EA004672B1 - Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов - Google Patents

Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов Download PDF

Info

Publication number
EA004672B1
EA004672B1 EA200100417A EA200100417A EA004672B1 EA 004672 B1 EA004672 B1 EA 004672B1 EA 200100417 A EA200100417 A EA 200100417A EA 200100417 A EA200100417 A EA 200100417A EA 004672 B1 EA004672 B1 EA 004672B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
hex
azabicyclo
methyl
methanesulfonamide
Prior art date
Application number
EA200100417A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100417A1 (ru
Inventor
Бернард Джозеф Банкс
Роберт Джеймс Крук
Стивен Пол Гибсон
Грэм Ланн
Алан Джон Петтман
Original Assignee
Пфайзер Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9828485.4A external-priority patent/GB9828485D0/en
Priority claimed from GBGB9912425.7A external-priority patent/GB9912425D0/en
Application filed by Пфайзер Инк. filed Critical Пфайзер Инк.
Publication of EA200100417A1 publication Critical patent/EA200100417A1/ru
Publication of EA004672B1 publication Critical patent/EA004672B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

Соединения формулы (I), их соли и пролекарства, где заместители являются такими, как определено в материалах заявки, раскрыты как агенты, связывающие опиаты, полезные в лечении состояний, опосредованных опиатами. Описаны также способы получения таких веществ.

Description

Данное изобретение относится к фармацевтически полезным соединениям, в частности к соединениям, которые связываются с опиатными рецепторами (например с опиоидными рецепторами мю, дельта и каппа). Очевидно, что соединения, которые связываются с такими рецепторами, полезны в лечении заболеваний, модулируемых опиатными рецепторами, например синдрома раздраженного кишечника; констипации; тошноты; рвоты; и зудящих дерматозов, таких как аллергический дерматит и атопия, у животных и людей. Соединения, которые связываются с опиатными рецепторами, показаны также для лечения пищевых расстройств, передозировки опиатов, депрессии, пристрастия к курению и алкоголю, половой дисфункции, шока, удара, повреждения спинного мозга и травмы головы.
Существует особая потребность в усовершенствовании лечения зуда. Зуд, или чесотка, является общим дерматологическим симптомом, который может вызывать значительный дистресс как у людей, так и у животных. Зуд часто связан с воспалительными кожными заболеваниями, которые могут быть вызваны реакциями повышенной чувствительности, включая реакции на укусы насекомых, такие как укусы блох, и на аллергены окружающей среды, такие как домашний пылевой клещ или пыльца; бактериальными или грибковыми инфекциями кожи; или эктопаразитарными инфекциями.
Существующие терапии, которые используют в лечении зуда, включают в себя применение кортикостероидов и антигистаминных средств. Однако известно, что обе эти терапии имеют нежелательные побочные эффекты. Другие терапии, которые применяли, включают в себя применение диетических добавок незаменимых жирных кислот, хотя у них есть недостатки - они медленно действуют и обладают лишь ограниченной эффективностью против аллергических дерматитов. Используют также различные мягчительные средства, такие как мягкий парафин, глицерин и ланолин, но с ограниченным успехом.
Таким образом, существует постоянная потребность в альтернативных и/или улучшенных терапиях зуда.
Некоторые соединения на основе 4арилпиперидина описаны, среди прочего, в Европейских патентных заявках ЕР 287339, ЕР 506468 в качестве антагонистов опиоидов. Кроме того, в Международной патентной заявке ЖО 95/15327 раскрыты азабициклоалкановые производные, полезные в качестве нейролептических агентов.
Согласно изобретению предложено вещество, которое представляет собой соединение формулы I,
0) где кольцо «Аг» представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо;
К1, взятый в отдельности, представляет собой Н, галоген, ΝΗ2, ИУ2ЖУ1, Не!1 или ОЕ,
Υ2 представляет собой Н,
Ж представляет собой 8О2 или С(О)О,
Υ1 представляет собой С1-10алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ОН, С1-4алкокси, СОИН:, С1-6алкоксикарбонила, ΝΗ2, арила или фталимидила), Не!1, арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила и галогена), ΝΗ2, И(С1-6 алкил)2 или ИН(С1-6алкнл),
Не!1 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать в себя до 3 колец (предпочтительно гетероарильную группу, возможно бензо- или пиридоконденсированный гетероарил), возможно замещенную одним или более чем одним С1-6 алкильным заместителем, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(О)- или -8(О2)- группы, а атомы углерода в кольце могут присутствовать как часть карбонильной группировки;
Е представляет собой Н,
К2, взятый в отдельности, представляет собой Н или галоген;
или К1 и К2, когда они присоединены к соседним атомам углерода, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и могут представлять собой Не!1а;
Не!1а представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать в себя до 3 колец (и предпочтительно представляет собой возможно бензоконденсированное 57-членное гетероциклическое кольцо), и эта группа возможно замещена С1-4галогеноалкилом, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(О)- или -8(О2)- группы,
К3 представляет собой СИ или С1-6алкил (возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, ОН, С1-6алкокси, С1-6алканоилокси и/или NΥ2ЖΥ1),
К4 представляет собой С1-10алкил, С3-10 алкенил или С3-10алкинил, причем каждая из этих групп присоединена к атому N через §р3 атом углерода и возможно замещена одним или более чем одним ОН, ΟΝ, галогеном, С1_6алкоксн (который возможно замещен арилом), арилокси (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6алкилом (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном) и/или С1-4алкокси), С1-6алкоксикарбонилом, С2-6алканоилокси, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкилокси, С4-9циклоалканоилом, арилом (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6алкилом (который возможно замещен одним или более чем одним СN и/или галогеном), С1-4алкокси, ОН и/или ΝΥ:\νΥ'). гетероциклом (который возможно бензо-конденсирован и возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6 алкилом, С1-4алкокси и/или =0), гетероциклилокси (возможно замещенным одним или более чем одним С1-6алкилом или =0), адамантилом или ΖΒΝΚ14Κ15,
Ζ представляет собой СО группу,
В представляет собой (СН2)Р,
В14 и В15, каждый независимо, представляют собой Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил или гетероарил,
В5 и В8 представляют собой Н,
В6, В7, В9 и В10 представляют собой Н,
Х представляет собой галоген, η равно 0, 1 или 2;
р равно 0;
с.| равно 0;
«гетероарил» представляет собой ароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(0)- или -8(0)2- группы, которая может быть связана с остальной частью соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы);
«гетероцикл» представляет собой группу, включающую в себя 1, 2 или з кольца, которая содержит до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и до 18 кольцевых атомов углерода;
«арил», в том числе в определении «арилокси» и т. д., означает группу, содержащую фенильное кольцо, которая может включать в себя дополнительное карбоциклическое кольцо, конденсированное с указанным фенильным кольцом, и которая может быть связана с остальной частью соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы) (примеры таких групп включают нафтил, инданил и т.д.);
группы «алкил», «алкенил» и «алкинил» могут быть нормальными или разветвленными, если позволяет число атомов углерода;
группы «циклоалкил» могут быть полициклическими, если позволяет число атомов углерода;
либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное или пролекарство.
Если присутствует конденсированная гетероциклическая группа, то она может быть присоединена к остальной части соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы).
Группы «галогеноалкил», «галогеноалкокси» и тому подобные могут содержать более чем один атом галогена и, например, могут быть пергалогенированными.
Некоторые соединения по изобретению могут существовать в одной или более чем одной геометрической и/или стереоизомерной форме. Настоящее изобретение охватывает все такие индивидуальные изомеры и их соли и пролекарства.
Некоторые соединения по настоящему изобретению могут существовать в более чем одной таутомерной форме. Аналогичным образом, некоторые соединения по изобретению могут иметь цвиттерионные формы. Следует иметь в виду, что изобретение охватывает все такие таутомеры, цвиттерионы и их производные.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы (I) включают соли присоединения кислот и соли с основаниями. Подходящие соли присоединения кислот образуются из кислот, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами являются соли гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, гидросульфат, нитрат, фосфат, гидрофосфат, ацетат, малеат, фумарат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, сукцинат, бензоат, метансульфонат, бензолсульфонат и пара-толуолсульфонат. Подходящие соли с основаниями образуются из оснований, которые образуют нетоксичные соли, и их примерами являются соли алюминия, кальция, лития, магния, калия, натрия, цинка и диэтаноламинные соли. Обзор по подходящим солям см. в Вегде е! а1., 1. Рйагт. 8ег, 66, 1-19 (1977).
Специалистам в данной области техники очевидно, что некоторые защищенные производные соединений формулы (I), которые могут быть получены до конечной стадии удаления защиты, могут не обладать фармакологической активностью как таковые, но в некоторых случаях после введения внутрь или на поверхность тела они могут подвергаться превращениям, например в результате метаболизма, с образованием соединений формулы (I), которые являются фармакологически активными. Такие производные включены в термин «пролекарство». Кроме того, специалистам в данной области очевидно, что некоторые группировки, известные специалистам в данной области как «прогруппировки», например как описано в «Оещдп о£ Ргодгидк» Ьу Н. Випбдаагб (ЕНеу1ег) 1985, можно поместить на соответствующие функциональные группы, когда такие функциональные группы присутствуют в соединениях формулы (I), также с образованием «пролекарства». Кроме того, некоторые соединения формулы I могут действовать в качестве пролекарств других соединений формулы I. Все защищенные производные и пролекарства соединений формулы I включены в объем изобретения.
Предпочтительно, кольцо «Аг» представляет собой фенил или пиридил. Более предпочтительно, кольцо «Аг» представляет собой группу формулы
Предпочтительно, К1, взятый в отдельности, представляет собой ОН, галоген, ΝΗ2, \Υ;\\'Υ' или Не!1.
Более предпочтительно, К1, взятый в отдельности, представляет собой ОН, I, С1, ΝΗ2, возможно бензо-конденсированный гетероарил, ΝΗ8Θ2Υ1 или ΝΗ^^1.
Еще более предпочтительно, К1, взятый в отдельности, представляет собой ОН, I, С1, ΝΗ2, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, имидазол-2-ил, пиридин-2-ил, тиен-2-ил, имидазол-4-ил, бензимидазол-2-ил, NΗ§О2(С1-6алкил), ΝΗ8Θ2(Όι-6 алкил, замещенный метокси, ί.ΌΝΗ2. ОН, СО2(С2-6алкил), фталимидо, ЯН2 или галогеном), ΝΗ8Θ2ΝΗ2, НН§О2НН(С1-6алкил), NΗ§О2N(С1-6алкил)2, NΗСО(С1-6алкил) или NΗСО2(С1-6алкил).
Еще более предпочтительно, К1 представляет собой ОН, ИН^СНз, NΗ§О2С2Η5, Б1Н§О2(н-СзН7), \118О;(изо-С;11 \И8О;(нСД,), \Н8О;\11(изо-С‘;11 XI 18О;(\-ме1и.1имидазол-4-ил), \Н8О;(С1 Ы;ОС1 Н \Н8О; (0¾)^¾ 1,2,4-триазолил или имидазол-2-ил.
Наиболее предпочтительно, К1 представляет собой ОН, НН§О2СН3, NΗ§О2С2Η5 или имидазол-2-ил.
Предпочтительно, К2, взятый в отдельности, представляет собой Η.
Предпочтительно, К1 и К2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой возможно бензоконденсированное 5-7-членное гетероарильное кольцо, возможно замещенное С1-4галогеноалкилом.
Более предпочтительно, К1 и К2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой 5-членную гетероарильную группировку, возможно замещенную С1-4галогеноалкилом.
Еще более предпочтительно, К1 и К2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой имидазольную группу, возможно 2-замещенную СЕ3.
Предпочтительно Х представляет собой С1.
Предпочтительно η равно 0.
Предпочтительно с.| равно 0.
Предпочтительно К3 представляет собой СК или С1-6алкил (возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, ОН, С1-6 алкокси, С2-6алканоилокси и/или ΝΥ2\Υ1).
Более предпочтительно К3 представляет собой Н, СН3, Сй, изо-С3Н7, н-СЛ или СН2ОСН3.
Наиболее предпочтительно К3 представляет собой СН3.
Предпочтительно К4 представляет собой С1-10алкил, С3-10алкенил или С3-10алкинил, причем каждая из этих групп связана с атомом Ν 3 через 8р атом углерода, причем каждая из них возможно замещена С3-8циклоалкилом, арилом (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, этилом, галогеном, ϋΗ^Ν, СЕ3, ННБОЮН^ ОН, метокси), возможно бензоконденсированным гетероарилом (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, галогеном, метокси, =О), ОН, арилокси (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, галогеном, СЕ3, метокси), СИ, С1-6алкокси, С3-8циклоалкилокси, СОНЩС^циклоалкил), адамантилом или (возможно бензо-конденсированным) гетероарилокси (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, =О).
Более предпочтительно, К4 представляет собой н-гексил, 3-фенилпропил, 3-фенилоксипропил, 3-циклогексилпропил, 5-метилгексил, 2-фенилоксиэтил, (4-цианометил)бензил, 2циклогексилоксиэтил, 2-бензилоксиэтил, 3циклогексилпроп-2-ен-1-ил, 2-(циклогексилкарбонил)этил, 3-(2-метилфенил)пропил, 3-фенилпроп-2-ен-1-ил, 2-(индол-3-ил)этил, 3-циклогексил-3-гидроксипропил, (индан-2-ил)метил, 3-(4фторфенил)пропил, 3-(тиен-2-ил)пропил, 3(тиен-3-ил)пропил, 3-(пирид-2-ил)пропил, 3-(3метилтиен-2-ил)пропил, 3-(тиен-2-ил)проп-2-ен-
1- ил, 3-(тиен-3-ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(пирид-2ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(3-метилтиен-2-ил)проп-2ен-1-ил, 3 -(3 -метилпирид-2-ил)проп-2-ен-1-ил или 3-(2-метоксифенил)пропил.
Еще более предпочтительно, К4 представляет собой н-гексил, 3-фенилпропил, (4цианометил)бензил, 2-бензилоксиэтил, 3-циклогексилпроп-2-ен-1-ил, 2-(индол-3-ил)этил, 3-(2метилфенил)пропил, 3-(4-фторфенил)пропил, 3(пирид-2-ил)пропил, 3-фенилпроп-2-ен-1-ил, 3циклогексил-3-гидроксипропил, 3-(тиен-2-ил) пропил, 3-(тиен-3-ил)пропил, 3-(3-метилтиен-2ил)пропил, 3-(тиен-2-ил)проп-2-ен-1-ил, 3(тиен-3-ил)проп-2-ен-1-ил, 3 -(пирид-2-ил)проп-
2- ен-1-ил, 3 -(3 -метилтиен-2-ил)проп-2-ен-1-ил,
3- (6-метилпирид-2-ил)проп-2-ен-1-ил или 3-(2метоксифенил)пропил.
Предпочтительными являются вещества, в которых кольцо «Аг», К1, К2, К3, К4, К5, К6, К7, К8, К9, К10, с.| и (Х)п имеют значения, которые подробно описаны в приведенных ниже примерах, т.е. соединения примеров 1-130 и 136-144:
(1) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
(2) соль ацетат №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида;
Ί (3) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1-этансульфонамид;
(4) №{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(5) №{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-1этансульфонамид;
(6) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(7) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(8) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-пропансульфонамид;
(9) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-3-пиридинсульфонамид;
(10) соль ацетат №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида;
(11) соль ацетат №{3-[6-этил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1-этансульфонамида;
(12) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1-этансульфонамид;
(14) N -13 -(3 - {3 -фенилпропил }-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(15) 3-гексил-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0] гексан;
(16) соль ацетат №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} бензолсульфонамида;
(17) соль ацетат ^№диметил-№-{3-[6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}сульфамида;
(18) соль ацетат №{3-[6-метил-3-(3- фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}пропансульфонамида;
(19) соль ацетат №{3-[6-метил-3-(3- фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамида;
(20) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]-фенил}-2-метокси1-этансульфонамид;
(21) соль ацетат №{3-[6-метил-3-(3- фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}(фенил)метансульфонамида;
(22) N-[3 -(3 -бензил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-метансульфонамид;
(23) 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6-[3-(1Н1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(24) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(25) 3-гексил-6-метил-6-[3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(27) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-1Н-бензимидазол;
(28) 5-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол;
(29) №[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метилбензолсульфонамид;
(30) 2-хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]бензолсульфонамид;
(31) 4-хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]бензолсульфонамид;
(32) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-№-изопропилсульфамид;
(33) №[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-бутансульфонамид;
(34) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамид;
(35) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2,1,3-бензоксадиазол-4сульфонамид;
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(37) N-[3 -(6-метил-3-фенетил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(38) N4 3 -[6-метил-3-(2-феноксиэтил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(39) 2-{ [3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)анилино]-сульфонил}ацетамид;
(40) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамид;
(41) этиловый эфир 2-{[3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)анилино] сульфонил}уксусной кислоты;
(42) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-пропансульфонамид;
(43) N-{3-13 -(5 -цианопентил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(44) №{3-[6-метил-3-(4,4,4-трифторбутил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(45) №{3-[6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(46) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-5-изохинолинсульфонамид;
(47) N [3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(48) N-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-метансульфонамид;
(49) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(2-пиридил) фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(50) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(2-тиенил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(51) 6-(3-хлорфенил)-3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан;
(52) 3-гексил-6-[3-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(53) 3 -бензил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3азабицикло[3.1.0]гексан;
(54) 3 -гексил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3азабицикло[3.1.0]гексан;
(55) 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(56) N-[3 -(3 -аллил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-метансульфонамид;
(57) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-гидрокси-1-этансульфонамид;
(58) №{3-[3-(2-бутоксиэтил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(59) N-{3 - [6-метил-3-(3-метилфенетил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(60) Ν-(3-{ 3 -[2-(4-фторфенокси)этил]-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(61) Ν-{3-[3-(5 -гексенил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(63) №{3-[3-(4-фторфенетил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(64) №{3-[3-(2-хлорфенетил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(65) №(3-{3-[2-(2-хлорфенокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(66) №(3-{6-метил-3-[2-(2-метилфенокси) этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(67) N-(3 -{ 3 -[2-(циклогексилокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(69) N-(3 -{ 3 -[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(70) №{3-[6-метил-3-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(71) N-13 -[6-метил-3-(3-фенил-2-пропинил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(72) 2-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1Н-бензимидазол;
(73) 2-1,3 -диоксо-1,3-2Н-изоиндол-2-ил-Ы[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(74) 2-амино-И-[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(75) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]сульфамид;
(76) 3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенол;
(77) трифтор-И-[3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид;
(78) 2,2,2-трифтор-И-[3-(3-гексил-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-фенил]-1-этансульфонамид;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол;
(80) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(81) N-{3-13 -(4-этилбензил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } метансульфонамид;
(82) N-(3 -{ 3 -[(Е)-2-гексенил]-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(83) №циклогексил-2-(6-метил-6-{3-[(метилсульфонил)амино] фенил }-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)ацетамид;
(84) N - {3 -13-(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(85) N-(3-} 3 -[2-(1 -адамантил)этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(86) 6-(3 -йодфенил)-6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(87) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]бензонитрил;
(88) N - {3 -13-(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(89) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-фенил-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамид;
(90) N - {3 -13 -(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(91) экзо-И-{3-[3-гексил-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(92) экзо-И-{3-[3-гексил-6-(метоксиметил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(93) №{3-[3-гексил-6-(2,2,2-трифторэтил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(94) экзо-И-[3-(6-циано-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид;
(95) №[3-гексил-6-{3-[(метилсульфонил) амино] фенил }-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) метил]ацетамид;
(96) {6-[3 -(ацетиламино)фенил]-3-гексил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}метилацетат;
(97) N-(3 -{ 3-[2-( 1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(98) Ы-(3-{6-метил-3-[4-(трифторметил) фенетил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамид;
(99) Ы-{3-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(100) N-(3 -{ 3 -[2-( 1 -бензотиофен-3-ил) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(101) N-(3 -{6-метил-3-[2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(102) N-(3 -{ 3 -[3-(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(103) N-(3 -{ 3 -[3 -(3,4-дихлорфенил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(104) N-(3 -{ 3 -[3 -(1,3 -бензодиоксол-5-ил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(105) Ы-(3-{3-[2-(5-хлор-3-тиенил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(106) N-{3 - [6-метил-3-(3-метил-3-фенилбутил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(107) N-(3 - {3 -13 -(1Н-индол-3-ил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(108) N-(3 - {6 -метил-3-[3-(4-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(109) N-(3 - { 6 -метил-3-[2-(2-нафтил)этил] 3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(110) Ы-[3-(6-метил-3-{4-[(метилсульфонил)амино] фенетил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансульфонамид;
(111) Ы-[2,4-дихлор-5-(3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(112) Ы-[2,4-дихлор-3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(113) N-(3-{6-метил-3-|3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(114) Ы-(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(115) (3-гексил-6-{3-[(метоксикарбонил) амино] фенил}-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) метилметилкарбонат;
(116) Ы-{3-[3-(1-бензофуран-2-илметил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(117) Ы-(3-{ 3 -[3 -(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(118) N-(3 -{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(119) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(120) N-(3 - {3 -13 -(4-метоксифенил)пропил]-
6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(121) N-(3 - {3-| 3 -(2-хлорфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(122) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(123) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(124) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид;
(125) N-(2 - { 3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(126) соль гидрохлорид Ы-(3-{6-метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида;
(127) соль бензолсульфонат Ы-(3-{6-метил3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил}фенил)метансульфонамида;
(128) соль пара-толуолсульфонат Ы-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(129) соль Ь-тартрат Ы-(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(130) соль сукцинат Ы-(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(136) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(137) N-(3 -{ 6-метил-3-[(Е)-3-(2-хинолинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(138) N-(3 -{ 3 - [3 -(1,3 -бензотиазол-2-ил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(140) N-[3 -(6-метил-3-{(Е)-3-[2-(трифторметил)фенил]-2-пропенил}-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(141) Ы-(3-{3-[3-(2,6-дихлорфенил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(142) Ы-{ 3-[6-метил-3-(4-фенилбутил)-3азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } метансульфонамид;
(143) Ν-(3-{3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(144) Ν-{3-[3-(1 -бензотиофен-2-илметил)6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид;
и их соли.
Более предпочтительными являются соединения примеров 1, 5, 6, 10-13, 18, 20, 25-28, 32-34, 36, 38, 40, 42, 45, 47, 48, 57, 62, 67-69, 76, 79, 80, 84, 88, 90, 92, 97, 99, 102, 113, 114, 118, 119, 122-124, 136, 139 и 143 и их соли и пролекарства:
(I) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(5) №{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-1этансульфонамид;
(6) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид:
(10) N4 3 -[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-1-метансульфонамид;
(II) №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-1-этансульфонамид;
(12) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-метансульфонамид;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(18) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}пропансульфонамид;
(20) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}-2-метокси-1этансульфонамид;
(25) 3-гексил-6-метил-6-[3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(27) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-1Н-бензимидазол;
(28) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
(32) N-[343-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-№-изопропилсульфамид;
(33) N-[343-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-бутансульфонамид;
(34) N-[343-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамид;
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(3 8) N4 3 -[6-метил-3-(2-феноксиэтил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(40) N-[343 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамид;
(42) N-[343 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-пропансульфонамид;
(45) №{3-[6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } метансульфонамид;
(47) N-[3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид;
(48) N-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(57) N-[343 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-гидрокси-1-этансульфонамид;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(67) N-(3 -{ 3 -[2-(циклогексилокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(69) N-(3 -{ 3-[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(76) 3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенол;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол;
(80) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(84) N4 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил] фенил }-метансульфонамид;
(88) N43 -[3-(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(90) №{3-[3-(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
(92) экзо-№{3-[3-гексил-6-(метоксиметил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(97) N-(3 -{ 3 -[2-( 1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(99) №{3-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2- илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(102) N-(3 -{ 3-[3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(114) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(118) N-(3-{6-метил-3-|3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил } фенил) метансульфонамид;
(119) Ы-(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(122) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамид;
(123) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамид;
(124) Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид;
(136) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(143) Ν-(3-{3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
и их соли.
Особенно предпочтительными являются соединения примеров 1, 5, 10, 12, 13, 26, 28, 36, 40, 45, 47, 48, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 99, 102, 113, 118, 114, 119, 122-124, 136, 139 и 143 и их соли и пролекарства:
(1) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(5) №{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1этансульфонамид;
(10) N4 3 -[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(12) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(28) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(40) N-13-13 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамид;
(45) №{3-[6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(47) N-[3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(48) N-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(69) N-(3 -{ 3-[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол;
(80) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(84) №{ 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(88) №{ 3 -[3 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(90) N - {3 -13 -(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(97) №(3-{ 3 -[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(99) №{3-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(102) N-(3 -{ 3-[3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(114) №(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(118) N-(3 -{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(119) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(122) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(124) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид;
(136) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(139) N-(3 -{ 6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(143) N-(3 - {3 -13 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
и их соли.
Еще более предпочтительными являются соединения примеров 1, 10, 12, 13, 26, 28, 62, 68, 69, 79, 80, 84, 88, 90, 97, 102, 113, 114, 118, 119, 123, 124, 136, 139 и 143 и их соли и пролекарства:
(1) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(10) Ν-{ 3 -[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид;
(12) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(28) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазол;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид;
(69) N-(3 -{ 3 -[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол;
(80) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(84) N - {3 -13 -(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(88) N-{3-13 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(90) N - {3 -13-(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид;
(97) №(3-{3-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(102) N-(3 -{ 3 -[3-(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(114) №(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(118) №(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(119) №(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
(124) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид;
(136) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(143) N-(3 - {3 -13 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид;
и их соли.
Наиболее предпочтительными являются соединения примеров 1, 10, 26, 79, 97, 102, 118, 139 и 143 и их соли и пролекарства:
(1) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
(10) N4 3 -[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол;
(97) N-(3-} 3 -[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид;
(102) N-(3 -{ 3-[3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло(3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(118) N-(3 -{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид;
(143) N-(3 - {3 -13 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамид; и и их соли.
Согласно изобретению также предложены способы получения соединений и солей по изобретению, которые описаны ниже и в разделах Примеры и Подготовительные примеры. Для специалиста в данной области очевидно, что соединения по изобретению можно получить способами, иными чем способы, описанные здесь, путем адаптации описанных здесь способов и/или адаптации способов, известных в данной области техники, например в области техники, описанной здесь, или используя стандартные руководства, такие как «СотргейепПуе Отдашс ТгапПогтаНопк А Сикс 1о Еипс1юпа1 Стоир ТгащГогтайощ».
К.С. Ьатоск, УСН (1989 или более поздние издания), «Абуапсеб Отдашс СкепизНу - Веаскопз, Мескашзтз апб 81гис1иге», 1. Магск, ΧνίΒν1п1ег8с1епсе (3гб или более поздние издания), «Отдашс 8уп1кез1з - Тке Э|зсоппес11оп Арргоаск», 8. ХУаггеп (^Пеу), (1982 или более поздние издания), «Пез1дшпд Отдашс 8уп1кезез», 8. ХУаггеп (^Пеу) (1983 или более поздние издания), «СшбеЬоок То Отдашс 8уп1кез1з», В.К. Маск1е апб Ό.Μ. 8ткк (Ьопдтап) (1982 или более поздние издания), а также приведенные в них ссылки, в качестве руководства.
Понятно, что способы превращений, упомянутые здесь, являются лишь примерами, и их можно осуществлять во множестве различных последовательностей, чтобы можно было эффективно синтезировать желаемые соединения. Специалист в области химии должен использовать свое мнение и свой опыт относительно наиболее эффективной последовательности реакций для синтеза данного целевого соединения. Например, можно добавлять заместители к другим промежуточным соединениям и/или проводить химические превращения других промежуточных соединений, чем соединения, упомянутые здесь ниже в связи с конкретной реакцией. Это будет зависеть, среди прочего, от таких факторов, как природа других функциональных групп, присутствующих в конкретном субстрате, доступность ключевых промежуточных соединений и стратегия защитных групп (если таковая имеется), которую следует выбрать. Ясно, что тип задействованной химической реакции будет влиять на выбор реагента, который используют на указанных стадиях синтеза, на необходимость и тип защитных групп, которые используют, и на последовательность выполнения синтеза. Методики можно адаптировать подходящим образом к реактивам, реагентам и другим параметрам реакции по правилам, которые будут очевидны специалисту в данной области из стандартных руководств и примеров, приведенных здесь ниже.
Для специалиста в данной области очевидно, что возможно нужно будет защищать функциональные группы и удалять защиту во время синтеза соединения по изобретению. Этого можно достичь общепринятыми способами, например как описано в «Рго1ес11уе Сгоирз т Огдашс 8уп1кез1з» Ьу Τ.ν. Сгеепе апб Р.С.М. XVШз, 1окп ХУбеу & 8опз 1пс (1999) и в приведенных там ссылках. Функциональные группы, которые может быть желательным защищать, включают оксо, гидрокси, амино и карбоксильную группу. Подходящие защитные группы для оксо включают ацетали, кетали (например этиленкетали) и дитианы. Подходящие защитные группы для гидрокси включают триалкилсилильные и диарилалкилсилильные группы (например трет-бутилдиметилсилил, трет-бутилдифенилсилил или триметилсилил) и тетрагидро пиранил. Подходящие защитные группы для амино включают в себя трет-бутилоксикарбонил, 9-фторенилметоксикарбонил или бензилоксикарбонил. Подходящие группы для карбоксильной группы включают С1-6алкил или бензилэфирную группу.
В приведенных ниже способах, если не указано иное, заместители являются такими, как определено выше относительно соединений формулы (I).
Согласно изобретению предложен способ (а) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором:
для соединений формулы I, где с.| равно 0, а В1 представляет собой ΝΥ2\νΥ', соединение формулы II к!
п подвергают взаимодействию с соединением формулы III,
Ζ-ΧνΥ' III где Ζ1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или Υ18О2О- и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (б) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а В6 и В7 оба представляют собой Н, соединение формулы IV
к4
IV восстанавливают с использованием подходящего восстановителя и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (в) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а
В9 и В10 оба представляют собой Н, соединение формулы V к2
V восстанавливают с использованием подходяще го восстановителя и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (г) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К1 и К2 присоединены к соседним атомам углерода и, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой Не11а, причем Не11а представляет собой имидазологруппу, соответствующее соединение формулы VI
формулы VII
КУСО2Н VII где КУ представляет собой Н или любой возможный заместитель на Не11а (как он определен выше), предпочтительно Н или С1-4галогеноалкил и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (д) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, соединение формулы VIII
н
УШ
Предложен также способ (е) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К6, К7, К9 и К10 все представляют собой Н, соединение формулы Х в2
к4
X восстанавливают подходящим восстановителем и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (ж) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К1 представляет собой ОН, соединение формулы II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, подвергают взаимодействию с фтороборной кислотой и изоамилнитритом и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (з) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К1 представляет собой С1, соединение формулы II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, подвергают взаимодействию с нитритом натрия в присутствии разбавленной кислоты, после чего осуществляют взаимодействие с хлоридом меди (I) в присутствии концентрированной кислоты и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
Предложен также способ (к) получения соединений формулы I, как они определены выше, либо их фармацевтически или ветеринарно приемлемых производных, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, соответствующее соединение формулы XXXI подвергают взаимодействию с соединением формулы IX,
К4-Ь§ IX где Ьд представляет собой уходящую группу и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
XXXI где К4аСН2 имеет такое же значение, как и К4, который определен выше, восстанавливают и, при желании или при необходимости, превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
В способе (а) реакцию можно проводить при температуре между 0°С и комнатной температурой в присутствии подходящего основания (например пиридина) и подходящего органического растворителя (например дихлорметана).
Соединения формулы II могут быть получены восстановлением соответствующего соединения формулы XI или формулы XII,
XI хп в присутствии подходящего восстановителя, такого как алюмогидрид лития. Эту реакцию можно проводить при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например тетрагидрофурана).
Соединения формулы XI и XII могут быть получены восстановлением соответствующих нитросоединений в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области (например с использованием Η2/Νί Ренея или в присутствии СаС12 и железного порошка, в присутствии подходящей системы растворителей (например ЕЮН, ЕЮАс и/или вода)). Специалисту в данной области ясно, что при получении соединения формулы II, где Υ2 представляет собой Н, из такого соответствующего нитросоединения две вышеупомянутые стадии восстановления могут быть осуществлены на одной и той же стадии или последовательно в любом порядке.
Указанные соответствующие нитросоединения могут быть получены взаимодействием соединения формулы XII или формулы XIV, где как подходит
где Ь1 представляет собой подходящую уходящую группу [такую как галогено (например хлоро или бромо)], Ь2 представляет собой подходящую уходящую группу (такую как С1-3алкокси), а К3 является таким, как определено выше, с соединением формулы XV, Κ4ΝΗ2 XV
Эту реакцию можно проводить при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего основания (например NаНСО3) и подходящего органического растворителя (например диметилформамида), или при более высокой температуре (например между 50 и 200°С, предпочтительно между 100 и 160°С) в присутствии чистого соединения формулы XV.
Соединения формулы XIII и XIV могут быть получены в соответствии со стандартными методиками. Например, соединения формулы XIII и XIV могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XVI или XVII,
с соединением формулы XVIII или XIX соответственно, \СНК'СС)1/ XVIII \С1ПУСС)1/ XIX где Ь2 является таким, как определено выше. Эту реакцию можно проводить при комнатной температуре в присутствии подходящего катализатора [например Кй2(ОАс)4] и подходящего непротонного органического растворителя (например дихлорметана).
Соединения формулы XVI и формулы XVII имеются в продаже, либо их можно получить, используя известные методики. Соединения формулы XVI и формулы XVII могут быть получены, например, из соответствующих соединений формулы XX, п’
XX например путем проведения реакции Виттига с использованием подходящего донора нуклеофильной группы КО2С-СК5Н- или КО2С-СК8Н (где К представляет собой низший (например С1-3)алкил), где как подходит, в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области. Группу- СО2К полученного соединения можно превратить в соответствующую группу СН2Ь1, используя стандартные методики (например восстановление эфира до первичного спирта и превращение последнего в алкилгалогенид) в условиях, которые хорошо известны специалистам в данной области.
В способах (б) и (в) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Эту реакцию можно проводить при температуре между комнатной температурой и температурой дефлегмации в присутствии подходящего растворителя (например тетрагидрофурана).
Соединения формулы II могут быть полу чены восстановлением соответствующего соединения формулы XXX, к2
к*
XXX по аналогии со стадиями способа, упомянутыми выше.
Соединения формулы IV и V могут быть получены соответственно из соединений формулы XXI и XXII,
XXI ххп где Ь3 представляет собой группу, которая способна вступать в реакции превращения функциональных групп (например циано) с исполь зованием стандартных методик замещения или превращения функциональных групп. Напри мер:
(1) Соединения формулы IV и V, где К1 представляет собой 1,2,4-триазол-3-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, где Ь3 представляет собой -СЫ, с НС1 (газ) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например этанола), например при температуре между 0°С и комнатной температурой, с последующим взаимодействием полученного промежуточного соединения с гидразидом муравьиной кислоты (например при температуре дефлегмации в присутствии или в отсутствие подходящего органического растворителя (например метанола) с последующим, если необхо димо, удалением растворителя и нагреванием полученного остатка до высокой температуры (например примерно 150°С)) (2) Соединения формулы IV и V, где К1 представляет собой имидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, где Ь3 представляет собой -СЫ, с НС1 (газ) в присутствии подходящего низшего алкилового спирта (например этанола), например при температуре между 0°С и комнатной температурой, с последующим взаимодействием полученного проме дефлегмации в присутствии подходящего растворителя, такого как метанол).
(3) Соединения формулы IV и V, где К1 представляет собой 1,2,3-триазол-5-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, где Ь3 представляет собой -СЫ, с диазометаном или его защищенным (например триалкилсилилом) производным, например при температуре между 0°С и комнатной температурой, в присутствии подходящего основания (например нВиЫ) и, возможно, подходящего органического растворителя (например ТГФ) с последующим удалением защитной группы, когда необходимо.
(4) Соединения формулы IV и V, где К1 представляет собой бензимидазол-2-ил, могут быть получены взаимодействием соответствующего соединения формулы XXI или XXII, где Ь3 представляет собой С=Ы(ОЕ!), с 1,2диаминобензолом. Эту реакцию можно прово дить в растворителе, таком как метанол, при повышенной температуре (такой как температура дефлегмации растворителя). В подготовительных примерах 81 и т.д. приведены дополнительные подробности.
Соединения формулы IV и V, где К1 представляет собой Не!1, могут быть получены также из соединений формулы XI и XII соответственно согласно нижеследующей схеме:
где Не!1 определен выше. Дополнительные подробности можно найти в подготовительных примерах 67, 68 и т. д. ниже.
