m,1H),6.55(d,J＝8.5Hz,1H),6.44–6.35(m,2H),5.18(d,J＝23.9Hz,1H),4.20(q,J＝7.2Hz,2H),3.99-3.97(m,0.3H),3.83-3.73(m,0.3H),3.65–3.50(m,2H),3.05-3.04(m,2H),2.99-2.89(m,2H),2.16(s,6H),2.16–1.92(m,4H),1.46–1.40(m,5H).
实施例13 SZ-015286:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000221
第1步：
在反应瓶中加入2-氨基-3-硝基-4-氯吡啶(3.471g)、铁粉(5.6g)、氯化铵(5.349g)、异丙醇(50mL)和水(10mL)，在80℃下搅拌4h。反应结束后旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯(100mL)将残渣溶解并搅拌过滤，收集滤液旋蒸除去溶剂，得到无色油状物SZ-015286A1粗产品，未做提纯直接用于下一步。LCMS:[M+1] +142.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015286A1粗产品、原甲酸三乙酯(100mL)，滴加DMF至悬浮物完全溶解，再加入12N的盐酸(2mL)，在室温下搅拌过夜。反应结束后旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015286A2(2.1g)。LCMS:[M+1] +153.90.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015286A2(1g)、2-溴丙烷(2.5mL)、碳酸钾(2.8g)和DMSO(10mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后旋蒸除去溶剂，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取(50×3mL)。收集有机相并用无水硫酸钠干燥，再旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-40％)纯化得到产品SZ-015286A3(410mg)。LCMS:[M+1] +196.04.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015286A3(1.44g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.8g)、叔丁醇钾(1.57 g)、SPhos Pd G3(463mg)和叔戊醇(40mL)，用氮气保护，在110℃下搅拌6h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015286A4(1.81g，69％)。LCMS:[M+1] +360.23.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015286A4(1.81g)、二氯甲烷(10mL)和TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015286A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +260.11.
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(973.7mg)、乙腈(10mL)、三乙胺(2mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(1g)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015286A5粗产品用乙腈溶解(10mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015286A5的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇:二氯甲烷0％～10％)纯化得到SZ-015286A6(2.18g)。LCMS：[M+1] +473.22.
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015286A6(300mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015286A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +372.97
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015286A7粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(165mg)、DIPEA(0.3mL)、HATU(385mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈/0.1％氨水)，得到SZ-015286(9mg)，LCMS：[M+1] +484.28.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(s,1H),7.89(d,J＝5.4Hz,1H),6.69-6.61(m,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),6.49–6.33(m,2H),5.18(d,J＝23.5Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),3.99(br,3H),3.87–3.68(m,1H),3.70–3.49(m,3H),3.12(d,J＝5.9Hz,2H),2.96(br,2H),2.21(s,6H),2.16–1.83(m,4H),1.53(d,J＝6.7Hz,6H),145-1.42(m,2H).
实施例14 SZ-015306:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((5-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000222
第1步：
在反应瓶中加入5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶(2.256g)、2-溴丙烷(3.37mL)、碳酸钾(4.968g)和DMF(30mL)，在60℃下搅拌12h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚0％-30％)纯化得到产品SZ-015306A1(2.11g)。LCMS:[M+1]+229.02.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015306A1(2.11g)和1-Boc-4-氨基哌啶(5g)，在180℃下搅拌2h。反应结束后将剩余固体用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015306A2(1.025g)。LCMS:[M+1] +394.15.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015306A2(492mg)、(R)-2氨基丁醇(223mg)、醋酸钯(14.6mg)、BINAP(40mg)、叔丁醇钾(280mg)和甲苯(20mL)，用氮气换气三次，在110℃下搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得 到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015306A3(374mg)。LCMS:[M+1] +447.32.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015306A3(310mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015306A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+347.16.
第5步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(132mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(142mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015306A4粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015306A4的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015306A5(199mg)。LCMS：[M+1]+560.22.
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015306A5(180mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015306A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+460.30.
第7步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015306A6粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(152mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％甲酸水)，得到SZ-015306(12mg)，LCMS：[M+1]+571.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.95(s,1H),6.73-6.57(m,2H),5.84(s,1H),5.18(d,J＝20.4Hz,1H),4.77-4.66(m,1H),4.01-3.71(m,7H),3.70-3.54(m,5H),3.54-3.30(m,3H),3.11–2.87(m,2H),2.77(s,6H),2.24-1.88(m,4H),1.70-1.60(m,1H),1.59-1.49(d,J＝6.4Hz,6H),1.49-1.33(m,3H),0.9(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例15 SZ-015303:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-(异丙基氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000223
Figure PCTCN2020137618-appb-000224
第1步：
在反应瓶中加入5,7-二氯-1H-咪唑并[4,5-B]吡啶(2.256g)、2-溴丙烷(3.37mL)、碳酸钾(4.968g)和DMF(30mL)，在60℃下搅拌12h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/石油醚0％-30％)纯化得到产品SZ-015303A1(2.11g)。LCMS:[M+1] +229.02.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015303A1(2.11g)和1-Boc-4-氨基哌啶(5g)，在180℃下搅拌2h。反应结束后将剩余固体用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015303A2(1.025g)。LCMS:[M+1] +394.15.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015303A2(170mg)、异丙胺(150mg)、醋酸钯(5mg)、BINAP(13.7mg)、叔丁醇钾(75mg)和甲苯(20mL)，用氮气换气三次，在110℃下搅拌6h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％-5％)纯化得到产品SZ-015303A3(220mg)。LCMS:[M+1] +417.34.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015303A3(220mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015303A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+317.05.
第5步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(112.3mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(120.93mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015303A4粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷反应液滴入SZ-015303A4的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015303A5(217mg)。LCMS：[M+1]+530.22.
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015303A5(217mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015303A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1]+430.15.
第7步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015303A6粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(67mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(155mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％甲酸水)，得到SZ-015303(41mg)，LCMS：[M+1]+541.02
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.66(br,1H),6.84–6.56(m,3H),5.78(s,1H),5.21(d,J＝19.6Hz,1H),4.73(br,1H),4.10–3.79(m,7H),3.72–3.51(m,4H),3.04(br,1H),2.80(s,6H),2.32–1.82(m,4H),1.57(d,J＝6.4Hz,6H),1.51(d,J＝6.8Hz,1H),1.45＝1.42(m,2H),1.20(d,J＝6.1Hz,6H).
实施例16 SZ-015307:(E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000225
Figure PCTCN2020137618-appb-000226
第1步：3-异丙基-5-甲基-N-(哌啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-胺
在反应瓶中加入SZ-015307A1(015095A5)(597mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015307A2未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+H] +274.10.
第2步：1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
在反应瓶中依次加入1-N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷(260mg)、乙腈(5mL)、三乙胺(1mL)和对硝基苯基氯甲酸酯(303mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015307A2粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基氮杂环丁烷反应液滴入SZ-015307A2的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015307A3(532mg)。LCMS：[M+H] +472.28.
第3步：氮杂环丁烷-3-基4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酸酯
在反应瓶中加入SZ-015307A3(389mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015307A4未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+H] +373.20.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015307A4粗品、(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(165mg)、DIPEA(0.5mL)、HATU(456mg)和DMF(20mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(甲醇/0.2％氨水)，冻干得到SZ-015307(17mg，23％，白色固体)，LCMS：[M+H] +484.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.13(s,1H),6.61(dt,J＝15.3,6.2Hz,1H),6.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.30(s,1H),6.13(d,J＝15.4Hz,1H),5.17–5.03(m,1H),4.84–4.70(m,1H),4.63–4.45(m,1H),4.23(dd,J＝10.9,6.9Hz,1H),4.15(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H),4.03(br,3H), 3.85(dd,J＝11.1,3.5Hz,1H),3.05-2.95(m,4H),2.40(s,3H),2.17(s,6H),1.99–1.86(m,2H),1.54-1.48(m,8H).
实施例17 SZ-015311:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3-异丙基-5-((2-甲氧基乙基)氨基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000227
第1步
氩气保护下，SZ-015311A1(015306A2)(300mg,0.76mmol)、2-甲氧基乙胺(190mg,2.5mmol)、叔丁醇钾(180mg,1.6mmol)、醋酸钯(50mg)和BINAP(50mg)混合在无水甲苯(10mL)中并在110℃下搅拌4小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:2；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015311A2(340mg)。LCMS：[M+H] +433.32.
第2步
SZ-015311A2(340mg)溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(32mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015311A3。LCMS:[M+H] +333.31.
第3步
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(147mg,0.78mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(158mg, 0.78mmol)和三乙胺(0.5mL)混合在乙腈(4mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015311A3粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015311A4(220mg)。LCMS：[M+H] +546.21.
