WO2015115507A1 - 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 - Google Patents
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- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
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- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Definitions
- the present invention relates to a novel heterocyclic sulfonamide compound having Transient-Receptor-Potential-Ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity, a pharmaceutical composition containing the compound, and a drug useful for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
- TRPA1 Transient-Receptor-Potential-Ankyrin-1
- TRPA1 Transient Receptor Potential Ankyrin 1
- TRP Transient Receptor Potential
- TRPA1 is a non-selective cation channel belonging to the Transient Receptor Potential (TRP) channel superfamily. Like other TRP channel families, it has six transmembrane domains and forms a tetramer consisting of four subunits.
- TRPA1 is a ligand-gated ion channel and undergoes a structural change upon binding of a ligand. As a result, the channel is opened, and a cation such as calcium ion or sodium ion is allowed to flow into the cell to regulate the membrane potential of the cell.
- TRPA1 ligands include stimulating natural products (eg, allyl isothiocyanate (AITC), cinnamaldehyde, etc.), environmental stimulants (eg, formalin, acrolein, etc.), endogenous substances (eg, 4-hydroxynonenal, etc.) Are known (Non-Patent Documents 1 to 3). It is also known to be activated by cold stimulation, intracellular Ca 2+ and the like (Non-patent Document 1). Many ligands such as AITC and cinnamaldehyde form a covalent bond with a cysteine residue and a lysine residue at the N-terminus in the cytoplasm and activate the channel (Non-patent Document 2).
- AITC allyl isothiocyanate
- cinnamaldehyde etc.
- environmental stimulants eg, formalin, acrolein, etc.
- endogenous substances eg, 4-hydroxynonenal, etc.
- Non-patent Document 4 Intracellular Ca 2+ is considered to bind to the N-terminal EF hand domain and open the channel.
- TRPA1 is highly expressed in sensory nerves such as spinal nerve, vagus nerve, and trigeminal nerve.
- TRPA1 has been reported to be co-expressed with perception / pain-related markers such as TRPV1, calcitonin gene-related peptide (CGRP), and substance P (Non-patent Documents 5 to 7). Therefore, when TRPA1 present in sensory nerves is activated by various stimuli, channel opening and cell membrane depolarization occur, neuropeptides (CGRP and substance P) are released from nerve terminals, and perception such as pain sensation It is thought to communicate.
- CGRP and substance P neuropeptides
- Non-patent Document 8 it has been reported that TRPA1 gene knockdown by gene-specific antisense method improves hyperalgesia induced by inflammation and nerve damage. Further, it has been reported that pain behavior induced by formalin disappears in TRPA1 gene knockout mice (Non-patent Document 9). From the above, it is considered that TRPA1 plays an important role in pain transmission. There are reports (Non-Patent Documents 10 and 11) suggesting that TRPA1 is involved in migraine and diabetic neuropathy, and it is expected as a therapeutic target for pain-related diseases such as nociceptive pain and neuropathic pain.
- TRPA1 is known to show high expression in afferent sensory nerves projecting to the digestive tract such as the esophagus, stomach and large intestine.
- TRPA1 knockdown mice have a decrease in nociceptive response due to gastric stretch due to knockdown of TRPA1 (Non-patent Document 12) and colon hyperalgesia induced by AITC or 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid (TNBS).
- TNBS 2,4,6-trinitrobenzenesulfonic acid
- TRPA1 plays an important role in perception and pain transmission in the digestive tract, including functional gastroenteropathy, irritable bowel syndrome, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease (Crohn's disease, It is expected to be effective for treatment of digestive system diseases such as ulcerative colitis and pancreatitis (Non-patent Document 14).
- TRPA1 plays an important role in detecting noxious substances in the trachea.
- OVA model it has been reported that TRPA1 gene knockout suppresses inflammation of the trachea (Non-patent Document 15). Therefore, antagonism of TRPA1 is considered to be useful in pulmonary diseases such as asthma, chronic cough, and chronic obstructive pulmonary disease (COPD).
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- TRPA1 diseases related to TRPA1 include pruritus, allergic dermatitis including atopic dermatitis, skin diseases such as burns (Non-patent Documents 16, 17, 18, 19), inflammatory such as burns and osteoarthritis.
- Known diseases Non-Patent Document 20
- bladder diseases such as overactive bladder, dysuria and cystitis
- neurological diseases such as anticancer drug-induced neuropathy (Non-Patent Documents 22 to 24) It has been.
- compounds that modulate TRPA1 function have many industrial and therapeutic utilities.
- compounds that antagonize TRPA1 are greatly expected as new therapeutic agents for pain diseases, digestive system diseases, lung diseases, skin diseases, inflammatory diseases, bladder diseases and neurological diseases in humans.
- Patent Document 1 As a TRPA1 antagonist, a compound of the following formula has been reported (Patent Document 1).
- Patent Document 1 In the formula, the definition of each symbol is as described in Patent Document 1, these compounds are structurally different from the compounds of the present invention represented by the formula (I) described later. Further, Patent Document 3 has also been reported as a TRPA1 antagonist, but is structurally different from the compound of the present invention represented by the formula (I) described later. Moreover, the compound which has the following structures is known (patent document 2).
- Cattaruzza F et al., Am J Physiol Gastrointest Live Physiol. 2013 Jun 1; 304 (11): G1002-12.
- Caceres AI et al., Proc Natl Acad Sci U S A. 2009 106 (22): 9099-104.
- Xiao B and Patapoutian A., Nat Neurosci. 2011 May; 14 (5): 540-2.
- Wilson SR et al., Nat Neurosci. 2011 May; 14 (5): 595-602.
- Oh MH et al., J Immunol. 2013 Dec 1; 191 (11): 5371-82.
- Liu B et al., FASEB J. 2013 Sep; 27 (9): 3549-63.
- the object of the present invention is to provide a novel compound having a transient-receptor-potential-ankyrin-1 (TRPA1) antagonist activity.
- TRPA1 transient-receptor-potential-ankyrin-1
- the present invention also aims to provide a TRPA1 antagonist.
- the present invention is also intended to provide a medicament containing the novel compound.
- the present invention also aims to provide a drug useful for the prevention or treatment of diseases involving TRPA1.
- the present inventors have found that a specific heterocyclic sulfonamide compound has a strong TRPA1 antagonist activity.
- the present inventors first assumed a structure in which thiophene is bonded to a sulfonamide in the general formula (I) described below, and further, a benzothiophene in which an aromatic ring is condensed to the thiophene structure. The structure was examined. However, the structural conversion from the thiophene structure to the benzothiophene structure decreased the TRPA1 antagonist activity.
- the TRPA1 antagonist activity is remarkably increased.
- a compound group having an analogous structure of benzofuran structure also shows a strong TRPA1 antagonist activity.
- the present inventors have shown that the compounds of the present invention have TRPA1 antagonist activity, and diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases) And the present invention was completed.
- Ring A represents a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring, or a bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring;
- a 1 represents —C (Ra) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 2 represents —C (Rb) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 3 represents —C (Rc) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 4 represents —C (Rd) ⁇ or —N ⁇ ;
- Ra, Rb, Rc and Rd are the same or different and are hydrogen, halogeno group, cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl group or halogeno C 1.
- Q O;
- R 1 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group;
- R 4 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group;
- R 5 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group; Provided that R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane;
- W represents a bond or —CR w1 R w2 —
- R y1 , R y2 , R y3 , R z1 , R z2 , R z3 , R w1 and R w2 are the same or different and each may have hydrogen, a halogeno group, a hydroxy group or a substituent, C 1-6 Represents an alkyl group;
- C 1-6 Represents an alkyl group
- the definitions of other symbols are as described in [1] above] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Q O; R 4 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group; R 5 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group; Provided that R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane;
- R 1 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group which may have a substituent
- R 4 and R 5 are hydrogen, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the partial structure (b) containing ring A is
- k is an integer of 0 to 2
- R 6 has a C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may include a hetero atom), a halogeno group, a hydroxy group, and a substituent.
- the partial structure (b) containing ring A is
- k is 0 or 1
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a hetero atom), a halogeno group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, an amino group, a C 1-6 alkyl group, or The compound of the above-mentioned [9], which is a disubstituted amino group or a hydroxy group, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- the partial structure (b) containing ring A is
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a selected amino group.
- the partial structure (c) is
- X is hydrogen, -Cy, -O-Cy, or -O-CH 2 -Cy
- X is hydrogen, -Cy, -O-Cy, or -O-CH 2 -Cy
- Cy represents benzene which may have a substituent, pyridine which may have a substituent, pyrimidine which may have a substituent, pyridazine which may have a substituent, or substituent.
- Cy is any group shown in the figure below
- X is -Cy; Cy has benzene which may have a substituent, pyridine which may have a substituent, pyrimidine which may have a substituent, pyridazine which may have a substituent, or a substituent.
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below
- R 4 and R 5 are hydrogen;
- the partial structure (b) containing ring A is
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below
- R 4 and R 5 are hydrogen;
- the partial structure (b) containing ring A is
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below;
- R 4 and R 5 are hydrogen;
- the partial structure (b) containing ring A is
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted
- An amino group, X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below;
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorders, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
- the method of the above-mentioned [37] which is selected from genital bowel disease, pancreatitis, anticancer drug-induced neuropathy, pruritus, and allergic dermatitis.
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, diabetic neuropathy, osteoarthritis, asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, irritable bowel syndrome, inflammation
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are chronic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal dysfunction, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, anticancer drug-induced neuropathy, and pruritus
- Ring A represents a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring, or a bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring;
- a 1 represents —C (Ra) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 2 represents —C (Rb) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 3 represents —C (Rc) ⁇ or —N ⁇ ;
- a 4 represents —C (Rd) ⁇ or —N ⁇ ;
- Ra, Rb, Rc and Rd are the same or different and are hydrogen, halogeno group, cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl group or halogeno C 1.
- W represents a bond or —CR w1 R w2 —
- R y1 , R y2 , R y3 , R z1 , R z2 , R z3 , R w1 and R w2 are the same or different and each may have hydrogen, a halogeno group, a hydroxy group or a substituent, C 1-6 Represents an alkyl group;
- C 1-6 Represents an alkyl group
- the definitions of other symbols are as described in formula (I ′)] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
- Still another preferred embodiment of compound (I) includes the compounds described in the examples below or pharmaceutically acceptable salts thereof. More preferably, Examples 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56, 57, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 104, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 116, 117, 119, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 56, 157,
- the compound of the present invention has an excellent TRPA1 antagonist activity, and therefore, for diseases involving TRPA1 (eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases). Useful for prevention and / or treatment.
- diseases involving TRPA1 eg, pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
- TRPA1 antagonist activity refers to an activity that can inhibit the activation of TRPA1 or down-regulate the biological activity of TRPA1 (eg, influx of ions into cells). TRPA1 antagonist activity can be assessed by measuring the extent of intracellular calcium ion influx in cells expressing TRPA1.
- halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
- halogeno group is fluoro, chloro, bromo or iodo.
- C 1-6 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, specifically, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, Examples include sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, tert-pentyl, neopentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl and the like.
- C 2-6 alkenyl group means a straight or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and specifically includes vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl. , Hexatrienyl, and groups such as isomers thereof.
- Cyclic C 3-6 alkyl group means a cyclic alkyl group having 3 to 6 carbon atoms, and specific examples include groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like.
- C 1-6 alkoxy group means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy. , Sec-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, tert-pentyloxy, neopentyloxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy and the like Can be mentioned.
- the C 6-10 aryl group means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, and specifically includes groups such as phenyl and naphthyl groups.
- the “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl group” and “C 1-6 alkoxy group” may have a substituent.
- substituent group A (1) a halogeno group, (2) a hydroxy group, (3) a cyano group, (4) Nitro group, (5) carboxyl group, (6) alkenyl group (C 2-10 alkenyl group; eg, vinyl, allyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, butadienyl, hexatrienyl, and isomers thereof), (7) alkynyl group (C 2-10 alkynyl group; eg, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl, and their isomers) (8) a halogenoalkyl group (eg, monofluoride, a halogenoalkyl group (eg
- amino group mono- or di-substituted with an alkyl group examples include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butylamino, and n-pentylamino.
- An amino group di-substituted with a 6 alkyl group is exemplified.
- Examples of the C 1-6 alkyl group, cyclic C 3-6 alkyl group, and C 6-10 aryl group include those described above.
- Specific examples of the acyl group include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group, and naphthoyl group. Groups, etc.
- an alkoxycarbonylamino group eg, a carbonylamino group substituted with an alkoxy group (as defined in (12) above)
- an alkylsulfonyl group eg, a sulfonyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
- an alkylsulfinyl group eg, a sulfinyl group substituted with an alkyl group (synonymous with the “alkyl group” in (26) above)
- alkoxycarbonyl group eg, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group
- Etc alkoxycarbonyl group
- Cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom in the ring)” means the above cyclic C 3-6 alkyl group or a group having 3 to 3 carbon atoms containing at least one heteroatom. 5 specifically, in addition to those exemplified as the above “cyclic C 3-6 alkyl group”, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl And the like.
- “Cycloalkane” is a carbocyclic ring having 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms.
- cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclo Examples include octane, cyclononane and cyclodecane.
- the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” means a straight or branched alkoxycarbonyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specifically includes methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl. , N-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
- the “C 1-6 alkoxycarbonyl group” may have a substituent, and examples of such a substituent include those exemplified in the above [Substituent group A].
- Halogeno C 1-6 alkyl group and “halogeno C 1-6 alkoxy group” mean a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group each substituted by one or more halogeno groups.
- Specific examples of the halogeno C 1-6 alkyl group include monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, chloromethyl, chloroethyl, dichloroethyl, and isomers thereof. And the like.
- halogeno C 1-6 alkoxy group specifically means a C 1-6 alkoxy group substituted with one or more halogeno groups, specifically monofluoromethoxy, difluoromethoxy, Examples include trifluoromethoxy, monofluoroethoxy, difluoroethoxy, trifluoroethoxy, chloromethoxy, chloroethoxy, dichloroethoxy, and isomers thereof.
- C 1-6 alkylthio group examples include methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, sec-butylthio, tert-butylthio, n-pentylthio, isopentylthio, Examples include tert-pentylthio, neopentylthio, 2-pentylthio, 3-pentylthio, n-hexylthio, 2-hexylthio and the like.
- “mono- or di-substituted amino group with a C 1-6 alkyl group” include methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, isobutylamino, tert-butyl.
- Amino groups mono-substituted by C 1-6 alkyl such as amino, n-pentylamino, isopentylamino, hexylamino; dimethylamino, diethylamino, di-n-propylamino, methylethylamino, methylpropylamino, ethylpropyl
- An amino group di-substituted with a C 1-6 alkyl group such as amino is exemplified.
- the “amino group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group” may have a substituent, and examples of such substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A]. It is done.
- carbamoyl group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group include groups such as methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like.
- the “carbamoyl group mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group” may have a substituent, and examples of such substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A]. It is done.
- amino group substituted with an acyl group examples include acetyl group, propionyl group, butyroyl group, isobutyroyl group, valeroyl group, isovaleroyl group, pivaloyl group, hexanoyl group, acryloyl group, methacryloyl group, crotonoyl group, isocrotonoyl group, benzoyl group And an amino group substituted with an acyl group such as a naphthoyl group.
- the “amino group substituted with an acyl group” may have a substituent, and examples of such a substituent include those exemplified in the above [Substituent Group A].
- “Saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)” means a saturated or unsaturated carbocyclic ring (preferably having 5 to 15 carbon atoms) or a heterocyclic ring (preferably having 5 to 15 members). Denotes a derived group.
- Saturated or unsaturated carbocycle includes C 5-15 unsaturated monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle, monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocycle partially or fully saturated Or spiro-linked bicyclic carbocycles and bridged bicyclic carbocycles.
- Saturated or unsaturated heterocycles are 5 to 15 members containing 1 to 4 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and / or 1 to 2 sulfur atoms in addition to at least one carbon atom.
- the substituent that the “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a heteroatom)” may have an alkyl group (eg, methyl group) in addition to the groups exemplified in the above [Substituent group A].
- alkyl group eg, methyl group
- substituent group B When two or more substituents are present, they may be the same or different.
- the present invention is represented by the formula (I):
- Q represents ⁇ O or ⁇ S (preferably Q represents ⁇ O);
- R 1 represents hydrogen or a substituent (eg, a C 2-10 alkenyl group, a C 2-10 alkynyl group, a cyclic alkyl group) (it may contain a hetero atom in the ring), an aryl group, a heteroaryl group, a C 1-6 alkyl group which may have an alkoxy group) (preferably hydrogen or C 1-6 alkyl group)
- R 2 may have hydrogen, a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl) which may have a substituent (eg, C 1-6 alkoxy group, halogen atom) or a substituent;
- C 2-6 represents an alkenyl group.
- R 1 and R 2 may be combined to form a nitrogen-containing ring which may have a substituent.
- R 1 and R 2 together form a nitrogen-containing ring which may have a substituent.
- examples of the nitrogen-containing ring which may have a substituent formed by R 1 and R 2 together include the following rings.
- the nitrogen-containing ring formed by R 1 and R 2 may have include those exemplified in the above [Substituent group A], but preferably have a substituent. Or amino groups mono- or di-substituted with alkyl groups (eg, dimethylamino), hydroxy groups and halogeno groups (eg, fluoro). More preferably, the nitrogen-containing ring has no substituent. Likewise preferred are derivatives in which R 1 is hydrogen and R 2 is a C 1-6 alkyl group.
- W represents a bond or —CR w1 R w2 —
- R y1 , R y2 , R y3 , R z1 , R z2 , R z3 , R w1 and R w2 are the same or different and each may have hydrogen, a halogeno group, a hydroxy group or a substituent,
- C 1-6 Represents an alkyl group; The definition of each other symbol is as defined in Formula (I)].
- Y is preferably —CR y1 R y2 —.
- Z is preferably a bond, —CR z1 R z2 —, and more preferably —CR z1 R z2 —.
- W is preferably a bond.
- R y1 is preferably hydrogen, a hydroxy group, or a halogeno group (eg, fluoro), more preferably hydrogen.
- R y2 is preferably hydrogen, a hydroxy group, or a halogeno group (eg, fluoro), more preferably hydrogen.
- R y3 is preferably hydrogen.
- R z1 is preferably hydrogen or a hydroxy group, more preferably hydrogen.
- R z2 is preferably hydrogen or a hydroxy group, and more preferably hydrogen.
- R z3 is preferably hydrogen.
- R w1 is preferably hydrogen.
- R w2 is preferably hydrogen.
- ring A represents a monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring, or a bicyclic aromatic ring or heteroaromatic ring.
- Examples of the monocyclic aromatic ring include aromatic monocyclic carbocycles among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”. Includes benzene.
- Examples of the monocyclic heteroaromatic ring include aromatic monocyclic heterocycles among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may include heteroatoms)”, and in particular, 6 members are listed. Specific examples include pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine and the like.
- bicyclic aromatic ring examples include aromatic bicyclic carbocycles among the rings exemplified as the above-mentioned “saturated or unsaturated cyclic group (which may contain heteroatoms)”. Examples include naphthalene.
- bicyclic heteroaromatic ring examples include aromatic bicyclic heterocycles among the rings exemplified as “saturated or unsaturated cyclic group (which may include heteroatoms)”, specifically Benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, indole, isoindole, indazoline, benzimidazole, benzoxazole, benzisoxazole, benzothiazole, benzoisothiazole, benzotriazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, quinazoline and the like.
- saturated or unsaturated cyclic group which may include heteroatoms
- Ring A is preferably a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring and a condensed ring thereof, and more preferably a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring.
- benzene, pyridine, pyrimidine, pyridazine and benzofuran are preferable, and benzene, pyridine and pyrimidine are particularly preferable.
- a 1 represents —C (Ra) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Ra) ⁇ ;
- a 2 represents —C (Rb) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Rb) ⁇ ;
- a 3 represents —C (Rc) ⁇ or —N ⁇ , preferably —C (Rc) ⁇ ;
- Ra, Rb, Rc and Rd are the same or different and are hydrogen, halogeno group (eg, fluoro), cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl. Or a halogeno C 1-6 alkoxy group, preferably hydrogen or a halogeno group, more preferably all are hydrogen, or any one is a halogeno group.
- halogeno group eg, fluoro
- cyano group eg, cyano group, hydroxy group, C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkoxy group, halogeno C 1-6 alkyl.
- a halogeno C 1-6 alkoxy group preferably hydrogen or a halogeno group, more preferably all are hydrogen, or any one is a halogeno group.
- R 3 represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group, preferably hydrogen.
- R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group, or R 4 and R 5 together represent a cycloalkane (eg, Cyclopropane) may be formed.
- R 4 and R 5 are the same or different and each represents hydrogen or a C 1-6 alkyl group (wherein R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane), more preferably R 4 And R 5 are both hydrogen.
- Cy represents a saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom) which may have a substituent, and is a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated cyclic group (including a heteroatom). It is preferably a monocyclic saturated or unsaturated cyclic group (which may contain a hetero atom).
- examples of the substituent that the “saturated or unsaturated cyclic group (which may include a heteroatom)” may include those exemplified in the above [Substituent Group B], Is unsubstituted, alkyl, alkenyl, halogenoalkyl, cyclic alkyl (which may contain heteroatoms in the ring), halogeno, hydroxy, alkoxy, halogenoalkoxy, alkyl substituted with halogenoalkoxy Group, amino group, amino group mono- or di-substituted by alkyl group, cyano group, alkylthio group, carboxyl group, alkoxycarbonyl group, carbamoyl group, carbamoyl group mono- or di-substituted by alkyl group, acylamino group, etc. It is done. More preferred are unsubstituted, halogeno group, halogenoalkyl group, hydroxy group, halogenoal
- R x1 , R x2 , R x3 , R x4 , R x5 and R x6 are the same or different and are hydrogen, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent or a C which may have a substituent 1-6 represents an alkoxycarbonyl group. Preferably it is hydrogen.
- Cy is preferably any group shown in the figure below.
- R 6 is an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a C 2-6 alkenyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a hetero atom), a halogeno group, a hydroxy group, a substituent A C 1-6 alkoxy group which may have a halogeno C 1-6 alkyl group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, an amino group, a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, mono or di A substituted amino group, a cyano group, a C 1-6 alkylthio group, a carboxyl group, an optionally substituted C 1-6 alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, an optionally substituted C 1-6 It represents an amino group substituted with a carbamoyl group mono- or di-substituted with an alkyl group or an acyl group which may have a substituent.
- R 6 When a plurality of R 6 are present, they may be the same or different.
- substituents that the “C 1-6 alkyl group”, “C 2-6 alkenyl group”, and “C 1-6 alkoxy group” may have include those exemplified in the above [Substituent group A].
- it is mono- or di-substituted with an alkyl group, an alkenyl group, an aryl group, a cyclic alkyl group (which may contain a hetero atom in the ring), a halogeno group, a hydroxy group, an alkoxy group, an amino group, or an alkyl group.
- an amino group a cyano group, an alkylthio group, a carboxyl group, an alkoxycarbonyl group, a carbamoyl group, a carbamoyl group mono- or disubstituted with an alkyl group, an acylamino group, and the like.
- R 6 is preferably a C 1-6 alkyl group, a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a halogeno group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, A halogeno C 1-6 alkoxy group, an amino group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group or an amino group mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group, more preferably a cyclic C 3-6 alkyl group (heteroatom A mono- or di-substituted amino group with a halogeno group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, a halogeno C 1-6 alkoxy group, or a C 1-6 alkyl group It is a group.
- k represents an integer of 0 to 3.
- it is an integer of 0 to 2, more preferably 0 or 1.
- each symbol is as defined in formula (I)).
- the compound represented by the formula (I) and the compound represented by the formula (II) which is one embodiment thereof are collectively referred to as a compound of the present invention.
- preferred compounds of the present invention include the following compounds.
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below;
- Q O;
- R 1 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group;
- R 4 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group;
- R 5 is hydrogen or a C 1-6 alkyl group; Provided that R 4 and R 5 together do not form a cycloalkane;
- Compound [Compound A-6], R 4 and R 5 are hydrogen; the partial structure (b) containing ring A is
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below;
- a preferred embodiment of compound A-2 is a compound [compound A-2 ′] wherein R 1 is hydrogen.
- compounds wherein R 4 and R 5 are hydrogen [Compound A-2-1, Compound A-2′-1 respectively]
- Compounds wherein ring A is a 6-membered monocyclic aromatic ring or heteroaromatic ring [compound A-2-2, compound A-2′-2, respectively]
- Compounds wherein ring A is benzene, pyridine or pyrimidine [compound A-2-3, compound A-2′-3, respectively]
- the partial structure (b) containing ring A is
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted
- k is an integer of 0 to 2
- R 6 is a C 1-6 alkyl group, A cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a halogeno group, a hydroxy group, an optionally substituted C 1-6 alkoxy group, an amino group, a C 1-6 alkoxycarbonyl group, or Compounds that are amino groups mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group [Compound A-2-5, Compound A-2′-5, respectively], Compounds in which k is 0 [Compound A-2-6, Compound A-2′-6, respectively]
- X is -Cy
- Cy is an optionally substituted benzene, an optionally substituted pyridine, an optionally substituted pyrimidine, an optionally substituted pyridazine
- a compound which is a pyrazine which may have a substituent [compound A-2-16, compound A-2′-16, respectively]
- X is -Cy and Cy is any group shown in the figure below
- R 4 and R 5 are hydrogen, and the partial structure (b) containing ring A is
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below
- R 4 and R 5 are hydrogen, and the partial structure (b) containing ring A is
- X is -Cy; Cy is any group shown in the figure below;
- R 4 and R 5 are hydrogen, and the partial structure (b) containing ring A is
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted
- the amino group X is -Cy, Cy is any group shown in the figure below;
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted
- X is -Cy and Cy is any group shown in the figure below;
- Compound [Compound B-6], R 4 and R 5 are hydrogen, and the partial structure (b) containing ring A is
- R 6 is a cyclic C 3-6 alkyl group (which may contain a heteroatom), a C 1-6 alkoxy group which may have a substituent, an amino group, or a C 1-6 alkyl group, mono or disubstituted
- An amino group, X is -Cy, Cy is any group shown in the figure below;
- the compound of the present invention is preferably a compound described in the Examples below, and more preferably, Examples 1, 2, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 16 17, 18, 19, 20, 25, 26, 27, 30, 31, 34, 35, 36, 37, 38, 41, 42, 43, 44, 47, 48, 49, 51, 53, 54, 56 57, 65, 66, 67, 69, 70, 71, 77, 79, 80, 84, 86, 87, 88, 89, 90, 92, 93, 94, 95, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 104, 106, 107, 108, 109, 110, 115, 116, 117, 119, 123, 124, 127, 128, 129, 130, 132, 133, 135, 136, 137, 138, 139, 140 141, 42, 145, 148, 149, 150, 151, 153, 155, 156, 157, 158, 159, 160,
- the salt may be any one that is pharmaceutically acceptable.
- an acidic group where an acidic group such as a carboxyl group is present in the formula, Ammonium salts, salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, organic amines such as aluminum salts, zinc salts, triethylamine, ethanolamine, morpholine, piperidine and dicyclohexylamine
- salts with basic amino acids such as arginine and lysine.
- salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, hydrobromic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, benzoic acid
- Organic carboxylic acids such as acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, succinic acid, tannic acid, butyric acid, hibenzic acid, pamoic acid, enanthic acid, decanoic acid, teocric acid, salicylic acid, lactic acid, oxalic acid, mandelic acid, malic acid
- salts with organic sulfonic acids such as methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
- the compound of the present invention and a necessary acid or base are mixed in a solvent or a dispersant in an appropriate amount ratio
- the compounds of the present invention also include optical isomers, stereoisomers, tautomers, rotational isomers, or mixtures in any ratio thereof.
- optical isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method and separation method.
- optical isomers can be obtained by using optically active synthetic intermediates or optically resolving synthetic intermediates or final racemates according to a conventional method.
- stable isotopes and radioactive isotopes are also included.
- the compound of the present invention includes solvates thereof, such as hydrates and alcohol adducts.
- the compound of the present invention can be converted into a prodrug.
- the prodrug in the present invention refers to a compound that is converted in the body to produce the compound of the present invention.
- the active main body contains a carboxyl group or a phosphate group
- their esters and amides can be mentioned.
- the active main body contains an amino group, its amide, carbamate and the like can be mentioned.
- the active main body contains a hydroxyl group, its ester, carbonate, carbamate and the like can be mentioned.
- the compound of the present invention is converted into a prodrug, it may be bound to an amino acid or a saccharide.
- the present invention includes metabolites of the compounds of the present invention.
- the metabolite of the compound of the present invention refers to a compound obtained by converting the compound of the present invention with a metabolic enzyme or the like in vivo.
- the compound of the present invention has excellent TRPA1 antagonist activity against mammals such as humans, cattle, horses, dogs, mice, rats and the like, it can be used as a pharmaceutical, and it can be used as it is or according to a method known per se.
- oral administration is usually preferred, but parenteral (for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route).
- parenteral for example, intravenous, subcutaneous, intramuscular, suppository, enema, ointment, patch, sublingual, eye drop, inhalation, etc. Route.
- the dose to be used for the above purpose is determined by the intended therapeutic effect, administration method, treatment period, age, body weight, etc.
- the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is about 0.01% to 100% by weight of the whole composition.
