JP6204975B2 - Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 - Google Patents

Ａｂｌ１、ａｂｌ２およびｂｃｒ−ａｂｌ１の活性を阻害するためのベンズアミド誘導体 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本出願は、それぞれの全体が参照により本明細書に組み込まれている２０１２年５月１５日出願の米国仮特許出願第６１／６４７，１７４号、および２０１３年３月１５日出願の米国仮特許出願第６１／７８９，８４２号の利益を主張する。
本発明は、アベルソン（Abelson）タンパク質（ＡＢＬ１）、アベルソン関連タンパク質（ＡＢＬ２）、およびアベルソン関連キメラタンパク質、特にＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ酵素活性を阻害する能力がある化合物に関する。本発明はさらに、本発明の化合物の調製方法、こうした化合物を含む医薬調製物、およびがんの処置におけるこうした化合物の使用方法を提供する。
ＡＢＬ１タンパク質のチロシンキナーゼ活性は、通常、厳密に調節され、ＳＨ３ドメインのＮ末端キャップ領域が重要な役割を果たす。調節メカニズムの１つには、Ｎ末端キャップグリシン−２残基がミリストイル化され、次にＳＨ１触媒ドメイン内のミリステート結合部位と相互作用することが含まれる。慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）の顕著な特徴は、造血幹細胞におけるｔ（９，２２）染色体相互転座によって形成されるフィラデルフィア染色体（Ｐｈ）である。この染色体は、Ｎ末端キャップを欠損しているキメラＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質をコードする、ＢＣＲ−ＡＢＬ１がん遺伝子を保持しており、構成的に活性なチロシンキナーゼドメインを有している。
ＡＴＰ競合的メカニズムを経るＢＣＲ−ＡＢＬ１のチロシンキナーゼ活性を阻害する薬物（Ｇｌｅｅｅｖｅｃ（登録商標）／Ｇｌｉｖｅｃ（登録商標）（イマチニブ）、Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）（ニロチニブ）、およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標））（ダサチニブ）など）は、ＣＭＬの処置に有効であるが、一部の患者は、薬物耐性クローンが出現するために再発し、この場合、ＳＨ１ドメインにおける変異により、阻害剤の結合が損なわれる。Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標）およびＳｐｒｙｃｅｌ（登録商標）は、Ｇｌｅｅｖｅｃ耐性を示すＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体形態の多くに有効性を維持しているものの、スレオニン−３１５残基がイソロイシン（Ｔ３１５Ｉ）により置きかえられている変異体は、３種の薬物すべてに対して非感受性のままであり、ＣＭＬ患者は治療耐性を発症する恐れがある。したがって、Ｔ３１５ＩなどのＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の阻害は、依然として医学的ニーズを満たしてはいないままである。ＣＭＬに加えて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質は、ある一定の割合の急性リンパ性白血病の原因であり、ＡＢＬキナーゼ活性を標的とする薬物はやはり、本適応症において有用性がある。
ミリストイル結合部位（いわゆる、アロステリック阻害剤）を標的とする薬剤は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１障害を処置する可能性を有している（J. Zhang、F. J. Adrian、W. Jahnke、S. W. Cowan-Jacob、A. G. Li、R. E. Iacob4、T. Sim、J. Powers、C. Dierks、F. Sun、G.-R. Guo、Q. Ding、B. Okram、Y. Choi、A. Wojciechowski、X. Deng、G. Liu、G. Fendrich、A. Strauss、N. Vajpai、S. Grzesiek、T. Tuntland、Y. Liu、B. Bursulaya、M. Azam、P. W. Manley、J. R. Engen、G. Q. Daley、M. Warmuth.、N. S. Gray、Targeting BCR-ABL by combining allosteric with ATP-binding-site inhibitors、Nature 2010年、463巻、501〜6頁）。ＡＴＰ阻害剤および／またはアロステリック阻害剤の使用に起因する薬物耐性の出現を防止するため、ＢＣＲ−ＡＢＬ１関連障害の処置用に、両方のタイプの阻害剤を使用する併用処置を開発することができる。特に、ＡＴＰ結合部位、ミリストイル結合部位、または両部位の組合せによる、ＢＣＲ−ＡＢＬ１およびＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する、低分子またはその組合せ物の必要性が存在する。
さらに、ＡＢＬ１キナーゼ活性の阻害剤は、転移性浸潤癌、ならびにポックスウイルスおよびエボラウイルスなどウイルス感染症を処置するための療法として使用される可能性を有する。
本発明に由来する化合物はまた、非悪性疾患または障害（ＣＮＳ疾患、特に神経変性疾患（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病）、運動ニューロン疾患（筋萎縮性側索硬化症）、筋ジストロフィー、自己免疫性および炎症性疾患（糖尿病および肺線維症）、ウイルス感染症、プリオン疾患など）を含む、野生型Ａｂｌの異常活性化キナーゼ活性に伴う疾患もしくは障害を処置または予防できる可能性も有する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され、
Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ１の前記チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは無置換であるか、または１〜３つのＲ６基により置換されており、
Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ５ｂおよび−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ２の前記ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ７基により置換されており、Ｒ２の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ７基により置換されており、
Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、Ｒ５ｂの前記アルキルは、無置換であるか、ヒドロキシおよびジメチル−アミノから独立して選択される１〜３つの基により置換されており、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成するが、但し、２つのＲ７基が同じ炭素に結合している場合、Ｒ７／Ｒ７の組合せは、ヒドロキシ／ヒドロキシ；アミン／アミン；またはヒドロキシ／ハロではなく、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）を提供する。
第２の態様では、本発明は、１種または複数の適切な賦形剤との混合物中に、式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を含有している医薬組成物を提供する。
第３の態様では、本発明は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性をモジュレートすることにより、疾患の病変および／または症候を予防する、阻害する、または改善することができる、動物における疾患を処置する方法であって、治療有効量の式（Ｉ）の化合物もしくはそのＮ−オキシド誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、または薬学的に許容されるその塩を、該動物に投与するステップを含む、方法を提供する。
第４の態様では、本発明は、動物における疾患を処置するための医薬製造における、式（Ｉ）の化合物の使用であって、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性が、該疾患の病変および／または症候に寄与する、使用を提供する。
第５の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにそのＮ−オキシド誘導体、プロドラッグ誘導体、保護誘導体、個々の異性体、および異性体混合物、ならびに薬学的に許容されるその塩を調製する方法を提供する。
定義
上記および下記において使用される一般用語は、特に示さない限り、本開示の文脈の範囲内では、好ましくは以下の意味を有しており、使用されるどのような場合でも、より一般的な用語が、互いに独立して、より具体的な定義により置きかえられてもよく、またはこうして定義するより詳細な本発明の実施形態のままであってもよい。
「アルキル」とは、最大２０個の炭素原子を有する、完全に飽和している分岐または非分岐の炭化水素部分を指す。特に提示されない限り、アルキルは、１〜７個の炭素原子（Ｃ１〜７アルキル）、または１〜４個の炭素原子（Ｃ１〜４アルキル）を有する炭化水素部分を指す。アルキルの代表的な例には、以下に限定されないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。置換アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシ基またはアルコキシ基から選択される、１つまたは複数（１つ、２つまたは３つ）の置換基を含有しているアルキル基である。ハロ置換アルキルおよびハロ置換アルコキシは、直鎖または分岐のいずれかとすることができ、これには、メトキシ、エトキシ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシなどが含まれる。
「アリール」とは、６〜１０個の環炭素原子を含有している、単環式または二環式縮合芳香族環構造体（assembly）を意味する。例えば、アリールは、フェニルまたはナフチル、好ましくはフェニルとすることができる。「アリーレン」とは、アリール基に由来する二価ラジカルを意味する。
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１」とは、易切断領域（ＢＣＲ）遺伝子のＮ末端エクソンとアベルソン（ＡＢＬ１）遺伝子の主要Ｃ末端部分（エクソン２−１１）から産生した融合タンパク質を指す。最も一般的な融合転写物は、２１０−ｋＤａタンパク質（ｐ２１０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードするが、より希な転写物は、１９０−ｋＤａタンパク質（ｐ１９０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）および２３０−ｋＤａタンパク質（ｐ２３０ ＢＣＲ−ＡＢＬ１）をコードする。これらのタンパク質のＡＢＬ１配列は、野生型タンパク質において厳密に調節されるが、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質において構成的に活性化されている、ＡＢＬ１チロシンキナーゼドメインを含有している。この調節解除されたチロシンキナーゼは、複数の細胞シグナル伝達経路と相互作用し、これらの細胞の形質転換および調節解除された増殖をもたらす。
「ＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体」とは、Ｇｌｕ２５５→リシン、Ｇｌｕ２５５→バリン、Ｔｈｒ３１５→イソロイシン、Ｍｅｔ２４４→Ｖａｌ、Ｐｈｅ３１７→Ｌｅｕ、Ｌｅｕ２４８→Ｖａｌ、Ｍｅｔ３４３→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ａｌａ、Ｍｅｔ３５１→Ｔｈｒ、Ｇｌｙ２５０→Ｇｌｕ、Ｇｌｕ３５５→Ｇｌｙ、Ｇｌｎ２５２→Ｈｉｓ、Ｐｈｅ３５８→Ａｌａ、Ｇｌｎ２５２→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３５９→Ｖａｌ、Ｔｙｒ２５３→Ｈｉｓ、Ｖａｌ３７９→Ｉｌｅ、Ｔｙｒ２５３→Ｐｈｅ、Ｐｈｅ３８２→Ｌｅｕ、Ｇｌｕ２５５→Ｌｙｓ、Ｌｅｕ３８７→Ｍｅｔ、Ｇｌｕ２５５→Ｖａｌ、Ｈｉｓ３９６→Ｐｒｏ、Ｐｈｅ３１１→Ｉｌｅ、Ｈｉｓ３９６→Ａｒｇ、Ｐｈｅ３１１→Ｌｅｕ、Ｓｅｒ４１７→Ｔｙｒ、Ｔｈｒ３１５→Ｉｌｅ、Ｇｌｕ４５９→ＬｙｓおよびＰｈｅ４８６→Ｓｅｒを含む、ＢＣＲ−ＡＢＬ１における、多数の単一部位変異体を指す。
「ヘテロアリール」は、１個または複数の環員がヘテロ原子である、上記アリールについて定義されているとおりである。例えば、Ｃ５〜１０ヘテロアリールは、炭素原子により示されるとおり、最小で５員であるが、これらの炭素原子はヘテロ原子により置きかえることができる。したがって、Ｃ５〜１０ヘテロアリールには、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾ［１，３］ジオキソール、イミダゾリル、ベンゾ−イミダゾリル、ピリミジニル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、チエニルなどが含まれる。
「シクロアルキル」とは、示されている環原子数を含有する、飽和または部分不飽和の、単環式、二環式縮合または架橋多環式環構造体を意味する。例えば、Ｃ３〜１０シクロアルキルには、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが含まれる。
「ヘテロシクロアルキル」とは、本出願において定義されるシクロアルキルを意味するが、但し、示されている１個または複数の環炭素は、−Ｏ−、−Ｎ＝、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−または−Ｓ（Ｏ）２−から選択される部分により置きかえられており、Ｒが水素、Ｃ１〜４アルキル、または窒素保護基である。例えば、本発明の化合物を記載するために本出願において使用されるＣ３〜８ヘテロシクロアルキルには、モルホリノ、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリジニロン、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカ−８−イル、チオモルホリノ、スルファノモルホリノ、スルホノモルホリノなどが含まれる。
「ハロゲン」（またはハロ）は、好ましくはクロロまたはフルオロを表すが、ブロモまたはヨードであってもよい。
式（Ｉ）の化合物は、様々な異性体を有することができる。例えば、いかなる不斉炭素原子も、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−または（Ｓ）−立体配置で存在することができる。二重結合における置換基、またはとりわけ環は、シス（＝Ｚ−）もしくはトランス（＝Ｅ−）体で存在することができる。すなわち、本化合物は異性体混合物として、もしくは好ましくは純粋な異性体として、好ましくは純粋なジアステレオマーとして、または純粋な鏡像異性体として存在することができる。本発明の以下の化合物は、例えば互変異性体で存在すると思われる。
複数形（例えば化合物、塩）が使用される場合、これには単数（例えば、単一化合物、単一塩）が含まれる。「化合物（a compound）」は、（例えば、医薬製剤中に）２つ以上の式（Ｉ）の化合物（または、その塩）が存在することを排除するものではなく、「１つ（a）」とは、単に不定冠詞を表すに過ぎない。したがって、「１つ（a）」とは、好ましくは「１つまたは複数の」として、それほど好ましくはないが、あるいは「１つ（one）」として読解することができる。
式（Ｉ）の化合物（複数可）を言及する場合いつでも、これはさらにこうした化合物のＮ−オキシド、および／またはその互変異性体を含むことも意図される。
用語「および／もしくはそのＮ−オキシド、その互変異性体、ならびに／または（好ましくは、薬学的に許容される）その塩」とは、式（Ｉ）の化合物が、そのまま、またはそのＮ−オキシドとの混合物中に、互変異性体（例えば、ケト−エノール、ラクタム−ラクチム、アミド−イミド酸、またはエナミン−イミン互変異性による）として、あるいはその互変異性体との（例えば、等価な反応が引き起こされる）混合物中に、あるいは式（Ｉ）の化合物の塩、および／もしくはこれらの任意の形態、または２種以上のこうした形態の混合物として存在することができることをとりわけ意味している。
本発明はまた、本発明の化合物の適切なすべての同位体、またはその薬学的に許容される塩も含んでいる。本発明の化合物の同位体、または薬学的に許容されるその塩は、少なくとも１個の原子が、同じ原子番号を有しているが、通常天然で発見される原子質量とは異なる原子質量を有する原子により置きかえられているものとして定義される。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩に取り込ませることができる同位元素の例には、以下に限定されないが、２Ｈ（Ｄまたは重水素）、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、および１２３Ｉなどの、水素、炭素、窒素、および酸素の同位元素が含まれる。本発明の化合物、および薬学的に許容されるその塩のある種の同位体（例えば、３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位元素が取り込まれているもの）は、薬物および／または基質組織分布研究において有用である。特定の例において、３Ｈおよび１４Ｃ同位元素の調製および検出感度が容易であるので、それらの同位元素を使用してもよい。他の例では、２Ｈなどの同位元素による置換は、インビボ半減期の増加、または要求投与量の低減などの、より大きな代謝安定性に起因する、ある種の治療上の利点をもたらすことがある。本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩の同位体は、一般に、適切な試薬の適切な同位体を使用する従来的な手順により調製することができる。
例えば、本発明の化合物は、
に示されるとおり、ピロリジニル環上に重水素を取り込ませることができる。
本発明は、アロステリックなミリストイル結合部位により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１、またはＢＣＲ−ＡＢＬ１変異体の活性を阻害する能力がある化合物に関する。
一実施形態では、本発明の化合物に関すると、式（Ｉａ）の化合物
（式中、Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ１の前記ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ６基により置換されており、
Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ５ｂおよび−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、前記Ｒ２のピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ７基により置換されており、Ｒ２の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ７基により置換されており、
Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒ５ｂは、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、２，４−ジヒドロキシブチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または、薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、
Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、
Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または、２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、
Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または、薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｄ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または、２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または、薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｅ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、各Ｒ７は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびアミノ−メチルから独立して選択されるか、またはＲ７基の両方共に、水素であり（すなわち、このピロリジン環は無置換である）、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｆ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ５ａは、水素およびメチルから選択され、Ｒ５ｂは、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシ、およびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｇ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または、薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｈ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または、薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｉ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、各Ｒ７は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、Ｒ１が、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ１の前記チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルが、無置換であるか、または１〜３つのＲ６基により置換されており、Ｒ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ５ｂおよび−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ７基により置換されており、Ｒ３が、水素およびハロから選択され、Ｒ４が、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ５ａが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、Ｒ５ｂが、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、Ｒ６が、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ７が、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ１が、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ２が、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３が、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、
化合物、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｊ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ７は、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｋ）の化合物
（式中、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ７は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙ１は、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、Ｙ４は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７およびＣＲ７Ｒ７から選択される）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態では、式（Ｉｍ）の化合物
（式中、Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ５ｂおよび−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ７基により置換されており、Ｒ３は、水素およびハロから選択され、Ｒ４は、−ＳＦ５および−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３から選択され、Ｒ６は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、Ｒ７は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シクロプロピル、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ７基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、Ｙ１は、ＮおよびＣＲ５から選択され、Ｒ５は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ２は、ＣＦ２、ＯおよびＳ（Ｏ）０〜２から選択され、Ｙ３は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩である。
さらなる実施形態では、化合物は、
から選択されるか、または薬学的に許容されるその塩である。
薬理学および利用性
以下の「アッセイ」の項目において記載されている阻害検討に基づき、本発明による式（Ｉ）の化合物は、とりわけ、ＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存する障害に対する治療有効性を示す。特に、本発明の化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その野生型ＢＣＲ−ＡＢＬ１および／または変異体を含む）のアロステリックまたはミリストイル結合部位を阻害する。
ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤とＢＣＲ−ＡＢＬ１のアロステリック阻害剤とを組み合わせることにより、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞における獲得耐性がインビトロで遅延する。驚くべきことに、本発明の化合物により３〜４日間毎に処理されたＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞は、約２８日後に獲得耐性を示す一方、ニロチニブまたはダサチニブにより３〜４日間毎に処理されたこれらの同じ細胞は、たった１８〜２１日後に獲得耐性を示す。さらに一層驚くべきことに、本発明の化合物とニロチニブまたはダサチニブのどちらか一方とを組み合わせて、ＢＣＲ−ＡＢＬ１＋ＫＣＬ−２２細胞を３〜４日毎に処理しても、少なくとも最初の６０日に、獲得耐性が観察されなかった。したがって、ＣＭＬにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質、ならびにＡＬＬおよびＡＭＬなどの他の造血性悪性腫瘍のサブセットの場合と同様に、ＡＴＰ結合部位に結合するＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤と組み合わせた本発明のミリストイル結合部位化合物は、ＡＢＬ１キナーゼ活性の上方調節を伴う増殖性疾患の処置にとってとりわけ重要である。
癌細胞は、浸潤突起（invapodia）を利用して、腫瘍の浸潤および転移の間に、細胞外マトリックスを分解する。ＡＢＬキナーゼ活性は、Ｓｒｃ誘発性浸潤突起形成に必要であり、浸潤突起構造体および機能の個別の段階を調節する。したがって、本発明の化合物は、ＡＢＬの阻害剤として、転移性浸潤癌の処置のための治療法として使用される可能性を有している。
ｃ−ＡＢＬキナーゼのアロステリック阻害剤は、最も一般的かつ最も進行性の原発性悪性脳腫瘍である神経膠芽腫を含む、脳がんを処置するために使用することができ、この場合、患者のサブセットにおいて、ｃ−ＡＢＬ発現が免疫組織化学に検知されている（Haberler C、Gelpi E、Marosi C、Rossler K、Birner P、Budka H、Hainfellner JA.、Immunohistochemical analysis of platelet-derived growth factor receptor-alpha、-beta、c-kit、c-abl、and arg proteins in glioblastoma: possible implications for patient selection for imatinib mesylate therapy.、J Neurooncol. 2006年、1月、76巻（2号）、105〜9頁）。しかし、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を用いる臨床試験は、恐らく薬物の脳の腫瘍内暴露が不十分であること、および血液脳関門障害がないこと(Holdhoffら、J Neurooncol. 2010;97(2):241-5)から、神経膠芽腫の患者では成功しなかった（Reardon DA、Dresemann G、Taillibert S、Campone M、van den Bent M、Clement P、Blomquist E、Gordower L、Schultz H、Raizer J、Hau P、Easaw J、Gil M、Tonn J、Gijtenbeek A、Schlegel U、Bergstrom P、Green S、Weir A、Nikolova Z. Multicentre phase II studies evaluating imatinib plus hydroxyurea in patients with progressive glioblastoma.、Br J Cancer.、2009年、12月15日、101巻（12号）、1995〜2004頁; Razis E、Selviaridis P、Labropoulos S、Norris JL、Zhu MJ、Song DD、Kalebic T、Torrens M、Kalogera-Fountzila A、Karkavelas G、Karanastasi S、Fletcher JA、Fountzilas G.、Phase II study of neoadjuvant imatinib in glioblastoma: evaluation of clinical and molecular effects of the treatment.、Clin Cancer Res.、2009年10月1日、15巻（19号）、6258〜66頁; Dresemann G. Imatinib and hydroxyurea in pretreated progressive glioblastoma multiforme: a patient series.、Ann Oncol.、2005年10月、16巻（10号）、1702〜8頁）。血液脳関門を通過するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の輸送は、実際には、前臨床試験において、Ｐ−糖タンパク質などの活性な排出トランスポーターにより制限されることが示されている。これは、ダサチニブの場合も同様である（Chen Y、Agarwal S、Shaik NM、Chen C、Yang Z、Elmquist WF.、P-glycoprotein and breast cancer resistance protein influence brain distribution of dasatinib.、J Pharmacol Exp Ther. 2009年9月、330巻（3号）、956〜63頁）。放射線照射により、血液脳関門の開口が増強されることが知られている。マウスモデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）に対する多形膠芽細胞腫の応答は、毎日の放射線照射と組み合わせてＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）を投与した場合、腫瘍成長の遅延および生存の向上と相関があった（Geng L、Shinohara ET、Kim D、Tan J、Osusky K、Shyr Y、Hallahan DE.、STI571（Gleevec）improves tumor growth delay and survival in irradiated mouse models of glioblastoma.、Int J Radiat Oncol Biol Phys.、2006年1月1日、64巻（1号）、263〜71頁）。したがって、脳への高い暴露を有する新規ｃ−Ａｂｌ阻害剤は、神経膠芽腫および他の脳がんに対する確固たる治療手法となる。
ＣＮＳ−ＣＭＬ：Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により処置された一部のＣＭＬ患者では、ＣＮＳ急性転化および不成功となることが報告されており、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の乏しい脳暴露により説明することができる（Kim HJ、Jung CW、Kim K、Ahn JS、Kim WS、Park K、Ko YH、Kang WK、Park K. Isolated blast crisis in CNS in a patient with chronic myelogenous leukemia maintaining major cytogenetic response after imatinib.、J Clin Oncol.、2006年8月20日、24巻（24号）、4028〜9頁; Radhika N、Minakshi M、Rajesh M、Manas BR、Deepak Kumar M.、Central nervous system blast crisis in chronic myeloid leukemia on imatinib mesylate therapy: report of two cases.、Indian J Hematol Blood Transfus.、2011年3月、27巻（1号）、51〜4頁）。実際、ＣＭＬ患者では、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）濃度は、血漿中よりもＣＮＳの方が、実際のところかなり低い（約１００分の１）（Leis JF、Stepan DE、Curtin PT、Ford JM、Peng B、Schubach S、Druker BJ、Maziarz RT. Central nervous system failure in patients with chronic myelogenous leukemia lymphoid blast crisis and Philadelphia chromosome positive acute lymphoblastic leukemia treated with imatinib（STI-571）.、Leuk Lymphoma.、2004年4月、45巻（4号）、695〜8頁）。したがって、高い脳暴露を示す本発明に由来するｃ−ＡＢＬ阻害剤は、ＣＮＳ−ＣＭＬを含むＣＭＬに対する治療開発にとって有効な手法となる。
本発明の化合物は、ウイルスの処置において有用となり得る。例えば、ウイルス感染症は、ポックスウイルスおよびエボラウイルスの場合と同様に、ＡＢＬ１キナーゼ活性により媒介され得る。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＴａｓｉｇｎａ（登録商標）は、インビトロで、感染した細胞からエボラウイルス粒子が放出するのを阻止することが示されている（Kalman, Daniel; Bornmann、William Gerard、Methods of use of non-ATP competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection、PCT国際特許出願 2007年、ＷＯ２００７００２４４１、Garcia Mayra; Cooper Arik; Shi Wei; Bornmann William; Carrion Ricardo; Kalman Daniel; Nabel Gary J. Productive Replication of Ebola Virus Is Regulated by the c-ABL1 Tyrosine Kinase.、Science translational medicine、2012年、4巻、123ra24頁）。したがって、ｃ−ＡＢＬキナーゼを阻害する本発明の化合物は、病原体の複製能力の低下を期待することができる。
本発明の化合物は、ニューロン（neural）変性の処置にも有用となり得る。天然のｃ−ＡＢＬチロシンキナーゼは、健常な成人脳では比較的静止状態のままでいるが、アルツハイマー病（ＡＤ）、パーキンソン病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、ピック病、ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）、および他の変性疾患などの神経変性疾患、炎症性疾患、および自己免疫疾患、ならびに老化を含む、ＣＮＳ疾患の患者の脳中では活性化される恐れがある。
パーキンソン病は、２番目に流行している慢性神経変性疾患であり、最も一般的な家族性常染色体劣性型が、Ｅ３ユビキチンリガーゼであるパーキンにおける変異によって引き起こされている。最近の研究により、散発性パーキンソン病の患者の線条体において、活性化ｃ−ＡＢＬが発見されることが示された。同時に、パーキンはチロシンがリン酸化され、これにより、パーキン基質の蓄積により示されるとおり、そのユビキチンリガーゼおよび細胞防御活性の喪失を引き起こした（Ko HS、Lee Y、Shin JH、Karuppagounder SS、Gadad BS、Koleske AJ、Pletnikova O、Troncoso JC、Dawson VL、Dawson TM. Phosphorylation by the c-Abl protein tyrosine kinase inhibits parkin’s ubiquitination and protective function.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2010年9月21日、107巻（38号）、16691〜6頁; Imam SZ、Zhou Q、Yamamoto A、Valente AJ、Ali SF、Bains M、Roberts JL、Kahle PJ、Clark RA、Li S. Novel regulation of parkin function through c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation: implications for Parkinson’s disease.、J Neurosci.、2011年1月5日、31巻（1号）、157〜63頁）。これらの２つの研究はまた、パーキンソン病の細胞中、または動物モデルにおいて、ｃ−ＡＢＬキナーゼの薬理学的阻害または遺伝子ＡＢＬノックダウンにより、パーキンのチロシンリン酸化が防止され、インビボとインビトロの両方において、Ｅ３リガーゼ活性および細胞防御機能が回復されることも示した。これらの結果は、パーキンのｃ−ＡＢＬ依存性チロシンリン酸化は、パーキン機能の喪失、および散発性ＰＤの疾患進行をもたらす、主要な翻訳後修飾であることを示している。したがって、本発明の化合物が、ＡＢＬ１のミリステート結合部位を阻害する能力は、パーキンソン病の進行を阻止するための新規な治療機会の提供を期待することができる。
アルツハイマー病は、以下の２つの主要な顕著な特徴を特徴としている。すなわち、アミロイドプラークの発生をもたらす神経毒性アミロイド−βの細胞外沈着、および神経原線維変化（ＮＦＴ）の発生に寄与する、過リン酸化タウの細胞内蓄積である。
アミロイド−βのレベルは、野生型モルモットの脳および細胞モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による髄膜下処置後に低下する（Netzer WJ、Dou F、Cai D、Veach D、Jean S、Li Y、Bornmann WG、Clarkson B、Xu H、Greengard P.、Gleevec inhibits beta-amyloid production but not Notch cleavage.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2003年10月14日、100巻（21号）、12444〜9頁）。上記の同じグループは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ガンマ−セクレターゼ基質であるＡＰＰ−ＣＴＦとのＧＳＡＰ相互作用を防止する新規なメカニズムによりアミロイド−βの低下作用を実現することを提唱している（He G、Luo W、Li P、Remmers C、Netzer WJ、Hendrick J、Bettayeb K、Flajolet M、Gorelick F、Wennogle LP、Greengard P.、Gamma-secretase activating protein is a therapeutic target for Alzheimer’s disease.、Nature.、2010年9月2日、467巻、（7311号）、95〜8頁）。この研究において、ＧＳＡＰ／ＡＰＰ−ＣＴＦを阻害するＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）の作用は、マイクロモル濃度でしか観察されなかった。別のグループは、ＡＰＰ（すなわち、Ｔｙｒ６８２）の細胞内ドメインのチロシンリン酸化により、インビボでアミロイド−β形成を促進するアミロイド形成ＡＰＰプロセシングが調節されることを示した（Barbagallo AP、Weldon R、Tamayev R、Zhou D、Giliberto L、Foreman O、D’Adamio L.、Tyr（682）in the intracellular domain of APP regulates amyloidogenic APP processing in vivo.、PLoS One.、2010年11月16日、5巻（11号）、e15503頁）。他の研究により、ＡＢＬがん遺伝子の構成的活性型を発現する細胞において、ＡＰＰがチロシンリン酸化されることを示した（Zambrano N、Bruni P、Minopoli G、Mosca R、Molino D、Russo C、Schettini G、Sudol M、Russo T.、The beta-amyloid precursor protein APP is tyrosine-phosphorylated in cells expressing a constitutively active form of the Abl protoncogene.、J Biol Chem. 2001年6月8日、276巻（23号）、19787〜92頁）。これらのデータはともに、毒性アミロイド−βペプチドおよびその後のアミロイドプラークの形成のための、ｃ−ＡＢＬ依存性アミロイド形成ＡＰＰプロセシングを示唆している。したがって、ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、アルツハイマー患者において、アミロイドプラーク形成を低下させることが予期される。
タウは、細胞モデルにおいて、チロシン１８、１９７、３１０、および３９４においてｃ−Ａｂｌキナーゼによりリン酸化されていることが示されており、タウｐＹ３９４は、ＡＤ患者の脳中の損傷ＮＦＴにおいて存在していることが示されている。
ｃ−ＡＢＬは、顆粒空胞変性と共局在するＹ４１２（活性化の指標）か、またはＧＶＤの他に、典型的な損傷であるアミロイドプラークと共局在するＴ７３５のどちらかのリン酸化（神経原線維変化（ＮＦＴ））により示される、散発性アルツハイマー病患者の脳において活性化されている。アミロイド−βおよび酸化ストレスが、ニューロン培養におけるｃ−ＡＢＬキナーゼを活性化し、大脳内に線維性アミロイドペプチドを注射すると、ｃ−ＡＢＬの発現および下流エフェクターｐ７３の向上がもたらされる。トランスジェニックマウス（ＡＤのＡＰＰ／Ｓｗｅマウスモデル）は、脳内のｃ−ＡＢＬレベルがより高いことを示しており、これらのマウスをｃ−ＡＢＬ阻害剤であるＧｌｅｅｖｅｃ（登録商標）により処置すると、タウのリン酸化がマウスの脳内で低下した。前脳ニューロンにおける構成的に活性なｃ−ＡＢＬを発現するトランスジェニックマウスモデルは、脳において、ニューロンの喪失、重症なニューロン炎症、およびタウのチロシンリン酸化を示した（総説は、Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-Abl in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁を参照されたい）。
これらのすべての結果に基づくと、アミロイドプラークと神経原線維変化の両方の病変の発症について、アルツハイマー病因におけるｃ−ＡＢＬキナーゼの役割に関する証拠が存在している。
さらに、活性化ｃ−ＡＢＬは、散発性アルツハイマー病の他に、Ｎ２７９ＫおよびＰ３０１Ｌ変異体による前頭側頭型認知症、ピック病、およびグアムパーキンソン−認知症の患者の脳における場合を含む、他のタウオパシーにも存在している（Schlatterer SD、Acker CM、Davies P.、c-Abl in neurodegenerative disease.、J Mol Neurosci.、2011年11月、45巻（3号）、445〜52頁）。
したがって、ＣＮＳにおいてｃ−ＡＢＬを阻害することによる本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに他のβ−アミロイドーシス（血管性認知症など）および他のタウオパシー（前頭側頭型認知症およびピック病など）に対する治療法を開発するための有効な手法となる。
ニーマン−ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）は、エンドソーム−リソソーム系における遊離コレステロールおよび糖スフィンゴ脂質の蓄積、ならびに特に小脳のプルキンエニューロンの進行性ニューロン死を特徴とする、致死性常染色体劣性障害である。ＮＰＣのマウスモデルにおいて、下流標的であるアポトーシス促進性ｃ−ＡＢＬ、およびｐ７３標的遺伝子が、小脳中で発現する。プルキンエニューロンの喪失を予防する、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）によるｃ−ＡＢＬの阻害により、神経症状が改善され、生存率が向上した。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）のこうした生存促進効果は、ｐ７３アポトーシス促進性標的遺伝子のｍＲＮＡレベルの低下と相関した（Alvarez AR、Klein A、Castro J、Cancino GI、Amigo J、Mosqueira M、Vargas LM、Yevenes LF、Bronfman FC、Zanlungo S.、Imatinib therapy blocks cerebellar apoptosis and improves neurological symptoms in a mouse model of Niemann-Pick type C disease.、FASEB J.、2008年10月、22巻（10号）、3617〜27頁）。したがって、ｃ−ＡＢＬキナーゼの阻害による本発明の化合物は、ＮＰＣなどのアポトーシス促進性ｃ−ＡＢＬ／ｐ７３経路により引き起こされる疾患に対する治療法開発の有効な手法となる。
プリオン疾患モデルでは、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は有益な効果を示した。Ｇｌｅｅｖｅｃは、末梢からＣＮＳへのプリオンの伝播を阻害することにより、プリオンの神経侵襲を遅延させる（Yun SW、Ertmer A、Flechsig E、Gilch S、Riederer P、Gerlach M、Schatzl HM、Klein MA.、The tyrosine kinase inhibitor imatinib mesylate delays prion neuroinvasion by inhibiting prion propagation in the periphery.、J Neurovirol.、2007年8月、13巻（4号）、328〜37頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびＡＢＬ欠損は、プリオン感染細胞中のＰｒＰＳｃの細胞クリアランスを誘発した（Ertmer A、Gilch S、Yun SW、Flechsig E、Klebl B、Stein-Gerlach M、Klein MA、Schatzl HM.、The tyrosine kinase inhibitor STI571 induces cellular clearance of PrPSc in prion-infected cells.、J Biol Chem.、2004年10月1日、279巻（40号）、41918〜27頁）。したがって、本発明からの新規ｃ−Ａｂｌ阻害剤は、クロイツフェルト−ヤコブ病などのプリオン病の処置に対する有効な治療手法ともなる。