第4步
SZ-015311A4(220mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015311A5。LCMS:[M+H] +446.26
第5步
上一步所得SZ-015311A5、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(55mg,0.33mmol)、Et 3N(0.2mL)和HATU(150mg,0.39mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015311(26mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +557.37.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.76(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.41-6.34(m,1H),5.98-5.95(m,2H),5.59(s,1H),5.20-5.14(m,1H),4.65-4.58(m,1H),3.98-3.91(m,2H),3.84-3.72(m,2H),3.64-3.46(m,5H),3.43-3.40(m,2H),3.29(s,3H),3.06-3.05(m,2H),2.93-2.92(m,2H),2.17(s,6H),2.09-1.90(m,4H),1.50-1.48(d,J＝6.8Hz,6H),1.43-1.37(m,2H).
实施例18 SZ-015301:(S,E)-N-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)-4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2020137618-appb-000228
第1步：
在反应瓶中加入(S)-1-叔丁氧羰基-3-氨基吡咯烷(838mg)、二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.5mL)。在搅拌下加入对硝基苯基氯甲酸酯(1.088g)，60℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 50％-100％)纯化得到产品SZ-015301A1(319mg，22％，淡黄色油状物)。LCMS:[M+1] +251.98、295.96.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015301A2(015095A5)(373mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015301A3未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +274.10.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015301A3(粗品)、SZ-015301A1(319mg)和吡啶(10mL)，在100℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(MeOH/DCM 0％-10％)纯化得到产品SZ-015301A4(151mg，34％，淡黄色油状物)。LCMS:[M+1] +486.29.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015301A4(150mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015301A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +386.19.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015301A5粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(66.24mg)，DIPEA(0.3mL)、HATU(190mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.1％氨水水溶液)，冻干得到SZ-015301(34mg，23％，白色固体)，LCMS：[M+1] +497.26.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(s,1H),6.77-6.46(m,2H),6.44-6.21(m,3H),4.80-4.74(m,1H),4.22-4.12(m,1H),4.01(d,J＝12.9Hz,3H),3.78(dd,J＝10.2,6.7Hz,1H),3.31-3.22(m,1H),3.05(d,J＝6.0Hz,2H),2.82(t,J＝12.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.17(s,6H),2.01(m,1H),1.85(m,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,6H),1.41-1.28(m,2H).
实施例19 SZ-015302:(S,E)-N-(1-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)吡咯烷-3-基)-4-((3-异丙基-5-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)-N-甲基哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2020137618-appb-000229
Figure PCTCN2020137618-appb-000230
第1步：
在反应瓶中加入(S)-1-Boc-3-(甲氨基)吡咯烷(300mg)、二氯甲烷(15mL)和三乙胺(1.5mL)。在搅拌下加入对硝基苯基氯甲酸酯(362mg)，60℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-50％)纯化得到产品SZ-015302A1(555mg)。LCMS:[M+1] +266.03、310.01.
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015302A2(015095A5)(522mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h。反应结束后旋干除去溶剂，得到的粗产品SZ-015302A3未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +274.10.
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015302A3(粗品)、SZ-015302A1(555mg)和吡啶(20mL)，在100℃下搅拌12h。反应结束后旋干除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(MeOH/DCM 0％-5％)纯化得到产品SZ-015302A4(219mg)。LCMS:[M+1] +500.29.
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015302A4(100mg)、二氯甲烷(5mL)和TFA(1mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015302A5未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +400.26.
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015302A5粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(41.25mg)，DIPEA(0.3mL)、HATU(114mg)和DMF(5mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈/10mmol/L乙酸铵水溶液)，冻干得到SZ-015302(31mg)，LCMS：[M+1] +511.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(s,1H),6.66-6.60(m,1H),6.43-6.36(m,2H),6.29(s,1H),4.79–4.75(m,1H),4.31–4.13(m,1H),4.04(s,1H),3.81–3.60(m,4H),3.54-3.43(m,1H),3.25-3.23(m,1H),3.09(d,J＝6.1Hz,2H),2.90-2.85(m,2H),2.75(d,J＝4.7Hz,3H),2.40(s,3H),2.20(s,6H),2.15–1.85(m,4H),1.51(m,8H).
实施例20 SZ-015292:(S,E)-N-(1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基)-4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2020137618-appb-000231
第1步：
化合物015264A4三氟乙酸盐(750mg,2mmol)溶解在吡啶(15mL)中，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(720mg，2mmol)加热至100℃搅拌6小时，减压旋干得到015292A1粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015292A1(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +487.5.
第2步：
化合物015292A1(500mg,1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015292A2三氟乙酸盐,(500mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +387.4.
第3步：
化合物015292A2三氟乙酸盐(500mg,1mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(390mg，3mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(166mg，1mmol)，最后加入HATU(456mg，1.2mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015292粗品，产物再 以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015292(40mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+498.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(s,1H),8.41(s,1H),6.75–6.45(m,3H),4.75(s,1H),4.35–3.85(m,7H),3.72–3.49(m,6H),2.77(d,J＝4.4Hz,8H),2.16–1.95(m,1H),1.98–1.78(m,3H),1.51(d,J＝6.7Hz,8H).
实施例21 SZ-015293:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2,8-二甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000232
第1步：
在微波瓶中加入015264A1(2.0g,10mmol),原乙酸三甲酯(9mL)和乙酸(4ml)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A1(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +225.6.
第2步：
化合物015293A1(500mg,2.23mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基-4-氨基哌啶-1-羧酸酯(445mg,2.23mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015293A2,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A2(500mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +389.4.
第3步：
化合物015293A2(500mg,1.29mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015293A3三氟乙酸盐(500mg，100％，无色油状 液体)。LCMS:[M+H] +289.3.
第4步：
化合物015293A3三氟乙酸盐(500mg,1.29mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(393mg,3.9mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(507mg，1.44mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015294A4粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015293A4(150mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +502.5.
第5步：
化合物015293A4(150mg,0.3mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015293A5三氟乙酸盐,(150mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +402.4.
第6步：
化合物015293A5三氟乙酸盐(150mg,0.3mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(130mg，1mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(50mg，0.3mmol)，最后加入HATU(137mg，0.36mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015293粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015293(21.2mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+513.17.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.26(d,J＝8.1Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.0,10.5,5.8Hz,1H),6.37(dd,J＝20.3,15.5Hz,1H),5.15(d,J＝23.0Hz,1H),4.65(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),4.45-4.29(m,1H),3.93–3.30(m,6H),3.05(d,J＝5.8Hz,2H),2.95-2.90(m,2H),2.51(s,3H),2.49(s,3H),2.15(s,6H),2.02(dd,J＝21.6,8.3Hz,2H),1.79(s,2H),1.52-1.48(t,J＝17.6Hz,8H).
实施例22 SZ-015296:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-乙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000233
Figure PCTCN2020137618-appb-000234
第1步：
在微波瓶中加入4,6-二氯-2-甲基嘧啶-5-胺(1.0g,5.7mmol)，乙胺(2.6g,57mmol)，异丙醇(10mL)，升温至120℃微波条件下反应8小时。冷至室温，减压蒸馏，即得产品015296A1(0.8g，75％，淡黄色固体)。LCMS:[M+H] +187.5.
第2步：
在微波瓶中加入015296A1(0.8g,4.3mmol),原甲酸三甲酯(9mL)和乙酸(4mL)，升温至100℃微波条件下反应3h。反应完冷却至室温，旋干溶剂，减压浓缩得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A2(0.8g，95％，白色固体)。LCMS:[M+H] +197.5.
第3步：
化合物015296A2(0.8g,4.08mmol)溶解在异丙醇(10mL)中，加入叔丁基-4-氨基哌啶-1-羧酸酯(0.82g,4.08mmol)，升温至100℃搅拌6小时，冷却至室温，减压旋干得到粗品015296A3,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A3(800mg，56％，白色固体)。LCMS:[M+H] +361.3.
第4步：
化合物015296A3(800mg,2.22mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015296A4三氟乙酸盐(800mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +261.2.
第5步：
化合物015296A4三氟乙酸盐(800mg,2.22mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(672mg 6.66mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(782 mg，2.22mmol)，室温搅拌2小时，减压旋干得到015296A5粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015296A5(600mg，57％，白色固体)。LCMS:[M+H] +473.5.
第6步：
化合物015296A5(400mg,0.85mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015296A6三氟乙酸盐,(400mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +374.4.
第7步：
化合物015296A5三氟乙酸盐(400mg,0.85mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(141mg，0.85mmol)，最后加入HATU(388mg，1.02mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015296粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015296(240mg,58％，白色固体)。LCMS:[M+H] +485.23.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.60(s,1H),8.37(s,1H),6.80–6.50(m,2H),5.18(d,J＝19.6Hz,1H),4.34–3.57(m,10H),2.88(s,3H),2.77(d,J＝3.9Hz,6H),2.57(s,3H),2.24-190(m,4H),1.62–1.49(m,2H),1.40(t,J＝7.3Hz,3H).
实施例23 SZ-015291:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(3-羟基吖丁啶-1-基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000235
Figure PCTCN2020137618-appb-000236
第1步
SZ-015295A3(2g，5.07mmol)、吖丁啶-3-醇盐酸盐(4g,10.14mmol)和碳酸钾(3g,22.05mmol)混合在N-甲基吡咯烷酮(10mL)中并加热到160℃搅拌8小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015291A1(300mg)。LCMS：[M+H] +432.44.
第2步
