CN108602807A - 杂环磺酰胺衍生物及含有其的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于提供具有TRPA1拮抗活性的新型化合物、含有所述化合物的药物、TRPA1拮抗剂及可能用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药物。式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐、及含有其的药物等具有TRPA1拮抗活性，可能用于TRPA1拮抗剂及与TRPA1相关的疾病的预防或治疗。式中，各符号与说明书中含义相同。

Description

杂环磺酰胺衍生物及含有其的药物
技术领域
本发明涉及具有瞬时受体电位锚蛋白1(Transient Receptor PotentialAnkyrin 1，TRPA1)拮抗活性的新型杂环磺酰胺化合物及含有该化合物的药物组合物、以及可能用于与TRPA1相关的疾病的预防或治疗的药物。
背景技术
瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)是属于瞬时受体电位(TRP)通道超家族的非选择性阳离子通道。与其他TRP通道家族同样，其具有6个跨膜结构域，形成由4个亚单位组成的四聚体。TRPA1是配体依赖性离子通道，其通过结合配体而发生结构变化。由此，通道打开，使钙离子、钠离子等阳离子流入细胞内，从而对细胞的膜电位加以调控。作为TRPA1的配体，已知有刺激性的天然物质(例如，异硫氰酸烯丙酯(AITC)、肉桂醛等)、环境刺激物(例如，甲醛、丙烯醛等)、内源性物质(例如，4-羟基壬烯醛等)等(非专利文献1～3)。此外，已知TRPA1也可通过冷刺激、细胞内Ca2+等来活化(非专利文献1)。AITC、肉桂醛等许多配体在细胞质内与N末端处的半胱氨酸残基及赖氨酸残基形成共价键，从而使通道激活(非专利文献2)。此外，认为细胞内Ca2+与N末端的EF手型结构域结合而使通道打开(非专利文献4)。有报道称TRPA1在脊髓神经、迷走神经、三叉神经等感觉神经中高水平表达。此外，还有报道称TRPA1与TRPV1、降钙素基因相关肽(CGRP)及P物质等感觉·疼痛相关标志物共表达(非专利文献5～7)。
因此，可以认为，存在于感觉神经中的TRPA1因各种刺激而被活化时，发生通道的打开·细胞膜的去极化，从神经末梢游离出神经肽(CGRP、P物质)，传导痛觉等感觉。
实际上已有报道称，在疼痛模型中，通过利用基因特异性反义法进行的TRPA1基因敲低，由炎症及神经损伤诱发的痛觉过敏得以改善(非专利文献8)。此外，还有报道称，在TRPA1基因敲除小鼠中，由甲醛诱发的疼痛行为会消失(非专利文献9)。根据以上内容可认为，TRPA1在痛觉传导中起到重要的作用，其被期待作为伤害性疼痛及神经性疼痛等疼痛相关疾病的治疗靶标。
此外，已知TRPA1在投射至食道、胃、大肠等消化道的传入感觉神经中显示出高表达。有报道称，对TRPA1的敲低导致由胃伸展引起的痛觉反应降低(非专利文献10)，由AITC、2,4,6-三硝基苯磺酸(TNBS)引发的大肠痛觉过敏在TRPA1基因敲除小鼠中变为正常(非专利文献11)。由以上内容可见，TRPA1在消化道的感觉·痛觉传导中起到重要的作用，期待其在对功能性胃肠病、肠易激综合征、返流性食管炎、炎性肠病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎)、胰腺炎等消化道疾病的治疗中也有效(非专利文献12)。
此外，TRPA1在对气管中有害物质的检测中也起着重要的作用。有报道称，在OVA模型中，TRPA1基因敲除使得气管炎症得以抑制(非专利文献13)。因此，可以认为，对TRPA1的拮抗在哮喘、慢性咳嗽、COPD等肺病中也是有用的。
作为其他与TRPA1相关的疾病，还已知有瘙痒症、特应性皮炎、烧伤等皮肤病(非专利文献14、15)、烧伤、骨关节炎等炎性疾病(非专利文献16)、膀胱过动症·排尿异常·膀胱炎等膀胱疾病(非专利文献17)、抗癌剂诱发的神经病变等神经疾病(非专利文献18～20)等。因此，能够调控TRPA1的功能的化合物在许多方面具有产业上及治疗上的有用性。特别是，拮抗TRPA1的化合物作为针对人的疼痛疾病、消化道疾病、肺病、皮肤病、炎性疾病、膀胱疾病及神经疾病的新型治疗药而备受期待。
专利文献1～4中分别报道了具有下述结构的TRPA1拮抗剂。
专利文献1：
式中，各符号的定义如专利文献1中所述。
专利文献2：
式中，各符号的定义如专利文献2中所述。
专利文献3：
式中，各符号的定义如专利文献3中所述。
专利文献4：
式中，各符号的定义如专利文献4中所述。
然而，这些化合物在结构上与后述的式(I)表示的本发明的化合物不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/141805号公报
专利文献2：国际公开第2015/115507号公报
专利文献3：国际公开第2014/098098号公报
专利文献4：国际公开第2013/108857号公报
非专利文献
非专利文献1：Bandell M等人，Neuron，2004年3月25日；41(6):849-57。
非专利文献2：Macpherson LJ等人，Nature，2007 445(7127):541-5。
非专利文献3：Trevisani M等人，Proc Natl Acad Sci USA，2007 104(33):13519-24。
非专利文献4：Zurborg S等人，Nat Neurosci，2007 10(3):277-9。
非专利文献5：Nagata K等人，J Neurosci，2005 25(16):4052-61。
非专利文献6：Story GM等人，Cell，2003 112(6):819-29。
非专利文献7：Bautista DM等人，Proc Natl Acad Sci USA，2005 102(34):12248-52。
非专利文献8：Obata K等人，J Clin Invest，2005 115(9):2393-401。
非专利文献9：McNamara CR等人，Proc Natl Acad Sci USA，2007 104(33):13525-30。
非专利文献10：Kondo T等人，Digestion，2010；82(3):150-5。
非专利文献11：Cattaruzza F等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol，2010 298(1):G81-91。
非专利文献12：Cattaruzza F等人，Am J Physiol Gastrointest LiverPhysiol，2013年6月1日；304(11):G1002-12。
非专利文献13：Caceres AI等人，Proc Natl Acad Sci USA，2009 106(22):9099-104。
非专利文献14：Xiao B及Patapoutian A.，Nat Neurosci，2011年5月；14(5):540-2。
非专利文献15：Wilson SR等人，Nat Neurosci，2011年5月；14(5):595-602。
非专利文献16：McGaraughty S等人，Mol Pain，2010年3月5日；6:14。
非专利文献17：Andersson KE等人，BJU Int，2010年10月；106(8):1114-27。
非专利文献18：Nassini R等人，Pain，2011年7月；152(7):1621-31。
非专利文献19：Materazzi S等人，Pflugers Arch，2012年4月；463(4):561-9。
非专利文献20：Trevisan G等人，Cancer Res，2013年5月15日；73(10):3120-31。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供具有瞬时受体电位锚蛋白1(TRPA1)拮抗活性的新型化合物。
本发明的目的还在于提供TRPA1拮抗剂。
本发明的目的还在于提供含有上述新型化合物的药物。
本发明的目的还在于提供能够用于预防或治疗与TRPA1相关的疾病的药物。
用于解决课题的手段
本申请的发明人鉴于前述实际情况而进行了各种研究，结果发现，某些特定的杂环磺酰胺化合物具有强效的TRPA1拮抗活性，可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如疼痛相关疾病、消化道疾病、肺病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤病、及神经疾病)，从而完成了本发明。
因此，本发明提供以下内容。
[1]式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，
式中，
环A表示被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环；
Ar1表示任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的C1-9杂芳基、或任选具有取代基的C3-7环烷基；
R1表示氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢或C1-6烷基；
R1和R2任选连接形成任选具有取代基的含氮环；
R2和R3任选连接形成环烯或环烷；
R4和R5任选连接形成环烷；
X1及X2中的任一者为选自下述组A中的一种，另一者为任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)或氢原子(环A为具有吡啶酮骨架的环时，X1不是氢原子；并且，X1及X2不会同时为氢原子)；
(组A)
氢、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、及
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基。
[2]上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环选自由氧代吡啶、二氧代吡啶、氧代嘧啶及二氧代嘧啶组成的组。
[2-1]上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环为氧代吡啶或二氧代嘧啶。
[3]上述[1]、[2]或[2-1]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)中，
R1为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R3为氢；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基；
R1和R2任选连接形成任选具有取代基的含氮环；
X1为：
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy或
-O-S(O)m-Cy；并且
X2为：
任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)。
[4]上述[1]～[3]及[2-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1和R2连接形成任选具有取代基的含氮环。
[5]上述[1]～[3]及[2-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢，R2为C1-6烷基。
[6]上述[1]～[3]及[2-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
[6-1]上述[1]～[3]及[2-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
[7]上述[1]～[3]及[2-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
[8]上述[1]～[7]、[2-1]及[6-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
式中，
X1’为选自下述组B的一种；
(组B)
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、及
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基；并且，
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)。
[8-1]上述[1]～[7]、[2-1]及[6-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)表示的基团，
式中，
X1’为选自下述组B中的1种；
(组B)
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、及
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基；并且，
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)。
[9]上述[1]～[8]、[2-1]、[6-1]及[8-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Ar1为具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基中的取代基的C6-10芳基，或具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基中的取代基的C1-9杂芳基。
[10]上述[8]、[8-1]或[9]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1’为-Cy、-O-Cy、-O-CH2-Cy或-CH2-CH2-Cy。
[11]上述[10]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1’为-Cy。
[12]上述[10]或[11]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为任选具有取代基的苯、任选具有取代基的吡啶、任选具有取代基的嘧啶、任选具有取代基的哒嗪或任选具有取代基的吡嗪。
[12-1]上述[10]或[11]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为任选具有取代基的苯或任选具有取代基的吡啶。
[13]上述[10]或[11]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为下图所示的任一种基团，
[13-1]上述[10]或[11]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为下图所示的任一种基团，
[14]上述[1]～[13]、[2-1]及[6-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
Ar1为下图中的任一种基团，
[14-1]上述[1]～[13]、[2-1]及[6-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且，
Ar1为下图中的任一种基团，
[14-2]上述[1]～[13]、[2-1]及[6-1]、[8-1]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)表示的基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且，
Ar1为下图中的任一种基团，
[14-3]上述[1]所述的化合物，其中，式(I)中，
Ar1为下图中的任一种基团，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
X1’为-Cy；并且
Cy为下图所示的任一种基团，
[14-4]上述[1]所述的化合物，其中，式(I)中，
Ar1为下图中的任一种基团，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)表示的基团，
X1’为-Cy；并且
Cy为下图所示的任一种基团，
[15]上述[1]所述的化合物或其药学上允许的盐，所述化合物由下述结构式中的任一者表示，
[16]上述[1]～[15]、[2-1]、[6-1]、[8-1]、[12-1]、[13-1]及[14-1]～[14-4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其是TRPA1拮抗剂。
[17]药物，其含有上述[1]～[16]、[2-1]、[6-1]、[8-1]、[12-1]、[13-1]及[14-1]～[14-4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
[18]上述[17]所述的药物，其用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病。
[19]上述[18]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症、及过敏性皮炎组成的组。
[20]上述[18]所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变、及瘙痒症组成的组。
[21]预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，所述方法包括将有效量的上述[1]～[16]、[2-1]、[6-1]、[8-1]、[12-1]、[13-1]及[14-1]～[14-4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐施予至需要其的对象。
[22]上述[21]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症、及过敏性皮炎组成的组。
[23]上述[21]所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变、及瘙痒症组成的组。
[24]上述[1]～[16]、[2-1]、[6-1]、[8-1]、[12-1]、[13-1]及[14-1]～[14-4]中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病。
[25]上述[24]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症、及过敏性皮炎组成的组。
[26]上述[24]所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变、及瘙痒症组成的组。
作为化合物(I)的其他优选方式，可举出后述的实施例中记载的化合物及其药学上允许的盐。
更优选为实施例1～5及8中记载的下表(表1-1)中的化合物及其药学上允许的盐。
[表1-1]
实施例10、11、13、15～24、27、29、30、33、34、37、40～43、45、46、49及51中记载的下表(表1-2、表1-3、表1-4、表1-5)中的化合物及其药学上允许的盐。
[表1-2]
[表1-3]
[表1-4]
[表1-5]
发明效果