Соединения формулы XXI и XXII могут быть получены аналогично способам, описанным здесь, например способам, описанным здесь выше для получения соединений формулы
II.
Другие соединения формулы (IV) и (V) могут быть получены по аналогии со способажуточного соединения с аминоацетальдегида диалкилацеталем (например диметилацеталем) (например при температуре около температуры присутствии или в отсутствие подходящего органического растворителя.
ми, описанными здесь (например по аналогии со способами, описанными здесь выше для получения соединений формулы XI и XII (и особенно соответствующего нитросоединения)).
В способе (г) реакцию можно проводить путем нагревания с обратным холодильником в
Соединения формулы VI могут быть получены с использованием известных методик. Например, соединения формулы VI могут быть получены путем нитрования (по 4-положению) соответствующего 3-аминобензольного соединения (соединения формулы II), причем это последнее соединение можно активировать путем превращения 3-аминогруппы в 3-амидогруппу с последующим гидролизом амида и восстановлением 4-нитробензольного соединения. Все эти реакции можно проводить, используя методики, хорошо знакомые специалистам в данной области и проиллюстрированные в подготовительных примерах 45-48 и т.д. ниже.
В способе (д) подходящие уходящие группы, которые может представлять собой Ьд, включают галоген, такой как бром, или сульфонатную группу, такую как тозилат. Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например в диметилформамиде), при повышенной температуре (например 50°С) в присутствии основания (например гидрокарбоната натрия). Возможно можно добавлять катализатор, такой как йодид натрия.
Соединения формулы VIII могут быть получены из соединений формулы XXV,
I
Рд
XXV где Рд представляет собой подходящую защитную группу. Подходящие защитные группы включают аллил, который можно удалить, используя палладиевый(О) катализатор и Ν,Νдиметилбарбитуровую кислоту (см. подготовительный пример 53 и т.д. ниже). Соединения формулы XXV можно получить, используя способы, аналогичные способам, описанным здесь для получения соединений формулы I.
В способе (е) подходящие восстановители включают алюмогидрид лития. Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например в тетрагидрофуране), при повышенной температуре (например при температуре дефлегмации растворителя).
Соединения формулы Х могут быть получены взаимодействием соединения формулы XXVI с соединением формулы XXVII в присутствии окислителя. Подходящие окислители включают диоксид марганца. Эту реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например в диоксане), при повышенной температуре, такой как температура дефлегмации растворителя (например см. подготовительный пример получения 77 и т.д. ниже). Промежуточные соединения XXIXа выделяют, используя подходящие условия (например см. подготовительный пример 58).
к2
XXI Ха к2
Соединения формулы XXVI могут быть получены из соединений формулы XXVIII взаимодействием соответствующего кетона с моногидратом гидразина, используя известные методики (и как описано в подготовительном примере 76 и т.д. ниже).
Способ (е) особенно полезен, когда Аг представляет собой возможно бензоконденсированное 6-членное гетероарильное кольцо. Подобную методологию можно использовать для получения соединений формулы II: нитросоединение-предшественник можно получить из соединения формулы XX, как оно определено выше, используя стадии, описанные выше (см., например, подготовительные примеры 57-61 и т.д.).
В способе (ж) реакцию можно проводить в растворителе, который не оказывает вредного воздействия на реакцию (например в этаноле), сначала при температуре ниже комнатной температуры, а затем при повышенной температуре (в примерах 79 и т.д. приведены дополнительные подробности).
В способе (з) подходящие кислоты включают разбавленную водную соляную кислоту и концентрированную соляную кислоту соответственно. Эту реакцию можно проводить при температуре около комнатной температуры, заканчивая при повышенной температуре (например 90°С). В примере 51 приведены дополнительные подробности.
В способе (к) соединение формулы XXXI может быть получено путем ацилирования соединения формулы VIII, как оно определено выше, ацилирующим агентом формулы В4аСОЬ8, где Ьд представляет собой подходящую уходящую группу, как определено выше по отношению к (д), и включает галоген, (алкил, галогеноалкил или арил)сульфонат, ОСОВ4а (то есть ангидрид кислоты) и тому подобное, хорошо известные практикующим специалистам. См.
например условия, использованные для подготовительного примера 47.
Для специалистов очевидно, что соединения формулы I можно превратить в другие соединения формулы I, используя известные методики. Например, соединения формулы I, где Υ1 представляет собой алкоксикарбонил, можно превратить в соединения, где Υ1 представляет собой алкил, который замещен ОН, путем восстановления с использованием Ь1Л1Н4 (в примере 57 приведены дополнительные подробности). Подобным образом, промежуточные соединения можно взаимно превращать, используя известные методики (см. например подготовительный пример 85).
Промежуточные соединения, такие как соединения формул III, XV, XVIII, XIX, XX, VII, IX, XXVI, XXVII и XXVIII, и их производные, если их нет в продаже или они не описаны ниже, можно получить либо по аналогии со способами, описанными здесь, либо по традиционными способами синтеза в соответствии со стандартными методиками из легко доступных исходных материалов с использованием подходящих реагентов и реакционных условий.
Согласно изобретению также предложены промежуточные соединения формул II, IV, V, VI, VIII, X, XI, XII, XIII, XIV, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXIX3, XXX, XXXI, как они определены выше.
При желании или при необходимости, соединение формулы (I) можно превратить в его фармацевтически приемлемую соль, обычно путем смешивания вместе растворов соединения формулы (I) и желаемой кислоты или основания, где как подходит. Эту соль можно осадить из раствора и собрать фильтрацией, либо ее можно собрать другими способами, например выпариванием растворителя. Оба типа соли можно также образовать или взаимно превращать по методикам с использованием ионообменных смол.
Соединения по изобретению можно очистить общепринятыми способами, например разделения диастереомеров можно достичь традиционными способами, например фракционной кристаллизацией, хроматографией или высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) стереоизомерной смеси соединения формулы (I) или его соли. Индивидуальный энантиомер соединения формулы (I) также можно получить из соответствующего оптически чистого промежуточного соединения либо разделением, таким как ВЭЖХ соответствующего рацемата с использованием подходящей хиральной стационарной фазы, либо фракционной кристаллизацией диастереомерных солей, образованных взаимодействием соответствующего рацемата с подходящим оптически активным основанием или подходящей оптически активной кислотой.
Соединения по изобретению обладают фармакологической активностью у животных, особенно у млекопитающих, включая людей. Следовательно, они показаны в качестве фармацевтических препаратов и, в частности, для применения в качестве лекарств для животных.
Согласно изобретению предложена фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая вещество по изобретению и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель.
Согласно изобретению предложено также применение вещества по изобретению в медицине.
Согласно изобретению предложено также применение вещества по изобретению в производстве лекарств для лечения заболевания или состояния, опосредованного опиатными рецепторами.
Согласно изобретению предложен также способ лечения состояния, опосредованного опиатным рецептором или рецепторами, при котором вводят терапевтически эффективное количество вещества по изобретению.
Под термином «лечение» авторы изобретения понимают как терапевтическое (лечебное), так и профилактическое лечение.
Обнаружено, что вещества по изобретению полезны в лечении заболеваний и состояний, опосредованных опиатными рецепторами, таких как синдром раздраженного кишечника; констипация; тошнота; рвота; зуд; пищевые расстройства; передозировка опиатов; депрессия; пристрастие к курению и алкоголю; половая дисфункция; шок; удар; повреждение спинного мозга и/или травма головы; и состояний, характеризующихся наличием зуда как симптома.
Предполагается, что соединения по изобретению пригодны для терапевтического или профилактического лечения зудящих дерматозов, включая аллергический дерматит и атопию, у животных и людей. Другие заболевания и состояния, которые можно упомянуть, включают контактный дерматит, псориаз, экзему и укусы насекомых.
Соединения по изобретению обычно следует вводить перорально или любым парентеральным путем в форме фармацевтических препаратов, содержащих активный ингредиент, возможно в форме нетоксичной соли присоединения органической или неорганической кислоты или основания в фармацевтически приемлемой лекарственной форме. В зависимости от расстройства и от пациента, которого нужно лечить, а также от пути введения композиции можно вводить в варьирующих дозах (см. ниже).
Хотя соединения по изобретению можно вводить сами по себе, предпочтительно использовать эти соединения в виде фармацевтического или ветеринарного препарата, содержащего фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент и соединение по изобретению. Носитель, разбавитель или эксципиент выбирают с учетом назначенного пути введения и стандартной фармацевтической и/или ветеринарной практики. Фармацевтические композиции, содержащие соединения по изобретению, могут содержать от 0,1 процента по массе до 90,0 процентов по массе активного ингредиента.
Способы, которыми можно вводить соединения для ветеринарного применения, включают пероральное введение посредством капсулы, болюса, таблетки или вливания, местное введение в виде мази, обливания, точечного нанесения, погружения, спрея, пены, шампуня, ошейника или порошкообразного препарата, либо, альтернативно, их можно вводить инъекцией (например подкожно, внутримышечно или внутривенно) или в виде имплантата. Такие препараты могут быть приготовлены традиционным способом в соответствии со стандартной ветеринарной практикой.
Препараты будут варьировать с учетом массы активного соединения, содержащегося в них, в зависимости от вида животного, которое нужно лечить, тяжести и типа инфекции и массы тела животного. Для парентерального, местного и перорального введения типичные диапазоны доз активного ингредиента составляют от 0,01 до 100 мг на кг массы тела животного. Предпочтительно этот диапазон составляет от 0,1 до 10 мг на кг.
В любом случае, врач-практик или специалист в данной области способен определить дозировку, которая будет наиболее подходящей для индивидуального пациента, и которая может варьировать в зависимости от вида, возраста, массы и реакции конкретного пациента. Вышеуказанные дозировки являются примерными для среднего случая. Разумеется, могут быть индивидуальные случаи, когда предпочтительны более высокие или более низкие диапазоны дозировки, и таковые входят в объем данного изобретения.
Относительно ветеринарного применения, соединения по изобретению имеют особое значение для лечения зуда у домашних животных, таких как кошки, собаки и лошади.
Для лечения животных соединения по изобретению можно вводить с кормом животного, и для этого назначения можно приготовить концентрированную кормовую добавку или премикс для смешивания с обычным кормом животного.
Для применения у людей соединения по изобретению вводят в виде фармацевтического препарата, содержащего активный ингредиент вместе с фармацевтически приемлемым разбавителем или носителем. Такие композиции включают в себя традиционные препараты в виде таблетки, капсулы и мази, которые изго тавливают в соответствии со стандартной фармацевтической практикой.
Соединения по изобретению можно вводить либо одни, либо в комбинации с одним или более чем одним агентом, используемым для лечения или профилактики заболевания или для ослабления или подавления симптомов. Примеры таких агентов (которые приведены как иллюстрация, и их не следует истолковывать как ограничивающие) включают антипаразитарные агенты, например фипронил, люфенурон, имидаклоприд, авермектины (например абамектин, ивермектин, дорамектин), милбемицины, органофосфаты, пиретроиды; антигистаминные средства, например хлорфенирамин, тримепразин, дифенгидрамин, доксиламин; противогрибковые средства, например флуконазол, кетоконазол, итраконазол, гризеофульвин, амфотерицин В; антибактериальные средства, например энрофлаксацин, марбофлоксацин, ампициллин, амоксициллин; противовоспалительные средства, например преднизолон, бетаметазон, дексаметазон, карпрофен, кетопрофен; диетические добавки, например гамма-линолевая кислота; а также мягчительные средства.
Для специалиста в данной области также очевидно, что соединения по изобретению можно принимать в виде разовой дозы или «по мере необходимости» (то есть когда необходимо или желательно).
Соединения по изобретению обладают преимуществом в том, что при лечении пациентов-людей и/или животных они могут быть более эффективными, менее токсичными, иметь более широкий диапазон активности, быть более действенными, давать меньше побочных эффектов, легче всасываться или обладать другими полезными фармакологическими свойствами по сравнению с соединениями, известными в уровне техники.
Биологическую активность соединений по настоящему изобретению определяли следующим методом тестирования.
Биологический тест
Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению проявляют активность в трех анализах на связывание опиоидных рецепторов, избирательных в отношении опиоидных рецепторов мю, каппа и дельта, в головном мозге собаки. Эти анализы проводили по следующей методике.
В качестве источника ткани головного мозга собаки использовали выращенных в лаборатории гончих собак. Животных умерщвляли, извлекали их головной мозг и отбрасывали мозжечок. Остальную мозговую ткань резали на небольшие кусочки массой примерно 3 г и гомогенизировали в 50 мМ Трис-буфере, рН 7,4, при 4°С, используя гомогенизатор ткани Кшешабса Ро1у1тои. Полученный гомогенат центрифугировали при 48400 х д в течение 10 мин и отбрасывали супернатант. Остаток ресуспенди33 ровали в Трис-буфере и инкубировали при 37°С в течение 10 мин. Стадии центрифугирования, ресуспендирования и инкубации повторяли еще два раза, и конечный остаток ресуспендировали в трис-буфере и хранили при -80°С. Мембранный материал, полученный таким образом, можно хранить до использования в течение периода до четырех недель.
Для анализов мю, каппа и дельта возрастающие концентрации экспериментального соединения (от 5х10-12 до 10-5 М), трис-буфер и 3Н лиганд (мю = [Э-А1а2, Ν-Ме-Рйе4, С1у-о15] энкефалин, ЭАМС0; каппа = И-69,593; дельта = энкефалин, [Ό-реп2,5] ΌΡΌΡΕ) объединяли в пробирках из полистирола. Реакцию инициировали добавлением ткани, и смесь инкубировали при комнатной температуре в течение 90 мин. Реакцию останавливали быстрым фильтрованием, используя Вгапбе1 Се11 НагуеЧег™, через фильтры из стекловолокна Ве!ар1а!е™ 6Ρ/Α, предварительно смоченные в буфере 50 мМ трис, рН 7,4, 0,1% полиэтиленимин. Затем фильтры промывали три раза по 0,5 мл охлажденного во льду трис-буфера, рН 7,4. Для анализов мю и дельта промытые фильтры помещали в пакеты и добавляли сцинтиллятор 81аг5С1п1™, для анализа каппа использовали твердый сцинтиллятор МеИбех™ Ь/Н8. Пакеты, содержащие фильтры и сцинтиллятор, запаивали и считывали бета-счетчиком Ве!аР1а!е™ 1204.
Для каждого экспериментального соединения выполняли дублированные образцы, и полученные данные анализировали, используя программное обеспечение для анализа ИК50 в СгарНраб Ргкш. Значения К1 вычисляли, используя СгарНраб Рпзт, согласно следующей формуле:
К1=ИК50/1+[3Н лиганд]/Кс где ИК50 представляет собой концентрацию, при которой 50% 3Н лиганда замещено тестируемым соединением, а Кс представляет собой константу диссоциации для 3Н лиганда в сайте рецептора.
Биологическая активность
Определили значения К1 некоторых соединений по настоящему изобретению в анализах на связывание опиоидных рецепторов и обнаружили, что соединения примеров 1, 6, 8, 14-16, 19 и 21-24 имеют значения К1 4000 нМ или меньше для μ-рецептора.
Предполагается, что способы, использованные в следующих примерах, дают соединения, имеющие относительную стереохимическую конфигурацию, показанную ниже, и такие соединения являются предпочтительными:
где В1-4 и (Х)п являются такими, как определено выше.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами и подготовительными примерами, в которых могут быть использованы следующие сокращения:
АДХИ = химическая ионизация при атмосферном давлении;
ДМФ = диметилформамид;
ДМСО = диметилсульфоксид; с (в отношении времени) = сутки; б (в отношении ЯМР) = дублет;
ЭР (в отношении масс-спектрометрии) = электрораспыление;
Е!0Ас = этилацетат;
Е!0Н = этанол;
ч = час;
МеОН = метанол; мин = минута; МС = масс-спектр; п-Ви0Н = н-бутанол; ОДС = октадецилсилил; ТГФ = тетрагидрофуран; ТР = термораспыление.
Точки плавления определяли, используя прибор для определения точек плавления Оа11епкатр, и не корректировали. Спектральные данные ядерного магнитного резонанса (ЯМР) относятся к 1Н, и их получали, используя спектрометр Уапап ИпИу 300 или 400, причем измеренные химические сдвиги (б) согласуются с предполагаемыми структурами. Масс-спектральные (МС) данные получали на спектрометре Р18оп8 ПъЦитегИх Тгю 1000, или Изопз Ш81тцтеп18 Тгю 1000 ΑΌΟΊ, или Ипшдап №1У1да1ог М8, или М1стота88 Р1а1£отт ЬС. Цитированные вычисленные и измеренные ионы относятся к изотопному составу наименьшей массы. Комнатная температура означает температуру от 20 до 25°С. Масс-спектрометр, который используют в качестве детектора на аналитической ВЭЖХ-МС системе, представляет собой Мютота88 УО Р1а1£отт II, работающий на программном обеспечении Ма881упх/0реп1упх. Эта система может прокачивать положительный и отрицательный ион с пробами либо электрорапылением, либо АДХИ и калибруется на 1972 Да; она собирает полные данные в виде диодной матрицы от 190 нм до 600 нм.
ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию. Используемые условия ВЭЖХ были следующими:
Условие 1: колонка Ва1шп Όνпатах™, 8 мкм ОДС, 24х300 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 45 мл/мин, элюирование смесью метанол:вода (70:30), УФ обнаружение продукта при 246 нм.
Условие 2: колонка Ва1шп Όνпатах™, 5 мкм ОДС, 21,6х250 мм, температура колонки
40°С, скорость потока 5 мл/мин, элюирование смесью ацетонитрил:вода (50:50), УФ обнаружение продукта при 246 нм.
Условие 3: колонка КаБшп Иупатах™, 8 мкм ОДС, 41х250 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 45 мл/мин, элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0,1 М водный ацетат аммония (50:50), УФ обнаружение продукта при 235 нм.
Условие 4: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм силикагель С18, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 20 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0,1 М водный ацетат аммония (от 30:70 до 95:5 за 10 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 5: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм ОДС, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 20 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0,1 М водный ацетат аммония (от 5:95 до 95:5 за 20 мин), УФ обнаружение продукта при 215 нм.
Условие 6: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм силикагель С18, 4,6х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 1 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:0,1 М водная гептансульфоновая кислота (от 10:90 до 90:10 в течение 30 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 7: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм силикагель С18, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 20 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0.05М водный ацетат аммония (50:50 в течение 15 мин, затем от 50:50 до 90:10 за 5 мин), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 8: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм силикагель С18, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 20 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0,1М водный ацетат аммония (от 15:85 до 85:15), УФ обнаружение продукта при 220 нм.
Условие 9: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм ОДС, 10х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 5 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил:буфер 0,1М водный ацетат аммония (от 5:95 до 30:70 за 5 мин, затем 30:70 в течение еще 20 мин), УФ обнаружение продукта при 225 нм.
Условие 10: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм силикагель С18, 21,2х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 20 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонитрил.-буфер 0,1 М водный ацетат аммония (от 5:95 до 40:60 за 5 мин, затем 40:60 в течение еще 25 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.
Условие 11: колонка РНепотепех
Маде11ап™, 5 мкм ОДС, 10х150 мм, температура колонки 40°С, скорость потока 5 мл/мин, градиентное элюирование смесью ацетонит рил:вода (от 5:95 до 55:45 за 5 мин), УФ обнаружение продукта при 210 нм.
Азабициклы в форме свободного основания могли быть получены, например, из гидрохлоридных или ацетатных солей следующим образом. Соль (0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл). Основную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением свободного основания.
Картридж ТФЭ относится к картриджу твердофазной экстракции. Они имеются в продаже от Vа^^ап (Меда Вопб Е1и1®) или ПоШе™.
Пример 1. Ы-{3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
-ΝΗδΟ.ΟΗ, . С.
Ь-СН,
К-сн, л /\ СНз8О,С1__ ΖΔ \ / N
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 28 мг, 0,09 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (20 мкл, 0,24 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (25 мкл, 37 мг, 0,32 ммоль) за 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан:раствором аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (18 мг, 52%).
ЯМР (СОС13) δ: 1.56 (8, 3Н), 1.77 (т, 4Н),
2.48 (1, 2Н), 2.66 (1, 2Н), 2.80 (б, 2Н), 3.01 (8, 3Н), 3.05 (б, 2Н), 7.01 (б, 1Н), 7.14-7.3 (т, 6Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 385,4; С22Н28Ы2§О2 + Н требует 385,2.
Пример 2. Соль ацетат Ы-{3-[6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида.
Ы-{3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид (пример 1, 260 мг, 0,67 ммоль) очищали дополнительно препаративной ВЭЖХ (условие 3). В результате объединения и упаривания чистых фракций получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (87 мг). Тпл. 116-117°С.
ЯМР (С1);О1)) δ: 1.45 (8, 3Н), 1.93 (т, 5Н),
2.09 (8, 2Н), 2.67 (1, 2Н), 2.86 (1, 2Н), 2.93 (8, 3Н),
3.05 (б, 2Н), 3.46 (б, 2Н), 7.04 (т, 2Н), 7.10-7.33 (т, 7Н).
Пример 3. №{3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}этансульфонамид.
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 110 мг, 0,36 ммоль) в дихлорметане (4 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (56 мкл, 0,72 ммоль), а затем этансульфонилхлорид (67 мкл, 92 мг, 0,72 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли дополнительное количество пиридина (56 мкл, 0,72 ммоль) и этансульфонилхлорида (67 мкл, 92 мг, 0,72 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Сырую смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (48 мг, 34%).
ЯМР (СОС13) δ: 1.39 (1, 3Н), 1.57 (8, 3Н), 1.76 (т, 4Н), 2.48 (1, 2Н), 2.66 (1, 2Н), 2.80 (б, 2Н), 3.04 (б, 2Н), 3.12 (ф 3Н), 6.97-7.11 (т, 3Н), 7.11-7.33 (т, 6Н). МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 399,2; С23Н30^8О2 + Н требует 399,2.
Пример 4. №{3-[3-(3-Циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору 3-[3-(3-циклогексилпропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 10, 25 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (20 мкл, 0,24 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (25 мкл, 37 мг, 0,32 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 90 мин. Добавляли дополнительное количество метансульфонилхлорида (10 мкл, 15 мг, 0,13 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на сили кагеле (5 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (18 мг, 58%).
ЯМР (СПС13) δ: 0.90 (т, 2Н), 1.06-1.31 (т, 6Н), 1.43 (т, 2Н), 1.51 (8, 3Н), 1.60-1.76 (т, 7Н),
2.43 (1, 2Н), 2.81 (б, 2Н), 2.99 (б, 2Н), 3.01 (8, 3Н), 6.98-7.10 (т, 3Н), 7.24 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН*] 391,5; С22Н34^8О2 + Н требует 391,2.
Пример 5. №{3-[3-(3-Циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}этансульфонамид
К раствору 3-[3-(3-циклогексилпропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 10, 25 мг, 0,08 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (20 мкл, 0,24 ммоль), а затем этансульфонилхлорид (25 мкл, 34 мг, 0,26 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Добавляли дополнительное количество этансульфонилхлорида (25 мкл, 34 мг, 0,26 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 2 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан: раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (21 мг, 65%).
ЯМР (СПС13) δ: 0.90 (т, 2Н), 1.06-1.31 (т, 6Н), 1.37 (1, 3Н), 1.44 (т, 2Н), 1.51 (8, 3Н), 1.601.76 (т, 7Н), 2.43 (1, 2Н), 2.83 (б, 2Н), 2.98 (б, 2Н), 3.13 (ф 2Н), 6.98-7.10 (т, 3Н), 7.24 (1, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 405,6; С23Н36^8О2 + Н требует 405,3.
Пример 6. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 200 мг, 0,735 ммоль) в ди39 хлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,15 мл, 1,84 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,11 мл, 158 мг, 1,38 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Эту смесь перемешивали в течение 48 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью 90:10:1 этилацетат:метанол:раствор аммиака (0,880), затем 80:20:1 этилацетат: метанол:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (212 мг, 82%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (!, 3Н), 1.28 (т, 6Н),
1.47 (8, 3Н), 1.54 (т, 2Н), 1.90 (8, 2Н), 2.60 (!, 2Н), 2.97 (б, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.15 (т, 2Н), 7.02 (б, 1Н), 7.07-7.15 (т, 2Н), 7.22 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 351,1; С19Н30И28О2 + Н требует 351,2.
Пример 7. И-[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] этансульфонамид
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 12, 200 мг, 0,735 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,15 мл, 1,84 ммоль), а затем этансульфонилхлорид (0,131 мл, 177 мг, 1,38 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Эту смесь перемешивали в течение 48 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя этилацетатом, а затем смесью 90:10:1 этилацетат:метанол:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (140 мг, 52%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (!, 3Н), 1.28 (т, 6Н),
1.34 (!, 3Н), 1.47 (8, 3Н), 1.55 (т, 2Н), 1.90 (8, 2Н), 2.63 (т, 2Н), 2.97 (т, 2Н), 3.11 (ф 2Н), 3.20 (т, 2Н), 7.02 (б, 1Н), 7.04-7.15 (т, 2Н), 7.21 (т, 1Н). +
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 365,3; С20Н32И28О2 + Н требует 365,2.
Пример 8. И-[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-пропансульфонамид
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 200 мг, 0,735 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,15 мл, 1,84 ммоль), а затем пропансульфонилхлорид (0,16 мл, 202 мг, 1,42 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Эту смесь перемешивали в течение 48 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя этилацетатом, а затем смесью 90:10:1 этилацетат:метанол:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (40 мг, 14%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (!, 3Н), 1.02 (!, 3Н), 1.30 (т, 6Н), 1.46 (т, 2Н), 1.50 (8, 3Н), 1.77 (8, 2Н), 1.87 (т, 2Н), 2.47 (!, 2Н), 2.87 (т, 2Н), 2.933.07 (т, 4Н), 6.97-7.09 (т, 3Н), 7.22 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 379,2; С21Н34И28О2 + Н требует 379,2.
Пример 9. И-[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-3-пиридинсульфонамид
N N
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 220 мг, 0,809 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при комнатной температуре добавляли пиридин (0,196 мл, 2,42 ммоль), а затем 3-пиридинсульфонилхлорид (198 мг, 1,21 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Эту смесь перемешивали в течение 48 ч, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя этилацетатом, а затем смесью 90:10:1 этилацетат:метанол:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (200 мг, 60%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.89 (!, 3Н), 1.30 (т, 6Н),
1.40 (8, 3Н), 1.52 (т, 2Н), 1.77 (8, 2Н), 2.58 (!, 2Н), 2.91 (б, 2Н), 3.11 (т, 2Н), 6.91-7.04 (т, 3Н),
7.13 (!, 1Н), 7.35 (т, 1Н), 8.06 (б, 1Н), 8.73 (б, 1Н), 8.94 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 414,2; С23Н31И38О2 + Н требует 414,2.
Пример 10. Соль ацетат И-{3-[6-этил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил }-1-метансульфонамида
К раствору 3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 18, 500 мг, 1,56 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (0,20 мл, 2,6 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (0,20 мл, 300 мг, 2,6 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя смесью 70:30:1 этилацетат:гексан: раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Его дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 3). Объединением и упариванием чистых фракций получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (140 мг, 20%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.82 (!, 3Н), 1.76 (ф 2Н), 1.92 (т, 2Н), 2.05 (т, 5Н), 2.65 (!, 2Н), 2.73 (!, 2Н), 2.82 (б, 2Н), 2.97 (8, 3Н), 3.50 (ά, 2Н), 7.05 (т, 3Н), 7.14-7.33 (т, 6Н).
МС: т/ζ [МН+] 399,1; С23Н30Ы2О28 + Н требует 399,2.
Пример 11. Соль ацетат Ы-{3-[6-этил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] фенил }-1-этансульфонамида
К раствору 3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 18, 500 мг, 1,56 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (0,20 мл, 2,6 ммоль), а затем этансульфонилхлорид (0,20 мл, 0,27 г, 2,1 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя смесью 50:50:1 этилацетат:гексан: раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Его до полнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 3). Объединением и упариванием чистых фракций получили указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества (120 мг, 17%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.80 (!, 3Н), 1.32 (!, 3Н),
1.74 (φ 2Н), 1.89 (т, 2Н), 1.99 (т, 5Н), 2.62 (!, 2Н), 2.72 (!, 2Н), 2.81 (ά, 2Н), 3.08 (ф 2Н), 3.43 (ά, 2Н), 6.97 (ά, 1Н), 7.07-7.37 (т, 8Н).
МС: т/ζ [МН+] 413,1; С24Н32Ы2О28 + Н требует 413,2.
Пример 12. Ы-[3-(6-Этил-3-гексил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору 3-(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 20, 500 мг, 1,56 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (0,20 мл, 0,30 г, 2,6 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25 г), элюируя смесью 50:50:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (180 мг, 33%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.85 (т, 6Н), 1.27 (т, 6Н),
1.44 (т, 2Н), 1.77 (т, 2Н), 1.94 (ф 2Н), 2.43 (т, 2Н), 2.81 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 2.99 (8, 3Н), 7.00-
7.13 (т, 3Н), 7.24 (!, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 365,1; С20Н32Ы2О28 + Н требует 365,2.
Пример 13. Ы-[3-(6-Этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил)-1-этансульфонамид.
К раствору 3-(6-этил-3-гексил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 20, 500 мг, 1,56 ммоль) в пиридине (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли этансульфонилхлорид (0,25 мл, 0,34 г, 2,6 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25
г), элюируя смесью 50:50:1 этилацетат: гексан: раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (150 мг, 31%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.80 (ΐ, 3Н), 0.88 (ΐ, 3Н),
1.29 (т, 6Н), 1.35 (ΐ, 3Н), 1.44 (т, 2Н), 1.77 (т, 2Н), 1.93 (ф 2Н), 2.45 (ΐ, 2Н), 2.82 (т, 2Н), 2.97 (б, 2Н), 3.10 (ф 2Н), 7.02-7.29 (т, 4Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 379,1; С1 ЕЛО® + Н требует 379,2.
Пример 14. №[3-(3-{3-Фенилпропил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору 3-[3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 25, 34 мг, 0,11 ммоль) в дихлорметане (2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли пиридин (20 мкл, 0,24 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (13 мг, 10 мкл, 0,11 ммоль). Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1,5 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (29 мг, 71%).
ЯМР (СБС13) δ: 1.66 (8, 2Н), 1.80 (т, 2Н),
2.26 (8, 1Н), 2.41 (б, 2Н), 2.47 (ΐ, 2Н), 2.65 (ΐ, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.19 (б, 2Н), 6.85 (б, 1Н), 6.90 (8, 1Н), 6.98 (б, 1Н), 7.20 (т, 4Н), 7.29 (т, 2Н)
МС: т/ζ [МН+] 371,0; С-НАЧ® + Н требует 371,2.
Пример 15. 3-Гексил-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
К раствору 3-гексил-6-фенил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 27, 40 мг, 0,15 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития 1,0 М в тетрагидрофуране (0,3 мл, 0,3 ммоль), а затем эту смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч, охлаждали и перемеши вали при комнатной температуре в течение 64 ч. Осторожно добавляли воду (30 мл), а затем эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х25 мл). Объединенные экстракты промывали водой (30 мл), высушивали (№ьБО4). фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1,5 г), элюируя смесью 80:20:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (14 мг, 38%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (ΐ, 3Н), 1.30 (т, 6Н),
1.44 (т, 2Н), 1.65 (8, 2Н), 2.16 (ΐ, 1Н), 2.42 (т, 4Н), 3.19 (б, 2Н), 7.04 (б, 2Н), 7.12 (т, 1Н), 7.24 (т, 2Н).
МС (АДХИ): т/ζ [МН+] 244,4; С17Н^ + Н требует 244,2.
Пример 16. Соль ацетат №{3-[6-метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}бензолсульфонамида
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли бензолсульфонилхлорид (172 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл) в течение 30 мин, отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью 20:80:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880), а затем 50:50:1 этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (5 мг, 2%).
ЯМР (СБС13) δ: 1.39 (8, 3Н), 1.84 (8, 2Н),
1.89 (т, 2Н), 2.06 (8, 3Н), 2.65 (т, 4Н), 2.90 (б,
2Н), 3.23 (Ьг.б, 2Н), 6.89 (т, 2Н), 6.97 (б, 1Н),
7.07-7.35 (т, 6Н), 7.43 (т, 2Н), 7.52 (т, 1Н), 7.73 (б, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 447,2;
С27Н30^О28 + Н требует 447,2.
Пример 17. Соль ацетат Ν,Ν-диметил-М'{3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}сульфамида
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли диметилсульфамоилхлорид (140 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл) в течение 30 мин, отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880), (20:80:1, а затем 50:50:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (7 мг, 3%).
ЯМР (СБС13) δ: 1.46 (8, 3Н), 1.89 (т, 2Н),
1.94 (8, 2Н), 2.06 (8, 3Н), 2.66 (т, 4Н), 2.84 (т, 6Н), 2.92 (т, 2Н), 3.27 (Ьг.б, 2Н), 6.95-7.07 (т, 4Н), 7.14-7.33 (т, 5Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 414,3; С23Н3У3О28 + Н требует 414,2.
Пример 18. Соль ацетат №{3-[6-метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}пропансульфонамида.
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли н-пропансульфонилхлорид (140 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 30 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл) в течение 30 мин, отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880), (20:80:1, а затем 50:50:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (11 мг, 4%).
ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 1.04 (ί, 3Н), 1.50 (8, 3Н),
1.84 (т, 6Н), 2.06 (8, 3Н), 2.54-2.70 (т, 4Н), 2.95 (б, 2Н), 3.08 (т, 4Н), 7.00-7.12 (т, 3Н), 7.12-7.32 (т, 6Н)
С (электрораспыление): т/ζ [МН+] 413,3; СЧ 1;ХО;8 + Н требует 413,2.
Пример 19. Соль ацетат №{3-[6-метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамида
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли 3,5-диметилизоксазолсульфонилхлорид (190 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл), отделяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880), (20:80:1, а затем 60:40:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (18 мг, 6%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.42 (8, 3Н), 1.87 (Ьг.8, 2Н),
1.95 (т, 2Н), 2.09 (8, 3Н), 2.25 (8, 3Н), 2.43 (8, 3Н), 2.55-2.76 (т, 6Н), 2.95 (т, 2Н), 6.91 (б, 1Н), 7.00 (8, 1Н), 7.05 (б, 1Н), 7.13-7.34 (т, 6Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 466,3; С26Н3у3О38 + Н требует 466,2.
Пример 20. №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил }-2-ме токси-1-этансульфонамид
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли 2-метокси-1-этансульфонилхлорид (1. СНет. 8ос., 1968, 2895; 155 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл), отделяли, высушивали (Мд804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью этилацетат: гексан: раствор аммиака (0,880), (20:80:1, а затем 60:40:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледнокоричневого твердого вещества (3 мг, 1%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.82 (т, 4Н),
2.55 (т, 2Н), 2.66 (!, 2Н), 2.80-3.05 (Ьг.т, 4Н),
3.23 (!, 2Н), 3.42 (8, 3Н), 3.84 (!, 2Н), 7.00-7.33 (т, 9Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 429,3; С.11 ;;\0;8 + Н требует 429,2.
Пример 21. Соль ацетат №{3-[6-Метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}(фенил)метансульфонамида
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 200 мг, 0,65 ммоль) в пиридине (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли α-толуолсульфонилхлорид (186 мг, 0,98 ммоль), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Добавляли воду (5 мл) и дихлорметан (5 мл), и эту смесь перемешивали в течение 10 мин. Органическую фазу дополнительно промывали водой (5 мл), отделяли, высушивали (Мд804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:раствор аммиака (0,880), (20:80:1, а затем 60:40:1). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 4). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бледно-коричневого твердого вещества (3 мг, 1%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.48 (8, 3Н), 1.87 (т, 4Н), 2.06 (8, 3Н), 2.65 (т, 4Н), 2.96 (б, 2Н), 3.16 (Ьг.б, 2Н), 4.32 (8, 2Н), 6.93-7.06 (т, 3Н), 7.14-7.40 (т, 11Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 461,3; С28Н32^028 + Н требует 461,2.
Пример 22. №[3-(3-Бензил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.
К раствору 3-(3-бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 30, 1,58 г, 5,68 ммоль) в пиридине (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,66 мл, 8,52 ммоль), и эту смесь перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре. Пиридин выпаривали в вакууме, и остаток распределяли между дихлорметаном (50 мл) и разбавленным водным раствором гидрокарбоната натрия (1М, 50 мл). Слои разделяли, и органический слой высушивали (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60 г), элюируя смесью этилацетат: гексан (5:95), а затем этилацетат:гексан:триэтиламин (5:95:0,1, увеличивая до 80:20:0,1). Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (1 г, 50%).
