JP7071959B2 - スルホニルピリジルtrp阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、全体が本明細書に組み入れられる2016年8月12日出願の国際出願第PCT/CN2016/094836号の優先権の利益を主張する。
本発明は、スルホニルピリジル化合物、その製造、それを含有する医薬組成物、及び一過性受容器電位(TRP)チャネルアンタゴニストとしてのその使用に関する。
幾つかの実施態様では、以下の式Iの化合物又はその薬学的に許容し得る塩が提供される。
Bは、B1、B2、及びB3から選択される。B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている。B2は、フェニルであり、各フェニルは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている。B3は、6員ヘテロアリールであり、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、O(C1-6)ハロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、(C3-7)シクロアルキル、及び4、5、6、若しくは7員のヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されており、該5若しくは6員のヘテロアリール、(C3-7)シクロアルキル、又は4、5、6、若しくは7員のヘテロシクリルの基のいずれかは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている。
R1は、
(i)
から選択される非置換ピリジル、
(ii)
から選択されるピリジルであって、
該ピリジルは、独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており、該ピリジルが、
であり、
(a)且つ該ピリジルがフッ素で置換されているとき、置換されたピリジルが、
から選択され、
(b)且つ該ピリジルが塩素で置換されているとき、置換されたピリジルが、
から選択され、
(c)且つ該ピリジルがシアノで置換されているとき、置換されたピリジルが、
から選択されるピリジル、並びに
(iii)2-ピリジル、3-ピリジル、又は4-ピリジルの環と、4~6個の原子並びに独立してN、O、及びSから選択される1又は2個のヘテロ原子を有する飽和、部分飽和、又は不飽和の縮合環とを含む縮合二環式環系であって、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキルから選択される1個以上の基で置換されている二環式環系
からなる群から選択される。
R2は、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、(C1-6)アルキルは、場合によりO(C1-6)アルキルで置換されている。
R3は、H若しくは(C1-6)アルキルであるか、又はR2及びR3は、これらが結合している原子と共に(C3)シクロアルキルを形成する。
R4は、H、F、及びCNから選択される。
R5は、H若しくは(C1-6)アルキルであるか、又はR2及びR3のうちの一方とR4及びR5のうちの一方とが、これらが結合している原子と共に(C3)シクロアルキルを形成する。
R6は、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R6の任意のフェニル、(C3-7)シクロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環は、場合により、独立してハロゲン、CN、SF5、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているか、あるいはR6は、O-CH2-R7である。
R7は、(C1-6)アルキル、4、5、6、若しくは7員の複素環、(C3-7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、任意の(C1-6)アルキル、4、5、6、若しくは7員の複素環、(C3-7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている。
定義
特に指示のない限り、本明細書及び特許請求の範囲において使用される以下の特定の用語及び表現は、次のように定義される:
等の「スピロシクロアルキル」方式で結合し得る。
環Aは、原子X1~X4のうちの1個がNであり、そして、残りの原子がCであるピリジルである。環Bは、飽和、部分的飽和、又は不飽和であり、nは、2~4であり、各Yは、独立して、C、N、O、又はSの原子であり、1又は2個のY原子は、独立して、N、O、又はSである。
から選択されるピリジルであり、該ピリジルは、独立して、ハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、及び(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている。幾つかの特定の実施態様では、R1は、独立して、Br、Cl、F、CN、CH3、CF2H、及びCF3から選択される1個以上の基で置換されている。幾つかの特定の実施態様では、R1は、F、Cl、又はCNで置換されている。このような実施態様では、該ピリジルは、
であり、そして、フッ素で置換されており、そして、より具体的には単一のフッ素で置換されており、置換されたピリジルは、
から選択される。このような実施態様では、該ピリジルは、
であり、そして、塩素で置換されており、そして、より具体的には単一の塩素で置換されており、置換されたピリジルは、
から選択される。このような実施態様では、該ピリジルは、
であり、そして、シアノで置換されており、そして、より具体的には単一のシアノで置換されており、置換されたピリジルは、
から選択される。
から選択される。
幾つかの実施態様では、R2はCH3であり、R3はHであり、R4はFであり、R5はHであり、そして、R6は、
である。
幾つかのこのような実施態様では、R1は、
から選択される。
幾つかのこのような実施態様では、Bは、
から選択される。
である。
本発明の例示的な化合物は、TRPA1活性を調節することが示されている。したがって、本発明の化合物は、TRPA1活性によって媒介される疾患及び病態を処置するために有用である。このような疾患及び病態は、疼痛(急性、慢性、炎症性、又は神経因性の疼痛);そう痒又は様々な炎症性疾患;内耳障害;発熱又は体温調節の別の障害;気管気管支又は横隔膜の機能不全;消化器又は尿路の障害;慢性閉塞性肺疾患;失禁;及びCNSへの血流低下又はCNSの低酸素状態に関連する障害を含むが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、イオンチャネル媒介疾患及び病態の処置において、1つ以上の本発明の他の化合物若しくは1つ以上の他の処置剤、又はこれらの任意の組み合わせと有用に併用することができる。例えば、本発明の化合物は、以下を含むが、これらに限定されない他の処置剤と同時に、逐次、又は別個に併用投与してよい:
式Iの化合物の一般的な調製
これら化合物の調製において用いられる出発物質及び試薬は、一般的に、Aldrich Chemical Co.等の商業的供給元から入手可能であるか、又は例えば、Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15;Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals;及びOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40等の参考文献に記載されている手順に従って当業者に公知の方法によって調製される。
ジクロロメタン(500mL)中のTBSCl(138g、915.59mmol、1.50当量)を、ジクロロメタン(1500mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(150g、611.57mmol、1.00当量)及び1H-イミダゾール(83g、1.22mol、2.00当量)の溶液内に室温で滴下した。室温で一晩撹拌した後、得られた混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(205g、93%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]360; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.58 - 1.26 (m, 11H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