本发明化合物具有TRPA1拮抗活性，因此，可能用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如疼痛相关疾病、消化道疾病、肺病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤病、及神经疾病)。
附图说明
[图1]示出了在异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱发的大鼠中使用实施例1的化合物的血流评价试验的结果。通过变更针对大鼠的试验化合物剂量来进行评价(上图：0.3mg/kg，中图：1mg/kg，下图：3mg/kg)。通过施予本发明的化合物，AITC诱发的血流上升得到了抑制。
具体实施方式
本说明书中使用的术语定义如下。
所谓“TRPA1拮抗活性”，是指能够抑制TRPA1的活化、或能够下调TRPA1的生物活性(例如，离子向细胞内的流入)的活性。TRPA1拮抗活性可通过测定表达TRPA1的细胞中的钙离子向细胞内流入的程度来评价。
所谓“卤素原子”，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
所谓“卤代基”，是指氟、氯、溴或碘。
所谓“烷基”，是指具有1～10个碳原子的直链或支链状的烷基，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等基团。
作为“C1-6烷基”，可举出碳原子数1～6的上述“烷基”。
所谓“C2-6链烯基”，是指具有2～6个碳原子的直链或支链状的链烯基，具体而言，可举出乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各种异构体等基团。
所谓“C6-10芳基”，是指具有6～10个碳原子的芳基，具体而言，可举出苯基、萘基等基团。
所谓“C1-9杂芳基”，是指包含1～9个碳原子、和选自氧原子、氮原子及硫原子中的1个或多个杂原子的五元～十元的单环～二环式的杂芳基。具体而言，可举出例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基等五元或六元的单环式的杂芳基；苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、呋喃并吡啶基等二环式的杂芳基。优选为二环式的杂芳基。
所谓“C3-7环烷基”，是指碳原子数3～7的环状烷基，具体而言，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等基团。
“烷基”、“C1-6烷基”、“C2-6链烯基”、“C6-10芳基”、“C1-9杂芳基”及“C3-7环烷基”可具有取代基，作为这样的取代基，可举出以下[取代基组A]。
[取代基组A]
(1)卤代基、
(2)羟基、
(3)氰基、
(4)硝基、
(5)羧基、
(6)链烯基(C2-10链烯基；例如，乙烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、丁二烯基、己三烯基、及其各种异构体)、
(7)炔基(C2-10炔基；例如，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、及其各种异构体)、
(8)卤代烷基(例如，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各种异构体)、
(9)环烷基(环中任选含有杂原子)(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基)、
(10)芳基(例如，苯基、萘基)、
(11)杂芳基(例如，吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基(例如，1,2,3-***基、1,2,4-***基)、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基(例如，1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基)、噻二唑基(例如，1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基)、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基)、
(12)烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基)、
(13)烷基硫基(例如，甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、异丙基硫基、正丁基硫基、异丁基硫基、仲丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基、异戊基硫基、叔戊基硫基、新戊基硫基、2-戊基硫基、3-戊基硫基、正己基硫基、2-己基硫基)、
(14)被芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、
(15)被芳基(与上述(10)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、
(16)被杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、
(17)被杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的烷基硫基(与上述(13)含义相同)、
(18)环烷基(环中任选含有杂原子)氧基(例如，环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基、四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、氮丙啶基氧基、氮杂环丁烷基氧基、吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、吗啉基氧基)、
(19)芳基氧基(例如，芳基(与上述(10)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、
(20)杂芳基氧基(例如，杂芳基(与上述(11)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、
(21)卤代烷氧基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与氧原子键合而成的基团)、
(22)卤代烷基硫基(例如，卤代烷基(与上述(8)含义相同)与硫原子键合而成的基团)、
(23)被羟基取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、
(24)被烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的烷氧基(与上述(12)含义相同)、
(25)氨基、
(26)被烷基单取代或二取代的氨基，
其中，所谓“烷基”，可举出C1-6烷基，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基等。
(27)氨基甲酰基、
(28)被烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基甲酰基(例如，甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基)
(29)氨基磺酰基(sulfamoyl)、
(30)被烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)单取代或二取代的氨基磺酰基(例如，甲基氨基磺酰基、乙基氨基磺酰基、二甲基氨基磺酰基、二乙基氨基磺酰基、乙基甲基氨基磺酰基)、
(31)烷酰基(例如，在碳原子上键合有氢原子或烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)的羰基)、
(32)芳酰基(例如，在碳原子上键合有芳基(与上述(10)含义相同)的羰基)、
(33)烷基磺酰基氨基(例如，被烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)取代的磺酰基氨基)
(34)芳基磺酰基氨基(例如，被芳基(与上述(10)含义相同)取代的磺酰基氨基)、
(35)杂芳基磺酰基氨基(例如，被杂芳基(与上述(11)含义相同)取代的磺酰基氨基)、
(36)酰基氨基(例如，被酰基取代的氨基)、
其中，所谓“酰基”，是指具有C1-6烷基、C3-7环烷基、或C6-10芳基的酰基。作为所述C1-6烷基、环状C3-6烷基及C6-10芳基，可分别举出上文所述的基团。作为酰基，具体而言，可举出乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、特戊酰基、己酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基、苯甲酰基、萘甲酰基等、
(37)烷氧基羰基氨基(例如，被烷氧基(与上述(12)含义相同)取代的羰基氨基)、
(38)烷基磺酰基(例如，被烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)取代的磺酰基)、
(39)烷基亚磺酰基(例如，被烷基(与上述(26)中的“烷基”含义相同)取代的的亚磺酰基)、
(40)烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基)，等等。
在存在2个以上取代基的情况下，它们可相同也可不同。
所谓“环烷”，是指碳原子数3～10、优选碳原子数3～8、更优选碳原子数3～6的碳环，例如，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷、环庚烷、环辛烷、环壬烷或环癸烷。
所谓“环烯”，是指碳原子数3～10、优选碳原子数3～8、更优选碳原子数3～6的、在分子内具有至少一个双键的非芳香族性的环状烯烃，例如，环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯、环庚烯、1,3-环己二烯。
所谓“C1-6烷氧基羰基”，是指具有1～6个碳原子的直链或支链状的烷氧基羰基，具体而言，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等基团。“C1-6烷氧基羰基”可具有取代基，这样的取代基包括例如上述[取代基组A]中例示的基团。
所谓“卤代C1-6烷基”及“卤代C1-6烷氧基”，分别是指被1个或多个卤代基取代的C1-6烷基及C1-6烷氧基。作为“卤代C1-6烷基”，具体而言，可举出单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯甲基、氯乙基、二氯乙基、及其各种异构体等基团。作为“卤代C1-6烷氧基”，具体而言，是指被1个或多个卤代基取代的C1-6烷氧基，具体而言，可举出单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、氯甲氧基、氯乙氧基、二氯乙氧基、及其各种异构体等基团。
所谓“饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)”，是指来源于饱和或不饱和的碳环(优选碳原子数5～15)或杂环(优选五元～十五元)的基团。
作为饱和或不饱和的碳环，可举出C5-15的不饱和单环、二环或三环式碳环、其一部分饱和或完全饱和的单环、二环或三环式碳环、或者螺环型二环式碳环及桥环型二环式碳环。可举出例如环戊烷、环己烷、环庚烷、环戊烯、环己烯、环庚烯、环戊二烯、环己二烯、环庚二烯、苯、并环戊二烯、全氢并环戊二烯(perhydropentalene)、薁、全氢薁、茚、全氢茚、茚满、萘、二氢化萘、四氢化萘、全氢化萘、联苯烯、不对称引达省(as-indacene)、对称引达省(s-indacene)、芴、菲、蒽、螺[4.4]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[5.5]十一烷、双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.1]庚-2-烯、双环[3.1.1]庚烷、双环[3.1.1]庚-2-烯、双环[2.2.2]辛烷、双环[2.2.2]辛-2-烯、金刚烷、降金刚烷环。
作为饱和或不饱和的杂环，是指不仅包含至少1个碳原子、而且还包含1～4个氮原子、1～2个氧原子及/或1～2个硫原子的五元～十五元的不饱和单环、二环或三环式杂环、或者其一部分饱和或完全饱和的单环、二环或三环式杂环。可举出例如吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、氮杂(azepine)、二氮杂(diazepine)、呋喃、吡喃、氧杂(oxepin)、噻吩、噻喃、硫杂(thiepine)、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮杂、氧二氮杂、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮杂、硫二氮杂、吲哚、异吲哚、吲嗪、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻吩、异苯并噻吩、二硫杂萘(dithianaphthalene)、吲唑、喹啉、异喹啉、喹嗪、嘌呤、酞嗪、蝶啶、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、色烯、苯并氧杂、苯并氧氮杂、苯并氧二氮杂、苯并硫杂、苯并硫氮杂、苯并硫二氮杂、苯并氮杂、苯并二氮杂、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并***、咔唑、β-咔啉、吖啶、吩嗪、二苯并呋喃、氧杂蒽、二苯并噻吩、吩噻嗪、吩噁嗪、吩噁噻(phenoxathiin)、噻蒽(thianthrene)、菲啶、菲咯啉、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、***啉、***烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氢吡啶、四氢吡啶、哌啶、二氢吡嗪、四氢吡嗪、哌嗪、二氢嘧啶、四氢嘧啶、全氢嘧啶、二氢哒嗪、四氢哒嗪、全氢哒嗪、二氢氮杂、四氢氮杂、全氢氮杂、二氢二氮杂、四氢二氮杂、全氢二氮杂、二氢呋喃、四氢呋喃、二氢吡喃、四氢吡喃、二氢氧杂、四氢氧杂、全氢氧杂、二氢噻吩、四氢噻吩、二氢噻喃、四氢噻喃、二氢硫杂、四氢硫杂、全氢硫杂、二氢噁唑、四氢噁唑(噁唑烷)、二氢异噁唑、四氢异噁唑(异噁唑烷)、二氢噻唑、四氢噻唑(噻唑烷)、二氢异噻唑、四氢异噻唑(异噻唑烷)、二氢呋咱、四氢呋咱、二氢噁二唑、四氢噁二唑(噁二唑烷)、二氢噁嗪、四氢噁嗪、二氢噁二嗪、四氢噁二嗪、二氢氧氮杂、四氢氧氮杂、全氢氧氮杂、二氢氧二氮杂、四氢氧二氮杂、全氢氧二氮杂、二氢噻二唑、四氢噻二唑(噻二唑烷)、二氢噻嗪、四氢噻嗪、二氢噻二嗪、四氢噻二嗪、二氢硫氮杂、四氢硫氮杂、全氢硫氮杂、二氢硫二氮杂、四氢硫二氮杂、全氢硫二氮杂、吗啉、硫吗啉、氧硫杂环己烷(oxathiane)、吲哚啉、异吲哚啉、二氢苯并呋喃、全氢苯并呋喃、二氢异苯并呋喃、全氢异苯并呋喃、二氢苯并噻吩、全氢苯并噻吩、二氢异苯并噻吩、全氢异苯并噻吩、二氢吲唑、全氢吲唑、二氢喹啉、四氢喹啉、全氢喹啉、二氢异喹啉、四氢异喹啉、全氢异喹啉、二氢酞嗪、四氢酞嗪、全氢酞嗪、二氢萘啶、四氢萘啶、全氢萘啶、二氢喹喔啉、四氢喹喔啉、全氢喹喔啉、二氢喹唑啉、四氢喹唑啉、全氢喹唑啉、二氢噌啉、四氢噌啉、全氢噌啉、苯并氧硫杂环己烷、二氢苯并噁嗪、二氢苯并噻嗪、吡嗪并吗啉、二氢苯并噁唑、全氢苯并噁唑、二氢苯并噻唑、全氢苯并噻唑、二氢苯并咪唑、全氢苯并咪唑、二氢苯并氮杂、四氢苯并氮杂、二氢苯并二氮杂、四氢苯并二氮杂、苯并二氧杂(benzodioxepane)、二氢苯并氧氮杂、四氢苯并氧氮杂、二氢咔唑、四氢咔唑、全氢咔唑、二氢吖啶、四氢吖啶、全氢吖啶、二氢二苯并呋喃、二氢二苯并噻吩、四氢二苯并呋喃、四氢二苯并噻吩、全氢二苯并呋喃、全氢二苯并噻吩、二氧杂环戊烷、二噁烷、二硫杂环戊烷、二噻烷、苯并二噁茂(dioxaindane)、苯并二噁烷、色满(chromane)、苯并二硫杂环戊烷、苯并二噻烷(benzodithiane)等。
所谓“含氮杂环”，是指含有至少1个氮原子的上述“饱和或不饱和的杂环”。
“含氮杂环”及“饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)”可具有取代基，作为这样的取代基，除了上述[取代基组A]中例示的基团以外，还可举出烷基(例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基)(以下记为[取代基组B])。
在存在2个以上取代基的情况下，它们可相同也可不同。
所谓“被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环”，是指上述“饱和或不饱和的杂环”中的含有至少1个氮原子的六元杂环，其特征在于，在所述环的可进行取代的位置处被1个或2个氧代基取代。作为“被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环”中的“六元含氮杂环”，具体而言，可举出哌啶、吡啶、吡嗪、哌嗪、嘧啶、哒嗪等。“被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环”优选为氧代吡啶、二氧代吡啶、氧代嘧啶、二氧代嘧啶等，更优选为氧代吡啶或二氧代嘧啶，特别优选为二氧代嘧啶。
“被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环”可具有取代基，作为这样的取代基，可举出上述[取代基组A]及[取代基组B]。
在存在2个以上取代基的情况下，它们可相同也可不同。
本发明提供式(I)表示的化合物(以下，也称为化合物(I))、或其药学上允许的盐，
式(I)中，各符号与上述含义相同。
式(I)中，
R1表示氢或任选具有取代基(例如，C1-6链烯基、羟基、卤代基)的C1-6烷基(优选表示氢或C1-6烷基)；R2表示氢、任选具有取代基(例如，羟基)的C1-6烷基(例如，优选为羟基甲基)、或任选具有取代基的C2-6链烯基。R1和R2任选连接形成任选具有取代基的含氮环。优选的是，R1和R2连接形成任选具有取代基的含氮环。此处，作为R1和R2连接形成的任选具有取代基的含氮环，可举出以下的环。
优选为：
更优选为：
作为R1和R2连接形成的含氮环任选具有的取代基，可举出上述[取代基组A]中例示的基团，优选的是，其不具有取代基，或可举出羟基及卤代基(例如，氟)。更优选的是，所述含氮环不具有取代基。
另外，R1为氢并且R2为C1-6烷基的衍生物也同样是优选的。
式(I)中，部分结构(a)
优选为下述的任一种基团，
优选为：
更优选为：
式(I)中，R3表示氢或C1-6烷基，优选为氢。R3和R2任选连接形成环烯或环烷。
式(I)中，环A表示被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环。作为“被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环”，可优选举出氧代吡啶、二氧代吡啶、氧代嘧啶、二氧代嘧啶等，更优选为氧代吡啶或二氧代嘧啶，特别优选为二氧代嘧啶。