- Examples of the pharmaceutically acceptable carrier in the pharmaceutical composition of the present invention include various organic or inorganic carrier substances conventionally used as a pharmaceutical material.
- excipients for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations.
- Water-soluble polymers for example, basic inorganic salts; solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents, etc. in liquid preparations.
- additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, sour agents, foaming agents, and fragrances can be used.
- Examples of the dosage form of such a pharmaceutical composition include tablets, powders, pills, granules, capsules, suppositories, liquids, dragees, depots, syrups, suspensions, emulsions, lozenges, Sublingual, patch, orally disintegrating agent (tablet), inhalant, enema, ointment, patch, tape, ophthalmic preparation, manufactured according to conventional methods using ordinary formulation aids Can do.
- the pharmaceutical composition of the present invention can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, such as the method described in the Japanese Pharmacopoeia. Below, the specific manufacturing method of a formulation is explained in full detail.
- a binder a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, a flavoring agent, etc. Tablets, powders, pills, granules, capsules, solutions, dragees, depots, syrups, etc.
- Excipients include, for example, lactose, corn starch, sucrose, butter sugar, sorbit, crystalline cellulose, etc.
- binders include, for example, polyvinyl alcohol, polyvinyl ether, ethyl cellulose, methyl cellulose, gum arabic, tragacanth, gelatin, shellac, hydroxypropyl Cellulose, hydroxypropyl starch, polyvinylpyrrolidone and the like are disintegrating agents such as starch, agar, gelatin powder, crystalline cellulose, calcium carbonate, sodium bicarbonate, calcium citrate, dextran, pectin and the like, and lubricants include, for example, Magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, silica, hydrogenated vegetable oil, etc.
- pH adjusters When preparing injections, pH adjusters, buffers, stabilizers, preservatives, etc. are added as necessary, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are prepared by conventional methods.
- the compound of the present invention is superior to mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, pig, cow, sheep, horse, monkey, human, etc., preferably human). Since it has a TRPA1 antagonist activity, it is useful as a TRPA1 antagonist. Furthermore, the compound of the present invention is useful for the prevention and / or treatment of a disease involving TRPA1, and the compound of the present invention can be provided as a medicament for the prevention and / or treatment of the disease. Examples of diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
- diseases involving TRPA1 include pain-related diseases, gastrointestinal diseases, lung diseases, bladder diseases, inflammatory diseases, skin diseases, and neurological diseases.
- pain-related diseases include chronic pain, neuropathic pain, acute pain, inflammatory pain, postherpetic pain, neuropathy, neuralgia, diabetic neuropathy, HIV-related neuropathy, nerve injury, rheumatoid arthritis, Osteoarthritic pain, back pain, back pain, cancer pain, toothache, headache, migraine, carpal tunnel syndrome, fibromyalgia, neuritis, sciatica, pelvic hypersensitivity, pelvic pain, menstrual pain, visceral pain, surgery Examples include post-pain.
- Gastrointestinal disorders include functional gastrointestinal disorders ⁇ dysphagia, functional gastroenteropathy (FD), irritable bowel syndrome (IBS), functional abdominal pain syndrome ⁇ , reflux esophagitis (GERD), ulcer, inflammatory bowel disease (IBD), vomiting (cancer chemotherapy-induced vomiting), pancreatitis and the like.
- pulmonary diseases include asthma, chronic cough, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), and bronchoconstriction.
- Bladder diseases include overactive bladder, dysuria, cystitis and the like.
- Inflammatory diseases include burns, osteoarthritis and the like.
- skin diseases include allergic dermatitis including atopic dermatitis, pruritus and the like.
- neurological diseases include anticancer drug-induced neuropathy.
- TRPA1 Diseases involving TRPA1 are preferably chronic pain, neuropathic pain, acute pain, asthma, chronic obstructive pulmonary disease, functional gastrointestinal disorder, reflux esophagitis, inflammatory bowel disease, pruritus, anti And drug-induced neuropathy.
- the target compound (IS) can be synthesized by reacting the compound (I—O) with a Lawson reagent or the like in a solvent that does not adversely affect the present reaction, such as tetrahydrofuran.
- Carboxylic acid derivative (1A) and amine derivative (1B) are combined in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, in the presence or absence of 1-hydroxybenzotriazole or the like.
- a target compound (IO) can be produced by reacting a condensing agent represented by 3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine. I can do it.
- the carboxylic acid derivative (1A) can be synthesized as follows.
- Carboxylic acid derivatives by reacting a sulfonyl chloride derivative (1C) and an amine derivative (1D) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as a mixed solvent of tetrahydrofuran and water, in the presence of a base such as sodium hydroxide.
- (1A) can be synthesized. If necessary, the carboxylic acid of the amine derivative (1D) is protected with an appropriate protecting group such as methyl, ethyl, benzyl, tert-butyl, etc., and after the sulfonamidation, an appropriate method such as acid treatment is used.
- Carboxylic acid derivative (1A) can also be synthesized by removing the protecting group.
- the sulfonyl chloride derivative (1C) can be synthesized as follows.
- the furan derivative (1E) (wherein J represents a bromine atom, an iodine atom, a chlorine atom, a hydrogen atom, etc.), for example, n-butyllithium, sec.
- the sulfonyl chloride derivative (1C) can be synthesized by reacting, for example, -butyllithium or tert-butyllithium, and then reacting with, for example, sulfur dioxide and reacting with, for example, N-chlorosuccinimide.
- Alcohol derivative (1F) (wherein PG1 represents an appropriate protecting group such as tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group). If necessary, the corresponding carboxylic acid derivative or ester derivative) Synthesize aldehyde derivatives, ketone derivatives, etc. by reduction or alkylation) and alcohol derivatives (1G) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane, tetrahydrofuran, etc., for example, triphenylphosphine, etc.
- PG1 represents an appropriate protecting group such as tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group).
- the corresponding carboxylic acid derivative or ester derivative Synthesize aldehyde derivatives, ketone derivatives, etc. by reduction or alkylation
- alcohol derivatives (1G) in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichlor
- the ether derivative (1H) can be synthesized by reacting in the presence using diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), or the like. Thereafter, the target compound (1B-1) can be produced by deprotecting the protecting group PG1.
- the deprotection reaction is known.
- PG1 represents a tert-butoxycarbonyl group
- a method using a protonic acid such as hydrochloric acid or trifluoroacetic acid, or a Lewis acid such as boron trifluoride or tin tetrachloride is used. A method is mentioned.
- PG1 represents a benzyloxycarbonyl group
- a method using a hydrogenation reaction in a normal pressure or pressurized hydrogen atmosphere in the presence of a catalytic amount of palladium / carbon or the like, or a method using hydrobromic acid / acetic acid Etc is converted into a leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a methanesulfonyloxy group, a p-toluenesulfonyloxy group, for example, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
- the ether derivative (1H) can also be produced by reacting with the alcohol derivative (1G) in the presence or absence of butylammonium.
- Alcohol derivative (1I) (wherein PG1 represents an appropriate protecting group such as tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group)) and alcohol derivative (1J) (corresponding if necessary)
- PG1 represents an appropriate protecting group such as tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group)
- alcohol derivative (1J) corresponding if necessary
- the ether derivative (1K) can be synthesized by reacting with diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), or the like.
- the desired compound (1B-2) can be produced by deprotecting the protecting group PG1 by an appropriate method such as acid treatment or hydrogenolysis.
- the hydroxyl group of the alcohol derivative (1J) is converted into a leaving group such as a chlorine atom, bromine atom, iodine atom, methanesulfonyloxy group, p-toluenesulfonyloxy group, and the like, for example, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide.
- the ether derivative (1K) can also be synthesized by reacting with the alcohol derivative (1I) in the presence or absence of butylammonium.
- Nitrile derivative (1L) (wherein LG represents a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group) and boronic acid derivative (1M) (wherein —B (OPG2) 2 Represents a suitable boronic acid derivative such as —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester), for example, for this reaction such as 1,4-dioxane or toluene, butanol, etc.
- LG represents a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group
- boronic acid derivative (1M) wherein —B (OPG2) 2 Represents a suitable boronic acid derivative such as —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-
- Bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate, copper acetate, etc. in the presence or absence of co-solvents such as water in solvents that do not adversely affect In the presence or absence of 2,4,6-triisopropyl-2 '-(dicyclohexylphosphino) biphenyl and the like Then, the reaction is carried out in the presence of a catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.
- a catalyst such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (tri
- nitrile derivative (1N) is used in a solvent that does not adversely affect the reaction such as water, methanol, ethanol or tetrahydrofuran, for example, in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide, platinum / carbon, etc.
- the amine derivative (1B-3) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure.
- the amine derivative (1B-3) can also be synthesized by reacting, for example, using lithium aluminum hydride, borane / tetrahydrofuran complex or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran.
- the reaction is carried out using sodium tetrahydroborate in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran, for example, in the presence or absence of a co-solvent such as water, for example, in the presence of a catalyst such as cobalt chloride.
- the amine derivative (1B-3) can also be synthesized.
- the amine derivative (1B-3) can also be synthesized as follows.
- Nitrile derivative (1O) (wherein —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or an appropriate boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester) and the like
- Compound (1P) having a leaving group (wherein LG represents a suitable leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group), for example, 1,4-dioxane or toluene, butanol Bases such as sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate in the presence or absence of a co-solvent such as water in a solvent that does not adversely affect this reaction And 2,4,6-triisopropyl-2 ′-(dicyclohexylphosphino) biphenyl etc.
- a co-solvent such as water
- nitrile derivative (1N) can be synthesized, and the amine derivative (1B-3) can be synthesized by reducing the nitrile group by the method described above.
- Amine derivative (1I) (wherein PG1 represents an appropriate protecting group such as tert-butoxycarbonyl group (Boc group) or benzyloxycarbonyl group (Cbz group)) and boronic acid derivative (1M) (wherein —B ( OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester, etc.) and has an adverse effect on this reaction such as dichloromethane, dichloroethane and the like.
- a non-existing solvent for example, in the presence or absence of a base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or pyridine, in the presence or absence of molecular sieves 4 ⁇ , etc., the reaction is carried out using copper (I) acetate or the like.
- a base such as triethylamine, N-ethyldiisopropylamine or pyridine
- molecular sieves 4 ⁇ molecular sieves 4 ⁇ , etc.
- the desired compound (1B-4) can be produced by deprotecting the protecting group PG1 by the method described above.
- the amine derivative (1B-4) can also be synthesized as follows.
- the ether derivative (1Q) can be synthesized by deprotecting the protecting group PG1 by the above-described method or the like It can be synthesized amine derivative (1B-4) by.
- the amine derivative (1S) and the acid chloride derivative (1T) are mixed with a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and N, N-dimethyl-4 in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane.
- a base such as triethylamine, pyridine, N, N-diisopropylethylamine and N, N-dimethyl-4
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane.
- the nitrile derivative (1U) can be synthesized.
- the obtained nitrile derivative (1U) is used in a solvent such as water, methanol, ethanol or tetrahydrofuran that does not adversely affect the reaction, for example, in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, platinum / carbon.
- a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, platinum / carbon.
- the amine derivative (1B-5) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure.
- a nitrile derivative (1V) (wherein LG represents a suitable leaving group such as a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group) and an amine derivative (1W), for example, acetonitrile, N, N-dimethyl
- a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydroxide, sodium carbonate and additives such as tetra-n-butylammonium iodide and lithium chloride
- nitrile derivative (1X) is reacted with, for example, lithium aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as tetrahydrofuran, to give an amine derivative (1B-6).
- a solvent that does not adversely influence the reaction such as tetrahydrofuran
- the amine derivative (1B-6) can also be synthesized as follows.
- diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or azodicarboxylic acid in the presence of triphenylphosphine or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane or tetrahydrofuran, for example, alcohol derivative (1Y) and amine derivative (1W).
- the nitrile derivative (1X) can also be synthesized by reacting with diethyl (DEAD) or the like.
- the amine derivative (1B-6) can also be obtained by reacting the obtained nitrile derivative (1X) with, for example, lithium aluminum hydride or a borane-tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely influence the reaction such as tetrahydrofuran. Can be synthesized.
- An acid chloride derivative (1Z) and an amine derivative (1W) are mixed with a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane.
- a base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane.
- the obtained amide derivative (1AA) is used in a solvent that does not adversely influence the reaction such as water, methanol, ethanol, or tetrahydrofuran, for example, in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, or platinum / carbon.
- the amine derivative (1B-7) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a hydrogen atmosphere under
- diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or azodicarboxylic acid in the presence of triphenylphosphine or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane or tetrahydrofuran, for example, alcohol derivative (1Y) and thiol derivative (1AB).
- DEAD diethyl
- the nitrile derivative (1AC) can be synthesized.
- the resulting nitrile derivative (1AC) is reacted with, for example, lithium aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran, to give an amine derivative (1B-8).
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran
- Nitrile derivative (1AD) (where LG ′ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) and a thiol derivative (1AE) do not adversely affect this reaction such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
- the sulfide derivative (1AF) can be synthesized by reacting in a solvent using, for example, sodium hydride, potassium hydroxide and potassium tert-butoxide.
- the resulting sulfide derivative (1AF) is reacted with, for example, lithium aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as tetrahydrofuran, to give an amine derivative (1B-9).
- a solvent that does not adversely influence the reaction such as tetrahydrofuran
- LG is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group
- the target amide derivative (2C) can be produced by reacting a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- a base such as triethylamine.
- boronic acid derivative (2D) wherein —B (OPG2) 2 is —B (OH) 2 or catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester, etc.
- a boronic acid derivative) in a solvent that does not adversely affect the reaction such as 1,4-dioxane or toluene, butanol, in the presence or absence of a co-solvent such as water, sodium hydroxide, 2,4,6-triisopropyl-2 '-(dicyclohexylphosphino) in the presence or absence of a base such as sodium, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate and copper acetate
- a base such as sodium, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate and copper acetate
- [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tris (dibenzylide) Nacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like are reacted in the presence of a catalyst to synthesize the
- compound (2E) can be synthesized as follows.
- Carboxylic acid derivative (2A) and amine derivative (2F) (wherein —B (OPG2) 2 is —B (OH) 2 or an appropriate boronic acid such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester, etc.
- —B (OPG2) 2 is —B (OH) 2
- the desired amide derivative (2G) can be produced by reacting a condensing agent represented by (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- Amide derivative (2C) obtained by the above-mentioned method etc. (where LG represents an appropriate leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group) and amine derivative (2I) Sodium tert-butoxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as toluene or 1,4-dioxane, butanol, in the presence or absence of a co-solvent such as water.
- LG represents an appropriate leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group
- amine derivative (2I) Sodium tert-butoxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as toluene or 1,4-dioxane, butanol, in the presence or absence of
- Amide derivative (2C) obtained by the above-mentioned method etc. (where LG represents an appropriate leaving group such as chlorine atom, bromine atom, iodine atom, trifluoromethanesulfonyloxy group) and alkene derivative (2K)
- a base such as triethylamine, potassium carbonate, silver carbonate (I), sodium acetate, or the like
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran, for example, triphenylphosphine, etc.
- the target compound (2L) is synthesized by reacting in the presence or absence of a catalyst such as palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc. I can do it.
- a catalyst such as palladium (II) acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc. I can do it.
- —B (OPG2) 2 represents —B (OH) 2 or a suitable boronic acid derivative such as catecholborane, pinacolborane, boronic acid N-methyliminodiacetic acid ester), for example, 1,4-dioxane or Sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, tripotassium phosphate in the presence or absence of co-solvents such as water in solvents that do not adversely affect this reaction such as toluene and butanol And 2,4,6-triisopropyl-2 ′-(dicyclohexylphosphino) biphenyl in the presence or absence of copper acetate or the like
- Carboxylic acid derivative (3A) and amine derivative (3B) that can be synthesized in the same manner as the carboxylic acid derivative (1A) obtained by the above-described method, etc.
- the desired amide derivative (3C) can be produced by reacting a condensing agent represented by (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine. I can do it.
- the obtained amide derivative (3C) and alcohol derivative (3D) are mixed with diisopropyl azodicarboxylate (DIAD) or the like in the presence of, for example, triphenylphosphine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane and tetrahydrofuran.
- the target compound (3E) can be produced by reacting with diethyl azodicarboxylate (DEAD) or the like.
- a condensing agent such as 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) is used in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- WSC 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide
- the target amide derivative (4C) can be produced by the reaction.
- the obtained amide derivative (4C) and alcohol derivative (4D) (synthesized by reducing or alkylating the corresponding carboxylic acid derivative, ester derivative, aldehyde derivative, ketone derivative, etc. if necessary), for example, In a solvent that does not adversely affect this reaction, such as dichloromethane and tetrahydrofuran, for example, in the presence of triphenylphosphine, the reaction is carried out using diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), diethyl azodicarboxylate (DEAD), etc.
- DIAD diisopropyl azodicarboxylate
- DEAD diethyl azodicarboxylate
- the compound (4E) to be produced can be produced.
- Q is ⁇ O
- —X is a group represented by —C (R x1 R x2 ) —C (R X3 R X4 ) —Cy
- R x2 and R x4 are both When hydrogen, ie
- LG is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group
- the amide derivative (5C) can be synthesized by reacting a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- the obtained amide derivative (5C) and alkene derivative (5D) are mixed with triethylamine, potassium carbonate, silver carbonate (I), acetic acid in a solvent that does not adversely affect the reaction such as N, N-dimethylformamide or tetrahydrofuran.
- the alkene derivative (5E) can be synthesized by reacting in the presence.
- the obtained alkene derivative (5E) is used in a solvent that does not adversely affect the reaction such as water, methanol, ethanol, or tetrahydrofuran, for example, in the presence of a catalyst such as palladium / carbon, palladium hydroxide / carbon, or platinum / carbon.
- the amide derivative (5F) can be synthesized by reduction in the presence or absence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid in a hydrogen atmosphere under normal pressure or pressure.
- LG is a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, a trifluoromethanesulfonyloxy group
- the amide derivative (6C) can be synthesized by reacting a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- a condensing agent represented by -dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of a base such as triethylamine.
- the obtained amide derivative (6C) and thiol derivative (6D) are used in the presence or absence of a co-solvent such as water in a solvent that does not adversely affect the reaction such as toluene or 1,4-dioxane or butanol.
- a base such as N, N-diisopropylethylamine, sodium tert-butoxide, potassium carbonate and the like, for example, 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanthene and 2,4,6-triisopropyl-2 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, [1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium in the presence or absence of '-(dicyclohexylphosphino) biphenyl
- the target compound (6E) by reacting in the presence of a catalyst such as It can be synthesized.
- sulfide derivative (6E) obtained by the above-described method or the like with, for example, 3-chloroperbenzoic acid, hydrogen peroxide solution, or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane,
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane
- a sulfoxide derivative (6F) and a sulfone derivative (6G) can be synthesized.
- Alcohol derivative (6H) and thiol derivative (6D) are mixed with isopropyl dicarboxylate (DIAD) or azodicarboxylic acid in the presence of, for example, triphenylphosphine in a solvent that does not adversely affect the reaction such as dichloromethane and tetrahydrofuran.
- a nitrile derivative (6I) can be synthesized by reacting with diethyl (DEAD) or the like.
- the amine derivative (6J) is synthesized by reacting the obtained nitrile derivative (6I) with, for example, lithium aluminum hydride or borane-tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran. I can do it.
- a condensing agent represented by 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of 1-hydroxybenzotriazole or the like in the presence of a base such as triethylamine or the like By reacting in the absence, an amide derivative (6K) can be synthesized.
- the amide derivative (6K) thus obtained is reacted with, for example, 3-chloroperbenzoic acid, aqueous hydrogen peroxide, etc. in a solvent that does not adversely influence the reaction, such as dichloromethane, to give a sulfoxide derivative (6L).
- a sulfone derivative (6M) can be synthesized.
- Nitrile derivative (6N) (where LG ′ represents a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom) and thiol derivative (6O) do not adversely affect this reaction such as N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, etc.
- the sulfide derivative (6P) can be synthesized by reacting in a solvent using, for example, sodium hydride, potassium hydroxide and potassium tert-butoxide.
- the resulting sulfide derivative (6P) is reacted with, for example, lithium aluminum hydride or borane / tetrahydrofuran complex in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as tetrahydrofuran, to synthesize an amine derivative (6Q).
- a solvent that does not adversely affect the reaction such as tetrahydrofuran
- I can do it.
- the obtained amine derivative (6Q) and the carboxylic acid derivative (6A) that can be synthesized in the same manner as the carboxylic acid derivative (1A) obtained by the above-described method or the like in a solvent that does not adversely affect the reaction, such as dichloromethane.
- a condensing agent represented by 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) in the presence or absence of 1-hydroxybenzotriazole or the like in the presence of a base such as triethylamine or the like By reacting in the absence, the amide derivative (6R) can be synthesized.
- the obtained amide derivative (6R) is reacted with, for example, 3-chloroperbenzoic acid, aqueous hydrogen peroxide, or the like in a solvent that does not adversely influence the reaction such as dichloromethane, for example, to obtain the desired sulfoxide derivative.
- (6S) and the sulfone derivative (6T) can be synthesized.
- Reference Example A-2 Synthesis of 6-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl chloride (A-2) (Step 1) Synthesis of 2- (2,2-dibromovinyl) -5-fluorophenol Carbon tetrabromide (22 .4 g, 68.4 mmol) in dichloromethane (80 mL) was cooled to 0 ° C., triphenylphosphine (27.7 g, 106 mmol) was added, and the mixture was stirred for 30 min.
- Triethylamine (23.8 mL, 171 mmol) was added to the reaction mixture, and then 4-fluoro-2-hydroxybenzaldehyde (4.00 g, 28.6 mmol) was slowly added so that the reaction temperature was 5 ° C. or lower.
- the reaction mixture was stirred at 30 ° C. for 2 hours and concentrated under reduced pressure.
- the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to give the title compound (2.66 g, 8.99 mmol, 31%).
- Step 2 Synthesis of 2-bromo-6-fluorobenzofuran Compound (2.40 g, 8.14 mmol) obtained in Step 1, copper (I) iodide (123 mg, 0.648 mmol) and potassium phosphate (3 Tetrahydrofuran (80 mL) was added to .26 g, 15.4 mmol), and the mixture was stirred at 80 ° C. for 2 hours.
- Step 3 Synthesis of 6-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl chloride (A-2) The same procedure as in Reference Example A-1 was carried out except that the compound obtained in Step 2 (1.0 g 4.7 mmol) to give the title compound (0.10 g, 0.43 mmol, 9%).
- A-3 to A-4 shown in Table 2 were synthesized in the same manner as in Reference Example A-2 using the corresponding commercially available reagents.
- B-2 to B-6, B-8, B-10 to B-11, B-13, B-32 to B-37 listed in Table 3 correspond to A-1, A-2, A-3 and the corresponding Was synthesized by the same procedure as in Reference Example B-1.
- Step 1 Synthesis of (4R) -N- (5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonyl-4-hydroxy-L-proline methyl ester (4R) -4-hydroxy-L-proline methyl ester hydrochloride (2 To 3 g, 13 mmol) was added dichloromethane (35 mL), triethylamine (5.4 mL, 39 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.16 g, 1.3 mmol). The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and A-3 (3.0 g, 13 mmol) was added, followed by stirring overnight at room temperature.
- Step 2 Synthesis of (4R) -N- (5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonyl-4-methylsulfonyloxy-L-proline methyl ester Compound obtained in Step 1 (7.0 g, 20 mmol), Dichloromethane (100 mL) was added to triethylamine (4.3 mL, 31 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (0.50 g, 4.1 mmol). The reaction mixture was cooled to 0 ° C. and methanesulfonyl chloride (3.5 g, 31 mmol) was added dropwise, followed by stirring at 0 ° C. for 1 hour.
- 1,2-dichloroethane 35 mL was added to 8 g, 5.5 mmol) and trimethyltin hydroxide (5.0 g, 28 mmol), and the mixture was heated and stirred at 80 ° C. for 5 hours in a sealed tube.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue obtained was dissolved by adding ethyl acetate, and washed successively with 1 mol / L aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated to give the title compound (1.4 g, 4.5 mmol, 81%).
- Step 1 Synthesis of (3S) -3-hydroxy-L-proline methyl ester hydrochloride (3S) -3-hydroxy-L-proline (1.5 g, 12 mmol) in methanol (20 mL) in thionyl chloride (1 0.4 g, 0.12 mol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting insoluble material was collected by filtration and washed with diethyl ether to obtain the title compound (1.9 g, 10 mmol, 91%).
- Step 2 Synthesis of (2S, 3S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid methyl ester
- dichloromethane 20 mL
- triethylamine 2. mL
- 4-dimethylaminopyridine 82 mg, 0.67 mmol.
- the reaction mixture was cooled to 0 ° C., A-3 (1.6 g, 6.7 mmol) was added, and the mixture was stirred for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure.
- Step 3 Synthesis of (2S, 3S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -3-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (B-9)
- Compound (1. 2 mol / L aqueous lithium hydroxide solution (10 mL) was added to a methanol (20 mL) solution of 2 g, 3.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Methanol was distilled off from the reaction solution, concentrated hydrochloric acid was added, and the resulting precipitate was collected by filtration and dried to give the title compound (0.78 g, 2.4 mmol, 68%).
- A-3 (1.2 g, 4.9 mmol) was added to a solution of 4,4-difluoro-L-proline methyl ester (0.81 g, 4.9 mmol) in pyridine (20 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction mixture was adjusted to pH 4 by adding a 6 mol / L aqueous hydrochloric acid solution, and extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off. The residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (hexane / ethyl acetate) to obtain the methyl ester of the title compound.
- reaction solution was extracted with dichloromethane, the aqueous layer was neutralized with 1 mol / L hydrochloric acid, and the organic layer obtained by extraction with dichloromethane was dried over sodium sulfate. The desiccant was filtered off and the solvent was evaporated to give the title compound (139 mg, 0.41 mmol, 99%).
- Step 1 Synthesis of (2S) -2-[(4-chlorofuro [3,2-c] pyridin-2-yl) sulfonylamino] propanoic acid L-alanine tert-butyl hydrochloride (0.12 g,. 67 mmol) and A-6 (0.20 g, 0.80 mmol) were added acetonitrile (10 mL) and triethylamine (0.21 mL, 1.5 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, ethyl acetate (50 mL) was added to the resulting residue, and the mixture was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, trifluoroacetic acid (20 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- Water was added to the residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure, the pH was adjusted to 10 with a 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was washed with dichloromethane.
- the aqueous layer was acidified with 6 mol / L hydrochloric acid and extracted with dichloromethane.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated to give the title compound (0.11 g, 0.36 mmol, 54%).
- Step 2 Synthesis of (2S) -2- (furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonylamino) propanoic acid hydrochloride (B-29)
- the compound obtained in Step 1 1.0 g, To a solution of 3.3 mmol) in acetic acid (80 mL), zinc (0.67 g, 10 mmol) was added and heated to reflux for 2 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile-hydrochloric acid) to give the title compound (0.14 g, 0.46 mmol, 14%). It was.
- N, N-dimethylformamide 3 mL
- propargyl bromide 28 ⁇ L, 0.37 mmol
- the mixture was filtered through Celite using dichloromethane and the solvent was distilled off. Then, a 1 mol / L aqueous lithium hydroxide solution was added to the residue containing N, N-dimethylformamide, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- Step 1 Synthesis of (2S, 4S) -4- (p-tolylsulfonyloxy) pyrrolidine-1,2-dicarboxylic acid O2-methyl O1-tert-butyl N-Boc-cis-4-hydroxy-L-proline
- dichloromethane 10 mL
- triethylamine 0.85 mL, 6.1 mmol
- 4-dimethylaminopyridine 25 mg, 0.20 mmol
- p-toluenesulfonic acid chloride 0.58 g, 3.1 mmol
- Step 2 Synthesis of methyl (2S, 4R) -4- (dimethylamino) pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride
- the compound obtained in Step 1 (110 mg, 0.28 mmol) was added to acetonitrile (1 mL), 2 mol / L Dimethylamine (tetrahydrofuran solution, 1.5 mL) was added, and the mixture was stirred at 160 ° C. for 1 hour using a microwave reactor. The same operation was carried out three times in total, and the three reaction liquids were collectively distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile-hydrochloric acid), and then dichloromethane (1.3 mL).
- Step 3 Synthesis of (2S, 4R) -1- (benzofuran-2-ylsulfonyl) -4- (dimethylamino) pyrrolidine-2-carboxylic acid (B-31)
- the compound obtained in Step 2 was dissolved in dichloromethane ( 7), N, N-diisopropylethylamine (0.54 mL, 3.1 mmol) and benzofuran-2-sulfonyl chloride (0.13 g, 0.62 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and 45 minutes.
- Step 1 Synthesis of (E) -3- (3-furyl) prop-2-enoic acid 3-Furaldehyde (10.0 g, 104 mmol) and malonic acid (15.0 g, 144 mmol) were added to pyridine (12 mL). After dissolving and stirring at 85 ° C. for 2 hours, the mixture was poured into ice water to make it weakly acidic by adding 1 mol / L hydrochloric acid. The precipitated crystals were collected by filtration, dissolved by adding ethyl acetate, washed with 1 mol / L hydrochloric acid, the organic layer was dried over magnesium sulfate, and the desiccant was filtered off.