SZ-015291A1(250mg,0.58mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)加入体系并在室温下搅拌过夜。反应完毕后旋干既得SZ-015291A2粗品。
第3步
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(108mg,0.58mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(116mg,0.58mmol)和三乙胺(0.2mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015291A2粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015291A3(200mg)。LCMS：[M+H] +545.35
第4步
SZ-015291A3(100mg)溶解在饱和盐酸甲醇溶液中，并在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得100mg的粗品SZ-015291A4。LCMS:[M+H] +444.39.
第5步
上一步所得SZ-015291A4、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(30mg,0.18mmol)、DIPEA(0.13mL,0.40mmol)和HATU(83mg,0.21mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015291(20mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +556.31.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.89(s,1H),7.27(s,1H),6.68-6.65(m,2H),5.57-5.56(m,1H),5.22-5.17(m,1H),4.60-4.47(m,2H),4.16-4.13(m,2H),3.98-3.86(m,2H),3.80-3.50(m,8H),2.91-2.90(m,2H),2.71(s,6H),2.19-2.03(m,2H),1.87-1.80(m,2H),1.48-1.46(m,8H).
实施例24 SZ-015295:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000237
第1步:
将SZ-015295A1(10g,52mmol)、异丙醇(3.1g,52mmol)和三苯基膦(13.8g,58mmol)混合在四氢呋喃(150ml)中，冰水浴下DIAD(11.7g,43mmol)滴入体系并在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A2(6g)。LCMS：[M+H] +231.11.
第2步:
SZ-015295A2(1g,4.2mmol)、叔-丁基4-氨基哌啶-1-羧酸酯(1.1g,5.5mmol)和DIPEA(1.5mL)混合在异丙醇(10mL)中并在30℃下搅拌过夜。反应完毕后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE:EA＝1:2Rf＝0.4)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A3(1.1g)。LCMS：[M+H] +395.25.
第3步:
SZ-015295A3(300mg,0.76mmol)和(R)-2-氨基丁烷-1-醇(500mg,6.01mmol)混合后再160℃搅拌8小时。反应完毕后用二氯甲烷溶解并并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A4(150mg)。LCMS：[M+H] +448.42
第4步:
SZ-015295A4(150mg,0.33mmol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2ml)加入体系并在室温下搅拌过夜。反应完毕后旋干既得SZ-015295A5粗品。
第5步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.42mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(92mg,0.45mmol)和三乙胺(0.5mL)混合在乙腈(5mL)中并在40℃下搅拌2小时，然后将SZ-015295A5粗品加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:4；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015295A6(80mg)。LCMS：[M+H] +561.35
第6步:
SZ-015295A6(80mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌2小时左右，所得反应液直接旋干得200mg的粗品SZ-015295A7。LCMS:[M+H] +461.38
第7步
上一步所得SZ-015295A7、反式-4-二甲基氨基巴豆酸盐酸盐(18.3mg,0.11mmol)、DIPEA(0.15mL,0.44mmol)和HATU(50mg,0.13mmol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015295(14mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +572.35.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.81(s,1H),6.68-6.65(m,2H),6.43-6.34(m,1H),5.26-5.17(m,1H),4.56-4.53(m,1H),3.86-3.48(m,7H),2.73-2.71(m,7H),1.87-1.85(m,2H),1.67-1.63(m,2H),1.53-1.44(m,10H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例25 SZ-015298:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000238
第1步：
叔丁基4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.7g,1.78mmol)和4-吡唑硼酸频哪醇酯(689mg,3.56mmol)、Pd(PPh 3) 4(102mg,5％)、碳酸钾(737mg,5.34mmol)在氩气保护下混合在二氧六环(6mL)和水(2mL)中，在125℃微波下搅拌5小时，所得反应液旋干用快速硅胶柱色谱法纯化得015298A1(500mg,66％，白色固体)。LCMS:[M+H] +427.4.
第2步：
化合物015298A1(500mg,1.17mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015298A2三氟乙酸盐(500mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +326.3.
第3步：
化合物015298A2三氟乙酸盐(500mg,1.17mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(355mg 3.51mmol)，加入(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(412mg，1.17mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015298A3粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015298A3(330mg，53％，白色固体)。LCMS:[M+H] +540.5.
第4步：
化合物015298A3(330mg,0.61mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015298A4三氟乙酸盐,(330mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +440.4.
第5步：(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((9-异丙基-2-(1H-吡唑-4-基)-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
化合物015298A4三氟乙酸盐(330mg,0.61mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(101mg，0.61mmol)，最后加入HATU(278mg，0.73mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015298粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015298(65mg,19％，白色固体)。LCMS:[M+H] +551.25.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.99(s,1H),8.10(d,J＝63.8Hz,3H),7.52(s,1H),6.62(dtd,J＝10.4,6.2,4.3Hz,1H),6.36(dd,J＝21.2,15.2Hz,1H),5.16(d,J＝23.2Hz,1H),4.77(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),4.38(s,1H),4.00(s,2H),3.85–3.67(m,1H),3.67–3.45(m,3H),3.00-2.8(m,4H),2.22–1.83(m,10H),1.53(d,J＝6.8Hz,8H).
实施例26 SZ-015310:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-乙基-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000239
第1步：
叔丁基4-((2-氯-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g,3mmol)和乙烯基硼酸频那醇酯(924mg,6mmol)、Pd(PPh 3) 4(173mg,5％)、碳酸钾(1.24g,9mmol)在氩气 保护下混合在二氧六环(9mL)和水(3mL)中，在125℃微波下搅拌5小时，所得反应液旋干用快速硅胶柱色谱法纯化得015310A1(800mg,白色固体)。LCMS:[M+H] +387.4.
第2步：
将015310A1(800mg，2.07mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入甲酸铵(1304mg,20.7mmol)和氢氧化钯/碳(80mg)，在60℃条件下搅拌3小时，过滤，有机相减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015310A2(600mg,白色固体)。LCMS:[M+H] +389.4.
第3步：
化合物015310A2(600mg,1.54mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015310A3三氟乙酸盐(600mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +289.3.
第4步：
化合物015310A3三氟乙酸盐(600mg,1.54mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(466mg，4.62mmol)，加入(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(542mg，1.54mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015310A4粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得到015310A4(80mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +502.5.
第5步：
化合物015310A4(80mg,0.16mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015310A5三氟乙酸盐,(80mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +402.4.
第6步：
化合物015310A4三氟乙酸盐(80mg,0.16mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(62mg，0.48mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(26.5mg，0.16mmol)，最后加入HATU(73mg，0.192mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015310粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015310(40mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+513.34.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16(s,1H),7.45(d,J＝6.8Hz,1H),6.62(d,J＝8.9Hz,2H),5.17(d,J＝20.6Hz,1H),4.71(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),4.05–3.42(m,9H),2.91(s,2H),2.65(t,J＝8.7Hz,8H),2.23–1.78(m,4H),1.49(d,J＝6.7Hz,8H),1.23(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例27 SZ-015308:(E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吖丁啶-3-基4-((9-异丙基-2-甲基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000240
第1步：
化合物015264A4三氟乙酸盐(374mg,1mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(303mg,3mmol)，加入3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吖丁啶-1-羧酸叔丁酯(338mg，1mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015308A1粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015308A1(474mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +474.4.
第2步：
化合物015308A1(474mg,1mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015308A2三氟乙酸盐(474mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +374.3.
第3步：
化合物015308A2三氟乙酸盐(474mg,1mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(520mg，4mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(166mg，1mmol)，最后加入HATU(456mg，1.2mmol)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015308粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015308(180mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +485.11.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.17(s,1H),7.49(d,J＝7.8Hz,1H),6.58(m,1H),6.38(d,J＝15.4Hz,1H),5.15-5.10(m,1H),4.69(dd,J＝13.3,6.9Hz,1H),4.59–4.48(m,1H), 4.25(dd,J＝11.4,6.8Hz,1H),4.17(d,J＝6.4Hz,1H),4.01(s,2H),3.86(d,J＝6.9Hz,3H),3.02(s,1H),2.96–2.83(m,1H),2.76(s,7H),2.42(s,3H),1.86(s,2H),1.48(d,J＝6.7Hz,8H).
实施例28 SZ-015317:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((6-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-3-异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000241
第1步：
氩气保护下，SZ-015273A4(700mg,1.59mmol)、醋酸钯(200mg)、R-BINAP(300mg,0.48mmol)、(R)-2-氨基丁醇(500mg)和叔丁醇钠(500mg,5.2mmol)混合在无水甲苯(30ml)中并在130度下搅拌2小时。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(PE：EA＝1:2；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015317A1(600mg)。LCMS：[M+H] +447.35
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(5mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得500mg的粗品SZ-015317A2。LCMS:[M+H] +346.23。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(251mg,1.34mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(269mg,1.34mmol)和三乙胺(1mL,6.03mmol)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015317A2(500mg)加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：100％；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015317A3(250mg)。LCMS：[M+H] +559.31
第4步:
SZ-015317A3(250mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015317A4。LCMS:[M+H] +459.29
第5步:
上一步所得SZ-015317A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(74mg,0.44mmol)、三乙胺(0.3ml)和HATU(203mg,0.52mmol)混合在DMF(3mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015317(70mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +570.40。