式(I)中，R4及R5相同或不同，每一者表示氢或C1-6烷基，或者R4和R5任选连接形成环烷(例如，环丙烷)。优选的是，R4及R5相同或不同，每一者表示氢或C1-6烷基(其中，R4和R5不会连接形成环烷)，更优选的是，R4及R5均为氢。
式(I)中，Ar1表示任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的C1-9杂芳基或任选具有取代基的C3-7环烷基。Ar1优选为任选具有取代基(优选为卤素原子)的C6-10芳基、任选具有取代基(优选为卤素原子、烷基)的C1-9杂芳基，更优选为任选具有取代基(优选为卤素原子)的C1-9杂芳基，进一步优选为未取代或被卤素原子取代的苯并呋喃基。
式(I)中，X1及X2中的任一者为选自下述组A的一种，另一者为任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)或氢原子。环A为具有吡啶酮骨架的环时X1不是氢原子，并且，X1及X2不会同时为氢原子。
(组A)
(a)氢、
(b)-Cy、
(c)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(d)-C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy、
(e)-C(RX1)＝C(RX2)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
(h)-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
(i)-S(O)n-Cy、
(j)-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
(k)-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
(l)-N(Rx5)-Cy、
(m)-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(n)-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
(o)-C(O)-N(Rx5)-Cy、
(p)-N(Rx5)-C(O)-Cy、
(q)-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
(r)-N(Rx5)-S(O)m-Cy、或
(s)-O-S(O)m-Cy，
优选表示：
(b)-Cy、
(c)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(d)-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
(e)-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
(h)-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
(i)-S(O)n-Cy、
(j)-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
(k)-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
(l)-N(Rx5)-Cy、
(m)-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
(n)-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
(o)-C(O)-N(Rx5)-Cy、
(p)-N(Rx5)-C(O)-Cy、
(q)-S(O)m-N(Rx5)-Cy、或
(r)-N(Rx5)-S(O)m-Cy，
进一步优选表示：
(b)-Cy、
(d)-C(Rx1Rx2)-C(RX3RX4)-Cy、
(f)-O-Cy、
(g)-O-C(Rx1Rx2)-Cy，
特别优选表示：
(b)-Cy，
(各符号的定义如式(I)所定义)。
Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)，优选为单环或二环式的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)，更优选为单环的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)。具体而言，优选为环戊烷、环己烷、环己烯、苯、萘、吡咯、咪唑、***、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、三嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噻二唑、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、四氢呋喃、二氢吡喃或四氢吡喃，进一步优选为环戊烷、环己烷、苯、吡唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、呋喃、噻吩、四氢呋喃或四氢吡喃，特别优选为苯或吡啶。
作为Cy，“饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)”任选具有的取代基的例子包括上述[取代基组B]中例示的基团，优选为未取代或取代基为烷基、链烯基、卤代烷基、环状烷基(环中任选含有杂原子)、卤代基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、被烷基单取代或二取代的氨基、氰基、烷基硫基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲酰基、被烷基单取代或二取代的氨基甲酰基、酰基氨基等。进一步优选为未取代、卤代基、卤代烷基、羟基、卤代烷氧基或氰基。
Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基。优选为氢。
Cy优选为下图所示的任一种基团，
Cy也优选为下图所示的任一种基团，
Cy特别优选为下图所示的任一种基团，
式(I)中，包含环A的部分结构(b)
优选为下图中的任一种基团，
式中，
X1’为选自下述组B中的1种；
(组B)
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4、及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基；
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)。
更优选的是，包含环A的部分结构(b)为式(i)、(ii)、(iii)或(v)表示的基团，特别优选为式(i)表示的基团。
有时也将式(I)表示的化合物称为本发明化合物。
作为优选的本发明化合物，可举出以下的化合物。
(1)[化合物I-1]，其为式(I)中，
R1为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R3为氢；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基；
X1为：
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、或
-O-S(O)m-Cy；并且
X2为任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物；
(2)[化合物I-2]，其为式(I)中，
被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环选自由氧代吡啶、二氧代吡啶、氧代嘧啶、二氧代嘧啶组成的组中的化合物，
特别是被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环为氧代吡啶或二氧代嘧啶的化合物[化合物I-2-1]；
(3)[化合物I-3]，其为式(I)中，
R1和R2连接形成任选具有取代基的含氮环的化合物；
(4)[化合物I-4]，其为式(I)中，
R1为氢，R2为C1-6烷基的化合物；
(5)[化合物I-5]，其为式(I)中，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团的化合物，
特别是部分结构(a)为下图中的任一种基团的化合物[化合物I-5-1]，
(6)[化合物I-6]，其为式(I)中，
包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
式中，
X1’为选自下述组B中的1种；
(组B)
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基；并且
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物，
特别是部分结构(b)为式(i)、(ii)、(iii)或(v)的化合物[化合物I-6’]，
特别是部分结构(b)为式(i)的化合物[化合物I-6”]；
(7)[化合物I-7]，其为式(I)中，
Ar1为具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、及C1-6烷基中的取代基的C6-10芳基、或具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、及C1-6烷基中的取代基的C1-9杂芳基；
(8)[化合物I-6-1]，其为：
在化合物I-6、化合物I-6’或化合物I-6”中，X1’为-Cy、-O-Cy、-O-CH2-Cy、或-CH2-CH2-Cy的化合物，
特别是X1’为-Cy的化合物[化合物I-6-2]；
(9)[化合物I-6-3]，其为化合物I-6-1或化合物I-6-2中，Cy为任选具有取代基的苯、任选具有取代基的吡啶、任选具有取代基的嘧啶、任选具有取代基的哒嗪、或任选具有取代基的吡嗪的化合物；
(10)[化合物I-6-4]，其为：
化合物I-6-1或化合物I-6-2中，Cy为下图所示的任一种基团的化合物，
特别是Cy为下图所示的任一种基团的化合物[化合物I-6-4’]，
特别是Cy为下图所示的任一种基团的化合物[化合物I-6-4”]，
(11)[化合物I-8]，其为式(I)中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)，
式中，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且
Ar1为下图中的任一种基团的化合物，
特别地是Cy为下图所示的任一种基团的化合物[化合物I-8’]，
(12)[化合物I-9]，其为式(I)中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)为式(i)、(ii)、(iii)或(v)表示的基团；
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
Ar1为下图中的任一种基团的化合物，
特别是Ar1为下图中的任一种基团的化合物[化合物I-9’]，
(12)[化合物I-10]，其为式(I)中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)为式(i)表示的基团；
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
Ar1为下图中的任一种基团的化合物；
(13)[化合物I-11]，其为式(I)中，
Ar1为下图中的任一种基团，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)为式(i)、(ii)、(iii)或(v)表示的基团；
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团的化合物，
特别是包含环A的部分结构(b)为式(i)表示的基团的化合物[I-11’]。
作为本发明的化合物，可优选举出后述的实施例中记载的化合物，更优选为实施例1、2、3、4、5及8的化合物，进一步优选为实施例1、3及4的化合物。
作为本发明的化合物，实施例10、11、13、15～24、27、29、30、33、34、37、40～43、45、46、49及51的化合物也是优选的，特别优选为实施例16、18、21、23、30及34的化合物。
在本发明化合物可形成盐的形态的情况下，该盐只要是药学上允许的盐即可，例如，式中存在羧基等酸性基团时，对于所述酸性基团可举出以下盐：铵盐，与钠、钾等碱金属形成的盐，与钙、镁等碱土金属形成的盐，铝盐，锌盐，与三乙胺、乙醇胺、吗啉、哌啶、二环己胺等有机胺形成的盐，与精氨酸、赖氨酸等碱性氨基酸形成的盐。式中存在碱性基团时，对于所述碱性基团可举出以下盐：与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸等无机酸形成的盐，与乙酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、单宁酸、丁酸、海苯酸(hibenzoic acid)、双羟萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水杨酸、乳酸、草酸、扁桃酸、苹果酸等有机羧酸形成的盐，与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机磺酸形成的盐。作为形成盐的方法，可通过将本发明的化合物与需要的酸或碱以适当的比例在溶剂、分散剂中混合而得到盐，也可从其他盐的形式进行阳离子交换或阴离子交换而得到盐。
本发明的化合物还包括光学异构体、立体异构体、互变异构体、旋光异构体、或者它们以任意比率混合而成的混合物。它们可通过本身已知的合成方法、分离方法分别以单个制品的形式得到。例如，光学异构体可通过使用光学活性的合成中间体、或者将合成中间体或最终产物的外消旋体按照常规方法进行光学拆分而得到。
此外，还包括稳定的同位素形式、放射性同位素形式。
本发明化合物还包括其溶剂合物，例如水合物、醇加合物等。
本发明化合物还可被转化为前药。本发明中的所谓前药，表示在体内进行转化而生成本发明化合物的化合物。例如，活性主体包含羧基、磷酸基时，可举出它们的酯、酰胺等。活性主体包含氨基时，可举出其酰胺、氨基甲酸酯等。活性主体包含羟基时，可举出其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。将本发明化合物转化为前药时，还可与氨基酸、糖类结合。
本发明化合物的代谢物也包括在本发明内。所谓本发明化合物的代谢物，是指本发明化合物经生物体内的代谢酶等转化而成的化合物。可举出例如通过代谢在本发明化合物的苯环上引入羟基而成的化合物；葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸与本发明的化合物的羧酸部分键合、或与通过代谢附加的羟基进行键合而成的化合物等。
本发明化合物针对人、牛、马、狗、小鼠、大鼠等哺乳动物具有TRPA1拮抗活性，因此，可作为药物使用，可原样施予或者以药物组合物(按照自身已知的方法与药学上允许的载体一同混合而成)的形式施予。通常优选口服施予，也可通过非口服(例如，静脉内、皮下、肌肉内、栓剂、灌肠、软膏、贴剂、舌下、滴眼、吸入等途径)施予。用于上述目的剂量根据所期望的治疗效果、施予方法、治疗时间、年龄、体重等进行确定，对于成人而言，通过口服或非口服的途径，以1μg～10g(口服施予时)、0.01μg～1g(非口服施予时)作为每天的剂量，每1天施予1次至多次或每数天施予1次。此外，上述药物组合物中的本发明化合物的含量为组合物总体的约0.01重量％～100重量％。
作为本发明的药物组合物中的药学上允许的载体，可举出作为制剂材料的惯用的各种有机或无机载体物质，可举出：例如，固体制剂中的赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、水溶性高分子、碱性无机盐；液态制剂中的溶剂、助溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂、舒缓剂等。此外，还可根据需要使用通常的防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂、酸味剂、发泡剂、香料等添加物。
作为这样的药物组合物的剂型，可制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、栓剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂(depot)、糖浆剂、悬浮剂、乳剂、锭剂(troche)、舌下剂、贴剂、口腔内崩解剂(片)、吸入剂、灌肠剂、软膏剂、贴剂、胶带剂(tape)、滴眼剂，可使用通常的制剂助剂按照常规方法进行制造。
本发明的药物组合物可通过药物制剂技术领域中惯用的方法、例如日本药典中记载的方法等进行制造。以下，对制剂的具体制造方法进行详述。
例如，在将本发明化合物制成口服用制剂的情况下，在加入赋形剂、进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味矫臭剂等后，利用常规方法制成例如片剂、散剂、丸剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖衣剂、贮库剂或糖浆剂等。赋形剂的例子包括乳糖、玉米淀粉、白糖、葡萄糖、山梨糖醇、结晶纤维素等。粘合剂的例子包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纤维素、甲基纤维素、***胶、黄芪胶、明胶、虫胶、羟基丙基纤维素、羟基丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂的例子包括淀粉、琼脂、明胶粉末、结晶纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠、柠檬酸钙、葡聚糖、果胶等。润滑剂的例子包括硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氢化植物油等。作为着色剂，可使用允许添加于药品中的着色剂，作为矫味矫臭剂，可使用可可粉、薄荷脑、芳香酸、薄荷油、冰片、桂皮粉末等。在这些片剂或颗粒剂上，还可根据需要适宜地被覆糖衣、明胶衣等包衣。
制备注射剂时，根据需要添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂等，所得的混合物可通过常规方法制成皮下、肌肉内或静脉内注射剂。
如上所述，本发明的化合物针对哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、猪、牛、绵羊、马、猴、人等，优选人)具有TRPA1拮抗活性，因此，可用作TRPA1拮抗剂。进而，本发明的化合物可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病，本发明化合物可作为用于预防及/或治疗所述疾病的药物提供。
作为与TRPA1相关的疾病，可举出疼痛相关疾病、消化道疾病、肺病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤病、及神经疾病等。
作为疼痛相关疾病，具体而言，可举出慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、炎性疼痛、带状疱疹后疼痛、神经病变、神经痛、糖尿病性神经病变、HIV相关神经病变、神经损伤、类风湿关节炎痛、骨关节炎痛、背痛、腰痛、癌性疼痛、牙痛、头痛、偏头痛、腕管综合征、纤维肌痛症、神经炎、坐骨神经痛、骨盆过敏症、骨盆痛、月经痛、内脏痛、术后疼痛等。