- Step 2 Synthesis of 6H-furo [2,3-c] pyridin-7-one The compound obtained in Step 1 (5.00 g, 36.2 mmol) and triethylamine (4.30 g, 42.5 mmol) were added to acetone.
- Step 3 Synthesis of 7-chlorofuro [2,3-c] pyridine The compound obtained in Step 2 (750 mg, 5.55 mmol) and phosphorus oxychloride (1.30 g, 8.48 mmol) were heated and dried.
- the flask was placed in an eggplant flask and heated to reflux under a nitrogen atmosphere for about 3 to 4 hours.
- the reaction solution was cooled to room temperature, poured into 100 mL of ice water, basified with 10% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted three times with diethyl ether (100 mL).
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was evaporated, and the resulting residue was purified by silica gel chromatography (pentane / ethyl acetate) to give the title compound (700 mg, 4.56 mmol). 82%).
- Step 5 Synthesis of (2S) -1- (7-chlorofuro [2,3-c] pyridin-2-yl) sulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid L-proline (275 mg, 2.39 mmol) and sodium hydroxide (240 mg, 6.00 mmol) was dissolved in water (3 mL) and stirred at 0 ° C. for 25 minutes, and then a solution of the compound (600 mg, 2.38 mmol) obtained in Step 4 in tetrahydrofuran (10 mL) was slowly added. Added and stirred for 40 minutes.
- reaction mixture was concentrated and extracted with dichloromethane. To the organic layer was slowly added 1 mol / L hydrochloric acid aqueous solution to adjust to pH 3 to 4, the insoluble material was collected by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (196 mg , 0.593 mmol, 25%) of a white solid.
- Step 6 Synthesis of (2S) -1-furo [2,3-c] pyridin-2-ylsulfonylpyrrolidine-2-carboxylic acid (B-38) Compound obtained in Step 5 (196 mg, 0.593 mmol Acetic acid (10 mL) and tetrahydrofuran (10 mL) were added and dissolved, and 10% palladium / carbon (196 mg) was added. The reaction mixture was stirred at 70 ° C. for 10 hours under a hydrogen atmosphere, the catalyst was filtered off and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile) to give the title compound (0.30 g).
- Step 2 2-[(5-Fluorobenzofuran-2-yl) sulfonylisopropylamino] acetic acid (B-39)
- acetonitrile 5 mL
- Step 1 Synthesis of benzyl acetate 2- (benzylamino) acetate
- benzylamine 54 mg, 0.50 mmol
- acetonitrile 4 mL
- potassium carbonate 69 mg, 0.50 mmol
- benzyl bromoacetate 0.078 mL, 0.50 mmol
- acetonitrile 1 mL
- Step 2 Synthesis of 2- [benzyl- (5-fluorobenzofuran-2-yl) sulfonyl-amino] acetic acid (B-41)
- the compound obtained in Step 1 (0.13 g, 0.50 mmol) and A- Acetonitrile (3 mL) was added to 3 (0.14 g, 0.60 mmol) and triethylamine (0.10 mL, 0.75 mmol), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
- Step 1 Synthesis of ethyl 2- (isopropylamino) acetate
- ethyl bromoacetate 6.26 g, 37.5 mmol
- the insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.89 g, 33.7 mmol, 90%).
- Step 2 Synthesis of ethyl 2-[(4-chlorofuro [3,2-c] pyridin-2-yl) sulfonyl-isopropyl-amino] acetate Compound obtained in Step 1 (1.74 g, 12.0 mmol) And a solution of A-6 (3.02 g, 24.0 mmol) and pyridine (9 mL) in dichloromethane (25 mL) at room temperature overnight, the solvent was distilled off and the residue was purified by silica gel chromatography (pentane / ethyl acetate). To give the title compound (800 mg, 2.21, 18%).
- Step 3 Synthesis of 2- [furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonyl (isopropyl) amino] ethyl acetate
- acetic acid 25 mL
- Tetrahydrofuran 25 mL
- 10% palladium / carbon 120 mg
- Step 4 Synthesis of 2- [furo [3,2-c] pyridin-2-ylsulfonyl (isopropyl) amino] acetic acid hydrochloride (B-49) Compound obtained in Step 3 (210 mg, 0.643 mmol) Methanol (5 mL) and 2 mol / L lithium hydroxide aqueous solution (3 mL) were added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
- Step 1 Synthesis of 3- (aminomethyl) -5-fluorophenol 10% palladium / carbon (0.45 g) in a solution of 3-fluoro-5-hydroxybenzonitrile (4.5 g, 33 mmol) in ethanol (50 mL) ) And concentrated hydrochloric acid (12 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off and concentrated under reduced pressure to give the title compound (4.52 g, 25 mmol, 77%).
- Step 2 Synthesis of (2S) -1- (5-fluorobenzofuran-2-ylsulfonyl) -N-[(3-fluoro-5-hydroxyphenyl) methyl] pyrrolidine-2-carboxamide (C-3)
- the compound obtained in Step 1 (1.7 g, 9.6 mmol), B-4 (1.5 g, 4.8 mmol), WSC hydrochloride (0.97 g, 6.2 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (0
- Dichloromethane (50 mL) and triethylamine (1.5 g, 14 mmol) were added to .84 g, 6.2 mmol) and stirred overnight at room temperature.
- Step 2 Synthesis of 3- (benzyloxy) benzylamine 1 mol / L lithium aluminum hydride (tetrahydrofuran solution, 36 mL, 36 mmol) in tetrahydrofuran (50 mL) solution of the compound obtained in Step 1 (5.0 g, 24 mmol) Was added at 0 ° C. and stirred for 3 hours.
- the reaction mixture was added to ice water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 2 Synthesis of tert-butyl N-( ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] phenyl ⁇ methyl) carbamate
- Fluoromethylphenylboronic acid 420 mg, 2.2 mmol
- copper acetate 410 mg, 2.2 mmol
- triethylamine 1.5 mL, 11 mmol
- molecular sieves 4 ⁇ 1.5 g
- dichloromethane 15 mL
- Step 3 Synthesis of ⁇ 4- [3- (trifluoromethyl) phenoxy] phenyl ⁇ methanamine hydrochloride (D-3) To the compound (380 mg) obtained in Step 2 was added 4 mol / L hydrochloric acid / 1,4- A dioxane solution (5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The solvent was distilled off to give the title compound.
- Step 1 Synthesis of tert-butyl N-[(3-bromophenyl) methyl] carbamate 3-Bromobenzylamine hydrochloride (1.0 g, 4.5 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (0.98 g) 4.5 mmol), dichloromethane (10 mL) and triethylamine (0.63 mL, 4.5 mmol) were added and stirred overnight at room temperature. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was evaporated to give the title compound (1.3 g, 4.5 mmol, 100%).
- Step 2 Synthesis of 3- (benzylthio) benzylamine hydrochloride (D-7) Compound (0.20 g, 0.70 mmol) obtained in Step 1, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (16 mg 0.017 mmol) and Xantphos (20 mg, 0.035 mmol) in 1,4-dioxane (2 mL), benzyl mercaptan (0.090 mL, 0.77 mmol) and N-ethyldiisopropylamine (0.24 mL, 1.4 mmol) And stirred at 90 ° C. overnight.
- Step 1 Synthesis of tert-butyl N- ⁇ [4- (hydroxymethyl) phenyl] methyl ⁇ carbamate Reference Example D-3
- the same procedure as in Step 1 was carried out by replacing [4- ( Aminomethyl) phenyl] methanol (1.2 g, 9.7 mmol) was used to give the title compound (2.0 g, 8.4 mmol, 87%).
- Step 2 Synthesis of tert-butyl N- ⁇ [4- (phenoxymethyl) phenyl] methyl ⁇ carbamate
- phenol 900 ⁇ L, 10 mmol
- tri Phenylphosphine 2.2 g, 13 mmol
- dichloromethane 84 mL
- diisopropyl azodicarboxylate 2.7 mL, 13 mmol
- Step 2 Synthesis of 3- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] benzylamine trifluoroacetate (D-9)
- the compound obtained in Step 1 (446 mg, 1.8 mmol) was added to ethanol (10 mL).
- ethanol 10 mL
- a flow-type hydrogenation reactor H-cube, manufactured by Theles Nano Nanotechnology
- Step 1 Synthesis of 4-chloro-2-dimethylaminopyridine 2-amino-4-chloropyridine (5.0 g, 39 mmol) and sodium cyanoborohydride (7.6 g, 0.12 mol) in acetonitrile (100 mL) And water (20 mL) was added and dissolved, and formalin and acetic acid (32 mL) were added at 0 ° C. After warming to room temperature and stirring overnight, the reaction mixture was adjusted to pH> 4 by adding sodium hydroxide. Dichloromethane was added for extraction, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 2 Synthesis of 3- (2-dimethylamino-4-pyridyl) benzonitrile
- the compound obtained in Step 1 (2.7 g, 17 mmol), 3-cyanophenylboronic acid (2.3 g, 16 mmol), carbonic acid Potassium (4.3 g, 35 mmol) and 1,1′-bis (di-tert-butylphosphino) ferrocenedichloropalladium (Pd-118, 1.1 g, 1.7 mmol) to N, N-dimethylformamide (50 mL) And water (1 mL) were added and stirred at 90 ° C. overnight.
- Step 1 Synthesis of 4-methyl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine 4-chloro-6-methylpyrimidine (4.78 g, 37.4 mmol), 4-trifluoromethylphenylboronic acid ( Acetonitrile (50 mL) was added to 8.47 g, 44.6 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.40 g, 1.21 mmol). A solution of sodium carbonate (12.9 g, 121 mmol) in water (9 mL) was added to the reaction mixture, heated under reflux for 3 hours under an argon atmosphere, and then added to water.
- Step 2 Synthesis of 4-bromomethyl-6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidine
- the compound obtained in Step 1 (5.92 g, 24.7 mmol), N-bromosuccinimide (39.2 g) 223 mmol) and benzoyl peroxide (4.86 g, 20.1 mmol) were added carbon tetrachloride (100 mL) and stirred at 100 ° C. overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 3 Synthesis of [6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyrimidin-4-yl] methylamine (D-16)
- Ethanol of the compound obtained in Step 2 (0.73 g, 2.3 mmol)
- Concentrated aqueous ammonia (15 mL) was added dropwise to the (10 mL) solution over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- the residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.17 g, 0.69 mmol, 30%).
- Step 1 Synthesis of [4- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -2-pyridyl] methanol (4-chloro-2-pyridyl) methanol (1.51 g, 10.5 mmol), [6 -(Trifluoromethyl) -3-pyridyl] boronic acid (1.99 g, 10.5 mmol), sodium carbonate (3.40 g, 32.1 mmol) and 1,1′-bis (di-tert-butylphosphino) 1,4-Dioxane (50 mL) and water (5 mL) were added to ferrocenedichloropalladium (Pd-118, 0.70 g, 1.07 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C.
- Step 2 Synthesis of [4- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -2-pyridyl] methylamine (D-18) Compound obtained in Step 1 (1.36 g, 5.38 mmol) After thionyl chloride (25 mL) was added to the mixture and heated under reflux for 2 hours, the residue obtained by concentration under reduced pressure was added to aqueous ammonia (25 mL) and stirred at 70 ° C. for 2 hours.
- Step 2 [5- [6- (Trifluoromethyl) -3-pyridyl] -3-pyridyl] methylamine Synthesis of ditrifluoroacetate (D-19) Compound obtained in Step 1 (235 mg, 0 .94 mmol) is dissolved in ethanol (5 mL), and 10% Pd / C (30 mm), 65 ° C., 50 bar, flow rate of 1 mL / min using a flow hydrogenation reactor (H-cube, manufactured by Thales Nano Nanotechnology). Reduced under conditions.
- H-cube a flow hydrogenation reactor
- Step 1 Synthesis of 3- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] benzonitrile 2-Bromo-5-trifluoromethylpyrimidine (1.3 g, 5.5 mmol), 3-cyanophenylboronic acid (0.97 g, 6.6 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.20 g, 0.27 mmol) to 1,4-dioxane (50 mL) and saturated bicarbonate Sodium aqueous solution (30 mL) was added, and the mixture was stirred at 105 ° C. for 1.5 hours.
- Step 2 Synthesis of [3- [5- (trifluoromethyl) pyrimidin-2-yl] phenyl] methylamine hydrochloride (D-21)
- acetic acid (30 mL) was added 10% palladium / carbon (0.30 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 3 hours in a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, and dichloromethane (15 mL) was added to the filtrate to dissolve, and triethylamine (0.50 mL, 3.6 mmol) and di-tert-butyl dicarbonate (1.0 g, 4.6 mmol) were added, and at room temperature. Stir for 40 minutes.
- the reaction mixture was washed with water and dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
- the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate). 4 mol / L hydrogen chloride (dichloromethane solution, 10 mL, 40 mmol) was added to the obtained compound, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes and then concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (0.13 g, 0.45 mmol, 11%).
- Step 1 Synthesis of 3- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] benzonitrile 5-Bromo-2-trifluoromethylpyrimidine (3.0 g, 13 mmol), 3-cyanophenylboronic acid (2 .3 g, 16 mmol), sodium carbonate (2.8 g, 26 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.47 g, 0.65 mmol) to N, N-dimethylformamide ( 80 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
- Step 2 Synthesis of [3- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] phenyl] methylamine (D-22)
- Sodium tetrahydroborate (0.61 g, 16 mmol) was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours, and then adjusted to pH 1 by adding 3 mol / L hydrochloric acid.
- Step 1 Synthesis of 3- [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] benzonitrile 2-Chloro-5-trifluoromethylpyrazine (1.0 g, 5.5 mmol), 3-cyanophenylboronic acid (0.81 g, 5.47 mmol), potassium carbonate (2.3 g, 16 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.36 g, 0.31 mmol) in 1,4-dioxane (40 mL) and water (10 mL) was added and stirred at 85 ° C. for 5 hours.
- reaction mixture was added to an aqueous ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
- the residue obtained by distilling off the solvent was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (0.92 g, 3.7 mmol, 67%).
- Step 2 Synthesis of [3- [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] phenyl] methylamine (D-23) Acetic acid of the compound (0.72 g, 2.9 mmol) obtained in Step 1 (22 mL) To the solution was added 10% palladium / carbon (0.22 g), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed successively with water and saturated brine.
- Step 1 Synthesis of tert-butyl N-[(2-chloro-4-pyridyl) methyl] carbamate
- dichloromethane 120 mL
- (2-chloro-4-pyridyl) methylamine 14 g, 0.10 mol
- Triethylamine 28 mL, 0.20 mol
- di-tert-butyl dicarbonate 26 g, 0.12 mol
- Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[2- (4-chlorophenyl) -4-pyridyl] methyl] carbamate Compound obtained in Step 1 (1.4 g, 5.9 mmol), 4-chlorophenylboron N, N-dimethylformamide (20 mL) in acid (1.0 g, 6.4 mmol), sodium carbonate (1.6 g, 15 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.21 g, 0.18 mmol) And water (5 mL) were added, and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
- Step 3 Synthesis of [2- (4-chlorophenyl) -4-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-25) 4 mol / L hydrogen chloride was added to the compound (1.0 g, 3.1 mmol) obtained in Step 2 (Dichloromethane solution, 80 mL, 0.32 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane was added to the resulting residue, and the insoluble material was collected by filtration and dried to obtain the title compound (0.49 g, 1.9 mmol, 61%).
- Step 1 Synthesis of tert-butyl [[2- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -4-pyridyl] methyl] carbamate Reference Example D-25
- Compound (12 g, 50 mmol) and [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] boronic acid (11 g, 60 mmol), sodium carbonate (21 g, 0.10 mol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II ) (1.8 g, 2.5 mmol) was added 1,4-dioxane (100 mL) and water (20 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C.
- Step 2 Synthesis of [2- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] -4-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-26) 4 mol of the compound (11 g, 31 mmol) obtained in Step 1 / L Hydrogen chloride (dichloromethane solution, 120 mL, 0.48 mol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (8.0 g, 28 mmol, 90%).
- Step 1 Synthesis of [2- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -4-pyridyl] methanol (2-chloro-4-pyridyl) methanol (3.00 g, 20.9 mmol), E- 4 (7.57 g, 25.1 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.15 g, 2.09 mmol), palladium acetate (0.23 g, 1.05 mmol), cesium carbonate (13.
- N, N-dimethylformamide (300 mL) was added to 6 g, 41.8 mmol) and copper (I) chloride (2.06 g, 20.9 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight. Insoluble matter was filtered off, ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed successively with water and saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title compound (4.12 g). 16.2 mmol, 77%).
- Step 2 Synthesis of [2- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -4-pyridyl] methylamine (D-27) Compound obtained in Step 1 (2.2 g, 8.5 mmol) To a toluene (20 mL) solution was added thionyl chloride (5 mL) at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Insoluble matter was collected by filtration, washed with petroleum ether and dried, and aqueous ammonia (50 mL) was added to the resulting solid. The reaction mixture was heated and stirred at 70 ° C. for 5 hours, and then concentrated under reduced pressure.
- Step 1 Synthesis of 5- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2- (trifluoromethyl) pyrimidine 5-bromo-2-trifluoro Methylpyrimidine (6.8 g, 30 mmol), bis (pinacolato) diboron (11 g, 40 mmol), potassium acetate (8.8 g, 90 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0 (10 g, 0.14 mmol) was added 1,4-dioxane (100 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C. for 4 hours.
- Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[2- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -4-pyridyl] methyl] carbamate
- the compound obtained in Step 1 (1.7 g, 6.0 mmol) and Reference Example D-25
- Compound (2.5 g, 10 mmol) obtained in Step 1 sodium carbonate (2.4 g, 17 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium ( II) (30 mg, 0.041 mmol) was added 1,4-dioxane (25 mL) and water (5 mL), and the mixture was stirred at 110 ° C.
- Step 3 Synthesis of [2- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -4-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-28)
- the compound obtained in Step 2 (1.1 g, 3 g 0.0 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride (dichloromethane solution, 25 mL, 0.10 mol), stirred at room temperature for 1 hour, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (0.68 g, 2.3 mmol, 79%). It was.
- Step 1 Synthesis of 2- [2-methoxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine-4-carbonitrile 2-Chloropyridine-4-carbonitrile (26 g, 0.19 mol) and [2-methoxy- 4- (Trifluoromethyl) phenyl] boronic acid (44 g, 0.23 mol) and sodium carbonate (40 g, 0.38 mol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (7.0 g) , 9.5 mmol) were added N, N-dimethylformamide (400 mL) and water (100 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 4 hours.
- N, N-dimethylformamide 400 mL
- water 100 mL
- Step 2 Synthesis of 2- [2-hydroxy-4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridine-4-carbonitrile
- a dichloromethane (4 L) solution of the compound obtained in Step 1 40 g, 0.14 mol) — 1 mol / L boron tribromide (dichloromethane solution, 0.25 L, 0.25 mol) was added at 70 ° C., and the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 3 hours.
- the reaction mixture was added to ice water and extracted with dichloromethane.
- the organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
- Step 1 Synthesis of 4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyridine-2-carbonitrile 4-Chloro-2-cyanopyridine (0.50 g, 3.6 mmol), 4-trifluoromethoxyphenylboronic acid (0.74 g, 3.6 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.13 g, 0.18 mmol) in 1,4-dioxane (20 mL) and 1 mol / L carbonic acid A sodium aqueous solution (20 mL) was added, and the mixture was heated and stirred at 100 ° C. for 20 minutes using a microwave reactor.
- Step 2 Synthesis of [4- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -2-pyridyl] methylamine (D-30) Acetic acid (0.67 g, 2.5 mmol) of the compound obtained in Step 1 (0.67 g, 2.5 mmol) 28%), 10% palladium / carbon (0.19 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
- Step 1 Synthesis of tert-butyl N-[(4-chloro-2-pyridyl) methyl] carbamate
- 4-chloro-2-pyridyl) methylamine 28 g, 0.20 mol
- dichloromethane 250 mL
- Triethylamine 56 mL, 0.40 mol
- di-tert-butyl dicarbonate 52 g, 0.24 mol
- Step 2 Synthesis of [4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-31)
- the compound obtained in Step 1 (21 g, 88 mmol), E -4 (36 g, 0.12 mol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (5.6 g, 10 mmol), palladium acetate (1.1 g, 4.9 mmol), cesium carbonate (66 g, 0.20 mol) )
- copper (I) chloride (10 g, 0.10 mol) were added N, N-dimethylformamide (450 mL), and the
- Reference Example D-32 Synthesis of [4- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -2-pyridyl] methylamine dihydrochloride (D-32) (Step 1) N-[[4- Synthesis of tert-butyl (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) -2-pyridyl] methyl] carbamate Reference Example D-31 Compound obtained in Step 1 (11 g, 47 mmol), bis (pinacolato) diboron (14 g, 56 mmol), potassium acetate (3.8 g, 14 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (3.4 g, 4 .2 mmol) was added N, N-dimethylformamide (200 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C.
- Step 2 Synthesis of [4- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] -2-pyridyl] methylamine dihydrochloride (D-32) The crude product obtained in Step 1 (0.
- Step 1 Synthesis of 3-chloro-6- (trifluoromethyl) pyridazine 3- (trifluoromethyl) -1H-pyridazin-6-one (1.1 g, 6.7 mmol) was charged with phosphorus oxychloride (10 mL). The mixture was stirred at 100 ° C. for 2.5 hours, and concentrated under reduced pressure. Dichloromethane and water were added to the obtained residue, and the mixture was stirred at room temperature for 5 minutes. Then, potassium carbonate was added to make it alkaline, and the layers were separated.
- Step 2 Synthesis of [4- [6- (trifluoromethyl) pyridazin-3-yl] -2-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-35) of 5-bromo-2- (trifluoromethyl) pyrimidine Instead, the title compound was obtained in the same manner as in Reference Example D-32, Step 2, using the compound obtained in Step 1 (yield 54%).
- Step 1 Synthesis of 5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridine-3-carbonitrile 2-Bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine (4.0 g, 18 mmol) and 5-cyano -3-pyridylboronic acid (3.1 g, 21 mmol) to sodium carbonate (3.8 g, 35 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.66 g, 0.90 mmol) N, N-dimethylformamide (160 mL) and water (40 mL) were added to and stirred at 110 ° C. for 2 hours.
- II 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium
- Step 2 Synthesis of [5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] -3-pyridyl] methylamine (D-37) Methanol of the compound (3.0 g, 12 mmol) obtained in Step 1 Nickel (50 mg) was added to the (30 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by high performance liquid chromatography (water-acetonitrile) to give the title compound (0.42 g, 1.7 mmol, 14%).
- Step 1 Synthesis of 4-chloro-6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrimidine 4,6-dichloropyrimidine (131 g, 879 mmol), 4- (trifluoromethoxy) phenylboronic acid (200 g, 970 mol) 1,4-dioxane (3.0 L) and water (200 mL) were added to potassium carbonate (244 g, 1.77 mol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (21.5 g, 18.6 mmol). Stir at 6 ° C. for 6 hours. The insoluble material was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Step 2 Synthesis of 6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrimidine-4-carbonitrile
- the compound obtained in Step 1 1.0 g, 3.6 mmol
- sodium cyanide (0.22 g, 4 0.4 mmol
- 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane 41 mg, 0.37 mmol
- water 2 mL
- dimethyl sulfoxide (6 mL)
- the reaction mixture was added to water and extracted with ethyl acetate.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 3 Synthesis of [6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (D-38)
- Acetic acid 150 mL of the compound obtained in Step 2 (10 g, 38 mmol) ) 10% palladium / carbon (0.15 g) was added to the solution, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution.
- the organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off.
- Step 1 Synthesis of 1-bromo-4- (2,2,2-trifluoroethoxy) benzene
- 4-bromophenol 10 g, 58 mmol
- acetone 230 mL
- potassium carbonate 24 g, 0.17 mol
- 2,2,2-Trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate 17 g, 72 mmol
- Dichloromethane 200 mL was added to the resulting residue, followed by filtration.
- Step 2 Synthesis of 4,4,5,5-tetramethyl-2- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -1,3,2-dioxaborolane Compound obtained in Step 1 (5.0 g, 20 mmol), bis (pinacolato) diboron (7.4 g, 29 mmol), potassium acetate (5.7 g, 58 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (1) (4 g, 1.9 mmol) was added N, N-dimethylformamide (100 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
- Step 3 Synthesis of tert-butyl N-[[2- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -4-pyridyl] methyl] carbamate
- the compound obtained in Step 1 (2. 0 g, 6.6 mmol), Reference Example D-25
- Compound obtained in Step 1 (1.5 g, 6.2 mmol), sodium carbonate (1.7 g, 16 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) N, N-dimethylformamide (20 mL) and water (5 mL) were added to ferrocenedichloropalladium (II) (0.22 g, 0.30 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
- Step 4 Synthesis of [2- [4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -4-pyridyl] methylamine hydrochloride (D-39)
- Compound (1.1 g) obtained in Step 3 2.9 mmol) was added 4 mol / L hydrogen chloride (dichloromethane solution, 100 mL, 0.40 mol), stirred at room temperature for 1 hour, and then concentrated under reduced pressure.
- Dichloromethane was added to the resulting residue, and the insoluble material was collected by filtration and dried to obtain the title compound (0.74 g, 2.3 mmol, 80%).
- Step 1 Synthesis of 4-chloro-6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidine 2,4-dichloropyrimidine (6.0 g, 40 mmol), [(6-trifluoromethyl) -3 -Pyridyl] boronic acid (8.5 g, 44 mmol), potassium carbonate (11 g, 81 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.2 g, 1.0 mmol) with 1,4-dioxane (150 mL) Water (15 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 4 hr.
- the reaction mixture was filtered, and the filtrate was diluted with ethyl acetate and washed successively with water and saturated brine.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, the solvent was distilled off, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to give the title compound (3.5 g 14 mmol, 34%).
- Step 2 Synthesis of 6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidine-4-carbonitrile
- the compound obtained in Step 1 (3.5 g, 14 mmol), sodium cyanide (0.79 g, 16 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane (0.15 g, 1.2 mmol) were added water (9 mL) and dimethyl sulfoxide (25 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
- the reaction mixture was added to water and extracted with diethyl ether.
- the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate.
- Step 3 Synthesis of [6- [6- (trifluoromethyl) -3-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (D-40)
- the compound obtained in Step 2 (2.2 g, 8 .8 mmol) in acetic acid (120 mL) was added 10% palladium / carbon (660 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with an aqueous sodium carbonate solution.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off.
- Step 1 Synthesis of 4-chloro-6- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidine 4-chloro-1H-pyrimidin-6-one (3.0 g, 23 mmol), E-4 (9 0.0 g, 30 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.3 g, 2.3 mmol), palladium acetate (0.26 g, 1.2 mmol), cesium carbonate (15 g, 46 mmol) and copper chloride N, N-dimethylformamide (100 mL) was added to (I) (2.3 g, 23 mmol), and the mixture was stirred at 100 ° C. overnight.
- Step 3 Synthesis of [6- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (D-41)
- acetic acid 15 mL
- 10% palladium / carbon 90 mg
- the catalyst was removed by filtration, and the filtrate was adjusted to pH 8 by adding an aqueous sodium carbonate solution and extracted with dichloromethane.
- the organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off.
- Step 1 Synthesis of 4-chloro-6- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidine Reference Example D-28 Compound obtained in Step 1 (2.5 g, 9.1 mmol), 4 , 6-dichloropyrimidine (2.4 g, 16 mmol), potassium carbonate (3.3 g, 24 mmol) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.68 g, 0.60 mmol) in 1,4-dioxane (150 mL). ) And water (15 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
- Step 2 Synthesis of 6- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidine-4-carbonitrile Sodium cyanide (0.19 g, 4.0 mmol) and 1,4-diazabicyclo [2.2 .2]
- a solution of octane 41 mg, 0.37 mmol
- dimethylsulfoxide 6 mL
- the reaction mixture was added to water (30 mL) and extracted with ethyl acetate.
- Step 3 Synthesis of [6- [2- (trifluoromethyl) pyrimidin-5-yl] pyrimidin-4-yl] methylamine hydrochloride (D-42)
- the compound obtained in Step 2 (0.55 g, 2.2 mmol) in acetic acid (20 mL) was added 10% palladium / carbon (20 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, dichloromethane was added to the filtrate, and the mixture was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate.
- the organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off.
- the reaction mixture was heated to 70 ° C. and a solution of ammonium persulfate (14 g, 61 mmol) in water (20 mL) was added slowly over 20 minutes. After stirring for 30 minutes, isopropyl acetate (200 mL) was added to the reaction mixture. After cooling to 20 ° C., aqueous ammonia was added to adjust the pH to 9, and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with isopropyl acetate (50 mL), and the combined organic layers were washed with 1 mol / L aqueous sodium hydrogen carbonate solution. The organic layer was dried over magnesium sulfate, the desiccant was filtered off, and hexane was added.
- Step 2 Synthesis of tert-butyl N-[[3-chloro-6- [6- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-4-yl] methyl] carbamate
- the compound obtained in Step 1 (0.90 g 3.2 mmol), 4- (trifluoromethyl) phenylboronic acid (0.58 g, 3.0 mmol), sodium carbonate (2.1 g, 20 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium.
- Step 3 Synthesis of [6- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-4-yl] methylamine hydrochloride (D-43) Compound obtained in Step 2 (0.60 g, 1.5 mmol) Of acetic acid (20 mL) was added 10% palladium / carbon (22 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere. The catalyst was filtered off, ethyl acetate was added to the filtrate, and the mixture was washed with saturated brine. The organic layer was dried over sodium sulfate, the desiccant was filtered off, and the solvent was distilled off.