Ｘ連鎖劣性エメリ−ドレフュス型筋ジストロフィーは、核アーキテクチャにおける役割、すなわち遺伝子調節およびシグナル伝達を有する核膜タンパク質である、エメリンの変異により引き起こされる。最近の研究により、エメリンは、細胞モデルにおいてｃ−ＡＢＬにより直接チロシンリン酸化されること、およびエメリンのリン酸化状態により、ＢＡＦなどの他のタンパク質に結合しているエメリンに変化させることが示されている。ひいては、これにより、核から細胞質基質区画への変異エメリンの局在異常、およびその結果となる、核エンベロープにおけるシグナル伝達経路（複数可）のための下流エフェクターおよびシグナルインテグレーターの変化を説明することができる（Tifft KE、Bradbury KA、Wilson KL.、Tyrosine phosphorylation of nuclear-membrane protein emerin by Src, Abl and other kinases.、J Cell Sci.、2009年10月15日、122巻（Pt 20）、3780〜90頁）。有糸***と中間期の両方の間のエメリン−ラミン相互作用の変化は、筋ジストロフィーの病理学と関連がある。さらに、別の研究からの結果により、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、ｍｄｘマウスにおける骨格筋ジストロフィーを減衰させることが実証されている（Huang P、Zhao XS、Fields M、Ransohoff RM、Zhou L.、Imatinib attenuates skeletal muscle dystrophy in mdx mice.、FASEB J.、2009年8月、23巻（8号）、2539〜48頁）。
したがって、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、骨格および筋ジストロフィーの処置のための治療手法にもなる。
さらに、ｃ−ＡＢＬキナーゼは、急性ＣＮＳ疾患（脳卒中、および外傷性脳障害または脊髄損傷、慢性ＣＮＳ疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、および運動ニューロン疾患など））から、非ＣＮＳ炎症性疾患、および自己免疫疾患（糖尿病、肺線維症など）までの範囲に及ぶ、様々なヒト疾患に関与する炎症および酸化ストレスという２つのメカニズムにおいて、役割を果たしている。
例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）は、様々な全身性硬化症の前臨床モデルにおいて線維症を予防して、定着した線維症の回帰を引き起こし（Akhmetshina A、Venalis P、Dees C、Busch N、Zwerina J、Schett G、Distler O、Distler JH.、Treatment with imatinib prevents fibrosis in different preclinical models of systemic sclerosis and induces regression of established fibrosis.、Arthritis Rheum. 2009年1月、60巻（1号）、219〜24頁）、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性肺線維症における抗線維化作用を示す（Aono Y、Nishioka Y、Inayama M、Ugai M、Kishi J、Uehara H、Izumi K、Sone S.、Imatinib as a novel antifibrotic agent in bleomycin-induced pulmonary fibrosis in mice.、Am J Respir Crit Care Med.、2005年、6月1日、171巻（11号）、1279〜85頁）。別の研究により、イマチニブとニロチニブの両方が、マウスにおいて、ブレオマイシン誘発性急性肺損傷および肺線維症を減衰させることが示された（Rhee CK、Lee SH、Yoon HK、Kim SC、Lee SY、Kwon SS、Kim YK、Kim KH、Kim TJ、Kim JW.、Effect of nilotinib on bleomycin-induced acute lung injury and pulmonary fibrosis in mice.、Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）。これらの研究では、著者らは、Ｒｈｅｅらによる研究において対象となった、ＰＤＧＦＲに関連するメカニズムの関わりに着目していたが（Respiration.、2011年、82巻（3号）、273〜87頁）、イマチニブよりも強力なｃ−ＡＢＬ阻害剤であるニロチニブが、優れた治療的抗線維化作用を示し、こうして、肺炎症を含むヒト疾患の処置のためのｃ−ＡＢＬ阻害剤の治療適応可能性を裏付けている。別の研究では、マウスを高酸素状態に暴露すると、ダイナミン２リン酸化、および反応性酸素種の生成、ならびに肺漏出に必要なｃ−Ａｂｌ活性化が向上した（Singleton PA、Pendyala S、Gorshkova IA、Mambetsariev N、Moitra J、Garcia JG、Natarajan V.、Dynamin 2 and c-Abl are novel regulators of hyperoxia-mediated NADPH oxidase activation and reactive oxygen species production in caveolin-enriched microdomains of the endothelium.、J Biol Chem.、2009年12月11日、284巻（50号）、34964〜75頁）。
したがって、これらのデータにより、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、肺炎症を含むヒト疾患の処置のための治療的適用可能性を有することが示される。
ＦＡＫ応答の修飾を経たインスリンによるｃ−ＡＢＬ活性化は、***促進性対代謝性インスリン受容体シグナル伝達に向かわせる際に重要な役割を果たし得る（Genua M、Pandini G、Cassarino MF、Messina RL、Frasca F.、c-Abl and insulin receptor signalling.、Vitam Horm. 2009年、80巻、77〜105頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）などのｃ−Ａｂｌ阻害剤は、非肥満性糖尿病マウスにおける１型糖尿病を反転させることが示されている（Louvet C、Szot GL、Lang J、Lee MR、Martinier N、Bollag G、Zhu S、Weiss A、Bluestone JA.、Tyrosine kinase inhibitors reverse type 1 diabetes in nonobese diabetic mice.、Proc Natl Acad Sci U S A.、2008年12月2日、105巻（48号）、18895〜900頁）。Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）による糖尿病の改善は、ｃ−ＡＢＬのｍＲＮＡのｓｉＲＮＡ媒介性ノックダウンに似ていた（Hagerkvist R、Sandler S、Mokhtari D、Welsh N. Amelioration of diabetes by imatinib mesylate（Gleevec）: role of beta-cell NF-kappaB activation and anti-apoptotic preconditioning.、FASEB J.、2007年2月、21巻（2号）、618〜28頁）。
したがって、本発明からの新規ｃ−ＡＢＬ阻害剤は、ヒト糖尿病の処置のための治療的適用可能性を有する。
本発明からのｃ−ＡＢＬ阻害剤は、上記の疾患のための１つまたは複数の既存処置と併用することができる。例えば、本発明からのｃ−ＡＢＬ阻害剤は、パーキンソン病の処置のために、レボドパもしくは他のＬ−ドーパ含有医薬、またはドーパミンアゴニストと併用することができ、あるいはアルツハイマー病の処置のために、エクセロンカプセル剤もしくは経皮用パッチ剤などのコリンエステラーゼ阻害剤と併用することができる。
慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）では、造血幹細胞（ＨＳＣ）における、染色体均衡相互転座により、ＢＣＲ−ＡＢＬ１のハイブリッド遺伝子が生じる。後者の遺伝子は、発がん性ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合タンパク質をコードする。ＡＢＬは、細胞増殖、接着およびアポトーシスを調節する際に基本的な役割を果たす、厳密に調節されているタンパク質チロシンキナーゼをコードする一方、ＢＣＲ−ＡＢＬ１融合遺伝子は構成的に活性化されているキナーゼをコードする。この活性化キナーゼはＨＢＣを形質転換して、クローナル増殖の調節解除、骨髄間質に接着する能力の低下、および変異誘発性刺激に対するアポトーシス応答の低下を示す表現型を産生し、徐々により悪性の形質転換物となる。生成した顆粒球は成熟したリンパ球には発達せず、循環血液中に放出されて、成熟細胞の不足および感染に対する感受性の向上をもたらす。ＢＣＲ−ＡＢＬ１のＡＴＰ競合性阻害剤により、キナーゼが***促進性経路および抗アポトーシス経路を活性化するのが防止され（例えば、P-3キナーゼおよびSTAT5）て、ＢＣＲ−ＡＢＬ１表現型細胞の死亡に至り、これによりＣＭＬに対する有効な治療法が実現することが実証された。こうして、ＢＣＲ−ＡＢＬ１（その変異体を含む）阻害剤としての本発明の化合物は、ＡＬＬまたはＣＭＬ白血病などの、ＢＣＲ−ＡＢＬ１の過剰発現に関連する疾患の治療法にとってとりわけ好適なものとなる。
本発明の化合物は、インビボ抗腫瘍活性を有することも実証されている。インビボ抗腫瘍活性は、例えば、Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１、ＫＣＬ−２２、Ｋ−５６２、ＭＥＧ−０１、ＫＹＯ−１、ＬＡＭＡ−８４、ＫＵ８１２、ＥＭ−２、ＣＭＬ−Ｔ１、ＢＶ−１７３、またはＡＬＬ−ＳＩＬなどの白血病細胞系を使用して試験される。
本発明には、がんを処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップを含む、方法が含まれる。
さらなる実施形態は、対象に追加的な治療剤を投与するステップを含む。
さらなる実施形態では、この追加的な治療剤は、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ドスチニブ（dosutinib）、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である。
別の実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物または医薬組成物を、その処置を必要としている対象に投与するステップを含む、方法である。
さらなる実施形態では、ＢＣＲ−ＡＢＬ１は、１種または複数の変異体を含有している（UJane F. Apperley. Part 1: Mechanism of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia.、Lancet Oncology 2007年、8巻、1018頁）。そうした変異体の例には、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ、Ｆ３１７Ｌ、Ｙ２５３Ｆ、Ｙ２５３Ｈ、Ｅ２５５Ｋ、Ｅ２５５Ｖ、Ｆ３５９Ｃ、およびＦ３５９Ｖが含まれる。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が非経口的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が筋肉内、静脈内、皮下、経口、肺、鞘内、局所、または鼻腔内に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記化合物が全身的に投与される、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が哺乳動物である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者が霊長類である、前記の方法に関する。
ある種の実施形態では、本発明は、前記患者がヒトである、前記の方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の課題を解決するための手段において定義した式（Ｉ）の化合物の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を処置する方法に関する。
別の態様では、本発明は、治療有効量の化学療法剤を、治療有効量の式（Ｉ）の化合物の化合物と組み合わせて、それを必要としている患者に投与するステップを含む、ＡＢＬ１／ＢＣＲ−ＡＢＬ１媒介性障害を処置する方法に関する。
医薬組成物
別の態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つまたは複数の上記化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合したものを含めた、固体または液体形態で投与するために、特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水溶液剤もしくは非水溶液剤、または懸濁剤）、錠剤、例えば、口腔、舌下、および全身性吸収を目的とするもの、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌に施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤として）、または徐放性製剤による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または徐放性パッチ剤として）、または皮膚に施用するスプレー剤、（４）膣内、または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下、（６）眼内、（７）経皮的、（８）鼻内、（９）肺内、または（１０）鞘内である。
本明細書で使用される「治療有効量」という言い回しは、妥当な利益／リスク比で、任意の医学的処置を施用される動物における少なくとも細胞の部分集団において、ある所望の治療効果を生じるのに有効な化合物、物質、または本発明の化合物を含む組成物の量を意味する。
「薬学的に許容される」という言い回しは、本明細書では、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、妥当な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織に接触して使用するのに適しており、妥当な利益／リスク比で釣り合いのとれている、化合物、物質、組成物、および／または剤形を指す。
本明細書で使用される「薬学的に許容される担体」という言い回しは、薬学的に許容される物質、組成物もしくはビヒクル（液体または固体充填剤、希釈剤、賦形剤、製造助剤（例えば、滑沢剤、マグネシウムタルク、ステアリン酸カルシウムもしくはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）など）、または１つの器官もしくは身体の一部から別の器官もしくは身体の別の部分に対象化合物を運ぶかまたは輸送する際に関与する、溶媒封入物質を意味する。各担体は、製剤の他の成分と適合し、かつ患者にとって有害ではないという意味において、「許容される」ものでなければならない。薬学的に許容される担体として働くことができる物質の一部の例には、（１）糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）、（２）デンプン（トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプンなど）、（３）セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、および酢酸セルロースなど）、（４）トラガカント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）賦形剤（カカオ脂および坐剤用ワックス（suppository wax）など）、（９）オイル（ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、およびダイズ油など）、（１０）グリコール（プロピレングリコールなど）、（１１）ポリオール（グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコールなど）、（１２）エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）、（１３）寒天、（１４）緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）、（１５）アルギン酸、（１６）発熱物質不含水、（１７）等張生理食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）ｐＨ緩衝液、（２１）ポリエステル、ポリカーボネート、および／またはポリ無水物、ならびに（２２）医薬製剤中に使用される他の非毒性適合物質、が含まれる。
上で説明したとおり、本発明の化合物のある種の実施形態は、アミノまたはアルキルアミノなどの塩基性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される酸との薬学的に許容される塩を形成することができる。この点において、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機酸付加塩を指す。これらの塩は、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離塩基形態の本発明の精製済み化合物と適切な有機酸もしくは無機酸との反応と、その後の精製中に、こうして形成した塩の単離とを別々に行うことにより調製することができる。代表的な塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、吉草酸塩、オレイン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、ラウリル酸塩、安息香酸塩、乳酸塩、リン酸塩、トシル酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、ナフチル酸塩、メシル酸塩、グルコヘプトン酸塩、ラクトビオン酸塩、およびラウリル硫酸塩などが含まれる（例えば、Bergeら（1977年）「Pharmaceutical Salts」、J. Pharm. Sci.66巻、1〜19頁を参照されたい）。
対象化合物の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の有機酸または無機酸からの、本化合物の従来的な非毒性塩または四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、そのような従来的な非毒性塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導されるもの、および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタン二スルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。
他の場合では、本発明の化合物は、１つまたは複数の酸性官能基を含有していることがあり、したがって、薬学的に許容される塩基との薬学的に許容される塩を形成することができる。これらの例では、用語「薬学的に許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機および有機塩基付加塩を指す。これらの塩は、同様に、投与用ビヒクルまたは剤形の製造工程においてインシチューで、または遊離酸形態の精製済み化合物と適切な塩基（薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩など）、アンモニア、または薬学的に許容される有機一級アミン、二級アミンもしくは三級アミンとの反応を別々に行うことにより、調製することができる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム塩などが含まれる。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが含まれる（例えば、上記のBergeらのものを参照されたい）。
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、保存剤、ならびに抗酸化剤も、本組成物中に存在することができる。
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、（１）水溶性抗酸化剤（アスコルビン酸、システイン塩酸塩、硫化水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど）、（２）油溶性抗酸化剤（アスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなど）および、（３）金属キレート剤（クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸など）などが含まれる。
本発明の製剤には、経口、鼻、局所（口腔および舌下を含む）、直腸、膣、および／または非経口投与に適しているものが含まれる。本製剤は、単位剤形で提供するのが好都合であることがあり、また製剤分野で周知のいかなる方法によって調製してもよい。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、処置されるホスト、特定の投与形式に応じて変わることになろう。担体物質と混合して単一剤形を製造することができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量となろう。一般に、１００パーセントから、この量は、約０．１パーセント〜約９９パーセントの活性成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲となろう。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば、胆汁酸）、およびポリマー担体（例えば、ポリエステルおよびポリ無水物）からなる群から選択される賦形剤、および本発明の化合物を含む。ある種の実施形態では、前述の製剤は、本発明の化合物を経口的に生体利用可能なものにする。
これらの製剤または組成物を調製する方法には、本発明の化合物と、担体および、場合により、１種または複数の補助成分とを混合するステップが含まれる。一般に、本製剤は、本発明の化合物を、液体担体または微粉砕状固体担体、またはそれらの両方と均質に、かつしっかりと混合し、次に、必要に応じて、製品に成形することにより調製される。
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤（風味付けした基剤、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを使用する）、散剤、顆粒剤の形態、あるいは水性もしくは非水性液体中の溶液剤、懸濁剤または固体分散剤として、あるいは水中油もしくは油中水型液状エマルション剤として、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ剤として、パステル剤（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの不活性基剤を使用する）として、ならびに／または口腔洗浄剤などとしての形態とすることができ、各々は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含有している。本発明の化合物は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
経口投与のための本発明の固形剤形（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチ剤など）では、活性成分は、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの１種または複数の薬学的に許容される担体、および／または以下、すなわち（１）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸など）（２）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなど）、（３）保湿剤（グリセロールなど）、（４）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、バレイショまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のシリケート、および炭酸ナトリウムなど）、（５）溶解遅延剤（solution retarding agent）（パラフィンなど）、（６）吸収促進剤（四級アンモニウム化合物など）および界面活性剤（ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなど）、（７）湿潤剤（例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセロール、および非イオン性界面活性剤など）、（８）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、（９）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物など）、（１０）着色剤、ならびに（１１）放出制御剤（クロスポビドンまたはエチルセルロースなど）のいずれかと混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、本医薬組成物は、緩衝剤も含んでもよい。同様のタイプの固体組成物も、ラクトースまたは乳糖としてのこうした賦形剤、および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用する、軟質シェルおよび硬質シェルゼラチンカプセル中の充填剤として使用してもよい。
錠剤は、場合により１種または複数の補助成分と共に、圧縮または成形により作製することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋化カルボキシルメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を使用して調製することができる。成形錠剤は、適切な機械で、不活性液体希釈剤により湿らせた粉末化合物の混合物を成形することにより作製することができる。
本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固形剤形（糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒剤など）は、場合により刻み目を付けられるか、または医薬製剤化技術において周知の腸溶性コーティングおよび他のコーティングなどの、コーティングならびにシェルと共に調製することができる。上記の固形剤形は、それらの中に、例えば、所望の放出プロファイルをもたらすよう、様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソーム、および／またはミクロスフィアを使用して、活性成分をゆっくりまたは制御して放出するのを実現するよう、製剤化することもできる。上記の固形剤形は、急速放出用に、例えば凍結乾燥して製剤化してもよい。上記の固形剤形は、例えば、細菌保持フィルターによるろ過により、または滅菌水もしくはある他の注射用滅菌媒体中に使用直前に溶解することができる滅菌固形組成物の形態の滅菌剤を取り込ませることにより滅菌することができる。これらの組成物はまた、不透明化剤を場合により含有していてもよく、それらが活性成分（複数可）だけ、または消化管のある種の部分で優先的に、場合により遅延的に活性剤を放出する組成物からなっていてもよい。使用することができる埋込み用組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１種または複数の上記の賦形剤と共に、マイクロ封入形態にすることもできる。
本発明の化合物の経口投与用の液体剤形には、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性成分に加えて、液体剤形は、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、はい芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物など）などの、当技術分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有してもよい。
不活性希釈剤の他に、本経口用組成物は、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤、および保存剤などのアジュバントも含むことができる。
活性化合物に加えて、懸濁剤は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロオキシド、ベントナイト、寒天、およびトラガカント、ならびにそれらの混合物などの懸濁化剤を包含してもよい。
直腸または膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、坐剤として提供されてもよく、この坐剤は、１つまたは複数の本発明の化合物と１種もしくは複数の適切な非刺激性賦形剤または担体（例えば、カカオ脂、ポリエチレングリコール、坐剤用ワックスまたはサリチレートを含む）とを混合することにより調製することができ、かつ室温で固体であるが、体温で液体であり、したがって直腸内または膣腔内で融解して活性化合物を放出することになろう。
膣投与に適した本発明の製剤はまた、当技術分野において適切であることが知られているような担体を含有している、ペッサリー剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤も含む。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形には、散剤、スプレー剤、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、溶液剤、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体と、必要となり得る任意の保存剤、緩衝剤または噴射剤とを滅菌条件下で混合してもよい。
軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤およびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物などの賦形剤を含有してもよい。
散剤およびスプレー剤は、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含有することができる。スプレー剤は追加的に、クロロフルオロ炭化水素、および揮発性の無置換炭化水素（ブタンおよびプロパンなど）などの慣用的な噴射剤を含むことができる。
経皮パッチ剤は、身体への本発明の化合物の制御送達を実現するという追加の利点を有する。このような剤形は、本化合物を適当な媒体に溶解または分散させることによって作製することができる。吸収向上剤も、皮膚を透過する化合物の流動を増加させるために使用することができる。このような流動速度は、速度制御膜を設けることによるか、またはポリマーマトリックスもしくはゲル中に化合物を分散させることのどちらかにより制御することができる。
眼用製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液剤なども、本発明の範囲内にあるものとして考えられる。
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、１つまたは複数の本発明の化合物と、１種または複数の薬学的に許容される滅菌等張水溶液剤もしくは非水溶液剤、分散剤、懸濁剤もしくはエマルション剤、または滅菌散剤（これは、使用直前に滅菌の注射可能な溶液または分散液中で再構成することができ、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、溶質（これは、製剤を所期のレシピエントの血液と等張性にする）を含有していてもよい）、あるいは懸濁化剤、あるいは増粘剤とを組み合わせて含む。
本発明の医薬組成物において使用することができる適切な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびそれらの適切な混合物、植物油（オリーブオイルなど）、ならびに注射可能な有機エステル（オレイン酸エチルなど）が含まれる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散剤の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持することができる。
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などのアジュバントも含んでもよい。対象化合物に対する微生物作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などを含ませることにより確実にすることができる。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤も組成物中に含ませることが望ましいことがある。さらに、注射可能な医薬形態の吸収の延長は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤の含有によりもたらすことが可能である。
一部の場合、薬物の効果を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性に乏しい結晶性またはアモルファス性物質の液体懸濁剤を使用することにより、達成することができる。次に、該薬物の吸収速度は、溶出速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存することがある。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油性ビヒクル中に該薬物を溶解するかまたは懸濁させることにより達成される。
注射可能なデポ剤形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることにより作製される。ポリマーに対する薬物の比、および使用される特定のポリマーの性質に依存して、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。注射可能なデポ製剤はまた、身体組織と適合可能なリポソームまたはマイクロエマルション中に薬物を取り込ませることによっても調製される。
本発明の化合物が、ヒトおよび動物に製薬として投与される場合、その製薬は、それ自体で、または例えば０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を含有している医薬組成物として、薬学的に許容される担体と一緒に与えることができる。
本発明の調製物は、経口、非経口、局所、または直腸に与えられてもよい。それらは、当然ながら、各投与経路に適した形態で与えられる。例えば、それらは、注射、吸入、眼用ローション剤、軟膏剤、坐剤などにより、錠剤またはカプセル剤の形態で投与され、注射、注入または吸入による投与、ローション剤または軟膏剤による局所、および坐剤による直腸がある。経口投与が好ましい。
本明細書で使用される「非経口投与」および「非経口的に投与される」という言い回しは、経腸および局所投与以外の投与形式、通常注射によるものを意味しており、非限定的に、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜下、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経器官、皮下、表皮下、関節内、被膜下、蜘蛛膜下、髄腔内および胸骨内注射ならびに注入を含む。
「全身投与」、「全身的に投与される」「末梢投与」、および「末梢に投与される」という言い回しは、本明細書で使用する場合、患者の全身に入り込み、こうして代謝過程および他の類似過程にさらされるよう、中枢神経系に直接以外に、化合物、薬物または他の物質を投与することを意味する（例えば、皮下投与）。
これらの化合物は、経口、経鼻（例えば、スプレーによるものとして）、直腸、経膣、非経口的、大槽内、および局所（散剤、軟膏剤または点眼剤によるものとして）（口腔および舌下を含む）を含めた任意の適切な投与経路により治療するために、ヒトおよび他の動物に投与することができる。
選択された投与経路にかかわらず、適切な水和形態で使用することができる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物が、当業者に公知の従来の方法により、薬学的に許容される剤形に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に毒性を示さないで、具体的な患者、組成物、および投与形式に対して所望の治療応答を実現するのに有効な活性成分の量が得られるよう、変動することができる。
選択される投与量レベルは、使用される本発明の具体的な化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される具体的な化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度およびその程度、処置期間、使用される具体的な化合物と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康および過去の病歴、ならびに医学技術において周知の同様の要因を含む、様々な要因に依存することになろう。
当技術分野の通常の技量を有する医師または獣医師は、医薬組成物の要求される有効量を容易に決定し、かつ処方することができる。例えば、医師または獣医師であれば、所望の治療効果を実現するため、医薬組成物中に使用される本発明の化合物の用量を必要とされるよりも低いレベルから開始し、所望の効果が実現するまで投与量を徐々に増加することができる。
一般に、本発明の化合物の適切な１日用量は、治療効果が生じるのに有効な最低用量となる化合物の量になろう。こうした有効用量は、上に記載されている要因に、一般に依存することになろう。一般に、患者のための本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下用量は、示されている鎮痛効果を得るために使用する場合、１日あたり、体重１キログラムあたり約０．０００１〜約１００ｍｇの範囲となろう。
所望の場合、活性化合物の有効な１日全体の用量は、終日適切な間隔で個別に投与される、２回、３回、４回、５回、６回以上の分割用量として、場合により単位剤形で投与することができる。好ましい投与は、１日あたり１回投与である。
本発明の化合物は、単独で投与することができるが、医薬製剤（組成物）として化合物を投与することが望ましい。
本発明による化合物は、他の製薬と同様に、ヒトまたは獣医学医薬品において使用するのに便利な任意の方法で投与するために製剤化することができる。
別の態様では、本発明は、１種または複数の薬学的に許容される担体（添加物）および／または希釈剤と一緒に製剤化されている、治療有効量の１つまたは複数の上記の対象化合物を含む、薬学的に許容される組成物を提供する。以下に詳細に説明するように、本発明の医薬組成物は、以下に適合するようになされたものを含めた、固体または液体形態で投与するために特に製剤化することができる。（１）経口投与、例えば、ドレンチ剤（水性もしくは非水性溶液剤または懸濁剤）、錠剤、ボーラス剤、散剤、顆粒剤、舌へ施用するためのペースト剤、（２）例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射（例えば、滅菌溶液剤または懸濁剤）による非経口投与、（３）局所施用（例えば、クリーム剤、軟膏剤、または皮膚、肺、もしくは粘膜に施用するスプレー剤として）、（４）膣内または直腸内（例えば、ペッサリー剤、クリーム剤または発泡剤として）、（５）舌下または口腔、（６）眼内、（７）経皮的、または（８）鼻によるものである。
用語「処置」は、やはり予防、治療、および治癒を包含するよう意図されている。
この処置を受ける患者は、霊長類、特にヒト、およびウマ、ウシ、ブタ、およびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットなどの他の哺乳動物を含む、必要としている任意の動物である。
マイクロエマルション化技術は、一部の親油性（水不溶性）製薬剤の生体利用率を改善することができる。例には、トリメトリン（Dordunoo, S. K.ら、Drug Development and Industrial Pharmacy、17巻（12号）、1685〜1713頁、1991年）、およびREV 5901（Sheen, P. C.ら、J Pharm Sci 80巻（7号）、712〜714頁1991年）が含まれる。とりわけ、マイクロエマルション化は、循環系の代わりに、リンパ系に優先的に吸収するよう向かわせることにより生体利用率が高まり、これにより肝臓を迂回することになり、肝胆循環中で該化合物の破壊が防止される。
適切な両親媒性担体はすべて意図されているが、現在のところ好ましい担体は、一般に、一般に安全だと認識されている（Generally-Recognized-as-Safe）（ＧＲＡＳ）地位を有しているものであって、かつ溶液が複雑な水相（ヒトの胃腸管で見られるものなど）に接触するようになると、後期段階で本発明の化合物を溶解すること、およびその化合物をマイクロエマルション化することのどちらも行うことができるものである。通常、これらの要件を満足する両親媒性成分は、ＨＬＢ（親水性と親油性のバランス）値が２〜２０を有しており、かつその構造が、Ｃ−６〜Ｃ−２０の範囲の脂肪族直鎖ラジカルを含有しているものである。例は、ポリエチレン−グリコール化脂肪グリセリドおよびポリエチレングリコールである。
Ｇｅｌｕｃｉｒｅ−ｓｅｒｉｅｓ、Ｌａｂｒａｆｉｌ、Ｌａｂｒａｓｏｌ、またはＬａｕｒｏｇｌｙｃｏｌ（すべて、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｓａｉｎｔ Ｐｒｉｅｓｔ、フランス）により製造されて流通されている）、ＰＥＧ−モノオレート、ＰＥＧ−ジオレート、ＰＥＧ−モノラウレートおよびジラウレート、レシチン、ポリソルベート８０など（米国および世界中のいくつかの会社により製造されて流通されている）を含む、市販の両親媒性担体が特に意図されている。
本発明で使用するに適した親水性ポリマーは、容易に水に溶解するものであって、ベシクル形成性脂質に共有結合することができ、かつ毒性作用なしにインビボで許容される（すなわち、生体適合性である）ものである。適切なポリマーには、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリ乳酸（ポリラクチドとも呼ばれる）、ポリグリコール酸（ポリグリコリドとも呼ばれる）、ポリ乳酸−ポリグリコール酸コポリマー、およびポリビニルアルコールが含まれる。好ましいポリマーは、分子量が、約１００または１２０ダルトンから、最大約５，０００または１０，０００ダルトン、より好ましくは約３００ダルトンから約５，０００ダルトンを有するものである。特に好ましい一実施形態では、ポリマーは、分子量が約１００〜約５，０００ダルトン、より好ましくは分子量が約３００〜約５，０００ダルトンを有するポリエチレングリコールである。特に好ましい一実施形態では、このポリマーは、７５０ダルトンのポリエチレングリコール（ＰＥＧ（７５０））である。ポリマーはまた、その中のモノマー数によっても定義することができる。本発明の好ましい実施形態は、少なくともおよそ３種のモノマーからなるポリマーを利用するものであり、こうしたＰＥＧポリマーは、３種のモノマーからなる（約１５０ダルトン）。
本発明で使用するに適し得る他の親水性ポリマーには、ポリビニルピロリドン、ポリメトキサゾリン、ポリエチルオキサゾリン、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリジメチルアクリルアミド、およびヒドロキシメチルセルロースまたはヒドロキシエチルセルロースなどの誘導体化セルロースが含まれる。
ある種の実施形態では、本発明の製剤は、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、アクリルエステルおよびメタクリルエステルのポリマー、ポリビニルポリマー、ポリグリコリド、ポリシロキサン、ポリウレタン、およびそのコポリマー、セルロース、ポリプロピレン、ポリエチレン、ポリスチレン、乳酸およびグリコール酸のポリマー、ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリ（ブチック酸（butic acid））、ポリ（吉草酸）、ポリ（ラクチド−ｃｏ−カプロラクトン）、多糖、タンパク質、ポリヒアルロン酸、ポリシアノアクリレート、およびそれらのブレンド、混合物、またはコポリマーからなる群から選択される生体適合性ポリマーを含む。
シクロデキストリンは、ギリシャ文字である、アルファ、ベータまたはガンマによりそれぞれ呼ばれる、６、７または８グルコース単位からなる環状オリゴ糖である。６個未満のグルコース単位を有するシクロデキストリンが存在するとは知られていない。グルコース単位は、アルファ−１，４−グルコシド結合により連結されている。糖単位のいす形配座の結果として、二級ヒドロキシル基（Ｃ−２、Ｃ−３位）はすべて、環の一方側に位置している一方、Ｃ−６位の一級ヒドロキシル基はすべて、もう一方の側に位置している。その結果、外部の面は親水性であり、シクロデキストリンを水溶性にしている。対照的に、シクロデキストリンの穴は、Ｃ−３およびＣ−５原子の水素、およびエーテル様酸素により覆われているので、疎水性である。これらのマトリックスにより、例えば、１７−ベータ−エストラジオールなどのステロイド化合物を含む、様々な比較的疎水性の化合物との錯体形成が可能になる（例えば、van Udenら、Plant Cell Tiss. Org. Cult. 38巻、1-3-113頁（1994年）を参照されたい）。錯体形成は、ファンデルワールス相互作用、および水素結合形成により起こる。シクロデキストリンの化学的性質の一般的な総説に関しては、Wenz, Agnew.、Chem. Int. Ed. Engl.、33巻、803〜822頁（1994年）を参照されたい。
シクロデキストリン誘導体の物理化学性質は、置換の種類およびその程度に強く依存する。例えば、水中におけるそれらの溶解度は、不溶性（例えば、トリアセチル−ベータ−シクロデキストリン）から１４７％可溶性（ｗ／ｖ）（Ｇ−２−ベータ−シクロデキストリン）までの範囲にある。さらに、それらは多くの有機溶媒に可溶である。シクロデキストリンの特性により、それらの溶解度を増加、または減少させることにより、様々な製剤成分の溶解度を制御することができる。
それらの調製のための多数のシクロデキストリンおよび方法が記載されている。例えば、Ｐａｒｍｅｔｅｒ（Ｉ）ら（米国特許第３，４５３，２５９号）およびＧｒａｍｅｒａら（米国特許第３，４５９，７３１号）は、電気的に中性なシクロデキストリンを記載している。他の誘導体には、陽イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩ）、米国特許第３，４５３，２５７号］、不溶性架橋化シクロデキストリン（Ｓｏｌｍｓ、米国特許第３，４２０，７８８号）、および陰イオン性性質を有するシクロデキストリン［Ｐａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）、米国特許第３，４２６，０１１号］が含まれる。陰イオン性性質を有するシクロデキストリン誘導体の中で、カルボン酸、亜リン酸、亜ホスフィン酸、ホスホン酸、リン酸、チオホスホン酸、チオスルフィン酸、およびスルホン酸が、親シクロデキストリンに付加されている［上記のＰａｒｍｅｔｅｒ（ＩＩＩ）を参照されたい］。さらに、スルホアルキルエーテルシクロデキストリン誘導体が、Ｓｔｅｌｌａらにより記載されている（米国特許第５，１３４，１２７号）。
リポソームは、水性内部区画を取り囲む少なくとも１つの脂質二層膜からなる。リポソームは、膜のタイプ、およびサイズにより特徴づけることができる。小単一ラメラベシクル（ＳＵＶ）は、単一膜を有しており、通常、０．０２〜０．０５μｍの間の直径を有している。大単一ラメラベシクル（ＬＵＶＳ）は、通常、０．０５μｍより大きい。オリゴラメラ大ベシクルおよび多重層ラメラベシクルは、複数の、通常、同心円膜層を有しており、通常０．１μｍより大きい。いくつかの非同心円膜を有するリポソーム、すなわちより大きなベシクル内部に含有されているいくつかのより小さなベシクルは、多重小胞性ベシクル（multivesicular vesicle）と呼ばれる。
本発明の一態様は、本発明の化合物を含有しているリポソームを含む製剤であって、このリポソーム膜が、リポソームの収容力の増加をもたらすよう製剤化されている、製剤である。あるいは、または、さらに、本発明の化合物は、リポソームのリポソーム二層内部に含有され得るか、またはその上に吸着され得る。本発明の化合物は、脂質界面活性剤により凝集して、リポソームの内部空間内に収容され得る。これらの場合、リポソーム膜は、活性剤−界面活性剤の凝集体の崩壊作用に耐えるよう、製剤化される。
本発明の一実施形態によれば、リポソームの二層脂質は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）鎖が、この二層脂質の内部表面からリポソームにより封入されている内部空間まで延びるよう、およびこの二層脂質の外部から周囲環境にまで延びるよう、上記ＰＥＧにより誘導体化されている脂質を含有している。
本発明のリポソーム内部に含有されている活性剤は、可溶化形態にある。界面活性剤と活性剤の凝集体（対象となる活性剤を含有しているエマルションまたはミセルなど）は、本発明によるリポソームの内部空間内に取り込まれ得る。界面活性剤は、活性剤を分散および可溶化するよう作用し、以下に限定されないが、様々な鎖長（例えば、約Ｃ１４〜約Ｃ２０）の生体適合性リソホスファチジルコリン（ＬＰＣ）を含む、任意の適切な脂肪族、脂環式または芳香族界面活性剤から選択することができる。ＰＥＧ脂質などのポリマー誘導体化脂質は、ミセル／膜融合を阻害する働きをすることになり、かつ界面活性剤分子にポリマーが付加すると、界面活性剤のＣＭＣを低下させて、ミセル形成の手助けをするので、ポリマー誘導体化脂質をミセル形成のために利用することもできる。好ましいのは、マイクロモル濃度の範囲のＣＭＣを有する界面活性剤である。より高いＣＭＣ界面活性剤を利用して、本発明のリポソーム内部に取り込まれたミセルを調製することができるが、ミセル界面活性剤のモノマーは、二層リポソームの安定性に影響を及ぼす恐れがあり、所望の安定性のあるリポソームを設計する際の一要因となろう。
本発明によるリポソームは、当技術分野で公知の様々な技法のいずれかにより調製することができる。例えば、米国特許第４，２３５，８７１号、公開ＰＣＴ出願ＷＯ９６／１４０５７；New RRC, Liposomes: A practical approach, IRL Press, Oxford（1990年）、33〜104頁、Lasic DD, Liposomes from physics to applications、Elsevier Science Publishers BV、Amsterdam、1993年を参照されたい。
例えば、本発明のリポソームは、親水性ポリマーにより誘導体化された脂質を事前形成させたリポソームに拡散させることにより（誘導体化脂質の該リポソーム中での望ましい最終モルパーセントに相当する脂質濃度で、脂質グラフトポリマーからなるミセルに、事前形成させたリポソームを暴露することによるなど）調製することができる。親水性ポリマーを含有しているリポソームはまた、当技術分野で公知のとおり、均質化、脂質場水和（lipid-field hydration）、または押出技法によって形成することもできる。