作为消化道疾病，可举出功能性胃肠病{吞咽困难、功能性胃肠病(FD)、肠易激综合征(IBS)、功能性腹痛综合征}、返流性食管炎(GERD)、溃疡、炎性肠病(IBD)、呕吐(癌症化学疗法诱发性呕吐)、胰腺炎等。
作为肺病，可举出哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管收缩等。
作为膀胱疾病，可举出膀胱过动症、排尿异常、膀胱炎等。
作为炎性疾病，可举出烧伤、骨关节炎等。
作为皮肤病，可举出特应性皮炎、瘙痒症等。
作为神经疾病，可举出抗癌剂诱发的神经病变等。
作为与TRPA1相关的疾病，可优选举出慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、瘙痒症、抗癌剂诱发的神经病变等。
以下，示出本发明化合物的代表性化合物的制造方法，但本发明化合物的制造方法不限于这些。需要说明的是，只要没有特别说明，图中的各符号与上述含义相同。
例如，化合物(I)可按照以下方式来进行合成。
在例如二氯甲烷等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如1-羟基苯并***等的存在下或不存在下，在三乙胺等碱存在下或不存在下，利用以1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(WSC)为代表的缩合剂，使羧酸衍生物(1A)与胺衍生物(1B)进行反应，由此可制造目标化合物(I)。
上述羧酸衍生物(1A)可按照以下方式合成。
在例如四氢呋喃和水的混合溶剂等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如氢氧化钠等碱的存在下，使磺酰氯衍生物(1C)与胺衍生物(1D)进行反应，由此可合成羧酸衍生物(1A)。另外，根据需要，也可通过用合适的保护基(例如甲基、乙基、苄基、叔丁基等)保护胺衍生物1D的羧酸，在上述的磺酰胺化之后利用酸处理等合适的方法将保护基除去，由此合成羧酸衍生物(1A)。
例如，(1B-1)表示的化合物的合成方法如下所示：
其中，所述(1B-1)表示的化合物为式(1B)中，R4及R5为氢；包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)，
式中，
X1’为-Cy，X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物，
即，
为
式中，
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物；
其合成方法如下：
在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在碘化铜(I)等催化剂以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等配体的存在下，使胸腺嘧啶(1E)与卤素衍生物(1F)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，得到胸腺嘧啶衍生物(1G)，在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾这样的碱的存在下，使所述胸腺嘧啶衍生物(1G)与卤素衍生物(1H)(L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此可合成胸腺嘧啶衍生物(1I)。
在例如四氯化碳等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如N-溴代琥珀酰亚胺这样的溴化剂、和2,2’-偶氮双异丁腈这样的自由基引发剂的存在下，对胸腺嘧啶衍生物(1I)进行加热，由此可合成溴衍生物(1J)，在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使例如叠氮化钠这样的叠氮化剂作用于所述溴衍生物(1J)，由此可合成叠氮衍生物(1K)。在例如水、甲醇、乙醇或四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、林德拉催化剂(Lindlar catalyst)、铂/碳等催化剂的存在下，在例如乙酸或盐酸等酸的存在下或不存在下，在常压或加压的氢气氛下对所得的叠氮衍生物(1K)进行还原，由此可制造目标化合物(1B-1)。
另外，胺衍生物(1B-1)也可按照以下方式合成。
用例如叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基保护胸腺嘧啶(1E)而得到胸腺嘧啶保护体(1L)(式中，PG1为叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基)，在例如N,N-二甲基甲酰胺、乙醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾这样的碱的存在下，使所述胸腺嘧啶保护体(1L)与卤素衍生物(1H)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此可合成胸腺嘧啶衍生物(1M)。在例如四氯化碳等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如N-溴代琥珀酰亚胺这样的溴化剂和2,2’-偶氮双异丁腈这样的自由基引发剂的存在下，对胸腺嘧啶衍生物(1M)进行加热，由此可合成溴衍生物(1N)。
在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾这样的碱的存在下，使邻苯二甲酰亚胺作用于溴衍生物(1N)，由此得到邻苯二甲酰亚胺衍生物(1O)，利用酸处理或氢解等合适的方法将所述邻苯二甲酰亚胺衍生物(1O)的保护基PG1脱保护，由此可合成胸腺嘧啶衍生物(1P)。
在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在碘化铜(I)等催化剂以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等配体的存在下，使胸腺嘧啶衍生物(1P)与卤素衍生物(1F)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，得到化合物(1Q)，在例如乙醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使例如肼等作用于所述化合物(1Q)，除去邻苯二甲酰基，由此可制造目标化合物(1B-1)。
另外，胺衍生物(1B-1)也可按照以下方式合成。
在例如N,N-二甲基甲酰胺等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如乙酸铜(I)等催化剂以及吡啶等配体的存在下，使上述的胸腺嘧啶衍生物(1P)与硼酸衍生物(1R)进行反应，通过上述的方法除去所得的化合物(1Q)的邻苯二甲酰基，由此可制造目标化合物(1B-1)。
例如，(1B-2)表示的化合物的合成方法如下所示：
其中，所述(1B-2)表示的化合物为式(1B)中，R4及R5为氢；并且，包含环A的部分结构(b)
为下述式(ii)，
式中，
X1’为-Cy，X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物，
即，
为
式中，
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物。
其合成方法如下：
在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱和乙酸铜等的存在下或不存在下，在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等的存在下或不存在下，在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使卤素衍生物(2A)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子，Me为甲基)与硼酸衍生物(2B)(式中，-B(OPG2)2为-B(OH)2或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等合适的硼酸衍生物)进行反应，由此可合成腈衍生物(2C)。
另外，也可在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱、和乙酸铜等的存在下或不存在下，在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等的存在下或不存在下，在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使硼酸衍生物(2D)(式中，-B(OPG2)2为-B(OH)2或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等合适的硼酸衍生物，Me为甲基)与卤素衍生物(2E)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此合成腈衍生物(2C)。
在例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下，在例如盐酸等酸的存在下或不存在下，在常压或加压的氢气氛下，对腈衍生物(2C)进行还原，由此可合成胺衍生物(2F)。另外，也可在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷·四氢呋喃络合物等进行反应，由此合成胺衍生物(2F)。另外，也可在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如水等共溶剂的存在下或不存在下，在例如氯化钴等催化剂的存在下，使用四氢硼酸钠等进行反应，由此合成胺衍生物(2F)。在例如乙酸等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使例如氢溴酸等作用于胺衍生物(2F)，由此可合成吡啶酮衍生物(2G)。
用例如叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基保护吡啶酮衍生物(2G)的氨基，由此得到胺保护体(2H)(式中，PG1为叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基)，在例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾、碳酸铯这样的碱的存在下，使所述胺保护体(2H)与卤素衍生物(2I)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此可合成吡啶酮衍生物(2J)。
利用酸处理或氢解等合适的方法将吡啶酮衍生物(2J)的保护基PG1脱保护，由此可制造目标化合物(1B-2)。
例如，(1B-3)表示的化合物的合成方法如下所示：
其中，所述(1B-3)表示的化合物为式(1B)中，R4及R5为氢；并且，包含环A的部分结构(b)
为下述式(iii)，
式中，
X1’为-Cy，X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物，
即，
为
式中，
X2’表示任选具有取代基的烷基(取代基彼此任选连接形成环)的化合物。
其合成方法如下：
在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱、和乙酸铜等的存在下或不存在下，在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等的存在下或不存在下，在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使卤素衍生物(3A)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子，Me为甲基)与硼酸衍生物(3B)(式中，-B(OPG2)2为-B(OH)2或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等合适的硼酸衍生物)进行反应，由此可合成腈衍生物(3C)。
另外，也可在例如1,4-二氧杂环己烷或甲苯、丁醇等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在水等共溶剂的存在下或不存在下，在氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸三钾等碱、和乙酸铜等的存在下或不存在下，在2,4,6-三异丙基-2’-(二环己基膦基)联苯等的存在下或不存在下，在[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(三苯基膦)钯等催化剂的存在下，使硼酸衍生物(3D)(式中，-B(OPG2)2为-B(OH)2或儿茶酚硼烷、频哪醇硼烷、硼酸N-甲基亚氨基二乙酸酯等合适的硼酸衍生物，Me为甲基)与卤素衍生物(3E)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此合成腈衍生物(3C)。
在例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳等催化剂的存在下，在例如盐酸等酸的存在下或不存在下，在常压或加压的氢气氛下，对腈衍生物(3C)进行还原，由此可合成胺衍生物(3F)。另外，也可在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使用例如氢化铝锂、硼烷·四氢呋喃络合物等进行反应，由此合成胺衍生物(3F)。另外，也可在例如四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如水等共溶剂的存在下或不存在下，在例如氯化钴等催化剂的存在下，使用四氢硼酸钠等进行反应，由此合成胺衍生物(3F)。在例如乙酸等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使例如氢溴酸等作用于胺衍生物(3F)，由此可合成吡啶酮衍生物(3G)。
用例如叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基保护吡啶酮衍生物(3G)的氨基，由此得到胺保护体(3H)(式中，PG1为叔丁氧基羰基(Boc基)、苄基氧基羰基(Cbz基)等合适的保护基)，在例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如碳酸钾、碳酸铯这样的碱的存在下，使所述胺保护体(3H)与卤素衍生物(3I)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此可合成吡啶酮衍生物(3J)。
利用酸处理或氢解等合适的方法将吡啶酮衍生物(3J)的保护基PG1脱保护，由此可制造目标化合物(1B-3)。
例如，(1B-5)表示的化合物的合成方法如下所示：
其中，所述(1B-5)表示的化合物为式(1B)中，R4及R5为氢；并且，包含环A的部分结构(b)
为下述式(v)，
式中，
X1’表示-Cy的化合物，
即，
为
的化合物。
其合成方法如下：
在例如N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧杂环己烷等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如磷酸钾等碱的存在下或不存在下，在例如碘化铜(I)等催化剂以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、N,N’-二甲基乙二胺等配体的存在下，使吡啶酮衍生物(5A)与卤素衍生物(5B)(式中，L为碘原子、溴原子或氯原子)进行反应，由此得到取代吡啶酮衍生物(5C)，在例如四氯化碳等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如N-溴代琥珀酰亚胺这样的溴化剂、和2,2’-偶氮双异丁腈这样的自由基引发剂的存在下，对所述取代吡啶酮衍生物(5C)进行加热，由此可合成溴衍生物(5D)。在例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等不对本反应造成不良影响的溶剂中，使例如叠氮化钠等叠氮化剂作用于溴衍生物(5D)，由此可合成叠氮衍生物(5E)。
在例如水、甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙酸等不对本反应造成不良影响的溶剂中，在例如钯/碳、氢氧化钯、铂/碳或林德拉催化剂等催化剂的存在下，在常压或加压的氢气氛下，对叠氮衍生物(5E)进行还原，由此可制造目标化合物(1B-5)。
实施例
以下，通过参考例、实施例和试验例对本发明进行详细说明，但本发明并不限定于这些。另外，若没有特别记载，则本实施例中使用的装置、试剂等是可按照本领域中通常实施的方法容易地制备得到的、或者是可商业购买得到的。另外，标题化合物的％表示收率。
参考例化合物的结构式及物性值示于表2。
[表2-1]
[表2-2]
[表2-3]
[表2-4]
[表2-5]
参考例A-1：5-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-1)的合成
(工序1)2-(2,2-二溴乙烯基)-4-氟苯酚的合成
将四溴化碳(1.70kg，5.14mol)的二氯甲烷(80mL)溶液冷却至0℃，添加三苯基膦(2.07kg，7.91mol)，搅拌30分钟。向反应混合物中添加三乙胺(1.30kg，12.8mol)，然后一边将反应温度保持为5℃以下，一边缓缓添加5-氟-2-羟基苯甲醛(300g，2.14mol)。于30℃搅拌反应混合物2小时，然后减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(300g，1.01mol，47％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H),7.35-7.32(m,1H),6.95-6.90(m,1H),6.79-6.75(m,1H),5.41(s,1H)。
(工序2)2-溴-5-氟苯并呋喃的合成
向工序1中得到的化合物(300g，1.01mol)、碘化铜(I)(15.5g，81mmol)及磷酸钾(430g，2.03mol)中添加四氢呋喃(2L)，于80℃搅拌2小时。滤除不溶物，然后进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(120g，0.56mol，55％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.41-7.37(m,1H),7.20-7.17(m,1H),7.03-6.96(m,1H),6.71(s,1H)。
(工序3)5-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-1)的合成