- Step 1 Synthesis of 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyridazin-6-one 4-Chloro-1H-pyridazin-6-one (2.0 g, 15 mmol), 4- (trifluoro Methyl) phenylboronic acid (3.5 g, 18 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.58 g, 0.79 mmol) saturated with 1,4-dioxane (20 mL) Sodium bicarbonate water (16 mL) was added, and the mixture was stirred with heating at 105 ° C. for 3 hr.
- Step 2 Synthesis of 3-chloro-5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazine To the compound (1.2 g, 5.0 mmol) obtained in Step 1 was added phosphorus oxychloride (15 mL) at 105 ° C. And stirred for 3 hours.
- Step 3 Synthesis of 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazine-3-carbonitrile
- N, N-dimethylformamide 25 mL
- zinc cyanide 0.37 g, 3.2 mmol
- tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) 75 mg, 0.080 mmol
- 1,1′-bis (diphenyl) were added.
- Phosphino) ferrocene 45 mg, 0.080 mmol was added, and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 3 hours.
- Step 4 Synthesis of [5- [4- (trifluoromethyl) phenyl] pyridazin-3-yl] methylamine (D-45) Methanol of the compound obtained in Step 3 (0.36 g, 1.5 mmol) (15 mL) To the solution was added 10% palladium / carbon (0.30 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 30 minutes in a hydrogen atmosphere.
- Step 1 Synthesis of 3-chloro-5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridazine 4-chloro-1H-pyridazin-6-one (4.5 g, 35 mmol), E-4 (13 g , 41 mmol), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (1.9 g, 3.5 mmol), palladium acetate (0.39 g, 1.7 mmol), cesium carbonate (23 g, 69 mmol) and copper chloride (I ) (3.4 g, 35 mmol) was added N, N-dimethylformamide (100 mL), and the mixture was stirred at 105 ° C.
- Step 2 Synthesis of 5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridazine-3-carbonitrile The compound obtained in Step 1 (1.0 g, 3.9 mmol) was added to N, N-dimethylformamide.
- Step 3 Synthesis of [5- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridazin-3-yl] methylamine hydrochloride (D-47)
- the compound obtained in Step 2 (0.60 g, 2 .4 mmol) in acetic acid (15 mL) was added 10% palladium / carbon (0.18 g), and the mixture was stirred at 25 ° C. for 1.5 hours in a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
- Step 1 Synthesis of (5-cyano-2-methoxy-phenyl) boronic acid Tetrahydrofuran (150 mL) to 3-bromo-4-methoxybenzonitrile (7.7 g, 36 mmol) and triisopropyl borate (14 g, 73 mmol) Then, 2.5 mol / L n-butyllithium (hexane solution, 22 mL, 55 mmol) was slowly added over 20 minutes at ⁇ 78 ° C. After stirring at ⁇ 78 ° C. for 2 hours, 7% phosphoric acid (100 mL) was added to the reaction mixture, and the temperature was raised to room temperature.
- n-butyllithium hexane solution, 22 mL, 55 mmol
- Step 2 Synthesis of 4-methoxy-3- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] benzonitrile
- the compound obtained in Step 1 (1.1 g, 6.0 mmol), 2-bromo-5- (Trifluoromethyl) pyridine (1.2 g, 5.5 mmol), sodium carbonate (1.2 g, 11 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.20 g, 0.2 mmol).
- (27 mmol) was added N, N-dimethylformamide (16 mL) and water (4 mL), and the mixture was stirred at 100 ° C. for 2 hours.
- Dichloromethane (5 mL) was added to the residue obtained by evaporating the solvent to dissolve, and 1 mol / L boron tribromide (dichloromethane solution, 10 mL, 10 mmol) was added at ⁇ 70 ° C. After stirring at room temperature for 7 hours, the reaction mixture was adjusted to pH 8 by adding saturated aqueous sodium carbonate solution, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over sodium sulfate, and the desiccant was filtered off.
- Step 1 Synthesis of 4-methoxy-3- [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] benzonitrile 2-Chloro-5- (in place of 2-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine
- 2-Chloro-5- in place of 2-bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine
- Step 2 using (trifluoromethyl) pyrazine (yield 92%).
- Step 2 Synthesis of [4-methoxy-3- [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] phenyl] methylamine
- the compound obtained in Step 1 (1.2 g, 4.3 mmol) of acetic acid ( 120%), 10% palladium / carbon (0.50 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours in a hydrogen atmosphere.
- the catalyst was filtered off, dichloromethane (100 mL) was added to the filtrate, and the mixture was washed with an aqueous sodium carbonate solution.
- the organic layer was dried over sodium sulfate and the desiccant was filtered off.
- Step 3 Synthesis of 4- (aminomethyl) -2- [5- (trifluoromethyl) pyrazin-2-yl] phenol hydrochloride (D-50)
- the compound obtained in Step 2 (0.20 g, 0 (71 mL) was dissolved in dichloromethane (25 mL), and 1 mol / L boron tribromide (dichloromethane solution, 3 mL, 3 mmol) was added at -78 ° C.
- Step 1 Synthesis of 2-chloro-5- (methoxymethoxy) pyridine N, N-dimethylformamide (25 mL) was added to sodium hydride (60% oily, 1.8 g, 45 mmol) and suspended. A solution of chloro-5-hydroxypyridine (5.0 g, 39 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL) was slowly added dropwise over 45 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, chloromethyl methyl ether (3.3 mL, 43 mmol) was added dropwise over 10 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours.
- Step 2 Synthesis of [2-chloro-5- (methoxymethoxy) -4-pyridyl] boronic acid To a solution of the compound obtained in Step 1 (4.5 g, 26 mmol) in tetrahydrofuran (500 mL) at ⁇ 78 ° C.
- Step 3 Synthesis of 2-chloro-5- (methoxymethoxy) -4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridine
- the compound obtained in Step 2 (5.0 g, 22 mmol), 2- Bromo-5- (trifluoromethyl) pyridine (6.2 g, 29 mmol), sodium carbonate (4.7 g, 44 mmol) and 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocenedichloropalladium (II) (0.80 g, 1.1 mmol), N, N-dimethylformamide (80 mL) and water (20 mL) were added, and the mixture was stirred at 110 ° C. for 2 hours.
- Step 4 Synthesis of 5-hydroxy-4- [5- (trifluoromethyl) -2-pyridyl] pyridine-2-carbonitrile To the compound obtained in Step 3 (4.8 g, 15 mmol), N, N— Dimethylformamide (300 mL) is added and dissolved, and zinc cyanide (1.1 g, 9.1 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (0.30 g, 0.32 mmol) and 1 under nitrogen atmosphere. 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (0.60 g, 1.1 mmol) was added, and the mixture was stirred with heating at 110 ° C. for 12 hours.
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Abstract
Description
しかしながら、これらの化合物は、後記する式(I)で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。さらに特許文献3もTRPA1アンタゴニストとして報告されているが、後記する式(I)で表される本発明の化合物とは構造上異なるものである。
また、以下の構造を有する化合物が知られている(特許文献2)。
しかしながら、これらの化合物は、VLA-4及びα4β7アンタゴニストであり、本発明の化合物とは作用機序が異なる上、アミド結合に隣接する炭素原子上にカルボン酸もしくはカルボン酸で置換されたアルキル基を置換基として含み、本発明の化合物とは構造的に相違する。
本発明者らは新規なTRPA1アンタゴニストを創製するにあたり、まず後述の一般式(I)において、スルホンアミドにチオフェンが結合した構造を想定し、さらに当該チオフェン構造に芳香環を縮環させたベンゾチオフェン構造を検討した。しかしながら、チオフェン構造からベンゾチオフェン構造への構造変換では、TRPA1アンタゴニスト活性は低下した。一方で、スルホンアミドにフランが結合した構造を想定し、さらに芳香環を縮環させたベンゾフラン構造を検討したところ、驚くべきことに、フラン構造からベンゾフラン構造への構造変換では、著しくTRPA1アンタゴニスト活性が向上した。本発明者らは、さらに、ベンゾフラン構造の類縁構造を有する化合物群においても強力なTRPA1アンタゴニスト活性を示すことも見出した。本発明者らは、本発明の化合物はTRPA1アンタゴニスト活性を有し、TRPA1が関与する疾患(例、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患)の予防および/または治療に有用であることを見出し、本発明を完成させるに到った。
[1]式(I):
Qは、=O又は=Sを表し;
環Aは、6員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し;
A1は、-C(Ra)=又は-N=を表し;
A2は、-C(Rb)=又は-N=を表し;
A3は、-C(Rc)=又は-N=を表し;
A4は、-C(Rd)=又は-N=を表し;
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基又はハロゲノC1-6アルコキシ基を表し;
ただし、A1~A4の少なくとも2つは-N=ではなく;
R1は、水素又は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を表し;
R2は、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC2-6アルケニル基を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R4は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R5は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく;
Xは、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、
-O-S(O)m-Cy、又は
-S(O)m-O-Cyを表し;
nは、0~2の整数を表し;
mは、1又は2を表し;
Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基を表し;
R6は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基、ハロゲノC1-6アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、C1-6アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し;
R6が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく;
kは、0~3の整数を表す]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。ただし、下記化合物を除く。
Qが=Oであり;
R1が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[3]下記式(II):
Yは、-CRy1Ry2-又は-CRy3=を表し;
Zは、結合、-O-、-CRz1Rz2-又は-CRz3=を表し;
Wは、結合又は-CRw1Rw2-を表し;
Ry1、Ry2、Ry3、Rz1、Rz2、Rz3、Rw1及びRw2は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を表し;
それ以外の記号の定義は上記[1]に記載の通りである]
で表される、上記[1]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[4]式(II)中、
Qが=Oであり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である、
上記[3]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[5]R1が水素、R2がC1-6アルキル基、R3が水素である上記[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[6]Yが-CH2-であり、Zが-CH2-であり、Wが結合であり、R3が水素である上記[4]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[7]Yが-CH2-であり、Zが結合であり、Wが結合であり、R3が水素である上記[4]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[8]部分構造(a)が
上記[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[9]R1が水素である、上記[8]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[10]R4およびR5が水素である上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[11]環Aが6員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[12]環Aがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[13]環Aを含む部分構造(b)が
[14]kが0から2の整数であり、R6がC1-6アルキル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、あるいは、C1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[15]kが0である上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[16]環Aを含む部分構造(b)が
[17]環Aを含む部分構造(b)が
[18]環Aを含む部分構造(b)が
[19]A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=
である上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[20]A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=であり;
Ra、Rb、Rc及びRdが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[21]部分構造(c)が
[22]
Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cy
である上記[1]、[2]、[4]、[8]又は[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[23]Xが-Cyである上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[24]Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは置換基を有してもよいピラジンである上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[25]Cyが下図で示されるいずれかの基である
[26]Xが-Cyであり;
Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは置換基を有してもよいピラジンである上記[9]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[27]Xが-Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基である
[28]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基である
[29]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基であり;
[30]R4およびR5が水素であり;
環Aを含む部分構造(b)が
Xが-Cyであり;
Cyが下図で示されるいずれかの基であり;
[31]下記構造式のいずれかで表される、上記[2]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[33]上記[1]~[31]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
[34]TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、上記[33]記載の医薬。
[35]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、上記[34]記載の医薬。
[36]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、上記[34]記載の医薬。
[37]上記[1]~[31]のいずれかに記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療方法。
[38]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、上記[37]記載の方法。
[39]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、上記[37]記載の方法。
[40]TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療に用いる、上記[1]~[31]のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[41]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、上記[40]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
[42]TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、上記[40]記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
環Aは、6員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し;
A1は、-C(Ra)=又は-N=を表し;
A2は、-C(Rb)=又は-N=を表し;
A3は、-C(Rc)=又は-N=を表し;
A4は、-C(Rd)=又は-N=を表し;
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基又はハロゲノC1-6アルコキシ基を表し;
ただし、A1~A4の少なくとも2つは-N=ではなく;
R1は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R2は、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC2-6アルケニル基を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R4は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R5は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
Xは、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy、
-C(RX1)=C(RX2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cyを表し;
nは、0~2の整数を表し;
mは、1又は2を表し;
Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基を表し;
R6は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基、ハロゲノC1-6アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、C1-6アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し;
R6が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく;
kは0~3の整数を表す]で表される化合物又はその医薬上許容される塩が挙げられる。ただし、下記化合物を除く。
Yは、-CRy1Ry2-又は-CRy3=を表し;
Zは、結合、-O-、-CRz1Rz2-又は-CRz3=を表し;
Wは、結合又は-CRw1Rw2-を表し;
Ry1、Ry2、Ry3、Rz1、Rz2、Rz3、Rw1及びRw2は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を表し;
それ以外の記号の定義は式(I’)に記載の通りである]
で表される、化合物又はその医薬上許容される塩
が挙げられる。
より好ましくは、実施例1、2、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、25、26、27、30、31、34、35、36、37、38、41、42、43、44、47、48、49、51、53、54、56、57、65、66、67、69、70、71、77、79、80、84、86、87、88、89、90、92、93、94、95、97、98、99、100、101、102、104、106、107、108、109、110、115、116、117、119、123、124、127、128、129、130、132、133、135、136、137、138、139、140、141、142、145、148、149、150、151、153、155、156、157、158、159、160、161、164、172、173、174、175、179、181、190、191、192、193、194、195、196、197、198、199、200、201、202、203、205、206、207、210、212、214、215、216、221、222、223、224、225、226、229、230、231、233、235、239、240、248、252、255、258、259、262、263、264、265、267、268、269、270、271、272、273、274、275、278、279、281、285、287、288、289、290、291、293、296、297、298、299、309、310、311、312、315、318、326、327、328、329、330、332、333、336、337、338、339、341、344、348、349、357、359、360、362、364、368、369、371、372、374、375、376、378、379、380、381、382、383、384、385、386、387、388、389、390、391、392、393、394、395、396、397、398、399、400、401、402、403、404、405、406、407、408、409、410、411、412、413、414、416、417、418、419、420、421、422、423、424、426記載の下表(表1)中の化合物またはその医薬上許容される塩である。
「TRPA1アンタゴニスト活性」とは、TRPA1の活性化を阻害することができ、あるいはTRPA1の生物学的活性(例えば、細胞内へのイオンの流入)を下方制御することができる活性をいう。TRPA1アンタゴニスト活性はTRPA1を発現している細胞における細胞内カルシウムイオンの流入の程度を測定することによって評価することができる。
「ハロゲノ基」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードである。
[置換基群A]
(1)ハロゲノ基、
(2)ヒドロキシ基、
(3)シアノ基、
(4)ニトロ基、
(5)カルボキシル基、
(6)アルケニル基(C2-10アルケニル基;例、ビニル、アリル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、へキセニル、ヘプテニル、ブタジエニル、ヘキサトリエニル、およびその各異性体)、
(7)アルキニル基(C2-10アルキニル基;例、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、および、その各異性体)、
(8)ハロゲノアルキル基(例、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル、クロロメチル、クロロエチル、ジクロロエチル、およびその各異性体)、
(9)環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)(例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル)、
(10)アリール基(例、フェニル、ナフチル)、
(11)ヘテロアリール基(例、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル(例、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル)、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル(例、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル)、チアジアゾリル(例、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル)、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プテリジニル、イミダゾオキサゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾイミダゾリル)、
(12)アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、tert-ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、2-ヘキシルオキシ)、
(13)アルキルチオ基(例、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、n-ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert-ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、2-ペンチルチオ、3-ペンチルチオ、n-ヘキシルチオ、2-ヘキシルチオ)、
(14)アリール基(上記(10)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(15)アリール基(上記(10)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(13)と同義)、
(16)ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(17)ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換された、アルキルチオ基(上記(13)と同義)、
(18)環状アルキル(環中にヘテロ原子を含んでもよい)オキシ基(例、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、アジリジニルオキシ、アゼチジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、モルホリニルオキシ)、
(19)アリールオキシ基(例、アリール基(上記(10)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(20)ヘテロアリールオキシ基(例、ヘテロアリール基(上記(11)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(21)ハロゲノアルコキシ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(8)と同義)が酸素原子に結合した基)、
(22)ハロゲノアルキルチオ基(例、ハロゲノアルキル基(上記(8)と同義)が硫黄原子に結合した基)、
(23)ヒドロキシ基で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(24)アルコキシ基(上記(12)と同義)で置換された、アルコキシ基(上記(12)と同義)、
(25)アミノ基、
(26)アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、
ここで、「アルキル基」とは、C1-6アルキル基が挙げられ、具体的には、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル等が挙げられる。アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基としては、具体的には、メチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、n-ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert-ブチルアミノ、n-ペンチルアミノ、イソペンチルアミノ、ヘキシルアミノ等のC1-6アルキルでモノ置換されたアミノ基;ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ、エチルプロピルアミノ等のC1-6アルキル基でジ置換されたアミノ基が挙げられる。
(27)カルバモイル基、
(28)アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)でモノまたはジ置換されたカルバモイル基(例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイル)
(29)スルファモイル基、
(30)アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)でモノまたはジ置換されたスルファモイル基(例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル、エチルメチルスルファモイル)、
(31)アルカノイル基(例、水素原子若しくはアルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(32)アロイル基(例、アリール基(上記(10)と同義)が炭素原子に結合したカルボニル基)、
(33)アルキルスルホニルアミノ基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)
(34)アリールスルホニルアミノ基(例、アリール基(上記(10)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(35)へテロアリールスルホニルアミノ基(例、ヘテロアリール基(上記(11)と同義)で置換されたスルホニルアミノ基)、
(36)アシルアミノ基(例、アシル基で置換されたアミノ基)、
ここで、「アシル基」とは、C1-6アルキル基、環状C3-6アルキル基、またはC6-10アリール基を有するアシル基である。当該C1-6アルキル基、環状C3-6アルキル基及びC6-10アリール基はそれぞれ上述のものが挙げられる。アシル基としては、具体的には、アセチル基、プロピオニル基、ブチロイル基、イソブチロイル基、バレロイル基、イソバレロイル基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、アクリロイル基、メタクリロイル基、クロトノイル基、イソクロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基等が挙げられる、
(37)アルコキシカルボニルアミノ基(例、アルコキシ基(上記(12)と同義)で置換されたカルボニルアミノ基)、
(38)アルキルスルホニル基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルホニル基)、
(39)アルキルスルフィニル基(例、アルキル基(上記(26)における「アルキル基」と同義)で置換されたスルフィニル基)、
(40)アルコキシカルボニル基(例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基)、
等が挙げられる。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
飽和又は不飽和の炭素環としては、C5-15の不飽和単環、二環もしくは三環式炭素環、その一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式炭素環、またはスピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が挙げられる。例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ビフェニレン、as-インダセン、s-インダセン、フルオレン、フェナントレン、アントラセン、スピロ[4.4]ノナン、スピロ[4.5]デカン、スピロ[5.5]ウンデカン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタ-2-エン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタ-2-エン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン、アダマンタン、ノルアダマンタン環が挙げられる。
飽和又は不飽和の複素環としては、少なくとも1個の炭素原子以外に1~4個の窒素原子、1~2個の酸素原子および/または1~2個の硫黄原子を含有する5~15員の不飽和単環、二環もしくは三環式複素環、またはその一部または全部が飽和されている単環、二環もしくは三環式複素環を表わす。例えば、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、トリアジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β-カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール(オキサゾリジン)、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール(イソオキサゾリジン)、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール(チアゾリジン)、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール(イソチアゾリジン)、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール(オキサジアゾリジン)、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール(チアジアゾリジン)、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン等が挙げられる。
「飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)」が有していてもよい置換基としては、上記[置換基群A]で例示された基に加えアルキル基(例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、tert-ペンチル、ネオペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、n-ヘキシル、2-ヘキシル)が挙げられる(以下、[置換基群B])。
置換基が2以上存在する場合は、それらは同一でも異なっていてもよい。
で表される化合物(以下、化合物(I)とも称する)、またはその医薬上許容される塩を提供する。
式(I)において、
Qは、=O又は=Sを表し(好ましくは、Qは=Oを表す);R1は、水素又は置換基(例、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、アリール基、ヘテロアリール基、アルコキシ基)を有してもよいC1-6アルキル基を表し(好ましくは水素又はC1-6アルキル基を表す);R2は、水素、置換基(例、C1-6アルコキシ基、ハロゲン原子)を有してもよいC1-6アルキル基(例、メチル、エチル)又は置換基を有してもよいC2-6アルケニル基を表す。R1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよい。好ましくはR1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成する。ここで、R1とR2が一緒になって形成する置換基を有してもよい含窒素環としては、以下の環が例示される。
また、R1が水素で且つR2がC1-6アルキル基である誘導体も同様に好ましい。
Yは、-CRy1Ry2-又は-CRy3=を表し;
Zは、結合、-O-、-CRz1Rz2-又は-CRz3=を表し;
Wは、結合又は-CRw1Rw2-を表し;
Ry1、Ry2、Ry3、Rz1、Rz2、Rz3、Rw1及びRw2は、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、ヒドロキシ基又は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を表し;
それ以外の各記号の定義は式(I)で定義される通りである]で表される。
Yは、好ましくは-CRy1Ry2-である。
Zは、好ましくは結合、-CRz1Rz2-であり、より好ましくは-CRz1Rz2-である。
Wは、好ましくは結合である。
Ry1は、好ましくは水素、ヒドロキシ基、ハロゲノ基(例、フルオロ)であり、より好ましくは水素である。
Ry2は、好ましくは水素、ヒドロキシ基、ハロゲノ基(例、フルオロ)であり、より好ましくは水素である。
Ry3は、好ましくは水素である。
Rz1は、好ましくは水素、ヒドロキシ基であり、より好ましくは水素である。
Rz2は、好ましくは水素、ヒドロキシ基であり、より好ましくは水素である。
Rz3は、好ましくは水素である。
Rw1は、好ましくは水素である。
Rw2は、好ましくは水素である。
単環性の複素芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)」として例示された環のうち、芳香族の単環式複素環が挙げられ、特に6員のものが挙げられる。具体的には、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
二環性の芳香環としては上記した「飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)」として例示された環のうち、芳香族の二環式炭素環が挙げられ、具体的にはナフタレン等が挙げられる。
二環性の複素芳香環としては「飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)」として例示された環のうち、芳香族の二環式複素環が挙げられ、具体的には、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾトリアゾール、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン等が挙げられる。
環Aは、好ましくは6員の単環性の芳香環又は複素芳香環及びその縮合環であり、より好ましくは6員の単環性の芳香環又は複素芳香環である。具体的には、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン及びベンゾフランが好ましく、特に好ましくはベンゼン、ピリジン及びピリミジンである。
A1は、-C(Ra)=又は-N=を表し、好ましくは-C(Ra)=であり;
A2は、-C(Rb)=又は-N=を表し、好ましくは-C(Rb)=であり;
A3は、-C(Rc)=又は-N=を表し、好ましくは-C(Rc)=であり;
A4は、-C(Rd)=又は-N=を表し、好ましくは-C(Rd)=である。
なお、A1~A4の少なくとも2つは-N=ではない。
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基(例、フルオロ)、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基又はハロゲノC1-6アルコキシ基を表し、好ましくは水素又はハロゲノ基であり、より好ましくは全てが水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である。
(a)水素、
(b)-Cy、
(c)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(d)-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
(e)-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
(h)-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
(i)-S(O)n-Cy、
(j)-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
(k)-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
(l)-N(Rx5)-Cy、
(m)-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、-
(n)-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
(o)-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
(p)-O-N(Rx5)-Cy、
(q)-N(Rx5)-O-Cy、
(r)-C(O)-N(Rx5)-Cy、
(s)-N(Rx5)-C(O)-Cy、
(t)-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
(u)-N(Rx5)-S(O)m-Cy、
(v)-O-S(O)m-Cy、又は
(w)-S(O)m-O-Cyを表し、
好ましくは、
(a)水素、
(b)-Cy、
(c)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(d)-C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy、
(e)-C(RX1)=C(RX2)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
(h)-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
(i)-S(O)n-Cy、
(j)-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
(k)-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
(l)-N(Rx5)-Cy、
(m)-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(n)-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
(o)-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
(p)-O-N(Rx5)-Cy、
(q)-N(Rx5)-O-Cy、
(r)-C(O)-N(Rx5)-Cy、
(s)-N(Rx5)-C(O)-Cy、
(t)-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
(u)-N(Rx5)-S(O)m-Cyを表し、
より好ましくは、
(a)水素、
(b)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
(h)-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
(j)-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、又は
(m)-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cyである。
(各記号の定義は式(I)で定義される通りである)
より好ましくは、Xは、水素、-Cy、-O-Cy、又は-O-CH2-Cyであり、特に好ましくは-Cyである。
R6は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基、ハロゲノC1-6アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、C1-6アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表す。R6が複数存在する場合は、同一でも異なってもよい。「C1-6アルキル基」、「C2-6アルケニル基」、「C1-6アルコキシ基」が有していてもよい置換基としては上記[置換基群A]で例示されたものが挙げられるが、好ましくはアルキル基、アルケニル基、アリール基、環状アルキル基(環中にヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、アルコキシ基、アミノ基、アルキル基でモノまたはジ置換されたアミノ基、シアノ基、アルキルチオ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、アルキル基でモノまたはジ置換されたカルバモイル基、アシルアミノ基等が挙げられる。
kは、0~3の整数を表す。好ましくは、0から2の整数であり、より好ましくは0又は1である。
環Aを含む部分構造(b):
式(I)で表される化合物及びその一態様である式(II)で表される化合物を総称して本発明化合物とも称する。
(I)式(I)中、環Aを含む部分構造(b)が
式(I)中、部分構造(c)が
式(I)中、Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cyである化合物[化合物I-3]、
式(I)中、Xが-Cyであり;Cyが下図で示されるいずれかの基である
式(I)中、R4およびR5が水素であり;環Aを含む部分構造(b)が
Qが=Oであり;
R1が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である化合物[化合物A]。
化合物Aの好ましい態様としては、
R1が水素、R2がC1-6アルキル基、R3が水素である化合物[化合物A-1]、
部分構造(a)が
部分構造(a)が
環Aを含む部分構造(b)が
部分構造(c)が
Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cyである化合物[化合物A-5]、
Xが-Cyであり;Cyが下図で示されるいずれかの基である
R4およびR5が水素であり;環Aを含む部分構造(b)が
化合物A-2の好ましい態様としては、R1が水素である化合物[化合物A-2’]が挙げられる。
化合物A-2および化合物A-2’の好ましい態様としては、R4およびR5が水素である化合物[それぞれ、化合物A-2-1、化合物A-2’-1]、
環Aが6員の単環性の芳香環又は複素芳香環である化合物[それぞれ、化合物A-2-2、化合物A-2’-2]、
環Aがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである化合物[それぞれ、化合物A-2-3、化合物A-2’-3]、
環Aを含む部分構造(b)が
環Aを含む部分構造(b)が
化合物[それぞれ、化合物A-2-4-1、化合物A-2’-4-1]、kが0から2の整数であり、R6がC1-6アルキル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、あるいは、C1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である化合物[それぞれ、化合物A-2-5、化合物A-2’-5]、
kが0である化合物[それぞれ、化合物A-2-6、化合物A-2’-6]、
環Aを含む部分構造(b)が
環Aを含む部分構造(b)が
A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=である化合物[それぞれ、化合物A-2-9、化合物A-2’-9]、
A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=であり;Ra、Rb、Rc及びRdが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である化合物[それぞれ、化合物A-2-10、化合物A-2’-10]、
部分構造(c)が
Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cyである化合物[それぞれ、化合物A-2-12、化合物A-2’-12]、
Xが-Cyである化合物[それぞれ、化合物A-2-13、化合物A-2’-13]、
Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物[それぞれ、化合物A-2-14、化合物A-2’-14]、
Cyが下図で示されるいずれかの基である
Xが-Cyであり、Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである化合物[それぞれ、化合物A-2-16、化合物A-2’-16]、
Xが-Cyであり、Cyが下図で示されるいずれかの基である
R4およびR5が水素であり、環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基である
R4およびR5が水素であり、環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基であり;
R4およびR5が水素であり、環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基であり;
Qが=Oであり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である化合物[化合物B]。
化合物Bの好ましい態様としては、
Yが-CH2-であり、Zが-CH2-であり、Wが結合であり、R3が水素である化合物[化合物B-1]、
環Aを含む部分構造(b)が
環Aを含む部分構造(b)が
化合物[化合物B-2-1]、
部分構造(c)が
Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cyである化合物[化合物B-4]、
Xが-Cyであり、Cyが下図で示されるいずれかの基である
R4およびR5が水素であり、環Aを含む部分構造(b)が
R4およびR5が水素であり、環Aを含む部分構造(b)が
Cyが下図で示されるいずれかの基であり;
が挙げられる。
さらに、安定同位体や放射性同位体も含まれる。
例えば、本発明化合物を経口用製剤として調製する場合には賦形剤、さらに必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤等を加えた後、常法により例えば錠剤、散剤、丸剤、顆粒剤、カプセル剤、溶液剤、糖衣剤、デポー剤、またはシロップ剤等とする。賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブトウ糖、ソルビット、結晶セルロース等が、結合剤としては例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、エチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガカント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、ポリビニルピロリドン等が、崩壊剤としては例えばデンプン、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸カルシウム、デキストラン、ペクチン等が、滑沢剤としては例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココア末、ハッカ脳、芳香酸、ハッカ油、竜脳、桂皮末等が用いられる。これらの錠剤または顆粒剤には、糖衣、ゼラチン衣、その他必要により適宜コーティングすることはもちろん差しつかえない。
TRPA1が関与する疾患としては、疼痛関連疾患、消化器疾患、肺疾患、膀胱疾患、炎症性疾患、皮膚疾患、及び神経疾患等が挙げられる。
疼痛関連疾患としては、具体的には、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、帯状疱疹後疼痛、ニューロパチー、神経痛、糖尿病性ニューロパチー、HIV関連ニューロパチー、神経損傷、関節リウマチ痛、骨関節炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、歯痛、頭痛、片頭痛、手根管症候群、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、骨盤過敏症、骨盤痛、生理痛、内臓痛、術後疼痛等が挙げられる。
消化器疾患としては、機能性胃腸障害{嚥下障害、機能性胃腸症(FD)、過敏性腸症候群(IBS)、機能性腹痛症候群}、逆流性食道炎(GERD)、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、嘔吐(癌化学療法誘発性嘔吐)、膵炎等が挙げられる。
肺疾患としては、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、気管支収縮等が挙げられる。
膀胱疾患としては、過活動膀胱、排尿異常、膀胱炎等が挙げられる。
炎症性疾患としては、火傷、骨関節炎等が挙げられる。
皮膚疾患としては、アトピー性皮膚炎を含むアレルギー性皮膚炎、掻痒症等が挙げられる。
神経疾患としては、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
TRPA1が関与する疾患としては、好ましくは、慢性疼痛、神経障害性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、掻痒症、抗がん剤誘発神経障害等が挙げられる。
化合物(I)の合成方法の一例を以下に示す。
例えば式(I)中、Qが=Sであるとき、すなわち
上記カルボン酸誘導体(1A)は以下のようにして、合成することが可能である。
スルホニルクロリド誘導体(1C)は以下のようにして合成することが可能である。
参考例A-1:7-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニルクロリド(A-1)の合成
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
(工程1)2-(2,2-ジブロモビニル)-5-フルオロフェノールの合成
四臭化炭素(22.4g、68.4mmol)のジクロロメタン(80mL)溶液を0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン(27.7g、106mmol)を加えて30分間攪拌した。反応混合物に、トリエチルアミン(23.8mL、171mmol)を加えた後、反応温度が5℃以下になるよう4-フルオロ-2-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.00g、28.6mmol)をゆっくりと加えた。反応混合物を30℃で2時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.66g、8.99mmol、31%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.44 (m, 2H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 5.56 (s, 1H).