SZ-015317: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)6.97(s,1H),6.67-6.62(m,1H),6.43-6.34(m,2H),5.89-5.87(d,J＝7.6Hz,1H),5.64(s,1H),5.21-5.15(m,1H),4.62-4.59(m,1H),4.01-3.99(m,2H),3.81-3.41(m,8H),3.19-3.16(m,1H),3.05-3.04(m,2H),2.93(bs,2H),2.16(s,6H),2.16-1.99(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.70-1.65(m,1H),1.54-1.45(m,3H),1.32(d,J＝6.8Hz,6H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例29 SZ-015319:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3,5-二异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000242
Figure PCTCN2020137618-appb-000243
第1步：
5,7-二氯-3-异丙基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2g,7.3mmol,合成参考US 20100280065)和1-Boc-4-氨基哌啶(4.0g)混合并在160度下熔融搅拌7h。反应完毕后加入20ml的水和20ml的二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠调节pH＝8左右，有机相直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A1(2.1g)。LCMS：[M+H] +394.35
第2步：
氩气保护下，SZ-015319A1(500mg,1.27mmol)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(500mg,2.97mmol)、碳酸钾(500mg,3.67mmol)和四三苯基膦钯(100mg)混合在二氧六环(6ml)和水(2ml)中，在125度微波条件下搅拌3小时。反应完毕后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A2(500mg)。LCMS：[M+H] +400.31
第3步：
SZ-015319A2(500mg,1.25mmol)和氢氧化钯(500mg)混合在甲醇(10ml)中，甲酸铵(500mg)加入后并在70度搅拌1h。反应完毕后冷却并过滤，滤液旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A3(500mg)。LCMS： [M+H] +402.31
第4步:
SZ-015319A3(500mg,1.25mmol)和三氟乙酸(5ml)混合在二氯甲烷(10ml)中并在室温下搅拌1h。反应完毕后直接旋干未做进一步处理。LCMS：[M+H] +302.29
第5步：
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(233mg,1.25mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(251mg,1.25mmol)和三乙胺(0.7ml)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015319A4加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA：100％；Rf＝0.2)纯化得到泡沫状固体SZ-015319A5(270mg)。LCMS：[M+H] +515.22
第6步:
SZ-015319A5(270mg)溶解在二氯甲烷(6mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015319A6。LCMS:[M+H] +415.29
第7步:
上一步所得SZ-015319A6、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(87mg,0.52mmol)、三乙胺(0.3ml)和HATU(240mg,0.78mmol)混合在DMF(4mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015319(72mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +526.35。
SZ-015319: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.11(s,1H),6.68-6.61(m,1H),6.40-6.35(m,2H),6.29(s,1H),5.21-5.15(m,1H),4.81-4.74(m,1H),4.13-3.97(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.43(m,3H),3.05(d,J＝6.0Hz,2H),2.99-2.89(m,3H),2.17(s,6H),2.11-1.94(m,4H),1.53(d,J＝6.4Hz,1H),1.47-1.41(m,2H),1.25(d,J＝7.2Hz,6H)。
实施例30 SZ-015326:(S)-1-((E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(((R)-1-羟基丁烷-2-基)氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000244
Figure PCTCN2020137618-appb-000245
第1步：
SZ-015326A1(3.6g,15.1mmol，合成参考WO2019197549)溶解在乙腈(50ml)中，依次加入1-Boc-4-氨基哌啶(4.5g,22.5mmol)和碳酸氢钠(6.2g,45.3mmol)，然后在75度下搅拌过夜。反应完毕后加入50ml的水和100ml的乙酸乙酯，有机相分离后直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:7；Rf＝0.4)纯化得到白色固体SZ-015326A2(4.4g)。LCMS：[M+H] +407.32
第2步：
SZ-015326A2(4.4g,10.8mmol)溶解在二氯甲烷中，然后将m-CPBA(5.5g,32.4mmol)加入并在室温下搅拌2h。反应完毕后加入饱和硫代硫酸钠(70ml)和二氯甲烷(50ml)，有机相用饱和氯化钠洗涤三次后旋干即得SZ-015326A3(5.5g)。LCMS：[M+H] +439.31
第3步：
SZ-015326A3(1.0g)混悬在(R)-2-氨基丁醇(2.0g)中并在160度下搅拌2h。反应完毕后直接用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:1；R f＝0.3)纯化得到白色固体SZ-015326A4(600mg)。LCMS：[M+H] +448.31
第4步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(8mL)中，三氟乙酸(4mL)缓慢滴入后在室温下 搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015326A5。LCMS:[M+H] +348.29。
第5步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(251mg,1.34mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(270mg,1.34mmol)和三乙胺(1mL,6.03mmol)混合在乙腈(5mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015326A5加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015326A6(390mg)。LCMS：[M+H] +561.24
第6步:
SZ-015326A6(390mg)溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015326A7。LCMS:[M+H] +461.35。
第5步
上一步所得SZ-015326A7、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(118mg,0.71mmol)、三乙胺(0.4ml)和HATU(325mg,0.85mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015326(184mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +572.41。
SZ-015326: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.98(s,1H),7.69(s,1H),6.69-6.61(m,1H),6.53-6.49(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.63(bs,1H),4.18-3.99(m,3H),3.84-3.73(m,2H),3.64-3.37(m,5H),3.07-3.05(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.43(m,4H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),0.89(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例31 SZ-015330:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((8-异丙基-2-(异丙基氨基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000246
Figure PCTCN2020137618-appb-000247
第1步：
SZ-015326A3(1.0g)悬浮在异丙胺(2.5g)中并在室温下搅拌过夜。反应完毕后直接选去异丙胺并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:3；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015330A1(520mg)。LCMS：[M+H] +418.26
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(8mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015330A2。LCMS:[M+H] +318.29。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(224mg,1.2mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(241mg,1.2mmol)和三乙胺(0.75mL)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015330A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015330A3(100mg)。LCMS：[M+H] +531.40
第4步:
SZ-015330A3(100mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015330A4。LCMS:[M+H] +431.56
第5步
上一步所得SZ-015330A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(33mg,0.2mmol)、三乙胺(0.2ml)和HATU(90mg,0.23mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015330(54mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +542.41。
SZ-015330: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)7.95(s,1H),7.69(s,1H),6.70-6.61(m,1H),6.53-6.49(m,1H),6.44-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.15-3.99(m,4H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.37(m,3H),3.07-3.05(m,2H),2.95-2.82(m,3H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.43(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H)。
实施例32 SZ-015331:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-(环丙基氨基)-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000248
Figure PCTCN2020137618-appb-000249
第1步：
SZ-015326A3(1.0g)悬浮在环丙胺(1.0g)的二氧六环(20ml)中并在70度下搅拌过夜。反应完毕后直接选去溶剂并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:3；Rf＝0.6)纯化得到泡沫状固体SZ-015331A1(540mg)。LCMS：[M+H] +416.33
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(10mL)中，三氟乙酸(6mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015331A2。LCMS:[M+H] +316.25。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(243mg,1.3mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(261mg,1.3mmol)和三乙胺(0.8mL)混合在乙腈(10mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015331A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝2:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015331A3(300mg)。LCMS：[M+H] +529.32
第4步:
SZ-015331A3(300mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015331A4。LCMS:[M+H] +429.29
第5步
上一步所得SZ-015331A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(93mg,0.6mmol)、三乙胺(0.4ml)和HATU(214mg,0.6mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015331(177mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +540.41。
SZ-015331: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.03(s,1H),7.71(s,1H),7.09(s,1H),6.70-6.61(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.14-4.02(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.34(m,3H),3.07-3.05(m,2H),2.98-2.75(m,4H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.66-1.63(m,2H),1.25(d,J＝6.4Hz,6H),0.67-0.62(m,2H),0.51-0.47(m,2H)。
实施例33 SZ-015332:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-异丙氧基-8-异丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000250
第1步：
氢化钠(0.9g,22.8mmol)加入异丙醇(1.4g,22.8mmol)的四氢呋喃(20ml)中并搅拌1h，然后将SZ-015326A3(1.0g,2.3mmol)加入并在室温下搅拌2h。反应完毕后直接选去溶剂并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:2；Rf＝0.5)纯化得到泡沫状固体SZ-015332A1(270mg)。LCMS：[M+H] +419.31
第2步：
上一步所得产品溶解在二氯甲烷(5mL)中，三氟乙酸(3mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得粗品SZ-015332A2。LCMS:[M+H] +319.32。
第3步:
(S)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(120mg,0.64mmol)、氯甲酸对硝基苯酯(129mg,0.64mmol)和三乙胺(0.4mL)混合在乙腈(5mL)中并在40度下搅拌2小时，然后将SZ-015332A2加入后在室温下搅拌过夜。反应液直接旋干并用快速硅胶柱色谱法(EA:PE＝1:1；Rf＝0.3)纯化得到泡沫状固体SZ-015332A3(190mg)。LCMS：[M+H] +532.36
第4步:
SZ-015332A3(300mg)溶解在二氯甲烷(4mL)中，三氟乙酸(2mL)缓慢滴入后在室温下搅拌1小时左右，所得反应液直接旋干得300mg的粗品SZ-015332A4。LCMS:[M+H] +432.32
第5步
上一步所得SZ-015332A4、反式-4-二甲基胺基巴豆酸盐酸盐(59mg,0.4mmol)、三乙胺(1ml)和HATU(135mg,0.4mmol)混合在DMF(2mL)中并在室温下搅拌1小时。反应完毕后减压旋蒸除去溶剂得到粗品，再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，再冷冻干燥得到SZ-015332(92mg,浅黄色固体)。LCMS：[M+H] +543.41。
SZ-015332: 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)8.57-8.54(m,1H),7.91(s,1H),,6.69-6.61(m,1H),6.43-6.34(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.20-3.95(m,3H),3.84-3.73(m,1H),3.64-3.34(m,3H),3.31(s,1H),3.07-2.92(m,5H),2.17(s,6H),2.14-1.99(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.69-1.59(m,2H),1.33(d,J＝6.4Hz,6H),1.29(d,J＝6.8Hz,6H)。
实施例34 SZ-015342:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((3,6-二异丙基咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000251
第1步：
将化合物NIS(13.1g，58mmol)在26摄氏度分批加入到化合物015342A1(15g，53.9mmol)的红黄色DMF(260mL)溶液中。所得反应混合物加热到63℃并且继续搅拌16小时。接着把得到的反应物旋干溶剂。残留物加入乙酸乙酯(180mL)和水(0.3L)分层，乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并萃取液后无水MgSO 4干燥，过滤并旋干溶剂。此残留物经柱层析纯化，得到粘稠液体化合物015342A2(5.6g)，放置一段时间后固化。LCMS:[M+H] +402.1/404.1
第2步:
将化合物Pd(PPh 3) 4粉末(1.26g,1.1mmol)在26摄氏度分批加入到化合物015342A2(5.6g,13.9mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(11.9g,69mmol),碳酸钾(1.96g,13.9mmol),甲苯(130mL),乙醇(69mL)和水(30mL)的悬浊液中。所得反应混合物在室温下搅拌并且用氮气置换三次后，加热到50摄氏度并且继续搅拌16小时。所得反应混合物旋干溶剂，加入乙酸乙酯和水分层，乙酸乙酯萃取(0.3L*3)。合并萃取液后无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残留物经柱层析纯化得到化合物015342A3(3.6g)LCMS:[M+H] +316.1/318.1。
第3步：
将化合物015342A3(2.8g,8.9mmol),4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(3g,15mmol),三乙胺(3.6mL,63mmol)和1,4-二氧六环(36mL)的混合物加热到110摄氏度并且继续搅拌16小时。得到的反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并萃取液后加无水MgSO 4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到黄色油状产物015342A4(2.6g)。LCMS:[M+H] +435.9/437.9
第4步：
将化合物Pd(PPh 3) 4(0.69g,0.6mmol)在29摄氏度分批加入到化合物015342A4(1.9g,4.3mmol),异丙烯基硼酸频哪醇酯(2.3g,13.3mmol),碳酸钠(1.39g,13mmol),1,4-二氧六环(36mL)和水(13mL)的悬浊液中。所得反应混合物在29摄氏度下搅拌并且用氮气置换三次后，加热到110摄氏度并且继续搅拌16小时。所得反应混合物冷却到室温后，加水淬灭体系，乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并萃取液后无水MgSO 4干燥，过滤，旋干有机溶剂。所得残留物经柱层析纯化得到棕色油状产物015342A5(1.6g)。LCMS:[M+H] +398.1
第5步：
将化合物015342A5(1.6g)加入到Pd(OH) 2/C(1g)的甲醇(130mL)黑色悬浊液中，接着加入甲酸铵固体(9g)。所得反应混合物加热到90摄氏度并且继续搅拌3小时。得到的反应液冷却到室温后用硅藻土过滤，滤饼用甲醇洗涤。合并滤液后旋干溶剂，残留物加入乙酸乙酯和水分层。此悬浊液用乙酸乙酯萃取(60mL*3)。合并滤液后加无水MgSO 4干燥，过滤然后旋干溶剂。接着用油泵抽三分钟得到黄色油状产物015342A6(1.36g)。LCMS:[M+H] +402.3
第6步：
将化合物015342A6(1.36g,3.39mmol)和三氟乙酸(6mL)的混合物加热到90摄氏 度并且继续搅拌1小时。所得黑褐色溶液旋干溶剂，接着用油泵抽三分钟得到棕黄色粘稠油状产物015342A7(1.36g)。LCMS:[M+H] +302.1
第7步：
将化合物三乙胺(13mL,39mmol)在31摄氏度分批加入到化合物对硝基苯基氯甲酸酯(0.78g,3.9mmol)和(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(0.78g,3.9mmol)的1,4-二氧六环(16mL)溶液中(反应体系迅速生成淡黄色悬浊液)。所得反应混合物加热到69摄氏度并且继续搅拌3小时(此悬浊液直接用于下一步反应)把化合物三乙胺(13mL,39mmol)在31摄氏度分批加入到化合物015342A7(1.3g,3.3mmol)的1,4-二氧六环(6mL)溶液中以碱化反应体系。然后把上面制备的悬浊液在31摄氏度滴加到此碱性反应体系中。所得反应混合物加热到69摄氏度并且继续搅拌16小时。得到的反应液冷却到室温后加水淬灭，乙酸乙酯萃取(60mL*3).合并萃取液后加无水MgSO 4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到黄色油状产物015342A8(0.9g)。LCMS:[M+H] +515.3
第8步：
将化合物015342A8(0.9g)和三氟乙酸(6mL)的混合物在31摄氏度搅拌1小时。所得黑褐色溶液旋干溶剂，接着用油泵抽三分钟得到棕黄色粘稠油状产物015342A9(0.9g)。LCMS:[M+H] +415.3
第9步：
将化合物T 3P的乙酸乙酯溶液(6.9mL,11mmol,50Wt％)在31摄氏度滴加到化合物015342A9(0.9g,1.8mmol),(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(1g,6mmol)和三乙胺(16mL,115mmol)的乙腈(16mL)溶液中。所得反应混合物在23-31摄氏度继续搅拌16小时。得到的反应液加水淬灭，加入固体碳酸钠碱化并饱和体系。然后乙酸乙酯萃取(60mL*3)，合并萃取液后加无水MgSO 4干燥，过滤然后旋干溶剂。残留物经柱层析纯化后得到粗品015342(800mg)。此粗品继续制备色谱纯化得到淡黄色固体化合物015342(163mg)。
LCMS:[M+H] +526.3
1HNMR(CD 3OD,400MHz):δ7.37(s,1H),7.28(s,1H),6.81-6.71(m,2H),5.33(d,1H,J＝16.0Hz),4.36-4.28(m,1H),4.19-3.98(m,2H),3.93-3.49(m,6H),3.29-3.16(m,3H),2.86-2.83(m,1H),2.85(s,6H),2.33-2.26(m,1H),2.26-2.13(m,3H),1.63-1.53(m,2H),1.40(d,6H,J＝4.0Hz),1.32(d,6H,J＝4.0Hz).
实施例35 SZ-015328:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((7-异丙基-2-(异丙基氨基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000252
第1步：
在反应瓶中将咪唑-2-甲酸乙酯(6g)溶解在DMF(400mL)中，再将溶解了叔丁醇钾(5.282g)的DMF(60mL)溶液边搅拌边滴加进反应液中，反应液在室温下搅拌1h。将O-对硝基苯甲酰基羟胺(7.795g)溶解在DMF(100mL)中，并滴加进反应液中，反应液随着滴加的进行从深蓝色变为棕色最后变为橙色。反应液在室温下搅拌过夜，反应结束后浓缩反应液，并用饱和碳酸氢钠溶液(400mL)淬灭反应，并用二氯甲烷(500×4mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋蒸除去溶剂得到粗产品SZ-015328A1(4.33g)。LCMS:[M+1] +156.05
第2步：
在反应瓶中加入SZ-015328A1(6.7g)，四氢呋喃(50mL)，将温度降低到0℃下搅拌，再分批加入苯甲酰基异硫氰酸酯(7.1g)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂得到SZ-015328A2粗品，未经纯化直接用于下一步反应。LCMS:[M+1] +319.21
第3步：
在反应瓶中加入上一步粗产品SZ-015328A2、再加入NaOH水溶液(2M，100mL)，在80℃下搅拌1h。反应结束后，用2M的HCl水溶液将反应液pH调至1，将沉淀过滤并用DCM冲洗得到含有氯化钠的粗产品SZ-015328A3(15g)。LCMS:[M+1] +169.02
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015328A3(15g，粗品)、NaOH(5g)、H 2O(50mL)、1,4-二氧六环(200mL)，在室温下搅拌。分批加入碘甲烷，LCMS监测，直到反应结束，再停止加入碘甲烷(4g)，反应结束后将析出的白色固体滤出干燥，得到粗产品SZ-015328A4(4.1g)。LCMS:[M+1] +183.01
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015328A4(4.1g，粗品)，POCl 3(200mL)在105℃下搅拌24h。反应结束后，旋蒸除去POCl 3，用硅胶柱层析分离提纯(乙酸乙酯：石油醚＝1:3～乙酸乙酯：石油醚：三乙胺＝3:9:1),得到SZ-015328A5(2.73g)。LCMS：[M+1] +200.94
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015328A5(2.73g)、1-Boc-4-氨基哌啶(4.4g)、MeCN(50mL)、TEA(5mL)，在90℃下搅拌3h。反应结束后将反应液浓缩，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A6(2.77g)。LCMS:[M+1] +365.11
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015328A6(2.77g)、DCM(30mL)，在0℃下搅拌，加入mCPBA(4.6g)，恢复室温搅拌2h。加入硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，并用饱和碳酸钾溶液(100mL)，二氯甲烷(100×3mL)萃取，合并有机相，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/DCM 0％-50％)纯化得到产品SZ-015328A7(2.71g)。LCMS:340.11
第8步：
在高压反应釜中加入SZ-015328A7(1.5g)，异丙胺(4mL)，NMP(15mL)在140℃下搅拌3d。反应结束后，再加入Boc酸酐(5mL)搅拌1h，反应结束后用水(200mL)，二氯甲烷(100×3mL)萃取，合并有机相，旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015328A8(869mg)。LCMS：[M+1] +376.24
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015328A8(869mg)、NBS(329mg)、MeCN(50mL)，在室温下搅拌30min。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-20％)纯化得到产品SZ-015328A9(934mg)。LCMS：455.61,457.61
第10步：
在反应瓶中加入SZ-015328A9(934mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(672mg)、Pd(dppf) 2Cl 2(163mg)、碳酸钾(690mg)、1，4-二氧六环(25mL)、水(5mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A10(1.02g)。LCMS:[M+1] +416.20
第11步：
在反应瓶中加入SZ-015328A10(1.02g)、Pd(OH) 2(200mg)、甲酸铵(2g)、甲醇(50mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015328A11(920mg)。LCMS:[M+1] +418.11
第12步：
在反应瓶中加入SZ-015328A11(920mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015328A12未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +318.10
第13步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(449mg)，乙腈(20mL)，三乙胺(5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(483mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015328A12粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015328A12的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015328A13(986mg)。LCMS：[M+1] +531.13
第14步：
在反应瓶中加入SZ-015328A13(986mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015328A14未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +431.18
第15步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015328A14粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(379mg)，DIEA(3mL)，HATU(798mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015328(720mg)，LCMS：[M+1] +542.15
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.11(s,1H),6.70-6.54(m,2H),6.12(d,J＝7.1Hz,1H),5.24-5.17(m,1H),4.28-4.21(m,1H),4.03(br,2H),3.93-3.83(m,2H),3.80-3.75(m,1H),3.68-3.52(m,3H),3.45-3.38(m,1H),3.22-3.16(m,1H),2.88(br,2H),2.55-2.52(m,6H),2.22-2.04(m,2H),1.87-1.84(m,2H),1.63-1.54(m,2H),1.32(d,J＝6.9Hz,6H)，1.19(d,J＝6.5Hz,6H).
实施例36 SZ-015338:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-环丙基-7-异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000253
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015268A1(3.1g)，无水环丙甲腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用***拌浆过滤后得到中间体 粗品，未做纯化直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1，4-二氧六环(40mL)、水(30mL)、碳酸氢钠(1.6g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015338A2(4g，白色固体)。LCMS:[M+1] +177.07
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015338A2(1.5g，粗品)、NBS(1.42g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015338A3(1.59g，白色固体)。LCMS:256.10
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015338A3(1.59g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.6g)、pyBOP(5.2g)、DCE(20mL)、DIEA(1.5mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015338A4(1.28g)。LCMS:438.81
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015338A4(1.28g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1g)、Pd(dppf) 2Cl 2(244mg)、碳酸钾(1.24g)、1，4-二氧六环(36mL)、水(6mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015338A5(1.2g)。LCMS:[M+1] +399.24
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015338A5(1.2g)、Pd(OH) 2(160mg)、甲酸铵(1.2g)、甲醇(30mL)，在70℃下搅拌2h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015338A6(1.06g)。LCMS:401.26
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015338A6(880mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(2mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015338A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +301.21
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(449mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(2mL),对硝基苯基氯甲酸酯(483mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015338A7 粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015338A7的乙腈溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015338A8(793mg)。LCMS：[M+1] +513.25
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015338A8(793mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015338A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +414.25
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015338A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(305mg)，DIEA(1mL)，HATU(703mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015338(195.6mg)，LCMS：[M+H] +525.27
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.3(s,1H),6.70-6.57(m,2H),5.21(d,J＝20.3Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),4.00(br,2H),3.87-3.75(m,2H),3.68-3.55(m,5H),3.02-2.88(m,2H),2.63(d,J＝5.6Hz,6H),2.23-1.95(m,3H),1.88-1.85(m,2H),1.64-1.53(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),0.99-0.90(m,4H).
实施例37 SZ-015339:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2,7-二异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000254
Figure PCTCN2020137618-appb-000255
第2步：
在三口瓶中加入干燥的SZ-015339A1(3.1g)，无水异丁腈(50mL)，并用氮气通过导管鼓泡10min，将温度降低到0℃下搅拌，再通入干燥的氯化氢气体20min，反应液在80℃下搅拌1h，反应结束后将反应液浓缩，剩余固体用***拌浆过滤后得到中间体粗品，未做提纯直接用于下一步。在反应瓶中加入中间体、1，4-二氧六环(40mL)、水(20mL)、碳酸氢钠(1.6g)，在100℃下搅拌1h。反应结束后减压除去溶剂，剩余的固体用乙腈稀释并过滤得到含有氯化钠的粗产品SZ-015339A2(4g，白色固体)。LCMS:[M+1] +179.09