向工序2中得到的化合物(80g，0.37mol)中添加***(2L)，冷却至0℃。一边将反应温度保持为5℃以下，一边缓缓滴加1.3mol/L叔丁基锂(正戊烷溶液，375mL，0.49mol)。于0℃搅拌30分钟后，一边将反应温度保持为5℃以下，一边向反应混合物中吹入二氧化硫25分钟。于0℃添加N-氯代琥珀酰亚胺(65g，0.49mol)，搅拌20分钟。将反应混合物添加至冰水中，用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(28g，0.12mol，32％)。
MS(ESI)m/z 235(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.67-7.63(m,2H),7.47-7.34(m,2H)。
参考例A-2：4-氟苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-2)的合成
使用6-氟-2-羟基苯甲醛代替5-氟-2-羟基苯甲醛，通过与参考例A-1同样的操作得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 235(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.60-7.55(m,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(t,J＝8.8Hz,1H)。
参考例A-3：5-甲基苯并呋喃-2-基磺酰氯(A-3)的合成
将5-甲基苯并呋喃(5.2g，39mmol)的四氢呋喃(75mL)溶液冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(己烷溶液，19mL，48mmol)，搅拌40分钟。一边将温度保持为-40℃～-30℃，一边向反应混合物中吹入二氧化硫20分钟，然后于室温搅拌90分钟。向反应混合物中添加己烷，滤取不溶物，进行干燥。向得到的固体中添加二氯甲烷(300mL)及N-氯代琥珀酰亚胺(31g，0.23mol)，于室温搅拌一夜后，滤除不溶物。将滤液减压浓缩，得到标题化合物(3.0g，13mmol，33％)。
MS(ESI)m/z 231(M+H)+
参考例A-4：4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-磺酰氯(A-4)的合成
将4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶(3.0g，20mmol)的四氢呋喃(80mL)溶液冷却至-40℃，添加2.5mol/L正丁基锂(己烷溶液，9.4mL，24mmol)，搅拌1小时。一边将反应温度保持为-40℃～-30℃，一边向反应混合物中吹入二氧化硫30分钟，然后于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中添加己烷(100mL)，滤取不溶物，进行干燥。向得到的固体中添加二氯甲烷(75mL)后，于0℃添加N-氯代琥珀酰亚胺(3.1g，23mmol)。于室温搅拌1小时后，用水将反应混合物洗涤5次。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂，然后蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(3.5g，14mmol，71％)。
MS(ESI)m/z 252(M+H)+
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(d,J＝6.0Hz,1H),7.74(d,J＝1.0Hz,1H),7.59(dd,J＝6.0,1.0Hz,1H)。
参考例B-1：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(B-1)的合成
使L-脯氨酸(53mg，0.46mmol)溶解于2mol/L氢氧化钠水溶液(2mL)及四氢呋喃(2mL)中，添加苯并呋喃-2-磺酰氯(120mg，0.56mmol)，于室温搅拌数小时。用二氯甲烷对反应液进行萃取后，用2mol/L盐酸中和水层，将用二氯甲烷萃取得到的有机层用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，得到淡黄白色结晶形态的标题化合物(110mg，0.37mmol，81％)。
MS(ESI)m/z 296(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.42-7.37(m,1H),4.29-4.26(m,1H),3.54-3.47(m,1H),3.41-3.35(m,1H),2.10-1.82(m,3H),1.73-1.64(m,1H)。
参考例B-2：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-2)的合成
使用A-1代替苯并呋喃-2-磺酰氯，通过与参考例B-1同样的操作得到标题化合物(收率69％)。
MS(ESI)m/z 314(M+H)+
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.68-7.65(m,1H),7.52-7.50(m,2H),7.33-7.28(m,1H),4.45-4.42(m,1H),3.67-3.64(m,1H),3.55-3.51(m,1H),2.18-2.05(m,3H),1.84-1.81(m,1H)。
参考例B-3：(2S)-2-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]丙酸(B-3)的合成
向丙氨酸叔丁酯盐酸盐(0.18g，1.0mmol)中添加乙腈(5mL)、A-1(0.28g，1.2mmol)及三乙胺(0.30mL，2.2mmol)，于室温搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加三氟乙酸(2mL)，于室温搅拌2小时后，减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.24g，0.84mmol，84％)。
MS(ESI)m/z 288(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.75(br-s,1H),8.91(d,J＝8.7Hz,1H),7.75(dd,J＝9.1,4.1Hz,1H),7.60(dd,J＝8.5,2.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.38(ddd,J＝9.3,9.3,2.8Hz,1H),3.96(dq,J＝8.9,7.2Hz,1H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H)。
参考例B-4：(2S,3S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(B-4)的 合成
使用(3S)-3-羟基-L-脯氨酸代替L-脯氨酸，通过与参考例B-1同样的操作得到标题化合物。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
参考例B-5：(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(B- 5)的合成
(工序1)(3S)-3-羟基-L-脯氨酸甲酯盐酸盐的合成
向(3S)-3-羟基-L-脯氨酸(1.5g，12mmol)中添加二氯甲烷(20mL)及亚硫酰氯(1.4g，0.12mol)，于室温搅拌一夜。滤取生成的不溶物，用***洗涤，得到标题化合物(1.9g，10mmol，91％)。
MS(ESI)m/z 146(M+H)+
1H NMR(CDCl3,300MHz):δ6.01-5.99(m,1H),4.49-4.46(m,1H),4.13(d,J＝2.7Hz,1H),3.76(s,3H),3.38-3.28(m,2H),2.01-1.84(m,2H)。
(工序2)(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
向工序1中得到的化合物(1.2g，6.7mmol)中添加二氯甲烷(20mL)、三乙胺(2.8mL，20mmol)及4-二甲基氨基吡啶(82mg，0.67mmol)。将反应混合物冷却至0℃，添加A-1(1.6g，6.7mmol)并搅拌1小时后，减压浓缩。利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.4g，4.1mmol，61％)。
MS(ESI)m/z 344(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.81-7.67(m,1H),7.65-7.61(m,2H),7.44-7.37(m,1H),5.43(s,1H),4.27-4.25(m,1H),4.16(s,1H),3.67(s,3H),3.63-3.44(m,2H),1.97-1.94(m,1H),1.80-1.74(m,1H)。
(工序3)(2S,3S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-3-羟基吡咯烷-2-甲酸(B-5)的合成
向工序2中得到的化合物(1.2g，3.5mmol)的甲醇(20mL)溶液中添加2mol/L氢氧化锂水溶液(10mL)，于室温搅拌1小时。从反应液中蒸馏除去甲醇后，添加浓盐酸，滤取生成的析出物，进行干燥，得到标题化合物(0.78g，2.4mmol，68％)。
MS(ESI)m/z 330(M+H)+
1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.65-7.61(m,1H),7.50-7.45(m,2H),7.28(dt,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.38(s,1H),4.28(s,1H),3.75-3.58(m,2H),2.15-2.05(m,1H),1.90-1.84(m,1H)。
对于表2中记载的B-6、B-10、B-14～B-16而言，使用对应的市售试剂并通过与参考例B-1同样的操作进行合成。
参考例B-7：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸(B-7) 的合成
向4,4-二氟-L-脯氨酸甲酯(0.81g，4.9mmol)的吡啶(20mL)溶液中添加A-1(1.2g，4.9mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中添加6mol/L盐酸水溶液，将pH调节为4，用二氯甲烷萃取。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂。蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物的甲酯。向得到的甲酯中添加甲醇(20mL)及2mol/L氢氧化锂水溶液(20mL)，于室温搅拌30分钟。从反应液中蒸馏除去甲醇后，添加浓盐酸，滤取生成的析出物，进行干燥，得到标题化合物(0.72g，2.1mmol，42％)。
MS(ESI)m/z 350(M+H)+
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.66-7.62(m,1H),7.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.49(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.29(dt,J＝9.0,2.7Hz,1H),4.70-4.64(m,1H),3.98-3.90(m,2H),2.83-2.71(m,1H),2.59-2.49(m,1H)。
参考例B-8：(2S)-1-(5-氟苯并呋喃-2-基磺酰基)氮杂环丁烷-2-甲酸(B-8)的合 成
向(S)-氮杂环丁烷-2-甲酸(1.9g，19mmol)中添加饱和氢氧化钠水溶液(15mL)及A-1(4.5g，19mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液，于室温搅拌30分钟。蒸馏除去四氢呋喃后，用1mol/L盐酸水溶液调节为pH3～4，滤取析出物，进行干燥，得到标题化合物(4.0g，13mmol，71％)。
MS(ESI)m/z 300(M+H)+
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71(dd,J＝9.2,4.1Hz,1H),7.61(s,1H),7.54(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),7.34(ddd,J＝9.3,9.0,2.7Hz,1H),4.76(t,J＝8.4Hz,1H),4.03-3.96(m,2H),2.45-2.36(m,2H)。
参考例B-9：1-[(5-氟苯并呋喃-2-基)磺酰基氨基]环丙烷甲酸(B-9)的合成
向1-氨基环丙烷甲酸(0.37g，3.6mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加A-1(1.0g，4.3mmol)及2mol/L氢氧化钠水溶液(3.0mL，6.0mmol)，于室温搅拌4小时。向反应混合物中添加二氯甲烷，用水萃取，向水层中添加2mol/L盐酸，调节为酸性后，用二氯甲烷萃取。将有机层减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.30g，1.0mmol，28％)。
MS(ESI)m/z 300(M+H)+
参考例B-11：(2S)-1-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-11)的合 成
(工序1)(2S)-1-(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基吡咯烷-2-甲酸的合成
向L-脯氨酸(1.0g，8.8mmol)及氢氧化钠(0.64g，16mmol)中添加水(12mL)使其溶解，于0℃搅拌25分钟后，缓缓添加A-4(2.0g，8.0mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液，搅拌40分钟。向反应混合物中添加6mol/L盐酸水溶液，将pH调节为4，滤取不溶物，使其干燥，得到白色固体形态的标题化合物(1.1g，3.3mmol，42％)。
MS(ESI)m/z 331(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝6.0Hz,1H),7.93(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),7.80(d,J＝0.8Hz,1H),4.34-4.31(m,1H),3.60-3.53(m,1H),3.48-3.43(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.96-1.75(m,3H)。
(工序2)(2S)-1-呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基吡咯烷-2-甲酸(B-11)的合成
向工序1中得到的化合物(0.80g，2.4mmol)中添加乙酸(25mL)及四氢呋喃(25mL)使其溶解，添加10％钯/碳(150mg)。将反应混合物在氢气氛下于70℃搅拌40小时后，滤除催化剂，向滤液中添加乙酸乙酯，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，滤除干燥剂后，蒸馏除去溶剂，向得到的残余物中添加甲醇(8mL)，滤取不溶物，使其干燥，得到白色固体形态的标题化合物(0.30g，1.0mmol，42％)。
MS(ESI)m/z 297(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),9.12(s,1H),8.66(d,J＝7.4Hz,1H),7.87(d,J＝7.4Hz,1H),7.82(s,1H),4.31-4.28(m,1H),3.57-3.52(m,1H),3.44-3.38(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.96-1.84(m,2H),1.76-1.72(m,1H)。
参考例B-12：(2S)-1-(5-甲基苯并呋喃-2-基磺酰基)吡咯烷-2-甲酸(B-12)的合 成
向L-脯氨酸(0.42g，3.6mmol)中添加饱和氢氧化钠水溶液(10mL)使其溶解，于0℃滴加A-3(0.91g，4.0mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。搅拌30分钟后，向反应混合物中添加二氯甲烷使其分层。弃去有机层，将水层减压浓缩，除去残留的二氯甲烷，缓缓添加10mol/L盐酸水溶液调节为酸性。滤取析出物，进行干燥，得到标题化合物(0.78g，2.5mmol，70％)。
MS(ESI)m/z 310(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ7.56(s,1H),7.52-7.49(m,1H),7.44(d,J＝0.8Hz,1H),7.35(dd,J＝11.2,1.6Hz,1H),4.43-4.39(m,1H),3.64-3.60(m,1H),3.58-3.31(m,1H),2.46(s,3H),2.18-1.82(m,3H),1.72-1.71(m,1H)。
参考例B-13：1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸(B-13)的合成
(工序1)1-[(4-氯呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基)磺酰基氨基]环丙烷甲酸甲酯的合成
向A-4(3.4g，14mmol)及1-氨基环丙烷甲酸甲酯(2.0g，13mmol)中添加二氯甲烷(150mL)和吡啶(24mL)，于室温搅拌1.5小时。向反应混合物中添加水，使有机层分层。用饱和食盐水洗涤有机层，然后用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，然后进行减压干燥，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.50g，1.5mmol，11％)。
(工序2)1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸甲酯的合成
向工序1中得到的化合物(0.50g，1.5mmol)和10％钯/碳(0.40g)中添加三乙胺(0.50mL)和甲醇(25mL)，在氢气氛下，于35℃搅拌一夜。滤除催化剂，将滤液减压浓缩，利用制备TLC(二氯甲烷/甲醇)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.16g，0.52mmol，35％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.05(s,1H),8.66(d,J＝6.0Hz,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.45(s,1H),5.92(s,1H),3.32(s,3H),1.64-1.61(m,2H),1.58-1.56(m,2H)。
(工序3)1-(呋喃并[3,2-c]吡啶-2-基磺酰基氨基)环丙烷甲酸(B-13)的合成