Тпл. 117-118°С.
ЯМР (СПС13) δ: 1.62 (8, 3Н), 1.77 (8, 2Н),
2.83 (б, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.07 (б, 2Н), 3.68 (8, 2Н), 6.27 (Ьг.8, 1Н), 7.01 (б, 1Н), 7.08 (т, 2Н), 7.24-7.33 (т, 6Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 356,9;
С20Н24^028 + Н требует 357,2.
Пример 23. 6-Метил-3-(3-фенилпропил)-6[3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан.
К раствору 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6[3-(Ш-1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 41, 32 мг, 0,087 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при комнатной температуре по каплям в течение нескольких мин добавляли алюмогидрид лития (0,43 мл, 0,43 ммоль, 1,0 М в ТГФ). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, а затем гасили осторожным добавлением 2н. гидроксида натрия (0,5 мл) при 0°С. Затем добавляли избыток твердого гидрокарбоната натрия и этилацетат (5 мл), и эту смесь быстро перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, и сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью сначала смесью гексан:этилацетат (1:1), а затем гексан:этилацетат:раствор аммиака (0,880) (10:90:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (15,0 мг, 48%).
ЯМР (СЭС13) δ: 1.38 (8, 3Η), 1.79-1.90 (т, 4Н), 2.50 (ΐ, 2Η), 2.65 (ΐ, 2Η), 2.84 (т, 2Η), 3.03 (т, 2Η), 7.17-7.40 (т, 7Η), 7.60 (б, 1Н), 7.74 (Ъг.8, 1Η), 7.97 (8, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 359,4; С23Н26Н4 + Н требует 359,2.
Пример 24. 3-Гексил-6-метил-6-[3-(1Н1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан.
К раствору 3-гексил-6-метил-6-[3-(Ш1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-она (подготовительный пример 40, 2,88 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл) при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (5,8 мл, 5,76 ммоль, 1,0 М в ТГФ) в течение нескольких мин. Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, а затем гасили осторожным добавлением 2н. гидроксида натрия (3 мл) при 0°С. Затем добавляли этилацетат (15 мл), и эту смесь быстро перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали через целит, промывая этилацетатом. Растворитель выпаривали в вакууме, и сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (1:1), а затем этилацет: метанол: раствор аммиака (0,880) (95:5:1), с получением соединения, указанного в заголовке (301 мг, 32% за 2 стадии), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СЭС13) δ: 0.85-0.95 (т, 3Η), 1.25-1.40 (т, 6Η), 1.42-1.55 (т, 2Η), 1.58 (8, 3Η), 1.84 (т, 2Η), 2.46 (т, 2Η), 2.84-3.00 (4Н, т), 7.23-7.40 (т, 2Η), 7.58 (6,1Η), 7.76 (Ъг.8, 1Η), 7.98 (8, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 325,0; ^Η^Ν + Н требует 325,2.
Пример 25. 3-Гексил-6-метил-6-[3-(4Н1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К раствору 3-гексил-6-метил-6-[3-(4Н1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-она (подготовительный пример 43, 220 мг, 0,65 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,3 мл, 1,30 ммоль, 1,0 М в ТГФ) в течение нескольких мин. Затем эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли 2н. гидроксид натрия (1,0 мл) с последующим добавлением этилацетата (10 мл), и эту смесь быстро перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:метанол: раствор аммиака (0,880) (80:20:1), с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг, 90%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СЭС13) δ: 0.82-0.92 (т, 3Η), 1.25-1.38 (т, 6Η), 1.40 (8, 3Η), 1.50-1.65 (т, 2Η), 1.99 (т, 2Η), 2.70 (т, 2Η), 2.85 (т, 2Η), 3.46 (т, 2Η),
7.18-7.38 (т, 2Η), 7.89-7.92 (т, 2Η), 8.18 (8, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ 325,1 [ΜΗ+]; ^Η^Ν + Н требует 325,2.
Пример 26. 3-Гексил-6-[3-(Ш-имидазол-2ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К раствору 3-гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2она (подготовительный пример 44, 190 мг, 0,56 ммоль) в тетрагидрофуране (5 мл) при комнатной температуре добавляли по каплям алюмо51 гидрид лития (1,1 мл, 1,12 ммоль, 1,0 М в ТГФ) в течение нескольких мин. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли 2н. гидроксид натрия (1,0 мл) с последующим добавлением этилацетата (10 мл), и эту смесь быстро перемешивали в течение 30 мин, а затем фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол: раствор аммиака (0,880) (90:10:1), с получением соединения, указанного в заголовке (140 мг, 74%), в виде белого твердого вещества.
ЯМР (СОС13) δ: 0.85-0.95 (т, 3Н), 1.24-1.36 (т, 6Н), 1.39-1.45 (т, 2Н), 1.50 (з, 3Н), 1.78 (т, 2Н), 2.42 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н),
7.10-7.35 (т, 4Н), 7.58 (б,1Н), 7.79 (з,1Н).
МС (термораспыление): т/ζ 324,1 [МН+]; С1 ΡΝ; + Н требует 324,2.
Пример 27. 5-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-1Н-бензимидазол
Раствор 2-амино-4-(3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 48, 112 мг, 0,39 ммоль) в муравьиной кислоте (2,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали, разбавляли водой (3 мл), и 5н. гидроксидом натрия доводили рН до 10. Водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3х5 мл) и этилацетатом (2х5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Мд8О4), фильтровали, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат: метанол: раствор аммиака (0,880) (80:20:1), с получением соединения, указанного в заголовке (46 мг, 40%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СОС13) δ: 0.85-0.95 (т, 3Н), 1.22-1.56 (т, 11Н), 1.83 (т, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н), 2.92-3.00 (т, 4Н), 7.20 (б, 1Н), 7.50 (з, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 8.00 (з, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ 298,2 [МН+]; С19Н27№ + Н требует 298,2.
Пример 28. 5-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазол
Раствор 2-амино-4-(3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 48, 99,0 мг, 0,345 ммоль) в трифторуксусной кислоте (2,0 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Эту смесь охлаждали, и растворитель удаляли в вакууме. Остаток суспендировали в 2н. гидроксиде натрия (5 мл), и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3х5 мл). Объединенные органические слои высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением соединения, указанного в заголовке (67 мг, 54%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СОС13) δ: 0.85-0.95 (т, 3Н), 1.25-1.52 (т, 8Н), 1.56 (з, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н), 2.92-3.00 (т, 4Н), 7.30 (б, 1Н), 7.56 (з, 1Н), 7.62 (б, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 366,4; С20Н26Р3№ + Н требует 366,2.
Пример 29. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метилбензолсульфонамид
Раствор 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (5 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 2метилбензолсульфонилхлоридом (0,08 г, 0,44 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли воду (30 мл), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырые продукты очищали препаративной ВЭЖХ (условие 5) с получением ацетатной соли в виде коричневой смолы (30 мг, 20%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для ацетатной соли) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.1-1.2 (т, 9Н), 1.6 (т, 2Н), 2.0 (т, 2Н), 2.6 (з, 3Н), 2.9 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.55 (т, 2Н), 6.8-7.9 (т, 8Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 427,3; С25Н34№О28+ Н требует 427,2.
Пример 30. 2-Хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]бензолсульфонамид
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 29, заменяя 2-метилбензолсульфонилхлорид 2-хлорбензолсульфонилхлоридом (90 мг, 0,44 ммоль) с получением светло-коричневой смолы (30 мг, 18%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для ацетатной соли) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.1-1.2 (т, 9Н), 1.6 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.4 (т, 2Н),
6.85-6.95 (т, 2Н), 7.05 (8, 1Н), 7.1 (1, 1Н), 7.4 (т, 1Н), 7.5-7.6 (т, 2Н), 8.0 (б, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 447,3; С24Н31СШ2О28 + Н требует 447,2.
Пример 31. 4-Хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]бензолсульфонамид
Раствор 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (5 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 4хлорбензолсульфонилхлоридом (90 мг, 0,44 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли воду (30 мл), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали Ща28О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырые продукты очищали препаративной ВЭЖХ (условие 5). Полученную ацетатную соль превращали в основание насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (20 мг, 13%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.35 (т, 6Н), 1.4 (8, 3Н), 1.7 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 6.8 (б, 1Н), 6.9 (8, 1Н), 7.0 (б, 1Н), 7.1 (1, 1Н), 7.4 (б, 2Н), 7.65 (б, 2Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 447,3; С24Н31СШ2О28 + Н требует 447,2.
Пример 32. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-№-изопропилсульфамид
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 31, заменяя 4-хлорбензолсульфонилхлорид 2-[(хлорсульфонил)амино] пропаном (подготовительный пример 49, 70 мг, 0,44 ммоль), с получением бесцветного масла (20 мг, 14%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для ацетатной соли) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.15 (б, 6Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.4 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 4.25 (Ьг, 1Н),
6.9-7.05 (т, 3Н), 7.2 (1, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 394,3; С21Н35№,О28 + Н требует 394,3.
Пример 33. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-бутансульфо-
Указанное в заголовке соединение получали способом примера 31, заменяя 4-хлорбензолсульфонилхлорид 1-бутансульфонилхлоридом (69 мг, 0,44 ммоль), с получением бесцветного масла (20 мг, 14%).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 393,3; СЛк.ХО® + Н требует 393,3. Аналитическая ВЭЖХ чистота: 95%, время задержки 17,6 мин (условие 6).
Пример 34. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-метил-1Нимидазол-4-сульфонамид.
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (5 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 1метил-1Н-имидазол-4-сульфонилхлоридом (0,08 г, 0,44 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли воду (30 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали Ща28О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырые продукты очищали препаративной ВЭЖХ (условие 5). Полученную ацетатную соль превращали в основание насыщенным вод55 ным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением беловатого твердого вещества (30 мг, 20%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (ΐ, 3Н), 1.2-1.35 (т, 6Н), 1.4 (к, 3Н), 1.65 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.95 (б, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 6.9-7.2 (т, 4Н),
7.3 (к, 1Н), 7.45 (к, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 417,0; С22Н32^О28 + Н требует 417,2.
Пример 35. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2,1,3-бензоксадиазол-4-сульфонамид
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (5 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 2,1,3бензоксадиазол-4-сульфонилхлоридом (0,1 г, 0,44 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли воду (30 мл), и продукт экстрагировали диэтиловым эфиром (30 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали (№·ι28Ο.·ι). а затем концентрировали в вакууме. Сырые продукты очищали препаративной ВЭЖХ (условие 1) с получением ацетатной соли в виде беловатой смолы (14 мг, 8%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для ацетатной соли) δ: 0.85 (ΐ, 3Н), 1.2-1.30 (т, 6Н), 1.35 (к, 3Н), 1.5 (т, 2Н), 1.6 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8-
2.95 (т, 4Н), 3.65 (к, 3Н), 3.7 (Ьг, 1Н), 6.8 (б, 1Н),
6.85-6.95 (т, 2Н), 7.0 (ΐ, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.9-
8.1 (т, 2Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 455,3; С24Н30КО38 + Н требует 455,2.
Пример 36. №{3-[6-Метил-3-(5-метилгексил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
(37 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на Картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметаном: этанолом: 0,880 аммиаком (200:8:1) с получением продукта в виде масла (32 мг, 49%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (б, 6Н), 1.15-1.6 (т, 8Н), 1.5 (к, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.8-3.0 (т, 4Н), 3.0 (к,3Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 365,2; С20Н32^О28 + Н требует 365,2.
Пример 37. №[3-(6-Метил-3-фенетил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору соли гидрохлорида №[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 68 мг, 0,23 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (76 мг, 0,90 ммоль) и (2-бромэтил)бензол (46 мг, 0,25 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 17 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (3х6 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде бледно-желтого масла (35 мг, 41%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.6 (к,3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.75-2.85 (т, 4Н), 2.9-3.1 (т, 7Н), 6.9-7.1 (т, 3Н), 7.15-7.3 (т, 6Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 371,0; СдНб^ОзЗ +
Н требует 371,2.
Пример 38. №{3-[6-Метил-3-(2-феноксиэтил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-13-/6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-бром-5-метилгексан
К раствору гидрохлоридной соли Ы-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ИЩ-диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 2-(бромэтокси)бензол (42 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (41 мг, 59%).
ЯМР (СЭСР. отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.9-3.1 (т, 9Н), 4.05 (т, 2Н), 6.85-6.95 (т, 3Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2-7.35 (т, 3Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 387,3; С-НАЧб + Н требует 387,2.
Пример 39. 2-{[3-(3-Гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)анилино]сульфонил}ацетамид
Раствор этилового эфира 2-{[3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)анилино] сульфонил }уксусной кислоты (пример 41, 0,13 г, 0,38 ммоль) в аммиаке (2 М в метаноле, 3,0 мл, 1,5 ммоль) нагревали до 60°С в течение 12 ч в запаянной трубке. Эту смесь охлаждали, концентрировали в вакууме, а затем очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол:этилацетат (2:98), с получением продукта в виде бледно-желтой пены (80 мг, 53%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.25-1.4 (т, 6Н), 1.4-1.5 (т, 5Н), 1.8 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н),
2.85-3.0 (т, 4Н), 3.85 (8, 2Н), 5.8 (Ьг, 1Н), 6.3 (Ьг, 1Н), 7.1-7.25 (т, 4Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 394,4; С; 11;-\;О;8 + Н требует 394,2.
Пример 40. Ы-[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1этансульфонамид
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,11 г, 0,40 ммоль) в дихлорметане (1,5 мл) добавляли пиридин (64 мг) в дихлорметане (0,75 мл) и 2-метокси-1этансульфонилхлорид (1Р. Кшд, ЬУ.Ь. Ьат, 8. ΚΐΌηίοοζπν, 1. Ат. СНет. 8ос., 1992, 114 (5), 1743; 0,96 г, 0,60 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:2 М аммиак в метаноле (99:1).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для сво бодного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т,
6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.4 (т,
2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.4 (8,
3Н), 3.8 (т, 2Н), 6.95-7.15 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н). МС (ЭР): т/ζ (МН+) 395,2; С21Н34Ы2О38 + Н требует 395,2.
Пример 41. Этиловый эфир 2-{[3-(3гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)анилино]сульфонил}уксусной кислоты
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,50 г, 1,84 ммоль) в дихлорметане (5,0 мл) добавляли пиридин (0,27 мл) в дихлорметане (2,5 мл) и этиловый эфир (2хлорсульфонил)уксусной кислоты (ЬЕ. О11уег, А.В. ЭеМйо, 8уп!йе818, 1975, 321; 0,48 г, 2,5 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч, добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (2х10 мл). Объ единенные органические слои высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырые экстракты очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетатгексан (10:1), с получением бесцветного масла, которое затвердевало при охлаждении (0,70 г, 91%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т,
9Н), 1.4 (т, 2Н), 1.5 (8, 3Н), 1.7 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.85 (8, 2Н), 4.25 (ф 2Н), 7.05-7.2 (т, 4Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 423,2; (φΙΙΛ-Ολ + Н требует 423,2.
Пример 42. №[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-пропансульфонамид
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,75 г, 0,28 ммоль) в пиридине (1,5 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 2пропансульфонилхлоридом (0,05 г, 0,33 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и сырой остаток красного цвета очищали хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью гексан:этилацетат:0,880 аммиак (50:50:0,5), с получением продукта в виде светло-желтой смолы (15 мг, 14%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (ΐ, 3Н), 1.05-1.15 (т, 12Н), 1.2-1.35 (т, 5Н), 1.8 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н),
2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.2 (т, 1Н), 6.95-7.1 (т, 2Н), 7.15-7.25 (т, 2Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 379,4; СН;ЛО;8 + Н требует 379,2.
Пример 43. №{3-[3-(5-Цианопентил)-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
СГ4
К раствору гидрохлоридной соли N-[346метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 6-бромгексаннитрил (36 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже
ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (32 мг, 49%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.4-1.6 (т, 7Н), 1.7 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 2.3 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.9-3.0 (т, 5Н), 6.95-7.1 (т, 3Н), 7.25 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 362,2; С19Н27^О28 + Н требует 362,2.
Пример 44. №{3-[6-Метил-3-(4,4,4-трифторбутил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[346метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 4-бром-1,1,1трифторбутан (40 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем добавляли дополнительное количество 4-бром-1,1,1-трифторбутана (20 мг, 0,10 ммоль). Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№ь8О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (29 мг, 43%).
ЯМР (СЭСЬ. отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.65-2.85 (т, 4Н), 2.15 (т, 2Н), 2.6 (т, 2Н), 2.8-3.1 (т, 4Н), 3.0 (8, 3Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.2 (т, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 377,3; С· 11;;1;ЛО;8 + Н требует 377,2.
Пример 45. №{3-[6-Метил-3-(3-феноксипропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[346метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример
53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли раствор гидрокарбоната натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 3-феноксипропилбромид (45 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (10 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали над (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (40 мг, 55%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
1.95 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 4.0 (!, 2Н), 6.85-6.95 (т, 3Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2-7.35 (т, 3Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 401,3; С22Н28Ы2О38 + Н требует 401,2.
Пример 46. Ы-(3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-5-изохинолинсульфонамид
N N
Раствор 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (10 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 5изохинолинсульфонилхлоридом (0,10 г, 0,44 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем добавляли дополнительное количество 5изохинолинсульфонилхлорида (0,05 г, 0,22 ммоль). Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и сырой остаток красного цвета растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью гексан:этилацетат: 0,88 аммиак (30:70:0,5, а затем 0:100:0,5), с получением продукта в виде желтой смолы (90 мг, 52%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.35 (т, 9Н), 1.3-1.6 (т, 4Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8-3.0 (Ьг, 3Н), 6.75 (ά, 1Н), 6.8 (8, 1Н), 6.9 (ά, 1Н), 7.0 (!,
1Н), 7.6 (!, 1Н), 8.15 (ά, 1Н), 8.3-8.4 (т, 2Н), 8.6 (т, 1Н), 9.3(т, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 464,2; С2 Н;Л;О;8 + Н требует 464,2.
Пример 47. Ы-[3-(3-Гексил-6-изопропил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид.
К перемешиваемому раствору 3-(3-гексил6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)анилина (подготовительный пример 61, 0,17 г, 0,57 ммоль) в дихлорметане (5 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (0,07 мл, 0,91 ммоль), и эту реакционную смесь охлаждали до -5°С. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (0,05 мл, 0,68 ммоль) так, чтобы поддерживать внутреннюю температуру ниже -2°С. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, а затем обрабатывали водой (40 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (50 мл), высушивали (Ыа28О4) и концентрировали в вакууме с получением масла янтарного цвета. Этот сырой продукт очищали хроматографией на картридже В1о!аде Р1а8Й12М™, упакованном силикагелем (8 г), и продукт элюировали смесью этилацетат:0,880 аммиак (99:1) с получением очищенного продукта (12 г, 56%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (ά, 6Н), 0.9 (т, 3Н),
1.2-1.4 (т, 6Н), 2.4 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 7.0-7.25 (т, 4Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 379,0; С21Н34Ы2О28 + Н требует 379,2.
Пример 48. Ы-[3-(3-Гексил-6-пропил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К перемешиваемому раствору 3-(3-гексил6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)анилина (подготовительный пример 66, 1,0 г, 3,32 ммоль) в дихлорметане (52 мл) в атмосфере азота добавляли пиридин (53 мкл, 6,56 ммоль), и эту реакционную смесь охлаждали до 0°С. Добавляли по каплям метансульфонилхлорид (280 мкл, 3,61 ммоль), а затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Сырой остаток растворяли в смеси дихлорметан : 2 М раствор аммиака в метаноле (80:20), фильтровали через слой силикагеля, а затем через напорный фильтр и концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли, которую затем обрабатывали смесью 0,880 аммиак: вода (1:3) и экстрагировали диэтиловым эфиром. Объединенные органические экстракты высушивали (Иа28О4) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла (1,18 г, 94%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 6Н), 1.2-1.4 (т, 8Н), 1.45 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 1.9 (т, 2Н),
2.5 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.9-3.0 (т, 5Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2 (!, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 379,1; С11;%О;8 + Н требует 379,2.
Пример 49. 3-Гексил-6-метил-6-[3-(2пиридинил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан
3-Гексил-6-метил-6-[3-(2-пиридинил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 68, 33 мг, 0,09 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С. В атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране, 0,2 мл, 0,2 ммоль), а затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (2 н., 0,4 мл) с последующим добавлением твердого гидрокарбоната натрия и этилацетата. Эту реакционную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через Се1йе®. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением продукта в виде бесцветного масла (13 мг, 41%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.55-1.65 (т, 5Н), 1.8 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н),
2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 7.2-7.4 (т, 4Н), 7.7-7.8 (т, 2Н), 7.9 (т, 1Н), 8.7 (т, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 335,6; С23Н30И2 + Н требует 335,2.
Пример 50. 3-Гексил-6-метил-6-[3-(2тиенил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексан
3-Гексил-6-метил-6-[3-(2-тиенил)фенил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 69, 64 мг, 0,19 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С. В атмосфере азота добавляли алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране, 0,4 мл, 0,4 ммоль), а затем эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (2н., 0,8 мл) с последующим добавлением твердого гидрокарбоната натрия и этилацетата. Эту реакционную смесь энергично перемешивали, а затем фильтровали через Се11!е®. Фильтрат концентрировали в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (2:1), с получением продукта в виде бесцветного масла (66 мг, 64%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.55 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 7.0 (!, 1Н), 7.15 (б, 1Н), 7.2-7.35 (т, 3Н), 7.4 (б, 1Н), 7.5 (8, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 340,3; С22Н29И8 + Н требует 340,2.
Пример 51. 6-(3-Хлорфенил)-3-гексил-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан
Раствор нитрита натрия (97 мг, 1,4 ммоль), растворенного в воде (2 мл), добавляли к 3-(3гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил) фениламину (подготовительный пример 12, 0,17 г, 0,61 ммоль), растворенному в водной соляной кислоте (2,0 М, 2 мл), в течение нескольких мин при 0°С. После 30 мин при 0°С эту реакционную смесь добавляли к хлориду медиД) (1,57 г, 15,8 ммоль) в концентрированной соляной кислоте (4,0 мл). После перемешивания при комнатной температуре в течение 45 мин эту реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 5 мин. Реакционную смесь осторожно выливали на твердый, предварительно увлажненный гидрокарбонат натрия, и продукт экстрагировали сначала диэтиловым эфиром, а затем этилацетатом. Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (8:1), с получением продукта (69 мг, 39%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т,
6Н), 1.4 (т, 2Н), 1.5 (т, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 7.0-7.3 (т,
4Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 292,2; С18Н26СШ + Н требует 292,2.
Пример 52. 3-Гексил-6-[3-(1Н-имидазол-5ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К раствору 3-гексил-6-[3-(1Н-имидазол-5ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2она (подготовительный пример 75, 21 мг, 62,3 мкмоль) в тетрагидрофуране (1,5 мл) при комнатной температуре добавляли алюмогидрид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 0,12 мл, 0,12 ммоль) в течение 2 мин. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры. Добавляли водный раствор гидроксида натрия (1М, несколько капель) и избыток этилацетата с последующим добавлением твердого гидрокарбоната натрия. Эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 1 ч, а затем фильтровали. Маточную жидкость концентрировали в вакууме, и сырой остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат: метанол (80:20), с получением продукта в виде бесцветного полутвердого вещества (15 мг, 75%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.5 (к, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.85-3.0 (т, 4Н), 7.15 (б, 1Н), 7.2-7.25 (т, 2Н), 7.5 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 7.7 (к, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 324,3; С21Н2<^3 + Н требует 324,2.
Пример 53. 3-Бензил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан
К раствору 3-бензил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (подготовительный пример 77, 1,0 г, 3,42 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 13,7 мл, 14,0 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, охлаждали до комнатной температуры в течение 16 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение следующих 3 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли водный раствор гидроксида натрия (5М, 14 мл) с последующим добавлением этилацетата (20 мл). Эту реакционную смесь фильтровали через Се1йе®, и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью метанол:дихлорметан:0,880 аммиак (2:97:1, а затем δ:94:1), с получением продукта (0,30 г, 33%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.2 (к, 3Н), 1.4 (т, 2Н),
2.8 (к, 2Н), 3.4 (к, 2Н), 4.6 (к, 2Н), 7.2-7.3 (т, 4Н),
7.4-7.45 (т, 2Н), 7.6 (т, 1Н), 8.5-8.6 (т, 2Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 265,1; С'8Н-С + Н требует 265,2.
Пример 54. 3-Гексил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан
К раствору 3-гексил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (подготовительный пример 78, 0,22 г, 0,78 ммоль) в тетрагидрофуране (15 мл) добавляли алюмогидрид лития (1,0М в тетрагидрофуране, 1,6 мл, 1,6 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (2 мл) с последующим добавлением этилацетата (5 мл). Эту реакционную смесь фильтровали через Се1йе® и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан: метанол: 0,880 аммиак (99:0:1, а затем 89:10:1), с получением чистого продукта (0,13 г, 64%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.5 (т, 2Н), 1.55 (к, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 7.15 (т, 1Н), 7.55 (т, 1Н), 8.4 (т, 1Н), 8.55 (т, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 259,9; С 1кС + Н требует 259,2.
Пример 55. 6-Метил-3-(3-фенилпропил)-6(3-пиридинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диону (подготовительный пример 79, 0,23 г, 0,72 ммоль), растворенному в тетрагидрофуране (15 мл), добавляли алюмогидрид лития (1,0М в тетрагидрофуране, 1,4 мл, 1,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (2 мл) и этилацетат (5 мл). Эту реакционную смесь фильтровали через СеШе® и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали на силикагеле (10 г), элюируя смесью дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (99:0:1, а затем 89:10:1), с получением чистого продукта (0,2 г, 95%).
ЯМР (ΟΌΟ’Η, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.6 (8, 3Н), 1.75 (т, 4Н),
2.45 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.1 (т, 2Н), 7.05-7.3 (т, 6Н), 7.5 (т, 1Н), 8.4 (т, 1Н), 8.5 (8, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 293,0; /-.11+.- + Н требует 293,2.
Пример 56. №[3-(3-Аллил-6-метил-3-азабицикло [3,1,0]гекс-6-ил)фенил]метансульфо-
гекс-6-ил)анилину (подготовительный пример 52, 8,5 г, 37,2 ммоль), растворенному в пиридине, (70 мл) при 0°С добавляли по каплям метансульфонилхлорид (4,32 мл, 55,8 ммоль) в течение 20 мин. Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 16 ч, а затем гасили льдом (5 г). Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем водой. Органические экстракты концентрировали в вакууме, а затем очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:дихлорметан:2 н. аммиак в метаноле (30:69:1). Продукт получили в виде вязкого коричневого масла (7,7 г, 68%).
ЯМР (ΟΌΟ’Η, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.8 (т, 2Н), 2.95-3.05 (т, 5Н), 3.1 (т, 2Н), 5.05 (т, 1Н), 5.2 (т, 1Н), 5.85 (т, 1Н), 7.0-7.1 (3Н),
7.2 (ί, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 307,0; СН-Х-О-8 + Н требует 307,2.
Пример 57. №[3-(3-Гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-гидрокси1-этансульфонамид
К раствору этилового эфира 2-{[3-(3гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) анилино]сульфонил}ацетата (пример 41, 0,17 г, 0,43 ммоль) в диэтиловом эфире (6,5 мл) добавляли боргидрид лития (20 мг, 0,91 ммоль), а затем метанол (37 мл) в диэтиловом эфире (0,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, а затем гасили насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органические экстракты экстрагировали этилацетатом, высушивали (Мд804), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат:метанол:0,880 аммиак (94:5:1), с получением продукта в виде бесцветного масла (10 мг, 6%).
ЯМР (ΟΌΟΊ3, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.4 (т, 2Н), 1.45 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 4.1 (т, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.2 (т, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 381,1; С113-\-0;8 + Н требует 381,2.
Пример 58. №{3-[3-(2-Бутоксиэтил)-8метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-8-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтокси)бутан (38 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ν;·ι3803) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (29 мг, 44%).
ЯМР (ΟΌΟΊ3, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.95 (ί, 3Н), 1.35 (т, 2Н),
1.45 (8, 3Н), 1.55 (т, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 2.7 (т, 2Н), 2.9-3.05 (т, 7Н), 3.45 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.25 (ί, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 367,1; С19Н30Ы2038 +
Н требует 367,2.
Пример 59. №{3-[6-Метил-3-(3-метилфенетил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтил)-3-метилбензол (А. Мйге апб 8. С110811е, 1пб. 1. СНет. 8ес1. В, 1996, 35В, 785; 41 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (На28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (20 мг, 29%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.45 (8, 3Η), 1.8 (т, 2Η),
2.35 (8, 3Η), 2.7-2.8 (т, 4Η), 2.85-3.1 (т, 7Η), 7.0-
7.3 (т, 8Η).
МС (ЭР): т/ζ (ΜΗ+) 385,5; С^^О^ + Η требует 385,2.
Пример 60. Н-(3-{3-[2-(4-фторфенокси) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 4-фторфеноксиэтилбромид (45 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (На28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлор метан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (18 мг, 25%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Η), 1.8 (8, 2Н), 2.9-
3.15 (т, 9Η), 4.05 (т, 2Н), 6.8-6.9 (т, 2Η), 6.95-
7.15 (т, 5Η), 7.25 (т, 1Η).
ΜС (ЭР): т/ζ (ΜΗ+) 405,3; ^Η^ΓΝ^ + Н требует 405,2.
Пример 61. Н-{3-[3-(5-Гексенил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 6-бром-1-гексен (34 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Nа28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (29 мг, 46%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.4-1.45 (т, 4Η), 1.5 (8, 3Η), 1.75 (т, 2Η), 2.1 (т, 2Η), 2.5 (т, 2Η), 2.85 (т, 2Η), 2.95-3.05 (т, 5Н), 4.9-5.05 (т, 2Η), 5.8 (т, 1Η), 7.0-7.15 (т, 3Η), 7.25 (ΐ, 1Η).
МС (ЭР): т/ζ (ΜΗ+) 349,5; С19Η28N2О28 + Н требует 349,2.
Пример 62. N-(3-{3-[4-(Цианомеτил)бензил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример
53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг,
0,75 ммоль) и 2-[4-(бромметил)фенил] ацетонитрил (Е. Ьаигей, В. ΜηιηικΙ апб К. Тагб1уе1,
Те!гаЬекгоп, 1991, 47, 3969) (44 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (31 мг, 43%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.6 (8, 3Н), 1.80 (т, 2Н),
2.85 (т, 2Н), 3.0-3.1 (т, 5Н), 3.7 (8, 2Н), 3.75 (8, 2Н), 6.75 (Ьг, 1Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2-7.4 (т, 5Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 396,0; С22Н25№О28 + Н требует 396,2.
Пример 63. №{3-[3-(4-Фторфенетил)-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли №[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^Ы-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтил)-4-фторбензол (С.М. 8и!ег апк Λ.\ν. \Уе81оп. I. Ат. Сьет. 8ос., 1941, 63, 602; 42 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (18 мг, 26%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.65 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.75-2.85 (т, 4Н), 2.9-3.1 (т, 7Н), 6.9-7.3 (т, 8Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 389,0; С^Н^Р^О^ + Н требует 389,2.
Пример 64. N-{3-[3-(2-Хлорфенетил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } ме тансульфонамид
С1
К раствору гидрохлоридной соли Х-|3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтил)-2-хлорбензол (К.А.О1еппоп е! а1., I. Мек. СЬет., 1981, 24, 678; 45 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (19 мг, 26%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.45 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.75 (т, 2Н), 2.85-3.1 (т, 9Н), 7.0-7.4 (т, 8Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 405,0; С21Н25СШ2О28 + Н требует 405,1.
Пример 65. N-(3-{3-[2-(2-Хлорфенокси) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[3^6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтокси)-2-хлорбензол (ΡΌ. Ое^ег, С. Р. Нийгег апк О.С. уап Vе88ет, I. Ат. СЬет. 8ос., 1951, 73, 3159; 49 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш73 хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (30 мг, 40%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.50 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 3.0-3.2 (т, 9Н), 4.15 (т, 2Н), 6.85-6.95 (т, 2Н), 7.05-7.15 (т, 3Н), 7.20-7.25 (т, 2Н), 7.35 (т, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 421,0; С21Н25СШ2О28 + Н требует 421,1.
Пример 66. №(3-{6-Метил-3-[2-(2-метилфенокси)этил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[3^6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-бромэтокси)-2-метилбензол (45 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (12 мг, 17%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.25 (8, 3Н), 2.95-3.1 (т, 5Н), 3.153.2 (т, 4Н), 4.1 (т, 2Н), 6.8-6.9 (т, 2Н), 7.0-7.3 (т, 6Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 401,0; С22Н28^О38 + Н требует 401,2.
Пример 67. №(3-{3-[2-(Циклогексилокси) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[3^6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(2-йодэтокси)циклогексан (подготовительный пример 87, 53 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (33 мг, 47%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.15-1.35 (т, 5Н), 1.45 (8, 3Н), 1.5 (т, 1Н), 1.65-1.8 (т, 4Н), 1.9 (т, 2Н), 2.7 (т, 2Н), 2.9-3.1 (т, 7Н), 3.25 (т, 1Н), 3.55 (т, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.25 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 393,1; СН;ЛО;8 + Н требует 393,2.
Пример 68. №(3-{3-[2-(Бензилокси)этил]6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-[3^6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-[(2-йодэтокси)метил]бензол (подготовительный пример 90, 54 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№ь8О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (36 мг, 50%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (8, 2Н),
2.75 (т, 2Н), 2.95-3.05 (т, 7Н), 3.55 (т, 2Н), 4.55 (8, 2Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.2-7.4 (т, 6Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 401,0; С22Н28^О38 +
Н требует 401,2.
Пример 69. №(3-{3-[(Е)-3-Циклогексил-2пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-[(Е)-3-бром-1-пропенил]циклогексан (подготовительный пример 88, 42 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (30 мг, 43%).
ЯМР (ΟΌΟ13. отобранные данные для свободного основания) δ: 1.0-1.35 (т, 6Н), 1.5 (8, 3Н), 1.6-1.75 (т, 4Н), 1.8 (т, 2Н), 1.95 (т, 1Н),
2.85-2.95 (т, 4Н), 3.0 (8, 3Н), 3.1 (т, 2Н), 5.4-5.6 (т, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.15 (бб, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 389,1; С22Н32Ы2О28 + Н требует 389,2.
Пример 70. №{3-[6-Метил-3-(3,4,4-трифтор-3-бутенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-ен (39 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 30 ч при 50°С, а затем добавляли дополнительное количество 4-бром-1,1,2-трифторбут-1-ена (19 мг, 0,10 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение следующих 13 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№128О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэшхроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (18 мг, 27%).
ЯМР (ΟΌΟ13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.75 (т, 2Н),
2.45 (т, 2Н), 2.7 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 3.1 (т, 2Н), 6.7 (Ьг, 1Н), 7.05-7.15 (т, 3Н),
7.25 (ί, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 375,0; С17Н21Е;№О28 + Н требует 375,1.
Пример 71. №{3-[6-Метил-3-(3-фенил-2пропинил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,18 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (63 мг, 0,75 ммоль) и 1-(3-бром-1-пропинил)бензол (Р. Р1асе, С. Уегшеге апб 1. боге, Те!габебгоп, 1981, 37, 1359) (40 мг, 0,20 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали в течение 15 ч при 50°С, а затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли диэтиловый эфир (5 мл) с последующим добавлением воды (7 мл), органические экстракты отделяли, и водный слой промывали дополнительно диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остатки очищали флэш-хроматографией на картридже ТФЭ, содержащем силикагель (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением продукта в виде масла (27 мг, 39%).
ЯМР (ΟΌΟ13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 3.1 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.65 (8, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.2-7.35 (т, 4Н), 7.4-7.45 (т, 2Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 381,0; С22Н24Х2О28 +
Н требует 381,2.
Пример 72. 2-[3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1Н-бензимидазол
К 6-[3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)фенил]-3гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-ону (подготовительный пример 81, 61 мг, 1,58 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли по каплям алюмогидрид лития (1М в тетрагидрофуране, 0,4 мл, 0,39 ммоль) в течение нескольких мин. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (1М в тетрагидрофуране, 0,4 мл, 0,39 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Реакционную смесь гасили водным раствором гидроксида натрия (2М, 1,0 мл) и добавляли избыток твердого гидрокарбоната натрия с последующим добавлением этилацетата (15 мл). Эту реакционную смесь быстро перемешивали в течение 30 мин, фильтровали через С’еШе'К и после промывки этилацетатом (15 мл) объединенный органический раствор концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя этилацетатом, а затем смесью этилацетат:метанол:0,880 аммиак (90:10:1), с получением продукта в виде белого твердого вещества (31 мг, 53%).