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015339A2(1.5g)、NBS(1.42g)、DMF(50mL)，在80℃下搅拌1h。反应液在减压下旋蒸除去溶剂，并用二氯甲烷稀释并过滤，得到含有氯化钠的粗产品SZ-015339A3(1.4g，白色固体)。LCMS:258.42
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015339A3(1.43g)、1-Boc-4-氨基哌啶(2.4g)、PyBOP(4.68g)、DCE(20mL)、DIEA(1.5mL)，在室温下搅拌12h。反应结束后将反应液过滤，并用二氯甲烷冲洗，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％- 40％)纯化得到产品SZ-015339A4(1.43g)。LCMS:440.60
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015339A4(1.27g)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(1g)、Pd(dppf) 2Cl 2(244mg)、碳酸钾(1.24g)、1，4-二氧六环(36mL)、水(6mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015339A5(1.29g)。LCMS:[M+1] +401.26
第6步：
在反应瓶中加入SZ-015339A5(1.2g)、Pd(OH) 2(160mg)、甲酸铵(1.2g)、甲醇(30mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015339A6(888mg)。LCMS:[M+1] +403.27
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015339A6(984mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(2mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015339A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +303.22
第8步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(505mg)，乙腈(10mL)，三乙胺(2mL),对硝基苯基氯甲酸酯(544mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015339A7粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015339A7的乙腈溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015339A8(987mg)。LCMS：[M+1] +516.24
第9步：
在反应瓶中加入SZ-015339A8(987mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015339A9未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +416.10
第10步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015339A9粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(378mg)，DIEA(2mL)，HATU(874mg)，DMF(10mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015339(440mg)，LCMS：[M+1] +527.28
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.33(s,1H),6.74-6.60(m,2H),5.21(d,J＝19.3Hz,1H),4.34-4.26(m,1H),4.02(br,2H),3.90-3.76(m,3H),3.69-3.60(m,2H),3.56-3.27(m,2H),3.02-2.86(m,3H),2.79(s,6H),2.28-2.02(m,2H),1.93-1.90(m,2H),1.67-1.54(m,2H),1.34(d,J＝6.9Hz,6H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).
实施例38 SZ-015346:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基4-((2-异丙氧基-7-异丙基咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000256
第1步：
在反应瓶中加入SZ-015328A7(792mg)，NBS(711mg)，MeCN(30mL)在80℃下搅拌1h。反应结束后旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-40％)纯化得到产品SZ-015346A2(1.3g)。LCMS：374.81,376.77,420.80,418.83
第2步：
在反应瓶中加入异丙醇(100mL)，在0℃下边搅拌边加入NaH(500mg)，在室温下搅拌30min，之后再加入SZ-015346A2(1.3g)，在80℃下搅拌1h。反应液用水(400mL)淬灭，并用二氯甲烷(200×3mL)萃取，合并有机相并在减压下旋蒸除去溶剂，得 到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A3(808mg)。LCMS：418.81,420.82
第3步：
在反应瓶中加入SZ-015346A3(808mg)、异丙烯基硼酸频哪醇酯(504mg)、Pd(dppf) 2Cl 2(163mg)、碳酸钾(552mg)、1，4-二氧六环(20mL)、水(5mL)，在氮气氛围下80℃搅拌3h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A4(900mg)。LCMS:[M+1] +417.11
第4步：
在反应瓶中加入SZ-015346A4(900mg)、Pd(OH) 2(200mg)、甲酸铵(3g)、甲醇(30mL)，在80℃下搅拌1h。旋蒸除去溶剂，用乙酸乙酯稀释并过滤，将有机相旋蒸除去溶剂，得到的粗品用快速硅胶柱色谱法(EA/PE 0％-30％)纯化得到产品SZ-015346A5(438mg)。LCMS:[M+1] +419.11
第5步：
在反应瓶中加入SZ-015346A5(438mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015346A6未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +319.10
第6步：
在反应瓶中依次加入，(S)-1-N-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷(280mg)，乙腈(20mL)，三乙胺(5mL),对硝基苯基氯甲酸酯(302mg)，40℃下搅拌2h。将上一步的SZ-015346A6粗产品用乙腈溶解(5mL)，并加入三乙胺调至碱性，再将反应液滴入SZ-015346A6的乙腈溶液中，室温搅拌4h。反应结束后，旋蒸除去溶剂，用快速硅胶柱色谱法(甲醇：二氯甲烷0％～5％)纯化得到SZ-015346A7(688mg)。LCMS：[M+1] +532.24
第7步：
在反应瓶中加入SZ-015346A7(688mg)，二氯甲烷(10mL)，TFA(3mL)，室温搅拌1h，反应结束后旋干，得到的粗产品SZ-015346A7未经分离直接用于下一步。LCMS:[M+1] +432.10
第8步：
在反应瓶中加入上一步SZ-015346A8粗品，(2E)-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酸盐酸盐(330mg)，DIEA(3mL)，HATU(760mg)，DMF(20mL)，室温搅拌2h，待反应结束后，旋蒸除去溶剂，用反相柱分离(乙腈-0.01％甲酸水)，得到SZ-015346(324mg)， LCMS：[M+1] +543.35
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),6.66-6.59(m,1H),6.41-6.32(m,1H),5.21(d,J＝19.3Hz,1H),5.10-5.01(m,1H),4.28-4.20(m,1H),3.98(br,2H),3.82-3.70(m,1H),3.62-3.34(m,3H),3.24-3.17(m,1H),3.05(d,J＝6.1Hz,2H),2.91(br,2H),2.16(s,6H),2.15-1.97(m,2H),1.82-1.80(m,2H),1.61-1.52(m,2H),1.33-1.30(m,12H)。
实施例39 SZ-015297:(S,E)-1-(4-(二甲氨基)丁-2-烯酰)吡咯烷-3-基-4-((2-(羟甲基)-9-异丙基-9H-嘌呤-6-基)氨基)哌啶-1-羧酸酯
Figure PCTCN2020137618-appb-000257
第1步：
015310A1(1.9g，5mmol)溶解在乙腈(50mL)和水(10mL)中，加入三氯化钌(82mg,5mol％)和NaIO 4(3.2g，15mmol)，在室温条件下搅拌12小时，加入水(100ml)随后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，有机相经过硫酸钠干燥后，有机相减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015297A1(1.2g,白色固体)。LCMS:[M+H] +389.3。
第2步：
015297A1(1.2g，3mmol)溶解在乙醇(40mL)中，加入NaBH(OAc) 3(1.27g，6mmol)，在室温条件下搅拌2小时，反应液减压旋干得到粗品，用快速硅胶柱色谱法纯化得015297A2(380mg,白色固体)。LCMS:[M+H] +391.4。
第3步：
化合物015297A2(340mg,0.85mmol)溶解在二氯甲烷(9mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌1小时，减压旋干得到015297A3三氟乙酸盐(340mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +291.3。
第4步：
化合物015297A3三氟乙酸盐(340mg,0.85mmol)溶解在乙腈(9mL)中，加入三乙胺(258mg，2.55mmol)，加入叔丁基(S)-3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧代)吡咯烷-1-羧酸酯(300mg，0.85mmol)室温搅拌2小时，减压旋干得到015297A4粗品,用快速硅胶柱色谱法纯化得到015297A4(340mg，白色固体)。LCMS:[M+H] +504.5。
第5步：
化合物015297A4(340mg,0.68mmol)溶解在二氯甲烷(6mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时，减压旋干得到015297A5三氟乙酸盐(340mg，100％，无色油状液体)。LCMS:[M+H] +404.4。
第6步：
化合物015297A4三氟乙酸盐(340mg,0.68mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入DIPEA(260mg，2mmol)，加入(E)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(112.5mg，0.68mmol)，最后加入HATU(310mg，0.82mmol)室温搅拌0.5小时，减压旋干得到SZ-015297粗品，产物再以乙腈/0.1％甲酸水反相柱层析，冷冻干燥，得到SZ-015297(70mg，白色固体)。LCMS:[M+H]+515.13。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.22(s,1H),7.61(d,J＝6.4Hz,1H),6.62(ddd,J＝16.3,10.5,6.1Hz,1H),6.50-6.31(m,1H),5.15(d,J＝23.4Hz,1H),4.74(dt,J＝13.2,6.6Hz,1H),4.41(s,3H),4.04-3.27(m,6H),3.15(d,J＝5.3Hz,2H),2.88(t,J＝26.8Hz,3H),2.34-1.75(m,10H),1.60-1.40(m,8H).
效果实施例1：活性测试
使用Mobility shift assay法检测受试化合物抑制CDK7的IC 50，评价和筛选有效的化合物。化合物起始测试浓度10μM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测，化合物和酶预孵育时间为60分钟。
1、化合物配制
将化合物粉末溶解在100％DMSO中，配制成10mM储存液，稀释成0.5mM作为起始浓度，并继续用DMSO进行3倍稀释，获得10个浓度梯度的化合物溶液。
2、激酶反应过程
(1)各浓度化合物用ddH 2O稀释8.3倍，从中取2μL化合物溶液及阳性对照加至384 孔板中。
(2)在化合物孔和阳性对照孔分别加5μL激酶工作液(CDK7/Cyclin H/MAT1)，使CDK7终浓度为3nM。
(3)室温预孵育60分钟。
(4)每孔加入5μL底物(5-FAM)-YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK-NH2)溶液起始反应，ATP浓度为2mM，肽底物浓度为2μM。
(5)将384孔板27℃孵育36分钟。
(6)加入4μL 80mM的EDTA终止反应。
(7)用Caliper EZ Reader II读取转化率。
3、结果如下表1
表1
化合物 IC 50(nM)
SZ-015200(WO2019099298实施例1) 54.06
SZ-015201(WO2019099298实施例3) 134.00
CT7001 33.20
SZ-015256 54.29
SZ-015095 128.30
SZ-015272 278.20
SZ-015273 44.46
SZ-0015268 23.56
SZ-015274 197.16
效果实施例2：化合物抑制细胞增殖
1、化合物配制：
化合物用100％DMSO分别配制成10mM母液。
2、试验方法：
(1)第0天：细胞铺板
分别消化HCC70和OVCAR3细胞并计数。根据细胞密度稀释到合适的浓度。铺96孔板，每孔加入100μL细胞。培养基孔作为空白对照(Min)。在37℃，5％CO 2培养箱中培养过夜。
(2)第1天：化合物处理
用DMSO配制200倍化合物储液，用生长培养基稀释化合物至3倍储液，即为3μL200倍的不同浓度的化合物储液加入到197μL培养基中。每孔细胞加入50μL稀释的化合物，37℃，5％CO 2条件下培养72小时。
(3)第4天：检测
检测前将96孔板平衡到室温。每孔加入40μL CellTiter-Glo溶液。水平摇床上混合2min，诱导细胞裂解。室温孵育60min稳定荧光信号。ENVISION读取荧光值。
3、数据分析
(1)GraphPad Prism 5分析数据
(2)％抑制率＝(最大信号–化合物信号)/(最大信号–最小信号)×100.
(3)最大信号：DMSO孔的信号
(4)最小信号：培养基孔的信号
4、结果如下表2
表2
Figure PCTCN2020137618-appb-000258
Figure PCTCN2020137618-appb-000259
注：“-”表示未测试。
效果实施例3：化合物抑制细胞增殖
按效果实施例2所描述的方法，检测SZ-015200，SZ-015256，SZ-015268在HCC70，OVCAR-3，HCT116和HCC1806细胞中孵育3天后，对细胞增殖的影响，结果如表3所示。
表3细胞增殖抑制率
Figure PCTCN2020137618-appb-000260
Figure PCTCN2020137618-appb-000261
效果实施例4：小鼠灌胃给予化合物后体内药代动力学性质
雄性ICR小鼠每组3只，分别进行单次灌胃给药。化合物用10％DMSO/10％Solutol/80％(20％Captisol)配制成合适的浓度，按20mg/kg进行灌胃给药。分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h取血，EDTA-K2抗凝，取血浆，LC-MS/MS法定量检测血浆中化合物的浓度。Phoenix WinNonlin 7.0计算各化合物的药代动力学参数，结果总结如下表4。
表4.小鼠灌胃给予化合物后各组药代参数
Figure PCTCN2020137618-appb-000262
结果表明，SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比，单次灌胃给药后小鼠体内的Cmax和AUC均不低于SZ-015200，SZ-015256则提高显著。
效果实施例5：大鼠灌胃给予化合物后体内药代动力学性质
雄性SD大鼠每组3只，分别进行单次灌胃给药。化合物用10％DMSO/10％Solutol/80％(20％Captisol)配制成合适的浓度，按40mg/kg进行灌胃给药。分别在给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h取血，EDTA-K2抗凝，取血浆，LC-MS/MS法定量检测血浆中化合物的浓度。Phoenix WinNonlin 7.0计算各化合物的药代动力学参数，结果总结如下表5。
表5：大鼠灌胃给予化合物后各组药代参数
Figure PCTCN2020137618-appb-000263
Figure PCTCN2020137618-appb-000264
结果表明：SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比，单次灌胃给药后大鼠体内的Cmax和AUC均有显著提高，表明，SZ-015256和SZ-015268具有更优的药代动力学性质。
效果实施例6：化合物在人源结肠癌细胞HCT116皮下异种移植肿瘤模型的体内药效
试验方法
细胞培养
本试验所使用的HCT116肿瘤细胞购自ATCC。用含有灭活的10％胎牛血清，100U/ml的青霉素和100μg/ml的链霉素以及2mM谷氨酰胺的McCoy's 5a培养基在37℃、5％CO 2的培养箱中培养HCT116肿瘤细胞，每隔3至4天待细胞长满后分瓶传代。将处于对数生长期的肿瘤细胞用于体内肿瘤的接种。
肿瘤细胞的接种与分组
将无血清的McCoy's 5a培养液重悬的HCT116肿瘤细胞以5×106/0.1ml接种于雄性BALB/c nude小鼠的右侧肋部皮下。肿瘤长至101mm 3时选出肿瘤体积较均一的动物分组给药，每组各8只，具体给药方案见下表6。
表6.给药方案
Figure PCTCN2020137618-appb-000265
注：*：剂量指药物纯品量
检测指标
肿瘤体积：每周使用游标卡尺对肿瘤体积进行2次测量，测量肿瘤的长径和短径，其体积计算公式为：体积＝0.5×长径×短径 2。
动物给药后的反应：在进行肿瘤体积测量的同时，称量小鼠体重。记录小鼠体重的 变化与给药时间的关系。同时观察小鼠的存活情况和健康状况如给药期间动物活动、进食等一般状态。
药物评价指标
相对肿瘤体积增比值T/C(％)
T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
肿瘤生长抑制率(TGI,％)
肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100
统计学分析
应用One-Way ANOVA检验对肿瘤体积进行组间统计学分析，p<0.05认为有显著性差异。
试验结果
动物体重变化情况
实验动物的体重作为间接测定药物毒性的参考指标。相对体重变化见图1。结果表明，各给药组动物体重与溶媒对照组相比均有一定程度的降低，但各给药组间动物体重无显著差异。各组实验动物活动、进食等一般状态良好，并没有发现明显的临床异常。说明动物可耐受25mg/kg的给药剂量。
肿瘤生长曲线
肿瘤生长曲线如图2所示。
抗肿瘤药效评价指标TGI计算
TGI数据总结于表7中。
表7化合物对HCT116人源结肠癌异种移植模型肿瘤生长的抑制作用
Figure PCTCN2020137618-appb-000266
注:a均值±标准误；b vs.溶剂对照组；
c肿瘤生长抑制率(TGI,％)＝(1-T/C)×100，T/C(％)＝治疗组相对肿瘤体积的均值/对照组相对肿瘤体积的均值×100
以上结果说明：化合物SZ-015256剂量为25mg/kg和15mg/kg两治疗组均表现出显著的抗肿瘤作用，SZ-015268剂量为25mg/kg治疗组表现出显著的抗肿瘤作用，SZ-015200剂量为25mg/kg治疗组表现出轻微的抗肿瘤趋势。SZ-015256和SZ-015268与对照化合物SZ-015200相比抑制肿瘤增殖的效果更强，有极显著的抗肿瘤优势。