酢酸エチル(1.2L)/水(1.2L)中のNaIO4(279g、1.30mol、4.00当量)、ルテニウム(iv)オキシド水和物(8.7g、57.58mmol、0.20当量)、及び1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]ピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(117g、325.42mmol、1.00当量)の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を分離し、有機物を飽和Na2SO3及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(73g、60%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]374; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.46 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.32 - 4.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.18 (s, 3H), 0.14 (s, 3H)。
CH3Li(510mL、ジエチルエーテル中1.6M、11.00当量)を、窒素下、-50℃で、エーテル(1L)中のビス(シクロペンタ-1,3-ジエン-1-イル)チタニウム二塩酸塩(100g、401.67mmol、5.00当量)の懸濁液内に滴下した。得られた溶液を0℃で80分間撹拌し、水(1L)で-50℃にてクエンチした。混合物を分離し、有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。得られた溶液をトルエン(500mL)で希釈した。ほとんどのジエチルエーテルを真空下で除去した。テトラヒドロフラン(100ml)中の1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-オキソピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(30g、80.32mmol、1.00当量)及びピリジン(25g、316.06mmol、4.00当量)の溶液を、上記溶液に室温で加えた。70℃で3時間撹拌した後、得られた溶液を室温に冷やし、石油エーテル(1L)で希釈した。固体を濾過し、液体を真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル/酢酸エチル(20:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(25g、84%)を黄色の油状物としてもたらした;LCMS [M+H+]372。
1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチリデンピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(25g、67.29mmol、1.00当量)、メタノール(800mL)及びパラジウム担持炭素(2.5g)の混合物を、水素下、室温で3時間撹拌した。固体を濾過し、液体を真空下で濃縮した。これが、標記化合物(21g、84%)を無色の油状物としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+]374; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.27 - 4.11 (m, 2H), 3.97 - 3.81 (t, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.35 - 2.26 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H), 1.45 - 1.39 (m, 9H), 1.25 - 1.15 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.04 (s, 6H)。
テトラヒドロフラン(210mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S,5S)-4-[(tert-ブチルジメチルシリル)オキシ]-5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(21g、56.22mmol、1.00当量)とTBAF(67mL、THF中1M、1.20当量)との混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブライン/HCl水溶液(0.1%)/水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(14g、96%)を無色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]260。
DAST(41g、254.36mmol、6.00当量)を、窒素下、-78℃で、ジクロロメタン(250mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4S,5S)-4-ヒドロキシ-5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(11g、42.42mmol、1.00当量)の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温まで放温し、48時間撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで0℃にてクエンチし、混合物のpH値を9に調整した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(4.2g、38%)を淡黄色の油状物としてもたらした。LCMS [M+H+]262; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 4.97 - 4.75 (d, J = 51.6Hz, 1H), 4.48 - 4.06 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.58 - 2.05 (m, 2H), 1.61 - 1.42 (m, 9H), 1.28 - 1.22 (m, 3H)。
メタノール(100mL)/水(25mL)中の1-tert-ブチル 2-メチル(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシラート(2.4g、9.19mmol、1.00当量)とLiOH(441mg、18.42mmol、2.01当量)との混合物を、50℃で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、混合物を水に溶解した。塩化水素(1N)で水溶液のpH値を3~5に調整した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(2g)を淡黄色の固体としてもたらし、これをさらに精製することなく次の工程に用いた。LCMS [M+H+]148; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.00 - 4.86 (d, J = 51.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 2.61 - 2.51 (m, 1H), 2.32 - 2.17 (m, 1H), 1.51 - 1.46 (m, 9H), 1.24 - 1.22 (d, J = 7.2Hz, 3H)。
全体的な調製2の反応スキームは、以下のとおりである:
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した250mLの3口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン(40mL)中の2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-カルボン酸(4.5g、19.95mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてBH3.THF(1M)(40mL、2.00当量)を撹拌しながら0℃で10分かけて滴下した。得られた溶液を室温で一晩撹拌し、メタノール(10mL)で0℃にてクエンチし、真空下で濃縮し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離したシリカゲルカラムにより精製して、[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メタノール3g(粗)を白色の固体として与えた。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した3Lの3口丸底フラスコ内に、[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]メタノール(75.6g、357.33mmol、1.00当量)、1,4-ジオキサン(1.5L)、5-(テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(110g、401.39mmol、1.20当量)、K2CO3(148g、1.06mol、3.00当量)、及びPd(dppf)Cl2(13g、17.77mmol、0.05当量)を入れた。得られた溶液を窒素雰囲気下で100℃にて6時間撹拌し、室温まで冷やし、そして濾過した。フィルターケーキをEA(2×300mL)で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/5-1/2)で溶離したシリカゲルカラム上に適用して、[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタノール90g(78%)を白色の固体として与えた。
窒素の不活性雰囲気でパージし、維持した2Lの3口丸底フラスコ内に、テトラヒドロフラン(800mL)中の[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタノール(80g、247.53mmol、1.00当量)の溶液を入れ、続いてLiHMDS(1mol/L)(322mL、1.30当量)を撹拌しながら0℃で滴下した。混合物を0℃で1時間撹拌した。この混合物に、4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(61.2g、321.01mmol、1.30当量)を窒素雰囲気下で0℃にて数回に分けて加えた。得られた溶液を0℃~25℃で24時間撹拌し、0℃まで冷却し、水(100mL)の添加によりクエンチし、酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/10)で溶離したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、5-[4-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン30g(35%)を淡黄色の固体として与えた。
200mLの密閉管内に、メタノール/NH3(140mL)中の5-[4-(クロロメチル)-5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]-2-(トリフルオロメチル)ピリミジン(20g、58.54mmol、1.00当量)の溶液を入れた。得られた溶液を、油浴中で80℃にて5時間撹拌した。この反応を2回繰り返した。反応混合物を室温まで冷やし、真空下で濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液で水溶液のpH値を8に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、石油エーテル中の10%~30%酢酸エチルで溶離したシリカゲルカラム上に適用して、5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン33gを淡黄色の固体として与えた。残留物を酢酸エチル(800mL)に溶解した。生成物を酢酸エチル/HCl(g)の添加により沈殿した。得られた混合物を真空下で濃縮した。固体を濾過により集めた。フィルターケーキをエーテル(3×2500mL)で洗浄し、乾燥させて、[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩31g(49.5%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 323。
DMF(150mL)中の(2S,4R,5S)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-2-カルボン酸(14g、56.62mmol、1.00当量)、HATU(32g、84.16mmol、1.51当量)、DIEA(22g、170.22mmol、3.05当量)、及び[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メタンアミン塩酸塩(20g、55.76mmol、1.00当量)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(28g、91%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 552。
1,4-ジオキサン(200mL)中のtert-ブチル(2S,3R,5S)-3-フルオロ-2-メチル-5-([[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]カルバモイル)ピロリジン-1-カルボキシラート(28g、50.77mmol、1.00当量)と飽和HCl(g)との混合物を、室温で12時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮して、標記化合物(22g、89%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 452。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-[(5-フルオロ-2-ピリジル)スルホニル]-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
トルエン(20mL)中の2-ブロモ-5-フルオロピリジン(20g、113.65mmol)の溶液を、窒素下、-78℃で、トルエン(300mL)中のn-BuLi(50mL、ヘキサン中2.5M、125mmol)の溶液内に滴下した。反応物を-78℃で1時間撹拌した。これに、硫黄華(3.64g、113.52mmol)を加えた。得られた混合物を-78℃で30分間撹拌し、次に自然に室温まで温め、そして室温でさらに1時間撹拌した。次に、反応物を水の添加によりクエンチした。HCl水溶液(1mol/L)で溶液のpH値を3~5に調整した。得られた混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。これが、標記化合物(11g、75%)を黄色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 533。
濃HCl水溶液(30mL)を、5-フルオロピリジン-2-チオール(4.5g、34.84mmol)、ジクロロメタン(100mL)、及び水(50mL)の混合物内に撹拌しながら0℃で加えた。これに、次亜塩素酸ナトリウム(60mL、14.5%有効塩素)を撹拌しながら0℃で加えた。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を分離し、有機溶液を冷5% Na2S2O3及び冷ブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これが、ジクロロメタン中の標記化合物の***液をもたらし、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