本発明の一態様では、リポソームは、選択されたサイズ範囲の実質的に均一なサイズを有するよう調製される。有効なサイズ調整方法の１つは、選択された均質な孔径を有する一連のポリカーボネート膜によりリポソームの水性懸濁液を押し出すことが含まれる。この膜の孔径は、該膜により押し出されることにより生成するリポソームの最大サイズにほぼ相当することになろう。例えば、米国特許第４，７３７，３２３号を参照されたい（１９８８年４月１２日）。
本発明の製剤の放出特性は、封入物質、被封入薬物濃度、および放出調節剤の存在に依存する。例えば、放出は、例えば、胃における場合のように低いｐＨでしか放出しない、または腸における場合のように高いｐＨでしか放出しないｐＨ感受性コーティングを使用して、ｐＨ依存性を示すよう操作することができる。腸溶コーティングを使用して、胃を通過した後まで、放出が起こらないようにすることができる。異なる物質中に封入されているシアナミドの多重コーティングまたは混合物を使用して、胃において最初の放出が得られ、続いて腸でその後の放出を得ることができる。放出はまた、水の吸収を向上させるか、またはカプセルからの拡散により薬物を放出することができる、塩または細孔形成剤を含ませることにより操作することもできる。薬物の溶解度を改変する賦形剤も使用して、放出速度を制御することもできる。マトリックスの分解、またはこのマトリックスからの放出を増強する作用剤も取り込ませることができる。それらは、薬物に添加する、個々の相（すなわち、微粒子として）として加えることができ、または化合物に応じてポリマー相中に共溶解することができる。すべての場合において、その量は０．１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。分解増強剤のタイプには、硫酸アンモニウムおよび塩化アンモニウムなどの無機塩、クエン酸、安息香酸、およびアスコルビン酸などの有機酸、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸亜鉛、および水酸化亜鉛などの無機塩基、硫酸プロタミン、スペルミン、コリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、およびトリエタノールアミンなどの有機塩基、ならびにＴｗｅｅｎ（登録商標）およびＰｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）などの界面活性剤が含まれる。微細構造をマトリックスに付与する細孔形成剤（すなわち、無機塩および糖などの水溶性化合物）を微粒子として加える。その範囲は、１〜３０パーセント（ｗ／ｗポリマー）の間とすべきである。
吸収は、消化管中の粒子の滞留時間を変えることにより操作することもできる。これは、例えば、封入物質として粘膜粘着性ポリマーにより粒子をコーティングすることにより、または封入物質として粘膜粘着性ポリマーを選択することにより実現することができる。例には、キトサン、セルロース、とりわけポリアクリレート（本明細書で使用する場合、ポリアクリレートとは、アクリレート基、およびシアノアクリレートおよびメタクリレートなどの修飾アクリレート基を含むポリマーのことを指す）などの、遊離カルボキシル基を有するほとんどのポリマーが含まれる。
製薬組合せ
本発明はとりわけ、本明細書に言及されている１つまたは複数の疾患の処置における、式（Ｉ）の化合物、（または式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物の使用であって、例えば疾患の１つまたは複数の症状を部分的もしくは完全に除き、最大で完全治癒または寛解に至ることにより実証されるとおり、処置に対する応答が有益である、使用に関する。
フィラデルフィア染色体陽性（Ｐｈ＋）ＡＬＬは、成人ＡＬＬの１５〜３０％、および小児ＡＬＬの最大５％を占める（Faderl S、Garcia-MAnero G, Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia- Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。小児Ｐｈ＋ＡＬＬは、より年齢が高い（すべてのＡＬＬ患者について、約４歳に対して平均で９〜１０歳である）こと、および診断時にＷＢＣ数がより高いことを特徴としている。成人と小児との両方において、Ｐｈ＋ＡＬＬは、染色体２２上のＢＣＲ遺伝子と染色体９から転座したＡＢＬ遺伝子配列との融合をもたらす、染色体９と染色体２２（ｔ（９；２２）（ｑ３４；ｑ１１））との間の相互転座を特徴としており、ＢＣＲ−ＡＢＬ１タンパク質が発現する。２つの主要なＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアント、すなわち、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ８５％において検出されるｐ１９０ＢＣＲ−ＡＢＬ１、およびＰｈ＋ＡＬＬ患者のおよそ１５％において特定されている、ＣＭＬに典型的なｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１が存在している（Dombret H、Galbert J、Boiron Jら、Outcome of Treatment in Adults with Philadelphia chromosome-posititve acute lymphoblastic leukemia- Results of the prospective multicenter LALA-94 trial.、Blood 2002年、100巻、2357〜2366頁; Faderl S、Garcia-MAnero G、Thomas Dら、Philadelphia Chromosome Positive Acute Lymphoblastic Leukemia-Current Concepts and Future Perspectives.、Rev Clin Exp Hematol 2002年、6巻、142〜160頁）。
ＡＬＬの処置は、各患者のリスク分類に基づいており、再発リスクがより高い患者に関してますます集中的な処置を伴う。この戦略は不必要な毒性を制限しながら、寛解率を最大化するものである。再発リスクが高い患者に関しては、発症前の中枢神経系白血病に対する組合せ化学療法および処置の導入から、より新しい集中的な処置レジメンへという進歩が徐々に高まっている（C. H. Pui、およびW. E. Evans.、Acute Lymphoblastic Leukemia New Engl J Med、1998年、339巻、605〜615頁）。イマチニブの開発前には、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は集中的な化学療法、次いで理想的には適合した血縁ドナーによる造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）により処置されており、なぜなら、これにより、他人のドナーによるＨＳＣＴまたは化学療法単独のどちらかに対して、ＥＦＳが改善されることが示されたからである。総合的、かつＡＬＬの大多数の小児患者とは対照的に、Ｐｈ＋ＡＬＬ患者は、無事象生存率（ＥＦＳ）が低い不幸な予後を有した（Arico M、Valsecchi M G、Camitta B、Schrappe M、Chessells J、Baruchel A、Gaynon P、Silverman L、Janka-Schaub G, Kamps Wら、New Engl J Med、2000年、342巻、998〜1006頁）。
式（Ｉ）の化合物はまた、他の抗新生物性化合物と組み合わせて使用することもできる。こうした化合物には、以下に限定されないが、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ＲＡＤ００１などのｍＴＯＲ阻害剤；抗新生物抗代謝拮抗物質；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤を標的とする／低下させる化合物；生物学的応答調節剤；Ｒａｓ発がん性アイソフォーム阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソーム阻害剤；フルダラビンなどの血液悪性腫瘍の処置において使用される化合物；ミドスタウリンなどのＰＫＣ活性を標的とする、低下させる、または阻害する化合物；１７−ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、ＮＳＣ３３０５０７）、１７−ＤＭＡＧ（１７−ジメチルアミノエチルアミノ−１７−デメトキシ−ゲルダナマイシン、ＮＳＣ７０７５４５）、ＩＰＩ−５０４、Ｃｏｎｆｏｒｍａ ＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓからのＣＮＦ１０１０、ＣＮＦ２０２４、ＣＮＦ１０１０、ＨＳＰ９９０、およびＡＵＹ９２２などのＨＳＰ９０阻害剤；テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＬ（登録商標））；ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅからのＳＢ７１５９９２またはＳＢ７４３９２１、またはＣｏｍｂｉｎａｔｏＲｘからのペンタミジン／クロルプロマジンなどのキネシンスピンドルタンパク質阻害剤；ＢＥＺ２３５、ＢＫＭ１２０もしくはＢＹＬ７１９などのＰＩ３Ｋ阻害剤；Ａｒｒａｙ ＰｉｏＰｈａｒｍａからのＡＲＲＹ１４２８８６、ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａからのＡＺＤ６２４４、ＰｆｉｚｅｒからのＰＤ１８１４６１などのＭＥＫ阻害剤、ロイコボリン、ＥＤＧ結合剤、抗白血病化合物、Ｓ−アデノシルメチオニン脱炭酸酵素阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学治療用化合物が含まれる。さらに、あるいはまたは追加で、それらは、電離放射線と組み合わせて使用することができる。
用語「リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤」とは、以下に限定されないが、フルダラビンおよび／またはサイトシンアラビノシド（ａｒａ−Ｃ）、６−チオグアニン、５−フルオロウラシル、クラドリビン、６−メルカプトプリン（とりわけ、ＡＬＬに対しては、ａｒａ−Ｃと組み合わせる）、クロファラビン、ネララビン（９−β−アラビノフラノシルグアニンのプロドラッグ、ａｒａ−Ｇ）、ペントスタチン、ヒドロキシ尿素または２−ヒドロキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン誘導体を含む、ピリミジンまたはプリンヌクレオシド同族体を指す（Nandyら、Acta Oncologica、1994年、33巻、953〜961頁）。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、トポテカン、ギマテカン、イリノテカン、カンプトテシアンおよびその同族体、９−ニトロカンプトテシンおよびその巨大分子カンプトテシンコンジュゲート、ＰＮＵ−１６６１４８（ＷＯ９９／１７８０４中の化合物Ａ１）が含まれる。イリノテカンは、例えば、ＣＡＭＰＴＯＳＡＲという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。トポテカンは、例えば、ＨＹＣＡＭＴＩＮという商標下で、例えば上市されているままの形態で投与することができる。
本明細書で使用される「トポイソメラーゼＩＩ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ドキソルビシン（リポソマール製剤、例えば、ＣＡＥＬＹＸを含む）、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン、アントラキノンであるミトキサントロンおよびロソキサントロン、ならびにポドフィロトキシン（podophillotoxines）であるエトポシドおよびテニポシドなどのアントラサイクリンが含まれる。エトポシドは、例えば、ＥＴＯＰＯＰＨＯＳの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。テニポシドは、例えば、ＶＭ２６−ＢＲＩＳＴＯＬの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ドキソルビシンは、例えば、ＡＤＲＩＢＬＡＳＴＩＮまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。エピルビシンは、例えば、ＦＡＲＭＯＲＵＢＩＣＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イダルビシンは、例えば、ＺＡＶＥＤＯＳという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ミトキサントロンは、例えば、ＮＯＶＡＮＴＲＯＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「微小管活性化合物」という用語は、以下に限定されないが、タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、とりわけビンブラスチン硫酸塩、ビンクリスチン、とりわけビンクリスチン硫酸塩、およびビノレルビン、ディスコデルモリド、コチシン、およびエポチロン、ならびにそれらの誘導体、例えば、エポチロンＢもしくはＤまたはそれらの誘導体を含む、微小管安定化化合物、微小管不安定化化合物、およびマイクロチューブリン重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＬで、例えば上市されている形態で投与することができる。ドセタキセルは、例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンブラスチン硫酸塩は、例えば、ＶＩＮＢＬＡＳＴＩＮ Ｒ．Ｐ．という商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ビンクリスチン硫酸塩は、ＦＡＲＭＩＳＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ディスコデルモリドは、例えば、ＵＳ５，０１０，０９９に開示されているとおり、得ることができる。ＷＯ９８／１０１２１、ＵＳ６，１９４，１８１、ＷＯ９８／２５９２９、ＷＯ９８／０８８４９、ＷＯ９９／４３６５３、ＷＯ９８／２２４６１、およびＷＯ００／３１２４７に開示されている、エポチロン誘導体も含まれる。とりわけ、エポチロンＡおよび／またはＢが好ましい。
本明細書で使用される「アルキル化化合物」という用語には、以下に限定されないが、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソ尿素（ＢＣＮＵまたはＧｌｉａｄｅｌ）が含まれる。シクロホスファミドは、例えば、ＣＹＣＬＯＳＴＩＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。イホスファミドは、例えば、ＨＯＬＯＸＡＮの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
用語「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」または「ＨＤＡＣ阻害剤」は、抗増殖活性を有するヒストンデアセチラーゼを阻害する化合物に関する。これには、ＷＯ０２／２２５７７に開示されているＬＤＨ５８９などの化合物、とりわけ、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよび薬学的に許容されるその塩が含まれる。それにはさらに、ヒドロキサム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）がとりわけ含まれる。
用語「抗新生物抗代謝拮抗物質」には、以下に限定されないが、５−フルオロウラシルすなわち５−ＦＵ、カペシタビン、ゲムシタビン、ＤＮＡ脱メチル化化合物（５−アザシチジンおよびデシタビンなど）、メトトレキサートおよびエダトレキサート、ならびにペメトレキセドなどの葉酸アンタゴニストが含まれる。カペシタビンは、例えば、ＸＥＬＯＤＡの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。ゲムシタビンは、例えば、ＧＥＭＺＡＲの商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
本明細書で使用される「プラチン化合物」という用語は、以下に限定されないが、カルボプラチン、シス−プラチン、シスプラチナムおよびオキサリプラチンが含まれる。カルボプラチンは、例えば、ＣＡＲＢＯＰＬＡＴという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。オキサリプラチンは、例えば、ＥＬＯＸＡＴＩＮという商標下で、例えば上市されている形態で投与することができる。
「タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的とする／低下させる化合物」または「タンパク質または脂質ホスファターゼ活性」という用語には、本明細書で使用される場合、限定はされないが、タンパク質チロシンキナーゼ、および／もしくはセリン、ならびに／またはスレオニンキナーゼ阻害剤、あるいは脂質キナーゼ阻害剤が含まれ、例えば、
ａ）ＡＢＬ１ファミリーメンバー、それらの遺伝子融合産物（例えば、ＢＣＲ−ＡＢＬ１キナーゼ）、および変異体を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物（ＡＢＬ１ファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物を標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物など）、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、バフェチニブ、ＰＤ１８０９７０、ＡＧ９５７、ＮＳＣ６８０４１０およびＰＤ１７３９５５、
ｂ）タンパク質キナーゼＣ（ＰＫＣ）のメンバーおよびセリン／スレオニンキナーゼのＲａｆファミリー、ＭＥＫ、ＳＲＣ、ＪＡＫ、ＦＡＫ、ＰＤＫ１、ＰＫＢ／Ａｋｔのメンバー、ならびにＲａｓ／ＭＡＰＫファミリーメンバー、ならびに／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー（ＣＤＫ）メンバーを標的とする、それらの活性を低下させる、または阻害する化合物であり、とりわけ、ＵＳ５，０９３，３３０に開示されているこうしたスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリンであり；さらなる化合物の例には、例えば、ＵＣＮ−０１、サフィンゴール、ＢＡＹ４３−９００６、ブリオスタチン１、ペリホシン、イルモホシン；ＲＯ３１８２２０およびＲＯ３２０４３２；ＧＯ６９７６；Ｉｓｉｓ３５２１；ＬＹ３３３５３１／ＬＹ３７９１９６；ＷＯ００／０９４９５に開示されているものなどのイソチノリン化合物；ＦＴＩ；ＢＥＺ２３５（Ｐ１３Ｋ阻害剤）またはＡＴ７５１９（ＣＤＫ阻害剤）が含まれる。
「ｍＴＯＲ阻害剤」という用語は、哺乳類ラパマイシン標的（ｍＴＯＲ）を阻害し、かつ抗増殖活性を有する化合物（シロリムス（Ｒａｐａｍｕｎｅ（登録商標））、エベロリムス（Ｃｅｒｔｉｃａｎ（商標））、ＣＣＩ−７７９およびＡＢＴ５７８など）に関する。
本明細書で使用される「生物学的応答調節剤」という用語は、リンホカインまたはインターフェロン、例えば、インターフェロンγを指す。
本明細書で使用される場合、「Ｒａｓ発がんアイソフォーム」、例えばＨ−Ｒａｓ、Ｋ−Ｒａｓ、またはＮ−Ｒａｓの阻害剤という用語は、Ｒａｓを標的とする、その発がん活性を低下させる、または阻害する化合物、例えば、「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」、例えばＬ−７４４８３２、ＤＫ８Ｇ５５７またはＲ１１５７７７（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ）を指す。
本明細書で使用される「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。テロメラーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、テロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
本明細書で使用される「メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤」という用語は、メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。メチオニンアミノペプチダーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、例えば、ベンガミドまたはその誘導体である。
本明細書で使用される「プロテアソーム阻害剤」という用語は、プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物を指す。プロテアソームを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物には、例えば、ボルテゾミド（Ｖｅｌｃａｄｅ（商標））およびＭＬＮ３４１が含まれる。
本明細書で使用される「ＨＳＰ９０阻害剤」という用語は、以下に限定されないが、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物；ユビキチンプロテオソーム経路を介してＨＳＰ９０クライアントタンパク質を分解する、標的とする、低下させる、または阻害する化合物を含む。ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼを標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、とりわけ、ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン、１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびＨＤＡＣ阻害剤である。ＨＳＰ９０阻害剤の例は、ＨＳＰ９９０およびＡＵＹ９２２である。
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の処置のために、式（Ｉ）の化合物は、標準的な白血病治療法と組み合わせて、とりわけ、ＡＭＬ処置のために使用される治療法と組み合わせて使用することができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはＡＭＬの処置に有用な他の薬物（ダウノルビシン、アドリアマイシン、Ａｒａ−Ｃ、ＶＰ−１６、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボ白金およびＰＫＣ４１２など）と組み合わせて投与することができる。
ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（酪酸ナトリウムおよびヒドロキム酸スベロイルアニリド（ＳＡＨＡ）など）を標的とする、その活性を低下させる、または阻害する化合物は、ヒストンデアセチラーゼとして知られている酵素の活性を阻害する。具体的なＨＤＡＣ阻害剤には、ＭＳ２７５、ＳＡＨＡ、ＦＫ２２８（以前は、ＦＲ９０１２２８）、トリコスタチンＡ、およびＵＳ６，５５２，０６５に開示されている化合物、特にＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］−メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、およびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたは薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩が含まれる。
腫瘍細胞損傷手法は、電離放射線などの手法を指す。「電離放射線」という用語は、上記および下記で、電磁波（Ｘ線およびガンマ線など）または粒子（例えば、アルファおよびベータ粒子）のどちらかとして生じる電離放射線を指す。電離放射線は、放射線療法で提供されるが、これに限定されず、当技術分野で公知である。Hellman、Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology、Devitaら（編）、第4版、第1巻、248〜275頁（1993年）を参照されたい。
本明細書で使用される「Ｓ−アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤」という用語には、以下に限定されないが、ＵＳ５，４６１，０７６に開示されている化合物が含まれる。
「他の化学療法化合物」には、以下に限定されないが、植物性アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節剤、好ましくはリンホカインまたはインターフェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；ｓｈＲＮＡまたはｓｉＲＮＡ；または様々な化合物、あるいは他の作用機序もしくは作用機序が不明の化合物が含まれる。
コード番号、一般名または商品名により特定される活性化合物の構造は、標準概論「The Merck Index」の実際版から、またはデータベース、例えば、Ｐａｔｅｎｔｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ（例えば、ＩＭＳ Ｗｏｒｌｄ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ）から取り出すことができる。
本開示内でなされる参考文献の引用はいずれも、引用された参考文献が本発明の特許性に負の影響を与える従来技術であるとの是認と理解されるべきでない。
本発明の化合物を作製する方法
本発明はまた、本発明の化合物を調製する方法も含まれる。記載されている反応において、反応に望ましくない反応性官能基の関与を回避するため、これらの官能基が最終生成物中に望ましい場合、これらの基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基またはカルボキシ基を保護することが必要となり得る。従来的な保護基は、標準的実施に従い使用することができ、例えば、T.W. GreeneおよびP. G. M. Wutsの「Protective Groups in Organic Chemistry」、John Wiley and Sons、1991年を参照されたい。
温度が上記または下記で与えられている場合、「約」は与えられている数値から小さな偏差として加えられていなければならず、例えば、±１０％の変動が許容される。反応はすべて、１種または複数の希釈剤および／または溶媒の存在下で行うことができる。出発原料は、等モル量で使用されてもよい；あるいは、化合物は、例えば溶媒として機能させるため、または平衡をシフトさせるため、または一般に反応速度を加速するために、過剰に使用してもよい。反応は、反応によって必要とされており、かつ一般に公知の手順に沿って、本分野で公知のとおり、酸、塩基または触媒などの反応助剤を適切な量で加えてもよい。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩ
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、課題を解決するための手段において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、クロロ、ブロモ、またはヨードから選択することができ、Ｘ２は、クロロまたはフルオロから選択することができる）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ａ：式（４）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）および有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンなど）の存在下、式（２）の化合物由来の酸塩化物と、式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、約０℃〜およそ室温で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
式（２）の化合物の酸塩化物は、触媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）および適切な溶媒（例えば、トルエンなど）の存在下、塩素化剤（例えば、塩化チオニルまたは塩化オキサリルなど）により調製することができる。反応はおよそ室温で、または約８５℃に加熱することにより行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
工程ｂ：式（５）の化合物は、適切な溶媒（例えば、２−プロパノールまたはジメチルスルホキシドなど）および適切な有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、式（４）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、課題を解決するための手段において定義されているとおりである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約９０℃〜約１４０℃で行われ、完結まで約３０分〜約７２時間かかり得る。
工程ｃ：式（６）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、またはジメトキシエタンと水の混合物など）、適切な無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ならびに場合により共溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下で、式（４）の化合物（Ｘ１は好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃〜約１３０℃で行われ、完結まで約２０分〜約１８時間かかり得る。
あるいは、工程ｃは、適切な溶媒（例えば、ジメチルスルホキシドなど）、およびパラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０））の存在下、式（４）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ２（Ｒ１は、本明細書で定義されているとおりであり、Ｚ２は、好ましくはトリアルキルスズ試薬である）（Ｓｔｉｌｌｅ反応）とを反応させることにより行うことができる。反応は、約１４０℃で行われ、完結まで最大約２４時間かかり得る。
工程ｄ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタン、またはジメトキシエタンと水の混合物など）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物、または１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）二塩化物ジクロロメタン錯体、またはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）、ならびに場合により共溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下、式（５）の化合物（Ｘ１は好ましくはブロモまたはヨードである）と、Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は本明細書において定義されているとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０〜１３０℃で行われ、完結まで最大約２０分〜約２時間かかり得る。
工程ｅ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、２−プロパノールまたはジメチルスルホキシドなど）、有機塩基（例えば、ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミンなど）の存在下、式（６）の化合物と、Ｒ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されているとおりである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約９０〜１４０℃で行われ、完結まで最大約３０分〜７２時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＩ
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、課題を解決するための手段において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、特に、クロロ、ブロモ、またはヨードを表し、Ｘ２は、特にクロロまたはフルオロを表し、Ａｌｋは、低級アルキル鎖、特にメチルを表す）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｆ：式（８）の化合物は、工程ｂと同様に、式（７）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義するとおりである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｇ：式（９）の化合物は、工程ｄと同様に、式（８）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモまたはヨードである）とＲ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義するとおりであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはエステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）である）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｈ：式（１０）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水など）、無機塩基（例えば、水酸化ナトリウムなど）の存在下、式（９）の化合物のエステルを加水分解することにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
工程ｉ：式（Ｉ）の化合物は、カップリング試薬（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、およびヒドロキシベンゾトリアゾールなど）、適切な塩基（Ｎ−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなど）、および適切な溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドなど）の存在下で、式（１０）の化合物と式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温で行われ、完結まで最大約１２時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＩＩ
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、課題を解決するための手段において式（Ｉ）について定義されているとおりであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は、特に、クロロ、ブロモ、またはヨードを表し、Ｘ２は、特にクロロまたはフルオロを表す）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｊ：式（１１）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジオキサンなど）、無機塩基（例えば、炭酸三カリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）二塩化物など）の存在下、式（５）の化合物（Ｘ１は、好ましくはブロモである）とビス（ピナコレート）ジボロンとを反応させることにより調製することができる。反応は、約５０〜６５℃で行われ、完結まで最大３２時間かかり得る。
工程ｋ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメトキシエタンなど）、無機塩基（例えば、炭酸ナトリウムなど）、およびパラジウム触媒（例えば、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルパラジウム二酢酸塩など）の存在下、式（１１）の化合物とＲ１−Ｘ３（Ｘ３は、好ましくはブロモである）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約９０〜１２５℃で行われ、完結まで最大２０分〜１６時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＩＶと同様に進行させることにより調製することができる。
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、課題を解決するための手段において式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｘ１およびＸ２はハロゲン原子を表し、Ｘ１は特に、クロロ、ブロモまたはヨードを表し、Ｘ２は特に、クロロまたはフルオロを表し、Ｐｒｏｔは、保護基、特にテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル（ＴＨＰ）または２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）を表す）。
工程ｌ：式（１２）の化合物は、工程ｃと同様に、式（４）の化合物とＰｒｏｔ−Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）であり、Ｐｒｏｔは特に、ＴＨＰまたはＳＥＭである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｍ：式（１３）の化合物は、工程ｅと同様に、式（１２）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｎ：式（１３）の化合物は、工程ｄと同様に、式（５）の化合物とＰｒｏｔ−Ｒ１−Ｚ１（Ｒ１は、本明細書で定義されている通りであり、Ｚ１は、好ましくはボロン酸またはボロン酸エステル（Ｓｕｚｕｋｉ反応）であり、Ｐｒｏｔは特に、ＴＨＰまたはＳＥＭである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｏ：式（Ｉ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）の存在下、式（１３）の化合物と脱保護剤（例えば、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム、またはトリフルオロ酢酸、または塩酸など）とを反応させることにより調製することができる。反応は、室温〜約８０℃で行われ、完結まで約２〜２４時間かかり得る。
Ｒ１がＲ６基により置換されているイミダゾールである（Ｒ６はメチルである）、式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームＶ
（式中、Ｙ、Ｙ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、課題を解決するための手段において式（Ｉ）について定義した通りであり、Ｘ１は、ハロゲン原子、特にブロモまたはヨードであり、Ｘ２はハロゲン原子、特にクロロである）
と同様に進行させることにより調製することができる。
工程ｐ：式（１４）の化合物は、適切な溶媒（例えば、テトラヒドロフランなど）の存在下、式（４）の化合物とグリニャール試薬（例えば、塩化イソプロピルマグネシウムなど）とを反応させて、次にジメチルホルムアミドを添加することにより調製することができる。この反応は、約−８５°〜−４０℃〜およそ室温で行われ、完結まで最大約３時間かかり得る。
工程ｑ：式（１５）の化合物は、適切な溶媒（例えば、水／メタノールなど）の存在下、式（１４）の化合物とグリオキサールおよびアンモニアとを反応させることにより調製することができる。反応は、約８０℃で行われ、完結まで最大約２時間かかり得る。
工程ｒ：式（Ｉｎ）の化合物は、工程ｅと同様に、式（１５）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｓ：式（１７）の化合物は、工程ａと同様に、式（１６）の化合物由来の酸塩化物と式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
工程ｔ：式（１８）の化合物は、工程ｅと同様に、式（１７）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｕ：式（１９）の化合物は、式（１８）の化合物と、エチレンジアミン、硫化アンモニウムおよび亜硫酸ナトリウムとを反応させることにより調製することができる。反応は、約１００℃で行われ、完結まで最大約１８時間かかり得る。
工程ｖ：式（Ｉｎ）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ＤＭＳＯなど）の存在下、式（１９）の化合物と酸化剤（例えば、ジアセトキシヨードベンゼンなど）および無機塩基（例えば、炭酸カリウムなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、およそ室温で行われ、完結まで最大約１８時間かかり得る。
工程ｗ：式（２１）の化合物は、工程ａと同様に、式（２０）の化合物由来の酸塩化物と式（３）の化合物とを反応させることにより調製することができる。
工程ｘ：式（２２）の化合物は、工程ｅと同様に、式（２１）の化合物とＲ２−Ｈ（Ｒ２は、本明細書で定義されている通りである）とを反応させることにより調製することができる。
工程ｙ：式（２３）の化合物は、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下、式（２２）の化合物と無機塩基（例えば、水酸化リチウムなど）とを反応させることにより調製することができる。反応は、約５０℃で行われ、完結まで最大約８時間かかり得る。
工程ｚ：式（２４）の化合物は、適切な溶媒（例えば、ジメチルホルムアミドなど）の存在下、式（２３）の化合物と、カップリング試薬（例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートなど）、有機塩基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなど）、およびプロパルギルアミンとを反応させることにより調製することができる。反応は、およそ室温で行われ、完結まで最大約３時間かかり得る。
工程ａａ：式（２５）の化合物は、適切な溶媒（例えば、トルエンなど）の存在下、式（２４）の化合物と、ベンジル性アミン（ｂｅｎｚｙｌｉｃ ａｍｉｎｅ）（例えば、メトキシベンジルアミンなど）およびトリフルオロメタンスルホン酸亜鉛とを反応させることにより調製することができる。反応は還流で行われ、完結まで最大約４１時間かかり得る。
工程ａｂ：式（Ｉｎ）の化合物ａｂは、適切な溶媒（例えば、エタノールなど）の存在下、パラジウム（例えば、パラジウム炭素など）およびギ酸アンモニウムにより式（２５）の化合物を水素化することにより調製することができる。反応は、還流で行われ、完結まで最大約５２時間かかり得る。
式（Ｉ）の化合物の合成の詳細な例は、以下の実施例において見いだすことができる。
本発明の化合物を作製する追加的方法
本発明の化合物は、本化合物の遊離塩基形態と薬学的に許容される無機酸または有機酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することができる。あるいは、本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩は、本化合物の遊離酸形態と薬学的に許容される無機塩基または有機塩基とを反応させることにより調製することができる。
式（Ｉ）の化合物はまた、適切な官能基を結合させることにより修飾して、選択的な生物的特性を増強することもできる。この種の修飾は当技術分野で公知であり、所与の生物系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣）への浸透を向上するもの、生体利用率を向上するもの、溶解度を高めて非経口投与（例えば、注射、注入）を可能にするもの、代謝を変えるもの、および／または***速度を変えるものを含む。この種の修飾の例には、以下に限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カーバメートへの転換、芳香族環のヒドロキシル化、および芳香族環中のヘテロ原子置換が含まれる。式（Ｉ）の化合物、および／もしくはそのＮ−オキシド、互変異性体ならびに／または（好ましくは薬学的に許容される）塩が言及されるいかなる場合も、これは、こうした修飾されている式を含むが、好ましくは式（Ｉ）の分子、そのＮ−オキシド、その互変異性体、および／またはその塩が意図される。
あるいは、本発明の化合物の塩形態は、出発原料または中間体の塩を使用して調製することができる。遊離形態の式（Ｉ）の新規化合物とその塩形態の化合物（中間体として使用することができるそれらの塩を含む）との間の密接な関係を考慮すると、例えば、新規化合物の精製または同定において、これらの化合物、または上記および下記の式（Ｉ）の化合物に対するいかなる言及も、遊離形態の化合物、および／またはやはり１種または複数のその塩、適宜および得策な場合、１種または複数の溶媒和物（例えば、水和物）を指すものとして理解すべきである。
塩は、例えば、塩基性窒素原子を有する式（Ｉ）の化合物から、好ましくは有機酸または無機酸との酸付加塩、とりわけ薬学的に許容される塩として形成される。適切な無機酸は、例えば塩酸などのハロゲン酸、硫酸またはリン酸である。適切な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、グルタミン酸またはアスパラギン酸などのアミノ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、桂皮酸、メタンまたはエタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン−１，２−二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、２−または３−メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−またはＮ−プロピル−スルファミン酸、またはアスコルビン酸などの他の有機プロトン酸である。塩は、適切な塩基性化合物により、例えばアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属水酸化物、通常、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムにより処理することによって、遊離化合物に一般に変換することができる。
単離または精製目的で、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。治療用途に関すると、薬学的に許容される塩または遊離化合物だけが使用され（必要に応じて、医薬調製物の形態で）、したがって、これらが好ましい。
本発明の化合物の遊離酸または遊離塩基形態は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から、それぞれ調製することができる。例えば、酸付加塩形態の本発明の化合物は、適切な塩基（例えば、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウムなど）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩形態の本発明の化合物は、適切な酸（例えば、塩酸など）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
未酸化形態の本発明の化合物は、０〜８０℃で、適切な不活性有機溶媒（例えば、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサンなど）中、還元剤（例えば、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リンなど）で処理することにより、本発明の化合物のＮ−オキシドから調製することができる。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例えば、さらなる詳細に関しては、Saulnier MG、Langley DR、Kadow JF、Senter PD、Knipe JO、Tun MM、Vyas DM、およびDoyle TW（1994年）、Synthesis of etoposide phosphate, BMY-4048 1: a watersoluble clinically active prodrug of etoposide.、Bioorg Med Chem Lett 4巻、2567〜2572頁;およびRautio J、Kumpulainen H、Heimbach T、Oliyai R、Oh D、Jarvinen T、およびSavolainen J（2008年）を参照されたい）。例えば、本発明の化合物は、以下に示されるプロドラッグ
を形成することができる。
本発明の化合物の保護誘導体は、当業者に公知の手段により作製することができる。１つまたは複数の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、スルフィドリルなどが存在するか、または本明細書において記載されている出発原料または任意の他の前駆体において保護する必要がある場合、それらの官能基は、反応に関与すべきではないか、または反応を妨害すべきではないので、これらの基は、ペプチド化合物、ならびにやはりセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成において通常使用されているような基である。保護基は、一旦除去されると、最終化合物中にもはや存在しないような基である一方、置換基として残っている基は、ここで使用される意味では、出発原料または中間体の段階において与えられ、かつ最終化合物を得るために除去される基となる保護基ではない。また、式（Ｉ）の化合物を異なる式（Ｉ）の化合物に変換する場合、有用または必要な場合、保護基を導入して除去してもよい。保護基は前駆体に既に存在していてもよく、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似の反応などの、望ましくない二次反応に関わる官能基を保護すべきである。保護基が、通常、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解により、またはさらに、例えば生理的条件に類似した条件下、酵素活性により、容易に除去するのに役立つ（すなわち、望ましくない二次反応なしに）こと、および保護基は最終生成物中に存在しないことが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適しているかを承知しているか、または容易に確定することができる。