ЯМР (СЭСЕ,, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.4-1.5 (т, 5Н), 1.6 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 7.2-7.3 (т, 3Н), 7.35 (т, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.75-7.9 (т, 2Н), 8.0 (з, 1Н). МС (ТР): т/ζ (МН+) 374,1; С25Н3^3 + Н требует 374,3.
Пример 73. 2-(1,3-Диоксо-1,3-2Н-изоиндол-2-ил-№[3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (8 мл), перемешиваемый в атмосфере азота, обрабатывали 2-(1,3-диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-этансульфонилхлоридом (0,50 г, 1,84 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в дихлорметане (30 мл) и про мывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2х30 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырую темно-красную смолу растирали с диэтиловым эфиром с получением продукта в виде коричневого порошка (80 мг, 42%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (ΐ, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.5 (з, 3Н), 1.75 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 7.0 (б, 1Н), 7.1 (б, 1Н), 7.15-7.25 (т, 2Н), 7.75 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 510,1; СЭЕЛЕОЕ + Н требует 510,2.
Пример 74. 2-Амино-№[3-(3-гексил-8-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамид
Раствор 2-( 1,3-диоксо-1,3-2Н-изоиндол-2ил-№[3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил)-1-этансульфонамида (пример 73, 0,70 мг, 0,14 ммоль) в этаноле (3 мл) обрабатывали моногидратом гидразина (6,7 мкл, 0,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, реакционную смесь охлаждали и фильтровали, белый осадок промывали этанолом, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (5 г), градиентно элюируя продукт смесью метанол:этилацетат: 0,88 раствор аммиака (10:90:1, а затем 20:80:1), с получением продукта в виде желтоватой смолы (50 мг, 94%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.35 (з, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 3.3 (т, 2Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.2 (т, 1Н)
МС (ТР): т/ζ (МН+) 380,1; С20Н33№,О28 + Н требует 380,2.
Пример 75. №[3-(3-Гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]сульфамид
Раствор 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,25 г, 0,93 ммоль) в пиридине (10 мл), перемешиваемый в атмосфере азота, обра79 батывали при 0°С [(трет-бутоксикарбонил) амино](хлор)диоксо-Х6-сульфаном (подготовительный пример 83, 0,24 г, 1,12 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Сырую смолу обрабатывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х30 мл). Объединенный органический раствор высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением нерастворимого не совсем белого твердого вещества (0,28 г, 0,62 ммоль). Это белое твердое вещество суспендировали в дихлорметане (5 мл), охлажденном до 0°С, и обрабатывали по каплям трифторуксусной кислотой (1,5 мл). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали на 0,1 М водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и лед (~50 г). Эту смесь перемешивали в течение 10 мин, а затем экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№ь8О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (1,30 мг, 60%).
ЯМР (СБСЕ,, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.25-1.4 (т, 6Н), 1.4-1.5 (т, 2Н), 1.5 (8, 3Н), 1.75 (т, 2Н),
2.45 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 7.0-7.1 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н)
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 352,1; (ΑΙΕΝΕΟΑ + Н требует 352,2.
Пример 76. 3-(3-Гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенол
3-Гексил-6-(3-гидроксифенил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 84, 0,34 г, 1,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл). Алюмогидрид лития (1М в диэтиловом эфире, 1,5 мл, 1,5 ммоль) добавляли в атмосфере азота, и эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития (1М в диэтиловом эфире, 3,0 мл, 3,0 ммоль) и перемешивали эту реакционную смесь в течение 16 ч. Реакционную смесь гасили добавлением водного раствора гидроксида натрия (1М, 50 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого воскообразного твердого вещества. Этот продукт очищали хроматографией на силикагеле (20 г), элюируя этилацетатом, с получением чистого продукта в виде желтого твердого вещества (0,17 г, 51%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.4 (8, 3Н), 1.5 (т, 2Н), 1.9 (т, 2Н), 2.5 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 6.6-6.7 (т, 2Н), 6.8 (б, 1Н), 7.1 (бб, 1Н)
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 274,1; С18Н2^О + Н требует 274,2.
Пример 77. Трифтор-№[3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил] метансульфонамид
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (10 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали трифторметансульфонилхлоридом (0,14 г, 0,88 ммоль) и 4-диметиламинопиридином (5 мг). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл). Объединенные органические вещества высушивали (№28О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (условие 7) с получением коричневого твердого вещества (17 мг, 12%).
ЯМР (СБ3ОБ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.3-1.5 (т, 6Н), 1.65 (т, 2Н), 1.95 (8, 3Н), 2.2 (т, 2Н), 3.3-
3.15 (т, 4Н), 3.8 (т, 2Н), 6.85 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.0 (8, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 405,0; С19Н27Г^2О28 + Н требует 405,2.
Пример 78. 2,2,2-Трифтор-№[3-(3-гексил6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1этансульфонамид
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 0,10 г, 0,37 ммоль) в пиридине (8 мл), охлажденный при 0°С, обрабатывали 2,2,2трифторэтансульфонилхлоридом (0,08 г, 0,44 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем перемешивали в течение 16 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток вливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х50 мл). Объединенные органические вещества высушивали Ща28О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали препаративной ВЭЖХ (условие 7) с получением желтого твердого вещества (15 мг, 10%).
ЯМР (СЭзОЭ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.45 (8, 3Н), 1.5-1.6 (т, 2Н), 2.0 (т, 2Н),
2.65 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 4.05 (т, 2Н), 7.05-7.10 (т, 2Н), 7.15 (8, 1Н), 7.2-7.3 (1, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 419,0; С20Н29Е^2О28 + Н требует 419,2.
Пример 79. 3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенол
К перемешиваемому раствору 3-[6-метил3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил]фениламина (подготовительный пример 8, 100 мг, 0,33 ммоль) в абсолютном этаноле (0,5 мл) при 0°С добавляли фтороборную кислоту (50% в воде, 0,082 мл, 0,66 ммоль). Эту реакционную смесь охлаждали до -5°С и добавляли изоамилнитрит (0,2 мл, 1,5 ммоль) в течение 10 мин. После перемешивания этой реакционной смеси в течение 30 мин при -5°С образовывалась красная смола. Раствор супернатанта удаляли и добавляли концентрированную серную кислоту (1,5 мл) в воде (4,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, а затем при комнатной температуре в течение 12 ч, а затем разбавляли водой (50 мл) и промывали дихлорметаном (25 млх3). Водный слой подщелачивали до рН 10 раствором аммиака 0,880 и экстрагировали дихлорметаном (3х25 мл). Последние органические экстракты высушивали Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением желтого масла. Этот сырой остаток очищали хроматографией на Е1ог1811™ (5 г), элюируя смесью дихлорметан:метанол: 0,880 аммиак (98:1,5:0,5), с получением желтого масла (20 мг, выход 20%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.45 (8, 3Н), 1.75-1.85 (т, 4Н), 2.50 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 6.6-6.7 (т, 2Н), 6.80 (б, 1Н), 7.10-7.25 (т, 6Н)
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 307,9; С21Н^О + Н требует 308,2.
Пример 80. №(3-{6-Метил-3-[3-(3-метилфенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль) и 1-(3-йодпропил)-2-метилбензол (ЕР 279681 А2, 41 мг, 0,16 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали Ща28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (23 мг, 30%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.6 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.3 (8, 3Н), 2.5 (т, 2Н), 2.6 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 3.1 (т, 2Н), 7.0-7.2 (т, 6Н), 7.2-7.3 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 399,1; С23Н30Ы2О28 + Н требует 399,2.
Пример 81. №{3-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль), 1-(хлорметил)-4-этилбензол (32 мг, 0,20 ммоль) и йодид натрия (каталитическое количество), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (ка28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэшхроматографией, используя картридж 8ерРак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (30 мг, 41%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.2 (1, 3Н), 1.6 (8, 3Н), 2.6 (Я, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 3.1 (т, 2Н). 3.6 (т, 2Н), 7.0-
7.3 (т, 8Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 384,8; С22Н28Ы2О28 + Н требует 385,2.
Пример 82. Ы-(3-{3-[(Е)-2-гексенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль) и 1-бром-2-гексин (Н.ЛЭ. СНаг1е8 апб К.1. Ва11еп, 1. СНет. 8ос., Регкт Тгап8 1, 1987, 1999, 33 мг, 0,2 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (33 мг, 50%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.0 (1, 3Н), 1.45-1.6 (т, 5Н), 1.8 (т, 2Н), 2.2 (1, 3Н), 2.95-3.1 (т, 7Н), 3.4 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 347,0; С11.ΝΌ;8 + Н требует 347,2.
Пример 83. №Циклогексил-2-(6-метил-6{3-[(метилсульфонил)амино]фенил}-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)ацетамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль), 2-хлор-И-циклогексилацетамид (26 мг, 0,2 ммоль) и йодид натрия (каталитическое количество), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэшхроматографией, используя картридж 8ерРак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (22 мг, 28%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.1-1.3 (т, 3Н), 1.3-1.10 (т, 12Н), 2.9-3.2 (т, 10Н), 3.8 (т, 2Н), 6.6 (Ьг, 1Н), 6.8 (т, 1Н), 7.0-7.3 (т, 4Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 406,1; С21Н3^3О38 + Н требует 406,2.
Пример 84. №{3-[3-(3-циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметоксиэтиловом эфире (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль) и 3-циклогексил-3оксопропил-4-бромбензолсульфонат (подготовительный пример 91, 75 мг, 0,2 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Иа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией с использованием картриджа 8ер-Рак™, упакованного силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (42 мг, 52%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.1-1.3 (т, 6Н), 1.6-1.9 (т, 10Н), 2.3 (т, 1Н), 2.6 (!, 2Н), 2.7-2.85 (т, 4Н), 3.0-
3.1 (т, 5Н), 7.0-7.15 (т, 3Н), 7.2 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 405,1; С22Н32И2О38 + Н требует 405,2.
Пример 85. И-(3-{3-[2-(1-Адамантил) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-8-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 57 мг, 0,19 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (630 мг, 7,52 ммоль) и 1-адамантил-2-йодэтан (подготовительный пример 93, 58 мг, 0,2 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (5 мл) и воду (7 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Иа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (32 мг, 39%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.2 (т, 3Н), 1.5-1.8 (т, 13Н), 1.9 (т, 2Н), 2.8-2.9 (т, 2Н), 3.0 (8, 3Н), 7.0-
7.3 (т, 4Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 429,2; С+1БИОА + Н требует 429,3.
Пример 86. 6-(3-Йодфенил)-6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан
Раствор 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 2,7 г, 8,8 ммоль) в соляной кислоте (2 М, 20 мл) охлаждали в ледяной бане и обрабатывали по каплям раствором нитрита натрия (1,3 г, 19 ммоль) в воде (20 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем медленно добавляли раствор йодида калия (3,1 г, 19 ммоль) в воде (20 мл). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 3 ч, а затем нагревали при 90°С в течение 5 мин, после чего охлаждали и медленно выливали на водный насыщенный гидрокарбонат натрия (100 мл). Затем эту реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (4х75 мл), и темные органические экстракты промывали водным тиосульфатом натрия (10% мас./мас., 100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), а затем концентрировали в вакууме с получением черного масла (1,2 г). Этот сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (70:30, а затем 30:70) с получением черного масла (160 мг, 12%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.50 (!, 2Н), 2.65 (!, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 7.00 (т, 1Н), 7.05-7.20 (т, 6Н), 7.50 (б, 1Н), 7.65 (8, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 418,0; С21Н24 129Ш + Н требует 418,1.
Пример 87. 3-[6-Метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]бензонитрил
К дегазированному раствору 6-(3-йодфенил)-6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гексана (пример 86, 490 мг, 1,18 ммоль) в толуоле (20 мл) добавляли тетракистрифенилфосфинпалладий(0) (0,68 г, 0,60 ммоль) и тонко измельченную смесь цианида калия (320 мг, 5,0 ммоль) и нейтрального активированного алюминия (640 мг) в атмосфере азота. Эту реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 3 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Эту смесь адсорбировали на силикагель (7 г), а затем очищали хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя смесью гексан : этилацетат (95:5, а затем 50:50) с получением красного твердого вещества (165 мг, 44%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.60 (8, 3Н), 1.70-1.85 (т,
4Н), 2.50 (!, 2Н), 2.65 (!, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 7.10-7.60 (т, 9Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 317,0; С22Н24Ы2 + Н требует 317,2.
Пример 88. Ы-{3-[3-(3-Гидроксипропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } ме тансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ы-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,89 ммоль) в Ы,М-диметилформамиде (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (3 г, 36 ммоль) и 3-бром-1-пропанол (0,08 мл, 0,89 ммоль), эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (15 мл) и воду (15 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (42 мг, 15%).
ЯМР (СЭСУ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.4 (8, 3Н), 1.7 (т, 2Н), 2.0 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0-3.2 (т, 5Н), 3.8 (т, 2Н), 7.8-7.1 (т, 3Н), 7.3 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 325,1; С16Н24Ы2О38 + Н требует 325,2.
Пример 89. Ы-(3-{6-метил-3-[(Е)-3-фенил2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ы-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,89 ммоль) в Ы,М-диметилформамиде (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (3 г, 36 ммоль) и 1-[(Е)-3-бром-1пропенил]бензол (0,13 мл, 0,89 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (15 мл) и воду (15 мл), и эту реакци онную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (40 мг, 12%).
ЯМР (СЭСУ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.6 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.9-3.1 (т, 9Н), 3.3 (т, 2Н), 6.25 (т, 1Н), 6.5 (б, 1Н), 7.0-7.1 (т, 7Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 383,3; С22Н26Ы2О28 + Н требует 383,2.
Пример 90. Ы-{3-[3-(3-Циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ы-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) в Ы,М-диметилформамиде (8 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (3 г, 36 ммоль) и (8)-3-циклогексил-3гидроксипропил-4-бромбензолсульфонат (ТА. \\ егпег е! а1., 1. Огд. СИет., 1996, 61, 587) (0,08 мл, 0,89 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (15 мл) и воду (15 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (90 мг, 25%).
ЯМР (СЭСУ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9-1.1 (т, 2Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.5 (т, 2Н), 1.6-1.8 (т, 6Н), 1.9-2.0 (т, 1Н), 2.65-2.95 (т, 4Н), 3.0 (8, 2Н), 3.0-3.2 (бб, 2Н), 3.5 (ф 1Н), 3.7 (ф 1Н), 7.0 (т, 3Н), 7.3 (т, 1Н). +
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 407,0; С22Н34Ы2О38 + Н требует 407,2.
Пример 91. Экзо-№{3-[3-гексил-5-(гидроксиметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил} метансульфонамид
К раствору [6-(3-аминофенил)-3-гексил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанола (подготовительный пример 94, 15 мг, 0,052 ммоль) в безводном пиридине (0,2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (4,3 мкл, 6,3 мг, 55 мкмоль), свежеперегнанный над пентоксидом фосфора. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Эту смесь вливали в водный гидроксид натрия (1 н., 5 мл) и разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х25 мл), и объединенные органические слои промывали рассолом (25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (5 г) Мегск 230-400 меш, элюируя смесью этилацетат:2М аммиак в этаноле (98:2), с получением целевого соединения в виде бледно-желтого масла (5 мг, 26%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.85 (Ьг к, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н),
2.65 (Ьг б, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.40 (б, 2Н), 4.10 (к, 2Н), 7.00-7.20 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 366,9; С19Н3де2038 + Н требует 367,2.
Пример 92. Экзо-№{3-[3-гексил-6-(метоксиметил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид
К раствору 3-[3-гексил-6-(метоксиметил)3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]анилина (подготовительный пример 98, 11 мг, 0,036 ммоль) в безводном пиридине (0,3 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (3,4 мкл, 5 мг, 43 мкмоль), свежеперегнанный из пентоксида фосфора. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч и гасили добавлением воды (5 мл) и насыщенного раствора гидрокарбоната натрия (25 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (2х25 мл), и органические экстракты промывали рассолом (25 мл). Органические слои высушивали (Мд804), а затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (5 г) Мегск 230-400 меш, элюируя смесью этилацетат:2М аммиак в этаноле (99:1), с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (11 мг, 79%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.15-1.45 (т, 8Н), 1.80 (Ьг к, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 2.70 (Ьг б, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.20 (б, 2Н), 3.30 (к, 3Н), 4.10 (к, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.10-7.20 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 380,6; С20Н3де2О38 + Н требует 380,6.
Пример 93. №{3-[3-Гексил-6-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамид
3-[3-Гексил-6-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]анилин (подготовительный пример 101, 143 мг, 0,42 ммоль) растворяли в безводном дихлорметане (3 мл) в сухой, промываемой струёй азота колбе и охлаждали до -12°С в бане лед/метанол. Добавляли по каплям пиридин (54 мкл, 0,67 ммоль), а затем метансульфонилхлорид (39 мкл, 0,50 ммоль). Этой реакционной смеси давали медленно нагреться до комнатной температуры, причем ее цвет менялся с желтого на яркий янтарный. Через 3 ч эту смесь обрабатывали водой (20 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (20 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и удаляли растворитель в вакууме. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью гексан: эфир (2:1), с получением продукта в виде смолы янтарного цвета (71 мг, 40%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85-0.95 (т, 3Н), 1.20-
1.35 (т, 6Н), 1.35-1.45 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 2.60 (б, 2Н), 2.95 (к, 3Н), 3.15 (ф 2Н),
2.25 (б, 2Н), 7.05 (б, 1Н), 7.10 (б, 1Н), 7.20 (к, 1Н), 7.25 (к, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 419,4; С20Н29рде2О28 + Н требует 419,5.
Пример 94. Экзо-№[3-(6-циано-3-гексил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору 6-(3-аминофенил)-3-гексил-3азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбонитрила (подго91 товительный пример 105, 1,7 мг, 6,0 мкмоль) в безводном пиридине (0,2 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли метансульфонилхлорид (0,5 мкл, 0,8 мг, 6,6 мкмоль), свежеперегнанный над пентоксидом фосфора. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч и оставляли постепенно нагреваться до комнатной температуры. Эту смесь вливали в насыщенный раствор карбоната натрия (5 мл) и разбавляли водой (20 мл). Водную фазу экстрагировали этилацетатом (2х25 мл), и органические экстракты промывали рассолом (25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд804), а затем концентрировали в вакууме. Сырой продукт подвергали хроматографии на силикагеле (5 г) Мегск 230-400 меш, элюируя смесью этилацетат:гексан:2М аммиак в этаноле (50:49:1), с получением желаемого соединения в виде бледножелтого масла (2 мг, 92%).
ЯМР (ΟΌΟΊ3, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 2.20 (т, 2Н), 2.50 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.30 (т, 2Н), 7.10-7.30 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 362,1; С19Н27^028 + Н требует 362,2.
Пример 95. №[3-Гексил-(6-{3-[(метилсульфонил)амино] фенил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)метил]ацетамид
Раствор Ν-{ [6-(3-аминофенил)-3-гексил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] метил } ацетамида (подготовительный пример 108, 67 мг, 0,203 мкмоль) в сухом пиридине (0,5 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали в ледяной бане. Метансульфонилхлорид (0,02 мл, 0,258 ммоль) добавляли по каплям, и этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры при перемешивании в течение 16 ч. Затем эту смесь разбавляли дихлорметаном (5 мл) и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (5 мл). Водную фазу промывали дихлорметаном (2х5 мл), и объединенные органические фазы высушивали (Ν;·ι380.·ι) и концентрировали в вакууме с получением оранжевого остатка (80 мг). Осуществляли очистку колоночной хроматографией на силикагеле (4 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (200:8:1, а затем 150:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде кремовой пены (65 мг, 78%).
ЯМР (СВС13) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 1.90 (8, 3Н), 2.45 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 4.00 (т, 2Н), 5.65 (т, 1Н), 7.00-7.10 (т, 2Н),
7.20-7.30 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 408,4; С21Н33Ы3038 + Н требует 408,2.
Пример 96. {6-[3-(Ацетиламино)фенил]-3гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}метилацетат
Раствор [6-(3 -аминофенил)-3-гексил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанола (подготовительный пример 94, 0,03 г, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл), перемешанный в атмосфере азота и охлажденный до 0°С, обрабатывали триэтиламином (0,03 мл, 0,19 ммоль) и ацетилхлоридом (0,01 мл, 0,17 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (25 млх3). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа2804), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали на картридже 8ер-Рак™, упакованном силикагелем (5 г), с получением продукта в виде прозрачного стекла (11 мг, 34%).
ЯМР (0Ό0Ί3, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 1.40 (т, 2Н), 1.85 (8, 2Н), 1.95 (8, 3Н), 2.40 (ί, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 4.80 (8, 2Н), 7.05 (т, 1Н), 7.15-7.30 (т, 2Н), 7.45 (8, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 373,3; С22Н32^038 + Н требует 373,2.
Пример 97. №(3-{3-[2-(1Н-Индол-3-ил) этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 50 мг, 0,165 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (35 мг, 0,413 ммоль) и 3-(2-бромэтил)индол (37 мг, 0,165 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 48 ч, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом (3х10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Ыа2804), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Этот сырой продукт очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Ρ1;·ΐ81ι 12™, упакованный си ликагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (100:0, а затем 0:100). Указанное в заголовке соединение получили в виде стекла (22 мг, 33%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 2.8-3.15 (т, 11Н), 7.0-7.3 (т, 7Н), 7.4 (ά, 1Н), 7.8 (ά, 1Н), 8.0 (Ьг, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 410,2; С23Н27Ы3О28 + Н требует 410,2.
Пример 98. Ы-(3-{6-Метил-3-[4-(трифторметил)фенетил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
Раствор Ы-[3-(6-метил-3-{2-[4-(трифторметил)фенил]ацетил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 114, 65 мг, 0,144 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1,0 мл) перемешивали в атмосфере азота и охлаждали до 0°С. Этот раствор обрабатывали по каплям алюмогидридом лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,28 мл, 0,28 ммоль), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали водой (0,28 мл), гидрокарбонатом натрия (200 мг) и этилацетатом (15 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Этот остаток частично очищали хроматографией, используя картридж 8ерРак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (300:8:1), с получением не совсем белого твердого вещества. Это вещество дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (22 мг, 35% Т. пл. 159-161°С).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.40 (8, 3Н), 1.80 (т, 2Н),
2.75-2.85 (т, 4Н), 2.90 (8, 3Н), 2.90-3.00 (т, 4Н), 7.02 (т, 2Н), 7.10 (Ьг 8, 1Н),7.20 (άά, 1Н), 7.40 (ά, 2Н), 7.75 (ά, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 439,3; С22Н25Р3Ы2О28 + Н требует 439,2.
Пример 99. Ы-{3-[3-(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору Ы-{3-[3-(2,3-дигидро-1Нинден-2-илкарбонил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида (подготовительный пример 115, 94 мг, 0,23 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,40 мл, 0,40 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,40 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (15 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Этот остаток очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением светло-коричневого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл) и насыщенным рассолом (2 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (62 мг, 68%). Это свободное основание (55 мг, 0,14 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире (5 мл) и дихлорметане (1 мл), и этот раствор обрабатывали хлороводородом (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,153 мл). Эту гетерогенную суспензию концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (50 мг, 83%).
ЯМР (СИзОИ отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.50 (8, 3Н), 2.40 (т, 2Н),
2.70-2.90 (т, 3Н), 2.95 (8, 3Н), 3.05-3.30 (т, 4Н), 3.40-3.60 (т,3Н), 4.18 (Ьг ά, 1 Н), 7.00-7.37 (т, 8Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 397,5; С23Н28Ы2О28 + Н требует 397,2.
Пример 100. Ы-(3-{3-[2-(1-Бензотиофен-3ил)этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору Ы-(3-{3-[2-(1-бензотиофен-3ил)]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 116, 87 мг, 0,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,40 мл, 0,40 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,40 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (15 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Этот остаток очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением светло-коричневого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (45 мг, 53%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.50 (к, 3Н), 1.85 (Ьг, 2Н), 2.90-3.20 (т, 11Н), 7.00-
7.15 (т, 3Н), 7.15-7.30 (т, 2Н), 7.30-7.45 (т, 2Н), 7.80 (б, 1Н), 7.85 (б, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 427,3; С2эН26^О28 + Н требует 427,2.
Пример 101. №(3-{6-Метил-3-[2-(1-метил1Н-индол-3-ил)этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[2-(1-метил1Н-индол-3-ил)ацетил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 117, 55 мг, 0,126 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,26 мл, 0,26 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,26 мл), гидрокарбонатом натрия (250 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением бледножелтого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (28 мг, 52%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.50 (Ьг к, 3Н), 1.85 (т, 2Н), 2.80-3.20 (т, 11Н), 3.75 (к, 3Н), 6.90 (к, 1Н), 7.00-7.18 (т, 4Н), 7.20-7.35 (т, 3Н), 7.66 (б, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 424,1; С24Н29^О28 + Н требует 424,2.
Пример 102. №(3-{3-[3-(4-Фторфенил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(4-фторфенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 118, 86 мг, 0,21 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,42 мл, 0,42 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,42 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением бледно-желтого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (52 мг, 62%). Это свободное основание (45 мг, 0,112 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире (5 мл) и дихлорметане (1 мл), и этот раствор обрабатывали хлороводородом (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,123 мл). Эту гетерогенную суспензию концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (46 мг, 94%).
ЯМР (СОзОЭ, отобранные данные для гидрохлорида) δ: 1.45 (к, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.95 (к, 3Н), 3.00-3.40 (т, 6Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.20-7.35 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 403,3; С22Н27Б^О28 + Н требует 403,2.
Пример 103. №(3-{3-[3-(3,4-Дихлорфенил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(3,4-дихлорфенил) пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-697 ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 119, 30 мг, 0,06 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,12 мл, 0,12 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,12 мл), гидрокарбонатом натрия (200 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (5,2 мг, 19%).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 453,1; С22Н26СШО2§ + Н требует 453,1.
Пример 104. №(3-{3-[3-(1,3-Бензодиоксол-
5- ил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-
6- ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(1,3-бензодиоксол-5ил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 120, 96 мг, 0,22 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,44 мл, 0,44 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,44 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением бледно-желтого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (32 мг, 34%). Это свободное основание (23 мг, 0,054 ммоль) растворяли в безводном диэтиловом эфире (5 мл) и дихлорметане (1 мл), и этот раствор обрабатывали хлороводородом (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,06 мл). Эту гетерогенную суспензию концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (20 мг, 80%).
ЯМР (СО3ОО, отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.45 (8, 3Н), 1.95 (Ьг, 2Н), 2.35 (т, 2Н), 2.65 (т, 2Н), 2.95 (8, 3Н), 3.00-
3.40 (т, 6Н), 5.90 (т, 2Н), 6.65-6.80 (т, 3Н), 7.05-7.35 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 429,0; С;;1 КХОЛ + Н требует 429,2.
Пример 105. №(3-{3-[2-(5-Хлор-3-тиенил) этил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ид} фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[2-(5-хлор-3-тиенил) ацетил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 121, 45 мг, 0,11 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,22 мл, 0,22 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,22 мл), гидрокарбонатом натрия (200 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением очень бледно-желтого масла, которое распределяли между дихлорметаном (10 мл) и водным раствором карбоната калия (4% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (3 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (14 мг, 33%).
ЯМР (ί.Όί.Ί3, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.25 (8, 3Н), 1.80 (т, 2Н),
2.75-3.10 (т, 11Н), 6.60 (т, 1Н), 7.00-7.15 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 411,1; С19Н23СШ2О282 + Н требует 411,1.
Пример 106. №{3-[6-Метил-3-(3-метил-3фенилбутил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору №{3-[6-метил-3-(3-метил-3фенилбутаноил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида (подготовительный
100 пример 122, 59 мг, 0,138 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,28 мл, 0,28 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,28 мл), гидрокарбонатом натрия (200 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением светло-коричневого масла, которое распределяли между дихлорметаном (15 мл) и водным раствором карбоната калия (7% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (5 мл), высушивали (Μд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (38 мг, 66%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.30 (8, 6Н), 1.40 (8, 3Η),
1.70-1.90 (т, 4Η), 2.35 (т, 2Н), 2.80-3.00 (т, 4Η), 3.00 (8, 3Η), 7.00-7.10 (т, 3Η), 7.15-7.40 (т, 6Η).
МС (термораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 413,2; С24Ηз2N2О28 + Н требует 413,2.
Пример 107. Н-(3-{3-[3-(1Н-Индол-3-ил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору Н-(3-{3-[3-(1Н-индол-3-ил) пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1,0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 123, 135 мг, 0,34 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,68 мл, 0,68 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,68 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (15 мл). Через 30 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением прозрачного масла. Это масло очищали препаративной ВЭЖХ (условие 8) с получением светло-коричневого масла, которое распределяли между дихлорметаном (15 мл) и водным раствором карбоната калия (7% мас./об., 5 мл). Слои разделяли, и органический слой промывали водой (5 мл), высушивали ^^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (69 мг, 50%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.57 (8, 3Η), 1.80 (т, 2Η), 1.80-2.00 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Η), 2.75-3.10 (т, 9Η), 7.00-7.30 (т, 7Η), 7.35 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Η),
7.95 (Ъг, 1Η).
МС (электрораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 424,1; С^^зО^ + Н требует 424,2.
Пример 108. Н-(3-{6-Метил-3-[3-(4-пиридинил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[3-(4-пиридинил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 124, 100 мг, 0,25 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль), и эту смесь перемешивали при 10°С в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,40 мл), гидрокарбонатом натрия (400 мг) и этилацетатом (20 мл). Через 18 ч эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (70 мг). Это свободное основание растворяли в безводном диэтиловом эфире (5 мл) и дихлорметане (1 мл), и этот раствор обрабатывали хлороводородом (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,18 мл). Избыток диэтилового эфира сливали с полученного осадка, а оставшуюся суспензию концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (64 мг, 83%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.45 (Ъг, 3Η), 2.10 (т, 2Н),
2.38 (т, 2Η), 2.82 (т, 2Н), 2.95 (т, 3Η), 3.08 (т, 1Η), 3.22-3.40 (т, 4Η), 4.05 (т, 1Η), 7.05-7.15 (т, 2Η), 7.20 (8, 1Η), 7.28 (бб, 1Η), 7.50 (б, 2Η),
8.55 (б, 2Η).
МС (электрораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 386,2; С^ж^О^ + Η требует 386,2.
Пример 109. Н-(3-{6-Метил-3-[2-(2-нафтил)этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамид
101
102
К раствору гидрохлоридной соли N-1346метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 122 мг, 0,404 ммоль) в Н^диметилформамиде (4 мл) добавляли 2-(2-бромэтил) нафталин (А.К.Мйга, К.С.Ваппецее апб К. Вйайасйагуа, 1. 1пб. СНет. 8ос., 1971, 48, 391, 95 мг, 0,404 ммоль) и гидрокарбонат натрия (102 мг, 1,212 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 6 ч, после чего давали охладиться до комнатной температуры. Смесь распределяли между водой (5 мл) и дихлорметаном (5 мл), и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (130 мг). Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1а811 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (400:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла. Это свободное основание растворяли в безводном диэтиловом эфире (2 мл) и дихлорметане (0,5 мл), и этот раствор обрабатывали хлороводородом (1,0 М раствор в диэтиловом эфире, 0,15 мл). Полученную в результате суспензию концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (52 мг, 28%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.28 (т, 2Н), 1.50 (Ьг, 3Н),
2.38 (т, 2Н), 2.95 (8, 3Н), 3.10-3.25 (т, 3Н), 3.55-
3.65 (т, 3Н), 4.10 (Ьг, 1Н), 7.05-7.15 (т, 2Н),
7.22-7.35 (т, 2Н), 7.45-7.55 (т, 3Н), 7.80-7.92 (т, 4Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 421,2; С2зН28^О28 + Н требует 421,2.
Пример 110. №[3-(6-Метил-3-{4-[(метилсульфонил)амино]фенетил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору гидрохлоридной соли N-1346метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 100 мг, 0,33 ммоль) в диметиловом эфире этиленгликоля (10 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (1,5 г, 18 ммоль) и 4-[(метилсульфонил) амино] фенетилметансульфонат (Р.Е. Сго88, РЕ.
ΑπΌ\ν8ΐηί11ι, С.К Т1юта8, К.Р. О|скт8оп, ΌΌ 281 599 А5, 97 мг, 0,33 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 20 ч. После охлаждения добавляли диэтиловый эфир (15 мл) и воду (15 мл), и эту реакционную смесь энергично перемешивали в течение 5 мин. Фазы разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (2х10 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла. Это масло дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 9) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекла (11 мг, 7%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 2Н), 1.2 (8, 3Н), 1.5 (8, 6Н), 1.9 (т, 1Н), 2.8 (т, 2Н), 3.0 (б, 6Н), 3.1 (т, 2Н), 7.0-7.3 (т, 8Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 464,0; С22Н29^О482 + Н требует 464,1.
Пример 111. №[2,4-Дихлор-5-(3-гексил-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору №[3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (пример 6, 132 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при 0°С добавляли по каплям хлор (0,132 М раствор в уксусной кислоте, 2,94 мл, 0,39 ммоль) в течение 30 мин. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. Эту реакционную смесь подщелачивали до рН 8 осторожным добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (100:2:1, а затем 100:4:1), с получением смеси двух продуктов. Эти два продукта разделяли препаративной ВЭЖХ (условие 10) с
103
104 получением вначале указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекла (12 мг, 7%).
ЯМР (ΟΌΟΊ3, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 7Н), 1.40-1.50 (т, 4Н), 1.75 (т, 2Н), 2.40 (т, 2Н),
2.80 (т, 2Н), 3.00-3.10 (т, 5Н), 7.40 (8, 1Н), 7.60 (8, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 419,0; С19Н28СШО2§ + Н требует 419,1.
Пример 112. №[2,4-Дихлор-3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (пример 6, 132 мг, 0,39 ммоль) в дихлорметане (12 мл) при 0°С добавляли по каплям хлор (0,132 М раствор в уксусной кислоте, 2,94 мл, 0,39 ммоль) в течение 30 мин. Эту смесь перемешивали в течение 3 ч, медленно нагревая до комнатной температуры. Эту реакционную смесь подщелачивали до рН 8 осторожным добавлением насыщенного водного раствора карбоната калия, и полученную в результате смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаточное масло очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 раствор аммиака (100:2:1, а затем 100:4:1), с получением смеси двух продуктов. Эти два продукта разделяли препаративной ВЭЖХ (условие 10) с получением вначале №[2,4-дихлор-5-(3-гексил-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида в виде бесцветного стекла (пример 111, 12 мг, 7%). Дальнейшее элюирование в условиях препаративной ВЭЖХ (условие 10) дало указанное в заголовке соединение в виде бесцветного стекла (11 мг, 7%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 7Н), 1.40-1.50 (т, 4Н), 1.75 (т, 1Н), 2.45 (т, 2Н),
2.80 (т, 2Н), 3.00 (т, 3Н), 3.10 (т, 2Н), 7.25 (б, 1Н), 7.45 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 419,0; С19Н28С12Ы2О28 + Н требует 419,1.
Пример 113. №(3-{6-Метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
N N
К раствору №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил) пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 125, 200 мг, 0,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,99 мл, 0,99 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (1,0 мл), гидрокарбонатом натрия (1,0 г) и этилацетатом (25 мл). Через 15 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю!аде Р1а8б 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (от 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (135 мг, 70%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.75-1.90 (т, 4Н), 2.50-2.70 (т, 2Н), 2.85-3.10 (т, 9Н), 6.80 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.20-
7.30 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 391,1; С20Н2&Ы2О282 + Н требует 391,1.
Пример 114. №(3-{6-Метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил) пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 126, 200 мг, 0,49 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (7,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,99 мл, 0,99 ммоль), и эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (1,0 мл), гидрокарбонатом натрия (1,0 г) и этилацетатом (25 мл). Через 15 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с
105
106 получением светло-желтого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Р1азк 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (от 100:0 до 0:100), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (108 мг, 56%).
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (з, 3Н), 1.70-1.90 (т, 4Н), 2.45-2.60 (т, 2Н), 2.70 (т, 2Н), 2.80-3.10 (т, 7Н), 6.95 (б, 2Н), 7.00-7.15 (т, 3Н), 7.20-7.30 (т, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 391,1; С20Н26№О282 + Н требует 391,1.
Пример 115. (3-Гексил-6-{3-[(метоксикарбонил)амино] фенил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)метилметилкарбонат
Раствор [6-(3-аминофенил)-3-гексил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанола (подготовительный пример 94, 0,03 г, 0,09 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл), перемешивали при 0°С в атмосфере азота. Эту реакционную смесь обрабатывали триэтиламином (0,03 мл, 0,19 ммоль) с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (0,01 мл, 0,17 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч, после чего выливали на насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл). Продукт экстрагировали этилацетатом (3х25 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), а затем концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка. Этот сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ (условие 11) с получением прозрачного стекла (6 мг, выход 15%).