Claims (17)

  1. 一种如式I所示的化合物：
    Figure PCTCN2020137618-appb-100001
    或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；
    其中，环A为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100002
    Figure PCTCN2020137618-appb-100003
    X为O或NR a；
    R a为氢、甲基或乙基；
    m为1或2；
    n为1、2或3；
    R 1为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100004
    R 2为氢或C 1-6烷基；
    R 3为氢或C 1-6烷基；
    R 4为氢、卤素、C 1-6烷基或-CH 2-NR 4aR 4b；
    R 4a和R 4b各自独立地为氢或C 1-6烷基；或者，R 4a和R 4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R b取代；
    每个R b独立地为卤素、羟基或C 1-4烷基；
    R 5为氢或C 1-6烷基；
    每个R 6独立地为氢、环丙基或C 1-6烷基；
    每个R 7独立地为氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C 3-6环烷基、-OR 7a或-NR 7bR 7c，所述的取代的C 1-6烷基、取代的C 3-6环烷基、取代的苯基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、苯基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代；
    每个R 7d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR a1R a2或C 1-4烷氧基；
    R 7a为氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C 1-6烷基、取代的C 3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R c取代；
    每个R c独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR c1R c2或C 1-4烷氧基；
    R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基、取代或未取代的4-6元杂环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C 1-4烷基、取代的C 3-6环烷基、取代的4-6元杂环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R d取代；
    或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代；
    每个R d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR d1R d2或C 1-4烷氧基；
    每个R e独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基、-NR e1R e2或C 1-4烷氧基；
    每个R a1、R a2、R c1、R c2、R d1、R d2、R e1和R e2各自独立地为氢或C 1-4烷基；
    每个R 8独立地为氢或C 1-4烷基；
    当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合；
    所述4-6元杂环烷基和5-6元杂芳基中的杂原子个数独立地为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，每个C 1-4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，每个卤素独立地为氟、氯、溴或碘；
    和/或，每个C 1-6烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲 丁基或叔丁基；
    和/或，每个C 3-6环烷基独立地为环丙基、环丁基、环戊基或环己基；
    和/或，每个C 1-4烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
  3. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，
    环A为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100005
    Figure PCTCN2020137618-appb-100006
    X为O或NR a；
    R a为氢、甲基或乙基；
    m为1或2；
    n为1、2或3；
    R 1为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100007
    R 2为氢或C 1-6烷基；
    R 3为氢或C 1-6烷基；
    R 4为氢、卤素、C 1-6烷基或-CH 2-NR 4aR 4b；
    R 4a和R 4b各自独立地为氢或C 1-6烷基；或者，R 4a和R 4b连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R b取代；
    每个R b独立地为卤素、羟基或C 1-4烷基；
    R 5为氢或C 1-6烷基；
    每个R 6独立地为氢、环丙基或C 1-6烷基；
    每个R 7独立地为氢、C 1-6烷基、苯基、5-6元杂芳基、-OR 7a或-NR 7bR 7c；所述5-6元杂芳基中的杂原子个数为1、2或3个，每个杂原子独立地选自N、O和S；
    R 7a为氢或取代或未取代的C 1-6烷基，所述取代的C 1-6烷基是指所述C 1-6烷基被1、2、3或4个R c取代；
    每个R c独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    R 7b和R 7c各自独立地为氢或取代或未取代的C 1-4烷基，所述取代的C 1-4烷基是指所述C 1-4烷基被1、2、3或4个R d取代；
    或者，R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基具有0、1或2个独立选自N、O和S的额外杂原子，所述取代的4-6元杂环烷基是指所述4-6元杂环烷基被1、2、3或4个R e取代；
    每个R d独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    每个R e独立地为羟基、卤素、C 1-4烷基或C 1-4烷氧基；
    每个R 8独立地为氢或C 1-4烷基；
    当*标记的碳原子具有手性时，其为S构型、R构型或者两者的混合。
  4. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，当R 4a为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当R 4b为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当R 5为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基；
    和/或，当R 6为C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基、正丙基或异丙基；
    和/或，当R 7为取代或未取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 7为取代或未取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
    Figure PCTCN2020137618-appb-100008
    和/或，当R 7为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的C 3-6环烷基为环丙基；
    和/或，当R 7d为C 1-4烷氧基时，所述的C 1-4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 7a为取代或未取代的C 1-6烷基时，所述的C 1-6烷基为异丙基；
    和/或，当R 7a为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的C 3-6环烷基为环丙基；
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为乙基、异丙基或仲丁基；
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的C 3-6环烷基 为环丙基或环戊基；
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的5-6元杂芳基时，所述的5-6元杂芳基为吡唑基，例如
    Figure PCTCN2020137618-appb-100009
    和/或，当R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷基，所述4-6元杂环烷基为氮杂环丁基；
    和/或，当R c为C 1-4烷氧基时，所述的C 1-4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R d为C 1-4烷氧基时，所述的C 1-4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R e为C 1-4烷氧基时，所述的C 1-4烷氧基为甲氧基；
    和/或，当每个R a1、R a2、R c1、R c2、R d1、R d2、R e1和R e2各自独立地为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基；
    和/或，当R 8为C 1-4烷基时，所述的C 1-4烷基为甲基。
  5. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，当R 7a为取代或未取代的C 1-6烷基时，所述的取代或未取代的C 1-6烷基为异丙基；
    和/或，当R 7a为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的取代或未取代的C 3-6环烷基为环丙基；
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的C 1-4烷基时，所述取代或未取代的C 1-4烷基为乙基、异丙基、
    Figure PCTCN2020137618-appb-100010
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的取代或未取代的C 3-6环烷基为环丙基或
    Figure PCTCN2020137618-appb-100011
    和/或，当R 7b和R 7c各自独立地为取代或未取代的5-6元杂芳基时，所述的取代或未取代的5-6元杂芳基为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100012
    和/或，当R 7b和R 7c连同它们连接的氮原子一起形成取代或未取代的4-6元杂环烷 基，所述的取代或未取代的4-6元杂环烷基为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100013
    和/或，当R c为-NR c1R c2时，所述的-NR c1R c2为-N(CH 3) 2；
    和/或，当R d为-NR d1R d2时，所述的-NR d1R d2为-N(CH 3) 2；
    和/或，当R e为-NR e1R e2时，所述的-NR e1R e2为-N(CH 3) 2；
    和/或，当R 7d为-NR a1R a2时，所述的-NR a1R a2为-N(CH 3) 2。
  6. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，当R 1为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100014
    时，所述的
    Figure PCTCN2020137618-appb-100015
    为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100016
    和/或，当R 4为-CH 2-NR 4aR 4b时，所述的-CH 2-NR 4aR 4b为-CH 2-N(CH 3) 2；
    和/或，当R 7为取代或未取代的C 1-6烷基时，所述的取代或未取代的C 1-6烷基为甲基、乙基、异丙基或-CH 2OH；
    和/或，当R 7为取代或未取代的5-6元杂芳基时，所述取代或未取代的5-6元杂芳基为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100017
    和/或，当R 7为取代或未取代的C 3-6环烷基时，所述的取代或未取代的C 3-6环烷基为环丙基；
    和/或，当R 7为-OR 7a时，所述的-OR 7a为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100018
    和/或，当R 7为-NR 7bR 7c时，所述的-NR 7bR 7c为
    Figure PCTCN2020137618-appb-100019
    Figure PCTCN2020137618-appb-100020
  7. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，R a为氢；
    和/或，n为1；
    和/或，R 2为氢；
    和/或，R 3为氢；
    和/或，R 4为-CH 2-NR 4aR 4b；
    和/或，R 4a为C 1-6烷基；
    和/或，R 4b为C 1-6烷基；
    和/或，R 5为C 1-6烷基；
    和/或，每个R 7独立地为为氢、取代或未取代的C 1-6烷基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C 3-6环烷基、-OR 7a或-NR 7bR 7c，所述的取代的C 1-6烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-6烷基、C 3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R 7d取代；
    和/或，每个R 7d独立地为羟基、-NR a1R a2或C 1-4烷氧基；
    和/或，R a1和R a2为C 1-4烷基；
    和/或，R 7a为氢、取代或未取代的C 1-6烷基或取代或未取代的C 3-6环烷基，所述取代的C 1-6烷基以及取代的C 3-6环烷基是指所述C 1-6烷基和C 3-6环烷基各自独立地被1、2、3或4个R c取代；
    和/或，R c为羟基、-NR c1R c2或C 1-4烷氧基；
    和/或，R c1和R c2为C 1-4烷基；
    和/或，R 7b和R 7c各自独立地为氢、取代或未取代的C 1-4烷基、取代或未取代的C 3-6环烷基或取代或未取代的5-6元杂芳基，所述取代的C 1-4烷基、取代的C 3-6环烷基以及取代的5-6元杂芳基是指所述C 1-4烷基、C 3-6环烷基和5-6元杂芳基各自独立地被1、2、3或4个R d取代；
    和/或，R d为羟基、-NR d1R d2或C 1-4烷氧基；
    和/或，R d1和R d2为C 1-4烷基。
  8. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物选自如下任一结构：
    Figure PCTCN2020137618-appb-100021
    其中，R 2、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8和*的定义如权利要求1-7中任一项所述。
  9. 如权利要求1-8中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，R 6为C 1-6烷基；
    和/或，R 7为C 1-6烷基；
    和/或，R 8为氢。
  10. 如权利要求1所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其特征在于，所述的化合物为如下任一结构：
    Figure PCTCN2020137618-appb-100022
    Figure PCTCN2020137618-appb-100023
    Figure PCTCN2020137618-appb-100024
    Figure PCTCN2020137618-appb-100025
    Figure PCTCN2020137618-appb-100026
    Figure PCTCN2020137618-appb-100027
  11. 一种如权利要求1所述的如式I所示的化合物的制备方法，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式II所示的化合物与
    Figure PCTCN2020137618-appb-100028
    在缩合剂和碱存在的条件下进行如下所示的缩合反应，得到所述的如式I所示的化合物即可；其中，环A、X、m、n、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5和*的定义如权利要求1-10中任一项所述；
    Figure PCTCN2020137618-appb-100029
  12. 一种化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物，其中所述化合物选自如下任一结构：
    Figure PCTCN2020137618-appb-100030
    其中，环A、X、m、n和*的定义如权利要求1-10中任一项所述。
  13. 一种药物组合物，其包含：
    (i)如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物；和
    (ii)至少一种药用辅料。
  14. 一种如权利要求1-10中任一项所述的化合物或其互变异构体、立体异构体或同位素衍生物，或前述任一者的药学上可接受的盐，或前述任一者的晶型或溶剂化物在制备药物中的应用。
  15. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的药物为用于预防和/或治疗CDK7介导的疾病的药物。
  16. 如权利要求15所述的应用，其特征在于，所述的CDK7介导的疾病为肿瘤，例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、***癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
  17. 如权利要求14所述的应用，其特征在于，所述的药物为用于预防和/或***的药物，所述肿瘤例如乳腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌、急性髓系白血病、急性淋巴细胞白血病、膀胱癌、结肠癌、***癌、上皮肉瘤、软组织肉瘤。
PCT/CN2020/137618 2019-12-20 2020-12-18 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用 WO2021121390A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020227024992A KR20220137002A (ko) 2019-12-20 2020-12-18 헤테로고리 화합물 및 그의 약제학적 조성물, 제조 방법, 중간체 및 용도
EP20903847.0A EP4079733A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 Heterocyclic compound, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, intermediate thereof and application thereof
CA3161869A CA3161869A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 Heterocyclic compound, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, intermediate thereof and application thereof
JP2022538335A JP2023507028A (ja) 2019-12-20 2020-12-18 複素環式化合物とその医薬組成物、調製方法、中間体及び使用
US17/786,280 US20230115907A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 Heterocyclic compound and pharmaceutical composition, preparation method, intermediate and use thereof
AU2020404326A AU2020404326A1 (en) 2019-12-20 2020-12-18 Heterocyclic compound, and pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, intermediate thereof and application thereof