ジクロロメタン(~0.3M、100mL 工程2から)中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリドの***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド(1.5g、3.32mmol)、TEA(931mg、9.20mmol)及びジクロロメタン(100mL)の溶液内に滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(2.3145g、15.9%)を淡黄色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 591。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 2H), 9.00 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 5.22 - 4.99 (m, 2H), 4.71 - 4.56 (m, 2H), 4.26 - 4.17 (m, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.49 - 2.27 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-1-(3-ピリジルスルホニル)-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(5mL)、トリエチルアミン(65mg、0.64mmol)、及びピリジン-3-スルホニルクロリド(60mg、0.34mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(3:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(45.1mg、37%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 593。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.71 (s, 2H), 9.38 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.95 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 18.5 Hz, 1H), 4.84 - 4.64 (m, 2H), 4.44 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.14 (dt, J = 21.0, 7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 1H), 2.35 (dt, J = 43.2, 11.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H)。
(2S,4R,5S)-1-[(5-クロロ-3-ピリジル)スルホニル]-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
塩化チオニル(2.4mL、33.08mmol)を、水(17mL)内に0℃で滴下した。次に、混合物を室温で12時間撹拌した。これに続いてCuCl(9mg、0.091mmol)を室温で加え、次に0℃まで冷却した。分離したフラスコ中の濃HCl(7.8mL)を、温度を30℃未満に維持して、5-クロロピリジン-3-アミン(1g、7.78mmol)内に滴下した。次に、混合物を-5℃に冷却した。水(2.3mL)中のNaNO2(589mg、8.54mmol)の溶液を、反応混合物内に-5℃~0℃で滴下した。次に、反応物を-2℃で10分間撹拌した。この混合物を、CuCl混合物に-5℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を-5~0℃で75分間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして真空下で乾燥させた。これが、標記化合物(870mg、53%)を灰色の固体としてもたらし、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.22mmol)、ジクロロメタン(10mL)、TEA(62mg、0.61mmol)、及び5-クロロピリジン-3-スルホニルクロリド(87mg、0.41mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(62.2mg、24%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 627。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 2H), 9.05 (s, 1H), 9.01 - 8.95 (m, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 4.88 - 4.74 (m, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.38 - 4.11 (m, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 1H), 2.45 - 2.30 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-1-(4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-2-イル)スルホニル-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
n-BuLi(6mL、63.70mmol)を、窒素下で、テトラヒドロフラン(50mL)中の4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン(2g、13.02mmol)の溶液内に-40℃で撹拌しながら滴下した。得られた溶液を-40℃で1時間撹拌した。上記混合物に、二酸化硫黄(ガス)を30分間導入した。得られた溶液を室温で1.5時間撹拌した。生成物をヘキサンの添加により沈殿した。固体を濾過により集め、次にDCM(80mL)を用いて溶解した。上記溶液に、NCS(2.1g、15.73mmol)を加えた。得られた溶液を室温で2時間撹拌した。混合物を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、標記化合物(2.3g、70%)を黄色の固体として与え、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100.00mg、0.22mmol)、ジクロロメタン(1.41mL)、TEA(67.26mg、0.67mmol)、及び4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-2-スルホニルクロリド(55.85mg、0.22mmol)の混合物を、室温で1時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(100mg、68%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 667。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.66 (s, 2H), 9.02 (s, 1H), 8.48 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.62 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 5.8, 0.9 Hz, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 5.15 (dd, J = 17.7, 7.6 Hz, 1H), 4.83 - 4.58 (m, 3H), 4.29 (dd, J = 20.6, 7.0 Hz, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 1H), 2.50 - 2.34 (m, 1H), 1.42 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-フロ[3,2-c]ピリジン-2-イルスルホニル-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
(2S,4R,5S)-1-[4-クロロフロ[3,2-c]ピリジン-2-スルホニル]-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100.00mg、0.15mmol)、メタノール(5mL)及びパラジウム担持炭素(15.96mg、0.15mmol)の混合物を、室温で2時間撹拌した。固体を濾過した。この溶液を真空下で濃縮した。残留物を、DCM:MeOH(20:1)を用いたシリカゲルカラム上に適用して、標記化合物15.3mg(16%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 633。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.72 (s, 2H), 9.30 (s, 1H), 8.81 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.08 - 7.72 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 5.22 - 4.62 (m, 4H), 4.35 (dd, J = 20.4, 7.2 Hz, 1H), 2.81 - 2.22 (m, 2H), 1.47 (s, 3H)。