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (т, 2Н), 2.10 (т, 1Н),
3.55 (т, 2Н), 3.70 (з, 3Н), 3.75 (з, 3Н), 4.0-4.15 (т, 3Н), 4.25 (т, 1Н), 6.85 (б, 1Н), 7.19-7.35 (т, 3Н).
Пример 116. №{3-[3-(1-Бензофуран-2илметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] фенил)метансульфонамид
К суспензии №{3-[3-(1-бензофуран-2илкарбонил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фенил}метансульфонамида (подготовительный пример 127, 200 мг, 0,487 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,97 мл, 0,97 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (1,0 мл), гидрокарбонатом натрия (1,0 г) и этилацетатом (15 мл). Через 5 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 180 мг бледно-желтого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Р1азк 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (от 100:0 до 0:100 в течение 30 мин), а затем этилацетат:метанол (от 100:0 до 0:100 в течение 15 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (136 мг, 70%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (з, 3Н), 1.83 (т, 2Н), 3.00 (з, 3Н), 3.05-3.20 (т, 4Н), 3.88 (т, 2Н), 6.40-
6.70 (т, 2Н), 7.00-7.13 (т, 3Н), 7.18-7.35 (т, 2Н), 7.45 (б, 1Н), 7.55 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 397,4; С22Н24^О38 + Н требует 397,2.
Пример 117. №(3-{3-[3-(5-Фтор-3-метил1Н-индол-2-ил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(5-фтор-3-метил-1Ниндол-2-ил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 128, 100 мг, 0,213 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,42 мл, 0,42 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,45 мл), гидрокарбонатом натрия (450 мг) и этилацетатом (10 мл). Через 5 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 95 мг бесцветного масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1азк 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (от 100:0 до 0:100 в течение 30 мин), а затем этилацетат:метанол (от 100:0 до 0:100 в течение 15 мин), с получением указан107
108 ного в заголовке соединения в виде белой пены (56 мг, 46%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.80-1.93 (т, 4Н), 2.20 (8, 3Н), 2.59 (ΐ, 2Н), 3.00-3.10 (т, 7Н),
6.83 (акк, 2Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.18 (кк, 1Н),
7.24 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 456,2; С25НзοΕNзО28 + Н требует 456,2.
Пример 118. N-(3-{6-Метил-3-[3-(2-пиридинил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору N-(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 129, 16 мг, 0,04 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 80 мкл, 80 мкмоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (100 мкл), гидрокарбонатом натрия (100 мг) и этилацетатом (5 мл). Через 5 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 10 мг бесцветного масла. Это масло очищали хроматографией, используя силикагель (1 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3 мг, 19%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.75 (т, 2Н),
1.90 (ΐ, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н), 2.75-2.88 (т, 4Н), 3.00 (8, 3Н), 3.05 (к, 2Н), 7.00 (к, 2Н), 7.05-7.30 (т, 5Н), 7.60 (к, 1Н), 8.55 (к, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 386,2; С^НжИзО^ + Н требует 386,2.
Пример 119. N-(3-{6-Метил-3-[3-(3-метил2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамид
К раствору N-(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2тиенил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 130, 150 мг, 0,358 ммоль) в безвод ном тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,72 мл, 0,72 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,75 мл), гидрокарбонатом натрия (750 мг) и этилацетатом (15 мл). Через 15 мин эту реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 140 мг бесцветного масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж ВюЕще Р1а8Ь 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (от 100:0 до 0:100 в течение 30 мин), а затем этилацетат: метанол (от 100:0 до 0:100 в течение 5 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (74 мг, 50%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.57 (8, 3Н), 1.75-1.90 (т, 4Н), 2.18 (8, 3Н), 2.58 (т, 2Н), 2.79 (ΐ, 2Н), 2.82-
3.12 (т, 7Н), 6.78 (к, 1Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 405; С21НжН2О282 + Н требует 405.
Пример 120. N-(3-{3-[3-(4-метоксифенил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}
К раствору гидрохлоридной соли N-[3^6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 450 мг, 1,50 ммоль) в N,N-диметилформамиде (20 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (375 мг, 4,50 ммоль), 1-(3-хлорпропил)-4метоксибензол (274 мг, 1,50 ммоль) и йодид натрия (35 мг), и эту реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 3 суток. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали водой (15 мл) и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 570 мг коричневой смолы. Эту смолу очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Р1а8Ь 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (250:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (37 мг, 6%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.70-1.85 (т,
109
110
4Н), 2.52 (1, 2Н), 2.60 (1, 2Н), 2.83-3.08 (т, 7Н),
3.80 (8, 3Н), 6.82 (б, 2Н), 7.00-7.15 (т, 5Н), 7.24 (бб, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 425; С23Н30Ы2О38 + Н требует 415.
Пример 121. №(3-{3-[3-(2-Хлорфенил) пропил]-8-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
ИС! N С1
К раствору №(3-{3-[3-(2-хлорфенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 131, 100 мг, 0,231 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,25 мл, 0,25 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,25 мл), гидрокарбонатом натрия (250 мг) и этилацетатом (2,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, а затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Эту смесь очищали хроматографией, используя силикагель (2 г), элюируя смесью этилацетат:гексан: 0,880 аммиак (60:40:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (77 мг, 80%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.70-1.90 (т, 4Н), 2.52 (1, 2Н), 2.65-2.82 (т, 4Н), 3.00 (8, 3Н). 3.03 (б, 2Н), 7.00-7.38 (т, 8Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 419,2; С22Н27СШ2О28 + Н требует 419,2.
ИК ?тах (полиэтиленовая карта)/см-1:1607 (те), 1472 (те), 1325 (т), 1156 (8).
Пример 122. ^(3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(3тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 132, 100 мг, 0,248 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,25 мл, 0,25 ммоль), и эту реакционную смесь пере мешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,25 мл), гидрокарбонатом натрия (250 мг) и этилацетатом (2,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, а затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Эту смесь очищали хроматографией, используя силикагель (2 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:0,880 аммиак (60:40:1), с получе нием указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (32 мг, 33%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.78 (т, 2Н), 2.42-2.95 (т, 2Н), 3.00-3.10 (т, 5Н), 3.25 (б, 2Н), 6.05 (б1, 1Н), 6.92-7.15 (т, 5Н), 7.20-7.30 (т, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 389,1; С20Н24^О282 + Н требует 389,1.
ИК ?тах (полиэтиленовая карта)/см-1: 1607 (те), 1472 (те), 1325 (т), 1155 (8), 971 (т).
Пример 123. Щ3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 133, 100 мг, 0,248 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,25 мл, 0,25 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,25 мл), гидрокарбонатом натрия (250 мг) и этилацетатом (2,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, а затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Эту смесь очищали хроматографией, используя силикагель (2 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:0,880 аммиак (60:40:1), с получе нием указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (67 мг, 69%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.80 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.04 (б, 2Н), 3.23 (б, 2Н), 6.10 (б1, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.92-6.98 (т, 2Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.23 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 389,1;
С20Н24^О282 + Н требует 389,1.
ИК ?тах (полиэтиленовая карта)/см-1: 1607 (те), 1472 (те), 1325 (т), 1155 (8), 974 (т).
111
112
Пример 124. ^(3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(3метил-2-тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 134, 100 мг, 0,240 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,25 мл, 0,25 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,25 мл), гидрокарбонатом натрия (250 мг) и этилацетатом (2,5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение ночи, а затем фильтровали и концентрировали в вакууме. Эту смесь очищали хроматографией, используя силикагель (2 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:0,880 аммиак (60:40:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (60 мг, 62%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.78 (т, 2Н), 2.02 (8, 3Н), 2.90 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.05 (б, 2Н), 3.27 (б, 2Н), 6.00 (6ϊ, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 7.00-7.05 (т, 2Н), 7.05-7.10 (т, 2Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 403,2; С21Н26^О282 + Н требует 403,2.
ИК ?тах (полиэтиленовая карта)/см-1: 2360 (т), 1607 (те), 1472 (те), 1325 (т), 1155(8), 975 (т).
Пример 125. №(2-{3-Гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 2-[3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 140, 30 мг, 0,11 ммоль) в пиридине (1,0 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям метансульфонилхлорид (13 мкл, 0,16 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 суток. Добавляли лед (2 г) и дихлорметан (5 мл), слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали дихлорметаном (5 мл). Объединенные экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Эти экстракты очищали хроматографией, используя силикагель (1,5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (5,2 мг, 14%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные) δ: 0.88 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 6Н), 2.18 (б, 1Н), 2.40 (б, 1Н), 3.15-3.30 (т, 4Н), 3.38 (т, 1Н), 7.14 (бб, 1Н), 7.23 (8, 1Н), 7.32 (бб, 1Н), 7.55 (б, 1Н).
Пример 126. Соль гидрохлорид Ν-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида
К раствору 3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламина (подготовительный пример 8, 1,00 г, 3,26 ммоль) в ацетоне (5 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,28 мл, 3,58 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием с по лучением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (1,19 г, 87%).
Точка плавления 212-214°С.
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 385,8; С22Н2^2О28 + Н требует 385,2.
Пример 127. Соль бензолсульфонат N-(3{6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида
Раствор №(3-{6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (пример 1, 53,88 г, 0,14 моль) в 2бутаноне (480 мл) нагревали с обратным холодильником. К этому раствору добавляли раствор бензолсульфоновой кислоты (22,17 г, 0,14 моль) в 2-бутаноне (50 мл), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего охлаждали до 10°С за период времени 2 ч. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого кристаллического твердого вещества (73,55 г, 97%).
Точка плавления 166-168°С.
113
114
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 385,7; С22Н28И2О28 + Н требует 385,2.
Пример 128. Соль паратолуолсульфонат Ν(3-{6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида
Раствор N-(3 -{6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (пример 1, 25,00 г, 65 ммоль) в этилацетате (250 мл) нагревали с обратным холодильником. К этому раствору добавляли паратолуолсульфоновую кислоту (12,36 г, 72 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 60 мин, после чего охлаждали до 10°С в течение 2 ч периода. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (35,46 г, 95%).
Точка плавления 182-184°С.
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 385,3; С22Н28И2О28 + Н требует 385,2.
Пример 129. Соль Ь-тартрат Ν-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида
Раствор N-(3 -{6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (пример 1, 2,00 г, 5,2 ммоль) в техническом денатурате (20 мл) нагревали с обратным холодильником. К этому раствору добавляли Ь-винную кислоту (0,86 г, 5,8 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего охлаждали до 10°С в течение 2 ч периода. Полученный в результате осадок собирали фильтровани ем с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,40 г, 50%).
Точка плавления 162-164°С.
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 385,5; С22Н28И2О28 + Н требует 385,2.
Пример 130. Соль сукцинат И-(3-{6-метил3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамида
Раствор И-(3-{6-метил-3-(3-фенилпропил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида (пример 1, 2,00 г, 5,2 ммоль) в техническом денатурате (20 мл) нагревали с обратным холодильником. К этому раствору добавляли янтарную кислоту (0,68 г, 5,8 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, после чего охлаждали до 10°С в течение 2 ч периода. Полученный в результате осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,42 г, 54%).
Точка плавления 162-164°С.
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 385,4; С22Н28И2О28 + Н требует 385,2.
Пример 131. Препарат И-(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида.
Композиция, подходящая для внутривенного введения, представляет собой следующее: Соль ацетат N-(3-{6-метнл-3-(3-феннлпропнл)3-азабнцнкло[3.1.0]гекс-6-нл}феннл)метансульфонамида (пример 2) 45 мг
Днметнлсульфокснд 2,02 мл
0,9% мас./об. водный раствор хлорида натрия 42,98 мл
Пример 132. Препарат И-(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида.
Композиция, подходящая для перорального введения в капсулах, представляет собой следующее:
Соль гидрохлорид И-(3-{6-метил-3-(3феннлпропнл)-3-азабнцнкло[3.1.0]гекс-6нл}феннл)метансульфонамнда (пример 126) 59,4 мг
Тетрагликоль 2,715мл
Полиэтиленгликоль 400 2,715мл
Суспензию гидрохлоридной соли Ν-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (пример 126) в смеси 50:50 тетрагликоль : полиэтиленгликоль 400 помещали на Беп1еу 8р1гот1х 5™ на ночь до образования раствора. Этот раствор помещали в твердую желатиновую оболочку капсулы, размер 0, крышку надевали на корпус капсулы и герметично закупоривали.
Пример 133. Препарат И-(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида.
Композиция, подходящая для перорального введения через зонд, представляет собой следующее:
Соль паратолуолсульфонат И-(3-{6-метил-3(3-феннлпропнл)-3-азабнцнкло[3.1.0]гекс-6-нл}феннл) метансульфонамида (пример 128) 140 мг
Пропиленгликоль 70 мл
115
116
Пример 134. Препарат №(3-{3-гексил-6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида.
Композиция, подходящая для перорального введения через зонд, представляет собой следующее:
Соль гидрохлорид №(3-{3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида (пример 6) 80 мг
Пропиленгликоль 40 мл
Пример 135. Препарат №(3-{3-(3-циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил}фенил)этансульфонамида.
Композиция, подходящая для перорального введения через зонд, представляет собой сле дующее.
Соль гидрохлорид №(3-{3-(3-циклогексилпропил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) этансульфонамида (пример 5) 70 мг
Вода 35 мл
Пример 136. К-(3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид.
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-(2-пиридинил)-2-пропеноил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 141, 172 мг, 0,43 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0М раствор в тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,5 мл), карбонатом натрия (0,5 г) и этилацетатом (5 мл). Эту реак ционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали, используя струю азота, с получением 215 мг бледнокоричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Р1а8Н 12™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (78 мг, 47%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.78 (Ьг 8, 2Н), 2.90 (Ьг б, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.12 (б, 2Н), 3.37 (б, 2Н), 6.60-6.70 (т, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.05-7.15 (т, 3Н), 7.20-7.35 (т, 2Н),
7.62 (бб, 1Н), 8.57 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 384,3; С113,\;038 + Н требует 384,2.
Пример 137. ^(3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(2-хинолинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс6-ил}фенил)метансульфонамид
N
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-хинолинил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 142, 206 мг, 0,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,5 мл), карбонатом натрия (0,5 г) и этилацетатом (5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали, используя струю азота, с получением 221 мг бледнокоричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю!аде Р1а8Н 12™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде темно-желтого масла (84 мг, 42%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.79 (Ьг 8, 2Н), 2.92 (б, 2Н), 3.00 (8, 3Н),
3.13 (б, 2Н), 3.42 (б, 2Н), 6.80-6.88 (т, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.05-7.10 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.47 (бб, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.68 (бб, 1Н), 7.75 (б, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 8.10 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 434,3; С3,113 \;038 + Н требует 434,2.
Пример 138. №(3-{3-[3-(1,3-Бензотиазол-2ил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(1,3-бензотиазол-2ил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 143, 228 мг, 0,50 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в
117
118 тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,5 мл), карбонатом натрия (0,5 г) и этилацетатом (5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали, используя струю азота, с получением 650 мг бледнокоричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В|о1аде Е1акй 12™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (198 мг, 90%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.58 (к, 3Н), 1.76 (т, 2Н), 2.02 (бб, 2Н), 2.60 (бб, 2Н),
2.80 (Ьг б, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.10 (б, 2Н), 3.16 (бб, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.05-7.10 (т, 2Н), 7.23 (т, 1Н),
7.35 (бб, 1Н), 7.45 (бб, 1Н), 7.83 (б, 1Н), 7.96 (б,1Н). +
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 442,3; С23Н27^О28 + Н требует 442,2.
Пример 139. ^(3-{6-Метил-3-[(Е)-3-(6метил-2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2-пиридинил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 144, 191 мг, 0,46 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,5 мл), карбонатом натрия (0,5 г) и этилацетатом (5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 1 ч 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали, используя струю азота, с получением 221 мг темно-желтого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В|о1аде Р1акй 12™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (102 мг, 56%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.58 (к, 3Н), 1.78 (Ьг к, 2Н), 2.55 (к, 3Н), 2.90 (б, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.08 (б, 2Н), 3.35 (б, 2Н), 6.63-6.69 (т, 2Н), 6.97-7.03 (т, 2Н), 7.05-7.10 (т, 2Н),
7.15 (б, 2Н), 7.23 (т, 1Н), 7.53 (бб, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 398,3; С22Н27^О28 + Н требует 398,2.
Пример 140. ^[3-(6-Метил-3-{(Е)-3-[2(трифторметил)фенил]-2-пропенил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору №[3-(6-метил-3-{(Е)-3-[2-(трифторметил)фенил]-2-пропеноил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 145, 240 мг, 0,52 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,55 мл, 0,55 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Дополнительное добавление алюмогидрида лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,50 мл, 0,50 ммоль) производили по каплям, и эту реакционную смесь оставляли еще на 30 мин. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (1,0 мл), карбонатом натрия (1,0 г) и этилацетатом (5 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться на 1 ч 30 мин, фильтровали, твердое вещество промывали метанолом (5 мл), и объединенный фильтрат концентрировали, используя поток азота, с получением 689 мг бледножелтого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вго!аде Е1акй 12™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (600:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (77 мг, 33%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные) δ: 1.58 (к, 3Н), 1.76 (т, 2Н), 2.55 (бб, 1Н), 2.80 (бб, 1Н), 2.88 (б, 1Н), 3.00 (к, 3Н), 3.07-3.13 (т, 2Н), 3.33 (б, 1Н), 6.22 (ббб, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 7.02 (б, 1Н), 7.05-7.12 (т, 2Н), 7.24-7.28 (т, 2Н), 7.33 (бб, 1Н),7.49 (бб, 1Н),7.62(б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 451,4; %11;Л'ХО;< + Н требует 451,2.
Пример 141. №(3-{3-[3-(2,6-Дихлорфенил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3,1,0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамид
119
120
К раствору гидрохлоридной соли Ν-[3-(6метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 226 мг, 0,746 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (10 мл) добавляли 2-(3-бромпропил)-1,3-дихлорбензол (1. Лид81еш е1 а1., 1. Меб. СНет., 1967, 10, 391; 200 мг, 0,746 ммоль) и гидрокарбонат натрия (187 мг, 2,238 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали при 80°С в течение ночи, после чего оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток распределяли между водой (10 мл) и этилацетатом (15 мл). Органический экстракт высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (325 мг). Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (250:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (42 мг, 13%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.58 (8, 3Н), 1.65-1.80 (т, 4Н), 2.60 (1, 2Н), 2.85 (Ьг т, 2Н), 2.97 (б, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.15 (б, 2Н), 7.0-7.15 (т, 4Н), 7.22-
7.30 (т, 3Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 453; С22Н26СШО28 + Н требует 453.
Пример 142. №{3-[6-Метил-3-(4-фенилбутил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил] фенил } метансульфонамид
К раствору №{3-[6-метил-3-(4-фенилбутаноил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида (подготовительный пример 146, 100 мг, 0,24 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,48 мл, 0,48 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,48 мл), карбонатом натрия (500 мг) и этилацетатом (10 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин, фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл), и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме с получением 102 мг бледно-желтого масла. Это масло очищали хроматографией на силикагеле (4 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (250:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (80 мг, 84%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.45-
1.58 (т, 5Н), 1.66 (бб, 2Н), 1.75 (т, 2Н), 2.48 (1, 2Н), 2.63 (1, 2Н), 2.80 (Ьг б, 2Н), 2.95-3.00 (т, 5Н), 7.00-7.12 (т, 3Н), 7.15-7.32 (т,6Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 398,8; С23Н30^О28 + Н требует 399,2.
Пример 143. №(3-{3-[3-(2-Метоксифенил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору №(3-{3-[3-(2-метоксифенил) пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил}фенил)метансульфонамида (подготовительный пример 147, 100 мг, 0,234 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,47 мл, 0,47 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,47 мл), карбонатом натрия (500 мг) и этилацетатом (10 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин, фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл), и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме с получением 103 мг бледно-желтого масла. Это масло очищали хроматографией на силикагеле (4 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (250:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (86 мг, 89%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.55 (8, 3Н), 1.70-1.85 (т, 4Н), 2.50 (1, 2Н), 2.65 (1, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 3.00-3.10 (т, 5Н), 3.80 (8, 3Н), 6.80-6.95 (т, 2Н), 7.00-7.30 (т, 6Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 415,1; С23Н30Ы2О38 + Н требует 415,2.
Пример 144. №{3-[3-(1-Бензотиофен-2илметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил] фенил}метансульфонамид
121
122
К раствору Ы-{3-[3-(1-бензотиофен-2-илкарбонил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил] фенил}метансульфонамида (подготовительный пример 148, 100 мг, 0,235 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям алюмогидрид лития (1,0 М раствор в тетрагидрофуране, 0,47 мл, 0,47 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Быстро перемешиваемую реакционную смесь обрабатывали последовательно водой (0,47 мл), карбонатом натрия (500 мг) и этилацетатом (10 мл). Эту реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение 15 мин, фильтровали, твердое вещество промывали этилацетатом (10 мл), и объединенный фильтрат концентрировали в вакууме с получением 104 мг светло-желтого масла. Этот остаток очищали хроматографией на силикагеле (4 г), элюируя смесью гексан:этилацетат:0,880 аммиак (50:50:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (74 мг, 76%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 1.60 (8, 3Н), 1.80 (Ьг 8, 2Н), 2.88 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н),
3.98 (Ьг 8, 2Н), 7.00-7.20 (т, 3Н), 7.25-7.40 (т, 4Н), 7.70 (б, 1Н), 7.80 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 413,2; С22Н24Ы2О282 + Н требует 413,1.
Подготовительный пример 1. Этиловый эфир (Е)-3-(3-нитрофенил)-2-бутеновой кислоты.
К раствору гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 20 г, 0,5 моль) в тетрагидрофуране (1 л), перемешиваемому при -10°С в атмосфере азота, добавляли по каплям в течение 30 мин триэтилфосфоноацетат (112 г, 0,5 моль). Добавляли следующую порцию гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 20 г, 0,5 моль) и тетрагидрофурана (1 л) с последующим добавлением по каплям триэтилфосфоноацетата (112 г, 0,5 моль) в течение 30 мин. 3-Нитроацетофенон (165 г, 1 моль) добавляли порциями так, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли воду (2 л), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х1 л). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток перекристаллизовывали из изопропанола с получением первого выхода указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (90 г, 38%).
Т. пл. 43-44°С.
ЯМР (СВС13) δ: 1.34 (ΐ, 3Н), 2.60 (8, 3Н),
4.25 (ф 2Н), 6.20 (8, 1Н), 7.56 (ΐ, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.22 (б, 1Н), 8.33 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [ММН4 +] 253,1; С12Н13ЫО4 + ЯН4 требует 253,1.
Подготовительный пример 2. (Е)-3-(3Нитрофенил)-2-бутен-1-ол.
К раствору этилового эфира (Е)-3-(3нитрофенил)-2-бутеновой кислоты (подготовительный пример 1, 102 г, 0,43 моль) в толуоле (1400 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 3 ч диизобутилалюмогидрид (1,0 М в толуоле, 1 л), а затем эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду (400 мл) с последующим добавлением гидрокарбоната натрия (300 г). Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли этилацетат (2 л), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледнокоричневого масла (81 г, 97%).
ЯМР (СВС13) δ: 2.11 (8, 3Н), 4.41 (б, 2Н), 6.08 (ΐ, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 8.10 (б, 1Н),
8.25 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 194,1; С10НП]\Ю3 + Н требует 194,1.
Подготовительный пример 3. 1-[(Е)-3Хлор-1-метил-1-пропенил]-3-нитробензол.
К раствору Ы-хлорсукцинимида (52,3 г, 0,39 моль) в дихлорметане (800 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 1 ч диметилсульфид (27,9 мл, 0,38 моль). К этой смеси добавляли по каплям в течение 30 мин при 0°С раствор (Е)-3-(3-нитрофенил)-2-бутен-1-ола (подготовительный пример 2, 72 г, 0,373 моль) в дихлорметане (200 мл). Эту смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, а затем выливали на рассол (500 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали эфиром (500 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью 10:1 гексан:этилацетат, а затем с градиентом до 4:1 гексан:этилацетат. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (69 г, 88%).
Т. пл. 46-47°С.
ЯМР (СВС13) δ: 2.20 (8, 3Н), 4.27 (б, 2Н),
6.20 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.73 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н),
8.26 (8, 1Н).
Подготовительный пример 4. 1-[(Е)-3Бром-1-метил-1-пропенил]-3-нитробензол.
К раствору трифенилфосфина (5,15 г, 19,7 ммоль) в ацетонитриле (140 мл) добавляли по каплям в течение 5 мин раствор брома (3,15 г, 19,7 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с такой скоростью, чтобы температура не превышала -10°С. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем к ней добавляли раствор (Е)-3-(3-нитрофенил)-2-бутен-1-ола (подготовительный пример 2, 4 г, 20,7 ммоль) в аце
123
124 тонитриле (5 мл). Эту смесь осторожно нагревали до 65°С в течение 1 ч, охлаждали до комнатной температуры, а затем выливали на диэтиловый эфир (50 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме, а затем добавляли диэтиловый эфир (200 мл). Эту смесь фильтровали, снова концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (300 г), элюируя смесью 3:1 гексан/дихлорметан, а затем 1:1 гексан/дихлорметан. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (4 г, 75%).
ЯМР (СОС1з) δ: 2.20 (8, 3Η), 4.20 (б, 2Η),
6.20 (ΐ, 1Η), 7.51 (ΐ, 1Η), 7.73 (б, 1Η), 8.13 (б, 1Η),
8.26 (8, 1Η).
Подготовительный пример 5. Этиловый эфир 3-(хлорметил)-2-метил-2-(3-нитрофенил) циклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору 1-[(Е)-3-хлор-1-метил-1-пропенил]-3-нитробензола (подготовительный пример
3, 36 г, 0,17 моль) в дихлорметане (50 мл) добавляли димер ацетата родия(11) (1 г, 2,3 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 8 ч раствор этилдиазоацетата (50 мл, 54,25 г, 0,475 моль) в дихлорметане (50 мл), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К смеси добавляли по каплям в течение 7 ч дополнительное количество раствора этилдиазоацетата (50 мл, 54,25 г, 0,475 моль) в дихлорметане (50 мл), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), элюируя смесью 1:1 гексан/дихлорметан, а затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, а затем концентрировали в потоке азота в течение 16 ч. Этот остаток дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2 кг), элюируя смесью 1:1 гексан/дихлорметан, а затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (14,2 г, 29%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.34 (ΐ, 3Η), 1.60 (8, 3Η), 2.01 (т, 1Η), 2.20 (б, 2Η), 4.03 (бб, 1Η), 4.15-4.27 (т, 3Η), 7.50 (ΐ, 1Η), 7.69 (б, 1Η), 8.10 (б, 1Η),
8.19 (8, 1Η).
Подготовительный пример 6. Этиловый эфир 3-(бромметил)-2-метил-2-(3-нитрофенил) циклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору 1-[(Е)-3-бром-1-метил-1-пропенил]-3-нитробензола (подготовительный пример
4, 4 г, 15,6 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляли димер ацетата родия(11) (100 мг, 0,22 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 4,5 ч раствор этилдиазоацетата (3,1 мл, 2,84 г, 25 ммоль) в дихлорметане (15 мл). Эту смесь фильтровали, концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя смесью 2:1 гексан/дихлорметан, а затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, а затем дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (условие 1). В результате объединения и упаривания соответствующих фракций получили указанное в заголовке соединение в виде бесцветного масла (0,5 г, 11%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.34 (ΐ, 3Η), 1.60 (8, 3Η), 2.10 (т, 1Η), 2.22 (б, 1Η), 3.88 (бб, 1Η), 4.06 (ΐ, 1Η), 4.23 (т, 2Η), 7.50 (ΐ, 1Η), 7.72 (б, 1Η), 8.12 (б, 1Η), 8.22 (8, 1Η).
Подготовительный пример 7. 6-Метил-6(3-нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-метил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 14,4 г, 48,6 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (120 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (12 г, 143 ммоль) и 3-фенилпропиламин (38,8 г, 41 мл, 290 ммоль). Эту смесь нагревали до 150°С в течение 7 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и вливали на воду (1000 мл). Эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х500 мл), и объединенные экстракты промывали водой (2х250 мл), высушивали (Nа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1000 г), элюируя дихлорметаном, а затем смесью дихлорметан/этилацетат 4:1. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (6,2 г, 36%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.37 (8, 3Η), 1.88 (р, 2Н),
2.16 (ΐ, 1Η), 2.36 (б, 1Η), 2.66 (ΐ, 2Η), 3.23 (т, 1Η), 3.38 (т, 2Η), 3.70 (т, 1Η), 7.20 (т, 3Η), 7.27 (т, 2Η), 7.48 (ΐ, 1Η), 7.64 (б, 1Η), 8.07 (б, 1Η),
8.16 (8, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ [ΜΗ+] 351,1; ^ιΗ^Ν^ + Η требует 351,2.
Подготовительный пример 8. 3-[6-Метил3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил]фениламин.
Способ А. К раствору 6-метил-6-(3нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 7, 6,2 г, 17,71 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (200 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 100 мл, 100 ммоль), а затем эту смесь осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали, а затем гасили осторожным добавлением воды (200 мл). рН этой смеси доводили до 4 добавлением разбав125
126 ленной соляной кислоты, а затем рН доводили до 10 добавлением разбавленного раствора гидроксида натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х200 мл), и объединенные экстракты промывали водой (100 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 5,2 г желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (200 мл), добавляли никель Ренея (300 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 60°С в течение 18 ч. Эту смесь охлаждали, фильтровали через АгЬосе1™ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (4,6 г, 85%).
Или способ Б:
(1) К перемешиваемому раствору 6-метил6-(3-нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-диона (подготовительный пример 136, 15,0 г, 41,2 ммоль) в тетрагидрофуране (60 мл) в атмосфере азота добавляли боргидрид натрия (3,27 г, 86,4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до температуры между 0°С и 5°С и добавляли диэтилэфират трифторида бора (16,36 г, 115 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего ее нагревали с обратным холодильником в течение следующих 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до температуры между 0°С и 5°С и добавляли водный раствор пиперазина (20,92 г в 120 мл). Затем эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Тетрагидрофуран удаляли перегонкой, и реакционную смесь оставляли охлаждаться до 50°С. Добавляли этилацетат (90 мл), и полученную двухфазную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Фазы разделяли, и органический экстракт промывали водой (3х60 мл) с получением раствора 6-(3нитрофенил)-6-метил-3-(3-фенилпропил)азабицикло[3.1.0]гексана в этилацетате.
(2) К этой реакционной смеси добавляли 5% палладий на углероде (типа 87 1оНп88оп Ма!!йеу, 1,5 г), и эту реакционную смесь помещали в атмосферу водорода (60 фунт/кв.дюйм, 413,7 кПа) при 25°С на 16ч. Катализатор удаляли фильтрованием через Се1йе™, и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (11,09 г, 88%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.52 (8, 3Н), 1.71-1.78 (т, 4Н), 2.47 (!, 2Н), 2.66 (!, 2Н), 2.79 (ά, 2Н), 2.99 (ά, 2Н), 3.59 (8, 2Н), 6.49 (ά, 1Н), 6.60 (8, 1Н), 6.65 (ά, 1Н), 7.06 (!, 1Н), 7.15-7.20 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 3Н).
МС (АДХИ): т/ζ [МН+] 307,3; СНЫ- + Н требует 307,2.
Подготовительный пример 9. 3-(3-Циклогексилпропил)-6-метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он.
Раствор этилового эфира 3-(хлорметил)-2метил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 1 г, 3,36 ммоль) в 3-циклогексилпропиламине ([получение см. в Еиг. I. Меά. СНет. (1992), 27, 321330], 2,9 г, 20,5 ммоль) нагревали до 160°С в течение 16 ч. Эту смесь охлаждали, добавляли 2н. раствор соляной кислоты (20 мл), и эту смесь экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 г), элюируя дихлорметаном, а затем диэтиловым эфиром. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (870 мг, 73%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.90 (т, 2Н), 1.22 (т, 6Н),
1.38 (8, 3Н), 1.47-1.60 (т, 2Н), 1.60-1.75 (т, 5Н),
2.14 (!, 1Н), 2.37 (ά, 1Н), 3.08-3.30 (т, 2Н), 3.36 (ά, 1Н), 3.73 (άά, 1Н), 7.48 (!, 1Н), 7.64 (ά, 1Н), 8.08 (ά, 1Н), 8.16 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 357,1; С21Н28Ы2О3 + Н требует 357,2.
Подготовительный пример 10. 3-[3-(3-Циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]анилин.
К раствору 3-(3-циклогексилпропил)-6метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-она (подготовительный пример 9, 56 мг, 0,16 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (2,5 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 0,8 мл, 0,8 ммоль), а затем эту смесь осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 4,5 ч. Смесь охлаждали, а затем гасили осторожным добавлением воды (30 мл). рН смеси доводили до 1 добавлением разбавленной соляной кислоты, а затем рН доводили до 10 добавлением разбавленного раствора гидроксида натрия. Смесь экстрагировали этилацетатом (40 мл), и органический экстракт промывали водой (10 мл), высушивали (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 50 мг желтого масла. Это масло растворяли в этаноле (6 мл) и добавляли никель Ренея (50 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 60°С в течение 7 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через АгЬосе1™ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (50 мг, 99%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.90 (т, 2Н), 1.06-1.31 (т,
6Н), 1.43 (8, 3Н), 1.58-1.76 (т, 7Н), 2.02 (8, 2Н),
2.70 (!, 2Н), 2.97 (ά, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 6.40-6.63 (т, 3Н), 7.08 (т, 1Н).
127
128
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 313,4; СаВД + Н требует 313,3.
Подготовительный пример 11. 3-Гексил-6метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-метил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 20 г, 67,2 ммоль) в гексиламине (36 мл, 270 ммоль) добавляли гидрокарбонат натрия (5,64 г, 67,2 ммоль), и эту смесь нагревали при 100°С в течение 16 ч. Смесь охлаждали, разбавляли водой (80 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан/этилацетат с градиентом от 2:1 до 1:2. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (14,2 г, 67%).
ЯМР (СОС13) δ: 0.90 (ΐ, 3Н), 1.23-1.38 (т, 6Н), 1.38 (8, 3Н), 1.46-1.60 (т, 2Н), 2.17 (ΐ, 1Н),
2.37 (б, 1Н), 3.11-3.40 (т, 3Н), 3.71 (бб, 1Н), 7.49 (ΐ, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.15 (8, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ [МН+] 317,5; САН-ДО; + Н требует 317,2.
Подготовительный пример 12. 3-(3-Гексил6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) фениламин.
К раствору 3-гексил-6-метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 11, 10,7 г, 33,86 ммоль) в тетрагидрофуране (500 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 1 ч при комнатной температуре 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (100 мл, 100 ммоль). Эту смесь нагревали до 50°С в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осторожно добавляли воду (50 мл), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч, после чего тетрагидрофуран удаляли в вакууме.
Водный остаток подкисляли добавлением 2н. соляной кислоты (20 мл), а затем подщелачивали добавлением 2н. раствора гидроксида натрия (25 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3х250 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этаноле (450 мл), добавляли никель Ренея (500 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 50°С в течение 24 ч. Эту смесь охлаждали, фильтровали через Се1бе™ и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/метанол/ раствор аммиака (0,880). Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (3,3 г, 36%).
ЯМР (СОС13) δ: 0.90 (ΐ, 3Н), 1.30 (т, 6Н),
1.42 (т, 2Н), 1.46 (8, 3Н), 1.74 (8, 2Н), 2.43 (ΐ, 2Н), 2.82 (б, 2Н), 2.93 (б, 2Н), 6.48 (б, 1Н), 6.59 (8, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 273,4; ^8¾¾ + Н требует 273,2.
Подготовительный пример 13. Этиловый эфир (Е)-3-(3-нитрофенил)-2-пентеновой кислоты.
К раствору гидрида натрия (60% дисперсия в масле, 40 г, 1,0 моль) в тетрагидрофуране (2 л), перемешиваемому при -10°С в атмосфере азота, добавляли по каплям в течение 30 мин триэтилфосфоноацетат (224 г, 1 моль). 3Нитропропиофенон (180 г, 1 моль) добавляли порциями так, чтобы поддерживать температуру ниже 10°С. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду (1,5 л), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х1 л). Объединенные экстракты промывали водой (1 л), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (4х2 кг), элюируя смесью 12:1 гексан/диэтиловый эфир. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (105 г, 42%).