向工序2中得到的化合物(0.16g，0.52mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中添加2mol/L氢氧化锂水溶液(3mL)，于室温搅拌一夜。于35℃减压蒸馏除去四氢呋喃，于0℃向得到的水溶液中添加浓盐酸，将pH调节为4。滤取不溶物，进行干燥，得到标题化合物(0.12g，0.41mmol，80％)。
MS(ESI)m/z 283(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),9.38(s,1H),9.06(s,1H),8.62(d,J＝5.6Hz,1H),7.81(d,J＝5.6Hz,1H),7.64(s,1H),1.35-1.31(m,2H),1.29-1.24(m,2H)。
参考例C-1：5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮盐酸 盐(C-1)的合成
(工序1)5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮的合成
向胸腺嘧啶(7.6g，60mmol)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(16g，60mmol)及碘化铜(I)(3.4g，18mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(220mL)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(18g，0.12mol)，用氮气脱气2次。于140℃搅拌8小时后，将反应混合物添加至水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.9g，7.0mmol，12％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,1H),7.89-7.86(m,2H),7.70-7.67(m,3H),1.82(s,3H)。
(工序2)3-异丙基-5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮的合成
向工序1中得到的化合物(0.97g，3.6mmol)及碳酸钾(0.99g，7.2mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(25mL)和2-碘丙烷(0.73g，4.3mmol)，于30℃搅拌一夜。将反应混合物添加至水中，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠干燥。滤除干燥剂，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.1g，3.4mmol，94％)。
(工序3)5-(溴甲基)-3-异丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮的合成
向工序2中得到的化合物(0.89g，2.8mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.56g，3.1mmol)及2,2’-偶氮双异丁腈(89mg，0.54mmol)中添加四氯化碳(55mL)，于85℃搅拌6小时。将反应混合物减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.25g，0.64mmol，22％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79-7.76(m,2H),7.52-7.49(m,3H),5.30-5.25(m,1H),4.32(s,2H),1.53(s,3H),1.50(s,3H)。
(工序4)N-[[3-异丙基-2,4-二氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向工序3中得到的化合物(0.25g，0.64mmol)及叠氮化钠(44mg，0.67mmol)中添加N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，于室温搅拌1小时。将反应混合物添加至水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，使减压浓缩得到的残余物溶解于四氢呋喃(10mL)中，添加二碳酸二叔丁酯(0.21g，0.96mol)和钯/碳(0.15g)，在氢气氛下，于室温搅拌2小时。滤除催化剂后，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.23g，0.54mmol，84％)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.76-7.73(m,2H),7.50-7.47(m,2H),7.40(s,1H),5.30-5.22(m,1H),4.00(d,J＝6.6Hz,2H),1.52(s,3H),1.49(s,3H),1.44(s,9H)。
(工序5)5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮盐酸盐(C-1)的合成
使工序4中得到的化合物(0.58g，1.4mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，添加4mol/L盐酸(二氯甲烷溶液，5mL)，于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加***(20mL)，于室温搅拌5分钟。滤取不溶物，用***洗涤后，进行干燥，得到标题化合物(0.48g，1.3mmol，97％)。
MS(ESI)m/z 328(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,3H),8.16(s,1H),7.95-7.93(m,2H),7.75-7.72(m,2H),5.17-5.08(m,1H),3.74(s,2H),1.43(d,J＝7.0Hz,6H)。
参考例C-2：5-(氨基甲基)-3-乙基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮盐酸盐 (C-2)的合成
使用碘乙烷代替2-碘丙烷，通过与参考例C-1同样的操作得到标题化合物(收率3％)。
MS(ESI)m/z 314(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,3H),8.19(s,1H),7.97-7.94(m,2H),7.76-7.73(m,2H),3.96-3.89(m,2H),3.76(s,2H),1.17(t,J＝6.9Hz,3H)。
参考例C-3：5-(氨基甲基)-3-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮盐酸盐 (C-3)的合成
使用碘甲烷代替2-碘丙烷，通过与参考例C-1同样的操作得到标题化合物(收率1％)。
MS(ESI)m/z 300(M+H)+
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.97(s,1H),7.88-7.86(m,2H),7.68-7.66(m,2H),3.91(s,2H),3.40(s,3H)。
参考例C-4：3-(氨基甲基)-1-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐 (C-4)的合成
(工序1)2-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲腈的合成
向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲腈(426mg，2.00mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(760mg，4.00mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(146mg，0.200mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(9.5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(9.5mL)，使用微波反应装置，于100℃加热搅拌20分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯，依次用水和饱和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(505mg，1.82mmol，91％)。
MS(ESI)m/z 279(M+H)+
(工序2)N-[[2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-吡啶-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向工序1中得到的化合物(300mg，1.08mmol)的乙酸(9mL)溶液中添加10％钯/碳(30mg)，在常压的氢气氛下，于室温搅拌4小时后，滤除催化剂。将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加20％溴化氢/乙酸溶液(9mL)，于室温搅拌2天。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加乙腈(9mL)、三乙胺(0.255mL，1.83mmol)及二碳酸二叔丁酯(236mg，1.08mmol)，于室温搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，利用硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(102mg，0.277mmol，26％)。
MS(ESI)m/z 369(M+H)+
(工序3)N-[[1-异丙基-2-氧代-5-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向工序2中得到的化合物(102mg，0.277mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)溶液中添加碳酸铯(90.1mg，0.277mmol)及2-碘丙烷(33.0μL，0.332mmol)，于室温搅拌一夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(46.3mg，0.113mmol，41％)。
MS(ESI)m/z 411(M+H)+
(工序4)3-(氨基甲基)-1-异丙基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-4)的合成
向工序3中得到的化合物(46.3mg，0.113mmol)中添加4mol/L盐酸(1,4-二氧杂环己烷溶液，3mL)，于室温搅拌1.5小时。将反应混合物减压浓缩，得到白色固体形态的标题化合物(39.6mg，0.113mmol，100％)。
MS(ESI)m/z 311(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13(d,J＝2.4Hz,1H),8.05(d,J＝2.4Hz,1H),7.74-7.80(m,4H),5.29(hept,J＝6.9Hz,1H),4.10(s,2H),1.49(d,J＝6.9Hz,6H)。
参考例C-5：5-(氨基甲基)-1-异丙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐 (C-5)的合成
(工序1)6-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲腈的合成
向5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲腈(200mg，0.939mmol)、[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(357mg，1.88mmol)及1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(34.4mg，0.0470mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(2.5mL)和1mol/L碳酸钠水溶液(2.5mL)，使用微波反应装置，于100℃加热搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用饱和盐水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(244mg，0.877mmol，94％)。
MS(ESI)m/z 279(M+H)+
(工序2)5-(氨基甲基)-1-异丙基-3-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-5)的合成
向工序1中得到的化合物(244mg，0.877mmol)的乙酸(12mL)溶液中添加10％钯/碳(50mg)，在常压的氢气氛下，于室温搅拌6小时后，滤除催化剂。将滤液减压浓缩，向得到的残余物中添加20％溴化氢/乙酸溶液(5mL)，于50℃搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加乙腈(5mL)、三乙胺(0.367mL，2.63mmol)及二碳酸二叔丁酯(192mg，0.877mmol)，于室温搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，使得到的残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，添加碳酸铯(572mg，1.76mmol)及2-碘丙烷(175μL，1.76mmol)，于室温搅拌一夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，向得到的化合物中添加4mol/L盐酸(1,4-二氧杂环己烷溶液，4mL)，于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(91.9mg，0.265mmol，30％)。
MS(ESI)m/z 311(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(brs,3H),8.07(d,J＝2.4Hz,1H),7.98(d,J＝8.2Hz,2H),7.96(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),5.17(hept,J＝6.8Hz,1H),3.88-3.96(m,2H),1.35(d,J＝6.8Hz,6H)。
参考例C-6：5-(氨基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-6)的合成
(工序1)5-甲基-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮的合成
向5-甲基-1H-吡啶-2-酮(2.0g，18mmol)、1-碘-4-(三氟甲基)苯(5.9g，22mmol)、碘化铜(I)(6.7g，3.6mmol)、磷酸钾(7.7g，37mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(0.70g，7.3mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(15mL)，在氮气氛下，于109℃搅拌一夜。使用硅藻土滤除不溶物，将滤液添加至水中，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(4.2g，17mmol，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.68(d,J＝8.4,Hz,2H),7.52(s,1H)7.41(dd,J＝2.8,9.6Hz,1H),6.48(d,J＝9.2Hz,1H)2.05(s,3H)。
(工序2)5-(溴甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮的合成
向工序1中得到的化合物(1.0g，3.9mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.80g，4.7mmol)及2,2’-偶氮双(异丁腈)(0.10g，0.61mmol)中添加四氯化碳(15mL)，在氮气氛下加热回流一夜。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(1.1g，3.3mmol，84％)。
(工序3)N-[[6-氧代-1-[4-(三氟甲基)苯基]-3-吡啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向工序2中得到的化合物(0.80g，2.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15mL)溶液中添加叠氮化钠(0.20g，2.7mmol)，于室温搅拌2小时。向反应混合物中添加水，用乙酸乙酯萃取3次，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，向得到的残余物中添加四氢喃(tetrahydroran)(15mL)使其溶解，添加钯/碳(20mg)及二碳酸二叔丁酯(1.0g，4.8mmol)，在常压的氢气氛下，于室温搅拌4小时。使用硅藻土滤除催化剂，将滤液减压浓缩，利用硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(0.25g，0.68mmol，28％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(d,J＝8.1Hz,2H),7.45-7.40(m,1H),7.26(s,1H),6.70(d,J＝9.6Hz,1H)。4.88(br s,1H),4.11(d,J＝6Hz,2H)1.50(s,9H)。
(工序4)5-(氨基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-6)的合成
使工序3中得到的化合物(0.25g，0.68mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，添加2mol/L氯化氢(乙酸乙酯溶液，5mL)，于室温搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加二氯甲烷(2mL)，滤取不溶物，由此得到白色粉末形态的标题化合物(0.15g，0.50mmol，74％)。
MS(ESI)m/z 269(M+H)+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.90-7.86(m,3H),7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝9.4Hz,1H),4.90(s,2H)。