こうした保護基によるそのような官能基の保護、保護基それ自体、およびそれらの除去反応は、例えば、J. F. W. McOmie、「Protective Groups in Organic Chemistry」、Plenum Press、London and New York 1973年、T. W. greene、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第3版、Wiley, New York 1999年、「The Peptides」、第3巻（編者E. GrossおよびJ. Meienhofer）、Academic Press, London and New York 1981年、「Methoden der organischen Chemie」（Methods of organic chemistry）、Houben Weyl、第4版、第15巻/I、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年、H.-D. JakubkeおよびH. Jescheit、「Aminosauren, Peptide, Proteine」（Amino acids, peptides, proteins）, Verlag Chemie、Weinheim、Deerfield BeachおよびBasel 1982年、およびJochen Lehmann、「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」（Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives）、Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974年などの標準的な参照研究に記載されている。
本発明の化合物は、本発明の工程中、溶媒和物（例えば、水和物）として、都合よく調製するか、または形成することができる。本発明の化合物の水和物は、ジオキサン、テトラヒドロフランまたはメタノールなどの有機溶媒を使用して、水性／有機溶媒混合物から再結晶することにより、都合よく調製することができる。
本発明の化合物は、本化合物のラセミ混合物と光学活性な分割剤とを反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成させ、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋な鏡像異性体を回収することにより、本化合物の個々の立体異性体として調製することができる。本発明の化合物の共有結合性ジアステレオ異性体誘導体を使用して、鏡像異性体の分割を実施することができるが、解離性錯体が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有しており、かつこれらの相違点を利用することにより容易に分離することができる。ジアステレオ異性体混合物は、例えば、分別結晶化、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似の手順により、それらの個々のジアステレオマーに分離することができる。この分離は、出発化合物のレベル、または式（Ｉ）の化合物自体でのいずれかで行うことができる。鏡像異性体は、ジアステレオ異性体塩の形成により、例えば、鏡像異性体の純粋なキラル酸との塩形成により、またはキラル配位子によるクロマトグラフィー用基質を使用する、クロマトグラフィーにより、例えばＨＰＬＣにより、分離することができる。次に、この光学的に純粋な鏡像異性体を、ラセミ化を起こさない任意の実践的手段により、分割剤と一緒に回収する。ラセミ混合物由来の化合物の立体異性体の分離に適用することができる技法のより詳細な説明は、Jean Jacques、Andre Collet、Samuel H. Wilen、「Enantiomers, Racemates and Resolutions」、John Wiley And Sons, Inc.、1981年に見いだすことができる。
要約すると、式（Ｉ）の化合物は、
（ａ）反応スキームＩ〜Ｖのもの、および
（ｂ）場合により、本発明の化合物を薬学的に許容される塩に変換するステップ、
（ｃ）場合により、本発明の化合物の塩形態を非塩形態に変換するステップ、
（ｄ）場合により、本発明の化合物の非酸化形態を薬学的に許容されるＮ−オキシドに変換するステップ、
（ｅ）場合により、本発明の化合物のＮ−オキシド形態をその非酸化形態に変換するステップ、
（ｆ）場合により、異性体混合物から本発明の化合物の個々の異性体を分割するステップ、
（ｇ）場合により、本発明の非誘導体化化合物を薬学的に許容されるプロドラッグ誘導体に変換するステップ、および
（ｈ）場合により、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体をその非誘導体化形態に変換するステップ、
を含む方法により作製することができる。
出発原料の製造が特に記載されていない限り、それらの化合物は公知であるか、または当技術分野で公知の類似の方法により、もしくは以下の実施例中に記載されているとおり、調製することができる。
当業者であれば、上記の変換は、単に本発明の化合物の代表的な調製法に過ぎないこと、および他の周知の方法を同様に使用することができることを理解されよう。
以下の実施例は、その範囲を限定することなく、本発明を例示している。提供されている実施例において、温度は摂氏度で与えられている。特に示さない限り、反応は室温で行われる。さらに、特に示されていない場合、分析用ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
条件１：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＢＥＨ Ｃ１８、１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ、４０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、４．３ｍｉｎでＢ２０％から１００％までのグラジエント、流速０．７ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件２：ＬＣ−ＭＳ、カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、５０℃、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、３．７ｍｉｎでＢ５％から９５％までのグラジエント、流速、３．７ｍｉｎで１．２ｍＬ／ｍｉｎから１．４ｍＬ／ｍｉｎまで、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件３：ＵＰＬＣ−ＭＳ、カラムＡｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウムおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ギ酸、１．４０ｍｉｎでＢ２％から９８％まで、次に０．７５分間Ｂ９８％のグラジエント、流速１．２ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件４：ＨＰＬＣ、カラムＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（登録商標）Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、１００×４．６ｍｍ＋プレカラム５×４．６ｍｍ、室温、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ギ酸およびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、８ｍｉｎでＢ２％から１００％まで、次に２分間Ｂ１００％のグラジエント、流速２．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）。
条件５：ＬＣ−ＭＳ、カラムＡｓｃｅｎｔｉｓ（登録商標）Ｅｘｐｒｅｓｓ Ｃ１８、２．７μｍ、２．１×３０ｍｍ、５０℃、溶離液：Ａ＝水＋０．０５％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．０４％ＴＦＡ、３．０ｍｉｎでＢ１０％から９５％まで、次に１．０分間Ｂ９５％のグラジエント、流速、１．２ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋）。
条件６：ＵＰＬＣ−ＭＳ、直接注入、検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。
条件７：ＨＰＬＣ、カラム、ＣＣ１２５／４ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ（登録商標）１００−３ Ｃ１８ＨＤ、４．０×１２５ｍｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ、７ｍｉｎでＢ２％から１００％まで、次に２分間Ｂ１００％、および最終的に１ｍｉｎでＢ１００％から２％まで、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ２１５ｎｍ。
条件８：条件３と類似条件、５０℃の代わりに６０℃のオーブン。
さらに、特に示されていない場合、分取ＨＰＬＣ条件は、以下のとおりである。
条件９：分取ＨＰＬＣ、カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、３０×１００ｍｍ、５μｍ；流速３０ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：Ａ＝水＋０．１％ギ酸；Ｂ＝ＭｅＣＮ；様々なグラジエント、実施例において指定されているＢ初期％から最終Ｂ％まで、および実施時間。
条件１０：分取ＨＰＬＣ、Ｇｉｌｓｏｎ ｓｙｓｔｅｍ、カラムＳｕｎＦｉｒｅ（商標）、ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ、５μｍ、３０×１００ｍｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、２分間Ｂ５％、次に２０ｍｉｎでＢ５％からＢ１００％まで、および最終的に３ｍｉｎでＢ１００％のグラジエント、流速３０ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ。
条件１１：分取ＨＰＬＣ、Ｇｉｌｓｏｎ ｓｙｓｔｅｍ、カラム、Ａｔｌａｎｔｉｓ（登録商標）、ｐｒｅｐＣ１８ ＯＢＤ、５μｍ、１９×１００ｍｍ、溶離液：Ａ＝水＋０．１％ＴＦＡおよびＢ＝ＭｅＣＮ、２分間Ｂ５％、次に７ｍｉｎでＢ５％から１００％まで、および最終的に３ｍｉｎでＢ１００％のグラジエント、流速２３ｍＬ／ｍｉｎ、検出ＵＶ／ＶＩＳ。
分取アキラルＳＦＣは、以下のシステムを使用して行う。Ｗａｔｅｒｓ、ＳＦＣ ＴＨＡＲ１００；流速１００ｍＬ／ｍｉｎ；移動相：Ａ＝超臨界ＣＯ２；Ｂ＝ＭｅＯＨ；様々なグラジエント、実施例において指定されている初期Ｂ％から最終Ｂ％まで、実施時間、およびカラム。カラムの詳細は以下のとおりである。
カラム２−ＥＰ：カラム ２−エチルピリジン（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
カラム４−ＥＰ：カラム ４−エチルピリジン（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
カラムＤＥＡＰ：カラム ジエチルアミノ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
カラムＮＨ２：カラム Ａｍｉｎｏ Ｒｅｐｒｏｓｉｌ ７０ ＮＨ２、（２５０×３０ｍｍ、５μｍ）、Ｄｒ Ｍａｉｓｃｈ
カラムＤｉｏｌ：カラム ジオール（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、６０Å）、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ
カラムＰＦＰ：Ｃｏｌｕｍｎ Ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ（２５０×３０ｍｍ、５μｍ、１２０Å）、ＥＳ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、示されるとおり、４００ＭＨｚ、または６００ＭＨｚのＮＭＲ分光計で記録した。顕著なピークを順に表にまとめている。多重度（ｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ．ｓ、幅広いシングレット）、およびプロトン数。
以下の実施例では、以下に与えられている略語を使用する：ａｑ．（水性）；ＤＡＤ（ダイオードアレー検出器）；ｄｂａ（ジベンジリデンアセトン）；ＤＣＥ（１，２−ジクロロエタン）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピル−エチルアミン）；ＤＭＡ（ジメチルアセトアミド）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；ＤＭＥ（ジメトキシエタン）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）；ｅｑ．（当量）；ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｅｔ２Ｏ（ジエチルエーテル）；ｈ（時間）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；ＨＶ（高真空）；ｉＰｒＯＨ（イソプロパノール）；ｉＰｒ２Ｏ（ジイソプロピルエーテル）；ＬＣ（液体クロマトグラフィー）；Ｍ（モル濃度）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｉｎ（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ＭＰ（マクロ多孔質）；ＭＰＬＣ（中圧液体クロマトグラフィー）；ＭＳ（質量分析法）；ＭＷ（マイクロ波）；ｎ−ＢｕＬｉ（ｎ−ブチルリチウム）；ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）；ＮＭＲ（核磁気共鳴）；ＰＬ（ポリスチレン）；ＰＰｈ３（トリフェニルホスフィン）；ＲＭ（反応混合物）；ＲＴ（室温）；ｓａｔ．（飽和した）；ｓｅｃ（秒）；ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）；Ｓｉ−Ｔｈｉｏｌ（３−メルカプトプロピル修飾シリカゲル）；ＳＰＥ（固相抽出）；ＳＰｈｏｓ（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＭＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ｔR（保持時間）；ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）およびＵＶ（紫外線）。
（Ｒ）−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２２．８ｍｇ、０．２６２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７２．９μＬ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９８μＬ）中混合物を、１００℃で終夜撹拌した。ＲＭを濾過し、濾液を分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、定組成６ｍｉｎで３０％）により精製して、標題化合物を淡茶褐色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.68-1.82 (m, 1H) 1.82-1.99 (m, 1H) 2.79 (d, J = 10.29Hz, 1H) 3.06-3.14 (m, 1H) 3.14-3.21 (m, 1H) 3.24-3.33 (m, 1H) 4.24 (br. s, 1H) 4.80-5.00 (m, 1H) 6.98 (d, J = 8.78Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.41Hz, 2H) 7.76-8.02 (m, 5H) 9.17 (s, 1H) 10.18 (s, 1H).
ステージ１．１ ４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．２、１００ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）、チアゾール（１１３ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１３０ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２９７ｍｇ、１．３２２μｍｏｌ）の混合物をバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ＤＭＡ（０．８１ｍＬ）を加え、混合物を１３０℃で２０ｈ撹拌した。ＲＭをＴＨＦ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９．１８ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、濾別した。濾液を１Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）上に注ぎ入れ、ＴＢＭＥで３回抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から４０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３８１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.40 (m, J = 8.31Hz, 2H) 7.58 (dd, J = 10.76, 8.80Hz, 1H) 7.83-7.97 (m, 2H) 8.02 (ddd, J = 8.62, 4.95, 2.32Hz, 1H) 8.40 (dd, J = 7.21, 2.32Hz, 1H) 8.49 (s, 1H) 9.28 (s, 1H) 10.54 (s, 1H).
ステージ１．２ ３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−ベンズアミド
ＳＯＣｌ２（２．９２ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）を、３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸（１．７５２ｇ、８ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、ＲＭを８０℃で１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１５ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（２．７９ｍＬ、１６．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（１．１８１ｍＬ、８．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液で処理し、１ｈ撹拌した。ＲＭを１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、１ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｎ−ヘプタン／ＤＣＭから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３７７．９／３７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３７５．９／３７７．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.56 (t, J = 8.7 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.00 - 8.06 (m, 1 H) 8.32 (dd, J = 6.6, 2.2 Hz, 1 H) 10.50 (s, 1 H).
４−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１）および３−メチルピロリジン−３−オールを用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．５７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.09-1.30 (m, 3H) 1.63-1.85 (m, 2H) 2.88 (s, 1H) 2.95 (s, 1H) 3.02-3.15 (m, 1H) 3.26-3.30 (m, 1H) 4.72 (s, 1H) 6.94 (d, J = 8.80Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.05Hz, 2H) 7.78-8.00 (m, 6H) 9.15 (s, 1H) 10.14 (s, 1H).
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（２８．２ｍｇ．０．２７３ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７６μＬ、０．５４６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０３μＬ）中溶液を１０５℃で９０ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物を分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、１０ｍｉｎで２２％から２７％）により精製して、標題化合物を黄色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.86 (d, J = 10.51Hz, 2H) 3.36 (dd, J = 10.51, 3.67Hz, 2H) 3.90 (br. s, 2H) 5.05 (br. s, 2H) 6.93 (d, J = 8.80Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.78-7.98 (m, 5H) 9.16 (s, 1H) 10.12 (s, 1H).
４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１、５８ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）、（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−ピロリジノール塩酸塩（４０．５ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（７３．６μＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９９μＬ）中溶液を１０５℃で終夜撹拌した。更にＴＥＡ（３６．８μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを終夜撹拌した。更に（＋／−）−ｔｒａｎｓ−４−メトキシ−ピロリジノール塩酸塩（２０．２７ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（３６．８μＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１２０℃で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、定組成９ｍｉｎで２３％）により精製して、標題化合物を橙色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７８．１［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.85 (dd, J = 10.51, 1.96Hz, 1H) 2.95-3.03 (m, 1H) 3.16 (s, 2H) 3.20-3.26 (m, 3H) 3.58-3.70 (m, 1H) 4.08 (br. s, 1H) 5.16 (br. s, 1H) 6.96 (d, J = 8.56Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.31Hz, 1H) 7.79-7.99 (m, 5H) 9.15 (d, J = 0.73Hz, 1H) 10.14 (s, 1H).
４−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１）およびｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を用い、実施例４に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.04-2.18 (m, 1H) 2.78 (dd, J = 10.39, 3.79Hz, 1H) 2.97 (dd, J = 9.90, 5.01Hz, 1H) 3.18 (dd, J = 10.51, 5.62Hz, 1H) 3.23-3.28 (m, 1H) 3.32-3.37 (m, 1H) 3.37-3.47 (m, 1H) 3.91-4.03 (m, 1H) 4.63 (t, J = 5.14Hz, 1H) 4.94 (d, J = 4.16Hz, 1H) 6.99 (d, J = 8.80Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.83-7.98 (m, 5H) 9.16 (d, J = 0.73Hz, 1H) 10.15 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１３１ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．７３ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９５ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９５１μＬ）、水（２７２μＬ）およびＥｔＯＨ（１３６μＬ）の混合物を、ＭＷバイアル中密封し、排気し／アルゴンで３回パージし、８０℃で１６ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１５０℃で５ｍｉｎ、ＭＷ照射に供し、ＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で終夜処理した。ＲＭを遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６ｍｉｎで２０％から２５％）により精製して、標題化合物を灰色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７７．３［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.67-1.77 (m, 1H) 1.77-1.88 (m, 1H) 2.97 (d, J = 11.80Hz, 1H) 3.23-3.32 (m, 2H) 3.39-3.49 (m, 1H) 4.15-4.24 (m, 1H) 4.79-4.89 (m, 1H) 6.06-6.13 (m, 2H) 6.76-6.84 (m, 1H) 7.34 (d, J = 8.28Hz, 2H) 7.82-7.92 (m, 2H) 8.02 (d, J = 2.51Hz, 1H) 8.69 (d, J = 2.51Hz, 1H) 10.17 (s, 1H) 11.14 (d, J = 1.76Hz, 1H).
ステージ６．１ （Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ｉＰｒＯＨ（７．７８ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、２ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（０．５２９ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、１４０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭを減圧下に蒸発乾固し、次いで０．５Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）から抽出した。水層をＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で逆抽出し、合わせた有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、減圧下に蒸発乾固した。残留物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物中で摩砕し、固体を濾過して、標題化合物を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．６４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５．９／４４７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４４．０／４４６．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.82-1.91 (m, 1H) 1.91-1.99 (m, 1H) 3.57 (d, J = 11.49Hz, 1H) 3.71 (ddd, J = 10.94, 7.89, 3.42Hz, 1H) 3.81-3.92 (m, 2H) 4.31-4.40 (m, 1H) 4.98 (d, J = 3.18Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.85 (d, J = 9.29Hz, 2H) 8.34 (d, J = 2.20Hz, 1H) 8.68 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.21 (s, 1H).
ステージ６．２ ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＳＯＣｌ２（１．０８９ｍＬ、１４．９２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を５−ブロモ−６−クロロニコチン酸（１．１７６ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中懸濁液に滴下添加し、ＲＭを８５℃で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＩＰＥＡ（１．７４ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下−１５℃に冷却し、４−トリフルオロメトキシアニリン（０．７０１ｍＬ、５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液で処理し、ＲＴで１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を１ＭのＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（４：１）で抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＨＣｌ水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅシリカゲルカラム、５０ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ５％〜２５％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９４．９／３９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９３．０／３９４．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2 H) 7.86 (d, J = 9.0 Hz, 2 H) 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1 H) 8.92 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) 10.69 (s, 1 H).
（Ｒ）−５−（フラン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、フラン−３−イルボロン酸（２２．６ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（９．４４ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（４２．８ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５７０μＬ）、水（１６３μＬ）およびＥｔＯＨ（８１μＬ）の混合物を、ＭＷバイアル中密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２０℃で１０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、４６．７ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間２５％、次いで１４ｍｉｎで２５％から５５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．１〜４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.72-1.81 (m, 1H) 1.82-1.92 (m, 1H) 3.07 (d, J = 11.49Hz, 1H) 3.30-3.45 (m, 1H) 3.48-3.57 (m, 2H) 4.21-4.27 (m, 1H) 6.68 (s, 1H) 7.34 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.76 (t, J = 1.59Hz, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.84-7.88 (m, 2H) 7.98 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.70 (d, J = 2.45Hz, 1H) 10.16 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（イソオキサゾール−４−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１）および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）イソオキサゾールを用い、実施例７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件２）ｔＲ＝１．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３５．２〜４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.74-1.82 (m, 1H) 1.84-1.94 (m, 1H) 3.01 (d, J = 11.25Hz, 1H) 3.29-3.53 (m, 3H) 4.22-4.28 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.80Hz, 2H) 7.86 (d, J = 9.05Hz, 2H) 8.03 (d, J = 2.20Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.20Hz, 1H) 8.85 (s, 1H) 9.12 (s, 1H) 10.17 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（チアゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．１、５０ｍｇ、０．１０１ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（２４．９ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（８．２８ｍｇ、１０．１４μｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３２．２ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５２２μＬ）および水（９２μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを９０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、３９．９ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間４０％、次いで１４ｍｉｎで４０％から７０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．５１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５１〜４５２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４９〜４５０［Ｍ−Ｈ］；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.71-1.80 (m, 1H) 1.81-1.92 (m, 1H) 2.94 (d, J = 11.74Hz, 1H) 3.25-3.30 (m, 2H) 3.43-3.53 (m, 1H) 4.18-4.26 (m, 1H) 4.81-4.94 (m, 1H) 7.35 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.83-7.88 (m, 2H) 7.89 (d, J = 3.42Hz, 1H) 7.94 (d, J = 3.42Hz, 1H) 8.19 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.82 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.25 (s, 1H).
ステージ９．１ （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１、３７６ｍｇ、０．８４３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（８５６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（２５．９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５．６８ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）および微粉砕したＫ３ＰＯ４（５３７ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ジオキサン（３．３７１ｍＬ）を加え、ＲＭを５０℃で３日間撹拌した。次いで第２のポーションのビス（ピナコラト）二ホウ素（４２８ｍｇ、１．６８５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５０℃で１６ｈ、次いで６５℃で終夜撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９：１）、２０％〜７０％ＥｔＯＡｃ−ＥｔＯＨ＋０．１％ＮＨ４ＯＨ（９：１））により精製して、標題化合物を灰色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４９１．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (d, J = 5.38 Hz, 12 H) 1.80 - 1.93 (m, 1 H) 1.99 (s, 1 H) 3.27 (s, 1 H) 3.40 - 3.59 (m, 1 H) 3.59 - 3.78 (m, 2 H) 4.37 (br. s, 1 H) 4.96 (d, J = 3.18 Hz, 1 H) 7.34 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.80 - 7.90 (m, 2 H) 8.18 (d, J = 2.69 Hz, 1 H) 8.76 (d, J = 2.69 Hz, 1 H) 10.19 (s, 1 H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ９．１、６０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（２９．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（９．９３ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３８．７ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６２７μＬ）および水（１１１μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で１０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。更に５−ブロモチアゾール（２９．９ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加え、ＭＷ照射を１２５℃で１０ｍｉｎ続けた。ＲＭをＳｉ−チオール（１．２７ｍｍｏｌ／ｇ、４７．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）と共に撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間２５％、次いで１４ｍｉｎで２５％から５５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．１７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５１．０〜４５２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４９．０〜４５０．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.70-1.79 (m, 1H) 1.80-1.91 (m, 1H) 3.00 (d, J = 11.49Hz, 1H) 3.25-3.31 (m, 2H) 3.42-3.51 (m, 1H) 4.19 -4.25 (m, 1H) 4.74-4.99 (m, 1H) 7.34 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.82-7.88 (m, 2H) 7.91 (s, 1H) 8.08 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.45Hz, 1H) 9.19 (s, 1H),10.19 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１、６０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（４５．４ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．４６３ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’−６’−ジメトキシビフェニル（４．４２ｍｇ、１０．７６μｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（８６ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ジオキサンを加え、ＲＭを１００℃で１６ｈ撹拌した。更に２−メチルチアゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（１５．１４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２．４６３ｍｇ、２．６９μｍｏｌ）を加え、ＲＭを１００℃で終夜撹拌した。ＲＭをＴＨＦ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件９、０．２分間３０％、次いで１２ｍｉｎで３０％から６０％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．３５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６５．１〜４６６．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６３．１〜４６４．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.71-1.80 (m, 1H) 1.81-1.92 (m, 1H) 2.70 (s, 3H) 3.03-3.09 (m, 1H) 3.25-3.40 (m, 2H) 3.45-3.55 (m, 1H) 4.20-4.27 (m, 1H) 4.88 (d, J = 3.18Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.80Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.85 (d, J = 9.05Hz, 2H) 8.04 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.76 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.18 (s, 1H).
（Ｒ）−５−（５−（ヒドロキシメチル）チオフェン−３−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−クロロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１２．１、５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−イル）メタノール（４５ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（０．１２４ｍＬ、０．２４９ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（２．５ｍＬ）の混合物をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１４０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＲＭをＰＬ−チオールＭＰ ＳＰＥカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅｓ（商標））を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＬＣ−ＭＳにより精製して、標題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（条件５）ｔＲ１．５５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ１２．１ （Ｒ）−５−クロロ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５，６−ジクロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２に記載した方法と同様の方法で、５，６−ジクロロニコチン酸から調製した、１．５ｇ、４．２７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（４４７ｍｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、ｉＰｒＯＨ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（１．１０４ｇ、８．５４ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で６０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭを水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、濾液を減圧下に留去して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.85-1.97 (m, 2H) 3.59 (d, J = 12Hz, 1H) 3.7-3.8 (m, 1H) 3.8-3.95 (m, 2H) 4.35-4.40 (m, 1H) 5.00 (s, 1H) 7.35 (d, J = 2Hz, 2H) 7.86 (d, J = 2Hz, 2H) 8.17 (s, 1H) 8.66 (s, 1H) 10.22 (s, 1H).
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ１３．１）、エチレンジアミン（５７．３μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（８４８μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、ＲＭを８０℃で２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６ｍｉｎで２０％から２５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８０：１２：８）、１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝１３．９２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.19 (s, 3H) 1.65-1.81 (m, 2H) 3.01 (d, J = 11.54Hz, 1H) 3.07 (d, J = 10.92Hz, 1H) 3.24-3.33 (m, 1H) 3.43-3.53 (m, 1H) 4.64-4.75 (m, 1H) 6.34-6.41 (m, 1H) 7.34 (d, J = 8.66Hz, 2H) 7.52-7.84 (m, 1H) 7.86 (d, J = 9.16Hz, 2H) 8.00-8.07 (m, 1H) 8.69-8.78 (m, 1H) 10.19 (s, 1H) 12.89-13.13 (m, 1H).