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911329611 2019-12-20
CN201911329611.X 2019-12-20
CN202010312893.9 2020-04-20
CN202010312893 2020-04-20
CN202010882490 2020-08-28
CN202010882490.8 2020-08-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021121390A1 true WO2021121390A1 (zh) 2021-06-24

Family

ID=76383456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2020/137618 WO2021121390A1 (zh) 2019-12-20 2020-12-18 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230115907A1 (zh)
EP (1) EP4079733A1 (zh)
JP (1) JP2023507028A (zh)
KR (1) KR20220137002A (zh)
CN (1) CN113004285A (zh)
AU (1) AU2020404326A1 (zh)
CA (1) CA3161869A1 (zh)
WO (1) WO2021121390A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022033552A1 (zh) * 2020-08-12 2022-02-17 隆泰申医药科技(南京) 有限公司 Cdk激酶抑制剂、其制备方法、药物组合物和应用

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006005548A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2,6-diaminopyridine-3-one derivatives
CN1880317A (zh) * 2002-09-04 2006-12-20 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
WO2008130570A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US20100280065A1 (en) 2007-09-12 2010-11-04 Centre National De La Recherche Scientifique Perharidines as cdk inhibitors
WO2015154022A1 (en) * 2014-04-05 2015-10-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN107530329A (zh) * 2015-03-09 2018-01-02 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物
WO2019099298A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting cdk7
WO2019197549A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Qurient Co., Ltd. Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7674804B2 (en) * 2006-06-29 2010-03-09 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine and quinazoline derivatives as SST5 modulators

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1880317A (zh) * 2002-09-04 2006-12-20 先灵公司 作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的吡唑并嘧啶
WO2006005548A1 (en) * 2004-07-15 2006-01-19 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel 2,6-diaminopyridine-3-one derivatives
WO2008130570A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-30 Schering Corporation Novel pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
US20100280065A1 (en) 2007-09-12 2010-11-04 Centre National De La Recherche Scientifique Perharidines as cdk inhibitors
WO2015154022A1 (en) * 2014-04-05 2015-10-08 Syros Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7)
CN107530329A (zh) * 2015-03-09 2018-01-02 奥瑞基尼探索技术有限公司 用作CDK抑制剂的吡唑并[1,5‑a][1,3,5]三嗪和吡唑并[1,5‑a]嘧啶衍生物
WO2019099298A1 (en) 2017-11-16 2019-05-23 Eli Lilly And Company Compounds useful for inhibiting cdk7
WO2019197549A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Qurient Co., Ltd. Pyrazolo-triazine and/or pyrazolo-pyrimidine derivatives as selective inhibitor of cyclin dependent kinase

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use", 2002, WILEY-VCH
ASGHAR UWITKIEWICZ A KTURNER N C ET AL.: "The history and future of targeting cyclin-dependent kinases in cancer therapy", NAT REV DRUG DISCOV, no. 2, 2015, pages 130 - 146, XP055655676, DOI: 10.1038/nrd4504
BERGE ET AL.: "Pharmaceutical Salts", JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCE, vol. 66, 1977, pages 1 - 19, XP002675560, DOI: 10.1002/jps.2600660104
CHIPUMURO EMARCO ECHRISTENSEN CLKWIATKOWSKI NZHANG THATHEWAY CM ET AL.: "CDK7 inhibition suppresses super-enhancer-linked oncogenic transcription in MYCN-driven cancer", CELL, vol. 159, 2014, pages 1126 - 39, XP055421958, DOI: 10.1016/j.cell.2014.10.024
CHRISTENSEN CLKWIATKOWSKI NABRAHAM BJCARRETERO JAL-SHAHROUR FZHANG T ET AL.: "Targeting transcriptional addictions in small cell lung cancer with a covalent CDK7 inhibitor", CANCER CELL, vol. 26, 2014, pages 909 - 22, XP055557183, DOI: 10.1016/j.ccell.2014.10.019
KELSO TWBAUMGART KEICKHOFF JALBERT TANTRECHT CLEMCKE S ET AL.: "Cyclin-dependent kinase 7 controls mRNA synthesis by affecting stability of preinitiation complexes, leading to altered gene expression, cell cycle progression, and survival of tumor cells", MOL CELL BIOL, vol. 34, 2014, pages 3675 - 3688, XP055494098, DOI: 10.1128/MCB.00595-14
RAYMOND C ROWE: "Pharmacopoeia of The People's Republic of China", vol. 4
WANG YZHANG TKWIATKOWSKI NABRAHAM BJLEE TIXIE S ET AL.: "CDK7dependent transcriptional addiction in triple-negative breast cancer", CELL, vol. 163, 2015, pages 174 - 86, XP029280470, DOI: 10.1016/j.cell.2015.08.063
YEE ANICHOLS MAWU LHALL FLKOBAYASHI RXIONG Y: "Molecular cloning of CDK7-associated human MAT1, a cyclin-dependent kinase-activating kinase (CAK) assembly factor", CANCER RES, vol. 55, 1995, pages 6058 - 6062

Also Published As

Publication number Publication date
EP4079733A1 (en) 2022-10-26
CA3161869A1 (en) 2021-06-24
KR20220137002A (ko) 2022-10-11
CN113004285A (zh) 2021-06-22
AU2020404326A1 (en) 2022-08-11
JP2023507028A (ja) 2023-02-20
US20230115907A1 (en) 2023-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI675028B (zh) 做為週期素依賴型激酶（ｃｄｋ）抑制劑之2-ｈ-吲唑衍生物及其醫療用途
AU2018226315B2 (en) FGFR inhibitor and application thereof
WO2020239077A1 (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
WO2021218110A1 (zh) 一类苯并噻唑基联芳基类化合物、制备方法和用途
KR101661405B1 (ko) 사이클린 의존성 키나제 억제제로서의 신규 피라졸로피리미딘 유도체
WO2020156243A1 (zh) Shp2抑制剂及其应用
AU2015238296B2 (en) Substituted 4,5,6,7-tetrahydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazine derivatives and 5,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrazolo[1,5-a][1,4]diazepine derivatives as ROS1 inhibitors
KR102429355B1 (ko) 티에노피리미딘 화합물, 그의 제조 방법, 약학 조성물 및 용도
JP6321821B2 (ja) ２，３，４，６−４置換ベンゼン−１，５−ジアミン誘導体、その製造方法および医薬品における使用
CN113286794A (zh) Kras突变蛋白抑制剂
HUE033177T2 (en) Pyrazine is a carboxamide compound
CN109311846B (zh) 作为nik抑制剂的新的6元杂芳族取代的氰基吲哚衍生物
CN109641882A (zh) 作为nik抑制剂的杂芳族衍生物
JP2017508779A5 (zh)
TWI780077B (zh) 噻吩並嘧啶類化合物、其製備方法、藥用組合物及其應用
CN110964023B (zh) 稠合四环类化合物及其在药物中的应用
WO2023280237A1 (zh) 一种磷酸酶降解剂的合成和应用
WO2021121390A1 (zh) 杂环化合物及其药物组合物、制备方法、中间体和应用
JP2021504334A (ja) ピラゾロピリジノン化合物
US10807983B2 (en) Imidazo-fused heterocycles and uses thereof
WO2022271630A1 (en) Egfr inhibitors
KR20240019071A (ko) N2-페닐피리미딘-2,4-디아민 화합물, 및 그 제조 방법 및 사용 방법
CN116969944A (zh) 乙氨基取代的三环杂环化合物及其组合物、制剂和用途
WO2023008577A1 (ja) Ｒａｓ／Ｒａｆ結合阻害化合物
CN117304182A (zh) 一类具有嘧啶并六元环结构的化合物、包含其的药物组合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 20903847

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3161869

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022538335

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020903847

Country of ref document: EP

Effective date: 20220720

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2020404326

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20201218

Kind code of ref document: A