参考例C-7：5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-2,4-二 酮(C-7)的合成
(工序1)3-异丙基-5-甲基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯的合成
向5-甲基-1H-嘧啶-2,4-二酮(25.0g，198mmol)中添加乙腈(25.0mL)使其溶解，添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(483mg，3.96mmol)及二碳酸二叔丁酯(45.4g，208mmol)，于室温搅拌一夜。蒸馏除去溶剂，添加水并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，向得到的残余物中添加碳酸钾(46.5g，337mmmol)、2-碘丙烷(20.1mL，202mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(172mL)，于30℃搅拌一夜。向蒸馏除去溶剂后的残余物中添加水并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(23.5g，87.6mmol，52％)。
MS(ESI)m/z 269(M+H)+
(工序2)2-[(3-异丙基-2,4-二氧代-1H-嘧啶-5-基)甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成
使工序1中得到的化合物(23.5g，87.6mmol)溶解于四氯化碳(93.0mL)中，添加N-溴代琥珀酰亚胺(17.1g，96.5mmol)和偶氮双异丁腈(145mg，0.877mmol)，于85℃搅拌一夜。使反应液恢复至室温后，使用二氯甲烷通过硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，得到5-(溴甲基)-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯的粗产物。将碳酸钾(26.0g，189mmol)和邻苯二甲酰亚胺(15.2g，102mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120mL)悬浮液于28℃搅拌30分钟后，添加5-(溴甲基)-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯的粗产物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(52mL)，于28℃搅拌一夜。使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤，蒸馏除去溶剂，添加水并用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，分别得到标题化合物(2.20g，7.03mmol)和5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯(3.41g，8.27mol)。使得到的5-[(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)甲基]-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-1-甲酸叔丁酯(3.41g，8.27mol)溶解于二氯甲烷(20.0mL)中，添加三氟乙酸(5.0mL)，于室温搅拌30分钟。蒸馏除去溶剂后，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，进一步得到标题化合物(2.59g，8.27mmol)(总收率18％)。
MS(ESI)m/z 314(M+H)+
(工序3)2-[[3-异丙基-2,4-二氧代-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-5-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向工序2中得到的化合物(939mg，3.00mmol)中添加[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸(860mg，4.50mmol)和乙酸铜(815mg，4.50mmol)、吡啶(483μL，6.00mmol)、分子筛(500mg)、N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)，于45℃搅拌一夜。使反应液恢复至室温后，使用乙酸乙酯通过硅藻土过滤，添加水和乙二胺四乙酸(1.0g)，用乙酸乙酯和己烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(370mg，0.808mmol，27％)。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+
(工序4)5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]嘧啶-2,4-二酮(C-7)的合成
向工序3中得到的化合物(370mg，0.808mmol)中添加肼一水合物(236μL，4.85mmol)和乙醇(16.0mL)，于65℃搅拌1小时。添加饱和碳酸氢钠水溶液，蒸馏除去有机溶剂，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)进行纯化。使得到的固体溶解于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(229mg，0.698mmol，86％)。
MS(ESI)m/z 329(M+H)+
参考例C-8：5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-2,4-二 酮(C-8)的合成
(工序1)2-[[3-异丙基-2,4-二氧代-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-5-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成
向参考例C-7的工序2中得到的化合物(626mg，2.00mmol)中添加2-碘-5-(三氟甲基)吡啶(601mg，2.20mmol)、碘化铜(114mg，0.6mmol)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(596μL，4.00mmol)、及N,N-二甲基甲酰胺(7.4mL)，使用微波反应装置，于170℃加热搅拌45分钟。使反应液恢复至室温后，添加水并用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(400mg，0.873mmol，44％)。
MS(ESI)m/z 459(M+H)+
(工序2)5-(氨基甲基)-3-异丙基-1-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]嘧啶-2,4-二酮(C-8)的合成
向工序1中得到的化合物(400mg，0.873mmol)中添加肼一水合物(127μL，2.62mmol)和乙醇(16.0mL)，于65℃搅拌30分钟，进一步添加肼一水合物(127μL，2.62mmol)，于65℃搅拌1小时。使反应液恢复至室温，添加水，蒸馏除去有机溶剂，添加饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，得到标题化合物(286mg，0.873mmol，99％)。
MS(ESI)m/z 329(M+H)+
参考例C-9：5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮(C-9)的合成
(工序1)2-[[1-(4-氟苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-5-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成
使用4-氟苯基硼酸代替[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸，通过与参考例C-7的工序3同样的操作得到标题化合物(收率80％)。
MS(ESI)m/z 408(M+H)+
(工序2)5-(氨基甲基)-1-(4-氟苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮(C-9)的合成
使用工序1中得到的化合物代替参考例C-8的工序1中得到的化合物，通过与参考例C-8的工序2同样的操作得到标题化合物(收率99％)。
MS(ESI)m/z 278(M+H)+
参考例C-10：5-(氨基甲基)-1-(4-氯苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮(C-10)的合 成
(工序1)2-[[1-(4-氯苯基)-3-异丙基-2,4-二氧代-嘧啶-5-基]甲基]异吲哚啉-1,3-二酮的合成
使用4-氯苯基硼酸代替[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸，通过与参考例C-7的工序3同样的操作得到标题化合物(收率80％)。
MS(ESI)m/z 424(M+H)+
(工序2)5-(氨基甲基)-1-(4-氯苯基)-3-异丙基-嘧啶-2,4-二酮(C-10)的合成
使用工序1中得到的化合物代替参考例C-8的工序1中得到的化合物，通过与参考例C-8的工序2同样的操作得到标题化合物(收率99％)。
MS(ESI)m/z 294(M+H)+
参考例C-11：3-(氨基甲基)-1-异丙基-5-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2-酮盐 酸盐(C-11)的合成
使用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸代替[4-(三氟甲基)苯基]硼酸，通过与参考例C-4同样的操作得到标题化合物(收率8％)。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
参考例C-12：3-(氨基甲基)-1-异丙基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-酮盐 酸盐(C-12)的合成
(工序1)2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈的合成
向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲腈(300mg，1.41mmol)、双(频哪醇合)二硼(393mg，1.55mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(51.5mg，0.0704mmol)及乙酸钾(415mg，4.23mmol)中添加1,4-二氧杂环己烷(2.4mL)，使用微波反应装置，于120℃加热搅拌30分钟。向反应混合物中添加2-溴-5-(三氟甲基)吡啶(318mg，1.41mmol)、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)(51.5mg，0.0704mmol)及1mol/L碳酸钠水溶液(2.4mL)，使用微波反应装置，于100℃加热搅拌30分钟。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(370mg，1.32mmol，94％)。
MS(ESI)m/z 280(M+H)+
(工序2)[2-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]-3-吡啶基]甲胺二(三氟乙酸)盐的合成
向工序1中得到的化合物(426mg，1.53mmol)的乙酸(30mL)溶液中添加10％钯/碳(85mg)，在常压的氢气氛下，于室温搅拌14小时后，滤除催化剂。将滤液减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(276mg，0.539mmol，35％)。
MS(ESI)m/z 284(M+H)+
(工序3)3-(氨基甲基)-1-异丙基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-12)的合成
向工序2中得到的化合物(276mg，0.539mmol)中添加20％溴化氢/乙酸溶液(5mL)，于室温搅拌5小时。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加乙腈(5mL)、三乙胺(0.226mL，1.62mmol)及二碳酸二叔丁酯(118mg，0.539mmol)，于室温搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，向得到的残余物中添加N,N-二甲基甲酰胺(5mL)使其溶解，添加碳酸铯(352mg，1.08mmol)及2-碘丙烷(0.107mL，1.08mmol)，于室温搅拌一夜。向反应混合物中添加乙酸乙酯，用水洗涤后，用硫酸钠干燥有机层。滤除干燥剂后，减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷/乙酸乙酯)对得到的残余物进行纯化，向得到的化合物中添加4mol/L盐酸(1,4-二氧杂环己烷溶液，2mL)，于室温搅拌一夜。将反应混合物减压浓缩，得到标题化合物(27.4mg，0.0788mmol，15％)。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
参考例C-13：5-(氨基甲基)-1-异丙基-3-[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]吡啶-2-酮盐 酸盐(C-13)的合成
使用[6-(三氟甲基)-3-吡啶基]硼酸代替[4-(三氟甲基)苯基]硼酸，通过与参考例C-5同样的操作得到标题化合物(收率7％)。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
参考例C-14：5-(氨基甲基)-1-异丙基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-酮盐 酸盐(C-14)的合成
(工序1)6-甲氧基-5-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-3-甲腈的合成
使用5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-甲腈代替5-溴-2-甲氧基吡啶-3-甲腈，通过与参考例C-12的工序1同样的操作得到标题化合物(收率74％)。
MS(ESI)m/z 280(M+H)+
(工序2)5-(氨基甲基)-1-异丙基-3-[5-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡啶-2-酮盐酸盐(C-14)的合成
使用工序1中得到的化合物代替6-甲氧基-5-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-甲腈，通过与参考例C-5的工序2同样的操作得到标题化合物(收率8％)。
MS(ESI)m/z 312(M+H)+
实施例化合物的结构式示于表3，物性值示于表4。
[表3-1]
[表3-2]
[表3-3]
[表3-4]
[表3-5]
[表3-6]
[表3-7]
[表4-1]
[表4-2]
[表4-3]
[表4-4]
[表4-5]
[表4-6]
[表4-7]
实施例1：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[3-异丙基-2,4-二氧代-1-[4-(三 氟甲基)苯基]嘧啶-5-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(1)的合成
向B-1(29mg，0.10mmol)、C-1(36mg，0.10mmol)、WSC盐酸盐(24mg，0.12mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并***(16mg，0.12mmol)中添加二氯甲烷(1mL)和三乙胺(20μL，0.15mmol)，于室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(44mg，0.073mmol，73％)。
MS(ESI)m/z 605(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝5.8,5.8Hz,1H),7.91-7.85(m,2H),7.84-7.79(m,1H),7.73(dd,J＝8.4,1.0Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.60-7.51(m,2H),7.41(ddd,J＝7.7,7.6,0.9Hz,1H),5.12(hept,J＝6.9Hz,1H),4.22(dd,J＝8.0,3.8Hz,1H),4.09-3.95(m,2H),3.58-3.48(m,1H),3.35-3.31(m,1H),1.95-1.79(m,3H),1.66-1.55(m,1H),1.42(d,J＝6.9Hz,6H)。
对于实施例2～实施例8而言，使用参考例中记载的化合物及对应的市售试剂并通过与实施例1同样的操作进行合成。
实施例9：(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2,4-二氧代-3-四氢吡喃-4-基- 1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(9)的合成
(工序1)5-(氨基甲基)-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2,4-二酮盐酸盐的合成
通过与参考例C-1同样的操作(不包括使用2-碘丙烷的烷基化工序即工序2)得到标题化合物(收率34％)。
MS(ESI)m/z 286(M+H)+
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ11.9(s,1H),8.23(s,3H),8.14(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),7.71(d,J＝8.4Hz,2H),3.72(s,2H)。
(工序2)N-[[2,4-二氧代-3-四氢吡喃-4-基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向工序1中得到的化合物(64mg，0.2mmol)中添加二氯甲烷(2.0mL)使其溶解，添加三乙胺(82μL，0.60mmol)及二碳酸二叔丁酯(48mg，0.22mmol)，于室温搅拌两夜。向反应混合物中添加水，用二氯甲烷萃取，用饱和食盐水洗涤有机层后，用硫酸钠进行干燥。滤除干燥剂，蒸馏除去溶剂，得到残余物(77mg，0.2mmol)，从中称取残余物(46mg，0.12mmol)，并向其中添加碳酸钾(82mg，0.59mmmol)、碘化钾(2.0mg，0.012mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)及4-溴四氢吡喃(33μL，0.30mmol)，于100℃搅拌一夜。用0.1％三氟乙酸水溶液中和反应液，并利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)进行纯化，得到标题化合物(5mg，0.011mmol，9.2％)。