ステージ１３．１ （Ｓ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１３．２、６０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（８５ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１０．９８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５５．３ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５５３μＬ）、水（１５８μＬ）およびＥｔＯＨ（７９μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で２０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、５４．３ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ、１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を無色油状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝６２２．３［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−。
ステージ１３．２ （Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ラセミ体の５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１３．３）（２．１８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のキラル分割（分取ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０μｍ ００ＣＭ−ＥＫ００２、５０×５ｃｍ、移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ（９０：１０）（容量／容量）、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ）後に、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６０．３／４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５８．１／４６０．１［Ｍ−Ｈ］−；
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (s, 3H) 1.74-1.91 (m, 2H) 3.60 (d, J = 11.32Hz, 1H) 3.66 (d, J = 11.32Hz, 1H) 3.69-3.74 (m, 1H) 3.86-3.95 (m, 1H) 4.79 (s, 1H) 7.33 (d, J = 8.59Hz, 2H) 7.79-7.87 (m, 2H) 8.31 (d, J = 1.95Hz, 1H) 8.65 (d, J = 1.95Hz, 1H) 10.20 (s, 1H).キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ，４．６×２５０ｍｍ、溶出液ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ（９：１）、１．１ｍＬ／ｍｉｎでの流量、ｔＲ＝１１．２９ｍｉｎ、ｅｅ＝９９．０％（ＵＶ−２１０ｎｍ）。
ステージ１３．３ ５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２）および３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩を用い、ステージ６．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６０．９／４６１．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５８．０／４６０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34 (s, 3H) 1.76-1.93 (m, 2H) 3.63 (d, 1H) 3.68 (d, 1H) 3.70-3.76 (m, 1H) 3.88-3.97 (m, 1H) 4.82 (s, 1H) 7.35 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.85 (d, J = 9.05Hz, 2H) 8.33 (d, J = 2.20Hz, 1H) 8.67 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.22 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１４．１）および（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸を用い、実施例１５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。キラルＨＰＬＣ（ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８０：１２：８）、１ｍＬ／ｍｉｎ、ＵＶ２１０ｎｍ）ｔＲ＝５．４９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ−Ｈ］−、４９２．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20 (s, 3H) 1.65-1.81 (m, 2H) 2.99 (d, J = 10.54Hz, 1H) 3.06 (d, J = 11.80Hz, 1H) 3.24-3.33 (m, 1H) 3.48 (td, J = 10.20, 7.22Hz, 1H) 4.68 (s, 1H) 6.38 (d, J = 2.01Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.16Hz, 2H) 7.75 (br. s, 1H) 7.83-7.90 (m, 2H) 8.03 (d, J = 2.51Hz, 1H) 8.73 (d, J = 2.38Hz, 1H) 10.19 (br. s, 1H) 12.96 (br. s, 1H).
ステージ１４．１ （Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ラセミ体の５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１３．３）（２．１８ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）のキラル分割（分取ＨＰＬＣ、Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ ２０μｍ ００ＣＭ−ＥＫ００２、５０×５ｃｍ、移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ（９０：１０）（容量／容量）、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ）後に標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６０．３／４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５８．１／４６０．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.32 (s, 3 H) 1.71 - 1.95 (m, 2 H) 3.60 (d, J = 10.93 Hz, 1 H) 3.66 (d, J = 10.93 Hz, 1 H) 3.69 - 3.74 (m, 1 H) 3.85 - 3.95 (m, 1 H) 4.79 (s, 1 H) 7.33 (d, J = 8.59 Hz, 2 H) 7.80 - 7.86 (m, 2 H) 8.31 (d, J = 2.34 Hz, 1 H) 8.65 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).キラルＨＰＬＣ：カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ ５μｍ，４．６×２５０ｍｍ、溶出液ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ（９：１）、１．１ｍＬ／ｍｉｎでの流量、ｔＲ＝１６．６６ｍｉｎ、ｅｅ＝９９．４％（ＵＶ−２１０ｎｍ）。
５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１５．１、６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ボロン酸（６２．４ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１１．７５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（７３．９ｍｇ、０．６９７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（５９２μＬ）、水（１６９μＬ）およびＥｔＯＨ（８５μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１３０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。更に１−Ｈ−ピラゾール−３−ボロン酸（３１．２ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、１３０℃で３０ｍｉｎ更にＭＷ照射に供した。ＲＭをＴＨＦ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、５８．１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６ｍｉｎで１０％から１５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１８．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.64-1.90 (m, 4H) 3.19 (t, J = 6.21Hz, 4H) 6.40 (d, J = 1.88Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.66Hz, 2H) 7.75 (br. s, 1H) 7.87 (d, J = 9.03Hz, 2H) 8.04 (d, J = 2.26Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.38Hz, 1H) 10.22 (br. s, 1H) 12.70-13.19 (m, 1H).
ステージ１５．１ ５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１２．２、１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．５４４ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．３２５ｍＬ、７．５８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２．５３ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、１４０℃で１ｈ、ＭＷ照射に供した。混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ水溶液（０．５Ｍ、４０ｍＬ）で処理し、加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ（４０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物から結晶化して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３０．１／４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４２８．３／４３０．３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 2.01 (m, 4 H) 3.60 - 3.80 (m, 4 H) 7.33 (d, J = 8.20 Hz, 2 H) 7.72 - 7.91 (m, 2 H) 8.32 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 8.66 (d, J = 1.95 Hz, 1 H) 10.20 (s, 1 H).
（Ｓ）−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（２−メチルチアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１６．１、９２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１８ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、残留物を得た。残留物、２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾール（９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（５３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ），ジオキサン（１ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを８０℃で１８ｈ撹拌した。冷却後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ２％から５％ＭｅＯＨ）により、続いて逆相クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ、Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ（登録商標）１５〜２５μｍカラム、水＋０．１％ギ酸／ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸、濃度勾配１０％から４０％ＭｅＣＮ＋０．１％ギ酸）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、過剰のＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を灰白色非晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件６）ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.59 (m, J = 7.40Hz, 1H) 1.85 (m, J = 6.30Hz, 1H) 2.15-2.31 (m, 1H) 2.68 (s, 3H) 3.03-3.19 (m, 1H) 3.21-3.40 (m, 5H) 4.63 (t, J = 5.28Hz, 1H) 7.33 (d, J = 8.99Hz, 2H) 7.60 (s, 1H) 7.83 (d, J = 8.99Hz, 2H) 8.03 (d, J = 2.35Hz, 1H) 8.73 (m, J = 1.00Hz, 1H) 10.17 (s, 1H).
ステージ１６．１ （Ｓ）−５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、５００ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−β−プロリノール塩酸塩（２２６ｍｇ、１．６４３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６６２μＬ、３．７９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１．９４５ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、１４０℃で６０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を０．５ＭのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）および水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して生成物を得、これをシクロヘキサンで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６０．０／４６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５８．０／４６０．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.59 - 1.76 (m, 1 H) 1.92 - 2.04 (m, 1 H) 2.26 - 2.44 (m, 1 H) 3.37 - 3.50 (m, 2 H) 3.56 (dd, J = 11.00, 7.34 Hz, 1 H) 3.67 - 3.85 (m, 3 H) 4.71 (br. s, 1 H) 7.35 (d, J = 8.56 Hz, 2 H) 7.85 (d, 1 H) 8.34 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 8.68 (d, J = 1.96 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
６−（ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１７．１、５０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、５−ブロモチアゾール（７８ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．０４ｍｇ、９．５５μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８１ｍｇ、０．３８２ｍｍｏｌ）、トルエン（４７８μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを１１０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＤＭＥ（２ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、３９．８ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、定組成８ｍｉｎで３０％）により精製して、標題化合物を琥珀色蝋状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.05-2.15 (m, 1H) 2.99 (dd, J = 10.79, 3.14Hz, 1H) 3.18-3.23 (m, 1H) 3.22-3.28 (m, 1H) 3.39 (m, J = 5.40Hz, 2H) 3.52 (dd, J = 11.30Hz, 1H) 3.94-4.03 (m, 1H) 4.66 (t, J = 5.27Hz, 1H) 5.00 (d, J = 4.27Hz, 1H) 7.36 (d, J = 8.41Hz, 2H) 7.83-7.89 (m, 2H) 7.94 (d, J = 0.50Hz, 1H) 8.09 (d, J = 2.38Hz, 1H) 8.78 (d, J = 2.38Hz, 1H) 9.20 (d, J = 0.50Hz, 1H) 10.22 (s, 1H).
ステージ１７．１ ６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１７．２、２５０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）二ホウ素（５３３ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１６．１６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．５４ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３３４ｍｇ、１．５７５ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージした。ジオキサン（２．１ｍＬ）を加え、ＲＭを５０〜５５℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭを水（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ／ＴＢＭＥ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＣＮ、２５％から１００％ＭｅＣＮ）により精製して、標題化合物を無色蝋状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５２２．４［Ｍ−Ｈ］−、1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (s, 12H) 2.18-2.27 (m, 1H) 3.25-3.31 (m, 1H) 3.33-3.40 (m, 2H) 3.47 (s, 1H) 3.64-3.74 (m, 2H) 4.11 (s, 1H) 4.69 (t, J = 5.14Hz, 1H) 5.07 (d, J = 4.16Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.82-7.88 (m, 2H) 8.16 (d, J = 2.69Hz, 1H) 8.75 (d, J = 2.45Hz, 1H) 10.20 (s,1H).
ステージ１７．２ ５−ブロモ−６−（（３Ｒ，４Ｒ）−３−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２）およびｔｒａｎｓ−４−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−３−オール塩酸塩を用い、ステージ６．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７６．２／４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７４．０／４７６．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.11 - 2.23 (m, 1 H) 3.25 - 3.34 (m, 2 H) 3.39 - 3.49 (m, 1 H) 3.50 - 3.62 (m, 2 H) 3.83 - 3.96 (m, 2 H) 4.04 - 4.12 (m, 1 H) 4.70 (t, J = 5.27 Hz, 1 H) 5.07 (d, J = 4.37 Hz, 1 H) 7.33 (d, J = 8.75 Hz, 2 H) 7.83 (d, J = 9.00 Hz, 2 H) 8.32 (d, J = 2.06 Hz, 1 H) 8.66 (d, J = 1.80 Hz, 1 H) 10.21 (s, 1 H).
６−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１８．１、１００ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２５ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２５．９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（１９０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）およびトルエン（１．１２１ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを１１０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９３ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から６０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＴＦＡ（５００μＬ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１．５ｍＬ）で処理し、次いでＲＴで４．５ｈ撹拌した。ＲＭをＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、６ｍｉｎで２０％から２５％）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.07-3.25 (m, 4H) 3.55-3.75 (m, 4H) 6.62-6.82 (m, 1H) 7.36 (d, J = 8.53Hz, 2H) 7.54-7.88 (m, 1H) 7.85-7.92 (m, 2H) 8.20-8.40 (m, 1H) 8.76 (d, J = 2.13Hz, 1H) 10.44 (br. s, 1H) 13.02-13.31 (m, 1H).
ステージ１８．１ ５−ブロモ−６−モルホリノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２）およびモルホリンを用い、ステージ６．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４３．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 - 3.46 (m, 4 H) 3.69 - 3.81 (m, 4 H) 7.39 (d, J = 8.78 Hz, 2 H) 7.86 (d, J = 9.16 Hz, 2 H) 8.47 (d, J = 2.13 Hz, 1 H) 8.80 (d, J = 2.13 Hz, 1 H) 10.44 (s, 1 H).
６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１９．１、８７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール（１３０ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１４．０６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（８５ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（８５０μＬ）、水（２４３μＬ）およびＥｔＯＨ（１２１μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で２０ｈ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、８３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、１０ｍｉｎで８％から１３％）により精製した。得られた中間体をエチレンジアミン（３３．７μＬ、０．４９９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍ ＴＢＡＦ（１．４９６ｍＬ、１．４９６ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、残留物を得た。粗生成物を分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、定組成９ｍｉｎで２３％）により精製して、標題生成物を黄色蝋状物として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４２０．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.77 (s, 3H) 3.44 (t, J = 5.87Hz, 2H) 3.55 (q, J = 5.46Hz, 2H) 4.63 (br. s, 1H) 6.48 (d, J = 2.20Hz, 1H) 7.35 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.70-7.84 (m, 1H) 7.84-7.91 (m, 2H) 8.15 (d, J = 1.96Hz, 1H) 8.71 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.26 (s, 1H).
ステージ１９．１ ５−ブロモ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２）および２−メチルアミノ−エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．５７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
４−フルオロ−３−（チアゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．１）および（２−メチルアミノ）エタノールを用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、薄黄色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３８．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.68 (s, 3H) 3.02 (t, J = 6.36Hz, 2H) 3.50 (q, J = 6.19Hz, 2H) 4.53 (t, J = 5.26Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 8.80, 3.67Hz, 3H) 7.82-7.95 (m, 3H) 8.15 (d, J = 2.20Hz, 1H) 8.35 (s, 1H) 9.13 (s, 1H) 10.34 (s, 1H).
６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２１．１）および５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例１９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色蝋状物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３４．３［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.93 (t, J = 6.97Hz, 3H) 3.26 (br. s, 2H) 3.36-3.44 (m, 2H) 3.44-3.52 (m, 2H) 4.59 (br. s, 1H) 6.53 (d, J = 1.96Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.80 (br. s, 1H) 7.84-7.90 (m, 2H) 8.13 (s, 1H) 8.71 (d, J = 1.96Hz, 1H) 10.28 (s, 1H) 12.94 (br. s, 1H).
ステージ２１．１ ５−ブロモ−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２）および２−（エチルアミノ）エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。（ＲＭを１４０℃で１８ｈ加熱した）。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ２２．１）およびｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートを用い、実施例６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.64-1.77 (m, 1H) 1.77-1.93 (m, 1H) 2.98 (d, J = 12.23Hz, 1H) 3.21-3.29 (m, 2H) 3.37-3.51 (m, 1H) 4.19 (d, J = 2.20Hz, 1H) 4.81 (d, J = 3.42Hz, 1H) 6.02-6.18 (m, 2H) 6.70-6.88 (m, 1H) 7.32 (d, J = 9.05Hz, 2H) 7.79-7.94 (m, 2H) 8.02 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.70 (d, J = 2.45Hz, 1H) 10.15 (s, 1H) 11.10 (d, J = 1.47Hz, 1H).
ステージ２２．１ （Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２２．２、２０６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（５２．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（１９２μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭ混合物を密封したバイアル中１４０℃で１ｈ撹拌した。ＲＴで冷却後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、０．５ＭのＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、２０％〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた生成物をｎ−ヘプタン下に摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．６８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ２２．２ ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）をトルエン（７０ｍＬ）に懸濁した。ＤＭＦ（０．７７ｍＬ、１０．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＳＯＣｌ２（７．４ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、ＲＭを８０℃で１ｈ撹拌した。ＲＴで冷却後、トルエンを減圧下に留去した。残留物をＴＨＦ（７０ｍＬ）に溶解し、−１０〜１５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（１１．８ｍＬ、６７．７ｍｍｏｌ）で処理し、続いて４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリン（６．８８ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）中溶液を１０ｍｉｎかけてゆっくり加えた。ＲＭをＲＴで加温し、１ｈ撹拌し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＴＢＭＥに溶解し、溶液を１Ｍ ＨＣｌ、１０％のＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、結晶化が開始するまで減圧下に濃縮した。次いでｎ−ヘプタンを加え、生成物を濾過し、乾燥して、標題化合物をベージュ色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４６ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ニコチンアミド（ステージ２３．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例２６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色樹脂を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.77 (s, 3H) 3.37-3.49 (m, 2H) 3.49-3.65 (m, 2H) 4.62 (br. s, 1H) 6.47 (d, J = 1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.05Hz, 2H) 7.72-7.85 (m, 1H) 7.85-7.96 (m, 2H) 8.14 (br. s, 1H) 8.71 (d, J = 1.96Hz, 1H) 10.26 (s, 1H) 12.58-13.18 (m, 1H).
ステージ２３．１ ５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２２．２）および２−メチルアミノ−エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．７２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ニコチンアミド（ステージ２４．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例２６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.93 (t, J = 7.09Hz, 3H) 3.17-3.27 (m, 2H) 3.35-3.43 (m, 2H) 3.43-3.53 (m, 2H) 4.59 (br. s, 1H) 6.53 (d, J = 1.96Hz, 1H) 7.33 (d, J = 9.05Hz, 2H) 7.76 (br. s, 1H) 7.82-7.95 (m, 2H) 8.13 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.72 (d, J = 2.45Hz, 1H) 10.29 (s, 1H) 12.98 (br. s, 1H).
ステージ２４．１ ５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２２．２）および２−エチルアミノ−エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。（反応時間は１０ｈであった）。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２５．１、１００ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰＨ３）２Ｃｌ２（１５．１８ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９１８μＬ）、水（２６２μＬ）およびＥｔＯＨ（１３１μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを８０℃で１６ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１５０℃で５ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ、９１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、１０ｍｉｎで２４％から２９％）により精製して、標題化合物を灰色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４７．２［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.74 (dd, J = 6.48, 2.57Hz, 1H) 1.83 (dd, J = 8.68, 4.28Hz, 1H) 2.98 (d, J = 11.98Hz, 1H) 3.22-3.29 (m, 2H) 3.37-3.50 (m, 1H) 4.19 (d, J = 2.45Hz, 1H) 4.81 (d, J = 3.42Hz, 1H) 5.94-6.17 (m, 2H) 6.67-6.87 (m, 1H) 7.67 (d, J = 8.80Hz, 2H) 7.83-7.99 (m, 2H) 8.02 (d, J = 2.45Hz, 1H) 8.71 (d, J = 2.45Hz, 1H) 10.25 (s, 1H) 11.11 (br. s, 1H).
ステージ２５．１ （Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（７３μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２５．２、１２３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（３１．４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（３００μＬ）中溶液に加え、これを密封し、１４０℃で１ｈ加熱した。ＲＴで冷却後、ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏで摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ２５．２ ５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−ニコチン酸（４７３ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）を加え、続いてＳＯＣｌ２（０．７３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、次いでＲＭを８０℃で１ｈ撹拌した。ＲＴで冷却後、トルエンを減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（０．４ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（０．７ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下０℃に冷却した。次いでＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−トリフルオロメチルスルファニル−アニリン（４３８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、ＲＭを０℃で２ｈ撹拌した。ＲＭをＴＢＭＥ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＨＣｌで処理し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を１ＭのＮａＯＨ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をＴＢＭＥ／ｎ−ヘキサンから結晶化して、標題化合物を灰白色結晶性粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．６３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２６．１、１１３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６９．５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０６ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（１．０６１ｍＬ）、水（０．３０３ｍＬ）およびＥｔＯＨ（０．１５２ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、１２５℃で２０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＤＭＥ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４３ｍｍｏｌ／ｇ、０．１０５ｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％から９０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた中間体をＴＦＡ（０．９６３ｍＬ、１２．５０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２．５ｍＬ）の混合物で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を７Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ中溶液（２ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）で塩基性化した。溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、定組成９ｍｉｎで２８％）により精製して、標題化合物を黄色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ−Ｈ］−；
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 2.77 (s, 3H) 3.38-3.61 (m, 4H) 4.61 (br. s, 1H) 6.47 (s, 1H) 7.68 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.83 (br. s, 1H) 7.93 (d, J = 8.80Hz, 2H) 8.15 (br. s, 1H) 8.71 (br. s, 1H) 10.36 (s, 1H) 12.83-13.15 (m, 1H).
ステージ２６．１ ５−ブロモ−６−（（２−ヒドロキシエチル）（メチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２５．２）および２−メチルアミノ−エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２７．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−を用い、実施例２６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 0.94 (t, J = 6.97Hz, 3H) 3.16-3.29 (m, 2H) 3.35-3.45 (m, 2H) 3.49 (d, J = 5.14Hz, 2H) 4.58 (br. s, 1H) 6.53 (br. s, 1H) 7.69 (d, J = 8.56Hz, 2H) 7.83 (br. s, 1H) 7.94 (d, J = 8.80Hz, 2H) 8.14 (br. s, 1H) 8.72 (br. s, 1H) 10.39 (s, 1H) 12.96 (br. s, 1H).
ステージ２７．１ ５−ブロモ−６−（エチル（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（（トリフルオロメチル）チオ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２５．２）および２−エチルアミノ−エタノールを用い、ステージ２２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶性固体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．３３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
３−ブロモ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ２８．１、１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（１２７ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９２０μＬ）、水（２６３μＬ）およびＥｔＯＨ（１３１μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを８０℃で１６ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１５０℃で５ｍｉｎ、ＭＷに供した。ＲＭをＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４ｇ、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ４０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、１０ｍｉｎで２５％から３０％）により精製して、標題化合物を灰色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４４６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.82 (d, J=11.00Hz, 2H) 3.28-3.34 (m, 6H) 3.86 (br. s, 2H) 4.97 (d, J=3.42Hz, 2H) 6.03-6.07 (m, 1H) 6.07-6.12 (m, 1H) 6.75-6.77 (m, 1H) 6.78 (d, J=8.80Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.82 (dd, J=8.80, 2.45Hz, 1H) 7.85 (d, J=2.20Hz, 1H) 7.86-7.91 (m, 2H) 10.07 (s, 1H) 10.97 (d, J=1.71Hz, 1H).
ステージ２８．１ ３−ブロモ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ１．２、５００ｍｇ、１．３２２ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（２０５ｍｇ、１．９８４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５５３μＬ、３．９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（９９４μＬ）中溶液を９０℃で２４ｈ撹拌した。更に（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（６８．２ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１８３μＬ、１．３２２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃で１６ｈ撹拌した。冷却した混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で処理し、ＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６０．９／４６２．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５９．０／４６１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.24 (d, J = 10.76Hz, 2H) 3.88 (dd, J = 10.51, 3.67Hz, 2H) 4.02 (br. s, 2H) 5.15 (d, J = 3.18Hz, 2H) 6.89 (d, J = 8.80Hz, 1H) 7.34 (d, J = 8.31Hz, 2H) 7.84 (dd, J = 8.68, 2.08Hz, 1H) 7.85-7.89 (m, 2H) 8.13 (d, J = 2.20Hz, 1H) 10.17 (s, 1H).
３−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
３−ブロモ−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ２８．１、１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ２９．１、１０３ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１５．２２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．８６７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（９２０μＬ）、水（２６３μＬ）およびＥｔＯＨ（１３１μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、ＲＭを７０℃で１６ｈ撹拌した。ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、ＲＭを１５０℃で５ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＤＭＥ（３ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（Ｓｉｌｉｃｙｃｌｅ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ、９０ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）で処理し、遠心分離し、上澄み液を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ、１％から１０％ＭｅＯＨ−１％ＮＨ４ＯＨ）により、続いて分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、１０ｍｉｎで２６％から３１％）により精製して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７３．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７１．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.81 (d, J=10.76Hz, 2H) 3.26-3.32 (m, 2H) 3.89 (br. s, 2H) 5.08 (d, J=2.93Hz, 2H) 6.24 (d, J=3.67Hz, 1H) 6.84 (d, J=8.93Hz, 1H) 7.00 (d, J=3.67Hz, 1H) 7.33 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.84-7.93 (m, 4H) 10.10 (s, 1H) 12.52 (br. s, 1H).
ステージ２９．１ （１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．４６１ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン中溶液（１．９５１ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに加温した。混合物を予め−７８℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブチル２−シアノ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を加えた。ＲＭを−７８℃で３０ｍｉｎ撹拌し、次いでトリメチルボレート（１．４５０ｍＬ、１３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。ＲＭをＲＴにし、終夜撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を混合物に加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔ２Ｏ／シクロヘキサン（１：３）から結晶化して、標題化合物を灰白色固体として得た（これを−２０℃で貯蔵した）。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝２８１．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−。
（Ｒ）−５−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．１）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ２９．１）を用い、実施例２９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５８．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４５６．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.77 (m, J=6.48, 3.06Hz, 1H) 1.82-1.92 (m, 1H) 2.95 (d, J=11.49Hz, 1H) 3.26 (dd, J=11.74, 4.65Hz, 1H) 3.31-3.34 (m, 1H) 3.40-3.50 (m, 1H) 4.19-4.28 (m, 1H) 4.88 (d, J=3.42Hz, 1H) 6.31 (dd, J=3.67, 2.20Hz, 1H) 7.01 (dd, J=3.67, 2.20Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.31Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, 2H) 8.07 (d, J=2.45Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.45Hz, 1H) 10.16 (s, 1H) 12.59 (br. s, 1H).
５−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３１．１）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ２９．１）を用い、実施例２９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７２．１［Ｍ−Ｈ］−；
1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.02 (d, J=11.86Hz, 2H) 3.46 (dd, J=11.86, 3.55Hz, 2H) 3.89 (br. s, 2H) 5.09 (d, J=2.45Hz, 2H) 6.29 (d, J=3.67Hz, 1H) 7.03 (d, J=3.67Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.82-7.90 (m, 2H) 8.07 (d, J=2.45Hz, 1H) 8.75 (d, J=2.45Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.65 (br. s, 1H).
ステージ３１．１ ５−ブロモ−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、５００ｍｇ、１．２６４ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオール（１５７ｍｇ、１．５１７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４４２μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１．２６４ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、１４０℃で３０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを０．５Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨから結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件１）ｔＲ＝２．４８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６２．０／４６４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６０．０／４６２．０［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.56 (d, J = 11.25Hz, 2H) 3.94-4.06 (m, 4H) 4.79 (br. s, 2H) 7.34 (d, J = 8.80Hz, 2H) 7.88 (d, J = 9.05Hz, 2H) 8.38 (d, J = 1.96Hz, 1H) 8.71 (d, J = 1.96Hz, 1H) 10.34 (s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−アミノ−３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（トリフルオロメチル）ピロリジン−３−イルカルバメート（９２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４２８ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１、１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１．５ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭを１３０℃で終夜撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを２Ｎクエン酸水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ（２ｍＬ）中のＴＦＡ（３ｍＬ）で処理し、ＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＳＦＣ（カラム４−ＥＰ、６ｍｉｎで１７％から２２％）により精製し、水／ＭｅＣＮ（最少量）中で凍結乾燥して、標題化合物をベージュ色粉体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.73-1.84 (m, 1H) 1.94-2.07 (m, 1H) 2.26 (br. s, 2H) 2.95-3.15 (m, 1H) 3.29-3.42 (m, 1H) 3.47-3.60 (m, 2H) 6.43 (br. s, 1H) 7.34 (d, J=8.47Hz, 2H) 7.80-7.91 (m, 3H) 8.08 (s, 1H) 8.75 (br. s, 1H) 10.24 (s, 1H) 12.98 (br. s, 1H).
ステージ３２．１ ６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
Ｋ３ＰＯ４（５．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）を、続いて１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．２、４．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）中溶液に加えた。ＲＭを８０℃で５ｈ撹拌し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、８０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）により精製し、ｎ−ヘキサン下に摩砕し、濾過し、乾燥して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝７．５６９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.38-1.67 (m, 3H) 1.81-2.01 (m, 2H) 2.25-2.39 (m, 1H) 3.34-3.46 (m, 1H) 3.74-3.84 (m, 1H) 5.15 (d, J=8.21Hz, 1H) 6.62 (s, 1H) 7.40 (d, J=8.21Hz, 2H) 7.69 (s, 1H) 7.88 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.50 (s, 1H) 9.06 (s, 1H) 10.70 (s, 1H).
ステージ３２．２ ６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＭＦ（１．９２７ｍＬ、２４．８９ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ２（１８．１７ｍＬ、２４９ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−ヨード−３−ピリジンカルボン酸（２４ｇ、８３ｍｍｏｌ）のトルエン（１６５ｍＬ）中懸濁液に加え、ＲＭを８０℃で１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＨＦ（１６５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（２９．０ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を−１５℃に冷却し、４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１５．４３ｇ、８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１６５ｍＬ）中溶液で滴下処理し、ＲＴで１ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＢＭＥ（５００ｍＬ）に溶解し、１Ｍ ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘプタンから再結晶化して、標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．３６ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４１．１［Ｍ−Ｈ］−。
６−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（９６μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１、１１７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および（ｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルカルバメート（５９．２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２５０μＬ）中混合物に加え、これを密封し、ＲＭ混合物を１４０℃で１８ｈ撹拌した。ＲＴで冷却後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０．４５ｍＬ、５．８５ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで３ｈ撹拌した。ＲＭを１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６ｍｉｎで２２％から２７％）により精製して、標題化合物を非晶性白色粉体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.56-0.71 (m, 1H) 0.96-1.10 (m, 1H) 1.61-1.79 (m, 1H) 2.26 (s, 1H) 3.22-3.37 (m, 1H) 3.44 (d, J=1.00Hz, 1H) 3.70 (d, J=1.00Hz, 1H) 6.40 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.07 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (br. s, 1H) 10.24 (s, 1H) 13.00 (br. s, 1H).
６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、非晶性白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.77 (br. s, 2H) 2.14-2.33 (m, 3H) 3.18-3.27 (m, 1H) 3.50 (d, J=10.56Hz, 1H) 6.39 (d, J=1.95Hz, 1H) 7.32 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.84 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.04 (d, J=1.95Hz, 1H) 8.71 (br. s, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.88-13.10 (m, 1H).
５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１）およびｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、非晶性白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.46-0.85 (m, 4H) 3.04 (br. s, 2H) 3.16-3.37 (m, 5H) 6.67 (br. s, 1H) 7.34 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.86 (d, J=9.38Hz, 3H) 8.34 (br. s, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.43 (s, 1H) 12.96-13.19 (m, 1H).
６−（２−（ヒドロキシメチル）モルホリノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１、１５０ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシメチルモルホリン（７５ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８５ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（０．６ｍＬ）中混合物を、密封したバイアル中１４０℃で４ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、水（３×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ（２．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．９１２ｍＬ、１１．８４ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）で、および水（２×４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して水性残留物を得、これをＮａ２ＣＯ３（１００ｍｇ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム４−ＥＰ、６ｍｉｎで２０％から２５％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７３８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.54-2.67 (m, 1H) 2.73-2.86 (m, 1H) 3.22-3.30 (m, 1H) 3.35-3.45 (m, 2H) 3.47-3.68 (m, 3H) 3.70-3.84 (m, 1H) 4.52-4.77 (m, 1H) 6.60/6.69 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.79-7.96 (m, 3H) 8.20/8.35 (br. s, 1H) 8.74 (br. s, 1H) 10.36/10.41 (s, 1H) 13.03 /13.19 (s, 1H).
６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（２０９ｍｇ、０．７５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３６８ｍｇ、１．７３５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３３．４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３７．１、２５０ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）のトルエン（２．５ｍＬ）中混合物に加え、これを密封し、アルゴンでパージし、ＲＭを１１０℃で３ｈ撹拌した。冷却した混合物をブライン（２５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物（１００ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで８ｈ撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液（０．５ｍＬ）を加え、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをＳＦＣ（カラムＮＨ２、６ｍｉｎかけて２１％から２６％）により精製し、水／ＭｅＣＮ中で凍結乾燥して、標題生成物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 3.53-3.59 (m, 2H) 3.91-4.00 (m, 2H) 4.35-4.42 (m, 1H) 6.43 (d, J=1.88Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.79 (br. s, 1H) 7.86 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.09 (d, J=2.07Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.07Hz, 1H) 10.26 (s, 1H).
ステージ３７．１ ５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（３．６７ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を、バイアル中ｉＰｒＯＨ（７．０ｍＬ）中の（Ｒ）−５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、２．７７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシアゼチジンＨＣｌ（０．９２０ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）に加え、これを密封し、ＲＭ混合物を１４０℃で１．５ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を黄色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．３７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３２／４３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（０．１８２ｍＬ、１．０４３ｍｍｏｌ）を、バイアル中６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３８．１、７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミン（６０．１ｍｇ、０．３４８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２Ｏ（１ｍＬ）に加え、これを密封し、ＲＭを１１０℃で５ｈ撹拌した。ＲＴに冷却した後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去した。水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．６２７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.01 (s, 6H) 2.90-3.05 (m, 1H) 3.49-3.62 (m, 2H) 3.70-3.87 (m, 2H) 6.36-6.51 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.80-7.92 (m, J=8.60Hz, 3H) 8.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.69-8.79 (m, J=2.30Hz, 1H) 10.24 (s, 1H) 12.90-13.21 (m, 1H).
ステージ３８．１ ６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
Ｋ３ＰＯ４（５．７０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３．７３ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５１７ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．２、４．０ｇ、８．９５ｍｍｏｌ）のトルエン（４５ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭを８０℃で５ｈ撹拌した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、これをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液および洗液を合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、８０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）により精製し、ｎ−ヘキサン下に摩砕し、濾過し、乾燥して固体を得、この一部（１．５ｇ、３．０２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＴＦＡ（１．１６３ｍＬ、１５．１０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで４ｈ撹拌した。ＴＦＡ（１．１６ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで３日間置いた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９：１から１：１）により精製して、標題生成物をベージュ色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３９．１）および１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステルを用い、実施例３７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 2.59-2.68 (m, 1H) 3.47 (d, J=6.02Hz, 2H) 3.53-3.61 (m, 2H) 3.77-3.87 (m, 2H) 6.45 (d, J=1.88Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.79 (br. s, 1H) 7.86 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.10 (s, 1H) 8.69 (d, J=1.69Hz, 1H) 10.28 (s, 1H).