(工程2)2-ブロモ-6-フルオロベンゾフランの合成
工程1で得られた化合物(2.40g、8.14mmol)、ヨウ化銅(I)(123mg、0.648mmol)及びリン酸カリウム(3.26g、15.4mmol)にテトラヒドロフラン(80mL)を加え80℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン)にて精製して標題化合物(1.15g、5.34mmol、66%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.42-7.38 (m, 1H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.68 (s, 1H).
(工程3)6-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニルクロリド(A-2)の合成
参考例A-1と同様の操作を、7-フルオロベンゾフランの代わりに工程2で得られた化合物(1.0g、4.7mmol)を用いて行い、標題化合物(0.10g、0.43mmol、9%)を得た。
MS (ESI) m/z 235 (M+H)+
MS (ESI) m/z 231 (M+H)+
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.59 (dd, J = 6.0, 1.0 Hz, 1H).
L-プロリン(53mg、0.46mmol)を2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)及びテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、ベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(120mg、0.56mmol)を加え、室温にて数時間攪拌した。反応液をジクロロメタンで抽出後、水層を2mol/L 塩酸にて中和し、ジクロロメタンで抽出し得られた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の薄黄白色結晶(110mg、0.37mmol、81%)を得た。
MS (ESI) m/z 296 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.91 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.54-3.47 (m, 1H), 3.41-3.35 (m, 1H), 2.10-1.82 (m, 3H), 1.73-1.64 (m, 1H).
(4R)-4-ヒドロキシ-L-プロリン メチルエステル 塩酸塩(2.3g、13mmol)にジクロロメタン(35mL)、トリエチルアミン(5.4mL、39mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.16g、1.3mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却してA-3(3.0g、13mmol)を加えた後、室温にて一晩攪拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(3.5g、10mmol、80%)を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33-7.30 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 1H), 4.59 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 2H).
(工程2)(4R)-N-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)スルホニル-4-メチルスルホニルオキシ-L-プロリン メチルエステルの合成
工程1で得られた化合物(7.0g、20mmol)、トリエチルアミン(4.3mL、31mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(0.50g、4.1mmol)にジクロロメタン(100mL)を加えた。反応混合物を0℃に冷却してメタンスルホニルクロリド(3.5g、31mmol)を滴下した後、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(8.5g、20mmol、99%)を得た。
MS (ESI) m/z 421 (M+H)+
(工程3)(2S)-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
工程2で得られた化合物(8.5g、20mmol)とジフェニルジセレニド(3.8g、12mmol)にメタノール(100mL)を加えた。反応液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(1.0g、26mmol)を加えて一晩加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られたオイルにジクロロメタン(50mL)を加えて溶解させ、ピリジン(6mL)/過酸化水素水(12mL)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を水、1mol/L クエン酸水溶液及び飽和亜硫酸ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去してられた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して標題化合物(1.8g、5.5mmol、27%)を得た。
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
(工程4)(2S)-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-2,5-ジヒドロピロール-2-カルボン酸(B-7)の合成
工程3で得られた化合物(1.8g、5.5mmol)及び水酸化トリメチルすず(5.0g、28mmol)に1,2-ジクロロエタン(35mL)を加え、封管中80℃で5時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加えて溶解させ1mol/L塩酸水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(1.4g、4.5mmol、81%)を得た。
MS (ESI) m/z 312 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.3, 3.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 5.98-5.96 (m, 1H), 5.82-5.78 (m, 1H), 5.20-5.18 (m, 1H), 4.37-4.35 (m, 2H).
(3S)-3-ヒドロキシ-L-プロリン(1.5g、12mmol)のメタノール(20mL)溶液に塩化チオニル(1.4g、0.12mol)を0℃で加え、室温で一晩攪拌した。生じた不溶物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄して標題化合物(1.9g、10mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 146 (M+H)+
1H NMR (CDCl3, 300 MHz): δ6.01-5.99 (m, 1H), 4.49-4.46 (m, 1H), 4.13 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.01-1.84 (m, 2H).
(工程2)(2S,3S)-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸 メチルエステルの合成
工程1で得られた化合物(1.2g、6.7mmol)にジクロロメタン(20mL)、トリエチルアミン(2.8mL、20mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(82mg、0.67mmol)を加えた。反応混合物を0℃に冷却してA-3(1.6g、6.7mmol)を加え1時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.4g、4.1mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 344 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ7.81-7.67 (m, 1H), 7.65-7.61 (m, 2H), 7.44-7.37 (m, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.16 (s, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.63-3.44 (m, 2H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.80-1.74 (m, 1H).
(工程3)(2S,3S)-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-3-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸(B-9)の合成
工程2で得られた化合物(1.2g、3.5mmol)のメタノール(20mL)溶液に2mol/L 水酸化リチウム水溶液(10mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液からメタノールを留去した後、濃塩酸を加えて生じた析出物を濾取、乾燥して標題化合物(0.78g、2.4mmol、68%)を得た。
MS (ESI) m/z 330 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7.63 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.28 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.38 (s, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.75-3.58 (m, 2H), 2.15-2.05 (m, 1H), 1.90-1.84 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 350 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.64 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 3.98-3.90 (m, 2H), 2.83-2.71 (m, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 300 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 7.71 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.96 (m, 2H), 2.45-2.36 (m, 2H).
アラニン tert-ブチルエステル 塩酸塩(0.36g、2.0mmol)にアセトニトリル(10mL)、ベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(0.52g、2.4mmol)及びトリエチルアミン(0.60mL、4.4mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(3mL)を加えて室温で2時間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.45g、1.7mmol、84%)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (br-s, 1H), 8.84 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.38 (dd, J= 7.8, 7.5 Hz, 1H), 4.02 - 3.90 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 310 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD):δ 7.56 (s, 1H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.44 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 11.2, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 1H), 3.64-3.60 (m, 1H), 3.58-3.31 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.18-1.82 (m, 3H), 1.72-1.71 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 340 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.85 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.9, 3.8 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.42 (ddd, J = 9.3, 8.9, 2.8 Hz, 1H), 4.26 (s, 1H), 3.95 (s, 1H), 2.72 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 1.98 - 1.89 (m, 1H), 1.73 - 1.59 (m, 1H), 1.50 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 331 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 6.0, 0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 1H), 3.60-3.53 (m, 1H), 3.48 - 3.43 (m, 1H), 2.17 - 2.12 (m, 1H), 1.96 - 1.75 (m, 3H).
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.66 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 4.31 - 4.28 (m, 1H), 3.57 - 3.52 (m, 1H), 3.44 - 3.38 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.76 - 1.72 (m, 1H) .
L-アラニン tert-ブチル 塩酸塩(0.12g、0.67mmol)及びA-6(0.20g、0.80mmol)にアセトニトリル(10mL)とトリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチル(50mL)を加え、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に水を加え、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液にてpH10に調整してジクロロメタンで洗浄した。水層に6mol/L 塩酸を加えて酸性にし、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(0.11g、0.36mmol、54%)を得た。
MS (ESI) m/z 305 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.82 - 12.79 (m, 1H), 9.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.61 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.99 - 4.04 (m, 1H), 1.32 - 1.21 (m, 3H).
(工程2)(2S)-2-(フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルスルホニルアミノ)プロパン酸 塩酸塩(B-29)の合成
工程1で得られた化合物(1.0g、3.3mmol)の酢酸(80mL)溶液に亜鉛(0.67g、10mmol)を加え2時間加熱還流させた。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル-塩酸)にて精製して標題化合物(0.14g、0.46mmol、14%)を得た。
MS (ESI) m/z 271 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.46 (s, 1H), 9.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.03 (dq, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 326 (M+H)+
N-Boc-cis-4-ヒドロキシ-L-プロリン メチルエステル(0.50g、2.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルアミン(0.85mL、6.1mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(25mg、0.20mmol)、p-トルエンスルホン酸クロリド(0.58g、3.1mmol)を入れ室温で一晩撹拌した。4-ジメチルアミノピリジン(25mg、0.20mmol)を加えもう一晩撹拌し、ジクロロメタンおよび0.1mol/L 塩酸を加え抽出した後、飽和重層水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(800mg、2.0mmol、98%)を得た。
(工程2)(2S,4R)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸メチル 塩酸塩の合成
工程1で得られた化合物(110mg、0.28mmol)にアセトニトリル(1mL)、2mol/L ジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液、1.5mL)を加えマイクロウェーブ反応装置を用いて160℃、1時間撹拌した。同様の操作を合計3回行い、3回分の反応液をまとめて減圧下留去し、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル-塩酸)にて精製した後、ジクロロメタン(1.3mL)に溶解させ、4mol/L 塩酸/1,4-ジオキサン(2.3mL)を加え室温で6時間撹拌した。減圧濃縮後、アセトニトリル、水を加え凍結乾燥させ、標題化合物を得た。
MS (ESI) m/z 273 [M+H]+
(工程3)(2S,4R)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-4-(ジメチルアミノ)ピロリジン-2-カルボン酸(B-31)の合成
工程2で得られた化合物をジクロロメタン(7mL)で希釈し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.54mL、3.1mmol)およびベンゾフラン-2-スルホニルクロリド(0.13g、0.62mmol)を加え室温で1時間45分撹拌した。反応液に飽和重層水を加えジクロロメタンで抽出し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮し得られた化合物を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、1mol/L 水酸化リチウム水溶液(0.62mL)を加え室温で1時間撹拌した。さらに1mol/L 水酸化リチウム水溶液(0.62mL)を加え1時間撹拌した後、1mol/L トリフルオロ酢酸水溶液で中和し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し、標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(164mg、0.36mmol、42%)を得た。
MS (ESI) m/z 339 [M+H]+
3-フルアルデヒド(10.0g、104mmol)及びマロン酸(15.0g、144mmol)をピリジン(12mL)に溶解させ、85℃で2時間撹拌した後、氷水へと注ぎ、1mol/L 塩酸を加えて弱酸性にした。沈殿した結晶を濾取後、酢酸エチルを加えて溶解させ、1mol/L 塩酸にて洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(10.0g、72.4mmol、70%)の白色固体を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.94-6.93 (m, 1H), 6.25 (d, J = 15.6 Hz, 1H).
(工程2)6H-フロ[2,3-c]ピリジン-7-オンの合成
工程1で得られた化合物(5.00g、36.2mmol)及びトリエチルアミン(4.30g、42.5mmol)をアセトン(50mL)加えて溶解させ、クロロギ酸エチル(5.20g、47.9mmol)を加え、0℃にて1時間撹拌した後、アジ化ナトリウム(3.50g、53.8mmol)の水溶液(15mL)を滴下し0℃にて1時間撹拌した。150mLの氷水を加えトルエンにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、液温が30℃以上に上がらないように留意しながら、溶媒を20mL程度まで留去した。得られた溶液をジフェニルメタン(40mL)およびトリブチルアミン(7mL)の混合溶液へと滴下しながら、220℃で1.5時間加熱した。加熱中は220℃に保つためにトルエンを除去しながら加熱した。その後、冷却しヘキサンを加え沈殿した結晶を濾取後、酢酸エチルにて洗浄、乾燥して標題化合物(750mg、5.55mmol、15%)の白色固体を得た。
(工程3)7-クロロフロ[2,3-c]ピリジンの合成
工程2で得られた化合物(750mg、5.55mmol)およびオキシ塩化リン(1.30g、8.48mmol)を加熱乾燥した2口ナスフラスコに入れ、窒素雰囲気下3~4時間ほど加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、100mLの氷水へ注ぎ、10%の水酸化ナトリウム水溶液にて塩基性にし、ジエチルエーテル(100mL)にて3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(700mg、4.56mmol、82%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
(工程4)塩化 7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-2-スルホニルの合成
工程3で得られた化合物(760mg、4.95mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を窒素雰囲気下、-40℃に冷却し、2.5mol/L n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液、2.2mL、5.5mmol)を加えて一時間攪拌した。温度を-40℃~-70℃に保ちながら、反応混合物に二酸化硫黄を30分間吹き込んだ後、室温にて90分間攪拌した。反応混合物にヘキサンを加え、不溶物を濾取、乾燥した。得られた固体にジクロロメタン(50mL)及びN-クロロこはく酸イミド(748mg、5.4mmol)を0℃で加え、室温にて一時間攪拌した後、不溶物を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物(600mg、2.38mmol、48%)を得た。
(工程5)(2S)-1-(7-クロロフロ[2,3-c]ピリジン-2-イル)スルホニルピロリジン-2-カルボン酸の合成
L-プロリン(275mg、2.39mmol)及び水酸化ナトリウム(240mg、6.00mmol)に水(3mL)を加えて溶解させ、0℃で25分間攪拌した後、工程4で得られた化合物(600mg、2.38mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液をゆっくりと加え、40分間攪拌した。反応液を濃縮した後、ジクロロメタンにて抽出し、有機層に1mol/L 塩酸水溶液をゆっくりと加えてpH3~4に調整し、不溶物を濾取し、濾液を減圧濃縮して標題化合物(196mg、0.593mmol、25%)の白色固体を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.9 (s, 1H), 8.36 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 4.32-4.29 (m, 1H), 3.59-3.56 (m, 1H), 3.48-3.32 (m, 1H), 2.17-2.16 (m, 1H), 1.99-1.81 (m, 3H).
(工程6)(2S)-1-フロ[2,3-c]ピリジン-2-イルスルホニルピロリジン-2-カルボン酸(B-38)の合成
工程5で得られた化合物(196mg、0.593mmol)に酢酸(10mL)及びテトラヒドロフラン(10mL)を加えて溶解させ、10%パラジウム/炭素(196mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、70℃で10時間攪拌した後、触媒を濾別し濾液を減圧濃縮した後、残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.30g、1.0mmol、42%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.92-12.91 (m, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.89-7.86 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 4.32-4.30 (m, 1H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.52-3.41 (m, 1H), 2.18-2.09 (m, 1H), 1.98-1.78 (m, 2H), 1.77-1.71 (m, 1H).
(工程1)5-フルオロ-N-イソプロピル-ベンゾフラン-2-スルホンアミドの合成
イソプロピルアミン(85.9mg、1.0mmol)及びA-3(234mg、1.0mmol)にアセトニトリル(10mL)、トリエチルアミン(0.21mL、1.5mmol)を加えて室温で30分間攪拌した。反応混合液に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(122mg、0.475mmol、48%)を得た。
MS (ESI) m/z 258 (M+H)+
(工程2)2-[(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)スルホニルイソプロピルアミノ]酢酸(B-39)
工程1で得られた化合物(122mg、0.475mmol)、ブロモ酢酸メチル(43.8μL、0.475mmol)および炭酸カリウム(65.6mg、0.475mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ40℃で一晩撹拌し、室温にて2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(500μL)を加えて3時間撹拌した。ジクロロメタンにて洗浄し、1mol/L 塩酸を水層へと加えpH3程度の酸性にしたのち、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(117mg、0.372mmol、78%)を得た。
MS (ESI) m/z 316 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.40 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.13 (h, J = 6.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
ベンジルアミン(54mg、0.50mmol)のアセトニトリル(4mL)溶液に、炭酸カリウム(69mg、0.50mmol)を加えて-10℃~-15℃に冷却した後、アセトニトリル(1mL)で希釈したブロモ酢酸ベンジル(0.078mL、0.50mmol)を滴下し、徐々に室温に上げ一晩撹拌した。不溶物を濾別後、減圧下溶媒を留去して標題化合物を得た。
(工程2)2-[ベンジル-(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)スルホニル-アミノ]酢酸(B-41)の合成
工程1で得られた化合物(0.13g、0.50mmol)及びA-3(0.14g、0.60mmol)、トリエチルアミン(0.10mL、0.75mmol)にアセトニトリル(3mL)を加え室温にて3時間撹拌した。その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(1mL)および2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)、メタノールを数滴加え30分間撹拌した。1mol/L 塩酸を加え酸性にして水を加えジクロロメタンにて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(0.14g、0.38mmol、76%)を得た。
MS (ESI) m/z 364 (M+H)+
イソプロピルアミン(4.4g、75mmol)のエーテル(100mL)溶液へ、ブロモ酢酸エチル(6.26g、37.5mmol)を加えて室温で12時間攪拌した。不溶物を濾過後、濾液を減圧濃縮して標題化合物(4.89g、33.7mmol、90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.16-4.11 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.79-2.71 (m, 1H), 1.25-1.19 (m, 3H), 1.03 (d, J = 3.9 Hz, 6H).
(工程2)2-[(4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)スルホニル-イソプロピル-アミノ]酢酸エチルの合成
工程1で得られた化合物(1.74g、12.0mmol)とA-6(3.02g、24.0mmol)及びピリジン(9mL)のジクロロメタン(25mL)溶液を室温で一晩撹拌し、溶媒を留去した残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)で精製し、標題化合物(800mg、2.21、18%)を得た。
MS (ESI) m/z 361 (M+H)+
(工程3)2-[フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルスルホニル(イソプロピル)アミノ]酢酸エチルの合成
工程2で得られた化合物(600mg、1.67mmol)に酢酸(25mL)及びテトラヒドロフラン(25mL)を加えて溶解させ、10%パラジウム/炭素(120mg)を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、70℃で1時間攪拌した後、触媒を濾別し酢酸エチルを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(8mL)を加え、不溶物を濾取、濾液を乾燥させて標題化合物(210mg、0.643mmol、38%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 327 (M+H)+
(工程4)2-[フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルスルホニル(イソプロピル)アミノ]酢酸 塩酸塩(B-49)の合成
工程3で得られた化合物(210mg、0.643mmol)にメタノール(5mL)及び2mol/L 水酸化リチウム水溶液(3mL)を加え、室温で2時間攪拌した。4mol/L 塩酸を加えてpH4~5の酸性にし、生じた析出物を濾取、濾液を乾燥して標題化合物(120mg、0.402mmol、63%)の白色固体を得た。
MS (ESI) m/z 299 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.84 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.19-4.15 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 6H).
B-1(15g、51mmol)、3-(アミノメチル)フェノール(9.7g、61mmol)、WSC塩酸塩(8.7g、56mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(7.6g、56mmol)にジクロロメタン(300mL)とN-エチルジイソプロピルアミン(14.4g、172mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(4.63g、11.6mmol、23%)を得た。
MS (ESI) m/z 401 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.55 (td, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 4.43-4.39 (m, 3H), 3.71-3.68 (m, 1H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.76-1.72 (m, 1H).
3-フルオロ-5-ヒドロキシベンゾニトリル(4.5g、33mmol)のエタノール(50mL)溶液に10%-パラジウム/炭素(0.45g)及び濃塩酸(12mL)を加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物(4.52g、25mmol、77%)を得た。
MS (ESI) m/z 143 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)メチル]ピロリジン-2-カルボキシアミド(C-3)の合成
工程1で得られた化合物(1.7g、9.6mmol)、B-4(1.5g、4.8mmol)、WSC塩酸塩(0.97g、6.2mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.84g、6.2mmol)にジクロロメタン(50mL)とトリエチルアミン(1.5g、14mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.39g、0.89mmol、18%)を得た。
MS (ESI) m/z 437 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (s, 1H), 8.67 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 9.2, 4.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (td, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 6.56 - 6.48 (m, 2H), 6.43 (dt, J = 10.8, 2.3 Hz, 1H), 4.34 - 4.12 (m, 3H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.01 - 1.81 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
B-1(4.11g、13.9mmol)、4-アミノメチル-2-クロロピリジン塩酸塩(3.00g、16.8mmol)、WSC塩酸塩(2.38g、15.3mmol)及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.07g、15.3mmol)にジクロロメタン(100mL)とN-エチルジイソプロピルアミン(7.19g、55.7mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(3.50g、8.35mmol、60%)を得た。
MS (ESI) m/z 420 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66-7.62 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43-7.36 (m, 2H), 4.59-4.43 (m, 2H), 4.42-4.40 (m, 1H), 3.75-3.69 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.10-1.93 (m, 3H), 1.77-1.71 (m, 1H).
(工程1)3-アミノメチル-5-ブロモピリジンの合成
5-ブロモ-3-シアノピリジン(15g、82mmol)及び塩化コバルト(II)6水和物(2.0g、8.2mmol)にテトラヒドロフラン(100mL)及び水(50mL)を加え、0℃に冷却してテトラヒドロホウ酸ナトリウム(6.3g、0.17mol)を加えた。室温にて1.5時間攪拌した後、3mol/L塩酸水溶液を加えて反応液を酸性にして1時間攪拌した。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去した後、ジエチルエーテルにて洗浄、水層にアンモニア水を加えてアルカリ性にした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別、溶媒を留去して標題化合物(5.0g、27mmol、33%)を得た。
MS (ESI) m/z 187 (M+H)+
(工程2)(2S)-N-[(5-ブロモ-3-ピリジル)メチル]-1-(5-フルオロベンゾフラン-2-イルスルホニル)-ピロリジン-2-カルボキシアミド(C-6)の合成
B-4(4.0g、13mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に塩化チオニル(5mL)を加え、50℃で2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(40mL)、工程1で得られた化合物(4.7g、26mmol)及びピリジン(5mL)/ジクロロメタン(20mL)を加えた。室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(1.4g、2.9mmol、23%)を得た。
MS (ESI) m/z 482 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.53 (dd, J = 10.8, 1.8 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.3, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 9.0, 2.7 Hz, 1H), 4.57-4.34 (m, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.57-3.49 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H).
3-アミノメチル-5-ブロモピリジンの代わりに2-アミノメチル-4-クロロピリジンを用い、参考例C-6工程2と同様の操作により標題化合物(収率19%)を得た。MS (ESI) m/z 438 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.31 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.0, 3.9 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (dd, J= 7.8, 2.4 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 2H), 4.63-4.38 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 1H), 3.58-3.52 (m, 1H), 2.07-1.94 (m, 3H), 1.77-1.73 (m, 1H).
(工程1)3-ベンジルオキシベンゾニトリルの合成
3-ヒドロキシベンゾニトリル(10.0g、84.0mmol)、ベンジルブロミド(15.8g、92.8mmol)及び炭酸カリウム(40.6g、294mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)を加え、80℃で一晩攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(16.0g、76.6mmol、91%)を得た。
MS(ESI) m/z 210 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.41-7.35 (m, 6H), 7.26-7.19 (m, 3H), 5.08 (s, 2H).
(工程2)3-(ベンジルオキシ)ベンジルアミンの合成
工程1で得られた化合物(5.0g、24mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に1mol/L 水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン溶液、36mL、36mmol)を0℃で加え、3時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(4.5g、21mmol、88%)を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
(工程3)3-(ベンジルオキシ)ベンジルアミン 塩酸塩(D-1)の合成
工程2で得られた化合物(1.6g、7.6mmol)に3mol/L塩化水素(ジクロロメタン溶液、5mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(1.5g、6.0mmol、79%)を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.47-7.30 (m, 6H), 7.09 (s, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 5.12 (s, 2H), 3.95 (s, 2H).
(工程1)N-[(4-ヒドロキシフェニル)メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの
合成
4-ヒドロキシベンジルアミン(500mg、4.1mmol)に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.1g、4.9mmol)、トリエチルアミン(840μL)、水(2mL)、THF(10mL)を加え、室温にて4時間撹拌した。酢酸エチルで希釈し、0.1mol/L塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(980mg)を得た。
MS(ESI) m/z 224 (M+H)+
(工程2)N-({4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メチル)カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(500mg、2.2mmol)に、3-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(420mg、2.2mmol)、酢酸銅(410mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、11mmol)、モレキュラーシーブス4Å(1.5g)、ジクロロメタン(15mL)を加え、室温にて一晩撹拌した。反応液をろ過して、不溶物を取り除いた後、溶媒を留去した。残渣に、酢酸エチルを加え、0.1mol/L塩酸水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(380mg)を得た。
MS(ESI) m/z 368 (M+H)+
(工程3){4-[3-(トリフルオロメチル)フェノキシ]フェニル}メタンアミン 塩酸塩(D-3)の合成
工程2で得られた化合物(380mg)に、4mol/L塩酸/1,4-ジオキサン溶液(5mL)を加え、室温にて3時間撹拌した。溶媒を留去して、標題化合物を得た。
MS(ESI) m/z 268 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (brs, 3H), 7.65 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03 (s, 2H).
3-ブロモベンジルアミン 塩酸塩(1.0g、4.5mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.98g、4.5mmol)にジクロロメタン(10mL)及びトリエチルアミン(0.63mL、4.5mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物に水を加えジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(1.3g、4.5mmol、100%)を得た。
MS(ESI) m/z 286 (M+H)+
(工程2)3-(ベンジルチオ)ベンジルアミン 塩酸塩(D-7)の合成
工程1で得られた化合物(0.20g、0.70mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(16mg、0.017mmol)及びXantphos(20mg、0.035mmol)に1,4-ジオキサン(2mL)、ベンジルメルカプタン(0.090mL、0.77mmol)及びN-エチルジイソプロピルアミン(0.24mL、1.4mmol)を加え、90℃で一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、0.5mol/L塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にトリフルオロ酢酸(5mL)を加え、室温で5分間攪拌した。反応液にジクロロメタンを加え、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、飽和重曹水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L塩酸(1,4-ジオキサン溶液、0.25mL、1.0mmol)を加えた。溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル、少量のジクロロメタン及びメタノールを加えて懸濁させ、室温で10分間攪拌した。析出物を濾取することで標題化合物(0.14g、0.50mmol、73%)を得た。
MS(ESI) m/z 230 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (br-s, 3H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 8H), 4.28 (s, 2H), 3.99 (s, 2H).
参考例D-3工程1と同様の操作を、4-ヒドロキシベンジルアミンの代わりに[4-(アミノメチル)フェニル]メタノール(1.2g、9.7mmol)を用いて行い、標題化合物(2.0g、8.4mmol、87%)を得た。
MS(ESI) m/z 238 (M+H)+
(工程2)N-{[4-(フェノキシメチル)フェニル]メチル}カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(2.0g、8.4mmol)、フェノール(900μL、10mmol)およびトリフェニルホスフィン(2.2g、13mmol)をジクロロメタン(84mL)に溶かし、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(2.7mL、13mmol)を滴下し、数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.8g、5.9mmol、70%)を得た。
MS(ESI) m/z 314 (M+H)+
(工程3)[4-(フェノキシメチル)フェニル]メタンアミン トリフルオロ酢酸塩(D-8)の合成
工程2で得られた化合物(1.8g、5.9mmol)に4mol/L塩酸/1,4-ジオキサン溶液(20mL)を加え数時間撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(1.7g、5.1mmol、86%)を得た。
MS(ESI) m/z 214 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (br-s, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 2H), 6.95 (tt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.03 (s, 2H).