ЯМР (СОС13) δ: 1.08 (ΐ, 3Н), 1.33 (ΐ, 3Н),
3.13 (ф 2Н), 4.22 (φ 2Н), 6.05 (8, 1Н), 7.56 (ΐ, 1Н), 7.76 (б, 1Н), 8.21 (б, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 250,0; С13Н15^4 + Н требует 250,1.
Подготовительный пример 14. (Е)-3-(3Нитрофенил)-2-пентен-1-ол.
К раствору этилового эфира (Е)-3-(3нитрофенил)-2-пентеновой кислоты (подготовительный пример 13, 105 г, 0,43 моль) в толуоле (1400 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 3 ч диизобутилалюмогидрид (1,0 М в толуоле, 1 л, 1,0 моль), а затем эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Осторожно добавляли воду (400 мл) с последующим добавлением гидрокарбоната натрия (700 г). Полученную суспензию энергично перемешивали в течение 10 мин, а затем добавляли этилацетат (2 л), и эту смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (80 г, 90%).
ЯМР (СОС13) δ: 0.99 (ΐ, 3Н), 2.60 (ф 2Н),
4.39 (б, 2Н), 5.91 (ΐ, 1Н), 7.47 (ΐ, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.20 (8, 1Н).
Подготовительный пример 15. 1-[(Е)-3Хлор-1-этил-1-пропенил]-3-нитробензол.
К раствору №хлорсукцинимида (52,3 г,
0,39 моль) в дихлорметане (1,2 л) при 0°С добавляли по каплям в течение 20 мин диметилсульфид (27,9 мл, 0,38 моль). К этой смеси до129
130 бавляли по каплям в течение 20 мин при 0°С раствор (Е)-3-(3-нитрофенил)-2-пентен-1-ола (подготовительный пример 14, 80 г, 0,39 моль) в дихлорметане (300 мл). Эту смесь нагревали до комнатной температуры в течение 1 ч, перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем распределяли между водой (2 л) и дихлорметаном (1 л). Слои разделяли, и органический слой высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (2 кг), элюируя смесью 10:1 гексан:диэтиловый эфир. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (54 г, 62%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1,33 (ΐ, 3Н), 2.63 (ф 2Н),
4.27 (б, 2Н), 5.94 (ΐ, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.69 (б, 1Н),
8.15 (б, 1Н), 8.23 (з, 1Н).
Подготовительный пример 16. Этиловый эфир 3-(хлорметил)-2-этил-2-(3-нитрофенил) циклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору 1-[(Е)-3-хлор-1-этил-1-пропенил]-3-нитробензола (подготовительный пример 15, 50 г, 0,22 моль) в дихлорметане (40 мл) добавляли димер ацетата родия(П) (2,0 г, 4,6 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 6 ч раствор этилдиазоацетата (50 мл, 54,25 г, 0,475 моль) в дихлорметане (50 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К этой смеси добавляли по каплям в течение 7 ч раствор этилдиазоацетата (20 мл, 21,70 г, 0,190 моль) в дихлорметане (20 мл), а затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (1 кг), элюируя смесью 1:1 гексан/дихлорметан. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-оранжевого масла (10,5 г, 15%).
ЯМР (СОС13)5: 0.79 (ΐ, 3Н), 1.33 (ΐ, 3Н), 1.93-2.11 (т, 3Н), 2.20 (б, 1Н), 4.04 (бб, 1Н), 4.23 (т, 3Н), 7.51 (ΐ, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 8.13 (б, 1Н),
8.17 (з, 1Н).
Подготовительный пример 17. 6-Этил-6-(3нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-этил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 16, 3,5 г, 11,2 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (33 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (3,3 г, 39 ммоль) и 3-фенилпропиламин (10,6 г, 11,2 мл, 79,2 ммоль). Эту смесь нагревали до 150°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между водой (500 мл) и диэтиловым эфиром (500 мл). Органический слой промывали последовательно водой (4х250 мл). Водные слои объединяли и экстра гировали диэтиловым эфиром (250 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 г), элюируя дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,8 г, 43%).
ЯМР (СБС1з) δ: 0.87 (ΐ, 3Н), 1.64 (т, 2Н),
1.86 (т, 2Н), 2.15 (ΐ, 1Н), 2.37 (б, 1Н), 2.65 (ΐ, 2Н), 3.26 (т, 1Н), 3.37 (т, 2Н), 3.67 (бб, 1Н),
7.20 (т, 3Н), 7.27 (т, 2Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.17 (з, 1Н).
Подготовительный пример 18. 3-[6-Этил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]фениламин.
К раствору 6-этил-6-(3-нитрофенил)-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 17, 1,8 г, 4,9 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 32 мл, 32 ммоль), и эту смесь осторожно кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч. Смесь охлаждали, а затем гасили осторожным вливанием в ледяную соляную кислоту (1н., 400 мл). Кислотный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). рН водного слоя доводили до 10 добавлением карбоната калия и экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Органические слои объединяли, высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (1,2 г). Это масло растворяли в этаноле (60 мл), добавляли никель Ренея (120 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 60°С в течение 40 ч. Эту смесь охлаждали, фильтровали через АгЬосе1™ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,3 г, 82%).
ЯМР (СБС1з) δ: 0.86 (т, 3Н), 1.88 (т, 6Н), 2.64 (т, 4Н), 2.96 (т, 2Н), 3.09 (т, 2Н), 6.46-6.75 (т, 4Н), 7.06 (т, 1Н), 7.13-7.35 (т, 4Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 321,1; С22Н28№ + Н требует 321,2
Подготовительный пример 19. 6-Этил-3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-этил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 16, 4,0 г, 12,8 ммоль) добавляли гидрокарбонат натрия (1,3 г, 15,4 ммоль) и гексиламин (15,3 г, 20 мл, 151 ммоль). Эту смесь нагревали до 150°С в течение 12 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между соляной кислотой (2 н., 500 мл) и этилацетатом (2х500 мл). Объединенные органические слои промывали водой (500 мл), высушивали (Мд8О4),
131
132 фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 г), элюируя смесью дихлорметан/этилацетат с градиентом от 100:0 до 90:10. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде оранжевого масла (1,4 г, 32%).
ЯМР (СПС13) δ: 0.93 (т, 6Н), 1.30 (т, 6Н),
1.52 (т, 2Н), 1.62 (т, 2Н), 2.17 (т, 1Н), 2.38 (б, 1Н), 3.25 (т, 2Н), 3.38 (б, 1Н), 3.69 (бб, 1Н), 7.50 (ΐ, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 8.10 (б, 1Н), 8.18 (к, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 331,1; С19Н26^О3 + Н требует 331,2.
Подготовительный пример 20. 3-(6-Этил-3гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламин.
К раствору 6-этил-3-гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 19, 1,4 г, 4,2 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (42 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота добавляли по каплям раствор алюмогидрида лития (1,0 М в тетрагидрофуране, 23 мл, 23 ммоль), а затем эту смесь осторожно нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Эту смесь охлаждали, а затем гасили, осторожно выливая на ледяную соляную кислоту (1н., 400 мл). Кислотный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2х200 мл). рН водного слоя доводили до 10 добавлением карбоната калия, а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (300 мл). Органический экстракт высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла (1,2 г). Это масло растворяли в этаноле (50 мл), добавляли никель Ренея (100 мг), а затем эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 60°С в течение 40 ч. Смесь охлаждали, фильтровали через АгЬосе1™ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (1,1 г, 77%).
ЯМР (СПС13) δ: 0.85 (т, 6Н), 1.27 (т, 6Н), 1.44 (т, 2Н), 1.87 (т, 4Н), 2.48 (т, 2Н), 2.93 (т, 4Н), 6.46-6.73 (т, 3Н), 7.04 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 287,1; С19Н30Ч + Н требует 287,2.
Подготовительный пример 21. (Е)-3-(3Нитрофенил)-2-пропен-1-ол.
К раствору этилового эфира (Е)-3-(3нитрофенил)-2-пропеновой кислоты (8,04 г, 36 ммоль) в дихлорметане при 0°С в атмосфере азота добавляли по каплям в течение 5 мин диизобутилалюмогидрид (1,0 М раствор в дихлорметане, 80 мл, 80 ммоль). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин, а затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляли соляную кислоту (1н., 500 мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х250 мл). Органические слои объединяли, промывали рассолом (2х100 мл), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде красного масла.
ЯМР (СПС13) δ: 4.40 (б, 2Н), 6.50 (6ϊ, 1Н),
6.70 (б, 1Н), 7.48 (ΐ, 1Н), 7.67 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.23 (к, 1Н).
Подготовительный пример 22. 1-[(Е)-3Бром-1-пропенил]-3-нитробензол.
К раствору трифенилфосфина (1,47 г, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) при 0°С добавляли по каплям в течение 5 мин раствор брома (0,88 г, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) с такой скоростью, чтобы поддерживать температуру между 5 и 10°С. Затем этой смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего к ней добавляли по каплям раствор (Е)-3-(3нитрофенил)-2-пропен-1-ола (подготовительный пример 21, 1 г, 5,6 ммоль) в ацетонитриле (5 мл). Эту смесь нагревали до 65°С в течение 40 мин, охлаждали до комнатной температуры и выливали на диэтиловый эфир (150 мл). Эту смесь концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя гексаном, а затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме, и остаток перекристаллизовывали из циклогексана с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (0,82 г, 61%).
ЯМР (СПС13) δ: 4.18 (б, 2Н), 6.48-6.60 (т, 1Н), 6.72 (б, 1Н), 7.52 (ΐ, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 8.12 (б, 1Н), 8.24 (к, 1Н).
Подготовительный пример 23. Этиловый эфир 2-(бромметил)-3-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору 1-[(Е)-3-бром-1-пропенил]-3нитробензола (подготовительный пример 22, 820 мг, 3,23 моль) в дихлорметане (3 мл) добавляли димер ацетата родия (II) (20 мг, 0,046 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 3 ч раствор этилдиазоацетата (0,47 мл, 510 мг, 4,47 ммоль) в дихлорметане (3 мл), а затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 66 ч. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя смесью гексан:дихлорметан от 100:0 до 50:50. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (65 мг, 7%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.33 (ΐ, 3Н), 2.20 (т, 1Н),
2.35 (т, 1Н), 2.80 (т, 1Н), 3.74 (ΐ, 1Н), 3.90 (т, 1Н), 4.25 (т, 2Н), 7.58 (т, 2Н), 7.98 (к, 1Н), 8.09 (т, 1Н).
Подготовительный пример 24. 6-(3Нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 2-(бромметил)-3-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоно133
134 вой кислоты (подготовительный пример 23, 60 мг, 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (30 мг, 0,36 ммоль) и 3-фенилпропиламин (30 мг, 31 мкл, 0,22 ммоль). Эту смесь нагревали до 150°С в течение 1 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (30 мл), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Объединенные экстракты концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя дихлорметаном, а затем смесью 4:1 дихлорметан:этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного прозрачного твердого вещества (55 мг, 90%).
ЯМР (СИС13) δ: 1.85 (т, 2Н), 2.02 (т, 1Н),
2.20 (т, 1Н), 2.32 (т, 1Н), 2.64 (ΐ, 2Н), 3.20-3.40 (т, 2Н), 3.49 (к, 1Н), 3.65 (кк, 1Н), 7.14-7.49 (т, 7Н), 7.87 (8, 1Н), 8.05 (к, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ [МН+] 337,2; С^Н^^ + Н требует 337,2.
Подготовительный пример 25. 3-[3-(3Фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фениламин.
К раствору 6-(3-нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 24, 55 мг, 0,16 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям при комнатной температуре 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (0,81 мл, 0,81 ммоль). Эту смесь нагревали до 60°С в течение 4 ч. Добавляли дополнительное количество алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (1,0 М, 0,3 мл, 0,3 ммоль), и эту смесь нагревали при 60°С в течение 20 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры. Осторожно добавляли воду (30 мл), и остаток подкисляли добавлением 2н. соляной кислоты (5 мл), а затем подщелачивали 2н. раствором гидроксида натрия (6 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенные экстракты высушивали ^а^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этаноле (5 мл), добавляли никель Ренея (50 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (2 атм, 203 кПа) и перемешивали при 60°С в течение 16 ч. Эту смесь фильтровали через Се1йе™ и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтого масла (35 мг, 75%).
ЯМР (СИС13) δ: 1.74 (т, 2Н), 1.95 (т, 2Н),
2.39 (Ьг 8, 1Н), 2.65 (т, 6Н), 3.38 (Ьг к, 2Н), 6.28-
6.50 (т, 3Н), 7.05 (т, 1Н), 7.15-7.34 (т, 5Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 293,3; С20Н24М2 + Н требует 293,2.
Подготовительный пример 26. Этиловый эфир 2-(бромметил)-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору [(Е)-3-бром-1-пропенил]бензола (705 мг, 3,58 ммоль) в дихлорметане (1 мл) добавляли димер ацетата родия (II) (20 мг, 0,05 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 4 ч раствор этилдиазоацетата (0,43 мл, 0,47 г, 4,15 ммоль) в дихлорметане (2,5 мл). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Эту смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40 г), элюируя смесью 1:1 гексан: дихлорметан, а затем дихлорметаном. Фракции, содержащие продукт, дополнительно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью 9:1 гексан :дихлорметан, а затем дихлорметаном.
Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (75 мг, 8%).
ЯМР (СИС13) δ: 1.32 (ΐ, 3Н), 2.16 (т, 1Н),
2.27 (кк, 1Н), 2.70 (ΐ, 1Н), 3.76 (ΐ, 1Н), 3.90 (кк, 1Н), 4.23 (т, 2Н), 7.12 (к, 2Н), 7.17-7.36 (т, 3Н).
Подготовительный пример 27. 3-Гексил-6фенил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он.
К раствору этилового эфира 2-(бромметил)-3-фенилциклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 26, 65 мг, 0,22 ммоль) в N,N-диметилформамиде (2 мл) добавляли гидрокарбонат натрия (30 мг, 0,36 ммоль) и гексиламин (33 мкл, 26 мг, 0,26 ммоль), и эту смесь нагревали до 150°С в течение 3 ч. Эту смесь охлаждали, добавляли воду (30 мл), и эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х30 мл). Экстракты объединяли, высушивали ^а^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме. Эту смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (5 г), элюируя смесью 4:1 дихлорметан: этилацетат. Фракции, содержащие продукт, объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (45 мг, 76%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.89 (ΐ, 3Н), 1.28 (т, 6Н),
1.48 (т, 2Н), 2.00 (т, 1Н), 2.12 (т, 1Н), 2.22 (т, 1Н), 3.08-3.31 (т, 2Н), 3.47 (к, 1Н), 3.63 (т, 1Н), 7.03 (к, 2Н), 7.12-7.33 (т,3Н).
МС (АДХИ): т/ζ [МН+] 258,1; С^Н^О + Н требует 258,2.
Подготовительный пример 28. 3-Бензил-6метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
Раствор этилового эфира 3-(хлорметил)-2метил-2-(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 10 г, 33,6 ммоль) в бензиламине (21,6 г, 201,6 ммоль) нагревали до 160°С в течение 16 ч. Эту смесь охлаждали, добавляли 2н. соляную кислоту (200 мл), и эту смесь экстрагировали дихлорметаном (3х250 мл). Объединенные экстракты высушивали ^а^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хрома135
136 тографией на силикагеле (600 г), элюируя дихлорметаном, а затем градиентом смеси дихлорметан:этилацетат, заканчивая чистым этилацетатом. Соответствующие фракции объединяли и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла янтарного цвета (6 г, 55%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.27 (8, 3Н), 2.13 (1, 1Н),
2.42 (б, 1Н), 3.25 (б, 1Н), 3.62 (бб, 1Н), 4.31 (б, 1Н), 4.57 (б, 1Н), 7.33 (т, 5Н), 7.49 (1, 1Н), 7.63 (б, 1Н), 8.08 (б, 1Н), 8.13 (8, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 323,1; С19Н18^О3 + Н требует 323,1.
Подготовительный пример 29. 6-(3-Аминофенил)-3-бензил-5-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору 3-бензил-6-метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 28, 2 г, 6,2 ммоль) в абсолютном этаноле (170 мл) добавляли воду (30 мл), хлорид кальция (344 мг, 3,1 ммоль) и порошок железа (3,02 г, 53,8 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 4 ч, а затем охлаждали. Этот раствор фильтровали через силикагель (10 г), элюируя метанолом, а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (1,73 г, 95%).
Т.пл. 150-151°С.
ЯМР (СВС13) δ: 1.22 (8, 3Н), 2.03 (1, 1Н),
2.33 (б, 1Н), 3.15 (б, 1Н), 3.53 (бб, 1Н), 4.23 (б, 1Н), 4.54 (б, 1Н), 6.53 (б, 1Н), 6.66 (т, 2Н), 7.05 (1, 1Н), 7.30 (т, 5Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 293,1; С19Н20Ы2О + Н требует 293,2.
Подготовительный пример 30. 3-(3-Бензил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламин.
Алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране, 11,84 мл, 11,84 ммоль) добавляли по каплям к сухому тетрагидрофурану (60 мл) в атмосфере азота. 6-(3-Аминофенил)-3-бензил-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он (подготовительный пример 29, 1,73 г, 5,90 ммоль) суспендировали в сухом тетрагидрофуране (100 мл) и медленно добавляли к раствору алюмогидрида лития с помощью канюли. Затем эту реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения к этому раствору осторожно добавляли воду (20 мл), рН водного слоя доводили до 4 добавлением 2н. соляной кислоты, а затем доводили до 10, используя разбавленный раствор гидроксида натрия. Эту смесь экстрагировали этилацетатом (3х200 мл), и объединенные экстракты промывали водой (100 мл), высушивали Ща28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (1,58 г, 96%).
ЯМР (СВС13) δ: 1.60 (8, 3Н), 1.78 (8, 2Н),
2.83 (б, 1Н), 3.02 (б, 1Н), 3.67 (8, 2Н), 6.48 (б,
1Н), 6.60 (8, 1Н), 6.67 (б, 1Н), 7.05 (1, 1Н), 7.33 (т, 5Н).
МС (электрораспыление): т/ζ [МН+] 279,1; (½¾ + Н требует 279,2.
Подготовительный пример 31. Этиловый эфир (Е)-3-(3-цианофенил)-2-бутеновой кислоты.
К раствору гидрида натрия, 60% дисперсия в масле (8,28 г, 0,19 моль) в тетрагидрофуране (300 мл), перемешиваемому при 0°С в атмосфере азота, добавляли по каплям в течение 45 мин триэтилфосфоноацетат (46,2 г, 0,21 моль). Затем эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. 3-Цианоацетофенон (25,1 г, 0,172 моль) в тетрагидрофуране (200 мл) добавляли через канюлю при комнатной температуре, и коричневую реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (150 мл), и эту смесь концентрировали в вакууме. Водный слой экстрагировали этилацетатом (3х150 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат с градиентом от 100:0 до 70:30 с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси Е и Ζ изомеров (соотношение 5:1) в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии. Это масло использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СПС13) для Е изомера δ: 1.34 (1, 3Н),
2.58 (8, 3Н), 4.25 (φ 2Н), 6.15 (8, 1Н), 7.50 (1, 1Н), 7.62-7.70 (т, 2Н), 7.77 (8, 1Н).
Подготовительный пример 32. (Е)-3-(3Цианофенил)-2-бутеновая кислота.
К смеси моногидрата гидроксида лития (10,8 г, 0,26 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл) и воде (100 мл) добавляли неочищенный этиловый эфир (Е)-3-(3-цианофенил)-2-бутеновой кислоты (подготовительный пример 31) в тетрагидрофуране (150 мл). Полученную смесь делали гомогенной добавлением метанола (примерно 50 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме и подкисляли 2н. соляной кислотой, вследствие чего осаждалось твердое вещество. Это твердое вещество собирали фильтрованием с отсосом, промывая холодной водой. Затем это твердое вещество высушивали и перекристаллизовывали из ацетонитрила.
Из первого выхода продукта выделили 15,8 г (49% за две стадии) чистого Е-изомера.
ЯМР (СПС13) δ: 2.58 (8, 3Н), 6.18 (8, 1Н),
7.58 (1, 1Н), 7.72 (б, 1Н), 7.81 (б, 1Н), 7.90 (8, 1Н).
Подготовительный пример 33. 3-[(Е)-3Гидрокси-1-метил-1-пропенил] бензонитрил.
К раствору (Е)-3-(3-цианофенил)-2-бутеновой кислоты (подготовительный пример 32,
15,83 г, 84,6 ммоль) и триэтиламина (8,99 г, 88,8
137
138 ммоль) в тетрагидрофуране (150 мл) при 0°С добавляли в течение 10 мин этилхлорформиат (9,65 г, 88,8 ммоль). Затем эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение следующих 30 мин. Полученный осадок собирали фильтрованием, и твердое вещество промывали холодным тетрагидрофураном (2х30 мл). Затем заранее приготовленный смешанный ангидрид в тетрагидрофуране добавляли в течение 30 мин через канюлю к боргидриду натрия (11,2 г, 0,30 моль) в смеси тетрагидрофуран/вода (4:1, 100 мл) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, при комнатной температуре в течение 3 ч, а затем охлаждали до 0°С. Осторожно добавляли 2н. соляную кислоту до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков газа. Эту смесь концентрировали в вакууме и добавляли 1 н. соляную кислоту (100 мл). Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х150 мл), и объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: гексан (с градиентом от 1:1 до 100:0). Примесь, не прореагировавшую исходную карбоновую кислоту, удаляли щелочной промывкой 2н. раствором гидроксида натрия (150 мл), и чистый продукт экстрагировали дихлорметаном (3х100 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (11,9 г, 82%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.4 (ί, 1Н), 2.05 (Ьг 8, 3Н),
4.40 (ί, 2Н), 6.01 (т, 1Н), 7.42 (ί, 1Н), 7.57 (б, 1Н), 7.62 (б, 1Н), 7.68 (8, 1Н).
Подготовительный пример 34. 3-[(Е)-3Хлор-1-метил-1-пропенил]бензонитрил.
К раствору Ν-хлорсукцинимида (9,8 г, 73,1 ммоль) в дихлорметане (25 мл) при -10°С добавляли по каплям в течение 15 мин диметилсульфид (5,4 мл, 73,1 ммоль). Эту смесь перемешивали при -10°С в течение 30 мин, а затем добавляли по каплям в течение 15 мин при -10°С раствор 3-[(Е)-3-гидрокси-1-метил-1пропенил] бензонитрила (из подготовительного примера 33, 11,9 г, 69,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл). Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем выливали на насыщенный рассол (50 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2х50 мл). Экстракты объединяли, промывали водой (50 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное бледножелтое масло (13,1 г, 100%) использовали непосредственно в следующей стадии.
ЯМР (СПС13) δ: 2.16 (8, 3Н), 4.27 (б, 2Н), 6.04 (ί, 1Н), 7.42 (ί, 1Н), 7.59 (б, 1Н), 7.63 (б, 1Н),
7.68 (8, 1Н).
Подготовительный пример 35. Этиловый эфир 3 -(хлорметил)-2-(3-цианофенил)-2-метилциклопропанкарбоновой кислоты.
К раствору 3-[(Е)-3-хлор-1-метил-1-пропенил] бензонитрила (подготовительный пример 34, 13,1 г, 69,6 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли димер ацетата родия (II) (0,46 г, 1,0 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям при комнатной температуре в течение 8 ч (через шприц) раствор этилдиазоацетата (14,6 мл, 0,14 моль) в дихлорметане (20 мл). Растворитель удаляли в вакууме, и сырой остаток затем частично очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:гексан (80:20). Затем это вещество растворяли в дихлорметане (20 мл), содержащем димер ацетата родия (II) (0,46 г, 1,0 ммоль). К этой смеси добавляли по каплям раствор этилдиазоацетата (14,6 мл, 0,14 моль) в дихлорметане (20 мл) при комнатной температуре в течение 8 ч. Эту смесь концентрировали в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: дихлорметан (80:20), а затем гексан: диэтиловый эфир (80:20) с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла, которое затвердевало при стоянии (5,82 г, 30%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.30 (ί, 3Н), 1.58 (8, 3Н),
1.95 (т, 1Н), 2.15 (т, 1Н), 4.00 (бб, 1Н), 4.17-
4.27 (т, 3Н), 7.43 (ί, 1Н), 7.56 (б, 1Н), 7.58 (б, 1Н), 7.62 (8, 1Н).
Подготовительный пример 36. 3-(3-Гексил6-метил-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил)бензонитрил.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-(3-цианофенил)-2-метилциклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 35, 5,82 г, 21,1 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия (1,77 г, 21,1 ммоль) с последующим добавлением гексиламина (16,7 мл, 0,13 моль). Затем эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали до комнатной температуры и выливали на лед. После нагревания до комнатной температуры смесь распределяли против диэтилового эфира (50 мл). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (2х30 мл). Эфирные экстракты промывали водой (50 мл), высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (с градиентом от 5:1 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке (2,2 г, 35%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СПС13) δ: 0.82-0.91 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 9Н), 1.47-1.58 (т, 2Н), 2.10 (т, 1Н), 2.30 (т,
1Н), 3.10-3.38 (т, 3Н), 3.70 (бб, 1Н), 7.41 (ί, 1Н),
7.56 (т, 2Н), 7.59 (8, 1Н).
139
140
Подготовительный пример 37. 3-[6-Метил2-оксо-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]бензонитрил.
К раствору этилового эфира 3-(хлорметил)-2-(3-цианофенил)-2-метилциклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 35, 170 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (6,0 мл) при комнатной температуре добавляли гидрокарбонат натрия (52 мг, 0,62 ммоль) с последующим добавлением 5-фенилпропиламина (0,35 мл, 2,47 ммоль). Эту смесь нагревали при 100°С и с обратным холодильником в течение 5 ч. После того, как эта смесь охлаждалась до комнатной температуры, добавляли воду (4 мл), и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3х4 мл). Объединенные эфирные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (с градиентом от 50:50 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке (80 мг, 40%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СБС13) δ: 1.35 (8, 3Н), 1.87 (т, 2Н), 2.10 (ΐ, 1Н), 2.30 (б, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 3.16-3.40 (т, 3Н), 3.70 (бб, 1Н), 7.17-7.60 (т, 9Н).
Подготовительный пример 38. 6-Метил-3(3-фенилпропил)-6-{3-[5-(триметилсилил)-1Н1,2,3-триазол-5-ил] фенил}-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору (триметилсилил)диазометана (0,36 мл, 0,74 ммоль) в тетрагидрофуране (4 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (0,40 мл, 0,64 ммоль) по каплям в течение нескольких мин. Затем эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этой смеси добавляли 3-[6-метил2-оксо-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]-бензонитрил (подготовительный пример 37, 78,0 мг, 0,24 ммоль) в тетрагидрофуране (2 мл) при 0°С через канюлю. Затем этой смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Дальнейшую реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (5 мл), и водный слой экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (с градиентом от 50:50 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке (58 мг, 55%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СБС13) δ: 0.37 (8, 9Н), 1.38 (8, 3Н),
1.85 (т, 2Н), 2.09 (ΐ, 1Н), 2.40 (б, 1Н), 2.64 (т, 2Н), 3.16-3.44 (т, 3Н), 3.65 (бб, 1Н), 7.17-7.45 (т, 8Н), 7.64 (8, 1Н).
Подготовительный пример 39. 3-Гексил-6метил-6-{3-[5-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил] фенил }-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2он.
К раствору (триметилсилил)диазометана (4,32 мл, 8,64 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) при 0°С добавляли н-бутиллитий (3,46 мл, 8,64 ммоль) по каплям в течение 10 мин. Затем эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К этой смеси через канюлю добавляли 3(3-гексил-6-метил-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)бензонитрил (подготовительный пример 36, 852 мг, 2,88 ммоль) в тетрагидрофуране (12 мл) при 0°С. Затем смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 48 ч. Дальнейшую реакцию гасили добавлением насыщенного раствора хлорида аммония (25 мл), и тетрагидрофуран удаляли в вакууме. Водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (с градиентом от 66:33 до 0:100), с получением соединения, указанного в заголовке (1,2 г, 100%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СБС13) δ: 0.38 (8, 9Н), 0.82-0.95 (т, 3Н), 1.30-1.40 (т, 9Н), 1.47-1.58 (т, 2Н), 2.08 (ΐ, 1Н), 2.40 (б. 1Н), 3.10-3.38 (т, 3Н), 3.67 (бб, 1Н), 7.30-7.45 (т, 3Н), 7.63 (8, 1Н).
Подготовительный пример 40. 3-Гексил-6метил-6-[3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору 3-гексил-6-метил-6-{3-[5(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-5-ил] фенил}3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 39, 1,2 г, 2,88 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли фторид калия (183 мг, 3,17 ммоль) и несколько капель концентрированной соляной кислоты. Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры. Растворитель удаляли в вакууме, и сырой остаток растворяли в дихлорметане (40 мл) и промывали 10% раствором карбоната калия. Экстракт высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который использовали непосредственно в следующей стадии.
ЯМР (СБС13) δ: 0.80-0.98 (т, 3Н), 1.25-1.40 (т, 9Н), 1.43-1.58 (т, 2Н), 2.10 (ΐ, 1Н), 2.43 (б, 1Н), 3.13-3.40 (т, 3Н), 3.65-3.76 (т, 1Н), 7.25-
7.38 (т, 2Н), 7.63 (б, 1Н), 7.86 (8, 1Н), 7.99(8, 1Н).
Подготовительный пример 41. 6-Метил-3(3-фенилпропил)-6-[3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил) фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он.
К раствору 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6{3-[5-(триметилсилил)-1Н-1,2,3-триазол-4-ил] фенил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 38, 58,0 мг, 0,13 ммоль) в этаноле (2 мл) добавляли фторид калия (8,3 мг,
0,14 ммоль) и каплю концентрированной серной кислоты. Эту смесь нагревали с обратным холо141
142 дильником в течение 4 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и сырой остаток адсорбировали на силикагель. Затем это вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя сначала смесью гексан:этилацетат (1:1), а затем постепенно доходя до чистого этилацетата. Целевое соединение, указанное в заголовке (32 мг, 66%), выделили в виде бесцветного масла.
ЯМР (СОС13) δ: 1.38 (8, 3Н), 1.85 (р, 2Н), 2.09 (ΐ, 1Н), 2.45 (б, 1Н), 2.65 (т, 2Н), 3.19-3.48 (т, 3Н), 3.70 (бб, 1Н), 7.17-7.40 (т, 7Н), 7.66 (б, 1Н), 7.86 (Ьг 8, 1Н), 7.99 (8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 373,5; С23Н24^О + Н требует 373,2.
Подготовительный пример 42. Этил-3-(3гексил-6-метил-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0] гекс6-ил)бензолкарбоксимидоат.
Газообразный хлороводород барботировали через раствор 3-(3-гексил-6-метил-2-оксо-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензонитрила (подготовительный пример 36, 0,55 г, 1,86 ммоль) в этаноле (8 мл) при 0°С в течение 1 ч. Затем реакционный сосуд закупоривали и оставляли стоять в морозильнике на 48 ч. Этой смеси давали нагреться до комнатной температуры, и растворитель удаляли в вакууме (с получением указанного в заголовке соединения в виде гидрохлоридной соли). Остаток растворяли в дихлорметане (20 мл) и промывали 10% мас./об. раствором карбоната калия (2х10 мл). Органический слой высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырое соединение, указанное в заголовке (700 мг), выделили в виде бесцветного масла, которое использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СОС13) δ: 0.82-0.91 (т, 3Н), 1.20-
1.38 (т, 9Н), 1.42 (ΐ, 3Н), 1.44-1.58 (т, 2Н), 2.10 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 3.10-3.38 (т, 3Н), 3.68 (бб, 1Н), 4.38 (ΐ, 2Н), 7.30-7.44 (т, 2Н), 7.60 (т, 1Н),
7.68 (8, 1Н).
Подготовительный пример 43. 3-Гексил-6метил-6-[3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3азабицикло[3,1,0]гексан-2-он.
К раствору сырого этил-3-(3-гексил-6метил-2-оксо-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)бензолкарбоксимидоата (подготовительный пример 42, 700 мг, 1,86 ммоль) в метаноле (5 мл) добавляли гидразид муравьиной кислоты (123 мг, 2,05 ммоль), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин. После охлаждения до комнатной температуры растворитель удаляли в вакууме, и остаток нагревали до 150°С в течение 12 ч. Смесь охлаждали и очищали непосредственно колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол (95:5), с получением соединения, указанного в заголовке (400 мг, 64%), в виде бесцветной смолы.
ЯМР (СБС1з) δ: 0.83-0.94 (т, 3Н), 1.22-1.38 (т, 9Н), 1.44-1.58 (т, 2Н), 2.17 (ΐ, 1Н), 2.41 (т, 1Н), 3.10-3.38 (т, 3Н), 3.68 (бб, 1Н), 7.36-7.43 (т, 2Н), 7.92-7.99 (т, 2Н), 8.20 (8, 1Н).
Подготовительный пример 44. 3-Гексил-6[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он.
К раствору гидрохлорида этил-3-(3-гексил6-метил-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил) бензолкарбоксимидоата (подготовительный пример 42, 528 мг, 1,45 ммоль) в метаноле (6 мл) при комнатной температуре добавляли диметилацеталь аминоацетальдегида (0,16 г, 1,52 ммоль). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 90 мин, охлаждали до комнатной температуры, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой остаток растворяли в 6 н. соляной кислоте (8 мл), и эту смесь нагревали до 80°С в течение 30 мин, а затем оставляли стоять при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь разбавляли водой (5 мл), рН доводили до 9, используя 5 н. раствор гидроксида натрия, и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:метанол:раствор аммиака (0,880) (90:10:1), с получением соединения, указанного в заголовке (190 мг, 39%), в виде бесцветного масла.
ЯМР (СБС1з) δ: 0.82-0.91 (т, 3Н), 1.18 (8, 3Н), 1.24-1.38 (т, 6Н), 1.44-1.58 (т, 2Н), 2.0 (т, 1Н), 2.18 (т, 1Н), 3.08-3.38 (т, 3Н), 3.62 (бб, 1Н), 7.12-7.35 (т, 4Н), 7.58 (8, 1Н), 7.82 (б, 1Н).
Подготовительный пример 45. N-[343Гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил) фенил]ацетамид.
К раствору 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фениламина (подготовительный пример 12, 1,30 г, 4,8 ммоль) и триэтиламина (3,34 мл, 24,0 моль) в дихлорметане (30 мл) при комнатной температуре медленно добавляли ацетилхлорид (0,48 мл, 6,72 ммоль). Эту смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл). Два слоя разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х20 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат: метанол: раствор аммиака (0,880) (90:10:1), с получением соединения, указанного в заголовке (1,5 г, 100%), в виде бесцветной смолы.
ЯМР (СБС1з) δ: 0.82-0.95 (т, 3Н), 1.25-1.38 (т, 6Н), 1.38-1.43 (т, 2Н), 1.50 (8, 3Н), 1.76 (т,
2Н), 2.18 (8, 3Н), 2.42 (т, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 2.98 (т, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 7.10-7.30 (т, 3Н), 7.38 (8,
1Н).
143
144
Подготовительный пример 46. Ν-[5-(3Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2нитрофенил]ацетамид.
К раствору Ы-[3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил) фенил] ацетамида (подготовительный пример 45, 1,5 г, 4,78 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) при 0°С добавляли нитронийтетрафторборат (1,0 г, 7,53 ммоль) несколькими порциями в течение 5 мин. Эту смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин, а затем добавляли насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (30 мл). Водную смесь экстрагировали этилацетатом (3х15 мл), и объединенные экстракты высушивали (Мд804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат:гексан (50:50), с получением соединения, указанного в заголовке (534 мг, 32%), в виде бледно-желтых пластинок.
ЯМР (СВС13) δ: 0.82-0.92 (т, 3Н), 1.25-1.45 (т, 8Н), 1.58 (8, 3Н), 1.80 (т, 2Н), 2.28 (8, 3Н),
2.40 (ί, 2Н), 2.78 (т, 2Н), 3.02 (т, 2Н), 7.00 (б, 1Н), 8.09 (б, 1Н), 8.64 (8, 1Н), 10.4 (широкий 8, 1Н). +
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 360,2; С20Н29Ы303 + Н требует 360,2.
Подготовительный пример 47. 5-(3-Гексил6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2нитрофениламин.