ステージ３９．１ ５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（０．１１５ｍＬ、０．６６０ｍｍｏｌ）を、バイアル中５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、１１９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−イル−メタノール、ＨＣｌ塩（４４．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（０．３ｍＬ）中溶液に加え、これを密封し、ＲＭ混合物を１４０℃で５ｈ撹拌した。ＲＴで冷却後、ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、０．５Ｍ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ５０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ペンタン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色結晶として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．３３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．１）および３−メチルアゼチジン−３−オールを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．５２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.30 (s, 3H) 3.61 (s, 4H) 5.40 (s, 1H) 6.41 (s, 1H) 7.32 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.74-7.89 (m, 3H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 12.90-13.15 (m, 1H).
６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３７．１）および３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステージ４１．１）を用い、実施例３７に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色凍結乾燥物を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．５０ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.29 (s, 3H) 3.59-3.67 (m, 2H) 3.99-4.08 (m, 2H) 4.37-4.45 (m, 1H) 6.21 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, J=9.40Hz, 2H) 8.11 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.66 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.28 (s, 1H).
ステージ４１．１ ３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
３−メチルピラゾール（３．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（４．９７ｍＬ、５３．２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（０．０２ｍＬ、０．２６０ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下８５℃で６ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに冷却し、鉱油中６０％ＮａＨ（０．０６１ｇ、１．５２４ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１０ｍｉｎ撹拌した。ＲＭをバルブツーバルブ蒸留により精製して、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（沸点１５０〜１７０℃、１２ｍｂａｒ）を得た。１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン中溶液（３．３８ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に−７０℃で１０ｍｉｎかけて滴下添加し、ＲＭを１０ｍｉｎ撹拌し、次いで２−メトキシ−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８９８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）で滴下処理し、−７０℃で１ｈ撹拌した。ＲＭをＲＴに加温し、ｎ−ヘキサンで処理し、生成物を濾過し、水（１０ｍＬ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液でｐＨ６に酸性化した。水を減圧下に留去し、水性残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を黄色樹脂として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３９．１）および３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステージ４１．１）を用い、実施例４１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色凍結乾燥物を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．４８８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.27 (s, 3H) 2.56-2.69 (m, 1H) 3.46 (d, J=6.26Hz, 2H) 3.51-3.57 (m, 2H) 3.79 (t, J=8.6Hz, 2H) 6.16 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.83 -7.90 (m, J=9.00Hz, 2H) 8.01 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.20 (br.s, 1H), 12.04 (br.s, 1H).
５−（３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ピロリジン（０．２３０ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．５２４ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６．２、１ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭを１００℃で４ｈ撹拌した。生成物を濾過し、ＭｅＣＮおよび水中で懸濁させ、濾過し、濾液を減圧下に留去して、残留物を得た。残留物（１００ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）をジオキサン（１ｍＬ）中で懸濁させ、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（１０１ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２６．９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をジオキサン（２ｍＬ）に溶解し、ＰＳ−チオールカートリッジを通して濾過した。この溶液をＨＣｌ（４Ｎ）で処理し、ＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したナトリウム１００ｍｇの溶液から０．５ｍＬ）で処理し、３０ｍｉｎ撹拌し、シュウ酸ジエチル（０．０６９ｍＬ、０．５０８ｍｍｏｌ）で処理した。ＲＭを８０℃で４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを酢酸（２ｍＬ、３４．９ｍｍｏｌ）に溶解し、ヒドラジン水和物（０．０３０ｍＬ、０．９５６ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＣＮ／ｎ−ヘキサンで処理し、ＭｅＣＮで抽出した。ＭｅＣＮ相を分離し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＡｌＨ４（２０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで４ｈ撹拌した。更にＬｉＡｌＨ４（３ｅｑ．）を加え、ＲＭをＲＴで終夜撹拌した。ＲＭをロッシェル塩の水溶液で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣにより精製し、凍結乾燥（水／ＭｅＣＮ）して、標題生成物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.81 (br. s, 4H) 3.25 (br. s, 4H) 4.53 (s, 2H) 6.33 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.86 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.14 (s, 1H) 8.67 (s, 1H) 10.31 (br. s, 1H).
５−（３−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
トリブチル（１−エトキシビニル）スズ（２．０６５ｇ、５．７２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．５５１ｇ、０．４７７ｍｍｏｌ）を、５−ブロモ−６−（ピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ１５．１、２．０５ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液に加え、１１０℃で１８ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル６０、１ｋｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：３））により精製した。この物質（１ｇ、２．３７３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン中溶液（３０ｍＬ、９８７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、この一部（５００ｍｇ、１．２７１ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ナトリウムエタノレートの溶液（ＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶解したナトリウム１００ｍｇの溶液から２．５ｍＬ）で処理し、３０ｍｉｎ撹拌し、次いでシュウ酸ジエチル（０．３５０ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を酢酸（１０ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（０．１５０ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン１：１）により精製した。残留物（１００ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ中７Ｍ ＮＨ３で処理し、密封したバイアル中１００℃で撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＰＯＣｌ３（１ｍＬ、１０．７３ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで終夜、次いで８０℃で４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物を分取ＳＦＣにより精製し、凍結乾燥（水／ＭｅＣＮ）して、標題生成物を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.75-1.86 (m, 4H) 3.18 (t, J=5.85Hz, 4H) 7.10 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.78Hz, 2H) 7.85 (d, J=9.15Hz, 2H) 8.09 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.82 (d, J=1.83Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 14.24 (s, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ２２．１）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ２９．１）を用い、実施例２９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７２．２［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.69-1.81 (m, 1H) 1.81-1.91 (m, 1H) 2.94 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.22-3.28 (m, 1H) 3.32 (d, J=3.42Hz, 1H) 3.40-3.49 (m, 1H) 4.23 (br. s, 1H) 4.88 (br. s, 1H) 6.30 (d, J=3.67Hz, 1H) 7.00 (d, J=3.67Hz, 1H) 7.33 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.82-7.89 (m, 2H) 8.07 (d, J=2.20Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.20Hz, 1H) 10.17 (s, 1H) 12.60 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ４６．１）および（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−シアノ−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ２９．１）を用い、実施例２９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、バラ色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４８７．９［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.02 (d, J=11.86Hz, 2H) 3.46 (dd, J=11.86, 3.55Hz, 2H) 3.90 (br. s, 2H) 5.09 (d, J=2.93Hz, 2H) 6.29 (dd, J=3.67, 2.45Hz, 1H) 7.03 (dd, J=3.67, 2.32Hz, 1H) 7.34 (d, J=9.17Hz, 2H) 7.83-7.90 (m, 2H) 8.07 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.32Hz, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.63-12.68 (m, 1H).
ステージ４６．１ ５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
５−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ２２．２）および（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを用い、ステージ６．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７７．９［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４７５．８［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.55 (d, J=11.13Hz, 2H) 3.91-4.09 (m, 4H) 5.18 (d, J=2.81Hz, 2H) 7.34 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.80-7.93 (m, 2H) 8.34 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.67 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.24 (s, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ２２．１）および５−シアノ−１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルボロン酸を用い、ステージ３２．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．９６ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８６［Ｍ−Ｈ］−。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（６９．８ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、ｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）に加え、１４０℃で３ｈ撹拌した。ＲＭを水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗製物を得、これをＤＣＭ／ＥｔＯＡｃからの結晶化により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．７４６ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.32-2.45 (m, 2H) 3.42-3.51 (m, 2H) 3.56 (t, J=13.29Hz, 2H) 6.48 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.73-7.88 (m, 3H) 8.13 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.79 (s, 1H) 10.30 (s, 1H) 13.01 (br.s, 1H).
ステージ４８．１ ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
ＴＦＡ（７．３ｍＬ）を、６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、１．２８５ｇ、２．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭをＲＴで撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）および水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．７９７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９８．９／４０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ４８．２ ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ボロン酸ピナコールエステル（９．４５ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（３９．２ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．９５６ｇ、１．３０７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＥ（１６０ｍＬ）中の６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ４８．３、１２ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を排気し／アルゴンで３回パージし、８０℃で２２ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）で希釈し、水（４×１５０ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、８５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：２））により精製し、ｉＰｒ２Ｏ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝７．５２３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８３／４８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ４８．３ ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド
６−クロロ−５−ヨードニコチン酸および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ２２．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５６．８［Ｍ−Ｈ］−。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、５００ｍｇ、１．０３５ｍｍｏｌ）、３−メチルピロリジン−３−オール塩酸塩（２４４ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．７２３ｍＬ、４．１４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１．４ｍＬ）の混合物を、ＭＷバイアル中１４０℃で１．５ｈ、ＭＷ照射に供した。冷却した混合物をＨＣｌ水溶液（３７％）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）で処理し、１ｈ撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをトルエン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20 (s, 3H) 1.60-1.85 (m, 2H) 2.93-3.12 (m, 2H) 3.25-3.31 (m, 1H) 3.42-3.54 (m, 1H) 4.61-4.76 (m, 1H) 6.31-6.42 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.51-7.84 (m, 1H) 7.87 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.03 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.73 (m, J=2.32Hz, 1H) 10.19 (s, 1H) 12.86-13.15 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．４］オクタン−２−カルボキシレートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.04 (t, J=6.65Hz, 2H) 3.14 (d, J=4.69Hz, 3H) 3.46 (s, 2H) 3.76 (q, J=10.04Hz, 4H) 6.39 (s, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.78-7.92 (m, 3H) 8.08 (br. s, 1H) 8.74 (br. s, 1H) 10.27 (s, 1H) 12.90-13.01 (m, 1H).
６−（３−（アミノメチル）−３−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および（３−フルオロピロリジン−３−イル）メタンアミンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.92-2.10 (m, 2H) 3.03 (d, J=19.94Hz, 2H) 3.11-3.67 (m, 6H) 6.41 (br. s, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.79-7.91 (m, 3H) 8.08 (d, J=1.56Hz, 1H) 8.73 (br. s, 1H) 10.23 (s, 1H) 12.90-13.16 (m, 1H).
６−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−フルオロピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−イル）カルバメートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．５８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６７［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.01 (br. s, 1H) 3.20-3.39 (m, 3H) 3.47 (d, J=10.56Hz, 2H) 3.55-3.82 (m, 1H) 4.76-4.94 (m, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 7.31 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.79-7.90 (m, 3H) 8.06 (s, 1H) 8.73 (br. s, 1H) 10.22 (s, 1H) 12.91-13.15 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、６３ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）、（３Ｓ，４Ｓ）−４−（ジメチルアミノ）ピロリジン−３−オール（５０．８ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１９１ｍＬ、１．０９４ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、密封したバイアル中１１０℃で４ｈ加熱した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラム４−ＥＰ、定組成１５ｍｉｎで２５％）により、続いて分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.14 (s, 6H) 2.95-3.03 (m, 1H) 3.16-3.26 (m, 2H) 3.34-3.46 (m, 2H) 4.00-4.13 (m, 1H) 4.97-5.13 (m, 1H) 6.33-6.45 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.80-7.91 (m, J=9.40Hz, 3H) 8.04 (s, 1H) 8.68-8.81 (m, 1H) 10.20 (s, 1H) 12.88-13.16 (m, 1H).
６−（１−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イルカルバメートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色泡状物を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．３２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−６−アミノ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル（１Ｒ，５Ｓ，６ｓ）−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−イルカルバメートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．３０ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−７−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル４，７−ジアザスピロ［２．５］オクタン−４−カルボキシレートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．４４ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.27-0.54 (m, 4H) 2.82 (br. s, 2H) 2.96-3.20 (m, 5H) 6.64 (br. s, 1H) 7.32 (d, J=8.21Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.29 (br. s, 1H) 8.71 (br. s, 1H) 10.37 (br. s, 1H) 13.00 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および１−シクロプロピルピペラジンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 0.22-0.45 (m, 4H) 1.56-1.66 (m, 1H) 2.56 (br. s, 4H) 3.12 (br. s, 4H) 6.67 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.79-7.91 (m, 3H) 8.32 (br. s, 1H) 8.72 (s, 1H) 10.39 (br. s, 1H) 12.98-13.19 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および１−（２−フルオロエチル）ピペラジンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．５７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９２．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.54-2.71 (m, 2H) 3.09-3.21 (m, 4H) 3.24-3.35 (m, 4H) 4.46 (t, J=4.89Hz, 1H) 4.58 (t, J=4.89Hz, 1H) 6.66 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.28-8.37 (m, 1H) 8.73 (d, J=1.95Hz, 1H) 10.39 (br. s, 1H) 12.96-13.11 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペラジンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．７２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.57 (br. s, 4H) 2.73 (td, J=15.64, 3.91Hz, 2H) 3.09-3.22 (m, 4H) 6.13 (s, 1H) 6.67 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.86 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.33 (br. s, 1H) 8.73 (s, 1H) 10.40 (br. s, 1H) 12.98-13.22 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５３１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.59-2.70 (m, 4H) 3.08-3.26 (m, 6H) 6.59-6.73 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.86 (d, J=9.38Hz, 3H) 8.27-8.37 (m, 1H) 8.73 (s, 1H) 10.40 (br. s, 1H) 13.02-13.18 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−イル）ニコチンアミド
ＴＦＡ（０．１５１ｍＬ、１．９６４ｍｍｏｌ）を、１−ベンジル−６−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１，６−ジカルボキシレート（ステージ６１．１、１０５ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭをＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＩＰＥＡ（０．３４３ｍＬ、１．９６４ｍｍｏｌ）および６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、８０ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）で処理し、１２０℃で２０ｈ撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９９：１から９７：３）により精製した。所望の中間体を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＯＨに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５５．２ｍｇ）の存在下に水素化した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下に蒸発乾固して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を白色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．１９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.37-1.69 (m, 4H) 1.81-1.97 (m, 2H) 2.93-3.06 (m, 2H) 3.19-3.28 (m, 4H) 6.60 (d, J=1.56Hz, 1H) 7.35 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.75-7.95 (m, J=9.00Hz, 3H) 8.28 (d, J=1.95Hz, 1H) 8.74 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.39 (s, 1H).
ステージ６１．１ １−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブチル１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−１，６−ジカルボキシレート
ベンジルクロロホルメート（０．１４８ｍＬ、１．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ｔｅｒｔ−ブチル−１，６−ジアザスピロ［３．５］ノナン−６−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３７８ｍＬ、２．１６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に加え、混合物をＲＴで１６ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭ２０％から１００％ＤＣＭ）により精製して、標題生成物を黄色樹脂として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびモルホリンを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．６２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.14 (d, J=1.17Hz, 4H) 3.55-3.68 (m, 4H) 6.71 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.99Hz, 3H) 8.34 (br. s, 1H) 8.75 (s, 1H) 10.41 (br. s, 1H) 13.04 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（５３．２ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１７０ｍＬ、０．９７２ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、１００ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（０．５ｍＬ）中懸濁液に加え、ＲＭを１４０℃で３ｈ加熱した。ＲＭを水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製して、標題生成物を黄色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．５１８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３６［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.49-3.57 (m, 2H) 3.87-3.99 (m, 2H) 4.32-4.44 (m, 1H) 5.53 (br.s, 1H) 6.40 (br.s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.81-7.91 (m, 3H) 8.06 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.70 (br.s, 1H) 10.23 (s, 1H) 13.01 (s, 1H).
６−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアゼチジン−３−イルカルバメート（４９．４ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４３０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）の混合物を、密封したバイアル中１２０℃で２ｈ撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９９：１から９７：３）により精製した。所望の中間体を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ（１ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．２１６ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで３ｈ撹拌した。ＲＭを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１１）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．５４５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.78-2.05 (m, 2H) 3.35-3.35 (m, 2H) 3.53-3.69 (m, 1H) 3.80-3.96 (m, 2H) 6.34-6.45 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.74 (br. s, 1H) 7.87 (d, J=8.99Hz, 2H) 8.00-8.10 (m, 1H) 8.66-8.78 (m, 1H) 10.24 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ジメチルアミノ）アゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１）およびＮ，Ｎ−ジメチルアゼチジン−３−アミンを用い、実施例３８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７６８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.01 (s, 6H) 2.90-3.06 (m, 1H) 3.51-3.62 (m, 2H) 3.71-3.86 (m, 2H) 6.37-6.48 (m, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.53-7.93 (m, J=9.4Hz, 3H) 8.08 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.74 (d, J=1.95Hz, 1H) 10.19-10.29 (m, 1H) 12.91-13.22 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および３−メチルアゼチジン−３−オールを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.30 (s, 3H) 3.61 (s, 4H) 5.41 (s, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.74-7.90 (m, 3H) 7.99-8.09 (m, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.90-13.18 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１）および３−アゼチジンメタノール塩酸塩を用い、実施例６３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色泡状物を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．５１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.55-2.68 (m, 1H) 3.43-3.49 (m, 2H) 3.49-3.56 (m, 2H) 3.73-3.82 (m, 2H) 4.66-4.73 (m, 1H) 6.42 (br.s, 1H) 7.33 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.79-7.91 (m, 3H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.75 (br.s, 1H) 10.21 (s, 1H) 13.02 (s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジアザスピロ［３．３］ヘプタン−２−カルボキシレートを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.30 (br. s, 2H) 3.63 (s, 4H) 3.75-3.92 (m, 4H) 6.41 (d, J=2.35Hz, 1H) 7.26-7.35 (m, 2H) 7.77 (br. s, 1H) 7.81-7.89 (m, 2H) 8.05 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.22 (s, 1H).
６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
ＤＩＰＥＡ（０．１３９ｍＬ、０．７９４ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ６９．１、７６ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）および３−メチルアゼチジン−３−オールＨＣｌ（２７ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（１ｍＬ）中混合物に加え、ＲＭを１４０℃で４．５ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４／炭で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１５ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ９５：５から９：１）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから結晶化して、標題生成物を白色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (s, 3H) 3.54-3.67 (m, 4H) 5.47 (s, 1H) 7.05 (s, 1H) 7.26 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.87 (d, J=9.03Hz, 2H) 8.15 (d, J=2.07Hz, 1H) 8.76 (d, J=2.07Hz, 1H) 10.25 (s, 1H) 12.39 (br. s, 1H).
ステージ６９．１ ６−クロロ−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
２ＭイソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ中溶液（２．５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下６−クロロ−５−ヨード−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３２．２、８８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に−７０と−８５℃との間の温度で滴下添加した。次いでＲＭを−４５と−４０℃との間で３０ｍｉｎ撹拌し、次いで−７５℃に冷却し、ＤＭＦ（０．４６５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）で滴下処理した。ＲＭをＲＴにゆっくり加温し、次いでＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、水中４０％グリオキザール（０．１７８ｍＬ、３．８９ｍｍｏｌ）および２５％ＮＨ３水溶液（１．４６２ｍＬ、１９．４４ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭをＲＴで２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５０ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１および１：１）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡＣから再結晶化して、標題生成物を白色結晶として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ０．８８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 7.19 (s, 1H) 7.41 (d, J=7.72Hz, 3H) 7.89 (d, J=8.85Hz, 2H) 8.76 (d, J=2.07Hz, 1H) 8.94 (d, J=2.07Hz, 1H) 10.77 (s, 1H) 12.60 (br. s, 1H).
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ７０．１、３００ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中混合物を、ジアセトキシヨードベンゼン（４８８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで終夜撹拌した。次いでＲＭをＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中４％ＮＨ３水溶液）０から２０％（ＭｅＯＨ中４％ＮＨ３水溶液））により精製して、生成物を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝３．８８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.68-1.93 (m, 2H), 2.55-2.61 (m, 1H,) 2.80-2.92 (m, 1H), 3.16-3.31 (m, 2H), 3.37-3.43 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 1H), 4.81-4.94 (m, 1H), 6.95-7.29 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.16Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.78Hz, 2H), 8.13 (br. s, 1H), 8.79 (s, 1H), 10.23 (s, 1H).
ステージ７０．１ （Ｒ）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ７０．２、１ｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ＮａＨＳＯ３（０．９５３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（７．６６ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、４０％硫化アンモニウム水溶液（４．３４ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）で滴下処理し、１００℃で１８ｈ加熱した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ３水溶液）０から４０％（ＭｅＯＨ中５％ＮＨ３水溶液））により精製して、生成物を淡黄色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝３．８９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.67-1.98 (m, 3H) 3.40-3.75 (m, 8H) 4.30 (br. s, 1H) 4.91 (br. s, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.78-7.91 (m, 2H) 8.06 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.35Hz, 1H) 10.17 (s, 1H).
ステージ７０．２ （Ｒ）−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ７０．３、４．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ピロリジノール（１．３８ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３．７４ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌混合物を、１１０℃で６０ｍｉｎ加熱した。次いで冷却したＲＭを減圧下に蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをＤＣＭ／ＴＢＭＥからの結晶化により精製して、生成物を無色結晶性固体として得た。融点２３４〜２３６℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．４１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.00-1.25 (m, 1H), 1.80-2.06 (m, 1H), 3.67 (d, J=11.34Hz, 1H), 3.82 (br. s, 3H), 4.01 (q, J=7.04Hz, 1H), 4.40 (br. s, 1H), 7.34 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.99Hz, 2H), 8.51 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.83 (d, J=2.35Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
ステージ７０．３ ６−クロロ−５−シアノ−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
２Ｍトリメチルアルミニウムのトルエン中溶液（２０．７７ｍＬ、４１．５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．２４７ｍＬ、１６．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。３０ｍｉｎ後、６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチルエステル（３．５ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中溶液を加え、ＲＭを２５℃で１ｈ撹拌した。５℃に冷却した後、ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で滴下処理し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を加えた。混合物を６０ｍｉｎ撹拌し、Ｈｙｆｌｏ（登録商標）上で濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０から３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭから再結晶化して、標題化合物を黄色結晶性固体として得た。融点１９８〜２００℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．２４ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 7.15-7.34 (m, 2H), 7.67 (d, J=8.99Hz, 2H), 8.02 (br. s, 1H), 8.53 (d, J=2.35Hz, 1H), 9.05 (d, J=2.35Hz, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ７１．１）を用い、実施例７０に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色泡状物を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.68-1.79 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 1H,), 3.00 (m, J=11.2Hz, 1H), 3.22-3.32 (m, 2H), 3.41-3.55 (m, 1H), 4.11-4.29 (m, 1H), 4.84 (br. s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.41Hz, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.53Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
ステージ７１．１ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド（ステージ７１．２）を用い、ステージ７０．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、黄色泡状物を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．０５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。
ステージ７１．２ （Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノ−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノニコチンアミド（ステージ７１．３）を用い、ステージ７０．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、無色結晶性固体を得た。融点２１２〜２１４℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．６３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４０９．２／４０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ７１．３ ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−シアノニコチンアミド
６−クロロ−５−シアノニコチン酸エチルエステルを用い、ステージ７０．３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、淡黄色結晶性固体を得た。融点１８５〜１８８℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．４１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．１８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３５６［Ｍ−Ｈ］＋。
（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
炭素担持１０％パラジウム（５．６３ｍｇ）を、（Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ７２．１、３００ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（３３ｍｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中撹拌混合物に加え、混合物を５２ｈ加熱還流した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、１０ｍｉｎで２１％から２６％）により精製して、標題化合物を非晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．０１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.66-1.92 (m, 2H), 2.11-2.29 (m, 2H), 2.91 (br.s, 1H), 3.28 (br.s, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.22 (br. s, 1H), 4.89 (br.s, 1H), 6.63-6.74 (m, 1H), 6.87-6.96 (m, 1H), 7.35 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.92Hz, 2H), 8.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 11.85-12.17 (m, 1H).
ステージ７２．１ （Ｒ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１−（４−メトキシベンジル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ３−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキサミド（ステージ７２．２、０．５０ｇ、１．１１５ｍｍｏｌ）および４−メトキシベンジルアミン（０．１７５ｍＬ、１．３３８ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）中撹拌混合物を、亜鉛トリフルオロメタンスルホネート（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理し、４１ｈ加熱還流した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ＥｔＯＡｃ１００％）により精製して、標題化合物を泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．６６ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 1.72 (br. s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.74-3.09 (m, 2H), 2.85-3.07 (m, 1H), 3.15-3.31 (m, 2H), 3.64 (s, 3H),4.15 (br. s, 1H), 4.90 (m, 3H), 6.72-6.86 (m, 5H), 7.35 (d, J=8.59Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.42Hz, 2H), 7.19-8.03 (m, 1H), 8.78 (br. s, 1H), 10.05-10.20 (m, 1H).
ステージ７２．２ （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ３−（プロパ−２−イン−１−イル）−Ｎ５−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリジン−３，５−ジカルボキサミド
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸（ステージ７２．３、１．５０ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ、１．６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５６６ｇ、４．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）中混合物を、ＲＴで１５ｍｉｎ撹拌し、次いでプロパルギルアミン（０．３５ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで処理し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、残留物をＴＢＭＥ／ＥｔＯＡｃから結晶化して、生成物を無色結晶性固体として得た。融点２４６〜２４８℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．７９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.78-2.01 (m, 2H), 3.15 (t, J=2.54Hz, 1H), 3.24 (d, J=12.12Hz, 1H), 3.43-3.69 (m, 3H), 4.03 (d, J=4.30Hz, 2H), 4.33 (br. s, 1H), 4.96 (d, J=3.13Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.99Hz, 2H), 7.79-7.90 (m, 2H), 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.75 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.96 (t, J=5.67Hz, 1H), 10.20 (s, 1H).
ステージ７２．３ （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸エチルエステル（ステージ７２．４、３．２０ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨのＥｔＯＨ（１８ｍＬ）／水（６ｍＬ）中混合物を、５０℃で８ｈ撹拌した。溶液をＲＴに冷却し、クエン酸一水和物で酸性化し、得られた結晶性標題化合物を濾過し、乾燥した。融点２４２〜２４５℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．４５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４１２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.92 (br. s, 2H), 3.10 (d, J=12.12Hz, 1H), 3.39 (br. s, 1H), 3.50-3.75 (m, 2H), 4.31 (br. s, 1H), 4.80-5.01 (m, 1H), 7.30 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.74-7.88 (m, 2H), 8.39 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.76 (d, J=2.35Hz, 1H), 10.23 (s, 1H).
ステージ７２．４ （Ｒ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸エチルエステル
２−クロロ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸エチルエステル（ステージ７２．５、３．００ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−３−ピロリジノール（０．８０７ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２．１９ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（５０ｍＬ）中混合物を、２２℃で６０ｍｉｎ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．６３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (t, J=7.04Hz,3H), 1.79-2.01 (m, 2H), 3.09 (d, J=11.73Hz, 1H), 3.41 (d, J=8.21Hz, 1H), 3.54 (dd, J=11.73, 4.30Hz, 1H), 3.65 (dd, J=10.17, 3.52Hz, 1H), 4.25-4.39 (m, 3H), 4.96 (d, J=3.13Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.21Hz, 2H), 7.78-7.90 (m, 2H), 8.36 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.81 (d, J=2.35Hz, 1H), 10.28 (s, 1H).
ステージ７２．５ ２−クロロ−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ニコチン酸エチルエステル
４−トリフルオロメトキシアニリン（１．７９ｍＬ、１３．３ｍｍｏｌ）を、２−クロロピリジン−３，５−ジカルボン酸エチルエステル（ステージ７２．６、３．２０ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３．２０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（２．９４ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に加えた。混合物を２ｈ撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで処理し、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ、０から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。融点１３５〜１３７℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝６．５９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３８９．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.35 (t, J=7.23Hz, 3H), 4.39 (q, J=7.04Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.60Hz, 2H), 7.76-7.92 (m, 2H), 8.69 (d, J=2.35Hz, 1H), 9.08 (d, J=2.35Hz, 1H), 10.76 (s, 1H)..
ステージ７２．６ ２−クロロピリジン−３，５−ジカルボン酸、エチルエステル
亜塩素酸ナトリウム（６．４８ｇ、７１．６ｍｍｏｌ）を、２−クロロ−５−ホルミル−３−ピリジンカルボン酸エチルエステル（４．５０ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ＮａＨ２ＰＯ４、二水和物（２．９１ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および２−メチル−２−ブテン（６．５０ｇ、９３ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（２００ｍＬ）および水（６０ｍＬ）中撹拌溶液に１０〜２０℃で加え、混合物をＲＴで６０ｍｉｎ撹拌した。次いでＤＣＭ（６００ｍＬ）を加え、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を無色結晶性固体として得た。融点１４７〜１４９℃、ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝４．１９ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２３０／２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.31 (t, J=7.04Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.04Hz, 2H), 8.57 (d, J=2.35Hz, 1H), 8.97 (d, J=2.35Hz, 1H).
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチンアミド（ステージ７３．１、６０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（１７．８２ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７１．５μＬ、０．４０９ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２０５μＬ）の混合物を、密封したバイアル中１４０℃で１ｈ、ＭＷ照射に供した。ＲＭを分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、定組成６ｍｉｎで２４％）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５２０．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋ＦＡ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.69-1.78 (m, 1H) 1.78-1.89 (m, 1H) 2.96 (d, J=11.74Hz, 1H) 3.13 (br. s, 6H) 3.25-3.31 (m, 2H) 3.38-3.51 (m, 1H) 4.20 (br. s, 1H) 4.86 (d, J=2.57Hz, 1H) 6.11-6.21 (m, 1H) 6.57-6.66 (m, 1H) 7.33 (d, J=9.17Hz, 2H) 7.82-7.92 (m, 2H) 8.04 (d, J=2.45Hz, 1H) 8.71 (d, J=2.45Hz, 1H) 10.15 (s, 1H) 11.66 (br. s, 1H).
ステージ７３．１ ６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ４８．３、２５７ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ）、（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸（ステージ７３．２、２００ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（６４．７ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（２３７ｍｇ、２．２４０ｍｍｏｌ）、水（５６０μＬ）およびＤＭＥ（２．２４０ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、排気し／アルゴンでパージし、８０℃で１６ｈ撹拌した。ＲＭをＭｅＯＨ（１ｍＬ）／ＤＣＭ（２ｍＬ）で希釈し、Ｓｉ−チオール（１９４ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）で処理し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、１２ｇ、シクロヘキサン−ＤＣＭ（４：１）／ＥｔＯＡｃ、５％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５１３．０［Ｍ＋ＦＡ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.98-3.28 (m, 6H) 6.69-6.75 (m, 1H) 6.76-6.81 (m, 1H) 7.40 (d, J=9.17Hz, 2H) 7.85-7.93 (m, 2H) 8.62 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.81 (d, J=2.32Hz, 1H) 10.65 (s, 1H) 11.89 (br. s, 1H).
ステージ７３．２ （１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（ジメチルカルバモイル）−１Ｈ−ピロール−２−イル）ボロン酸
塩化オキサリル（２．６０ｍＬ、２９．７ｍｍｏｌ）を、続いて数滴のＤＭＦを、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（２５ｍＬ）中懸濁液に加え、ＲＭをＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＥ（２５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、４０％ジメチルアミンの水中溶液（２５ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴに加温した。水（２５ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをシクロヘキサン中で懸濁させ、濾過し、シクロヘキサンで洗浄して、灰白色固体を得た。ＭｅＣＮ（１９．３０ｍＬ）中のこの固体（２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．１７７ｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．０８ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（９．６５ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭをＲＴで１６ｈ撹拌した。トリフルオロエタノール（１．０５５ｍＬ、１４．４８ｍｍｏｌ）をＲＭに加え、１ｈ撹拌を続けた。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で処理し、０．１Ｍ ＨＣｌおよびブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、油状物を得た。１．６Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのｎ−ヘキサン中溶液（２．２５０ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（０．５３２ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に−７８℃で加え、１５ｍｉｎ撹拌し、次いでＲＴに加温した。混合物を−７８℃に冷却し、次いで上記した油状物（７１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液で処理し、３０ｍｉｎ撹拌した。次いでトリメチルボレート（１．６７２ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭをＲＴに終夜加温した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＥｔ２Ｏ／シクロヘキサンの混合物中で懸濁させ、濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題化合物を灰白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝２８１．０［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.42-1.58 (m, 10H) 2.88 (s, 3H) 2.93 (s, 3H) 6.25 (d, J=3.18Hz, 1H) 6.30 (d, J=3.30Hz, 1H) 8.05-8.09 (m, 2H).
６−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３８．１）およびｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−オール（ステージ７４．１）を用い、実施例３８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、分取ＴＬＣ（溶出液ＥｔＯＡｃ）により、続いて分取ＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６ｍｉｎで１７〜２２％）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５２．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 3.07 (d, J=12.42Hz, 1H) 3.30-3.51 (m, 2H) 3.56-3.74 (m, 1H) 4.17 (br. s, 1H) 4.86-5.00 (m, 1H) 5.42-5.52 (m, 1H) 6.38-6.46 (m, 1H) 7.35 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.53-7.91 (m, 3H) 8.03-8.13 (m, 1H) 8.71-8.82 (m, 1H) 10.24 (s, 1H).