(工程1)3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンゾニトリルの合成
3-シアノフェニルボロン酸(500mg、3.4mmol)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(850mg、3.7mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(250mg、0.34mmol)に1,4-ジオキサン(5mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で30分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(643mg、2.6mmol、76%)を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
(工程2)3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ベンジルアミン トリフルオロ酢酸塩(D-9)の合成
工程1で得られた化合物(446mg、1.8mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、フロー式水素化反応装置(H-cube、ThalesNano Nanotechnology社製)を用い、10%Pd/C(30mm)、70℃、50bar、流速1mL/分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(307g、1.2mmol、67%)を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.40 - 8.36 (m, 1H), 8.20 (br-s, 3H), 8.07 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 - 7.84 (m, 1H), 7.67 - 7.55 (m, 2H), 4.15 (s, 2H).
2-アミノ-4-クロロピリジン(5.0g、39mmol)及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.6g、0.12mol)にアセトニトリル(100mL)及び水(20mL)を加えて溶解させ、0℃でホルマリン及び酢酸(32mL)を加えた。室温に昇温して一晩攪拌した後、反応混合物に水酸化ナトリウムを加えてpH>4に調整した。ジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(3.9g、25mmol、64%)を得た。
MS (ESI) m/z 157 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.03 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.07 (s, 6H).
(工程2)3-(2-ジメチルアミノ-4-ピリジル)ベンゾニトリルの合成
工程1で得られた化合物(2.7g、17mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(2.3g、16mmol)、炭酸カリウム(4.3g、35mmol)及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(Pd-118、1.1g、1.7mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)と水(1mL)を加え90℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.7g、7.6mmol、48%)を得た。
MS (ESI) m/z 224 (M+H)+
(工程3)3-[2-(ジメチルアミノ)-4-ピリジル]ベンジルアミン(D-12)の合成
工程2で得られた化合物(1.0g、4.5mmol)及びパラジウム/炭素(0.2g)にエタノール(50mL)と濃塩酸(5mL)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して標題化合物(0.50g、2.2mmol、49%)を得た。
MS (ESI) m/z 228 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.93-7.90 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.38 (s, 6H).
4-クロロ-6-メチルピリミジン(4.78g、37.4mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(8.47g、44.6mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.40g、1.21mmol)にアセトニトリル(50mL)を加えた。反応混合物に炭酸ナトリウム(12.9g、121mmol)の水(9mL)溶液を加え、アルゴン雰囲気下で3時間加熱還流させた後、水に加えた。さらに酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(6.13g、25.8mmol、69%)を得た。
MS (ESI) m/z 239 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.17 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 2.61 (s, 3H).
(工程2)4-ブロモメチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジンの合成
工程1で得られた化合物(5.92g、24.7mmol)、N-ブロモこはく酸イミド(39.2g、223mmol)及び過酸化ベンゾイル(4.86g、20.1mmol)に四塩化炭素(100mL)を加え、100℃で一晩攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.73g、2.3mmol、9%)を得た。
MS (ESI) m/z 317 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 9.23 (s, 1H), 8.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H).
(工程3)[6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルアミン(D-16)の合成
工程2で得られた化合物(0.73g、2.3mmol)のエタノール(10mL)溶液に濃アンモニア水(15mL)を10分かけて滴下し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.17g、0.69mmol、30%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.26 (s, 1H), 8.40 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.26 (s, 2H).
(4-クロロ-2-ピリジル)メタノール(1.51g、10.5mmol)、[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(1.99g、10.5mmol)、炭酸ナトリウム(3.40g、32.1mmol)及び1,1’-ビス(ジ-tert-ブチルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(Pd-118、0.70g、1.07mmol)に1,4-ジオキサン(50mL)と水(5mL)を加え100℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.36g、5.35mmol、51%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
(工程2)[4-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-2-ピリジル]メチルアミン(D-18)の合成
工程1で得られた化合物(1.36g、5.38mmol)に塩化チオニル(25mL)を加え2時間加熱還流した後、減圧濃縮して得られた残渣をアンモニア水(25mL)に加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(286mg、1.13mmol、21%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD): δ 9.12 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.43 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H).
(工程1)[5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-ピリジン-3-カルボニトリルの合成
5-ブロモピリジン-3-カルボニトリル(250mg、1.4mmol)、[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(290mg、1.5mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(50mg、0.068mmol)に1,4-ジオキサン(2.5mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で15分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(235mg、0.94mmol、67%)を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
(工程2)[5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-3-ピリジル]メチルアミン 二トリフルオロ酢酸塩(D-19)の合成
工程1で得られた化合物(235mg、0.94mmol)をエタノール(5mL)に溶解させ、フロー式水素化反応装置(H-cube、ThalesNano Nanotechnology社製)を用い、10%Pd/C(30mm)、65℃、50bar、流速1mL/分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して、得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(37g、0.11mmol、12%)を得た。
MS (ESI) m/z 253 (M+H)+
2-ブロモ-5-トリフルオロメチルピリミジン(1.3g、5.5mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(0.97g、6.6mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.20g、0.27mmol)に1,4-ジオキサン(50mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)を加え、105℃で1.5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.0g、4.0mmol、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.08 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 7.6 Hz, 1H).
(工程2)[3-[5-(トリフルオロメチル)ピリミジン-2-イル]フェニル]メチルアミン 塩酸塩(D-21)の合成
工程1で得られた化合物(1.0g、4.0mmol)の酢酸(30mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.30g)を加え、水素雰囲気下、25℃にて3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタン(15mL)を加えて溶解させ、トリエチルアミン(0.50mL、3.6mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(1.0g、4.6mmol)を加え、室温で40分間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.13g、0.45mmol、11%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.39 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.48 - 8.38 (m, 4H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.65 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 4.18 - 4.17 (m, 2H).
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリミジン(3.0g、13mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(2.3g、16mmol)、炭酸ナトリウム(2.8g、26mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.47g、0.65mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)と水(20mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.4g、9.6mmol、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 2H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.74 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H).
(工程2)[3-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メチルアミン(D-22)の合成
工程1で得られた化合物(2.0g、8.0mmol)及び塩化コバルト(II)・6水和物(0.10g、0.80mmol)にテトラヒドロフラン(28mL)及び水(4mL)を加えた。0℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.61g、16mmol)を加え、室温で2時間攪拌した後、3mol/L 塩酸を加えてpH1に調整した。室温で1時間攪拌した後、反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてpH8~9に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.11g、0.41mmol、5%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.76 - 7.32 (m, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
2-クロロ-5-トリフルオロメチルピラジン(1.0g、5.5mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(0.81g、5.47mmol)、炭酸カリウム(2.3g、16mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.36g、0.31mmol)に1,4-ジオキサン(40mL)と水(10mL)を加え、85℃で5時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.92g、3.7mmol、67%)を得た。MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 8.0, 8.0 Hz, 1H).
(工程2)[3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]フェニル]メチルアミン(D-23)の合成
工程1で得られた化合物(0.72g、2.9mmol)の酢酸(22mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.22g)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.12g、0.47mmol、16%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.32 - 8.30 (m, 1H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 4.28 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.20 - 8.18 (m, 2H), 8.10 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 3.98 (s, 2H).
(2-クロロ-4-ピリジル)メチルアミン(14g、0.10mol)にジクロロメタン(120mL)を加えて溶解させ、トリエチルアミン(28mL、0.20mol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(26g、0.12mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(22g、0.091mmol、91%)を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
(工程2)N-[[2-(4-クロロフェニル)-4-ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(1.4g、5.9mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(1.0g、6.4mmol)、炭酸ナトリウム(1.6g、15mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.21g、0.18mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)と水(5mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.0g、3.1mmol、54%)を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.37 - 4.39 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
(工程3)[2-(4-クロロフェニル)-4-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-25)の合成
工程2で得られた化合物(1.0g、3.1mmol)に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、80mL、0.32mol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.49g、1.9mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 219 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (brs, 3H), 8.74 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.17 - 4.22 (m, 2H).
参考例D-25工程1で得られた化合物(12g、50mmol)及び[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(11g、60mmol)、炭酸ナトリウム(21g、0.10mol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.8g、2.5mmol)に1,4-ジオキサン(100mL)と水(20mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(11g、31mmol、62%)を得た。
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+
(工程2)[2-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]-4-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-26)の合成
工程1で得られた化合物(11g、31mmol)に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、120mL、0.48mol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(8.0g、28mmol、90%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.84 - 8.80 (m, 1H), 8.76 - 8.74 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.23 - 4.19 (m, 2H).
(2-クロロ-4-ピリジル)メタノール(3.00g、20.9mmol)、E-4(7.57g、25.1mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.15g、2.09mmol)、酢酸パラジウム(0.23g、1.05mmol)、炭酸セシウム(13.6g、41.8mmol)及び塩化銅(I)(2.06g、20.9mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)を加え、100℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(4.12g、16.2mmol、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.91 (s, 1H), 8.65 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H).
(工程2)[2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-4-ピリジル]メチルアミン(D-27)の合成
工程1で得られた化合物(2.2g、8.5mmol)のトルエン(20mL)溶液に塩化チオニル(5mL)を0℃で加え、室温で2時間攪拌した。不溶物を濾取、石油エーテルにて洗浄後乾燥させて得られた固体にアンモニア水(50mL)を加えた。反応混合物を70℃で5時間加熱攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製し標題化合物(0.30g、1.2mmol、14%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.22 (s, 1H), 9.02 (m, 2H), 8.70 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H).
5-ブロモ-2-トリフルオロメチルピリミジン(6.8g、30mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(11g、40mmol)、酢酸カリウム(8.8g、90mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.10g、0.14mmol)に1,4-ジオキサン(100mL)を加え、110℃で4時間攪拌した。不溶物を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(5.0g、18mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
(工程2)N-[[2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(1.7g、6.0mmol)及び参考例D-25工程1で得られた化合物(2.5g、10mmol)、炭酸ナトリウム(2.4g、17mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(30mg、0.041mmol)に1,4-ジオキサン(25mL)と水(5mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.1g、3.0mmol、50%)を得た。
MS (ESI) m/z 355 (M+H)+
(工程3)[2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-28)の合成
工程2で得られた化合物(1.1g、3.0mmol)に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、25mL、0.10mol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.68g、2.3mmol、79%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.51 (s, 2H), 8.83 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.68 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.31 (s, 2H).
2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(26g、0.19mol)及び[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(44g、0.23mol)に炭酸ナトリウム(40g、0.38mol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(7.0g、9.5mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(400mL)と水(100mL)を加え、100℃で4時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(40g、0.14mol、76%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 5.0, 1.2 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H).
(工程2)2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-カルボニトリルの合成
工程1で得られた化合物(40g、0.14mol)のジクロロメタン(4L)溶液に-70℃で1mol/L 三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、0.25L、0.25mol)を加え、-20℃で3時間攪拌した。反応混合物を氷水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(24g、0.091mol、63%)を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(工程3)2-[4-(アミノメチル)-2-ピリジル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール(D-29)の合成
工程2で得られた化合物(24g、91mmol)のエタノール(1.0L)溶液に10%パラジウム/炭素(3.0g)を加え、50psiの加圧水素雰囲気下、70℃にて3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル/ジクロロメタン)にて精製して標題化合物(15g、56mmol、62%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 3.88 (s, 2H).
4-クロロ-2-シアノピリジン(0.50g、3.6mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(0.74g、3.6mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.13g、0.18mmol)に1,4-ジオキサン(20mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(20mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で20分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.71g、2.7mmol、74%)を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(工程2)[4-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-2-ピリジル]メチルアミン(D-30)の合成
工程1で得られた化合物(0.67g、2.5mmol)の酢酸(28mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.19g)を加え、水素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和重曹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(0.51g、1.9mmol、75%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
(4-クロロ-2-ピリジル)メチルアミン(28g、0.20mol)のジクロロメタン(250mL)溶液にトリエチルアミン(56mL、0.40mol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(52g、0.24mol)を加え、室温で2時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(45g、0.18mol、92%)を得た。
MS (ESI) m/z 243 (M+H)+
(工程2)[4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-31)の合成
工程1で得られた化合物(21g、88mmol)、E-4(36g、0.12mol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(5.6g、10mmol)、酢酸パラジウム(1.1g、4.9mmol)、炭酸セシウム(66g、0.20mol)及び塩化銅(I)(10g、0.10mol)にN,N-ジメチルホルムアミド(450mL)を加え、100℃で4時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(22g、74mmol、84%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.14 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.44 - 8.40 (m, 2H), 4.56 (s, 2H).
(工程1)N-[[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
参考例D-31工程1で得られた化合物(11g、47mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(14g、56mmol)、酢酸カリウム(3.8g、14mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(3.4g、4.2mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物(13g)を得た。
(工程2)[4-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-2-ピリジル]メチルアミン 2塩酸塩(D-32)の合成
工程1で得られた粗精製物(0.60g)、5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(0.50g、2.2mmol)、炭酸ナトリウム(0.47g、4.4mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(90mg、0.11mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)と水(4mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン(20mL)と6mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、60mmol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.36g、1.2mmol、57%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.84 (br s, 1H), 9.61 (s, 2H), 8.93 - 8.78 (m, 4H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H).
3-(トリフルオロメチル)-1H-ピリダジン-6-オン(1.1g、6.7mmol)にオキシ塩化リン(10mL)を加え100℃で2.5時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと水を加え、室温で5分間攪拌した後、炭酸カリウムを加えてアルカリ性にして分層させた。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.77g、4.2mmol、63%)を得た。
MS (ESI) m/z 182 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H).
(工程2)[4-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]-2-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-35)の合成
5-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリミジンの代わりに工程1で得られた化合物を用い、参考例D-32工程2と同様の操作を行い標題化合物を得た(収率54%)。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.92 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.37 (br s, 1H), 8.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.10 (s, 1H), 8.87 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H).
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(4.0g、18mmol)及び5-シアノ-3-ピリジルボロン酸(3.1g、21mmol)に炭酸ナトリウム(3.8g、35mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.66g、0.90mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(160mL)と水(40mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(3.3g、13mmol、73%)を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H). 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
(工程2)[5-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-3-ピリジル]メチルアミン(D-37)の合成
工程1で得られた化合物(3.0g、12mmol)のメタノール(30mL)溶液にニッケル(50mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて2時間攪拌した。触媒を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.42g、1.7mmol、14%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.74 (s, 1H), 9.60 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 9.16 (s, 1H) 8.48 - 8.42 (m, 2H), 4.58 (s, 2H).
4,6-ジクロロピリミジン(131g、879mmol)、4-(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸(200g、970mol)、炭酸カリウム(244g、1.77mol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(21.5g、18.6mmol)に1,4-ジオキサン(3.0L)と水(200mL)を加えて105℃で6時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(78.0g、284mmol、32%)を得た。
MS (ESI) m/z 275 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.36 (d, J = 8.6 Hz, 2H).
(工程2)6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
工程1で得られた化合物(1.0g、3.6mmol)、シアン化ナトリウム(0.22g、4.4mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(41mg、0.37mmol)に水(2mL)及びジメチルスルホキシド(6mL)を加え、38℃で7時間攪拌した。反応混合物を水に加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.80g、3.0mmol、83%)を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.38 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
(工程3)[6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-38)の合成
工程2で得られた化合物(10g、38mmol)の酢酸(150mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.15g)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン(120mL)を加えて溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(11g、49mmol)及びトリエチルアミン(10mL、72mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、室温で20分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(4.1g、13mmol、35%)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 (s, 1H), 8.73 (s, 3H), 8.37 - 8.34 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H).
4-ブロモフェノール(10g、58mmol)のアセトン(230mL)溶液に炭酸カリウム(24g、0.17mol)及びトリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(17g、72mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液からアセトンを減圧留去(300mbar、30℃)して得られた残渣にジクロロメタン(200mL)を加えて濾過した。濾液を減圧濃縮して標題化合物(13g、51mmol、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 - 7.40 (m, 2H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.35 - 4.29 (m, 2H).
(工程2)4,4,5,5-テトラメチル-2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-1,3,2-ジオキサボロランの合成
工程1で得られた化合物(5.0g、20mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(7.4g、29mmol)、酢酸カリウム(5.7g、58mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(1.4g、1.9mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えて水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製して標題化合物(5.0g、17mmol、85%)を得た。
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 - 7.79 (m, 2H), 6.97 - 6.93 (m, 2H), 4.43 - 4.35 (m, 2H), 1.36 (s, 12H).
(工程3)N-[[2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ピリジル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(2.0g、6.6mmol)、参考例D-25工程1で得られた化合物(1.5g、6.2mmol)、炭酸ナトリウム(1.7g、16mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.22g、0.30mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)と水(5mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液にジエチルエーテルを加えて水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.1g、2.9mmol、47%)を得た。
MS (ESI) m/z 383 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.55 - 7.52 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.88 - 4.81 (m, 2H), 4.21 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
(工程4)[2-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル]-4-ピリジル]メチルアミン 塩酸塩(D-39)の合成
工程3で得られた化合物(1.1g、2.9mmol)に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、100mL、0.40mol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.74g、2.3mmol、80%)を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (br s, 3H), 8.75 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.90 (q, J = 8.8 Hz, 2H), 4.25 (q, J = 5.6 Hz, 2H).
2,4-ジクロロピリミジン(6.0g、40mmol)、[(6-トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(8.5g、44mmol)、炭酸カリウム(11g、81mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、1.0mmol)に1,4-ジオキサン(150mL)と水(15mL)を加え、110℃で4時間加熱攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈して水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(3.5g、14mmol、34%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.37 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.61 (dd, J =8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H).
(工程2)6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
工程1で得られた化合物(3.5g、14mmol)、シアン化ナトリウム(0.79g、16mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.15g、1.2mmol)に水(9mL)及びジメチルスルホキシド(25mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(2.2g、8.8mmol、65%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.49 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
(工程3)[6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-4-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-40)の合成
工程2で得られた化合物(2.2g、8.8mmol)の酢酸(120mL)溶液に10%パラジウム/炭素(660mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(1.0g、3.4mmol、40%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.53 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H).
4-クロロ-1H-ピリミジン-6-オン(3.0g、23mmol)、E-4(9.0g、30mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.3g、2.3mmol)、酢酸パラジウム(0.26g、1.2mmol)、炭酸セシウム(15g、46mmol)及び塩化銅(I)(2.3g、23mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を加え、100℃で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン(40mL)を加え、105℃で3時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.55g、2.1mmol、9%)を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.13 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H).
(工程2)6-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム(0.17g、3.4mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(24mg、0.21mmol)に水(15mL)を加えて溶解させ、工程1で得られた化合物(0.55g、2.1mmol)のジメチルスルホキシド(50mL)溶液を加えて室温で7時間攪拌した。反応混合物を水に加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.35g、1.4mmol、66%)を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.44 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H).
(工程3)[6-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリミジン-4-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-41)の合成
工程2で得られた化合物(0.32g、1.3mmol)の酢酸(15mL)溶液に10%パラジウム/炭素(90mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて30分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣にジクロロメタン(15mL)を加えて溶解させ、トリエチルアミン(0.60mL、4.3mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(0.34g、1.5mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン(2mL)及び4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.10g、0.34mmol、27%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.37 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H).
参考例D-28工程1で得られた化合物(2.5g、9.1mmol)、4,6-ジクロロピリミジン(2.4g、16mmol)、炭酸カリウム(3.3g、24mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.68g、0.60mmol)に1,4-ジオキサン(150mL)と水(15mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.87g、3.3mmol、37%)を得た。
MS (ESI) m/z 261 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.55 (s, 2H), 9.18 (s, 1H), 7.87 (s, 1H).
(工程2)6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
シアン化ナトリウム(0.19g、4.0mmol)及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(41mg、0.37mmol)の水(2mL)溶液に、工程1で得られた化合物(0.85g、3.3mmol)のジメチルスルホキシド(6mL)溶液を加えて38℃で7時間攪拌した。反応混合物を水(30mL)に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に石油エーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.55g、2.2mmol、67%)を得た。
MS (ESI) m/z 252 (M+H)+
(工程3)[6-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリミジン-4-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-42)の合成
工程2で得られた化合物(0.55g、2.2mmol)の酢酸(20mL)溶液に10%パラジウム/炭素(20mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタンを加えて飽和重曹水にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、20mL、80mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.18g、0.62mmol、28%)を得た。
MS (ESI) m/z 256 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 2H), 9.46 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.73 (brs, 3H), 8.60 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 5.6 Hz, 2H)
(工程1)N-[(3,6-ジクロロピリダジン-4-イル)メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
N-Boc-グリシン(10g、57mmol)、3,6-ジクロロピリダジン(5.0g、34mmol)及び硝酸銀(I)(0.57g、3.4mmol)に水(60mL)とトリフルオロ酢酸(0.50mL、6.7mmol)を加えた。反応混合物を70℃に加熱し、過硫酸アンモニウム(14g、61mmol)の水(20mL)溶液を20分間かけてゆっくりと加えた。30分間攪拌した後、反応混合物に酢酸イソプロピル(200mL)を加えた。20℃に冷却した後、アンモニア水を加えてpH9に調整して分層させた。水層を酢酸イソプロピル(50mL)で抽出し、合わせた有機層を1mol/L 炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、ヘキサンを加えた。生じた不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(2.0g、7.2mmol、21%)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(工程2)N-[[3-クロロ-6-[6-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4-イル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(0.90g、3.2mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.58g、3.0mmol)、炭酸ナトリウム(2.1g、20mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.20g,0.28mmol)に1,4-ジオキサン(20mL)と水(5mL)を加え、110℃で2時間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.60g、1.5mmol、51%)を得た。
MS (ESI) m/z 388 (M+H)+
(工程3)[6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-4-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-43)の合成
工程2で得られた化合物(0.60g、1.5mmol)の酢酸(20mL)溶液に10%パラジウム/炭素(22mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去した。得られた残渣に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、5mL、20mmol)を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製し標題化合物(0.16g、0.49mmol、32%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.95 (s, 3H), 8.68 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.24 - 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.27 - 4.23 (m, 2H).
4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オン(2.0g、15mmol)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(3.5g、18mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.58g,0.79mmol)に1,4-ジオキサン(20mL)と飽和重曹水(16mL)を加え、105℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にジエチルエーテルを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(1.2g、5.0mmol、33%)を得た。
MS (ESI) m/z 241 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.24 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H).
(工程2)3-クロロ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジンの合成
工程1で得られた化合物(1.2g、5.0mmol)にオキシ塩化リン(15mL)を加え105℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.50g、1.5mmol、51%)を得た。
MS (ESI) m/z 259 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.39 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H).
(工程3)5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-カルボニトリルの合成
工程2で得られた化合物(0.42g、1.6mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛(0.37g、3.2mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(75mg、0.080mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(45mg、0.080mmol)を加えて110℃で3時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.32g、1.3mmol、80%)を得た。
MS (ESI) m/z 250 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.64 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J = 8.2 Hz, 2H).
(工程4)[5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリダジン-3-イル]メチルアミン(D-45)の合成
工程3で得られた化合物(0.36g、1.5mmol)のメタノール(15mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.30g)を加え、水素雰囲気下、25℃にて30分間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.23g、0.91mmol、63%)を得た。
MS (ESI) m/z 254 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.72 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H).
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.96 - 9.95 (m, 1H), 9.30 (s, 1H), 8.66 - 8.58 (m, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H).
4-クロロ-1H-ピリダジン-6-オン(4.5g、35mmol)、E-4(13g、41mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(1.9g、3.5mmol)、酢酸パラジウム(0.39g、1.7mmol)、炭酸セシウム(23g、69mmol)及び塩化銅(I)(3.4g、35mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(100mL)を加え、105℃で6時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にオキシ塩化リン(30mL)を加え、105℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(2.1g、8.1mmol、23%)を得た。
MS (ESI) m/z 260 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.62 - 8.51 (m, 3H).
(工程2)5-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリダジン-3-カルボニトリルの合成
工程1で得られた化合物(1.0g、3.9mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛(0.27g、2.3mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g、0.15mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.16g、0.29mmol)を加えて110℃で4.5時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.30g、1.2mmol、31%)を得た。
MS (ESI) m/z 251 (M+H)+
(工程3)[5-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリダジン-3-イル]メチルアミン 塩酸塩(D-47)の合成
工程2で得られた化合物(0.60g、2.4mmol)の酢酸(15mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.18g)を加え、水素雰囲気下、25℃にて1.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(30mL)、トリエチルアミン(3.5mL、25mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.0g、9.2mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製した。得られた化合物に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、25mL、0.10mol)を加え、室温で1時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.50g、1.7mmol、71%)を得た。
MS (ESI) m/z 255 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.75 (s, 3H), 8.59 - 8.52 (m, 3H), 4.54 - 4.50 (m, 2H).
3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(7.7g、36mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(14g、73mmol)にテトラヒドロフラン(150mL)を加えて溶解させ、-78℃で2.5mol/L n-ブチルリチウム(ヘキサン溶液、22mL、55mmol)を20分間かけてゆっくりと加えた。-78℃で2時間攪拌した後、反応混合物に7%リン酸(100mL)を加え、室温に昇温した。反応混合物を分層させた後、有機層にジクロロメタンを加え、5%水酸化ナトリウム水溶液(200mL)で抽出した。水層をジエチルエーテルで洗浄した後、85%リン酸を加えてpH2.5に調整して不溶物を濾取した。得られた固体を水で洗浄した後、乾燥させて標題化合物(5.1g、29mmol、79%)を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 2H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.13 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H).
(工程2)4-メトキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ベンゾニトリルの合成
工程1で得られた化合物(1.1g、6.0mmol)、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(1.2g、5.5mmol)、炭酸ナトリウム(1.2g、11mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.20g、0.27mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(16mL)と水(4mL)を加え、100℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.4g、5.1mmol、92%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(工程3)N-[[4-ヒドロキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェニル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程2で得られた化合物(1.5g、5.4mmol)及び塩化コバルト(II)・6水和物(0.70g、5.4mmol)にテトラヒドロフラン(60mL)及び水(40mL)を加えた。0℃で反応混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.51g、14mmol)を加え、室温で3時間攪拌した後、3mol/L 塩酸(150mL)を加えた。反応混合物からテトラヒドロフランを減圧留去し、アンモニア水を加えてpH8~9に調整した。反応混合物に酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン(5mL)を加えて溶解させ、-70℃で1mol/L 三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、10mL、10mmol)を加えた。室温で7時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にジクロロメタン(5mL)を加えて溶解させ、二炭酸ジ-tert-ブチル(0.46g、2.1mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物から溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン)にて精製して標題化合物(0.28g、0.76mmol、14%)を得た。
MS (ESI) m/z 369 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.59 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.29 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.45-4.15 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).
(工程4)4-(アミノメチル)-2-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]フェノール 塩酸塩(D-48)の合成
工程3で得られた化合物(0.28g、0.76mmol)にジクロロメタン(3mL)と4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物(0.21g、0.67mmol、88%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.46 - 8.41 (m, 5H), 8.30 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.99 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 2H), 8.72 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H).
2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジンの代わりに2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピラジンを用い、参考例D-48工程2と同様の操作を行い標題化合物を得た(収率92%)。
MS (ESI) m/z 280 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.03 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H).
(工程2)[4-メトキシ-3-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]フェニル]メチルアミンの合成
工程1で得られた化合物(1.2g、4.3mmol)の酢酸(120mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.50g)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液にジクロロメタン(100mL)を加えて炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.20g、0.71mmol、16%)を得た。
MS (ESI) m/z 284 (M+H)+
(工程3)4-(アミノメチル)-2-[5-(トリフルオロメチル)ピラジン-2-イル]フェノール 塩酸塩(D-50)の合成
工程2で得られた化合物(0.20g、0.71mmol)にジクロロメタン(25mL)を加えて溶解させ、-78℃で1mol/L 三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、3mL、3mmol)を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L 塩化水素(ジクロロメタン溶液、10mL、40mmol)を加え、室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンを加え、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(0.19g、0.61mmol、87%)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.30 (br s, 1H), 9.52 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.30 (br s, 3H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H).
水素化ナトリウム(60%油性、1.8g、45mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)を加えて懸濁させ、2-クロロ-5-ヒドロキシピリジン(5.0g、39mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)溶液を45分間かけてゆっくりと滴下した。反応混合物を室温で1.5時間攪拌した後、クロロメチルメチルエーテル(3.3mL、43mmol)を10分間かけて滴下し、室温で12時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(5.4g、31mmol、80%)を得た。
MS (ESI) m/z 174 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.8, 9.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.46 (s, 3H).
(工程2)[2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)-4-ピリジル]ボロン酸の合成
工程1で得られた化合物(4.5g、26mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に-78℃で1.3mol/L tert-ブチルリチウム(40mL、52mmol)を加えて30分間攪拌した後、ホウ酸トリイソプロピル(9.7g、52mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を滴下し、-78℃で1時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(100mL)と水(60mL)を加えて分層させ、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に1mol/L 塩酸を加えてpH1に調整し、不溶物を濾取、乾燥させて標題化合物(3.0g、14mmol、54%)を得た。
MS (ESI) m/z 218 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.40 (s, 3H).
(工程3)2-クロロ-5-(メトキシメトキシ)-4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリジンの合成
工程2で得られた化合物(5.0g、22mmol)、2-ブロモ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(6.2g、29mmol)、炭酸ナトリウム(4.7g、44mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.80g、1.1mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(80mL)と水(20mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(2.0g、6.3mmol、28%)を得た。
MS (ESI) m/z 319 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (dd, J = 2.0, 8.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H).