MS(ESI)m/z 470(M+H)+
(工序3)(2S)-1-(苯并呋喃-2-基磺酰基)-N-[[2,4-二氧代-3-四氢吡喃-4-基-1-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-5-基]甲基]吡咯烷-2-甲酰胺(9)的合成
向工序2中得到的化合物中添加4mol/L盐酸/1,4-二氧杂环己烷(1mL)，于室温搅拌30分钟后，减压浓缩。向得到的残余物、B-1(5.8mg，0.020mmol)、WSC盐酸盐(4.5mg，0.024mmol)及1-羟基-7-氮杂苯并***(3.3mg，0.024mmol)中添加二氯甲烷(1mL)和三乙胺(4.0μL，0.029mmol)，于室温搅拌1小时。将反应液减压浓缩，利用高效液相色谱(水-乙腈，分别含有0.1％三氟乙酸)对得到的残余物进行纯化，得到标题化合物(5.2mg，0.0080mmol，73％)。
MS(ESI)m/z 647(M+H)+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(dd,J＝5.7,5.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.84-7.80(m,1H),7.75-7.70(m,1H),7.69-7.63(m,3H),7.59(d,J＝1.2Hz,1H),7.55(ddd,J＝8.5,7.3,1.3Hz,1H),7.41(ddd,J＝8.0,7.3,0.9Hz,1H),5.06-4.90(m,1H),4.22(dd,J＝8.0，3.8Hz，1H)，4.11-3.90(m，4H)，3.60-3.49(m，1H)，3.45-3.38(m，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.66-2.52(m，2H)，1.97-1.79(m，3H)，1.67-1.48(m，3H)。
对于实施例10～实施例51而言，使用参考例中记载的化合物及对应的市售试剂并通过与实施例1同样的操作进行合成。
试验例1：TRPA1拮抗活性的测定
人TRPA1表达质粒
将编码人TRPA1(GenBank登记号为NM_0078332)的cDNA(Kazusa DNA研究所，商品编号：FHC07217)作为模板，使用引物(序列号1)及引物2(序列号2)，利用PfuUltra高保真DNA聚合酶(Stratagene)实施PCR，扩增了全长人TRPA1基因。
引物1：5’-AACTTTAGTAAGCTTCGATGGGCATGAAG-3’(序列号1)
引物2：5’-GTACCGATCTAGAATTCGTTTACTAAGGCTCAAG-3’(序列号2)
在人TRPA1基因的5’侧添加限制性内切酶HindIII的识别位点(下划线)，在3’侧添加XbaI位点(下划线)，并且，将模板序列的GTT变更为终止密码子TAG(粗体)。将得到的双链DNA用HindIII、XbaI进行酶消化，导入至表达质粒pcDNA3.1/zeo(+)(Invitrogen制)的多克隆位点，得到人TRPA1表达质粒。
细胞制备
在含有10％胎牛血清、10单位青霉素、10μg链霉素的达尔伯克改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)中培养来自人胚肾的293T细胞。在测试前一天，将3×106个293T细胞接种至直径为10cm的培养皿，在CO2培养箱中培养24小时。将600μL OPTI-MEM I减血清培养基(Invitrogen)、18μL Mirus TransIT-293(Mirus Bio)和6μg人TRPA1表达质粒混合，将全部量添加至培养皿上的细胞，进行基因导入。在约8小时后回收细胞，以12,000个细胞/孔接种于多聚-D-赖氨酸包被的黑色透明底384孔板，培养一夜。
细胞内钙上升的测定
从384孔板除去培养基，以38μL/孔添加钙指示剂(Molecular Device，商品名：FLIPR Calcium4 Assay Kit)(其溶解于含有20mM的HEPES的HBSS(Thermo FisherScientific)(pH7.2)中)，在CO2培养箱中染色1小时。将384孔板于室温静置15分钟以上，然后，将其设置于FDSS7000(Hamamatsu Photonics K.K.)，以10μL/孔添加被测物质溶液。10分钟后，以12μL/孔添加异硫氰酸烯丙酯溶液，针对添加异硫氰酸烯丙酯溶液后的相对荧光强度变化测定5分钟。
被测物质的制备
被测物质溶液及异硫氰酸烯丙酯溶液的制备
对于被测物质溶液，以组成为含有0.48％二甲基亚砜、被测物质(其浓度为评价浓度的4.8倍)、0.1％牛血清白蛋白及20mM的HEPES的HBSS(Thermo Fisher Scientific)(pH7.2)的方式进行制备。对于异硫氰酸烯丙酯溶液，以组成为含有0.1％二甲基亚砜、100μM异硫氰酸烯丙酯、0.1％牛血清白蛋白及20mM的HEPES的HBSS(Thermo FisherScientific)(pH7.2)的方式进行制备。
拮抗活性的计算
以不含被测物质、而含有异硫氰酸烯丙酯的孔的相对荧光强度变化作为活性率100％，以不含被测物质和异硫氰酸烯丙酯这两者的孔的相对荧光强度变化作为活性率0％，计算各浓度的被测物质的活性率。通过从活性率100％减去被测物质的活性率，算出各浓度的被测物质的抑制率，将显示50％的抑制率的被测物质浓度作为IC50，其根据由XLFit(idbs)得到的sigmoid近似曲线(sigmoid approximate curve)算出。
结果示于表5。
[表5-1]
[表5-2]
[表5-3]
试验例2：AITC诱发的疼痛行为评价试验
为了评价被测物质在体内的有效性，使用小鼠实施了异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱发的疼痛行为评价试验。
AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，其在施予至动物后，通过TRPA1的活化而引起疼痛行为。因此，通过测定AITC施予后的疼痛行为，可评价被测物质在生物体内的TRPA1拮抗作用强度。
1.向动物施予被测物质
动物使用了6-8周龄的雄性ICR小鼠。在试验前一天对小鼠进行禁食。通过腹腔内施予或者口服施予对被测物质进行评价。腹腔内施予的情况下，在施予AITC的30分钟前施予被测物质。口服施予的情况下，在施予AITC的60分钟前施予被测物质。
2.AITC诱发的疼痛行为评价
将AITC(0.1％)皮下施予至小鼠左足的足底，对施予AITC后立刻起算的5分钟内小鼠作出舔舐足底行为的时间(舔舐时间)进行测定。
3.抑制率的计算
以各试验的介质(vehicle)施予组的舔舐时间作为100％，求出施予各被测物质的情况下的活性率(施予被测物质时的舔舐时间/介质施予组的舔舐时间×100)，计算出从100减去活性率而得到的数值，作为抑制率。
通过上述方法，得以确认本发明的化合物具有优异的TRPA1拮抗活性，在药物代谢动力学方面优异，在动物模型中显示出优异的药效。
试验例3：AITC诱发的大鼠血流评价试验
为了评价被测物质在体内的有效性，使用大鼠实施了异硫氰酸烯丙酯(AITC)诱发的血流评价试验。
AITC是TRPA1通道的选择性激动剂，其在涂布至动物后，通过TRPA1的活化而引起末梢的血流上升。因此，通过测定AITC涂布后的血流上升，可评价被测物质在生物体内的TRPA1拮抗作用强度。
1.向动物施予被测物质
动物使用了9-11周龄的雄性SD大鼠。在涂布AITC的60分钟前口服施予被测物质，然后进行评价。在前一天，测定向同一个体施予介质时的血流值。
2.评价AITC诱发的血流
在异氟烷麻醉下使大鼠呈俯卧位，在距大鼠耳1cm处用激光多普勒血流仪(OMEGAFLOW FLO-N1 neuro science.Inc)的探头进行激光照射，测定血流，使用Power lab进行记录。确认血流变得稳定后，在大鼠耳上延展涂布15μL的AITC(1％)溶液，测量20分钟的血流。
3.抑制率的计算
算出各分析时间点(1、5、10、15、20分钟)的10秒血流量的平均值，算出相对于涂布AITC前的血流量而言的变化量作为AUC(曲线下面积)。另外，针对由(施予被测物质后的AUC平均值/向同一个体施予介质后的AUC平均值)×100求得的值，利用在两天均施予介质时所得的AUC比率进行归一化处理，从而求出AUC(基线百分比)。利用100-AUC(基线百分比)求出抑制率。
结果示于图1、表6。
[表6]
产业上的可利用性
本发明化合物具有TRPA1拮抗活性，因此，可用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病(例如，疼痛相关疾病、消化道疾病、肺病、膀胱疾病、炎性疾病、皮肤病、及神经疾病)。
从上述目的的观点考虑，本发明的化合物在口服施予时具有一定水平的血中浓度或生物利用度，并且，显示出血中浓度的持续性，可作为口服剂使用。
另外，本发明化合物在酸性或者碱性溶液中显示出一定水平的稳定性，能够适用于各种剂型。
并且，本发明化合物特异性地抑制TRPA1。即，本发明化合物具有针对分子靶标的选择性，能够安全地进行使用。
本申请以在日本提出申请的日本特愿2016-21358(申请日为2016年2月5日)作为基础，其内容全部包括在本说明书中。

Claims (30)

1.式(I)表示的化合物或其药学上允许的盐，
式中，
环A表示被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环；
Ar1表示任选具有取代基的C6-10芳基、任选具有取代基的C1-9杂芳基、或任选具有取代基的C3-7环烷基；
R1表示氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C2-6链烯基；
R3表示氢或C1-6烷基；
R4表示氢或C1-6烷基；
R5表示氢或C1-6烷基；
R1和R2任选连接形成任选具有取代基的含氮环；
R2和R3任选连接形成环烯或环烷；
R4和R5任选连接形成环烷；
X1及X2中的任一者为选自下述组A中的一种，另一者为任选具有取代基的烷基或氢原子，所述取代基彼此任选连接形成环；环A为具有吡啶酮骨架的环时，X1不是氢原子，并且，X1及X2不会同时为氢原子；
(组A)
氢、
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、及
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，被1个或2个氧代基取代的六元含氮杂环选自由氧代吡啶、二氧代吡啶、氧代嘧啶及二氧代嘧啶组成的组。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)中，
R1为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R2为氢或任选具有取代基的C1-6烷基；
R3为氢；
R4为氢或C1-6烷基；
R5为氢或C1-6烷基；
R1和R2任选连接形成任选具有取代基的含氮环；
X1为：
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy或
-O-S(O)m-Cy；并且
X2为：
任选具有取代基的烷基，所述取代基彼此任选连接形成环。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1和R2连接形成任选具有取代基的含氮环。
5.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，R1为氢，R2为C1-6烷基。
6.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
7.根据权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
8.根据权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，包含环A的部分结构(b)
为下图中的任一种基团，
式中，
X1’为选自下述组B中的一种；
(组B)
-Cy、
-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-C(Rx3Rx4)-Cy、
-C(Rx1)＝C(Rx2)-Cy、
-O-Cy、
-O-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-O-Cy、
-S(O)n-Cy、
-S(O)n-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-S(O)n-Cy、
-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(Rx1Rx2)-Cy、
-C(Rx1Rx2)-N(Rx5)-Cy、
-C(O)-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-C(O)-Cy、
-S(O)m-N(Rx5)-Cy、
-N(Rx5)-S(O)m-Cy、及
-O-S(O)m-Cy
其中，n表示0～2的整数；m表示1或2；Cy表示任选具有取代基的饱和或不饱和的环状基团(任选含有杂原子)；Rx1、Rx2、Rx3、Rx4及Rx5相同或不同，每一者表示氢、任选具有取代基的C1-6烷基或任选具有取代基的C1-6烷氧基羰基；并且，
X2’表示任选具有取代基的烷基，所述取代基彼此任选连接形成环。
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Ar1为具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基中的取代基的C6-10芳基，或具有一个或多个选自卤代基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基及C1-6烷基中的取代基的C1-9杂芳基。
10.根据权利要求8或9所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1’为-Cy、-O-Cy、-O-CH2-Cy或-CH2-CH2-Cy。
11.根据权利要求10所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，X1’为-Cy。
12.根据权利要求10或11所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为任选具有取代基的苯、任选具有取代基的吡啶、任选具有取代基的嘧啶、任选具有取代基的哒嗪或任选具有取代基的吡嗪。
13.根据权利要求10或11所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，Cy为下图所示的任一种基团，
14.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式表示的基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且，
Ar1为下图中的任一种基团，
15.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式表示的基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且，
Ar1为下图中的任一种基团，
16.根据权利要求1～13中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)表示的基团，
X1’为-Cy；
Cy为下图所示的任一种基团，
并且，
Ar1为下图中的任一种基团，
17.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)中，
Ar1为下图中的任一种基团，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式表示的基团，
X1’为-Cy；并且
Cy为下图所示的任一种基团，
18.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，式(I)中，
Ar1为下图中的任一种基团，
部分结构(a)
为下图中的任一种基团，
R4及R5为氢；
包含环A的部分结构(b)
为下述式(i)表示的基团，
X1’为-Cy；并且
Cy为下图所示的任一种基团，
19.根据权利要求1所述的化合物或其药学上允许的盐，所述化合物由下述结构式中的任一者表示，
20.根据权利要求1～19中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其是TRPA1拮抗剂。
21.药物，其含有权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐作为有效成分。
22.根据权利要求21所述的药物，其用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病。
23.根据权利要求22所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症及过敏性皮炎组成的组。
24.根据权利要求22所述的药物，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变及瘙痒症组成的组。
25.预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病的方法，所述方法包括将有效量的根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐施予至需要其的对象。
26.根据权利要求25所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症及过敏性皮炎组成的组。
27.根据权利要求25所述的方法，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变及瘙痒症组成的组。
28.根据权利要求1～20中任一项所述的化合物或其药学上允许的盐，其用于预防及/或治疗与TRPA1相关的疾病。
29.根据权利要求28所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、糖尿病性神经病变、骨关节炎、哮喘、慢性咳嗽、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、肠易激综合征、炎性肠病、胰腺炎、抗癌剂诱发的神经病变、瘙痒症及过敏性皮炎组成的组。
30.根据权利要求28所述的化合物或其药学上允许的盐，其中，与TRPA1相关的疾病选自由慢性疼痛、急性疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、功能性胃肠病、返流性食管炎、炎性肠病、抗癌剂诱发的神经病变及瘙痒症组成的组。
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