ステージ７４．１ ｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−オール
ベンジルｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートをＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、水素化した（１０％Ｐｄ／Ｃ ２００ｍｇ、ＲＴで０．１ｂａｒ）。混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を油状物として得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝＜１ｍｉｎ、ＭＳ：ｍ／ｚ＝１０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（ｔｒａｎｓ−３−フルオロ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）およびｔｒａｎｓ−４−フルオロピロリジン−３−オールを用い、実施例３３に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、非晶性白色粉体を得た。ＨＰＬＣ（条件４）ｔＲ＝５．２１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.06 (d, J=12.12Hz, 1H) 3.33-3.49 (m, 2H) 3.53-3.76 (m, 1H) 4.15 (br. s, 1H) 4.77-5.02 (m, 1H) 5.36-5.50 (m, 1H) 6.41 (br. s, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.79-7.91 (m, 3H) 8.06 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.73 (br. s, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.90-13.21 (m, 1H).
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（８２ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−（ＣＨ２Ｃｌ２）（１０．０７ｍｇ、１２μｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ７６．１、１００ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．３０８ｍＬ、０．６１７ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２ｍＬ）中混合物に加え、ＲＭを８０℃で４ｈ加熱した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９８：２から８：２）により精製した。得られた中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．１９８ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＭをＲＴで３ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５から７：３）により精製し、ｎ−ヘキサン／ＤＣＭから結晶化して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７７４ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.73-2.99 (m, 2H) 3.22-3.44 (m, 3H) 3.93-4.04 (m, 1H) 5.33 (br. s, 1H) 6.39 (s, 1H) 6.74-6.94 (m, 1H) 7.31 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.76-8.03 (m, 4H) 10.17 (br. s, 1H).
ステージ７６．１ ４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド（ステージ７６．２）および（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−オール二塩酸塩（ステージ７６．３）を用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．０８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７６．１／４７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステージ７６．２ ３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド
３−ブロモ−４−フルオロ安息香酸および４−（クロロジフルオロメトキシ）アニリンを用い、ステージ１．２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、灰白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１．２５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝３９４．０［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝３９１．９［Ｍ−Ｈ］−；1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.37 (d, J=9.17 Hz, 2 H) 7.57 (t, J=8.68 Hz, 1 H) 7.84 - 7.91 (m, 2 H) 8.03 (ddd, J=8.62, 4.83, 2.32 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=6.60, 2.20 Hz, 1 H) 10.52 (s, 1 H).
ステージ７６．３ （３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノピロリジン−３−オール二塩酸塩
（３Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレートを用い、ステージ７８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１５．８４ｍｇ、２３μｍｏｌ）を、バイアル中３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド（ステージ７７．１、１１０ｍｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（０．４５１ｍＬ、０．９０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１．５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）中混合物に加え、これを密封し、アルゴンでパージし、ＲＭを１２５℃で３０ｍｉｎ、ＭＷ照射に供した。ＲＭをＨｙｆｌｏ（登録商標）を通して濾過し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製した。得られた中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．３１４ｍＬ、４．０７ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４ｇ、ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９８：２から９２：８）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．１０５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.81 (d, J=10.56Hz, 2H) 3.24-3.38 (m, 2H) 3.81-3.91 (m, 2H) 4.99 (br.s, 1H) 5.04 (br.s, 1H) 6.26-6.36 (m, 1H) 6.72-6.87 (m, 1H) 7.31 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.47-7.94 (m, 5H) 10.10 (s, 1H) 12.75-13.04 (m, 1H).
ステージ７７．１ ３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−４−フルオロベンズアミド（ステージ７６．２）および（３Ｓ，４Ｓ）−ピロリジン−３，４−ジオールを用い、実施例１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、１２ｇ、ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０％から１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７７．１／４７８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
６−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド
６−クロロ−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ニコチンアミド（ステージ３８．１）およびｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−アミン二塩酸塩（ステージ７８．１）を用い、実施例３８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．６７５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.58 (br. s, 2H) 2.83-2.98 (m, 1H) 3.07-3.18 (m, 1H) 3.21 (s, 3H) 3.26-3.43 (m, 2H) 3.45-3.59 (m, 2H) 6.39 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.49-7.91 (m, J=8.60Hz, 3H) 8.03 (br. s, 1H) 8.72 (br. s, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.76-13.24 (m, 1H).
ステージ７８．１ ｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−アミン二塩酸塩
（ｔｒａｎｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−カルボキシレート塩酸塩（０．５ｇ、１．９３９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中ＨＣｌ（１５．５１ｍＬ、１９．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。
６−（ｔｒａｎｓ−３−アミノ−４−メトキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１）およびｔｒａｎｓ−４−メトキシピロリジン−３−アミン二塩酸塩（ステージ７８．１）を用い、実施例４８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７９７ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.86-2.98 (m, 1H) 3.06-3.19 (m, 1H) 3.21 (s, 3H) 3.25-3.43 (m, 2H) 3.43-3.59 (m, 2H) 6.32-6.46 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.50-7.92 (m, J=8.99Hz, 3H) 8.03 (s, 1H) 8.62-8.86 (m, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.72-13.25 (m, 1H).
６−（ｃｉｓ−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１）およびｃｉｓ−４−（アミノメチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩（ステージ８０．１）を用い、実施例４８に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＤＣＭ／ｎ−ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、乾燥して、標題生成物をベージュ色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．３８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７９［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.85-2.05 (m, 1H) 2.38-2.86 (m, 2H) 2.88-3.06 (m, 1H) 3.08-3.23 (m, 1H) 3.24-3.37 (m, 2H) 3.91-4.18 (m, 1H) 6.33-6.42 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.68-7.91 (m, J=9.00Hz, 3H) 7.97-8.06 (m, 1H) 8.68-8.78 (m, 1H) 10.20 (s, 1H) 12.94 (br. s, 1H).
ステージ８０．１ ｃｉｓ−４−（アミノメチル）ピロリジン−３−オール二塩酸塩
１−Ｎ−Ｂｏｃ−ｃｉｓ−（３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ）ピロリジン（０．３ｇ、１．３５９ｍｍｏｌ）およびＥｔＯＨ中ＨＣｌ（１０．８７ｍＬ、１３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、ＲＴで２４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をｎ−ヘキサン中で懸濁させ、濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、粗製の標題生成物を灰色固体として得た。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドのラセミ体混合物（実施例４９、２４０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を、分取ＨＰＬＣ（カラムＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ ２０μｍ ５０×５．０ｃｍ、流量７０ｍＬ／ｍｉｎ、移動相：２５．５ｍｉｎまでＥｔＯＨ、次いでＭｅＯＨ、検出ＵＶ３２０ｎｍ）により分割した。（Ｒ）−エナンチオマーをＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、分取ＳＦＣ（カラムＮＨ２、定組成６ｍｉｎで２４％）により精製して、純粋な化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.20 (s, 3H) 1.59-1.86 (m, 2H) 2.95-3.12 (m, 2H) 3.24-3.32 (m, 1H) 3.40-3.55 (m, 1H) 4.62-4.73 (m, 1H) 6.33-6.42 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.52-7.84 (m, 1H) 7.87 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.99-8.07 (m, 1H) 8.69-8.80 (m, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.82-13.19 (m, 1H).
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルピロリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（実施例４９、２４０ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を用い、実施例８１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝４６２．１［Ｍ−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.20 (s, 3H) 1.57-1.88 (m, 2H) 2.95-3.12 (m, 2H) 3.24-3.31 (m, 1H) 3.41-3.54 (m, 1H) 4.60-4.76 (m, 1H) 6.32-6.43 (m, 1H) 7.32 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.51-7.84 (m, 1H) 7.87 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.99-8.07 (m, 1H) 8.65-8.85 (m, 1H) 10.18 (s, 1H) 12.81-13.16 (m, 1H).
６−（３−（アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
ＴＦＡ（０．２８８ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート（ステージ８３．１、７４ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．６ｍＬ）中溶液に加え、ＲＭをＲＴで４ｈ撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、ＴＦＡをＰＬ ＨＣＯ３−ＭＰカートリッジを用いて除去し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物をベージュ色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.64-1.87 (m, 2H) 2.59 (s, 2H) 3.07 (s, 1H) 3.16-3.48 (m, 3H) 4.74 (br. s, 1H) 6.39 (d, J=1.83Hz, 1H) 7.34 (d, J=8.93Hz, 2H) 7.67-7.88 (m, 1H) 7.90 (s, 2H) 8.04 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.74 (s, 1H) 10.20 (s, 1H) 12.93 (br. s, 1H).
ステージ８３．１ ｔｅｒｔ−ブチル（（１−（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）−３−ヒドロキシピロリジン−３−イル）メチル）カルバメート
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、１００ｍｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン（５３．７ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２１７ｍＬ、１．２４１ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）をバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでフラッシュし、１３０℃で４ｈ撹拌した。更に３−（Ｂｏｃ−アミノメチル）−３−ヒドロキシピロリジン（２０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｌ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、ＲＭを１３０℃で更に２ｈ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１Ｍ ＮａＯＨおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．２２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝６６３．５［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.38 (d, J=3.55Hz, 9H) 1.42-1.50 (m, 2H) 1.52-1.67 (m, 2H) 1.68-1.83 (m, 1H) 1.84-2.00 (m, 2H) 2.24-2.39 (m, 1H) 2.95-3.14 (m, 4H) 3.15-3.29 (m, 2H) 3.30-3.39 (m, 1H) 3.74-3.93 (m, 1H) 4.75-4.91 (m, 1H) 4.97-5.17 (m, 1H) 6.27-6.50 (m, 0H) 6.71-6.92 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.55-7.65 (m, 1H) 7.87 (d, J=9.05Hz, 2H) 7.95-8.12 (m, 1H) 8.75-8.88 (m, 1H) 10.21 (br. s, 1H).
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−３−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンズアミド
４−（（３Ｓ，４Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−３−ブロモ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）ベンズアミド（ステージ７６．１）および３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例７６に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題化合物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７６３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.52 (br. s, 2H) 2.26 (br. s, 3H) 2.71-2.86 (m, 2H) 3.10 (br. s, 1H) 3.23-3.38 (m, 2H) 3.67-3.79 (m, 1H) 4.95 (br. s, 1H) 6.09 (s, 1H) 6.77 (d, J=8.21Hz, 1H) 7.31 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.77-7.94 (m, 4H) 10.08 (s, 1H) 12.45 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、８０ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−オール（３３．５ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．１１６ｍＬ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（０．３３１ｍＬ）の混合物をバイアルに加え、これを密封し、１４０℃で１ｈ、ＭＷ照射に供した。３７％ＨＣｌ水溶液（２０２μＬ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで撹拌した。ＲＭを飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤＥＡＰ、１０ｍｉｎで２１％から２６％）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５０８．０［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.33-1.49 (m, 2H) 1.73 (d, J=10.27Hz, 2H) 2.87 (t, J=10.51Hz, 2H) 3.50 (d, J=13.08Hz, 2H) 3.62 (dd, J=8.19, 4.16Hz, 1H) 4.67 (d, J=4.03Hz, 1H) 6.54-6.70 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.77 (m, J=1.22Hz, 2H) 7.88 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.27 (m, J=2.08Hz, 1H) 8.69-8.78 (m, 1H) 10.31-10.44 (m, 1H) 12.96-13.21 (m, 1H).
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および（Ｓ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩を用い、実施例８５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.19-1.35 (m, 1H) 1.37-1.52 (m, 1H) 1.56-1.70 (m, 1H) 1.78-1.93 (m, 1H) 2.53-2.64 (m, 1H) 2.65-2.81 (m, 1H) 3.43 (d, J=12.72Hz, 1H) 3.51-3.61 (m, 1H) 3.65 (d, J=12.23Hz, 1H) 4.72-4.83 (m, 1H) 6.54-6.69 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.93Hz, 2H) 7.54-7.86 (m, 1H) 7.88 (d, J=9.05Hz, 2H) 8.15-8.37 (m, 1H) 8.68-8.78 (m, 1H) 10.31-10.46 (m, 1H) 12.96-13.18 (m, 1H),.
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２）および（Ｒ）−ピペリジン−３−オール塩酸塩を用い、実施例８５に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製し、白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ｍ／ｚ＝５０８．１［Ｍ＋ギ酸−Ｈ］−；1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.19-1.35 (m, 1H) 1.37-1.52 (m, 1H) 1.56-1.69 (m, 1H) 1.79-1.93 (m, 1H) 2.52-2.62 (m, 1H) 2.65-2.79 (m, 1H) 3.43 (d, J=12.72Hz, 1H) 3.50-3.61 (m, 1H) 3.65 (d, J=12.23Hz, 1H) 4.76 (d, J=4.52Hz, 1H) 6.55-6.67 (m, 1H) 7.34 (d, J=8.93Hz, 2H) 7.52-7.86 (m, 1H) 7.88 (d, J=9.17Hz, 2H) 8.14-8.36 (m, 1H) 8.72 (d, J=2.32Hz, 1H) 10.32-10.44 (m, 1H) 12.96-13.18 (m, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ８８．１）および４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例９２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した後、残留物をＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、超音波処理し、次いでＲＴで９０ｍｉｎ撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 3.53-3.61 (m, 2H) 3.91-4.01 (m, 2H) 4.37-4.47 (m, 1H) 5.57 (br. s, 1H) 7.33 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.83-7.97 (m, 3H) 8.04 (d, J=1.96Hz, 1H) 8.78 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.23 (br. s, 1H) 13.03 (br. s, 1H).
ステージ８８．１ Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド
３−ヒドロキシアゼチジン（１６４ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．４１９ｍＬ、２．３９６ｍｍｏｌ）を、６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ４８．３、５００ｍｇ、１．０８９ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）中懸濁液に加え、１４０℃で１６ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を加え、溶液を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して、標題生成物を黄色泡状物として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．６４ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件３）ｔＲ＝１，０８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４９６．０／４９８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５２ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０６ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１８．６５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を、Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ８８．１、１６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）に加え、バイアル中トルエン（２ｍＬ）に懸濁させ、これを密封し、アルゴンでパージし、８０℃で１９ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＳＰＥ ＰＬ−チオールカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ（商標）、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を通して濾過し、濾過し、濾液を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製し、ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５５４ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで２ｈ撹拌した。暗黄色ＲＭをＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、２４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９：１）により精製した。純粋な生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをＭｅＣＮ（２ｍＬ）に溶解し、超音波処理し、次いでＲＴで１ｈ撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．６４８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.28 (s, 3H) 3.52-3.60 (m, 2H) 3.92-4.01 (m, 2H) 4.34-4.44 (m, 1H) 5.51 (br. s, 1H) 6.16 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.84-7.90 (m, 2H) 8.04 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (d, J=1.96Hz, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.65 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ９０．１）および４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例９２に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．８１３ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.34 (s, 3H) 3.54-3.74 (m, 4H) 5.49 (s, 1H) 7.34 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.58-7.71 + 7.94-8.01 (m, 1H) 7.83-7.92 (m, 2H) 8.05 (br. s, 1H) 8.78 (br. s, 1H) 10.23 (s, 1H) 13.03 (br.s, 1H).
ステージ９０．１ Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ４８．３）および３−メチルアゼチジン−３−オール塩酸塩を用い、ステージ８８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色泡状物を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．８４ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．１４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１０．０／５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−ヒドロキシ−３−メチルアゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ９０．１）および３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを用い、実施例８９に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７２ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.32 (s, 3H) 2.28 (br. s, 3H) 3.66 (s, 4H) 5.42 (br. s, 1H) 6.16 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.60Hz, 2H) 7.84-7.91 (m, 2H) 8.03 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.71 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.63 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（４−フルオロ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ９２．１、２００ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−５−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピラゾール（１４７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２２．６７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中混合物を、アルゴン雰囲気下１００℃で２１ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで処理し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＳＰＥ ＰＬ−チオールカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ（商標）、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ、６ｍｉｎで２１％から２６％）により更に精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．７０１ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.58-2.73 (m, 1H) 3.43-3.51 (m, 2H) 3.51-3.60 (m, 2H) 3.75-3.85 (m, 2H) 4.68-4.77 (m, 1H) 7.30-7.38 (m, 3H) 7.83-7.91 (m, 2H) 7.99-8.07 (m, 1H) 8.73-8.83 (m, 1H) 10.21 (s, 1H) 12.92-13.18 (m, 1H).
ステージ９２．１ Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ４８．３）および３−アゼチジンメタノール塩酸塩を用い、ステージ８８．１に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、ベージュ色固体を得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝１．１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝５１０．０／５１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）−５−ヨードニコチンアミド（ステージ９２．１、１７５ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２０１ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１９ｍｇ、１．０３０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１９．９ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（２ｍＬ）の混合物をバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでパージし、８０℃で２４ｈ撹拌した。ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を加え、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）シリカゲルカラム、４０ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）により精製した。得られた中間体をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．５５４ｍＬ、７．１９ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで１８ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、溶媒を減圧下に留去してＭｅＣＮ水性残留物を得、これをＮａ２ＣＯ３（１ｇ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。残留物をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、ＳＰＥ ＰＬ−チオールカートリッジ（ＳｔｒａｔｏＳｐｈｅｒｅ（商標）、５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を通して濾過し、カートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＳＦＣ（１：カラムＤＥＡＰ、１１ｍｉｎで２０％から２５％；２：カラムＰＦＰ、１１ｍｉｎで５％から１０％）により精製して、標題生成物を白色固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝５．６７５ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (600MHz, DMSO-d6)δppm 2.28 (br. s, 3H) 2.57-2.68 (m, 1H) 3.42-3.49 (m, 2H) 3.50-3.57 (m, 2H) 3.72-3.88 (m, 2H) 4.71 (br. s, 1H) 6.16 (s, 1H) 7.33 (d, J=8.53Hz, 2H) 7.87 (d, J=8.91, 2H) 8.01 (s, 1H) 8.70 (br. s, 1H) 10.21 (s, 1H).
３−（（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２６７ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４３３ｍＬ、２．４８０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（３ｍＬ）の混合物をバイアルに加え、これを密封し、ＲＭを１１０℃で４４ｈ撹拌した。ＲＭを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これを分取ＨＰＬＣ（条件１０）により精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、ＭｅＣＮを減圧下に留去して水性残留物を得、これをＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去した。得られたエステルをＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５４８ｍＬ、０．５４８ｍｍｏｌ）で処理し、ＲＴで９０ｍｉｎ撹拌した。ＲＭを１Ｍ ＨＣｌ水溶液（４ｅｑ．）で酸性化し、有機溶媒を減圧下に留去した。生成物を濾別し、水およびｎ−ヘキサンで洗浄し、乾燥して、標題生成物を白色結晶性固体として得た。ＨＰＬＣ（条件７）ｔＲ＝６．０８ｍｉｎ、ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４５２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.62 (t, J=6.45Hz, 2H) 3.79 (q, J=6.26Hz, 2H) 6.95 (s, 1H) 7.35 (d, J=8.99Hz, 2H) 7.85-7.95 (m, J=9.38Hz, 3H) 8.41 (d, J=1.95Hz, 1H) 8.67 (d, J=2.35Hz, 1H) 8.86-9.06 (m, 1H) 10.22 (s, 1H) 12.23 (br. s, 1H) 13.18 (br. s, 1H).
３−（（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）ピリジン−２−イル）アミノ）プロパン酸
（Ｒ）−３−ブロモ−６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１）を用い、実施例９４に記載した方法と同様の方法で標題化合物を調製して、白色結晶を得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 2.56-2.68 (m, 2H) 3.69-3.92 (m, 2H) 6.97 (br. s, 1H) 7.38 (d, J=8.41Hz, 2H) 7.89 (d, J=8.66Hz, 2H) 7.94 (br. s, 1H) 8.43 (br. s, 1H) 8.68 (br. s, 1H) 8.92-9.02 (m, 1H) 10.24 (br. s, 1H).
４−（（５−（（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）カルバモイル）−３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ピリジン−２−イル）アミノ）−２−ヒドロキシブタン酸
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−２−ヒドロキシブタン酸（２３．４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１０６ｍｇ、０．５０１ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（０．４ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでフラッシュし、１７０℃で１ｈ撹拌した。ＲＭを濾過し、残留物をＮＭＰで洗浄した。合わせた有機相をＴＦＡで酸性化し、水およびＭｅＣＮで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣ（条件１１−濃度勾配７ｍｉｎで５０％Ｂまで）により精製した。ＭｅＣＮを減圧下に留去して水溶液を得、これを４℃で２日間置いた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.73-1.91 (m, 1H) 1.99-2.17 (m, 1H) 3.58-3.82 (m, 2H) 4.07 (s, 1H) 5.22-5.50 (m, 1H) 6.97 (s, 1H) 7.36 (d, J=8.44Hz, 2H) 7.89 (d, J=8.80Hz, 2H) 7.95 (s, 1H) 8.42 (s, 1H) 8.68 (s, 1H) 8.91 (br. s, 1H) 10.23 (s, 1H) 12.47 (br. s, 1H) 13.19 (br. s, 1H).
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．１、５００ｍｇ、１．２５３ｍｍｏｌ）、４−アミノブタン−１，３−ジオール（ステージ９７．１、１５２ｍｇ、１．４４７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６６７ｍＬ、３．８２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでフラッシュし、１３０℃で２０ｈ撹拌した。ＲＭをＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏで処理し、得られた固体を濾別し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ（９：１））により精製して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６８［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.46-1.74 (m, 2H) 3.44-3.58 (m, 3H) 3.64-3.72 (m, 1H) 3.77-3.90 (m, 1H) 4.40 (t, J=5.07Hz, 1H) 4.82 (d, J=5.38Hz, 1H) 6.96 (t, J=1.96Hz, 1H) 7.36 (d, J=8.93Hz, 2H) 7.83-7.99 (m, 3H) 8.41 (d, J=2.32Hz, 1H) 8.65 (d, J=2.20Hz, 1H) 9.04 (s, 1H) 10.21 (s, 1H) 13.21 (s, 1H).
ステージ９７．１ ４−アミノブタン−１，３−ジオール
ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート（ステージ９７．２、１ｇ、４．１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ中溶液を、ＲＴで１０％Ｐｄ−Ｃ（１００ｍｇ）上で水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を黄色油状物として得た。
ステージ９７．２ ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート
１Ｍ ＢＨ３．ＴＨＦ錯体（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を、４−（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシブタン酸（Tetrahedron(1994年)、50巻(47号)、13347-68頁に記載されている通りに調製した、１３．５ｇ、５３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）中溶液に０℃で３０ｍｉｎかけて滴下添加し、ＲＭをＲＴで終夜撹拌した。ＭｅＯＨ中１０％酢酸（２５０ｍＬ）を加え、混合物をＲＴで終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをｉＰｒ２Ｏで処理し、濾過し、乾燥して、標題化合物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝２４０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d ppm 1.29-1.45 (m, 1H) 1.48-1.61 (m, 1H) 2.98 (t, J=5.56Hz, 2H) 3.49 (dt, J=11.62, 5.56Hz, 2H) 3.54-3.65 (m, 1H) 4.35 (t, J=5.01Hz, 1H) 4.58 (d, J=5.26Hz, 1H) 5.02 (s, 2H) 7.16 (t, J=5.62Hz, 1H) 7.26-7.44 (m, 5H).
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドのラセミ体混合物（実施例９７）のキラル分割（キラル分取ＨＰＬＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＳ、２０μｍ ５０×５００ｍｍ、移動相：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８５：１０：５）＋０．０５％ＤＥＡ、流速６８ｍＬ／ｍｉｎ、波長：２１０ｎｍ）により標題化合物を、より遅く溶出する異性体（ピーク２、ｔＲ＝１２．５２ｍｉｎ）として調製した。または代替として、キラル出発物として（Ｓ）−ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート（ステージ９８．１）を用い、実施例９７に記載した方法と同様の方法で調製した。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８０：１２：８）＋０．０５％ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：ＲＴ、ＤＡＤ３００ｎｍ．）：ｔＲ＝９．３１ｍｉｎ。
ステージ９８．１ （Ｓ）−ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート
ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメートのラセミ体混合物（ステージ９７．２）のキラル分割（キラル分取ＳＦＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＩＣ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ（７５：３５）、流速：６０ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、波長：２１０ｎｍ、サイクル時間：約３．０ｍｉｎ）により標題化合物を、より遅く溶出する異性体（ピーク２）として調製した。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（８：２）、流速：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３３℃、２１０ｎｍ）：ｔＲ＝３．７７ｍｉｎ。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（２，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
実施例９８に対してキラル分割を行い、標題化合物を早く溶出するエナンチオマー（ピーク１、ｔＲ＝８．５９ｍｉｎ）として得た。または代替として、キラル出発物として（Ｒ）−ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート（ステージ９９．１）を用い、実施例９７の調製に記載した方法と同様の方法で調製した。キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＳ−Ｈ、溶出液：ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ（８０：１２：８）＋０．０５％ＤＥＡ、流速：１ｍＬ／ｍｉｎ、温度：ＲＴ、ＤＡＤ３００ｎｍ）：ｔＲ＝７．３６ｍｉｎ。
ステージ９９．１ （Ｒ）−ベンジル（２，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート
ステージ９８．１に対してキラル分割を行い、標題化合物を早く溶出するエナンチオマー（ピーク１）として得た。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＣｅｌ（登録商標）ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＣＯ２／ｉＰｒＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（８：２）、流速：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３３℃、２１０ｎｍ）：ｔＲ＝３．０９ｍｉｎ。
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
６−クロロ−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−５−（１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド（ステージ４８．２、２００ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）、３−ブテン−１−アミン（５０．５μｌ、０．４９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４５μＬ、０．８２８ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（４１４μＬ）をＭＷバイアルに加え、これを密封し、アルゴンでパージし、ＲＭを１３０℃で５ｈ撹拌した。ｉＰｒＯＨ（１．５μＬ）を加え、ＲＭを１３０℃で３０ｍｉｎ撹拌した。ＤＩＰＥＡ（３６．１μＬ、０．２０７ｍｍｏｌ）、３−ブテン−１−アミン（１６．８３μＬ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびｉＰｒＯＨ（０．１ｍＬ）を加え、ＲＭを１３０℃で２ｈ撹拌した。冷却したＲＭをブラインで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して残留物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、４０ｇ、ｎ−ヘプタン／ＥｔＯＡｃ２０％から５０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（９．５０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、次いで四酸化オスミウムＥｎＣａｔ（商標）（５．１７ｍｇ、１．５４５μｍｏｌ）を、前記した中間体（４０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（０．１ｍＬ）中撹拌溶液に加え、ＲＭをアルゴン雰囲気下５０℃で２６ｈ撹拌した。次いでＫＨＳＯ４の１０％水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、溶媒を減圧下に留去して粗生成物を得、これをＤＣＭ中で懸濁させ、超音波処理し、濾過し、乾燥して、標題生成物を白色固体として得た。ＵＰＬＣ−ＭＳ（条件８）ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、ｍ／ｚ＝４６８．２［Ｍ＋Ｈ］＋；1H-NMR (400MHz, DMSO-d6)δppm 1.46-1.65 (m, 1H) 1.78-1.94 (m, 1H) 3.22-3.47 (m, 2H) 3.50-3.67 (m, 2H) 3.67-3.79 (m, 1H) 4.49-4.58 (m, 1H) 4.60-4.68 (m, 1H) 6.91-7.04 (m, 1H) 7.28-7.43 (m, 2H) 7.84-7.99 (m, 3H) 8.37-8.46 (m, 1H) 8.62-8.73 (m, 1H) 8.80-8.96 (m, 1H) 10.16-10.27 (m, 1H) 13.11-13.29 (m, 1H).