(工程4)5-ヒドロキシ-4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリジン-2-カルボニトリルの合成
工程3で得られた化合物(4.8g、15mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(300mL)を加えて溶解させ、窒素雰囲気下でシアン化亜鉛(1.1g、9.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.30g、0.32mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(0.60g、1.1mmol)を加えて110℃で12時間加熱攪拌した。反応混合物にジクロロメタンを加えて水及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.3g、4.9mmol、33%)を得た。
MS (ESI) m/z 266 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.10 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H).
(工程5)6-(アミノメチル)-4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]ピリジン-3-オール 塩酸塩(D-51)の合成
工程4で得られた化合物(0.90g、3.4mmol)のメタノール(150mL)溶液に10%パラジウム/炭素(270mg)及び濃塩酸(2mL)を加え、水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル)にて精製して標題化合物(0.36g、1.2mmol、35%)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 1H), 8.49 - 8.38 (m, 6H), 8.19 (s, 1H), 4.18 - 4.14 (m, 2H).
3-ブロモ-5-クロロベンゾニトリル(0.22g、1.0 mmol)のジエチルエーテル(3mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(0.21mL、1.1mmol)を加えた。-70℃で3mol/L エチルマグネシウムブロミド(ジエチルエーテル溶液、0.73mL、2.2mmol)を滴下して10分間撹拌した後、室温に昇温して1時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.25mL、2.0mmol)を滴下し、30分間撹拌した後、1mol/L 塩酸(3mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し、中間体(60mg、0.17mmol)を得た。得られた中間体(60mg)にジクロロメタン(2mL)、トリエチルアミン(0.070mL、0.50mmol)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(40mg、0.18mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標題化合物(30mg、0.095mmol、10%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 5.14 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.36 - 1.12 (m, 4H)
(工程2)N-[1-[3-クロロ-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]フェニル]シクロプロピル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(30mg、0.095mmol)、[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(23mg、0.11mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(7.0mg、0.0096mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)と1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.3mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて115℃で20分間加熱攪拌した。反応混合物を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製し、標題化合物(22mg、0.053mmol、56%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 5.30 (s, 1H), 1.53 - 1.21 (m, 13H).
(工程3)1-[3-クロロ-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]フェニル]シクロプロパンアミン塩酸塩(D-52)の合成
工程2で得られた化合物(22mg、0.053mmol)にジクロロメタン(2mL)、4mol/L塩酸(1,4-ジオキサン溶液、2mL)を加え、室温で8時間撹拌した。反応混合物から溶媒を留去し、水-アセトニトリルに溶解して凍結乾燥することで標題化合物(16mg、0.045mmol、85%)を得た。
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 9.02 (s, 3H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 1.49 - 1.36 (m, 4H).
(工程1)2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン4-カルボニトリルの合成
2-クロロピリジン-4-カルボニトリル(0.15g、1.1mmol)、[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(0.27g、1.4mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(40mg、0.054mmol)に1,4-ジオキサン(7.5mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(2.5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で20分間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(0.27g、1.1mmol、99%)を得た。
MS (ESI) m/z 249 (M+H)+
(工程2)1-[2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピリジル]シクロプロパンアミン(D-53)の合成
工程1で得られた化合物(0.27mg、1.1mmol)のテトラヒドロフラン(6.5mL)溶液にチタンテトライソプロポキシド(0.48mL、1.61mmol)を加え、アルゴン雰囲気下、-78℃に冷却した。反応液に0.95mol/L エチルマグネシウムブロミド(テトラヒドロフラン溶液、3.3mL、3.2mmol)を滴下して10分間撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応混合物に三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体(0.33mL、2.7mmol)を加えて室温で2時間撹拌し、1mol/L 塩酸(3.3mL)を加え5分間撹拌した後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(21mL)を加えた。ジクロロメタンを用いて不溶物をセライト濾過し、得られた濾液をジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(19mg、0.067mmol、6%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
2,4-ジブロモ安息香酸(10.0g、36.0mmol)と4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(7.50g、39.6mmol)と水酸化リチウム(3.30g、79.2mmol)とトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.0g、1.09mmol)を水(108mL)およびN-メチル-2-ピロリドン(108mL)に溶解させ、65℃で24時間加熱攪拌した。濾過後、水(200mL)を加え、濾液に4mol/L 水酸化カリウム水溶液をpH11になるまで加え、ジクロロメタンにて洗浄し、水層に1mol/L 塩酸を0℃で加えpH4~5にし、析出した固体を水で洗浄し乾燥させて標題化合物(6.2g、18.0mmol、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H).
(工程2)4-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(3.00g、8.69mmol)にtert-ブチルアルコール(42mL)およびジクロロメタン(30mL)を加え、4-ジメチルアミノピリジン(0.54g、4.3mmol)とピリジン(9mL)及び二炭酸ジ-tert-ブチル(2.2g、4.7mmol)を室温で加え一晩撹拌した。反応混合物から溶媒を留去した後、残渣に0.5mol/L 塩酸を加えてpH5とし酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン)にて精製し、標題化合物(1.55g、3.86mmol、44%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 1.23 (s, 9H).
(工程3)4-シアノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチルの合成
工程2で得られた化合物(1.40g、3.5mmol)、シアン化亜鉛(410mg、3.5mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(438mg、0.379mmol)を加えて100℃で2時間加熱攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン)にて精製し、標題化合物(1.0g、2.88mmol、83%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 1.26 (s, 9H).
(工程4)4-(アミノメチル)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチル(D-56)の合成
工程3で得られた化合物(1.0g、2.88mmol)のメタノール(200mL)溶液に、10%パラジウム/炭素(1.0g)を加え、水素雰囲気下、室温で二時間攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣にメタノール(8mL)を加え、不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製し、標題化合物(307mg、0.874mmol、30%)を茶色固体として得た。
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.49 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 3.87 (s, 2H), 1.19 (s, 9H).
参考例D-56の工程1で得られた化合物(3.30g、9.56mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に塩化オキサリル(2.5g、19.2mmol)を加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を留去しTHF(50mL)に溶解させ、2mol/L ジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液、1.45mL、2.90mmol)を0℃で加え、室温にて3時間撹拌した。減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ペンタン/酢酸エチル)にて精製し、標題化合物(2.20g、0.591mmol、62%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.60-7.56 (m, 4H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
(工程2)4-シアノ-N,N-ジメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドの合成
4-ブロモ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチルの代わりに4-ブロモ-N,N-ジメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを用い、参考例D-56工程3と同様の操作により標題化合物(収率90%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78-7.71 (m, 4H), 7.60-7.54 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.47 (s, 3H).
(工程3)4-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミド(D-57)の合成
4-シアノ-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチルの代わりに4-シアノ-N,N-ジメチル-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ベンズアミドを用い、参考例D-56工程4と同様の操作により標題化合物(収率44%)を得た。
MS (ESI) m/z 323 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
3-ブロモ-5-ヨード安息香酸(1.0g、3.1mmol)をtert-ブチルアルコール(14mL)とジクロロメタン(10mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tertブチル(0.80g、5.2mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(0.19g、2.3mmol)及びピリジン(3mL)を加え室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルと0.5mol/L 塩酸水溶液を加えて分層させ、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水にて順次洗浄した。有機層を乾燥した後減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製し標題化合物(0.50g、1.3mmol、43%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 1.59 (s, 9H).
(工程2)3-ブロモ-5-シアノ安息香酸 tert-ブチルの合成
工程1で得られた化合物(0.98g、2.6mmol)、シアン化亜鉛(0.15g、1.3mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.18g、0.16mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(75mL)を加え80℃で2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製して標題化合物(0.58g、2.1mmol、81%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 1.60 (s, 9H).
(工程3)3-シアノ-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチルの合成
工程2で得られた化合物(0.58g、2.1mmol)、4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.47g、2.5mmol)、炭酸カリウム(0.71g、5.2mmol)及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.15g、0.13mmol)に1,4-ジオキサン(20mL)と水(2mL)を加え、窒素雰囲気下85℃で2時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に水を加えてジエチルエーテルにて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.62g、1.8mmol、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 2.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.63 (s, 9H).
(工程4)3-(アミノメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]安息香酸 tert-ブチル(D-58)の合成
工程3で得られた化合物(0.45g、1.3mmol)のメタノール(200mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.50g)を加え、水素雰囲気下、室温で二時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)にて精製して標題化合物(0.24g、0.69mmol、53%)を得た。
MS (ESI) m/z 352 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 (s, 1H), 7.96-7.92 (m, 4H), 7.86-7.84 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 1.58 (s, 9H).
実施例311の工程1で得られた化合物(1.08g、2.27mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に0℃で3-クロロ過安息香酸(1.56g、9.08mmol)を加え、室温で6時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(1.01g、1.99mmol、88%)を得た。
MS (ESI) m/z 508 (M+H)+
(工程2)4-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-2-アミン 塩酸塩(D-59)の合成
工程1で得られた化合物(152mg、0.30mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(2mL)溶液に、2mol/L ジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液、0.30mL、0.60mmol)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、水を加えジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L 塩酸(1,4-ジオキサン溶液、2mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して標題化合物(96mg、0.29mmol、96%)を得た。
MS (ESI) m/z 297 (M+H)+
2,4,6-トリクロロピリミジン(16g、87mmol)のアセトニトリル(280mL)溶液を-15℃に冷却し、2mol/L ジメチルアミン(テトラヒドロフラン溶液、92mL、0.18mol)をゆっくりと加え、2時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製して標題化合物(4.2g、22mmol、25%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 6.50 (s, 1H), 3.18 (s, 6H).
(工程2)4-クロロ-N,N-ジメチル-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-2-アミンの合成
工程1で得られた化合物(2.0g、10mmol)及び6-トリフルオロメチル-3-ピリジンボロン酸(2.0g、10mmol)に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.60g、0.52mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製して標題化合物(1.2g、4.0mmol、38%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.31 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.44-8.48 (m, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.27 (s, 6H)
(工程3)2-(ジメチルアミノ)-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
工程2で得られた化合物(1.2g、4.0mmol)のジメチルスルホキシド(26mL)溶液に、シアン化ナトリウム(0.24g、4.8mmol)と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(44mg、0.40mmol)の水(8mL)溶液を加えた。60℃で9時間攪拌した後、反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.0g、3.4mmol、86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.34 (br s, 1H), 8.46-8.49 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 3.21 (s, 6H).
(工程4)4-(アミノメチル)-N,N-ジメチル-6-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ピリミジン-2-アミン(D-60)の合成
工程3で得られた化合物(0.64g、2.2mmol)の酢酸(100mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.30g)を加え、水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tertブチル(0.65g、3.0mmol)及びトリエチルアミン(1.0mL、7.2mmol)を加え30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に4mol/L 塩酸(ジクロロメタン溶液、150mL)を加えて20分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の2塩酸塩(0.42g、1.1mmol、53%)を得た。
MS (ESI) m/z 298 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 8.75 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.63 (br, 2H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.11-4.15 (m, 2H), 3.26 (s, 6H).
参考例D-60工程1で得られた4,6-ジクロロ-N,N-ジメチル-ピリミジン-2-アミン(2.0g、10mmol)、[2-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(2.3g、10mmol)に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)とテトラヒドロフラン(20mL)を加えた。反応混合物にテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(0)(0.60g、0.52mmol)を加え、窒素雰囲気下100℃で6時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)にて精製して標題化合物(2.6g、7.8mmol、76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.19 (br s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23(s, 6H).
(工程2)4-クロロ-6-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-N,N-ジメチル-ピリミジン-2-アミンの合成
工程1で得られた化合物(0.30g、0.91mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を-78℃に冷却し、1mol/L 三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、9.1mL、9.1mmol)を加えた。室温に昇温して16時間攪拌した後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH8に調整した。ジクロロメタンにて抽出した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.25g、0.78mmol、86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.24 (br s, 1H), 7.12-7.15 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 3.26 (br s, 6H).
(工程3)2-(ジメチルアミノ)-6-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-カルボニトリルの合成
工程2で得られた化合物(0.80g、2.5mmol)のジメチルスルホキシド(40mL)溶液に、シアン化ナトリウム(0.74g、15mmol)と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(0.28g、2.5mmol)の水(8mL)溶液を加えた。27℃で16時間攪拌した後、反応混合物を水に加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.35g、1.1mmol、45%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 13.72 (s, 1H), 7.82-7.85 (m, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.18-7.21 (m, 1H), 3.27-3.31 (m, 6H).
(工程4)2-[6-(アミノメチル)-2-(ジメチルアミノ)ピリミジン-4-イル]-5-(トリフルオロメチル)フェノール(D-61)の合成
工程3で得られた化合物(0.47g、1.5mmol)の酢酸(100mL)溶液に10%パラジウム/炭素(0.25g)を加え、水素雰囲気下、室温で30分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にジクロロメタンを加え炭酸ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン(30mL)に溶解させ、二炭酸ジ-tertブチル(0.52g、2.4mmol)及びトリエチルアミン(0.70mL、5.0mmol)を加え30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物の保護体を得た。得られた保護体に4mol/L 塩酸(ジクロロメタン溶液、150mL)を加えて2.5時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の2塩酸塩(0.32g、0.84mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 313 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.48 (br s, 3H), 8.14-8.17 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 2H), 3.21 (s, 6H).
3-ブロモ-4-メトキシベンゾニトリル(15g、71mmol)及びホウ酸トリイソプロピル(27g、0.14mol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液に、-78℃で2.5mol/L n-ブチルリチウム溶液(43mL、0.11mol)を加え2時間攪拌した。反応混合物に7%リン酸水溶液(150mL)を加えた後、室温に昇温した。分層した後、有機層をジクロロメタンで希釈し、5%水酸化ナトリウム水溶液(300mL)で抽出した。水層をジエチルエーテルにて洗浄した後、85%リン酸水溶液でpH2.5に調整した。不溶物を濾取し、水で洗浄後乾燥して標題化合物(9.5g、54mmol、76%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
(工程2)3-クロロ-6-(トリフルオロメチル)ピリダジンの合成
6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-オール(3.0g、18mmol)にオキシ塩化リン(18mL)を加えて90℃で一晩攪拌した後、減圧濃縮した。得られた残渣にジクロロメタンと氷を加えて30分間攪拌した後、飽和炭酸カリウム水溶液を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮して標題化合物(2.8g、15mmol、85%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
(工程3)4-メトキシ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]ベンゾニトリルの合成
工程1で得られた化合物(2.0g、11mmol)、工程2で得られた化合物(1.9g、10mmol)及び炭酸ナトリウム(2.2g、20mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)と水(10mL)を加えた。反応混合物に1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(0.37g、0.50mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で2.5時間攪拌した。不溶物を濾別し、濾液に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾別した後、濾液を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.4g、5.0mmol、50%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.39 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H).
(工程3)N-[[4-メトキシ-3-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]フェニル]メチル]カルバミン酸 tert-ブチルの合成
工程2で得られた化合物(1.6g、5.7mmol)に2mol/L アンモニア(メタノール溶液、100mL)を加えて溶解させ、ラネーニッケル(0.80g)を加えて水素雰囲気下、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(20mL)を加えて溶解させた。反応溶液に二炭酸ジ-tertブチル(1.9g、8.7mmol)及びトリエチルアミン(2.4mL、17mmol)を加え30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(1.3g、3.3mmol、58%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.98-7.97 (m, 1H), 7.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H),4.89 (br s, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.46 (s, 9H).
(工程4)4-(アミノメチル)-2-[6-(トリフルオロメチル)ピリダジン-3-イル]フェノール(D-62)の合成
工程3で得られた化合物(1.1g、2.9mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、-78℃で1mol/L 三臭化ホウ素(ジクロロメタン溶液、57mL、57mmol)を加えた後、室温に昇温して2日間攪拌した。反応混合物にメタノール(30mL)を加えた後、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加えてpH7-8に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別した。濾液を減圧濃縮して得られた残渣にジクロロメタン(20mL)を加えて溶解させ、二炭酸ジ-tertブチル(0.68g、3.1mmol)及びトリエチルアミン(1.1mL、8.1mmol)を加え30分間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)にて精製して標題化合物の保護体(0.60g)を得た。得られた保護体(0.60g)のジクロロメタン(50mL)溶液に2mol/L 塩酸(ジクロロメタン溶液、200mL)を加えて2時間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の塩酸塩(0.50g、1.6mmol、57%)を得た。
MS (ESI) m/z 270 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.36-8.28 (m, 4H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.03-3.99 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 4.8 Hz, 1H). 5.62 (br-s, 1H), 4.66 (s, 2H),
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.98 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.59 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.09 (s, 6H).
MS (ESI) m/z 153 (M+H)+
MS (ESI) m/z 303 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.92 (s, 1H), 8.17 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.12 (s, 2H), 3.00 (s, 3H).
C-1(40mg、0.10mmol)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(20mg、0.15mmol)のジクロロメタン(1.5mL)溶液にトリフェニルホスフィン(52mg、0.20mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.039mL、0.20mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(40mg、0.077mmol、77%)を得た。
MS (ESI) m/z 516 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 3H), 7.75 (dt, J = 8.5, 0.8, 0.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dt, J = 8.2, 1.4, 1.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 2.0, 2.0 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 5.21 (s, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H).
B-1(2.00g、6.76mmol)、D-1(1.69g、6.76mmol)、WSC塩酸塩(1.43g、7.44mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.92g、6.76mmol)にジクロロメタン(35mL)とトリエチルアミン(1.23mL、9.80mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(2.25g、4.597mmol、69%)を得た。
MS (ESI) m/z 491 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.9, 1.4, 0.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.28 (m, 6H), 7.23 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.94 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.38 - 4.20 (m, 3H), 3.64 - 3.55 (m, 1H), 3.44 - 3.35 (m, 1H), 1.97 - 1.80 (m, 3H), 1.70 - 1.57 (m, 1H).
B-1(30mg、0.10mmol)、D-16(25mg、0.10mmol)、WSC塩酸塩(38mg、0.20mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(27mg、0.20mmol)にジクロロメタン(1mL)とトリエチルアミン(42μL、0.30mmol)を加え室温で一晩攪拌した。溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(34mg、0.064mmol、64%)を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.25 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.99 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.85 (ddd, J = 7.8, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 1.0 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.4, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.8, 7.4, 1.0 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 17.3, 5.7 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.2, 3.8 Hz, 1H), 3.69 - 3.60 (m, 1H), 3.49 - 3.39 (m, 1H), 2.10 - 1.87 (m, 3H), 1.74 - 1.62 (m, 1H).
B-15(16mg、0.059mmol)、D-16(15mg、0.059mmol)、WSC塩酸塩(14mg、0.071mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(8mg、0.06mmol)にジクロロメタン(2mL)とトリエチルアミン(0.012mL、0.089mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19mg、0.030mmol、51%)を得た。
MS (ESI) m/z 505 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.75 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.73 (ddd, J = 7.9, 1.3, 1.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 17.2, 5.9 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 17.2, 6.0 Hz, 1H), 4.10 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.25 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
B-16(20mg、0.070mmol)、D-16(18mg、0.070mmol)、WSC塩酸塩(16mg、0.084mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9mg、0.07mmol)にジクロロメタン(2mL)とトリエチルアミン(0.015mL、0.11mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(28mg、0.043mmol、62%)を得た。
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.99 - 7.89 (m, 3H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.44 - 4.28 (m, 2H), 4.11 (dq, J = 7.8, 7.1 Hz, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
C-4(30mg、0.072mmol)、フェニルボロン酸(17mg、0.14mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(5mg,0.007mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応液にアセトニトリル(2mL)を加え、有機層を取り出して減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(40mg、0.069mmol、96%)を得た。
MS (ESI) m/z 462 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (dd, J= 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.07 (ddd, J = 8.0, 1.4, 1.4 Hz, 2H), 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.33 (m, 6H), 4.52 (dd, J= 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.43 (dd, J= 16.7, 5.8 Hz, 1H), 4.34 (dd, J= 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.37 (m, 1H), 2.06 - 1.83 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).
C-4(42mg、0.10mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(29mg、0.20mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(7.3mg、0.010mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(38mg、0.069mmol、96%)を得た。
MS (ESI) m/z 487 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (dd, J = 6.2, 5.8 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.93 (m, 3H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.3, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 4.50 (dd, J = 16.5, 6.2 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.5, 5.8 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.67 - 3.58 (m, 1H), 3.51 - 3.45 (m, 1H), 2.05 - 1.84 (m, 3H), 1.73 - 1.61 (m, 1H).
C-4(21mg、0.050mmol)、2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(21mg、0.10mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(4mg,0.005mmol)に1,4-ジオキサン(0.7mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.7mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で20分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(24mg、0.036mmol、72%)を得た。
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.67 (brs, 1H), 8.93 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.21 (m, 2H), 4.54 (dd, J = 16.7, 6.3 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 16.7, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H).
C-4(42mg、0.10mmol)、[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(38mg、0.20mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(7mg,0.01mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(44mg、0.068mmol、68%)を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.42 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.90 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 8.74 - 8.66 (m, 2H), 8.07 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 2H), 4.52 (dd, J = 16.6, 6.2 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.59 (m, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.61 (m, 1H).
表22記載の実施例113~実施例116、実施例118~実施例122及び実施例125~実施例175は、参考例記載の化合物および対応する市販の試薬を用い実施例112と同様の操作により合成した。
C-4(21mg、0.050mmol)、N-Boc-インドール-2-ボロン酸(26mg、0.10mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(4mg,0.005mmol)に1,4-ジオキサン(0.8mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.8mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸(3mL)を加え、室温で一晩攪拌した後、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(19mg、0.031mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 501 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.67 (s, 1H), 8.87 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 6.99 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.33 (m, 3H), 3.68 - 3.60 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 2.04 - 1.86 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H).
C-5(42mg、0.10mmol)、E-4(30mg、0.10mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.4mg、0.0015mol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(2.9mg、0.006mmol)、酢酸銅(9.1mg、0.05mmol)、炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)及び2-プロパノール(0.2mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で20分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(15mg、0.028mmol、28%)を得た。MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
C-9(42mg、0.10mmol)、E-4(30mg、0.10mmol)及びトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(1.4mg、0.0015mmol)及び2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(2.9mg、0.006mmol)、酢酸銅(9.1mg、0.05mmol)、炭酸カリウム(69mg、0.5mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)及び2-プロパノール(0.2mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて130℃で20分間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(10mg、0.019mmol、19%)を得た。
MS (ESI) m/z 531 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 5.9 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.11 - 8.02 (m, 2H), 7.83 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.4, 1.4 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.7, 7.4, 0.8 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 16.3, 6.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 7.4, 4.1 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 1H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.75 - 1.62 (m, 1H).
(工程1)2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリジン-4-カルボニトリルの合成
2-クロロ-4-シアノピリジン(69mg、0.50mmol)、2-ヒドロキシ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.10g、0.50mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(37mg,0.050mmol)に1,4-ジオキサン(1mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて120℃で20分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸(0.2mL)を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(66mg、0.25mmol、50%)を得た。
MS (ESI) m/z 265 (M+H)+
(工程2)2-[4-(アミノメチル)-2-ピリジル]-5-(トリフルオロメチル)フェノールの合成
工程1で得られた化合物(66mg、0.25mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、フロー式水素化反応装置(H-cube、ThalesNano Nanotechnology社製)を用い、10%Pd/C(30mm)、65℃、50bar、流速1mL/分の条件にて還元した。反応液を減圧濃縮して標題化合物(45mg、0.17mmol、67%)を得た。
MS (ESI) m/z 269 (M+H)+
(工程3)(2S)-2-(ベンゾフラン-2-イルスルホニルアミノ)-N-[[2-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4-ピリジル]メチル]プロパンアミド(180)の合成
D-1の代わりに工程2で得られた化合物を用い、実施例37と同様の操作により標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(収率60%)を得た。
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 14.47 (s, 1H), 8.87 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.73 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 5.3, 0.7 Hz, 1H), 8.21 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.76 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 5.3, 1.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 4.39 (dd, J = 16.6, 6.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 16.6, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (dq, J = 7.9, 7.1 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
N-[(3-ヒドロキシフェニル)メチル]カルバミン酸 tert-ブチル(50mg、0.22mmol)、4-ヒドロキシベンゾニトリル(45mg、0.34mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液にトリフェニルホスフィン(117mg、0.44mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.088mL、0.44mmol)を加え、室温で一晩攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸(2mL)を加えて室温で一晩攪拌した後、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物にジクロロメタンを加えて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して4-[[3-(アミノメチル)フェノキシ]メチル]ベンゾニトリルの粗生成物(0.22g)を得た。
得られた4-[[3-(アミノメチル)フェノキシ]メチル]ベンゾニトリルの粗生成物(0.11g)、B-15(27mg、0.10mmol)、WSC塩酸塩(23mg、0.12mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(14mg、0.10mmol)にジクロロメタン(2mL)とトリエチルアミン(0.021mL、0.15mmol)を加え室温で一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(49mg、0.10mmol、100%)を得た。
MS (ESI) m/z 490 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 8.44 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.9, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J= 7.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 6.90 - 6.83 (m, 2H), 6.77 - 6.71 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.11 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.02 (dq, J = 8.3, 7.0 Hz 1H), 1.18 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
(S)-N-Boc-1,2,3,6-テトラヒドロ-2-ピリジンカルボン酸(0.10g、0.44mmol)、D-2(0.15g、0.46mmol)、WSC 塩酸塩(0.10g、0.53mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(60mg、0.44mmol)にジクロロメタン(2mL)を加えて懸濁させ、トリエチルアミン(0.092mL、0.66mmol)を加えて室温にて一晩攪拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、0.5mol/L塩酸水溶液、飽和重曹水及び飽和食塩水にて順次洗浄した後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣に4mol/L塩酸/1,4-ジオキサン溶液(3mL)を加えて室温で5時間攪拌した。溶媒を留去して標題化合物(0.19g、0.44mmol、99%)を得た。
MS (ESI) m/z 391 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メトキシ]フェニル]メチル]-3,6-ジヒドロ-2H-ピリジン-2-カルボキサミド(187)の合成
工程1で得られた化合物(40mg、0.094mmol)及びベンゾフラン-2-イルスルホニルクロリド(22mg、0.11mmol)にアセトニトリル(1mL)及びトリエチルアミン(0.033mL、0.23mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(27mg、0.047mmol、50%)を得た。
MS (ESI) m/z 571 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.72 (m, 3H), 7.70 - 7.57 (m, 4H), 7.50 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.9, 7.9 Hz, 1H), 6.94 - 6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.74 - 5.61 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 4.75 (dd, J = 6.8, 1.6 Hz, 1H), 4.23 - 3.98 (m, 4H), 2.47 - 2.29 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 523 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (ddd, J= 6.2, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.61 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.23 (m, 3H), 7.16 - 7.08 (m, 2H), 4.41 - 4.34 (m, 2H), 4.31 (ddd, J = 8.2, 3.8, 2.2 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 12.7, 1.6 Hz, 1H), 4.02 (dd, J = 12.7, 5.0 Hz, 1H), 3.61 (ddd, J = 10.1, 7.0, 5.3 Hz, 1H), 3.45 - 3.39 (m, 1H), 2.01 - 1.82 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
A-3(0.23g、1.0mmol)及びO-tert-ブチル-L-セリン メチルエステル 塩酸塩(0.21g、1.0mmol)にアセトニトリル(5mL)とトリエチルアミン(0.30mL、2.2mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して得られた残渣にテトラヒドロフラン(5mL)、メタノール(0.5mL)及び1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1.2mL、1.2mmol)を加えて室温で2時間攪拌した。反応混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加えてさらに室温で一晩攪拌した後、反応混合物に1mol/L塩酸水溶液(4mL)を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して標題化合物(0.30g、0.84mmol、84%)を得た。
MS (ESI) m/z 360 (M+H)+
(工程2)(2S)-3-tert-ブトキシ-2-[(5-フロオロベンゾフラン-2-イル)スルホニルアミノ]-N-[[3-[6-トリフルオロメチル-3-ピリジル]フェニル]メチル]プロパンアミド(189)の合成
B-1とD-1の代わりに工程1で得られた化合物とD-9を用い、実施例37と同様の操作により標題化合物(収率31%)を得た。
MS (ESI) m/z 594 (M+H)+
MS (ESI) m/z 539 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.94 (brs, 1H), 8.73 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 7.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 9.0, 4.2 Hz, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 4H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.42 - 4.26 (m, 2H), 4.16 - 4.05 (m, 1H), 1.26 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 524 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 9.26 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.83 - 8.73 (m, 2H), 8.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 4.46 - 4.30 (m, 2H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 532 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.44 (d, J = 0.9 Hz, 2H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.1, 0.8 Hz, 1H), 8.27 (brs, 1H), 8.20 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 (ddd, J = 8.5, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 4.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.42 - 4.36 (m, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 546 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.66 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.38 - 8.35 (m, 2H), 7.96 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.80 (m, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 3H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.47 - 3.41 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 1H).
B-1(30mg、0.10mmol)、(1S)-1-(3-ブロモフェニル)エチルアミン(0.015mL、0.10mmol)、WSC塩酸塩(27mg、0.12mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(14mg、0.15mmol)にジクロロメタン(1mL)を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加えて分層させ、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(42mg、0.088mmol、88%)を得た。
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[(1S)-1-[3-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]フェニル]エチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(287)の合成
C-4及びフェニルボロン酸の代わりに工程1で得られた化合物及び[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸を用い、実施例112と同様の操作により標題化合物を得た(収率57%)。
MS (ESI) m/z 544 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.8, 1.4, 0.9 Hz, 1H), 7.78 (dd, J = 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 7.6, 1.8, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 7.6 Hz, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 5.04 (dq, J= 8.2, 7.0 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 8.3, 3.8 Hz, 1H), 3.65 - 3.56 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.76 (m, 3H), 1.67 - 1.58 (m, 1H), 1.46 (d, J= 7.0 Hz, 3H).