(2S,4R,5S)-1-[(5-クロロ-2-ピリジル)スルホニル]-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
5-クロロ-2-フルオロピリジン(2g、15.21mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)、フェニルメタンチオール(2g、16.10mmol)、及びCs2CO3(7.52g、23.08mmol)の混合物を、室温で16時間撹拌した。得られた溶液を60℃で6時間撹拌した。固体を濾過した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(3g、83.7%)を無色の油状物として与えた。LCMS[M+H+] 236。
濃HCl水溶液(6mL)を、2-(ベンジルスルファニル)-5-クロロピリジン(1g、4.24mmol)、ジクロロメタン(30mL)、及び水(15mL)の混合物内に0℃で滴下した。これに、次亜塩素酸ナトリウム(12mL、14.5%有効塩素)を0℃で滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン層中の標記化合物の溶液を素早く分離し、さらにいかなる精製もすることなく次の工程にそのまま用いた。
ジクロロメタン中の5-クロロピリジン-2-スルホニルクロリドの***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.22mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(66.9mg、0.66mmol)の混合物内に滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0℃にて5分間撹拌した。次に、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/ヘキサン(1:3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(32mg、23%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 627。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.98 (dt, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.54 (s, 1H), 5.20 - 5.02 (m, 2H), 4.71 (ddd, J = 34.4, 22.3, 3.8 Hz, 2H), 4.31 - 4.11 (m, 1H), 2.78 - 2.56 (m, 1H), 2.55 - 2.28 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-[(3-フルオロ-2-ピリジル)スルホニル]-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]-4-ピリジル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
トルエン中の2-ブロモ-3-フルオロピリジン(5g、28.41mmol)の溶液を、n-BuLi(12.5mL、2.5M、31.25mmol)とトルエン(80mL)との混合物内に-78℃で撹拌しながら滴下した。-78℃で30分かけて撹拌した後、硫黄(910mg、28.38mmol)を反応混合物に加えた。得られた溶液を-78℃で30分間、次に室温で1時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、1M HCl水溶液で混合物のpH値を5に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、標記化合物(2.18g、59%)を黄色の固体として与えた。
濃HCl水溶液(6mL)を、3-フルオロピリジン-2-チオール(1g、7.74mmol)、ジクロロメタン(30mL)、及び水(15mL)の混合物内に0℃で撹拌しながら滴下した。これに、次亜塩素酸ナトリウム(12mL、14.5%有効塩素)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン層中の標記化合物の溶液を素早く分離し、さらにいかなる精製もすることなく次の工程にそのまま次の工程に用いた。
ジクロロメタン中の粗3-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリドの***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(62mg、0.61mmol)の混合物内に滴下した。反応物を室温で2時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(29.7mg、12%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 611。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.73 (s, 2H), 9.01 (s, 1H), 8.60 (dt, J = 4.3, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.78 - 7.63 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 17.8, 7.7 Hz, 1H), 4.93 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 51.2, 3.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J = 17.6, 4.7 Hz, 1H), 4.48 - 4.36 (m, 1H), 2.75 - 2.60 (m, 1H), 2.55 - 2.33 (m, 1H), 1.39 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-1-(5-シアノピリジン-2-イルスルホニル)-4-フルオロ-5-メチル-N-((5-(トリフルオロメチル)-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
6-クロロピリジン-3-カルボニトリル(2.5g、18.04mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(40mL)、フェニルメタンチオール(2.23g、17.95mmol)、及びCs2CO3(7.08g、21.73mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。温度を油浴中、60℃で維持しながら、得られた溶液をさらに6時間撹拌した。固体を濾過した。得られた溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:3)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(3.8g、93%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 227。
濃HCl水溶液(6mL)を、6-(ベンジルスルファニル)ピリジン-3-カルボニトリル(1g、4.42mmol)、ジクロロメタン(30mL)、及び水(15mL)の混合物内に0℃で撹拌しながら滴下した。これに、次亜塩素酸ナトリウム(12mL、14.5%有効塩素)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を0℃で10分間撹拌した。ジクロロメタン層中の標記化合物の溶液を素早く分離し、さらにいかなる精製もすることなくそのまま次の工程に用いた。