（Ｓ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミドのラセミ体混合物（実施例１００）のキラル分割（キラル分取ＳＦＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＥｔＯＨ（３：２）、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ、サイクル時間：６．０ｍｉｎ）により、標題化合物を早く溶出する異性体（ピーク１）として調製した。または代替として、キラル出発物として（Ｓ）−ベンジル（３，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート（ステージ１０１．１）を用い、実施例９７に記載した方法と同様の方法で調製した。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶出液：ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（３：２）、流速：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３５℃、２２０ｎｍ）：ｔＲ＝３．１８ｍｉｎ。
ステージ１０１．１ （Ｓ）−ベンジル（３，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート
ベンジル（３，４−ジヒドロキシブチル）カルバメートのラセミ体混合物（ＷＯ２０１１１０７６０８に従って調製した）のキラル分割（キラル分取ＳＦＣ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ、移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（３：２）、流速：１１０ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、波長：２１０ｎｍ、サイクル時間：約４．０ｍｉｎ）により、標題化合物を早く溶出する異性体（ピーク１）として調製した。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（７５：３５）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３５℃、２１０ｎｍ）：ｔＲ＝２．２２ｍｉｎ。
（Ｒ）−Ｎ−（４−（クロロジフルオロメトキシ）フェニル）−６−（（３，４−ジヒドロキシブチル）アミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ニコチンアミド
実施例１０１に対してキラル分割を行い、標題化合物をより遅く溶出するエナンチオマー（ピーク２）として得た。または代替として、キラル出発物として（Ｒ）−ベンジル（３，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート（ステージ１０２．１）を用い、実施例９７に記載した方法と同様の方法で調製した。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ（登録商標）ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μｍ、溶出液：ＣＯ２／ＥｔＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（３：２）、流速：２．４ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３５℃、２２０ｎｍ）：ｔＲ＝４．５１ｍｉｎ。
ステージ１０２．１ （Ｒ）−ベンジル（３，４−ジヒドロキシブチル）カルバメート
ステージ１０１．１に対してキラル分割を行い、標題化合物をより遅く溶出するエナンチオマー（ピーク２）として得た。分析的キラルＳＦＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＡＤ−３、１５０×４．６ｍｍ、溶出液：ＣＯ２／ＭｅＯＨ＋０．０５％ＤＥＡ（７５：３５）、流速：２．５ｍＬ／ｍｉｎ、逆圧：１００ｂａｒ、温度：３５℃、２１０ｎｍ）：ｔＲ＝２．８７ｍｉｎ。
アッセイ
本明細書に記載されている本発明の化合物の利用性は、以下のアッセイにおいて試験することにより証明することができる。本発明の化合物は、生化学アッセイにおけるＡＢＬ１活性、および以下に記載されている細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１を阻害する、これらの化合物の能力について評価した。
生化学アッセイ
タンパク質キナーゼの発現および精製−ヒトＡＢＬの発現および精製は、標準的な発現精製手順を使用して実施した。ＡＢＬ６４−５１５タンパク質を生成し、インビトロでのキナーゼアッセイに使用した。タンパク質は、デュアル発現ベクターｐＣＤＦ Ｄｕｅｔ−１（Ｎｏｖａｇｅｎ）を使用し、ＡＢＬ１に対するＤＮＡ断片（Ｎ−末端Ｈｉｓ６−ｔａｇ、次いでＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ切断部位を有する１ａアイソフォーム）、およびヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（残基１〜２８３、非標識）を保持する共発現ベクターにより生成した。Ｈｉｓ−ＡＢＬは、大腸菌（E.coli）ＢＬ２１（ＤＥ３）において発現し、ＡＢＬタンパク質は、Ｎｉ−ＮＴＡカラム（Ｑｉａｇｅｎ）上へのＮｉ親和性により単離した。Ｈｉｓ−ｔａｇは、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）により除去し、非リン酸化ＡＢＬは、Ｍｏｎｏ Ｑ ＨＲ １０／１０（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ、モノリン酸化ＡＢＬは、全ＡＢＬタンパク質の約１０〜２０％である）およびＨｉＬｏａｄ１６／６０ Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００サイズ排除カラム（ＧＥ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）で精製した。非リン酸化ＡＢＬ６４−５１５タンパク質は、質量分光分析により分析し、一定量で急速凍結して−８０℃で保管した。ＳＲＣ（アミノ酸８３−５３５またはＳｒｃ８３−５３５）を発現し、記載されているとおり精製した（S.W. Cowan-Jacob、G. Fendrich、P.W. Manley、W. Jahnke、D. Fabbro、J. Liebetanz、T. Meyer、c-Src crystal structure provides insights into c-Src activation. Structure 13巻（2005年）861〜871頁）。
放射線ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
ＡＢＬキナーゼ活性の決定については、放射分析フィルター結合アッセイを使用した。このアッセイは、ＡＴＰ（０．１μＣｉ［γ−３３Ｐ］−ＡＴＰを含むＡＴＰ２０μＭ）１０μＬにより予め希釈した本化合物１０μＬを、ホスホ受容体ペプチドポリ［Ａｌａ６Ｇｌｕ２ＬｙｓＨＢｒ５Ｔｙｒ１］＝ポリＡＥＫＹ）と、２０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ（ｐＨ７．５）、１ｍＭ ＤＴＴ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．０１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、５０ｍＭ ＮａＣｌ中で混合することにより行った。酵素（５ｎＭ〜２０ｎＭの間の範囲）１０μＬを加え、反応を開始した。酵素と化合物との予備インキュベーション（明記した場合）は、基質混合物（ＡＴＰおよび／またはペプチド基質）を添加する前に、酵素を化合物に暴露することにより行った。室温で１５ｍｉｎ後、１２５ｍＭ ＥＤＴＡ５０μＬを添加することによりこの反応を停止し、ペプチド結合３３Ｐを、製造元の指示書に従い調製したフィルタープレート（ＰＶＤＦまたはＭＡＩＰ；Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、Ｖｏｌｋｅｔｓｗｉｌ、スイス）上で分離した。フィルタープレートは、０．５％Ｈ３ＰＯ４により洗浄（３×）し、次いでウェルあたりシンチレーションカクテル（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）３０μＬを加え、次にＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴシンチレーション計測器（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で分析した。結果は、ＩＣ５０値として表した。ＡＴＰに関するＫｍ値は、ＡＴＰ濃度を向上しながら、かつ外因性受容体タンパク質基質（ポリ−ＡＥＫＹ）を一定濃度（そのＫｍの約２倍）に保ちながら、およびそれらを反対にして、ＡＢＬキナーゼをアッセイすることにより決定した。ＫｍおよびＶｍａｘは、記載されているとおり、Ｅａｄｉｅ−Ｈｏｆｓｔｅｅに従い算出した（D. Fabbro、G. Fendrich、V. Guez、T. Meyer、P. Furet、J. Mestan、J.D. Griffin、P.W. Manley、S.W. Cowan-Jacob、Targeted therapy with imatinib: An exception or a rule? Handbook of Experimental Pharmacology 167, Inhibitors of Protein Kinases and Protein Phosphates、（2005年）361〜389頁）。データをＶ対Ｖ／Ｓとしてプロット（Ｖは所与の基質（Ｓ）濃度における反応速度である）し、線形回帰分析を使用して直線に適合させた（直線の傾きは−Ｋｍに相当し、Ｙ切片はＶｍａｘを表す）。
Ｃａｌｉｐｅｒ ＡＢＬ１（６４−５１５）アッセイ
アッセイはすべて、３８４−ウェルマイクロタイタープレートで行った。各アッセイプレートは、４０個の試験化合物について、８点段階希釈液、および参照化合物としてスタウロスポリンの４種の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含んだ。液体の取り扱いおよびインキュベート工程は、Ｉｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓを装備したＴｈｅｒｍｏ ＣａｔＸワークステーションで行った。ピペット操作の工程の間、チップは洗浄用緩衝液を使用する、洗浄サイクルにおいて清浄した。
このアッセイプレートは、ウェルあたり９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎＬを添加することにより調製した。キナーゼ反応は、ウェルあたりペプチド／ＡＴＰ−溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、４μＭ ＡＴＰ、４μＭペプチド（ＦＩＴＣ−Ａｈｘ−ＥＡＩＹＡＡＰＦＡＫＫＫ−ＮＨ２））、およびウェルあたり酵素溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、０．６％ＤＭＳＯ、１０ｍＭベータ−グリセロリン酸塩、および１０μＭオルトバナジン酸ナトリウム、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＭｎＣｌ２、３．５ｎＭ ＡＢＬ（大腸菌（E.coli）から内製したＡＢＬ（６４−５１５））４．５μＬを段階的に加えることにより開始した。キナーゼ反応は、３０℃で６０分間インキュベートし、続いてウェルあたりストップ溶液（１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５％ＤＭＳＯ、０．１％Ｃａｌｉｐｅｒコーティング試薬、１０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．０１５％Ｂｒｉｊ３５）１６μＬを添加することにより終了させた。終了したキナーゼ反応を含むプレートを読み取るために、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬＣ３０００ワークステーションに移した。リン酸化および非リン酸化ペプチドは、Ｃａｌｉｐｅｒマイクロ流体モビリティシフト技法を使用して分離した。手短に言えば、終了したキナーゼ反応由来の試料をチップに吸わせた。チップを介して、分析物を一定流速の緩衝液により移送し、基質ペプチドの移動を、その標識の蛍光シグナルによりモニターする。リン酸化ペプチド（生成物）および非リン酸化ペプチド（基質）を、それらの電荷／質量比により電場中で分離する。キナーゼ活性は、形成したホスホ−ペプチドの量から算出した。ＩＣ５０値は、非線形回帰分析により、様々な化合物濃度における阻害率値から決定した。
化合物希釈液の調製：試験化合物は、ＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、１．４ｍＬ水平底または独特な２Ｄマトリックスを保持しているＶ字形マトリックスチューブに移送した。ストック溶液は、直ちに使用しない場合、＋２℃で保管した。試験手順については、バイアルを解凍してスキャナによって同定し、これにより、後の作業工程を案内する作業用シートを作成した。
化合物希釈液は、９６−ウェルプレート中で作製した。このフォーマットにより、４種の参照化合物を含む、８種の濃度（単一点）において、最大４０種の個々の試験化合物のアッセイが可能になった。希釈プロトコルには、「希釈前プレート」、「マスタープレート」および「アッセイプレート」の作製が含まれた。
希釈前プレート：ポリプロピレン製９６−ウェルプレートを希釈前プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０の各々に１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含めて、合計４枚の希釈前プレートを調製した。希釈ステップはすべて、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
マスタープレート：以下の濃度、すなわちＤＭＳＯ９０％中にそれぞれ１’８１０、３６２、７２．５、５４．６、１４．５、２．９、０．５８および０．１２μＭを含む、３８４「マスタープレート」に、上記４枚の「希釈前プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物の希釈液３０μＬを移注した。
アッセイプレート：次に、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ ３８４−チャネル分注器により、「マスタープレート」の化合物希釈液の各々の５０ｎＬを３８４−ウェル「アッセイプレート」にピペット操作することにより、同一「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートをアッセイに直接使用し、このアッセイは全体積９．０５μＬで行った。これにより、このアッセイでは、最終化合物濃度は１０、２．０、０．４、０．０８、０．０１６、０．００３２、０．０００６４および０．０００１２８μＭ、ならびに最終ＤＭＳＯ濃度は０．５％になった。
細胞アッセイ
細胞アッセイにおけるＢＣＲ−ＡＢＬ１活性を阻害する本発明の化合物の能力を評価するため、化合物は、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存しない細胞に対する、ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現依存性細胞の増殖を選択的に阻害する能力について評価した。
マウス骨髄由来の細胞系Ｂａ／Ｆ３を使用して、適切な細胞系モデルを作製した。Ｂａ／Ｆ３細胞は、Ｇｅｒｍａｎ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓ ａｎｄ Ｃｅｌｌ Ｃｕｌｔｕｒｅｓ （ＤＳＭＺ，Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｅｉｇ ａｎｄ ＤＳＭＺ Ｎｏ．ＡＣＣ３００）から取得した。Ｂａ／Ｆ３親細胞は、成長および生存についてＩＬ３に依存しており、成長および生存に対するＢＣＲ−ＡＢＬ１活性に依存しない参照細胞系として使用した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＷＴと呼ぶ。
増殖および生存についてＢＣＲ−ＡＢＬ１発現に依存するＢａ／Ｆ３細胞を作製するため、ｐ２１０ＢＣＲ−ＡＢＬ１発現カセットを含有している、ＭＳＣＶをベースとするレトロウイルスベクターによるレトロウイルスの形質導入を使用してＢＣＲ−ＡＢＬ１を発現するよう、Ｂａ／Ｆ３細胞を操作した。ＩＬ−３の非存在下で成長した場合、細胞増殖はＢＣＲ−ＡＢＬ１の発現に依存する（Daley, G. Q.および Baltimore, D. Transformation of an interleukin 3-dependent hematopoietic cell line by the chronic myeloid leukemia-specific p210 BCR-ABL1 protein.、PNAS 1988年、85巻、9312〜9316頁）。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−ＷＴと呼ぶ。同様の手法を使用して、スレオニン３１５がイソロイシンにより置きかえられているＢＣＲ−ＡＢＬ１バリアントに依存するＢａ／Ｆ３細胞を作製した。これらの細胞をＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−Ｔ３１５Ｉと呼ぶ。
Ｂａ／Ｆ３−ＷＴ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）、１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）およびＩＬ−３（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）５ｎｇ／ｍｌを含むＲＰＭＩ１６４０培地中に維持した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞およびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞は、Ｌ−グルタミン、ＨＥＰＥＳ（Ｌｏｎｚａ）および１０％ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含むＲＰＭＩ１６４０培地中で維持した。
増殖アッセイ
各細胞系について、細胞密度は５０，０００個細胞／ｍＬに調節し、３８４−ウェルアッセイプレートのウェルあたり、５０μＬ（２５００個細胞）を加えた。
試験化合物を濃度１０ｍＭで、ＤＭＳＯ中で再懸濁した。ＤＭＳＯを含む各化合物の一連の３倍稀釈液は、Ｊａｎｕｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｄｉｓｐｅｎｓｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、３８４−ウェルプレートで行った。化合物は、ＡＴＳ−１００（ＥＤＣ）からの音響送液により、５０μＬ体積中に２５００個の細胞を含有しているアッセイプレートに送液した。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−ＷＴ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液２ｎＬを、最終アッセイ濃度０．４μＭ、０．１３μＭ、０．０４４μＭ、０．０１５μＭ、０．００５μＭ、０．００１μＭ、０．０００３３μＭ、０．０００１１μＭ、０．００００３７μＭ、０．００００１２μＭについてアッセイプレートに移送した。Ｂａ／Ｆ３−ＷＴおよびＢａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ１−Ｔ３１５Ｉ細胞アッセイについては、各化合物の希釈液５０ｎＬを、最終アッセイ濃度１０μＭ、３．３３μＭ、１．１１μＭ、０．３７μＭ、０．１２μＭ、０．０４１μＭ、０．０１４μＭ、０．００４６μＭ、０．００１５μＭ、０．０００５１μＭについてアッセイプレートに移送した。
細胞は、５％二酸化炭素を含む加湿環境中、３７℃で４８時間インキュベートした。Ｂｒｉｔｅｌｉｔｅ ｐｌｕｓ溶液（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）は、製造元の指示書に従い調製し、２５μＬをアッセイプレートの各ウェルに加えた。プレートを３〜５分間インキュベートし、発光をＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉｍｏｄｅプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で検出した。発光度は、各ウェルにおける細胞数に相関する。したがって、各阻害剤濃度の効果を算出して、ＩＣ５０値を生成することができる。
本発明の化合物は、放射分析フィルター結合（Ｒａｄｉｏ）におけるＡｂｌキナーゼ活性の阻害について、０．１ｎＭ〜３０ｎＭの範囲のＩＣ５０値を示している。マイクロ流体モビリティシフトアッセイ（Ｃａｌｉｐｅｒ）については、ＩＣ５０値は、０．１ｎＭ〜４０ｎＭの範囲で見いだすことができる。Ｂａ／Ｆ３−ＢＣＲ−ＡＢＬ−ＷＴおよびＴ３１５Ｉ細胞増殖アッセイについては、ＧＩ５０値は、０．６ｎＭ〜８０ｎＭ、および１０ｎＭ〜２０００ｎＭの範囲で、それぞれ見いだすことができる。
本明細書に記載されている実施例および実施形態は、例示目的に過ぎないこと、ならびにそれらを踏まえて様々な修正または変更が当業者に示唆され、本出願の趣旨および範囲内、および添付の特許請求の範囲内に包含されるべきことが理解される。
以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載された発明を付記する。
［１］
式（Ｉ）の化合物
（式中、
Ｙは、出現毎に、ＮおよびＣＨから独立して選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシ、およびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｒ １ は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基により置換されており、
Ｒ ２ は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ ５ｂ および−ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ から選択され、Ｒ ２ の前記ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、Ｒ ２ の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ ７ 基により置換されており、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ５ａ は、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択され、
Ｒ ５ｂ は、Ｃ １〜４ アルキルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、Ｒ ５ｂ の前記アルキルは、無置換であるか、ヒドロキシおよびジメチル−アミノから独立して選択される１〜３つの基により置換されており、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシ、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩。
［２］
式（Ｉａ）
（式中、
Ｒ １ は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基により置換されており、
Ｒ ２ は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ ５ｂ および−ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ から選択され、前記ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルまたはＲ ２ は、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、Ｒ ２ の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ ７ 基により置換されており、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ５ａ は、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択され、
Ｒ ５ｂ は、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、２，４−ジヒドロキシブチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［３］
式（Ｉｃ）の［２］に記載の化合物
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩。
［４］
から選択される、［３］に記載の化合物。
［５］
式（Ｉｄ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［６］
から選択される、［５］に記載の化合物。
［７］
式（Ｉｅ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
各Ｒ ７ は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびアミノ−メチルから独立して選択されるか、
または、Ｒ ７ 基の両方が水素であり、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［８］
から選択される、［７］に記載の化合物。
［９］
式（Ｉｆ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ５ａ は、水素およびメチルから選択され、
Ｒ ５ｂ は、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、３，４−ジヒドロキシブチルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１０］
から選択される、［９］に記載の化合物。
［１１］
式（Ｉｇ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１２］
式（Ｉｈ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［１１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１３］
から選択される、［１２］に記載の化合物。
［１４］
式（Ｉｉ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
各Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［１１］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１５］
から選択される、［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｒ １ が、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基により置換されており、
Ｒ ２ が、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ ５ｂ および−ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ から選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、
Ｒ ３ が、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ が、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ５ａ が、水素およびＣ １〜４ アルキルから選択され、
Ｒ ５ｂ が、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、ジメチル−アミノ−プロピルおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルから選択され、
Ｒ ６ が、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ が、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙが、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ １ が、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ が、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ が、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１７］
から選択される、［１６］に記載の化合物。
［１８］
式（Ｉｊ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［１９］
から選択される、［１８］に記載の化合物。
［２０］
式（Ｉｋ）
（式中、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙ １ は、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
Ｙ ４ は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ ７ およびＣＲ ７ Ｒ ７ から選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２１］
から選択される、［２０］に記載の化合物。
［２２］
式（Ｉｍ）
（式中、
Ｒ ２ は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニル、−ＯＲ ５ｂ および−ＮＲ ５ａ Ｒ ５ｂ から選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、ピロロ［３，４−ｃ］ピラゾール−５（１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ）−イル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］−オクタニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、６−オキソ−２，７−ジアザスピロ［４．４］−ノナニル、１Ｈ−ピロロ［３，４−ｃ］ピリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、１，４−ジアゼパニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、または３，８−ジオキサ−１０−アザビシクロ［４．３．１］デカニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、
Ｒ ３ は、水素およびハロから選択され、
Ｒ ４ は、−ＳＦ ５ および−Ｙ ２ −ＣＦ ２ −Ｙ ３ から選択され、
Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シクロプロピル、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
Ｙは、ＣＨおよびＮから選択され、
Ｙ １ は、ＮおよびＣＲ ５ から選択され、Ｒ ５ は、水素、メトキシおよびイミダゾリルから選択され、前記イミダゾリルは、無置換であるか、またはメチルにより置換されており、Ｙ ２ は、ＣＦ ２ 、ＯおよびＳ（Ｏ） ０〜２ から選択され、
Ｙ ３ は、水素、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
である［２］に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
［２３］
から選択される、［２２］に記載の化合物。
［２４］
少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合されている［１］に記載の化合物を含む、医薬組成物。
［２５］
賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せからなる群から選択される［２４］に記載の医薬組成物。
［２６］
追加的な治療剤をさらに含む、［２５］に記載の医薬組成物。
［２７］
追加的な治療剤が、抗がん性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、［２６］に記載の医薬組成物。
［２８］
がんを処置する方法であって、有効量の［１］に記載の化合物または［２８］に記載の医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
［２９］
がんが、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄性障害、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、腺腫、ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の癌から選択される、［２８］に記載の方法。
［３０］
追加的な治療剤を対象に投与するステップをさらに含む、［２９］に記載の方法。
［３１］
追加的な治療剤が、抗がん性薬物、鎮痛医薬、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、［３０］に記載の方法。
［３２］
追加的な治療剤が、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である、［３１］に記載の方法。［３３］
ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、［３２］に記載の方法。
［３４］
ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、ニロチニブおよびダサチニブから選択される、［３３］に記載の方法。
［３５］
ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を処置する方法であって、有効量の［１］に記載の化合物または［２４］に記載の医薬組成物を、その処置を必要としている対象に投与するステップを含む、方法。
［３６］
ＢＣＲ−ＡＢＬ１が、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ／Ｌ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／ＶおよびＦ３５９Ｃ／Ｖから選択される変異体ＢＣＲ−ＡＢＬ１である、［３５］に記載の方法。
［３７］
転移性浸潤癌を処置する方法であって、有効量の［１］に記載の化合物または［２４］に記載の医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップによる、方法。
［３８］
有効量の［１］に記載の化合物または［２４］に記載の医薬組成物を、こうした処置を必要としている対象に投与するステップによる、ウイルスの処置方法。
［３９］
ウイルスが、ポックスウイルスおよびエボラウイルスから選択される、［３８］に記載の方法。

Claims (39)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    （式中、
    Ｙは、ＣＨであり、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基に
    より置換されており、
    Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ ２ の前記ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、または３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、Ｒ ２ の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ ７ 基により置換されており、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
    Ｒ５ｂは、Ｃ１〜４アルキルであり、Ｒ５ｂの前記アルキルは、無置換であるか、ヒドロキシにより置換されており、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、または薬学的に許容されるその塩。
  2. 式（Ｉａ）
    （式中、
    Ｒ１は、ピラゾリル、チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記チアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、イ
    ソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基に
    より置換されており、
    Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、Ｒ ２ の前記ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、または３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、Ｒ ２ の前記ピロリジニルは、無置換であるか、または２つもしくは３つのＲ ７ 基により置換されており、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ５ａは、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
    Ｒ５ｂは、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、および２，４−ジヒドロキシブチルから選択され、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、２−アミノ−３−メチルブタノイル）オキシ、カルボキシ、メトキシ−カルボニル、ホスホノオキシ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙは、ＣＨであり、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  3. 式（Ｉｃ）の請求項２に記載の化合物
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）、
    または薬学的に許容されるその塩。
  4. から選択される、請求項３に記載の化合物。
  5. 式（Ｉｄ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または、２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  6. から選択される、請求項５に記載の化合物。
  7. 式（Ｉｅ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    各Ｒ ７ は、フルオロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシおよびアミノ−メチルから独立して選択されるか、または、Ｒ ７ 基の両方が水素であり、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  8. から選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 式（Ｉｆ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ５ａは、水素およびメチルから選択され、
    Ｒ５ｂは、エチル、ヒドロキシ−エチル、ヒドロキシ−プロピル、２，４−ジヒドロキシブチル、および３，４−ジヒドロキシブチルから選択され、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  10. から選択される、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉｇ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  12. 式（Ｉｈ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、シクロプロピルおよびジメチル−アミノ−カルボニルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ハロ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択され、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  13. から選択される、請求項１２に記載の化合物。
  14. 式（Ｉｉ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    各Ｒ ７ は、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択され、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項１１に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  15. から選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルおよびチエニルから選択され、Ｒ １ の前記チアゾリル、イソオキサゾリル、フラニルまたはチエニルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ６ 基により置換されており、
    Ｒ２が、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、または３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、
    Ｒ３が、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ５ａが、水素およびＣ１〜４アルキルから選択され、
    Ｒ５ｂが、エチル、ヒドロキシ−エチル、およびヒドロキシ−プロピルから選択され、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ が、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙが、Ｎであり、
    Ｙ１が、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３が、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される、
    請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  17. から選択される、請求項１６に記載の化合物。
  18. 式（Ｉｊ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチルおよびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  19. から選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 式（Ｉｋ）
    （式中、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、水素、ヒドロキシ、ハロ、メチル、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、シクロプロピル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シアノおよびアミノ−カルボニルから選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、フルオロ、クロロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択され、
    Ｙ４は、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ７およびＣＲ７Ｒ７から選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  21. から選択される、請求項２０に記載の化合物。
  22. 式（Ｉｍ）
    （式中、
    Ｒ２は、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イル、および−ＮＲ５ａＲ５ｂから選択され、前記ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジニル、モルホリノ、ピペラジニル、または３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルは、無置換であるか、または１〜３つのＲ ７ 基により置換されており、
    Ｒ３は、水素であり、
    Ｒ４は、−Ｙ２−ＣＦ２−Ｙ３であり、
    Ｒ ６ は、出現毎に、水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ−メチル、ハロ、アミノ、フルオロ−エチル、エチル、およびシクロプロピルから独立して選択され、
    Ｒ ７ は、出現毎に、ヒドロキシ、メチル、ハロ、メトキシ、ヒドロキシ−メチル、アミノ、メチル−アミノ、アミノ−メチル、ジフルオロメチル、フルオロエチル、トリフルオロメチル、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチル−カルボニル−アミノ、ジメチル−アミノ、シクロプロピル、シアノおよびアミノ−カルボニルから独立して選択されるか、または２つのＲ ７ 基は、それらが結合している原子と一緒になって、シクロプロピル、アゼチジン−３−イルおよび３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−イルから選択される環を形成し、
    Ｙは、ＣＨであり、
    Ｙ１は、Ｎであり、
    Ｙ２は、Ｏであり、
    Ｙ３は、ハロ、メチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルから選択される）
    である請求項２に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩。
  23. から選択される、請求項２２に記載の化合物。
  24. 少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と混合されている請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  25. 賦形剤が、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、タピオカデンプン、デンプンペースト、アルファ化デンプン、糖、ゼラチン、天然ガム、合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、トラガカント、グアーガム、セルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミウニムマグネシウム、ポリビニルピロリドン、タルク、炭酸カルシウム、粉末セルロース、デキシトレート、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、寒天、炭酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、鉱物油、軽質鉱物油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、水素化植物油、ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、ダイズ油、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、シリカ、およびそれらの組合せからなる群から選択される請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 追加的な治療剤をさらに含む、請求項２５に記載の医薬組成物。
  27. 追加的な治療剤が、抗がん性化合物、鎮痛剤、鎮吐剤、抗うつ剤および抗炎症剤から選択される、請求項２６に記載の医薬組成物。
  28. がんを処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  29. がんが、肺癌、膵臓癌、膀胱癌、結腸癌、骨髄性障害、前立腺がん、甲状腺がん、黒色腫、腺腫、ならびに卵巣、眼、肝臓、胆管および神経系の癌から選択される、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 追加的な治療剤をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 追加的な治療剤が、抗がん性薬物、鎮痛医薬、鎮吐剤、抗うつ剤、または抗炎症剤を含む、請求項３０に記載の医薬組成物。
  32. 追加的な治療剤が、異なるＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブおよびバフェチニブから選択される、請求項３２に記載の医薬組成物。
  34. ＢＣＲ−ＡＢＬ１阻害剤が、ニロチニブおよびダサチニブから選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  35. ＢＣＲ−ＡＢＬ１により媒介される状態を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  36. ＢＣＲ−ＡＢＬ１が、Ｖ２９９Ｌ、Ｔ３１５Ｉ、Ｆ３１７Ｉ／Ｌ、Ｙ２５３Ｆ／Ｈ、Ｅ２５５Ｋ／ＶおよびＦ３５９Ｃ／Ｖから選択される変異体ＢＣＲ−ＡＢＬ１である、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 転移性浸潤癌を処置するための医薬組成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
  38. 有効量の請求項１に記載の化合物を含む、ウイルスの処置のための医薬組成物。
  39. ウイルスが、ポックスウイルスおよびエボラウイルスから選択される、請求項３８に記載の医薬組成物。
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Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2871332A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
DK2861579T5 (da) 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1
CA2871715A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
US9315489B2 (en) 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
CN106103484B (zh) 2014-03-14 2021-08-20 诺华股份有限公司 针对lag-3的抗体分子及其用途
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
CU20170052A7 (es) 2014-10-14 2017-11-07 Dana Farber Cancer Inst Inc Moléculas de anticuerpo que se unen a pd-l1
EP3233918A1 (en) 2014-12-19 2017-10-25 Novartis AG Combination therapies
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
CA2980478C (en) 2015-04-23 2024-01-23 Inhibikase Therapeutics, Inc. Compositions and methods for inhibiting kinases
SI3317301T1 (sl) 2015-07-29 2021-10-29 Novartis Ag Kombinirane terapije, ki obsegajo molekule protitelesa na LAG-3
EP3316902A1 (en) 2015-07-29 2018-05-09 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
BR112018008904A2 (pt) 2015-11-03 2018-11-27 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a tim-3 e seus usos
CA3007671A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3448852A4 (en) * 2016-04-29 2019-04-10 Astar Biotech LLC NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS INHIBITORS OF TYROSINE KINASE BCR-ABL
EP3507367A4 (en) 2016-07-05 2020-03-25 Aduro BioTech, Inc. CYCLIC DINUCLEOTID COMPOUNDS WITH INCLUDED NUCLEIC ACIDS AND USES THEREOF
CA3039665A1 (en) * 2016-10-25 2018-05-03 Inhibikase Therapeutics, Inc. Use of substituted 5-(2-(-5-(4-((piperazin-1-yl))benzamido)-phenylamino)pyrimidin-4-yl)pyridine compounds in the treatment of parkinson's disease
CN108699039B (zh) * 2017-01-20 2019-12-20 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 用于抑制蛋白激酶活性的(杂)芳基酰胺类化合物
US11091462B2 (en) 2017-01-20 2021-08-17 Shenzhen Targetrx, Inc. (Hetero)arylamide compound for inhibiting protein kinase activity
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
WO2019154252A1 (zh) * 2018-02-07 2019-08-15 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 取代的烟酰胺类化合物及药物组合物及其用途
TW202015726A (zh) 2018-05-30 2020-05-01 瑞士商諾華公司 Ｅｎｔｐｄ２抗體、組合療法、及使用該等抗體和組合療法之方法
TW202110823A (zh) 2019-05-16 2021-03-16 瑞士商諾華公司 N-[4-(氯二氟甲氧基)苯基]-6-[(3r)-3-羥基吡咯啶-1-基]-5-(1h-吡唑-5-基)吡啶-3-甲醯胺之結晶形狀
US11236070B2 (en) 2019-05-16 2022-02-01 Novartis Ag Chemical process
TW202118756A (zh) * 2019-07-29 2021-05-16 大陸商蘇州亞盛藥業有限公司 作為ｂｃｒ－ａｂｌ抑制劑的雜環化合物
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN112831560B (zh) * 2019-11-23 2022-07-22 山东大学齐鲁医院 γ-分泌酶激活蛋白基因和/或其编码的蛋白的新应用
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
WO2021213380A1 (zh) * 2020-04-20 2021-10-28 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 吡嗪取代的烟酰胺的固体形式及其制备和用途
EP4259612A1 (en) * 2020-12-09 2023-10-18 Kymera Therapeutics, Inc. Smarca degraders and uses thereof
GB202019877D0 (en) * 2020-12-16 2021-01-27 Benevolentai Bio Ltd New compounds and methods
KR20240014478A (ko) * 2021-05-28 2024-02-01 치아타이 티안큉 파마수티컬 그룹 주식회사 Bcr-abl 억제제로 사용되는 화합물

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH445129A (fr) 1964-04-29 1967-10-15 Nestle Sa Procédé pour la préparation de composés d'inclusion à poids moléculaire élevé
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US3453257A (en) 1967-02-13 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin with cationic properties
US3426011A (en) 1967-02-13 1969-02-04 Corn Products Co Cyclodextrins with anionic properties
US3453259A (en) 1967-03-22 1969-07-01 Corn Products Co Cyclodextrin polyol ethers and their oxidation products
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4737323A (en) 1986-02-13 1988-04-12 Liposome Technology, Inc. Liposome extrusion method
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
EP0333791A1 (de) 1987-09-23 1989-09-27 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische verbindungen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
IL115849A0 (en) 1994-11-03 1996-01-31 Merz & Co Gmbh & Co Tangential filtration preparation of liposomal drugs and liposome product thereof
WO1998008849A1 (de) 1996-08-30 1998-03-05 Novartis Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von epothilonen und zwischenprodukte innerhalb des verfahrens
CA2264908C (en) 1996-09-06 2006-04-25 Obducat Ab Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE59712968D1 (de) 1996-11-18 2008-10-30 Biotechnolog Forschung Gmbh Epothilone E und F
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
JP2002504540A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 スローン−ケッタリング インスティトゥート フォア キャンサー リサーチ エポチロンの合成、その中間体およびそのアナログ
ATE459616T1 (de) 1998-08-11 2010-03-15 Novartis Ag Isochinoline derivate mit angiogenesis-hemmender wirkung
KR100716272B1 (ko) 1998-11-20 2007-05-09 코산 바이오사이언시즈, 인코포레이티드 에포틸론 및 에포틸론 유도체의 생산을 위한 재조합 방법 및 물질
EP1257536A1 (en) 2000-01-27 2002-11-20 Cytovia, Inc. Substituted nicotinamides and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
WO2003039529A1 (en) 2001-11-07 2003-05-15 4Sc A.G. Selective antibacterial agents
AU2002367087A1 (en) 2001-12-21 2003-07-15 7Tm Pharma A/S Method for the treatment of mc receptor related disorders with a chelate and/or a chelator
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
JP4896518B2 (ja) 2002-12-13 2012-03-14 ワイエム・バイオサイエンシズ・オーストラリア・ピーティーワイ・リミテッド ニコチンアミド系キナーゼ阻害薬
AR043633A1 (es) 2003-03-20 2005-08-03 Schering Corp Ligandos de receptores de canabinoides
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
US20080167347A1 (en) 2005-01-20 2008-07-10 Shiongi & Co., Ltd. Ctgf Expression Inhibitor
JP2008540487A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 肥満症の治療に有用な新規ハロアルキルスルホン置換化合物
WO2007002441A1 (en) 2005-06-24 2007-01-04 Emory University Methods of use for non-atp competitive tyrosine kinase inhibitors to treat pathogenic infection
EP1746097B1 (en) 2005-07-20 2010-01-13 Aventis Pharma S.A. 1,4-dihydropyridine-fused heterocycles, process for preparing the same, use and compositions containing them
WO2008021725A2 (en) 2006-08-11 2008-02-21 Smithkline Beecham Corporation Chemical compounds
JP2010506948A (ja) 2006-10-20 2010-03-04 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｃ−ｋｉｔおよびｐｄｇｆｒ受容体を調節するための組成物および方法
WO2008112695A2 (en) 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Pyrazolo [3,4-d] pyrimidines and 1, 2, 5, 6-tetraaza- as- indacenes as protein kinase inhibitors for cancer treatment
WO2008124393A1 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Irm Llc Benzothiazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
BRPI0815038A2 (pt) 2007-08-02 2015-03-17 Hoffmann La Roche Uso de derivados de benzamida para o tratamento de transtornos do cns
SG183733A1 (en) 2007-09-17 2012-09-27 Abbott Lab Uracil or thymine derivative for treating hepatitis c
US20110144107A1 (en) 2008-06-11 2011-06-16 Irm Llc Compounds and compositions useful for the treatment of malaria
BRPI0920608A2 (pt) 2008-09-29 2019-09-24 Boehringer Ingelheim Int compostos quimicos
WO2011008788A1 (en) 2009-07-14 2011-01-20 Dawei Zhang Fluoro-substituted compounds as kinase inhibitors and methods of use thereof
JP2011057661A (ja) 2009-08-14 2011-03-24 Bayer Cropscience Ag 殺虫性カルボキサミド類
CA2780892C (en) 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
WO2011082400A2 (en) 2010-01-04 2011-07-07 President And Fellows Of Harvard College Modulators of immunoinhibitory receptor pd-1, and methods of use thereof
CN102725296B (zh) 2010-01-29 2015-04-01 韩美科学株式会社 对蛋白激酶有抑制活性的噻吩并[3,2-d]嘧啶衍生物
MX2012010174A (es) 2010-03-02 2012-11-30 Amakem Nv Inhibidores novedosos de rock.
US9464065B2 (en) 2011-03-24 2016-10-11 The Scripps Research Institute Compounds and methods for inducing chondrogenesis
DK2713722T3 (en) 2011-05-31 2017-07-03 Celgene Int Ii Sarl Newly known GLP-1 receptor stabilizers and modulators
US9315489B2 (en) * 2012-05-15 2016-04-19 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of ABL1, ABL2 and BCR-ABL1
CA2871332A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
CA2871715A1 (en) 2012-05-15 2013-11-21 Novartis Ag Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
DK2861579T5 (da) 2012-05-15 2022-10-24 Novartis Ag Benzamidderivater til at hæmme aktiviteten af ABL1, ABL2 og BCR-ABL1

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