К раствору гидроксида калия (100 мг, 1,79 ммоль) в метаноле (5,0 мл) и воде (2,0 мл) добавляли Ν- [5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-нитрофенил]ацетамид (подготовительный пример 46, 534 мг, 1,49 ммоль) в метаноле (5 мл). Эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем давали охладиться. Растворитель удаляли в вакууме, добавляли воду (5 мл), и водный раствор экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Объединенные экстракты высушивали (Мд804), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (360 мг, 76%) в виде сырого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СВС13) δ: 0.82-0.95 (т, 3Н), 1.25-1.45 (т, 8Н), 1.56 (8, 3Н), 1.79 (т, 2Н), 2.42 (ί, 2Н),
2.80 (т, 2Н), 3.00 (т, 2Н), 6.00 (широкий 8, 2Н),
6.53 (б, 1Н), 6.63 (8, 1Н), 7.99 (б, 1Н).
Подготовительный пример 48. 2-Амино-4(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил) фениламин.
К раствору 5-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)-2-нитрофениламина (подготовительный пример 47, 360 мг, 1,14 ммоль) в этаноле (15 мл) добавляли 10% палладий на углероде (50 мг). Эту смесь помещали в атмосферу водорода (345 кПа) и нагревали при 50°С в течение 16 ч. Затем эту смесь охлаждали и фильтровали через Се11!е™, промывая этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке сырого соединения (328 мг, 100%) в виде желтого масла, которое использовали без дополнительной очистки.
ЯМР (СПС13) δ: 0.82-0.92 (т, 3Н), 1.25-1.38 (т, 6Н), 1.42-1.60 (т, 5Н), 1.80 (т, 2Н), 2.45-
2.60 (т, 2Н), 2.80-3.10 (т, 4Н), 3.35 (широкий 8, 4Н), 6.57-6.62 (т, 3Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 288,4; С18Н29Ы3 + Н требует 288,2.
Подготовительный пример 49. 2-[(Хлорсульфонил)амино]пропан
н.с, Η·\ н>с\ и4оло, )— сн, та у—сн, / СН1 сн,«о, ' ΗΟ,5-Ν αθ,5-Ν
Ο=Ν \ Η
К серной кислоте, олеум, (6 мл) в нитрометане (15 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин изопропилизоцианат при 0°С. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждали до комнатной температуры, твердое вещество собирали фильтрованием с отсосом и промывали диэтиловым эфиром. Это твердое вещество растворяли в толуоле (6 мл) и добавляли пентахлорид фосфора (7,58 г, 36,4 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2,5 ч, и растворитель удаляли в вакууме. Сырой продукт перегоняли с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (т. к. 80°С при 0,5 мм рт. ст.).
ЯМР (СВС13) δ: 1.35 (б, 6Н), 3.9 (т, 1Н),
5.4 (Ьг, 1Н),
Подготовительный пример 50. 3-Аллил-6метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он
Этиловый эфир 3-(хлорметил)-2-метил-2(3-нитрофенил)циклопропанкарбоновой кислоты (подготовительный пример 5, 1 г, 3,36 ммоль) в аллиламине (1,15 г, 20,1 ммоль) нагревали в запаянной пробирке при 150°С в течение 16 ч. После охлаждения эту реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Органические экстракты высушивали (Ν;·ι38 03) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта в виде желтого масла (0,92 г, 100%).
ЯМР (0Ό0Ί3, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.4 (8, 3Н), 2.1 (т, 1Н),
2.4 (т, 1Н), 3.35 (т, 1Н), 3.7 (т, 1Н), 3.8-4.0 (т,
2Н), 5.2-5.3 (т, 2Н), 5.75 (т, 1Н), 7.5 (ί, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 8.15 (8, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ [МН+] 273,0; С15Н16Ы203 + Н требует 273,1.
145
146
Подготовительный пример 51. 3-Аллил-6(3-аминофенил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0] гексан-2-он
К раствору 3-аллил-6-метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 50, 10,2 г, 37,5 ммоль) в этаноле (850 мл) и воде (150 мл) добавляли порошок железа (18,9 г, 337,5 ммоль) и хлорид кальция (2,1 г, 18,7 ммоль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем фильтровали для удаления порошка железа. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в смеси дихлорметан: метанол (85:15), фильтровали, а затем концентрировали в вакууме, растворяли в тетрагидрофуране, фильтровали, после чего концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледножелтой пены (9 г, 99%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.2 (8, 3Н), 2.05 (т, 1Н),
2.2 (т, 1Н), 3.2 (т, 1Н), 3.6 (т, 1Н), 3.7-3.8 (т, 2Н), 5.1-5.2 (т, 2Н), 5.7 (т, 1Н), 6.5 (б, 1Н), 6.6-
6.7 (т, 2Н), 7.0 (!, 1Н).
Подготовительный пример 52. 3-(3-Аллил6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)анилин
К сухому тетрагидрофурану (300 мл) в атмосфере азота добавляли по каплям алюмогидрид лития (1 М в тетрагидрофуране, 75 мл, 75 ммоль). К этому раствору добавляли по каплям при 0°С 3-аллил-6-(3-аминофенил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 51, 9,0 г, 37,1 ммоль), растворенный в тетрагидрофуране (200 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, а затем нагревали до 50°С в течение 3 ч. Эту реакционную смесь гасили водой (150 мл) и добавляли твердый гидрокарбонат натрия. Эту суспензию экстрагировали этилацетатом, а затем дихлорметаном. Органические экстракты объединяли и высушивали (Иа28О4), а затем концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде густого желтого масла (8,5 г, 100%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.8 (т, 2Н),
2.85 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.2 (т, 2Н), 5.0-5.3 (т, 2Н), 5.9 (т, 1Н), 6.5 (б, 1Н), 6.6 (8, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.1 (!, 1Н).
Подготовительный пример 53. Ν-[3-(6Метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
Перемешанную смесь И-[3-(3-аллил-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 56, 1,90 г, 6,19 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладия (0) (71,8 мг, 62,1 мкмоль) и Ν,Ν-диметилбарбитуровой кислоты (2,91 г, 18,6 ммоль) в дихлорметане (15 мл) дегазировали, а затем нагревали до 35°С в атмосфере азота в течение 3 ч. Этот раствор быстро перемешивали с водным раствором соляной кислоты (2 М, 40 мл), и водную часть отделяли, после чего данный процесс повторяли. Объединенные водные слои промывали дихлорметаном (7х50 мл), а затем концентрировали в вакууме с получением гидрохлоридной соли указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (1,40 г, 74%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для гидрохлоридной соли) δ: 1.25 (8, 3Н), 2.15 (т, 2Н),
2.95 (8, 3Н), 3.2 (т, 2Н), 3.6 (т, 2Н), 6.95-7.05 (т, 2Н), 7.1 (8, 1Н), 7.2 (!, 1Н), 9.6 (Ьг, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ [МН+] 267,1; СИКХО® + Н требует 267,1.
Подготовительный пример 54. 4-(Гексиламино)-4-оксо-2-бутеновая кислота
Малеиновый ангидрид (39,4 г, 0,40 моль) частично растворяли в толуоле (1 л) до образования молочной суспензии. Ν-гексиламин (53 мл, 0,40 моль) разбавляли толуолом (500 мл) и добавляли по каплям в течение периода 1,5 ч. Через 2 ч эту реакционную смесь фильтровали с получением, после сушки в течение 16 ч в вакуумной печи при 40°С, указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (76,4 г, 96%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т,
6Н), 1.6 (т, 2Н), 3.3 (т, 2Н), 6.25 (б, 1Н), 6.45 (б,
1Н), 7.8 (Ьг, 1Н).
Подготовительный пример 55. 2-Метил-1(3-нитрофенил)-1-пропанон
147
148
Концентрированную азотную кислоту (20 мл) осторожно добавляли при охлаждении к концентрированной серной кислоте (50 мл), поддерживая температуру -5°С. Другой раствор 2-метил-1-фенил-1-пропанона (29,6 г, 0,2 моль) в концентрированной серной кислоте (70 мл) получали при встряхивании, поддерживая температуру -5°С. Первый раствор азотная кислота/ серная кислота добавляли порциями в течение 30 мин к последнему раствору кетона в серной кислоте, поддерживая температуру при -10°С +/-5°С во время добавления и в течение последующих 30 мин. Эту реакционную смесь выливали на колотый лед (1 л), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (3х100 мл). Органические экстракты промывали водой (300 мл), а затем рассолом (300 мл), высушивали (Яа28О4), после чего концентрировали в вакууме. Сырой продукт получили в виде оранжевого масла (40 г), которое очищали хроматографией на силикагеле (450 г), элюируя смесью гексан:диэтиловый эфир (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (16,3 г, 42%), т. пл. 33-35°С.
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 1.25 (б, 6Н), 3.6 (т, 1Н),
7.65 (ΐ, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 8.4 (б, 1Н), 8.9 (8, 1Н).
Подготовительный пример 56. 1-Гексил1Н-пиррол-2,5-дион
4-(Гексиламино)-4-оксо-2-бутеновую кислоту (подготовительный пример 54, 75,8 г, 0,38 моль) частично растворяли в уксусном ангидриде (1,5 л) и добавляли ацетат натрия (125,6 г, 0,19 моль) одной порцией. Эту реакционную смесь постепенно нагревали до 110°С в течение 4 ч. Уксусный ангидрид удаляли в вакууме, и указанное в заголовке соединение получали вакуумной перегонкой сырого остатка с получением бесцветного масла (49,8 г, 72%), которое частично кристаллизовалось при стоянии.
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.6 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 6.7 (8, 2Н).
Подготовительный пример 57. 2-Метил-1(3-нитрофенил)-1-пропанона гидразон
пример 55, 1,0 г, 5,2 ммоль) в техническом денатурате (6 мл) добавляли по каплям моногидрат гидразингидрата (0,5 мл, 10,4 ммоль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 16 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и вливали в лед и воду (50:50, 15 мл) с получением очень мелкого белого осадка в желтом растворе. Эту смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (2х50 мл), объединенные органические экстракты промывали рассолом и высушивали (Мд8О4), после чего концентрировали с получением масла янтарного цвета. Этот сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью дихлорметан:этилацетат (19:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде смеси цис- и транс-гидразонов (0,54 г, 50%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания, 2:1 смесь изомеров) δ: 1.1 (б, 4Н), 1.25 (б, 2Н), 2.75 (т, 0.6), 3.2 (т, 0.4),
4.95 (Ьг, 1.2), 5.6 (Ьг, 0.8), 7.45-8.3 (т, 4Н).
МС (ЭР): т/ζ [МН+] 208,2; С10Н13М3О2 + Н требует 208,1.
Подготовительный пример 58. 5-Гексил-3изопропил-3-(3-нитрофенил)-3а,6а-дигидропирроло(3,4-с)пиразол-4,6(3Н,5Н)-дион
2-Метил-1-(3-нитрофенил)-1-пропанона гидразон (подготовительный пример 57, 0,52 г,
2.5 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли порциями диоксид марганца (сорт СМО-1 от 8итЦото, 5,2 г, 60,0 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Этот раствор фильтровали по каплям через фильтр из Се1йе® непосредственно в раствор 1-гексил-1Н-пиррол2,5-диона (подготовительный пример 56, 0,54 г, 3,0 ммоль) в диоксане (10 мл). Фильтр из Се1Пе'®· промывали диоксаном (40 мл) для гарантии полноты добавления реагентов, а затем эту реакционную смесь закупоривали и перемешивали в течение 72 ч. Реакционную смесь очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Г1а8Й 408™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью петролейный эфир:этилацетат (4:1). Указанное в заголовке соединение получили в виде желтого твердого вещества (0,65 г, 67%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.4 (т, 15Н), 1.8 (т, 2Н), 2.7 (т, 1Н), 3.1-3.25 (т, 3Н), 5.85 (б, 1Н),
7.6 (т, 2Н), 8.2 (т, 2Н).
Подготовительный пример 59. 3-Гексил-6изопропил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3,1,0]гексан-2,4-дион
К частично растворенному 2-метил-1-(3нитрофенил)-1-пропанону (подготовительный
149
150
5-Гексил-3-изопропил-3-(3-нитрофенил)3а,6а-дигидропирроли-(3,4-с)-пиразол-4,6 (3Н,5Н)дион (подготовительный пример 58, 0,65 г, 1,6 ммоль) растворяли в диоксане (25 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и маслянистый остаток высушивали в вакууме в течение 16 ч при комнатной температуре с получением сырого продукта в виде желтого твердого вещества. Этот сырой продукт очищали хроматографией на картридже Вю1аде Иакй 12М™, упакованном силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (9:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,60 г, 100%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 0.95 (б, 6Н),
1.2-1.4 (т, 6Н), 1.55 (т, 2Н), 1.7 (т, 1Н), 2.8 (к, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 7.5 (ΐ, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.2 (т, 2Н).
МС (ТР): т/ζ [МNН4 +] 376,4; ГИЛД + N4/ требует 376,2.
Подготовительный пример 60. 3-Гексил-6изопропил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К перемешанному раствору 3-гексил-5изопропил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-диона (подготовительный пример 59, 0,57 г, 1,6 ммоль) в тетрагидрофуране (6 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс боран-тетрагидрофуран (1 М в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 3,0 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли дополнительное количество комплекса борантетрагидрофуран (1 М в тетрагидрофуране, 3,0 мл, 3,0 ммоль). Через 20 мин эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли метанол (8 мл), а затем эту реакционную смесь еще раз нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток высушивали в вакууме при комнатной температуре. Этот остаток обрабатывали дихлорметаном (4 мл), фильтровали и очищали хроматографией на картридже Вю1аде Иакй 408™, упакованном силикагелем (40 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (6:1). Указанное в заголовке соединение получили вначале в виде желтого масла, которое кристаллизовалось при стоянии (0,2 г, 40%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 9Н), 1.25-1.4 (т, 6Н), 1.4 (т, 2Н), 1.8 (т, 1Н), 2.45 (т, 2Н),
2.6 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 3.05 (т, 2Н), 7.4 (ΐ, 1Н), 7.6 (б, 1Н), 8.0-8.15 (т, 2Н).
Подготовительный пример 61. 3-(3-Гексил-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) анилин
К перемешанной суспензии 3-гексил-6изопропил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексана (подготовительный пример 60, 0,18 г, 0,54 ммоль), этанола (15 мл) и порошка железа (0,27 г, 4,88 ммоль) добавляли хлорид кальция (0,06 г, 0,54 ммоль) в воде (3 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, а затем фильтровали через фильтр из СеШе®. Маточные жидкости концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и снова фильтровали через картридж 8ер-Рак®, содержащий силикагель (1,5 г) (\Уа1ег ИМкюп М1Шроге), для удаления каких-либо остаточных солей железа, а затем концентрировали с получением сырого указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (0,17 г, 100%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.75-0.85 (т, 9Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 6.4-6.6 (т, 3Н), 7.0 (ΐ, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 301,1; С2 .Н;Л; + Н+ требует 301,3.
Подготовительный пример 62. 1-(3Нитрофенил)-1-бутанон
Концентрированную азотную кислоту (40 мл) осторожно добавляли при охлаждении к концентрированной серной кислоте (100 мл), поддерживая температуру -5°С. Другой раствор бутирофенона (59,2 г, 0,47 моль) в концентрированной серной кислоте (140 мл) готовили при встряхивании, поддерживая температуру при -5°С (+/-5°С). Первый раствор азотная кислота/серная кислота добавляли порциями в течение 45 мин к последнему раствору кетона в серной кислоте, поддерживая температуру при -10°С +/-5°С во время добавления и в течение последующих 30 мин. Эту реакционную смесь
151
152 выливали на колотый лед (1,5 л), а затем экстрагировали диэтиловым эфиром (200 мл, а затем 3 х100 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой, а затем насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и высушивали (Мд8О4), после чего концентрировали в вакууме. Сырое желтое масло кристаллизовалось через 16 ч, а затем его очищали хроматографией на силикагеле (1 кг), элюируя смесью гексан:диэтиловый эфир (9:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (9,1 г, 10%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.05 (1, 3Н), 1.8 (т, 2Н), 3.0 (1, 2Н), 7.65 (1, 1Н), 8.25 (б, 1Н), 8.4 (б, 1Н),
8.9 (8, 1Н).
Подготовительный пример 63. 1-(3-Нитрофенил)-1-бутанона гидразон
К частично растворенному 1-(3-нитрофенил)-1-бутанону (подготовительный пример 62, 9,0 г, 46,6 ммоль) в техническом денатурате (60 мл) добавляли по каплям моногидрат гидразингидрата (4,5 мл, 93,2 ммоль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, после чего охлаждали до 0°С и добавляли воду (60 мл) по каплям при перемешивании. Эту смесь охлаждали в холодильнике в течение 16 ч, и образовавшиеся при этом оранжевые кристаллы (7,5 г) удаляли фильтрованием. Фильтрат разбавляли водой (350 мл) и экстрагировали дихлорметаном (3х150 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали с получением оранжевого масла (1,8 г). И кристаллы. и масло объединяли с получением указанного в заголовке целевого соединения (9,3 г, 96%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.1 (т, 3Н), 1.6 (т, 2Н),
2.6 (т, 2Н), 7.5 (1, 1Н), 8.0 (б, 1Н), 8.1 (б, 1Н), 8.5 (8, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 207,9; С10Н13Ы3О2 + Н требует 208,1.
Подготовительный пример 64. 3-Гексил-6(3-нитрофенил)-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2,4-дион
1-(3-Нитрофенил)-1-бутанона гидразон (подготовительный пример 63, 1,0 г, 4,8 ммоль) растворяли в диоксане (20 мл) и охлаждали до 10°С. Добавляли порциями диоксид марганца (сорт СМИ-1 от 8ит11ото, 10 г, 117 ммоль). После окончания добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту суспензию фильтровали через фильтр из Се111е® непосредственно в раствор 1-гексил-1Н-пиррол-2,5-диона (подготовительный пример 56, 0,88 г, 4,5 ммоль) в диоксане (20 мл). Фильтр из Се111е® промывали диоксаном (125 мл), а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением сырого оранжевого масла. Добавляли метанол (8 мл), и эту смесь охлаждали до 0°. При царапании осаждалось белое твердое вещество. Это твердое вещество отфильтровывали и промывали холодным метанолом с получением чистого продукта. Маточные жидкости концентрировали в вакууме и снова обрабатывали метанолом согласно методике, описанной выше, с получением дополнительного продукта. Указанное в заголовке соединение получили в виде белого твердого вещества (0,28 г, 16%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (т, 3Н), 0.9 (т, 3Н),
1.2-1.4 (т, 8Н), 1.6 (т, 2Н), 1.7 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 7.5 (1, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.1 (б, 1Н), 8.2 (8, 1Н).
Подготовительный пример 65. 3-Гексил-6(3-нитрофенил)-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гексан
К перемешанному раствору 3-гексил-6-(3нитрофенил)-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2,4-диона (подготовительный пример 64, 0,28 г, 0,78 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) в атмосфере азота добавляли комплекс борантетрагидрофуран (1 М в тетрагидрофуране, 1,7 мл, 1,7 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, после чего добавляли метанол (1,5 мл), а затем эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток растворяли в метаноле (14 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли метанол (14 мл), и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 3 ч, после чего концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на картридже В1о1аде Е1а8Н 12М™, упакованном силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (0,2 г, 79%).
153
154
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 6Н), 1.15-1.5 (т, 10Н), 1.8 (т, 2Η), 2.0 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Η),
2.8 (т, 2Η), 3.0 (т, 2Η), 7.4 (ΐ, 1Н), 7.6 (б, 1Η), 8.0 (б, 1Н), 8.1 (8, 1Η).
МС (ЭР): т/ζ (М^) 331,1; ^Η^Ν^ + Н требует 331,2.
Подготовительный пример 66. 3-(3-Гексил-6-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил) анилин
К перемешанной суспензии 3-гексил-6-(3нитрофенил)-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гексана (подготовительный пример 65, 2,60 г, 7,2 ммоль), этанола (150 мл) и порошка железа (0,41 г, 73,2 ммоль) добавляли хлорид кальция (1,5 г, 13,0 ммоль) в воде (50 мл). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через фильтр из СеШе®, и маточные жидкости концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане и фильтровали через слой сульфата натрия с получением, после концентрирования, указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (2,17 г, 100%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 6Н), 1.2-1.4 (т, 10Н), 1.6-1.8 (т, 4Η), 2.0 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Η), 3.6 (т, 2Η), 6.45-6.55 (т, 2Η), 6.6 (б, 1Η), 7.0 (т, 1Η).
МС (ЭР): т/ζ (ΜΗ+) 301,2; 0½¾ + Н+ требует 301,3.
Подготовительный пример 67. 3-Гексил-6(3-йод-фенил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он
Раствор нитрита натрия (0,25 г, 3,6 ммоль) в воде (4 мл) добавляли при 0°С к 3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фениламину (подготовительный пример 12, 0,43 г, 1,6 ммоль), растворенному в водной соляной кислоте (2,0 Μ, 4 мл). После 15 мин при 0°С эту реакционную смесь добавляли к йодиду калия (0,61 г, 3,69 ммоль) в воде (4 мл) при 0°С при быстром перемешивании. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем нагревали до 90°С в течение 5 мин. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем осторожно выливали на твердый гидрокарбонат натрия при охлаждении. Через 12 ч эту реакционную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, а затем этилацетатом, и объединенные органические экстракты промывали водным раствором тиосульфата натрия, высушивали (Μд8О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (10:1, а затем 3:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,18 г, 24%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Η), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.5 (т, 2Н), 2.05 (т, 2Н), 2.25 (т, 1Η), 3.05-
3.3 (т, 3Η), 3.65 (т, 1Η), 7.0 (ΐ, 1Η), 7.2 (б, 1Η),
7.5 (б, 1Η), 7.65 (8, 1Η).
ΜС (ТР): т/ζ (ΜΗ+) 398,1; С18Η24 129INО + Н+ требует 398,1.
Подготовительный пример 68. 3-Гексил-6метил-6-[3-(2-пиридинил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он
К трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (4,4 мг, 4,80 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли трифениларсин (5,9 мг, 19,2 мкмоль). Через 5 мин добавляли 2-(трибутилстаннил)пиридин (0,10 г, 0,29 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) с последующим добавлением 3-гексил-6-(3-йодфенил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 67, 77 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (1:1, а затем 0:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (67 мг, 100%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Η), 1.2-1.4 (т, 6Η), 1.5-1.7 (т, 5Η), 2.1 (т, 1Η), 2.4 (т, 1Η), 3.1-
3.4 (т, 3Η), 3.7 (т, 1Η), 7.2-7.3 (т, 2Н), 7.35-
7.45 (т, 2Η), 7.65-7.85 (т, 2Η), 8.0 (т, 1Η), 8.7 (т, 1Η).
МС (ТР): т/ζ (М^) 348,9; ^Η^Ν^ + Η+ требует 349,2.
Подготовительный пример 69. 3-Гексил-6метил-6-[3-(2-тиенил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он
155
156
К трис(дибензилиденацетон)дипалладию (0) (4,5 мг, 4,91 мкмоль) в тетрагидрофуране (1 мл) при комнатной температуре добавляли трифениларсин (5,9 мг, 19,2 мкмоль). Через 5 мин добавляли 2-(трибутилстаннил)тиофен (0,10 г, 0,27 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) с последующим добавлением 3-гексил-6-(3-йодофенил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 67, 78 мг, 0,19 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Эту охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (68 мг, 98%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.5 (т, 2Н), 2.15 (т, 1Н), 2.4 (т, 1Н), 3.1-3.4 (т, 3Н), 3.7 (т, 1Н), 7.05 (т, 1Н), 7.2-7.35 (т, 4Н), 7.45 (б, 1Н), 7.55 (8, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 354,2; С -1 Н N(18 + Н требует 354,2.
Подготовительный пример 70. 4.5-Дийод1Н-имидазол
Раствор йода (22,5 г, 88 ммоль) в 20% водном йодиде калия (150 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору имидазола (3,4 г, 49 ммоль) в водном растворе гидроксида натрия (1 М, 300 мл) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 16 ч добавляли уксусную кислоту для нейтрализации реакционной смеси. Образовавшийся белый осадок отфильтровывали и промывали водой, после чего растворяли в этаноле и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (7,7 г, 54%).
ЯМР (ДМСО-б6, отобранные данные для свободного основания) δ: 7.8 (Ьг, 1Н), 12.75 (Ьг, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 320,8; С3Н2 129Ш + Н требует 320,8.
Подготовительный пример 71. 4-Йод-1Нимидазол
К раствору 4,5-дийод-1Н-имидазола (подготовительный пример 70, 7,7 г, 24 ммоль) в этаноле (80 мл) и воде (20 мл) добавляли твердый гептагидрат сульфита натрия (20 г, 79 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, охлаждали, и твердые побочные продукты удаляли фильтрованием. Затем фильтрат концентрировали в вакууме, и полученное твердое вещество высушивали с отсосом. Этот сырой остаток перекристаллизовывали из дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,6 г, 64%).
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 7.0 (8, 1Н), 7.5 (8, 1Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 195,2; С3Н3129Ш2 + Н требует 194,9.
Подготовительный пример 72. 4-Йод-1трифенилметил-1Н-имидазол
К 4-йод-1Н-имидазолу (подготовительный пример 71, 3,0 г, 15,3 ммоль) в ^№диметилформамиде (25 мл) добавляли трифенилметилхлорид (4,72 г, 16,9 ммоль), а затем триэтиламин (2,5 мл, 18,4 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2,5 ч добавляли воду (200 мл), и эту реакционную смесь фильтровали и промывали водой. Сырое твердое вещество подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (5:1, а затем 2:1). Затем этот материал перекристаллизовывали из гексана и дихлорметана с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (4,0 г, 59%).
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 6.9 (т, 1Н), 7.0-7.2 (т, 6Н), 7.25-7.4 (т, 10Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 436,3; С22Н27129Ш2 + Н требует 437,1.
Подготовительный пример 73. 4-(Трибутилстаннил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол
К 4-йод-1-трифенилметил-1Н-имидазолу (подготовительный пример 72, 0,44 г, 0,10 ммоль) в дихлорметане (8,0 мл) при комнатной температуре медленно добавляли этилмагнийбромид (3,0 М в диэтиловом эфире, 0,35 мл, 1,0 ммоль). Через 30 мин добавляли трибутилхлорид (0,3 мл, 1,1 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч.
Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (10 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном (3х10 мл). Объединенные органические слои высушивали
157
158 (№28О4) и концентрировали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (10:1, а затем δ:1), с получением соединения, указанного в заголовке (59 мг, 98%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8-1.0 (т, 9Н), 1.2-1.7 (т, 18Н), 6.75 (т, 1Н), 7.1-7.2 (т, 6Н), 7.25-7.4 (т, 9Н), 7.6 (з, 1Н).
Подготовительный пример 74. 3-Гексил-6метил-6-[3-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-5ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он
К трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (8,7 мг, 9,5 мкмоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при комнатной температуре добавляли трифениларсин (12 мг, 39,2 мкмоль). Через 10 мин добавляли раствор 3-гексил-6-(3-йодфенил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-она (подготовительный пример 67, 0,15 г, 3,8 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл). Минутой позже добавляли 4-(трибутилстаннил)-1-трифенилметил-1Н-имидазол (подготовительный пример 73, 0,332 г, 0,55 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 3,5 ч. Охлажденную реакционную смесь концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (1:1, а затем 0:1), с получением соединения, указанного в заголовке (55 мг, 25%).
ЯМР (СЭСЕ, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.5 (т, 2Н), 2.15 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 3.05-
3.4 (т, 3Н), 3.65 (т, 1Н), 7.1-7.4 (т, 18Н), 7.5-
7.6 (т, 2Н), 7.75 (т, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 580,4; 1 Е-\;О + Н требует 580,3.
Подготовительный пример 75. 3-Гексил-6[3-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
мл) добавляли водную соляную кислоту (2 М, 0,5 мл), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до комнатной температуры и выливали на твердый гидрокарбонат натрия. Добавляли дихлорметан, слои разделяли, органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме. Сырой остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя этилацетатом, с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (21 мг, 66%).
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.9 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.5 (т, 2Н), 2.15 (т, 1Н), 2.35 (т, 1Н), 3.1-
3.4 (т, 3Н), 3.7 (т, 1Н), 7.2 (б, 1Н), 7.3 (ΐ, 1Н),
7.35 (з, 1Н), 7.55 (б, 1Н), 7.65 (з, 1Н), 7.75 (з, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 338,3; С1Е \;О + Н требует 338,2.
Подготовительный пример 76. 1-(3Пиридинил)-1-этанона гидразон
К 3-ацетилпиридину (6,1 г, 52 ммоль) в техническом денатурате (50 мл) добавляли по каплям моногидрат гидразингидрата (3,11 мл, 0,1 моль). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Добавляли воду (25 мл), и летучие органические вещества удаляли в вакууме. Превалирующий водный остаточный слой экстрагировали этилацетатом, и объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали с получением желтого масла (5,4 г, 80%), которое использовали далее без дополнительной очистки.
ЯМР (СПС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 2.1 (з, 3Н), 5.5 (Ьг, 2Н),
7.2 (т, 1Н), 7.9 (т, 1Н), 8.45 (т, 1Н), 8.8 (з, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (2М + Н+) 270,7; С14Н19^ + Н требует 271,2.
Подготовительный пример 77. 3-Бензил-6метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло [3,1,0] гек-
К раствору 3-гексил-6-метил-6-[3-(1-трифенилметил-1Н-имидазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-она (подготовительный пример 74, 55 мг, 0,95 ммоль) в метаноле (1,5
1-(3-Пиридинил)-1-этанона гидразон (подготовительный пример 76, 5,0 г, 40,0 ммоль) растворяли в диоксане (250 мл) и добавляли порциями диоксид марганца (6,4 г, 40,0 ммоль) с последующим добавлением насыщенного раствора гидроксида калия в этаноле (2 мл). Эту
159
160 реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем фильтровали через фильтр из Се1йе®. Фильтрат добавляли к 1-бензил-1Н-пиррол-2,5-диону (7,5 г, 40,0 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре, а затем кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Эту реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток суспендировали в метаноле и фильтровали с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (3 г, 25%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.2 (8, 3Н), 2.8 (8, 2Н), 4.6 (8, 2Н), 7.1-7.6 (т, 7Н), 8.4-8.6 (т, 2Н).
МС (ТР): т/ζ (МН+) 293,0; С18Н16Ы2О2 + Н требует 293,1.
Подготовительный пример 78. 3-Гексил-6метил-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло[3,1,0] гексан-2,4-дион
1-(3-Пиридинил)-1-этанона гидразон (подготовительный пример 76, 0,69 г, 5,3 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и добавляли порциями диоксид марганца (0,85 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением насыщенного раствора гидроксида калия в этаноле (0,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем фильтровали через фильтр из Се11!е®. К фильтрату добавляли 1-гексил-1Н-пиррол-2,5-дион (подготовительный пример 56, 0,48 г, 2,6 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 7 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры в течение 16 ч. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Эту реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (30 г), элюируя смесью дихлорметан:0,880 аммиак (99:1), а затем дихлорметан:метанол:0,880 аммиак (97:2:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,22 г, 29%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.8 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 6Н), 1.5 (8, 3Н), 1.6 (т, 2Н), 2.8 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 7.3 (т, 1Н), 7.65 (т, 1Н), 8.5 (т, 1Н), 8.6 (т, 1Н).
Подготовительный пример 79. 6-Метил-3(3-фенилпропил)-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2.4-дион
1-(3-Пиридинил)-1-этанона гидразон (подготовительный пример 76, 0,69 г, 5,3 ммоль) растворяли в диоксане (30 мл) и добавляли порциями диоксид марганца (0,85 г, 5,3 ммоль) с последующим добавлением насыщенного раствора гидроксида калия в этаноле (0,5 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 ч, а затем фильтровали через фильтр из Се11!е®. К фильтрату добавляли 1-(3-фенилпропил)-1Н-пиррол-2,5дион (подготовительный пример 80, 0,57 г, 2,6 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 7 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры в течение 16 ч. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Эту реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (30 г), элюируя смесью дихлорметан:0,880 аммиак (99:1), а затем дихлорметан:метанолом:0,880 аммиак (97:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде масла (230 мг, 28%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.5 (8, 3Н), 1.9 (т, 2Н),
2.6 (т, 2Н), 2.75 (8, 2Н), 3.5 (т, 2Н), 7.1-7.4 (т, 6Н), 7.65 (т, 1Н), 8.5-8.65 (т, 2Н).
Подготовительный пример 80. 1-(3Фенилпропил)-1Н-пиррол-2,5-дион
2) АС]О, №ОАс,Д
К перемешиваемому малеиновому ангидриду (54,4 г, 0,55 моль) в толуоле (1,5 л) добавляли по каплям в течение 1 ч 3-фенилпропиламин (79,0 мл, 0,55 моль) в толуоле (500 мл) до образования бледно-молочного раствора. Через 2 ч эту реакционную смесь фильтровали, и полученное белое твердое вещество высушивали в течение 16 ч в вакууме при 40°С. Это твердое вещество растворяли в уксусном ангидриде (2,0 л) при перемешивании и нагревали на паровой бане. Через 10 мин добавляли ацетат натрия (23 г, 0,27 моль). Через 4 ч уксусный ангидрид удаляли в вакууме, и остаточное черное твердое вещество обрабатывали ненасыщенным рассолом (400 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, а затем рассолом. Органический слой высушивали
161
162 ^а^ОД фильтровали и концентрировали в вакууме до темного твердого вещества. Этот сырой остаток растворяли в дихлорметане и пропускали через большую пробку из силикагеля, элюируя смесью дихлорметаном, с получением твердого вещества персикового цвета. Это твердое вещество затем перекристаллизовывали из диизопропилового эфира, фильтровали и высушивали в вакууме при 40°С с получением указанного в заголовке соединения в виде бежевого твердого вещества (69,6 г, 59%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 1.95 (т, 2Н), 2.65 (ΐ, 2Н),
3.55 (т, 2Н), 6.65 (8, 2Н), 7.1-7.2 (т, 3Н), 7.25-
7.35 (т, 2Н). МС (ЭР): т/ζ (МН+) 216; С13Н13МО2 + Н требует 216.
Подготовительный пример 81. 6-[3-(1НБензимидазол-2-ил)фенил]-3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексан-2-он
К этил-3-(3-гексил-6-метил-2-оксо-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)бензолкарбоксимидоату (подготовительный пример 42, 0,13 г, 0,34 ммоль) в метаноле (4 мл) при комнатной температуре добавляли 1,2-диаминобензол (37 мг, 0,34 ммоль), и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, а затем охлаждали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в дихлорметане (10 мл) и промывали 10% водным раствором карбоната калия (10 мл). Затем водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (2х8 мл). Объединенные органические слои высушивали (Мд§О4), а затем концентрировали в вакууме. Сырой остаток очищали хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (1:1, а затем 1:2), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (61 мг, 47%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.0 (8, 3Н),
1.2-1.4 (т, 6Н), 1.5 (т, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 2.1 (т, 1Н), 3.05-3.2 (т, 2Н), 3.35 (т, 1Н), 3.5 (т, 1Н), 7.15-7.35 (т, 4Н), 7.6-7.8 (т, 3Н), 8.0 (к, 1Н). МС (ЭР): т/ζ (МН+) 388,1; С^Н^О + Н требует 388,2.
Подготовительный пример 82. 2-(1,3Диоксо-1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-1-этансульфонилхлорид
Суспензию таурина (8,0 г, 63,9 ммоль) и ацетата калия (6,7 г, 68,3 ммоль) в уксусной ки слоте кипятили с обратным холодильником в течение 15 мин. Добавляли фталевый ангидрид (10,1 г, 68,4 ммоль), и этот раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и твердое вещество отфильтровывали, промывали холодной уксусной кислотой и высушивали в вакууме при 100°С с получением белого твердого вещества. Это твердое вещество (14,3 г, 54,7 ммоль) суспендировали в толуоле (50 мл) и добавляли пентахлорид фосфора (8,12 г, 39,0 ммоль) в атмосфере азота. Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Добавляли дополнительное количество пентахлорида фосфора (8,12 г, 39,0 ммоль), и эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Коричневатый раствор сливали с образовавшегося небольшого количества твердого вещества, а затем концентрировали в вакууме. Остаток выливали на лед:воду (50:50, 100 мл) и фильтровали. Твердое вещество высушивали в течение 16 ч в вакууме при 45°С с получением бледно-коричневого твердого вещества (6,4 г, 34%).
Подготовительный пример 83. [(третБутоксикарбонил)амино](хлор)диоксо-Х6-сульфан
ΒοΟΗ,ΟΗ,Ο)
н
Д—о 8θ:σ кС снз
К раствору хлорсульфонилизоцианата (2,4 г, 17,0 ммоль) в сухом дихлорметане (910 мл), перемешиваемому в атмосфере азота при 0°С, добавляли трет-бутанол (2,2 г, 34,0 ммоль). Этой реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч, после чего растворитель удаляли в вакууме с получением рыхлого белого твердого вещества.