(工程1)4-[2-ベンジルオキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-シアノピリミジンの合成
2-ベンジルオキシ-4-トリフルオロメチルフェニルボロン酸(0.25g、0.84mmol)、4,6-ジクロロピリミジン(0.13g、0.84mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(62mg、0.084mmol)に1,4-ジオキサン(5mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で20分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣にジメチルスルホキシド(2mL)、水(0.6mL)、シアン化ナトリウム(0.12g、2.5mmol)及び1,8-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(19mg、0.17mmol)を加えて60℃で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(0.18g、0.52mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 356 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[{6-[2-ヒドロキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル}メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(288)の合成
工程1で得られた化合物(50mg、0.14mmol)にエタノール(2mL)及びテトラヒドロフラン(1mL)を加えて溶解させ、10%パラジウム/炭素(15mg)を加え、常圧の水素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。触媒を濾別した後、減圧濃縮して得られた残渣にB-1(47mg、0.16mmol)、WSC塩酸塩(37mg、0.19mmol)、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(22mg、0.16mmol)及びジクロロメタン(2mL)を加え室温で10分間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(41mg、0.075mmol、53%)を得た。
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.90 (s, 1H), 9.24 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.96 (dd, J = 6.1, 5.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 1.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 7.9, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.80 - 7.72 (m, 2H), 7.57 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 17.3, 6.1 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 5.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 8.0, 3.9 Hz, 1H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.45 - 3.41 (m, 1H), 2.05 - 1.90 (m, 3H), 1.73 - 1.63 (m, 1H).
5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-カルボン酸(0.19g、1.0mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を0℃に冷却し、トリエチルアミン(0.18mL、1.3mmol)及びクロロギ酸エチル(0.11mL、1.1mmol)を加え10分間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(49mg、1.3mmol)及び1かけらの氷を加えて0℃で1時間攪拌した。反応混合物に水酸化ナトリウム水溶液を加えて30分間攪拌した後、ジクロロメタンを加えて抽出した。有機層を水で洗浄した後、硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した。溶媒を留去して標題化合物の粗精製物(0.12g)を得た。
MS (ESI) m/z 178 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]メトキシ]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(291)の合成
工程1で得られた粗精製物(20mg)及びC-1(40mg、0.10mmol)にジクロロメタン(2mL)を加えて溶解させ、トリフェニルホスフィン(39mg、0.15mmol)及びアゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.032mL、0.15mmol)を加えて室温で1時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(11mg、0.019mmol、19%)を得た。
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (brs, 1H), 8.65 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 3H), 7.56 (ddd, J= 8.5, 7.2, 1.4 Hz, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.99 (brs, 1H), 6.93 - 6.88 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.37 - 4.22 (m, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
C-4(84mg、0.20mmol)、[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)フェニル]ボロン酸(47mg、0.20mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(15mg、0.020mmol)に1,4-ジオキサン(1.4mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(1.4mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製した。得られた化合物にジクロロメタン(1mL)を加えて溶解させ、トリフルオロ酢酸(1mL)を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧濃縮して標題化合物の2トリフルオロ酢酸塩(42mg、0.088mmol、44%)を得た。
MS (ESI) m/z 477 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[2-[2-(メチルアミノ)フェニル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(292)の合成
工程1で得られた化合物(15mg、0.031mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に炭酸カリウム(4.3mg、0.031mmol)及びヨウ化メチル(0.014mL、0.031mmol)を加えて室温で一晩攪拌した。不溶物を濾別し、減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物の2トリフルオロ酢酸塩(2.5mg、0.0041mmol、13%)を得た。
MS (ESI) m/z 491 (M+H)+
MS (ESI) m/z 503 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.75 (dd, J = 6.5, 5.9 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 - 8.24 (m, 2H), 8.03 - 7.94 (m, 3H), 7.86 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 16.0, 6.5 Hz, 1H), 4.89 - 4.78 (m, 2H), 3.95 - 3.83 (m, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 1.93 - 1.51 (m, 4H).
MS (ESI) m/z 520 (M+H)+
MS (ESI) m/z 617 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 5.9 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 2H), 7.52 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 9.3, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.2, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (ddd, J = 7.8, 1.4, 1.2 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 2.6, 1.4 Hz, 1H), 6.95 (ddd, J = 8.2, 2.6, 1.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.7, 6.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.57 (ddd, J = 9.5, 6.8, 4.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.75 (m, 3H), 1.69 - 1.57 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 562 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.79 (dd, J = 9.0, 4.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.36 (m, 1H), 7.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.19 (m, 3H), 3.67 - 3.54 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 2.00 - 1.78 (m, 3H), 1.71 - 1.58 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 573 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 3H), 7.74 - 7.70 (m, 3H), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 9.3, 2.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 3H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 15.5, 6.2 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.66 - 3.58 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 2.05 - 1.83 (m, 3H), 1.74 - 1.60 (m, 1H).
(工程1)3-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]ベンゾニトリルの合成
3-シアノベンジルアルコール(0.050mL、0.45mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(0.13mL、0.68mmol)、トリフェニルホスフィン(0.18g、0.68mmol)、4-ヒドロキシベンゾトリフロリド(0.088g、0.54mmol)にテトラヒドロフラン(4.5mL)を加え、室温下24時間撹拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(53mg、0.19mmol、42%)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-[[4-(トリフルオロメチル)フェノキシ]メチル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(298)の合成
工程1で得られた化合物(53mg、0.19mmol)にテトラヒドロフラン(1.9mL)を加えて溶解させ、0.95mol/L ボラン(テトラヒドロフラン溶液、0.30mL、0.29mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物にpH1になるまで1mol/L 塩酸を加え10分間撹拌した後、1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した後、乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣とB-1(56mg、0.19mmol)、トリエチルアミン(0.040mL、0.29mmol)、WSC塩酸塩(55mg、0.29mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(13mg、0.095mmol)にジクロロメタン(1.9mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(34mg、0.060mmol、32%)を得た。
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.37 (dd, J = 15.4, 6.1 Hz, 1H), 4.33 - 4.25 (m, 2H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 572 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.72 (m, 1H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (ddd, J= 8.4, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J= 8.0, 7.2, 0.9 Hz, 1H), 7.33 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.39 - 4.24 (m, 3H), 3.65 - 3.57 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.84 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
(工程1)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[(3-ブロモ-4-フルオロ-フェニル)メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
B-1(0.30g、1.0mmol)、3-ブロモ-4-フルオロベンジルアミン(0.24g、1.0mmol)、WSC塩酸塩(0.38g、2.0mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.27g、2.0mmol)にジクロロメタン(10mL)とトリエチルアミン(0.54mL、3.0mmol)を加え室温で30分間攪拌した。反応混合物にジクロロメタン及び飽和重曹水を加えて分層させ、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物の粗精製物(0.54g)を得た。
MS (ESI) m/z 481 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[4-フルオロ-3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(307)の合成
工程1で得られた粗精製物(48mg)、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(19mg、0.10mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(7.3mg、0.010mmol)に1,4-ジオキサン(0.7mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(0.7mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(21mg、0.039mmol、39%)を得た。
MS (ESI) m/z 547 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 7.7, 2.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 4.41 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 8.2, 3.7 Hz, 1H), 3.64 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 548 (M+H)+
3-ブロモ-5-メトキシベンゾニトリル(0.11g、0.50mmol)、[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(95mg、0.50mmol)、及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(37mg、0.050mmol)に1,4-ジオキサン(5mL)及び1mol/L炭酸ナトリウム水溶液(5mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で20分間加熱攪拌した。反応混合物に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(84mg、0.030mmol、61%)を得た。
MS (ESI) m/z 279 (M+H)+
(工程2)[3-メトキシ-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]フェニル]メチルアミンの合成
工程1で得られた化合物(0.28g、1.0mmol)の酢酸(5mL)溶液に10%パラジウム/炭素(240mg)を加え、水素雰囲気下、室温にて3時間攪拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(0.10g、0.26mmol、26%)を得た。
MS (ESI) m/z 283 (M+H)+
(工程3)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-メトキシ-5-[6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(310)の合成
D-1の代わりに工程2で得られた化合物を用い、実施例37と同様の操作を行い標題化合物を得た(収率16%)。
MS (ESI) m/z 560 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 6.3, 5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.79 - 7.71 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.3, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 7.5, 7.2, 0.8 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 1.7, 1.4 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 2.2, 1.7 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 2.2, 1.4 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 15.7, 6.3 Hz, 1H), 4.41 - 4.28 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.01 - 1.83 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
N-プロパ-2-イニルカルバミン酸 tert-ブチル(5.0g、32mmol)のテトラヒドロフラン(100mL)溶液に4-トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(4.3mL、29mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.25g、0.36mmol)及びヨウ化銅(I)(0.25g、1.3mmol)を加えて室温で5分間攪拌した後、トリエチルアミン(5.5mL、39mmol)を加えて30分間攪拌した。少量のシリカゲルを用いて不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮して得られた残渣にアセトニトリル(300mL)を加えて溶解させ、S-ベンジルイソチオ尿素 塩酸塩(7.5g、37mmol)及び炭酸カリウム(6.0g、43mmol)を加えた。反応混合物を70℃で一晩攪拌した後、ジクロロメタンを加えて水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤を濾別した後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し標題化合物(4.0g、8.4mmol、26%)を得た。
MS (ESI) m/z 476 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[2-ベンジルスルファニル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの合成
工程1で得られた化合物(0.48g、1.0mmol)に4mol/L 塩酸(1,4-ジオキサン溶液、5mL、20mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にB-1(0.30g、1.0mmol)、WSC塩酸塩(0.29g、1.5mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(0.14g、1.0mmol)にジクロロメタン(5mL)及びトリエチルアミン(0.20mL、1.4mmol)を加え室温で1.5時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.13g、0.20mmol、20%)を得た。
MS (ESI) m/z 653 (M+H)+
(工程3)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[2-ベンジルスルホニル-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド
工程2で得られた化合物(0.16g、0.25mmol)のジクロロメタン(2mL)溶液に0℃で3-クロロ過安息香酸(0.42g、2.5mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に1mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(0.15g、0.23mmol、92%)を得た。
MS (ESI) m/z 685 (M+H)+
(工程4)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[2-イソブトキシ-6-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ピリミジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(311)の合成
2-メチル-1-プロパノール(0.20mL)に水素化ナトリウム(60%油性、4.8mg、0.12mmol)を加えて5分間攪拌した後、工程3で得られた化合物(50mg、0.073mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(4.8mg、0.0080mmol、11%)を得た。
MS (ESI) m/z 603 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (dd, J = 6.2, 5.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.91 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.84 (ddd, J = 7.7, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J= 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.43 (ddd, J = 7.7, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 17.3, 6.2 Hz, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.67 - 3.59 (m, 1H), 3.49 - 3.40 (m, 1H), 2.18 - 2.03 (m, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 3H), 1.73 - 1.62 (m, 1H), 1.02 (d, J = 6.7 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z 574 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 5.7 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.90 - 7.81 (m, 3H), 7.78 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, H), 7.57 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 4.42 - 4.31 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 17.1, 5.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.23 (s, 6H), 2.03 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.60 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.41 (s, 1H), 8.76 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.65 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.34 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.74 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.33 - 4.24 (m, 2H), 1.51 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 - 1.40 (m, 3H).
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 8.78 (t, J= 5.9 Hz, 1H), 8.71 - 8.64 (m, 2H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.38 (td, J = 9.2, 2.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.75 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.29 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.46 - 7.39 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.17 (m, 2H), 7.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 4.24 (dd, J = 15.5, 5.9 Hz, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.48 - 3.37 (m, 1H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.2, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (dt, J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.44 - 4.33 (m, 3H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (dd, J= 12.7, 3.8 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.49 - 3.36 (m, 1H), 1.99 - 1.81 (m, 3H), 1.71 - 1.57 (m, 1H).
B-1(0.30g、1.0mmol)に3-ヨードベンジルアミン 塩酸塩(0.33mg、1.2mmol)、トリエチルアミン(0.43mL、3.1mmol)、WSC塩酸塩(0.29g、1.5mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(69mg、0.51mmol)にジクロロメタン(10mL)を加え室温で24時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(0.29g、0.56mmol、55%)を得た。
MS (ESI) m/z 511 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-[(E)-2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]ビニル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(317)の合成
工程1で得られた化合物(96mg、0.19mmol)と4-(トリフルオロメチル)スチレン(65mg、0.38mmol)、酢酸パラジウム(II)(4.2mg、0.019mmol)、トリフェニルホスフィン(9.9mg、0.038mmol)及びトリエチルアミン(0.13mL、0.94mmol)にN,N-ジメチルホルムアミド(1.9mL)を加え100℃で22時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(30mg、0.055mmol、29%)を得た。
MS (ESI) m/z 555 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dd, J = 6.1, 6.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.80 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.77 - 7.70 (m,4H), 7.61 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 4H), 7.23 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 15.5, 6.1 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.68 - 3.57 (m, 1H), 3.47 - 3.35 (m, 1H), 1.99 - 1.85 (m, 3H), 1.71 - 1.60 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 557 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (dd, J = 6.0, 5.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.0, 1.2 Hz, 1H), 7.74 (ddd, J = 8.4, 1.0, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 7.7, 1.7 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 4.25 (dd, J = 15.4, 5.9 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 1.93 - 1.76 (m, 3H), 1.69 - 1.54 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
3-シアノベンジルアルコール(0.13g、0.95mmol)とメタンスルホニルクロリド(0.088mL、1.1mmol)、ピリジン(0.12mL、1.4mmol)にジクロロメタン(4.5mL)を加え室温下6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去した。得られた残渣と2-アミノ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン(0.18g、1.1mmol)、ヨウ化テトラ-n-ブチルアンモニウム(0.21g、0.56mmol)及び炭酸カリウム(0.23g、1.7mmol)にアセトニトリル(5.5mL)を加え80℃で21時間攪拌した。不溶物を濾別した後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製して標題化合物(38mg、0.014mmol、15%)を得た。
MS (ESI) m/z 278 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[3-[[[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]アミノ]メチル]フェニル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(320)の合成
水素化アルミニウムリチウム(12mg、0.28mmol)にテトラヒドロフラン(1.4mL)及び工程1で得られた化合物(38mg、0.14mmol)を加え室温下1.5時間攪拌した。反応混合物に1.0mol/L 水酸化ナトリウム水溶液を加え、不溶物を濾別した後、減圧濃縮した。得られた残渣とB-1(41mg、0.14mmol)、トリエチルアミン(0.058mL、0.41mmol)、WSC塩酸塩(40mg、0.21mmol)及び1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(9.4mg、0.069mmol)にジクロロメタン(1.4mL)を加え室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮して得られた残渣を高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物(12mg、0.021mmol、15%)を得た。
MS (ESI) m/z 559 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.28 - 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.80 (m, 2H), 7.74 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 2H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.37 - 4.20 (m, 3H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 1.91 - 1.75 (m, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 561 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (dd, J = 6.2, 6.1 Hz, 1H), 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.3, 0.9 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.5, 7.2, 1.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 3H), 4.37 (dd, J = 15.6, 6.2 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 15.6, 6.1 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 8.3, 3.4 Hz, 1H), 3.61 - 3.51 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 1.95 - 1.72 (m, 3H), 1.66 - 1.53 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 593 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.93 - 7.89 (m, 2H), 7.83 (ddd, J = 8.0, 1.3, 0.7 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 8.6, 7.3, 1.3 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 8.0, 7.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 - 4.33 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 1.96 - 1.74 (m, 3H), 1.70 - 1.56 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 577 (M+H)+
MS (ESI) m/z 607 (M+H)+
MS (ESI) m/z 591 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.79 - 7.70 (m, 4H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (ddt, J = 6.1, 4.1, 2.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.17 (m, 4H), 4.09 (dd, J = 12.8, 2.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.55 (m, 1H), 3.46 - 3.37 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 3H), 1.70 - 1.58 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 637 (M+H)+
C-4(82mg、0.20mmol)、[6-(ヒドロキシメチル)-3-ピリジル]ボロン酸(30.6mg、0.20mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(14mg、0.019mmol)に1,4-ジオキサン(0.7mL)及び1mol/L 炭酸ナトリウム水溶液(0.7mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて100℃で10分間加熱攪拌した。反応液にトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製した。飽和重曹水を加えジクロロメタンで抽出後、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤を濾別し、溶媒を留去して標題化合物(42mg、0.085mmol、43%)を得た。
MS (ESI) m/z 493 (M+H)+
(工程2)(2S)-1-(ベンゾフラン-2-イルスルホニル)-N-[[2-[6-(2,2,2-トリフルオロエトキシメチル)-3-ピリジル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(331)の合成
工程1で得られた化合物(38mg、0.077mmol)のテトラヒドロフラン溶液(13.3mL)に、0℃で水素化ナトリウム(55%油性、4.0mg、0.092mmol)およびトリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロエチル(13μL、0.092mmol)を加え室温で数時間撹拌した後、反応液に水とトリフルオロ酢酸を加えて中和した後、高速液体クロマトグラフィー(水-アセトニトリル、それぞれ0.1%トリフルオロ酢酸入り)にて精製して標題化合物のトリフルオロ酢酸塩(2.4mg、0.0034mmol、4.5%)を得た。
MS (ESI) m/z 575 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.23 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.89 (dd, J = 6.1, 6.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.50 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.74 (m, 2H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.43 (ddd, J = 7.9, 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.50 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 16.6, 6.1 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.3, 3.8 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.66 - 3.61 (m, 1H), 3.45 - 3.38 (m, 1H), 2.06 - 1.85 (m, 3H), 1.72 - 1.59 (m, 1H).
MS (ESI) m/z 595 (M+H)+
MS (ESI) m/z 551 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 - 9.10 (m, 1H), 8.73 - 8.68 (m, 2H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.32 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.67 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.33 (m, 2H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
B-1の代わりにB-47、D-1の代わりにD-31を用い、実施例37と同様の操作により標題化合物を得た(0.043mmol、収率20%)。
MS (ESI) m/z 706 (M+H)+
(工程2)2-[(5-フルオロベンゾフラン-2-イル)スルホニル-(4-ピペリジルメチル)アミノ]-N-[[4-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-2-ピリジル]メチル]アセトアミド(423)の合成
工程1で得られた化合物のジクロロメタン溶液(1mL)にトリフルオロ酢酸(200μL)を加え室温で30分撹拌し、溶媒を留去して標題化合物の二トリフルオロ酢酸塩(34.3mg、0.041mmol、95%)を得た。
MS (ESI) m/z 606 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.75 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.71 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.55 - 8.45 (m, 1H), 8.42 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 - 8.12 (m, 1H), 8.05 - 7.99 (m, 2H), 7.70 (dd, J = 9.1, 4.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.36 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.33 - 3.21 (m, 4H), 2.86 - 2.71 (m, 2H), 2.02 - 1.82 (m, 3H), 1.36 - 1.20 (m, 2H).
MS (ESI) m/z 537 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.77 (dd, J = 5.9, 5.8 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 9.2, 4.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J = 9.2, 9.2, 2.7 Hz, 1H), 4.70 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 16.3, 5.8 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 16.3, 5.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 1.28 (d, J = 7.1 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z 541 (M+H)+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.27 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.92 (dd, J = 5.8, 5.8 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.41 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 5.2, 1.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.31 (ddd, J = 9.2, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.66 - 4.58 (m, 1H), 4.53 - 4.34 (m, 4H).
ヒトTRPA1発現プラスミド
ヒトTRPA1(GenBankアクセッション番号NM_0078332)をコードするcDNAは市販品を購入した(かずさDNA研究所製、クローン番号:pFN21AB7348、商品番号:FHC07217)。これを鋳型としたDNAポリメラーゼ(ストラタジーン社製、商品名:PfuUltra High-Fidelity DNA Polymerase)を用いた反応で、以下に示すプライマー配列にてヒトTRPA1遺伝子全長を増幅した。
ヒト胎児腎由来293T細胞は10%のウシ胎児血清、10ユニットのペニシリン、10μgのストレプトマイシンを含有するダルベッコ変法イーグル培地で培養した。アッセイ前日に直径10cmシャーレ1枚あたり3×106個を播種し、CO2インキュベーターで24時間培養した。血清使用量低減培地(インビトロジェン社製、商品名:OPTI-MEM)600μLと遺伝子挿入試薬(マイラスバイオ製、商品名:Mirus TransIT-293)18μL、ヒトTRPA1発現プラスミド6μgを混合し、全量をシャーレ上細胞に添加し、遺伝子導入した。約8時間後に細胞を回収し、12,000個/ウェルで黒色透明底ポリDリジンコート384ウェルプレートに播種し、一晩培養した。
384ウェルプレートを回収、培地を除去し、アッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)に溶解したカルシウム結合型蛍光指示薬(モレキュラーデバイス製、商品名:Calcium4 Assay Kit)を38μL添加し、CO2インキュベーターで1時間染色した。室温に取り出し15分以上静置した後、384ch分注機付きプレートリーダーFDSS7000(浜松ホトニクス)にて被験物質を10μL添加し、10分後、さらに終濃度20μMのアリルイソチオシアネート12μLを添加し、被験物質添加前からアリルイソチオシアネート添加後の5分間、相対蛍光強度変化を5分間測定した。
被験物質はジメチルスルホキシドに溶解し、0.1%のウシ血清アルブミンを含有するアッセイバッファー(1×HBSS、20mM HEPES、pH7.2)にて、評価濃度の4.8倍濃度となるよう段階希釈した。TRPA1既知活性化剤であるアリルイソチオシアネートはジメチルスルホキシドにて100mMに溶解し、更に被験物質同様終濃度の5倍(100μM)になるよう希釈した。
被験物質非添加条件で、アリルイソチオシアネート刺激前後の最大蛍光強度変化幅を活性率100%、バッファー刺激前後の変化幅を同0%と定義した。被験物質添加時の活性率を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率と定義した。被験物質の阻害率50%に到達する濃度であるIC50は、表計算ソフトウェアエクセルフィットにてシグモイド近似曲線より算出した。
結果を表40に示す。このように、本発明の化合物は優れたTRPA1アンタゴニスト活性を示した。
ヒトTRAP1発現プラスミドのロットが異なる以外は、試験例1-1と同様の方法にて被験物質のTRPA1アンタゴニスト活性を測定した。
結果を表41に示す。このように、本発明の化合物は優れたTRPA1アンタゴニスト活性を示した。
被験物質のin vivoにおける有効性を評価する目的で、マウスを用いたアリルイソチオシアネート(AITC)誘発疼痛行動評価試験を実施した。
AITCはTRPA1チャネルの選択的作動薬であり、動物に投与するとTRPA1活性化により疼痛行動を引き起こす。したがって、AITC投与後の疼痛行動の測定により、被験物質の生体内におけるTRPA1アンタゴニスト作用の強度を評価することができる。
1.動物への被験物質の投与
動物は、雄性ICRマウス6-8週齢を用いる。試験前日にマウスは絶食を行う。被験物質は、腹腔内投与あるいは経口投与により評価を行う。腹腔内投与の場合、AITC投与の30分前に投与を行う。経口投与の場合、AITC投与の60分前に投与を行う。
2.AITC誘発疼痛行動評価
AITC(0.1%)をマウスの左足の足底に皮下投与を行い、AITCの投与直後から5分間の足底をなめる行動をした時間(Licking time)を計測する。
3.阻害率の算出
各試験の溶媒投与群のLicking timeを100%とし、各被験物質投与時の活性率(被験物質投与時のLicking time/溶媒投与群のLicking time×100)を求め、100から活性率を引いた数値を阻害率として算出する。
上記方法によって、本発明の化合物が優れたTRPA1アンタゴニスト活性を有し、体内動態に優れ、動物モデルにおいて優れた薬効を示すことを確認することができる。
上記評価試験により、本発明化合物の有効性が確認された。
配列番号2:プライマー
この目的において、本発明化合物は経口投与時の血中濃度あるいはバイオアベイラビリティーが高く、また、血中濃度の持続性に優れ、経口剤として有用である。
また、本発明化合物は、酸性あるいはアルカリ性溶液中での安定性に優れ有用であり、例えば種々の剤型への適用が可能である。
さらに、本発明化合物は特異的にTPRA1を阻害する。すなわち本発明化合物は分子標的に対する選択性が高く、薬物間相互作用を懸念することなく安全性に優れ有用である。
Claims (42)
- 式(I):
[式中、
Qは、=O又は=Sを表し
環Aは、6員の単環の芳香環又は複素芳香環、あるいは二環性の芳香環又は複素芳香環を表し;
A1は、-C(Ra)=又は-N=を表し;
A2は、-C(Rb)=又は-N=を表し;
A3は、-C(Rc)=又は-N=を表し;
A4は、-C(Rd)=又は-N=を表し;
Ra、Rb、Rc及びRdは、同一又は異なって、水素、ハロゲノ基、シアノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルキル基、C1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基又はハロゲノC1-6アルコキシ基を表し;
ただし、A1~A4の少なくとも2つは-N=ではなく;
R1は、水素又は置換基を有してもよいC1-6アルキル基を表し;
R2は、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC2-6アルケニル基を表し;
R3は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R4は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R5は、水素又はC1-6アルキル基を表し;
R1とR2は一緒になって置換基を有してもよい含窒素環を形成してもよく;
R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成してもよく;
Xは、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、
-O-S(O)m-Cy、又は
-S(O)m-O-Cyを表し;
nは、0~2の整数を表し;
mは、1又は2を表し;
Cyは、置換基を有してもよい飽和又は不飽和の環状の基(ヘテロ原子を含んでもよい)を表し;
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、Rx5及びRx6は、同一又は異なって、水素、置換基を有してもよいC1-6アルキル基又は置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基を表し;
R6は、置換基を有してもよいC1-6アルキル基、C2-6アルケニル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、ハロゲノC1-6アルキル基、ハロゲノC1-6アルコキシ基、アミノ基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基、シアノ基、C1-6アルキルチオ基、カルボキシル基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、置換基を有してもよいC1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたカルバモイル基又は置換基を有してもよいアシル基で置換されたアミノ基を表し;
R6が複数存在する場合は、同一でも異なってもよく;
kは、0~3の整数を表す]で表される化合物又はその医薬上許容される塩。ただし、下記化合物を除く。
- 式(I)中、
Qが=Oであり;
R1が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である、請求項1記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - 式(II)中、
Qが=Oであり;
R4が、水素又はC1-6アルキル基であり;
R5が、水素又はC1-6アルキル基であり;
ただし、R4とR5は一緒になってシクロアルカンを形成せず;
Xが、水素、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)=C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-N(Rx6)-Cy、
-O-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-O-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、又は
-N(Rx5)-S(O)m-Cy
である、
請求項3記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - R1が水素、R2がC1-6アルキル基、R3が水素である請求項2記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Yが-CH2-であり、Zが-CH2-であり、Wが結合であり、R3が水素である請求項4記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Yが-CH2-であり、Zが結合であり、Wが結合であり、R3が水素である請求項4記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- R1が水素である、請求項8記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- R4およびR5が水素である請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 環Aが6員の単環性の芳香環又は複素芳香環である、請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 環Aがベンゼン、ピリジン、あるいは、ピリミジンである、請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- kが0から2の整数であり、R6がC1-6アルキル基、環状C3-6アルキル基(ヘテロ原子を含んでもよい)、ハロゲノ基、ヒドロキシ基、置換基を有してもよいC1-6アルコキシ基、アミノ基、C1-6アルコキシカルボニル基、あるいは、C1-6アルキル基でモノ又はジ置換されたアミノ基である請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- kが0である請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=
である請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - A1が-C(Ra)=であり、A2が-C(Rb)=であり、A3が-C(Rc)=であり、A4が-C(Rd)=であり;
Ra、Rb、Rc及びRdが全て水素であるか、いずれか一つがハロゲノ基である、請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - Xが、水素、-Cy、-O-Cy、又は、-O-CH2-Cy
である請求項1、2、4、8又は9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - Xが-Cyである請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジン、である請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- Xが-Cyであり;
Cyが、置換基を有してもよいベンゼン、置換基を有してもよいピリジン、置換基を有してもよいピリミジン、置換基を有してもよいピリダジン、あるいは、置換基を有してもよいピラジンである請求項9記載の化合物又はその医薬上許容される塩。 - TRPA1アンタゴニストである、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- 請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩を有効成分として含む医薬。
- TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療用である、請求項33記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎からなる群より選択されるものである、請求項34記載の医薬。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症からなる群より選択されるものである、請求項34記載の医薬。
- 請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物の有効量をそれを必要とする対象に投与することを含む、TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療方法。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、請求項37記載の方法。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、請求項37記載の方法。
- TRPA1が関与する疾患の予防および/または治療に用いる、請求項1~31のいずれか1項に記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性ニューロパチー、骨関節炎、喘息、慢性咳嗽、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、抗がん剤誘発神経障害、掻痒症、及びアレルギー性皮膚炎から選択されるものである、請求項40記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
- TRPA1が関与する疾患が、慢性疼痛、急性疼痛、喘息、慢性閉塞性肺疾患、機能性胃腸障害、逆流性食道炎、炎症性腸疾患、抗がん剤誘発神経障害、及び掻痒症から選択されるものである、請求項40記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
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