ジクロロメタン中の粗5-シアノピリジン-2-スルホニルクロリドの***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(64.88mg、0.641mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を氷/塩浴中で0℃にて10分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(17.0mg、12.4%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 618。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 2H), 9.13 - 8.90 (m, 2H), 8.41 - 8.23 (m, 2H), 8.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 28.1 Hz, 1H), 5.11 (dd, J = 16.3, 7.6 Hz, 2H), 4.88 - 4.60 (m, 2H), 4.27 - 4.09 (m, 1H), 2.81 - 2.56 (m, 1H), 2.56 - 2.33 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-N-((5-クロロ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-N-([5-クロロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.24mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(72mg、0.71mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0℃にて10分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(24.1mg、17%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 577。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.62 (s, 2H), 8.71 (s, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.75 - 7.60 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 5.10 - 4.92 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 25.6, 3.2 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 17.9, 5.1 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 22.2, 6.9 Hz, 1H), 2.73 - 2.52 (m, 1H), 2.52 - 2.29 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-N-(2-シアノ-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ベンジル)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、10mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-N-([2-シアノ-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]フェニル]メチル)-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(230mg、0.57mmol)、ジクロロメタン(20mL)、及びTEA(171mg、1.69mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(2/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(82.2mg、26%)を白色の固体として与えた。LCMS [M+H+] 567。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 5.12 - 5.06 (m, 1H), 5.00- 4.96 (m, 1H), 4.83 - 4.69 (m, 2H), 2.70 - 2.33 (m, 2H), 1.34 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチル-N-((5-(トリフルオロメトキシ)-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメトキシ)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(64.88mg、0.64mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0℃にて10分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(17.7mg、13%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 627。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 2H), 8.70 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.11 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.74 - 7.62 (m, 1H), 7.51 - 7.41 (m, 1H), 5.11 - 4.95 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 51.5, 3.1 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 17.7, 5.0 Hz, 1H), 4.30 - 4.14 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-N-((5-フルオロ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-N-([5-フルオロ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.25mmol)、ジクロロメタン(20mL)、及びTEA(76mg、0.75mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で60分間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(100/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(38.5mg、28%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 561。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.58 (s, 2H), 8.59 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.11 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.67 (td, J = 8.3, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 2H), 4.76 (dd, J = 52, 2.8 Hz, 1H), 4.55 (dd, J= 17.4, 5.0 Hz, 1H), 4.23 (dt, J= 20.6, 7.2 Hz, 1H), 2.71 - 2.56 (m, 1H), 2.52 - 2.31 (m, 1H), 1.34 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-N-((5-シアノ-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-N-([5-シアノ-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル)-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(200mg、0.49mmol)、ジクロロメタン(20mL)、及びTEA(136mg、1.34mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で30分間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/酢酸エチル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(65.7mg、24%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 568。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.69 (s, 2H), 8.99 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (dd, J = 8.6, 4.1 Hz, 1H), 7.69 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 5.21 - 5.01 (m, 2H), 4.78 (dd, J= 51.3, 3.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.59 (m, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 2.67 (td, J = 18.0, 16.7, 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.27 (m, 1H), 1.37 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-N-((2-(ジフルオロメチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりであった:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-N-[2-(ジフルオロメチル)-5-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-3-イル]メチル-4-フルオロ-5-メチルピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(90mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(20mL)、及びTEA(63mg、0.62mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を室温で0.5時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1/1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(59.5mg、24%)を白色の固体として与えた。LCMS[M+H+] 593。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.25 (s, 2H), 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.57 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 7.65 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 54.4 Hz, 1H), 5.16 (dd, J = 16.8, 7.7 Hz, 1H), 4.97 (dd, J = 9.4, 8.2 Hz, 1H), 4.81 (t, J = 3.7 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 31.7, 4.1 Hz, 1H), 4.21 (dq, J = 20.7, 7.0 Hz, 1H), 2.70 - 2.54 (m, 1H), 2.48 - 2.30 (m, 1H), 1.33 (d, J= 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-(5-フルオロピリジン-2-イルスルホニル)-5-メチル-N-((2-(トリフルオロメチル)-5-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-3-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
ジクロロメタン中の粗5-フルオロピリジン-2-スルホニルクロリド(~0.3M、5mL、実施例2、工程2に従って調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(64.88mg、0.64mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0℃にて10分間撹拌した。次に、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(22.9mg、16.9%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 611。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (s, 2H), 8.87 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 8.6, 4.2 Hz, 1H), 7.66 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 17.0, 7.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.77 (dd, J = 42.8, 4.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 8.3, 4.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.15 (m, 1H), 2.71 - 2.55 (m, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 1H), 1.33 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。
(2S,4R,5S)-4-フルオロ-1-(6-フルオロピリジン-3-イルスルホニル)-5-メチル-N-((5-(トリフルオロメチル)-2-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル)ピリジン-4-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミドの調製
全体的な反応スキームは、以下のとおりである:
5-ブロモ-2-フルオロピリジン(3g、17.05mmol)、トルエン(30mL)、DIEA(6.57g、50.83mmol)、フェニルメタンチオール(2.32g、18.68mmol)、XantPhos(1.5g、2.59mmol)、及びPd2(dba)3(880mg、0.96mmol)の混合物を、窒素下、油浴中で110℃にて3時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:10)で溶離するシリカゲルカラムにより精製して、標記化合物(2.6g、70%)を黄色の油状物として与えた。
濃塩化水素(6mL)を、5-(ベンジルスルファニル)-2-フルオロピリジン(1g、4.56mmol)、ジクロロメタン(30mL、471.90mmol)、及び水(15mL、832.63mmol)の混合物内に0℃で撹拌しながら滴下した。この溶液に、次亜塩素酸ナトリウム(12mL、14.5%有効塩素)を0℃で撹拌しながら滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。混合物を分離し、有機溶液を冷5% Na2S2O3及び冷ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。これが、ジクロロメタン中の標記化合物の***液をもたらし、これをさらにいかなる精製もすることなく次の工程に用いた。
ジクロロメタン中の粗6-フルオロピリジン-3-スルホニルクロリド(~0.15M、10mL、工程2から調製した)の***液を、(2S,4R,5S)-4-フルオロ-5-メチル-N-[[5-(トリフルオロメチル)-2-[2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-5-イル]ピリジン-4-イル]メチル]ピロリジン-2-カルボキサミド塩酸塩(100mg、0.21mmol)、ジクロロメタン(10mL)、及びTEA(64.88mg、0.64mmol)の混合物内に0℃で滴下した。得られた溶液を、氷/塩浴中で0℃にて10分間撹拌した。次に、反応物を水の添加でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/石油エーテル(1:1)で溶離するシリカゲルカラムにより精製した。これが、標記化合物(17.0mg、12.4%)を白色の固体としてもたらした。LCMS [M+H+] 611。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 2H), 9.06 - 9.00 (m, 1H), 8.82 - 8.76 (m, 1H), 8.34 - 8.26 (m, 2H), 7.34 - 7.31(m, 1H), 7.18 (dd, J = 8.6, 2.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 17.7, 8.1 Hz, 1H), 4.81 (dd, J= 51.1, 3.0 Hz, 1H), 4.61 (dd, J= 17.6, 4.8 Hz, 1H), 4.32 (dd, J= 9.9, 7.9 Hz, 1H), 4.19 - 4.07 (m, 1H), 2.73 - 2.62 (m, 1H), 2.34 (dddd, J = 43.5, 15.0, 9.9, 3.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz, 3H)。
例示した化合物のIC50の決定
ヒト及びラットのTRPA1チャネルに対する化合物のIC50(有効濃度)を、FLIPR Tetra装置を用いて決定した。TRPA1を発現しているCHO細胞を384ウェルプレートにプレーティングし、37℃で一晩インキュベートし、そして、37℃で1時間、続いて室温で15分間、BDカルシウム指示色素をロードした。アッセイバッファは、0.02% BSAと共に20mM HEPES(pHを7.4に再調整)を含有するハンクス平衡塩類溶液(HBSS)であった。
本開示のスルホニルピリジル化合物について特定の薬物動態属性を評価した。結果を以下の表3に示し、表中、「hTRPA1」は、IC50(nM)を指し;「hPPB」は、ヒトタンパク質血漿結合(パーセント)を指し;「補正されたIC50」は、hPPBに対して補正されたhTRPA1値を指し;「HLM-CLhep」は、ヒト肝ミクロソームのクリアランス(mL/分/kg)を指し;「K.Sol」は、推定水溶解度(μM)を指し;そして、「NR」は、未実施を指す。表4は、表3の化合物と対応する構造との間の対応関係の表である。
(hTRPA1 IC50)/(100-hPPB/100)。
例えば、hTRPA1が7.9nMであり、そして、hPPBが95.1%である場合、補正されたIC50 161nMは、以下のとおり計算される:(7.9)/(100-95.1/100)=161。
比較薬物動態
本開示の範囲外の4つのスルホニルピリジル化合物(以下の化合物3~6に対する本開示の2つのスルホニルピリジル化合物(以下の化合物1及び2)の特定の薬物動態変数を評価した。結果を以下の表5に示し、表中、「h Ca2+ Max」は、ヒトCA2+ MAX IC50(μM)を指し;「HLM」は、ヒト肝ミクロソームの安定性(mL/分/kg)を指し;「GSHトラッピング」は、グルタチオントラッピングを指し;そして、「NR」は、未実施を指す。表6は、表5の化合物と対応する構造との間の対応関係の表である。
例えば、ヒト、サル(例えば、カニクイザル)、ラット、及び/又はマウス等の動物実験に基づいて、上記のとおり測定された血漿タンパク質結合は、98%未満、95%未満、90%未満、又は85%未満、約80%~約98%、約80%~約95%、約80%~約90%、約98%、約95%、約90%、約85%、又は約80%であろうと考えられる。
Claims (19)
- 式Iの化合物
(式中、
Bは、B1、B2、及びB3から選択され;
B1は、環内に2個の窒素原子を含む5員ヘテロアリールであり、各5員ヘテロアリールは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B2は、フェニルであり、各フェニルは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
B3は、6員ヘテロアリールであり、各6員ヘテロアリールは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、O(C1-6)ハロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、(C3-7)シクロアルキル、及び4、5、6、若しくは7員のヘテロシクリルから選択される1個以上の基で置換されており、前記5若しくは6員のヘテロアリール、(C3-7)シクロアルキル、又は4、5、6、若しくは7員のヘテロシクリルの基のいずれかは、非置換であるか又は独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されており;
R1は、
からなる群から選択され;
R2は、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、(C3-7)シクロアルキル、及び(C1-6)アルキル-(C3-7)シクロアルキルから選択され、(C1-6)アルキルは、場合によりO(C1-6)アルキルで置換されており;
R3は、H若しくは(C1-6)アルキルであるか、又はR2及びR3は、これらが結合している原子と共に(C3)シクロアルキルを形成し;
R4は、H、F、及びCNから選択され;
R5は、H若しくは(C1-6)アルキルであるか、又はR2及びR3のうちの一方とR4及びR5のうちの一方とが、これらが結合している原子と共に(C3)シクロアルキルを形成し;
R6は、フェニル、(C3-7)シクロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環であり、R6の任意のフェニル、(C3-7)シクロアルキル、5若しくは6員のヘテロアリール、又は4、5、6、若しくは7員の複素環は、場合により、独立してハロゲン、CN、SF5、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されているか、あるいはR6は、O-CH2-R7であり;
R7は、(C1-6)アルキル、4、5、6、若しくは7員の複素環、(C3-7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールであり、任意の(C1-6)アルキル、4、5、6、若しくは7員の複素環、(C3-7)シクロアルキル、又は6員ヘテロアリールは、場合により、独立してハロゲン、CN、(C1-6)アルキル、(C1-6)ハロアルキル、O(C1-6)アルキル、(C3-7)シクロアルキル、及びO(C1-6)ハロアルキルから選択される1個以上の基で置換されている)
又はその薬学的に許容し得る塩。 - R2が、
(i)任意でCH3、CH2CH3、及びC(CH3)3から選択される(C1-6)アルキル;
(ii)(C1-6)ハロアルキル、任意でC(CF3)3;
(iii)CH2OCH3;並びに
(iv)シクロプロピル
から選択される、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。 - R2及びR3が、これらが結合している原子と共に(C3)シクロアルキル又はスピロシクロプロピルを形成する、請求項1~5のいずれか一項記載の化合物。
- R3がHであり;R4がH、F、又はCNであり;そして、R5がHである、請求項1~6のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩と、薬学的に許容し得る担体、希釈剤、又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 呼吸器疾患の治療又は予防において使用するための、請求項15記載の医薬組成物。
- 喘息の治療又は予防において使用するための、請求項15記載の医薬組成物。
- 呼吸器疾患の治療又は予防において使用するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
- 喘息の治療又は予防において使用するための、請求項1~14のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容し得る塩。
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