Подготовительный пример 84. 6-(3-Аминофенил)-3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2-он
3-Гексил-6-метил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 11, 6,3 г, 19,9 ммоль) растворяли в этаноле (250 мл) и добавляли порошок железа (8,5 г, 0,15 ммоль), хлорид кальция (0,95 г, 8,6 ммоль) и воду (50 мл). Эту реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли хлорид кальция (0,95 г, 8,6 ммоль), и эту реакционную смесь
163
164 кипятили с обратным холодильником в течение следующих 16 ч.
Реакционную смесь фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между дихлорметаном и водой, органический слой отделяли, водный слой экстрагировали дихлорметаном (3х), и объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме. Указанное в заголовке соединение получили в виде оранжевого твердого вещества (5,72 г, 100%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.4-1.6 (т, 2Н), 2.05 (т, 1Н), 2.3 (т, 1Н),
3.1-3.3 (т, 3Н), 3.6-3.7 (т, 2Н), 6.5 (б, 1Н), 6.6-
6.7 (т, 2Н), 7.05 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 287,2; С-81ЬАО + Н+ требует 287,2.
Подготовительный пример 85. 3-Гексил-6(3-гидроксифенил)-6-метил-3-азабицикло [3,1,0] гексан-2-он
6-(3-Аминофенил)-3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2-он (подготовительный пример 84, 1,0 г, 3,5 ммоль) растворяли в водной соляной кислоте (2,5 М, 3,5 мл) и охлаждали до 0°С. К этой реакционной смеси добавляли нитрит натрия (0,25 г, 3,6 ммоль), растворенный в воде (1 мл), и перемешивали в течение 30 мин. Эту реакционную смесь нейтрализовали твердым карбонатом натрия, а затем разбавляли водой (5 мл). Эту реакционную смесь нагревали до 60°С в течение 1 ч, во время которого на поверхности водного слоя образовывалось темнокоричневое масло. Продукт экстрагировали дихлорметаном (50 мл), и органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла. Этот сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле (20 г), элюируя смесью этилацетат: гексан (1:1), с получением соединения, указанного в заголовке (0,34 г, 34%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.85 (т, 3Н), 1.2-1.4 (т, 9Н), 1.4-1.6 (т, 2Н), 2.1 (т, 1Н), 2.4 (т, 1Н), 3.1-
3.4 (т, 3Н), 3.65 (т, 1Н), 6.7-6.8 (т, 2Н), 6.9 (к, 1Н), 7.15 (ΐ, 1Н).
МС (ЭР): т/ζ (МН+) 288,2; С18Н^О2 + Н требует 288,2.
Подготовительный пример 86. 2-Циклогексилоксиэтил-4-бромбензолсульфонат
К раствору 2-циклогексилокси-1-пропанола (4,0 г, 28 ммоль) в триэтиламине (5,8 мл) и дихлорметане (250 мл) добавляли 4-бромбензолсульфонилхлорид (7,87 г, 31 ммоль) при 0°С в атмосфере азота, и полученную реакционную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом (100 мл каждого), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (200 г), используя градиентное элюирование смесью гексан:этилацетат (от 6:1 до 1:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (8,0 г, 80%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.1-1.8 (т, 14Н), 3.2 (т, 2Н), 3.65 (ΐ, 2Н), 4.15 (ΐ, 2Н), 7.6-7.9 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 362,9; С14Н19 79ВгО48 + Н требует 363,0.
Подготовительный пример 87. 2-Циклогексилокси-1-йодэтан
К раствору 2-циклогексилоксиэтил-4бромбензолсульфоната (подготовительный пример 86, 120 мг, 0,3 ммоль) в ацетоне (5 мл) добавляли йодид натрия (90 мг, 0,6 ммоль), и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли дополнительный эквивалент йодида натрия, и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение следующих 18 ч, после чего реакционную смесь нагревали до 80°С в течение 5 ч. Полученный осадок отфильтровывали, и фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Экстракт промывали рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (50 мг, 60%).
ЯМР(СОС13) δ: 1.1-1.9 (т, 11Н), 3.1 (ΐ, 2Н),
3.7 (ΐ, 2Н).
Подготовительный пример 88. 1-[(Е)-3бром-1-пропенил] циклогексан
К перемешиваемому раствору (Е)-3циклогексил-2-пропен-1-ола (А.6.М. ВаггеИ еΐ а1., Тейайебгои, 1996, 52, 15325) (1,47 г, 10,5 ммоль) в диэтиловом эфире (20 мл) и пиридине (1 мл) добавляли трибромид фосфора (1,40 мл, 15 ммоль) по каплям при комнатной температуре в атмосфере азота. Через 16 ч эту реакционную смесь осторожно выливали на ледяную воду (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфи
165
166 ром (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Этот сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20 г), элюируя смесью гексан: этилацетат (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (1,3 г, 61%).
ЯМР (СПС13) δ: 0.8-1.4 (т, 6Н), 1.6-1.8 (т, 4Н), 2.0 (т, 1Н), 3.95 (б, 2Н), 5.6-5.8 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 203,3; С9Н15 79Вг + Н требует 203,0.
Подготовительный пример 89. (Бензилокси)этил-4-бромбензолсульфонат
Раствор 4-бромбензолсульфонилхлорида (5,5 г, 21,7 ммоль), растворенного в дихлорметане (15 мл), добавляли по каплям к раствору 2бензилоксиэтанола (3,0 г, 19,7 ммоль) в триэтиламине (3 г, 29,6 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. К этой реакционной смеси добавляли воду (3 мл), а затем эту объединенную смесь выливали на воду (100 мл), и продукт экстрагировали дихлорметаном. Органический слой повторно промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, после чего высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (6,9 г, 94%).
ЯМР (СПС13) δ: 3.65 (т, 2Н), 4.2 (т, 2Н),
4.45 (8, 2Н), 7.2 (т, 2Н), 7.25-7.35 (т, 3Н). 7.6 (б, 2Н), 7.8 (б, 2Н).
Подготовительный пример 90. 1-[(2йодэтокси)метил] бензол
К раствору (бензилокси)этил-4-бромбензолсульфоната (подготовительный пример 89, 6,92 г, 19,5 ммоль) в ацетоне (60 мл) добавляли йодид натрия (5,84 г, 39,0 ммоль), и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Полученный осадок отфильтровывали, и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой остаток растворяли в дихлорметане и промывали водным раствором тиосульфата натрия, а затем водой (2х60 мл). Органический слой высушивали (№128О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (4,5 г, 88%).
ЯМР (СОС13) δ: 3.25 (ί, 2Н), 3.75 (ί, 2Н), 4.6 (8, 2Н).
Подготовительный пример 91. 3-Циклогексил-3-оксопропил-4-бромбензолсульфонат
К раствору (8)-3-циклогексил-3-гидроксипропил-4-бромбензолсульфоната (ТА. ХУегпег еί а1., I. Огд. Сбет., 1996, 61, 587) (40 мг, 0,106 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли диоксид кремния (50 мг) и пиридинийхлорформиат (20 мг, 0,09 ммоль), и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь подвергали непосредственно колоночной хроматографии на силикагеле (5 г), элюируя смесью дихлорметан: гексан (4:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (38 мг, 96%).
ЯМР (СПС13) δ: 1.1-1.9 (т, 10Н), 2.3 (т, 1Н), 2.85 (т, 2Н), 4.3 (т, 2Н), 7.7-7.85 (т, 4Н).
Подготовительный пример 92. 2Адамантилэтил-4-бромбензолсульфонат
К раствору 1-адамантилэтанола (5,8 г, 32 ммоль) в триэтиламине (6,7 мл) и дихлорметане (50 мл) добавляли 4-бромбензолсульфонилхлорид (8,9 г, 35 ммоль) при комнатной температуре. Этот раствор перемешивали в течение 16 ч, разбавляли водной соляной кислотой (2 М, 100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Экстракт промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (100 мл) и рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (11,2 г, 88%).
ЯМР (СОС13) δ: 1.4-1.6 (т, 11Н), 1.65 (б, 3Н), 2.0 (2, 3Н), 4.1 (ί, 2Н), 7.6-7.8 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ [МН+] 416,3; С18Н2379ВгО38 + ΝΉ4 требует 416,1.
Подготовительный пример 93. 1-Адамантил-2-йодэтан
К раствору 2-адамантилэтил-4-бромбензолсульфоната (подготовительный пример 92, 1,0 г, 2,5 ммоль) в ацетоне (25 мл) добавляли йодид натрия (0,75 г, 5 ммоль), и эту реакционную смесь оставляли перемешиваться при комнатной температуре в течение 72 ч. Полученный осадок отфильтровывали, и фильтрат разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали дихлорметаном (100 мл). Экстракт промывали рассолом (100 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заго
167
168 ловке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (0,54 г, 75%).
ЯМР (ϋϋα3) δ: 1.4-1.8 (т, 15Н), 1.95 (1, 2Н), 3.1 (1, 2Н).
Подготовительный пример 94. Экзо-[6-(3Аминофенил)-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс6-ил]метанол
I I
Нех Нех
К раствору метилового эфира 6-(3аминофенил)-3-гексил-2,4-диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (подготовительный пример 95, 25 мг, 0,0726 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) при -10°С в атмосфере азота добавляли по каплям алюмогидрид лития (1 М раствор в тетрагидрофуране, 218 мкл, 0,218 ммоль) в течение 10 мин. Эту реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч. Охлажденную реакционную смесь вливали в соляную кислоту (2 М, 5 мл), а затем подщелачивали водным гидроксидом натрия (2 М, 10 мл). Эту смесь экстрагировали этилацетатом (2х25 мл), и органические слои промывали рассолом, объединяли, а затем высушивали (Мд§О4). Органические экстракты концентрировали в вакууме, а затем подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 (7 г), элюируя смесью этилацетат:2 М аммиак в этаноле (197:3), с получением желаемого продукта в виде бесцветного масла (15 мг, 71%).
ЯМР (СЭСЕ,, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 1.85 (Ьг 8, 2Н), 2.50 (1, 2Н),
2.60 (Ьг б, 2Н), 3.40 (б,2Н), 4.10(8,2Н), 6.50 (б, 1Н), 6.60 (Ьг8, 1Н),6.65(б, 1Н), 7.05 (бб, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 289,1; С18Н2^2О + Н требует 289,4.
Подготовительный пример 95. Экзометиловый эфир 6-(3-аминофенил)-3-гексил-2,4-диоксо-3-азабицикло [3,1,0] гексан-6-карбоновой кислоты
К раствору метилового эфира 3-гексил-6(3-нитрофенил)-2,4-диоксо-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты (подготовительный пример 96, 50 мг, 0,134 ммоль) в этаноле (4,3 мл) и воде (0,8 мл) добавляли порошок железа (68 мг, 1,21 ммоль), а затем хлорид кальция (8 мг, 0,067 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали, а затем фильтровали через Се111е™, промывая этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали и подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 (10 г), элюируя смесью этилацетат: гексан (40:60), с получением желаемого продукта в виде бледножелтого полутвердого вещества (26 мг, 56%).
ЯМР (СЭСЕ,, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 2.90 (8, 2Н), 3.35 (1, 2Н), 3.60 (8, 3Н), 6.65 (Ьг б, 1Н), 6.75 (Ьг8, 1Н), 6.80 (б, 1Н), 7.10 (бб, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 345,1 С11АСЕ + Н+ требует 345,4.
Подготовительный пример 96. Экзо- и эндометиловый эфир 3-гексил-6-(3-нитрофенил)2,4-диоксо-3-азабицикло [3,1,0]гексан-6-карбоновой кислоты
1Н-пиррол-2,5-диона (подготовительный пример 56, 123 мг, 0,678 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) в атмосфере азота добавляли метиловый эфир 2-диазо-2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (подготовительный пример 97, 100 мг, 0,452 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 48 ч. Охлажденную смесь концентрировали в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 (20 г), элюируя смесью этилацетат:гексан (15:85, а затем 30:70), с получением смеси двух изомерных циклопропанов (140 мг). Эти изомерные циклопропаны разделяли препаративной ВЭЖХ (условие 2), которая дала по порядку элюирования эндо изомер в виде белого твердого вещества (30 мг, 12%), смешанную фракцию (40 мг, 16%), а затем экзо изомер в виде белого твердого вещества (60 мг, 24%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для эндо изомера в форме свободного основания) δ: 0.50 (й, 2Н), 0.80 (1, 3Н), 0.85-1.15 (т, 6Н), 2.90 (1, 2Н), 3.30 (8, 2Н), 3.70 (8, 3Н), 7.50 (бб, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.20 (Ьг 8, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 375; С19Н22Ы2О6 + Н+ требует 375.
ЯМР (СЭСЕ,, отобранные данные для экзо изомера в форме свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 3.00 (8, 2Н), 3.40 (1, 2Н), 3.70 (8, 3Н), 7.60 (бб, 1Н), 7.80 (б, 1Н), 8.20 (Ьг б, 2Н), 8.30 (Ьг 8, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 375; С1 ЕЛО.. + Н+ требует 375
169
170
Подготовительный пример 97. Метиловый эфир 2-диазо-2-(3-нитрофенил)уксусной кисло-
К раствору метилового эфира 2-(3-нитрофенил)уксусной кислоты (С. АЬе11 еΐ а1, 1. СНет. 8ос., Регкт Тгап8. 1, 1994, 1997; 3.13 г, 16,0 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (7,18 мл, 7,31 г, 48,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (35 мл) добавляли раствор 4ацетамидобензолсульфонилазида (4,81 г, 20,0 ммоль) в безводном ацетонитриле (5 мл) одной порцией. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре в атмосфере азота, после чего вливали в воду (300 мл). Полученный осадок собирали фильтрованием и промывали водой (50 мл) и холодным метанолом (50 мл) с получением желаемого продукта в виде оранжевого/желтого твердого вещества (2,60 г, 74%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 3.90 (8, 3Н), 7.60 (бб, 1Н),
7.85 (Ьг б, 1Н), 8.00 (Ьг б, 1Н), 8.40 (Ьг 8, 1Н).
Подготовительный пример 98. Экзо-3-[3гексил-6-(метоксиметил)-3-азабицикло [3.1.0]
К раствору [3-гексил-6-(3-нитрофенил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] метилметилового эфира (подготовительный пример 99, 16 мг, 0,048 ммоль) в этаноле (1,5 мл) и воде (0,3 мл) добавляли порошок железа (25 мг, 0,435 ммоль), а затем хлорид кальция (3 мг, 0,24 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали, а затем фильтровали через Се1йе™, промывая этилацетатом. Фильтрат концентрировали в вакууме и подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 меш (7 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:2 М аммиак в гексане (50:49:1, а затем 99:0:1), с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (11 мг, 76%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.50 (т, 8Н), 1.85 (Ьг 8, 2Н), 2.45 (ΐ, 2Н), 2.70 (Ьг б, 2Н),
3.20 (б, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 4.05 (8, 2Н), 6.50 (Ьг б, 1Н), 6.70 (Ьг 8, 1Н), 6.75 (б, 1Н), 7.05 (бб, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 303; С113 \ О + Н+ требует 303.
Подготовительный пример 99. Экзо-[3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]метилметиловый эфир
К гидриду натрия (60% масляная дисперсия, промытая безводным пентаном, 13 мг, 0,320 ммоль) в атмосфере азота добавляли раствор [3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]метанола (подготовительный пример 100, 51 мг, 0,160 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл) по каплям в течение 10 мин. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, охлаждали в бане лед-вода и добавляли диметилсульфат (18 мкл, 24 мг, 0,192 ммоль). Реакционную смесь оставляли медленно нагреваться до комнатной температуры, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, после чего гасили добавлением по каплям воды (5 мл). Эту реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и карбонатом натрия (25 мл). Отделенный водный слой экстрагировали этилацетатом (25 мл), и органические экстракты промывали рассолом (25 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), а затем концентрировали в вакууме. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 меш, элюируя смесью этилацетат:гексан:2 М аммиак в этаноле (20:79:1, а затем 40:49:1), с получением целевого продукта в виде бледно-желтого масла (16 мг, 30%).
ЯМР (СЭС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.25-1.45 (т, 8Н), 1.90 (Ьг 8, 2Н), 2.45 (ΐ, 2Н), 2.70 (Ьг б, 2Н),
3.20 (б, 2Н), 3.30 (8, 3Н), 4.15 (8, 2Н), 7.40 (бб, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.05 (Ьг б, 1Н), 8.15 (Ьг 8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 333; С19Н2^2Оз + Н+ требует 333.
Подготовительный пример 100. Экзо-[3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил]метанол
К раствору метилового эфира 3-гексил-6(3-нитрофенил)-2,4-диоксо-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбоновой кислоты (подготовительный пример 96, 200 мг, 0,534 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (1 мл), охлажденному в бане лед-вода, в атмосфере азота добавляли боран (1 М раствор в тетрагидрофуране, 2,14 мл, 2,14 ммоль) по каплям в течение 30 мин. Этой
171
172 реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь гасили осторожным добавлением метанола, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждали, и растворитель удаляли в вакууме. Добавляли еще метанола, и эту смесь нагревали с обратным холодильником в течение 16 ч. Растворитель снова удаляли в вакууме, и этот процесс повторяли еще дважды. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 меш (20 г), элюируя смесью этилацетат: гексаном:2 М аммиак в этаноле (40:59:1), с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого твердого вещества (113 мг, 66%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 1.90 (Ьг 8, 2Н), 2.50 (ΐ, 2Н),
2.65 (Ьг б, 2Н), 3.45 (б, 2Н), 4.20 (8, 2Н), 7.45 (бб, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.05 (Ьг б, 1Н), 8.15 (Ьг 8, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 319; (411..4(% + Н+ требует 319.
Подготовительный пример 101. 3-[3Гексил-6-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]анилин
Нех Нех
3-Гексил-6-(3-аминофенил)-6-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион (подготовительный пример 102, 170 мг, 0,46 ммоль) растворяли в безводном тетрагидрофуране (5 мл) в сухой, промытой струёй азота колбой, снабженной термометром и обратным холодильником. Этот бледно-оранжевый раствор охлаждали до -12°С в бане лед/метанол и добавляли по каплям алюмогидрид лития (1 М раствор в тетрагидрофуране, 0,9 мл, 0,9 ммоль), поддерживая внутреннюю температуру ниже -10°С. По окончании добавления краснооранжевой смеси давали нагреться до комнатной температуры, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, и остаточный алюмогидрид лития гасили осторожным добавлением водной соляной кислоты (2 М) до тех пор, пока не прекращалось выделение водорода. Затем эту смесь нейтрализовали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали рассолом (10 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали, и растворители удаляли в вакууме с получением продукта в виде бледно-коричневой смолы (145 мг, 93%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.80-0.95 (т, 3Н), 1.20-
1.45 (т, 8Н), 1.45-1.60 (т, 2Н), 2.40 (ΐ, 2Н), 2.60 (б, 2Н), 3.10 (ф 2Н), 3.20 (б, 2Н), 3.60 (Ьг, 2Н),
6.50 (б, 1Н), 6.60 (8, 1Н), 6.65 (б, 1Н), 7.05 (ΐ, 1Н). +
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 341,4; С19Н27Е3И2 + Н+ требует 341,4.
Подготовительный пример 102. 3-Гексил6-(3-аминофенил)-6-(2,2,2-трифторэтил)-3азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
Нех Нех
3-Гексил-6-(3-нитрофенил)-6-(2,2,2-трифторэтил)-3-азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион (подготовительный пример 103, 178 мг, 0,45 ммоль) растворяли в этаноле (15 мл). Добавляли порошок железа (225 мг, 4,0 ммоль) при комнатной температуре, а затем хлорид кальция (50 мг, 0,45 ммоль), растворенный в воде (2 мл). Эту энергично перемешиваемую смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, а затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой силикагеля. Растворитель удаляли в вакууме, и фильтрат растворяли в дихлорметане и фильтровали через картридж ЖНаИпап апоЮр 10 р1и8™. Органическую смесь концентрировали в вакууме с получением продукта в виде коричневой смолы (170 мг, 100%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.80-0.95 (т, 3Н), 1.20-
1.35 (т, 6Н), 1.45-1.60 (т, 2Н), 2.55 (ф 2Н), 2.80 (8, 2Н), 3.45 (ΐ, 2Н), 2.75 (широкий 8, 2Н), 6.55 (б, 1Н), 6.65 (8, 1Н), 6.70 (б, 1Н), 7.10 (ΐ, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МИН4 +) 386,5; С19Н23Е3И2О2 + ИН4 требует 386,4.
Подготовительный пример 103. 3-Гексил6-(3-нитрофенил)-6-(2,2,2-трифторэтил)-3азабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дион
3,3,3-Трифтор-1-(3-нитрофенил)-1-пропанона гидразон (подготовительный пример 104, 150 мг, 0,6 ммоль) растворяли в диоксане (10 мл) и добавляли одной порцией диоксид марганца (600 мг, 7,1 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 30 мин эту реакционную смесь фильтровали через фильтр из АгЬосе1™ непосредственно в колбу, содержащую перемешанный раствор 1-гексил1Н-пиррол-2,5-диона (пример 56, 44 мг, 0,2 ммоль) в диоксане (10 мл). Этот фильтр дополнительно промывали диоксаном (40 мл), и промывки тоже добавляли в реакционную смесь.
173
174
Полученный янтарно-желтый раствор перемешивали в течение 16 ч при комнатной температуре. Затем бесцветную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч, после чего охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью гексан: эфир (2:1), с получением продукта в виде белого твердого вещества (178 мг, 74%).
ЯМР (отобранные данные) δ: 0.85-0.95 (т, 3Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.50-1.65 (т, 2Н), 2.60 (ф 2Н), 2.90 (8, 2Н), 3.40-3.55 (ΐ, 2Н), 7.60 (ΐ, 1Н),
7.75 (б, 1Н), 8.20 (б, 1Н), 8.30 (8, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (М-Н+) 397,0;
С19Н21Г3Н2О4 - Н требует 397,4.
Подготовительный пример 104. 3,3,3-Трифтор-1-(3-нитрофенил)-1-пропанона гидразон
N0, νο,
3,3,3-Трифтор-1-(нитрофенил)-1-пропанон (8оу. Ргод. СИет. (Епд1. ТгапЦ), 1966, 32, 745, 1,8 г, 7,72 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (10 мл) и добавляли по каплям моногидрат гидразина (0,56 мл, 11,58 ммоль) при комнатной температуре. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре, а затем нагревали с обратным холодильником в течение 40 мин. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток обрабатывали водой (10 мл) и экстрагировали дихлорметаном (4х10 мл). Органические экстракты концентрировали в вакууме, и остаток очищали хроматографией на силикагеле (100 г), элюируя смесью дихлорметан: гексан (1:1, а затем 2:1). Продукт получили в виде смолы янтарного цвета (159 мг, 8%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 3.55 (с.|, 2Н), 5.95 (Ьг 8, 2Н), 7.55 (ΐ, 1Н), 8.00 (б, 1Н), 8.15 (б, 1Н), 8.55 (8, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (М-Н+) 246,1; С9Н8Е3М3О2 - Н требует 246,2.
Подготовительный пример 105. Экзо-6-(3аминофенил)-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбонитрил
('сн^сн, (^н^сн, шок железа (6 мг, 0,096 ммоль), а затем хлорид кальция (0,6 мг, 0,0048 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 6 ч, охлаждали, а затем фильтровали через Се1йе™, промывая этилацетатом (50 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением целевого продукта в виде бледножелтого масла (1,7 мг, 63%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.25-1.35 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 2.20 (т, 2Н), 2.45 (т, 2Н), 2.85 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 6.50-6.60 (т, 2Н), 6.70 (Ьг8, 1Н), 7.10 (бб, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (М+) 283,2; С18Н25М3 требует 283,2.
Подготовительный пример 106. Экзо-3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбонитрил
(СН,),СН3 (СН^СН,
Раствор 3 -гексил-6-(3-нитрофенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбальдегида (подготовительный пример 107, 9 мг, 0,028 ммоль) и дифенилсульфилимина моногидрата (912,5 мг, 0,057 ммоль) в безводном бензоле (1 мл) нагревали с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 24 ч. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток подвергали хроматографии на силикагеле Мегск 230-400 меш (5 г), элюируя смесью этилацетат:гексан (30:70, а затем 50:50), с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла (3 мг, 34%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.45 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 2.25 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 2.80 (т, 2Н), 3.35 (т, 2Н), 7.5 (бб, 1Н),7.80 (б, 1Н), 8.05 (Ьг8, 1Н), 8.15 (Ьг б, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 314,2; С18Н23М3О2 + Н требует 314,2.
Подготовительный пример 107. Экзо-3гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбальдегид
К раствору 3-гексил-6-(3-нитрофенил)-3азабицикло[3.1.0]гексан-6-карбонитрила (подготовительный пример 106, 3 мг, 0,0096 ммоль) в этаноле (1 мл) и воде (0,2 мл) добавляли пороК раствору [3-гексил-6-(3-нитрофенил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метанола (подготовительный пример 100, 50 мг, 0,157 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли безводный триэтиламин (131 мкл, 0,941 ммоль) с последующим добавлением раствора комплекса триоксид серы-пиридин (75 мг, 0,471
175
176 ммоль) в безводном диметилсульфоксиде (0,7 мл). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 40 ч в атмосфере азота, после чего вливали в дихлорметан (25 мл) и подщелачивали водным насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл). Отделенный водный слой экстрагировали дихлорметаном (20 мл), и объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4), а затем концентрировали в вакууме с получением желаемого продукта в виде бледно-желтого масла (9 мг, 18%).
ЯМР (СБС13, отобранные данные для свободного основания) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.20-1.40 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 2.05 (Ьг 8, 2Н), 2.55-2.60 (т, 4Н), 3.15 (б, 2Н), 7.45 (бб, 1Н), 7.70 (б, 1Н), 8.05 (Ьг б, 1Н), 8.15 (Ьг 8, 1Н), 9.40 (8, 1Н).
Подготовительный пример 108. Ν-{[6-(3Аминофенил)-3-гексил-3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил]метил}ацетамид
(СН,),СН, (сн^сн,
К раствору №{3-гексил-[6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил]метил}ацетамида (подготовительный пример 109, 84 мг, 0,234 ммоль) в этаноле (4 мл) и воде (1 мл) добавляли порошок железа (120 мг, 2,15 ммоль) и хлорид кальция (16 мг, 0,14 ммоль). Эту смесь перемешивали и нагревали с обратным холодильником в течение 1,25 ч, после чего давали охладиться и фильтровали через Се1йе™, промывая горячим этанолом. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением коричневого остатка, который распределяли между дихлорметаном (5 мл) и водой (5 мл), при этом некоторое количество нерастворимого материала оставалось на поверхности раздела фаз. Фазы разделяли, и водный слой повторно экстрагировали дихлорметаном (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4) и концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения в виде масла золотистого цвета (68 мг, 77%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.23-1.40 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.80-1.90 (т, 5Н), 2.50 (т, 2Н),
2.80 (т, 2Н), 3.10 (т, 2Н), 3.65 (т, 2Н), 3.95 (т, 2Н), 5.45 (т, 1Н), 6.5 (т, 1Н), 6.55-6.65 (т, 2Н), 7.05 (ΐ, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 330,3; С20Н3^3О + Н требует 330,3.
Подготовительный пример 109. Ν-{3Гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил]метил}ацетамид
('сн^сн, (Ьн^сн,
Раствор [3 -гексил-6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]метиламина (подготовительный пример 110, 80 мг, 0,234 ммоль) и триэтиламина (0,16 мл, 0,35 ммоль) в безводном дихлорметане (2 мл) перемешивали в атмосфере азота и обрабатывали ацетилхлоридом (0,025 мл, 0,35 ммоль) с последующим добавлением 4диметиламинопиридина (несколько кристаллов). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной температуре, а затем концентрировали в вакууме с получением желтого твердого вещества (205 мг). Это сырое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (300:8:1, а затем 50:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого твердого вещества (84 мг, 100%).
ЯМР (СБС13) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.22-1.35 (т, 6Н), 1.50 (т, 2Н), 1.80-1.95 (т, 5Н), 2.50 (т, 2Н),
2.75 (т, 2Н), 3.25 (т, 2Н), 4.25 (т, 2Н), 5.55 (т, 1Н), 7.45 (т, 1Н), 7.65 (б, 1Н), 8.00-8.10 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 360,2; С20Н29^О3 + Н требует 360,2.
Подготовительный пример 110. [3-Гексил6-(3-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил]метиламин
(СН2),СН3 (СН,)5СН3
К раствору 3-гексил-6-(3-нитрофенил)-2,4диоксо-3-азабицикло [3.1.0]гексан-6-карбонитрила (подготовительный пример 111, 250 мг, 0,732 ммоль) в безводном тетрагидрофуране (3 мл), перемешиваемому в атмосфере азота, добавляли по каплям комплекс боран-тетрагидрофуран (1,0 М в тетрагидрофуране, 2,9 мл, 2,9 ммоль). Эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч, после чего охлаждали и гасили сухим метанолом (2 мл). Этот раствор в метаноле нагревали с обратным холодильником в течение 18 ч, после чего концентрировали в вакууме. Остаток снова растворяли в метаноле (примерно 5 мл) и нагревали с обратным холодильником в течение 3 ч, после чего выпаривали до сухого состояния в вакууме. Этот процесс повторяли еще раз, и в результате интенсивного высушивания получали коричневое масло (270 мг), которое очищали колоноч177
178 ной хроматографией на силикагеле (13 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,88 аммиак (150:8:1). Эта очистка дала указанное в заголовке соединение в виде оранжевого масла (124 мг, 53%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.90 (ΐ, 3Н), 1.20-1.35 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.85 (т, 2Н), 2.45 (ΐ, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 3.20 (т, 2Н), 3.42 (к, 2Н), 7.45 (ΐ, 1Н),
7.65 (б, 1Н), 8.05 (б, 1Н), 8.17 (к, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 318,2; С20Н2де3О3 + Н требует 318,2.
Подготовительный пример 111. 3-Гексил6-(3-нитрофенил)-2,4-диоксо-3-азабицикло [3.1.0] гексан-6-карбонитрил
ι (СН,),СН,
Раствор 2-хлор-2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (подготовительный пример 112, 103 мг, 0,524 ммоль) и 1-гексил-1Н-пиррол-2,5-диона (подготовительный пример 56, 79 мг, 0,436 ммоль) в ^№диметилформамиде (2 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к перемешиваемой суспензии карбоната калия (120 мг, 0,868 ммоль) и йодида натрия (33 мг, 0,22 ммоль) в ^№диметилформамиде (4 мл) и воде (0,1 мл) при 0°С. Эту реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем давали нагреться до комнатной температуры. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч эту смесь разбавляли водой (10 мл) и экстрагировали этилацетатом (3х5 мл). Объединенные органические фазы высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (5:1, а затем 3:1). Эта очистка дала указанное в заголовке соединение в виде коричневых иголок (47 мг, 32%).
ЯМР (СИС13) δ: 0.90 (ΐ, 3Н), 1.20-1.40 (т, 6Н), 1.63 (т, 2Н), 3.21 (к, 2Н), 3.56 (т, 2Н), 7.68 (ΐ, 1Н), 7.80 (т, 1Н), 8.12 (к, 1Н), 8.30 (б, 1Н).
Подготовительный пример 112. 2-Хлор-2(3-нитрофенил)ацетонитрил
Раствор 2-гидрокси-2-(3-нитрофенил)ацетонитрила (подготовительный пример 113, 1,0 г, 5,62 ммоль) в диэтиловом эфире (10 мл) перемешивали при комнатной температуре и обрабатывали пиридином (0,1 мл, 1,24 ммоль) с последующим добавлением тионилхлорида (0,82 мл, 11,2 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Эту смесь осторожно нагревали с обратным холодильником, и через 30 мин растворитель удаляли выпариванием с получением бледно-желтого твердого вещества. Это твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан:этилацетат (3:1, а затем 2:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (980 мг, 89%).
ЯМР (СИС13) δ: 5.68 (к, 1Н), 7.70 (ΐ, 1Н),
7.95 (б, 1Н), 8.35 (б, 1Н), 8.42 (к, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (М+) 195,6; С8Н5СШ2О2 требует 196,0.
Подготовительный пример 113. 2-Гидрокси-2-(3-нитрофенил)ацетонитрил
К перемешанному раствору 3-нитробензальдегида (5,0 г, 33,1 ммоль) в дихлорметане (30 мл) при 0°С добавляли триметилсилилцианид (4,63 мл, 34,7 ммоль). После перемешивания в течение 6 ч при комнатной температуре добавляли йодид цинка (210 мг, 0,66 ммоль), что вызывало нагревание реакционной смеси, и осторожно кипятили с обратным холодильником. Через 30 мин эту реакционную смесь обрабатывали соляной кислотой (2 М, 100 мл) и диэтиловым эфиром (150 мл) и энергично перемешивали в течение 16 ч. Фазы разделяли, и водную фазу дополнительно экстрагировали диэтиловым эфиром (3х100 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюируя смесью гексан: этилацетат (3:1, а затем 1:1). Эта очистка дала указанное в заголовке соединение в виде прозрачного масла (5,0 г, 85%).
ЯМР (СИС13) δ: 3.42 (Ьг к, 1Н), 5.70 (к, 1Н),
7.65 (ΐ, 1Н), 7.92 (б, 1Н), 8.32 (т, 1Н), 8.42 (к, 1Н). +
МС (электрораспыление): т/ζ (М-Н+) 177,0; С\11..ЛО); - Н требует 177,0.
Подготовительный пример 114. N-13-16Метил-3-{2-[4-(трифторметил)фенил]ацетил}-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамид
К раствору 4-(трифторметил)фенилуксусной кислоты (63 мг, 0,31 ммоль) в диметилформамиде (6,5 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (50 мг, 0,33 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (85 мг, 0,44 ммоль).
179
180
После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 100 мг, 0,33 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (28 мг, 0,34 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и эту реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (5 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (200:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде прозрачного масла (70 мг, 47%).
ЯМР (СИС13) δ: 1.15 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.55-3.90 (т, 6Н), 6.45 (Ьг 8, 1Н), 7.00-7.15 (т, 3Н), 7.25 (т, 1Н), 7.40 (б, 2Н), 7.60 (б, 2Н). +
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 452,8; С^Н^Е^О^ + Н требует 453,1.
Подготовительный пример 115. Ν-{3-[3(2,3-Дигидро-1Н-инден-2-илкарбонил)-6-метил3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил)метансульфонамид
К раствору 2-инданкарбоновой кислоты (Е.И. Вегдтапп апб Е. Нойтапп, 1. Огд. СНет., 1961, 26, 3555, 100 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 133 мг, 1,32 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (117 мг, 43%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.30 (8, 3Н), 2.00 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.05-3.45 (т, 5Н), 3.70-3.80 (т, 3Н), 3.95 (т, 1Н), 6.50 (Ьг, 1Н), 7.00-7.35 (т, 8Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 411,2; СП Ι.ΝΌ;8 + Н требует 411,2.
Подготовительный пример 116. Ν-(3-{3-[2(1-Бензотиофен-3-ил)ацетил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 2-(1-бензотиофен-3-ил)уксусной кислоты (118 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (№ь8О4). фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (99 мг, 34%).
ЯМР (СИС13) δ: 1.15 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.60 (б, 1Н), 3.75-3.90 (т, 5Н), 6.5 (Ьг, 1Н), 7.00-7.10 (т, 3Н), 7.20-7.35 (т, 2Н),
7.35-7.45 (т, 2Н), 7.85 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 441,1; СП 1;ЛО;8 + Н требует 441,1.
Подготовительный пример 117. Ν-(3-{6Метил-3-[2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)ацетил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
181
182
К раствору 2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)уксусной кислоты (117 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ы-[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и эту реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (Ыа2804), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светлокоричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (58 мг, 20%).
ЯМР (0Ό0Ί3, отобранные данные) δ: 1.15 (8, 3Н), 1.90 (Ьг 8, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.60-3.90 (т, 9Н), 6.55 (Ьг, 1Н), 7.00-7.35 (т, 8Н), 7.60 (б, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 438,2; С24Н27Ы3038 + Н требует 438,2.
Подготовительный пример 118. Ν-(3-{3-[3(4-Фторфенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(4-фторфенил)пропионовой кислоты (104 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ы-[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфо намида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (Ыа2804), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (100 мг, 36%).
ЯМР (СВС13) δ: 1.15 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н),
2.55 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.50 (б, 1Н), 3.60-3.80 (т, 3Н), 6.55 (Ьг, 1Н), 6.90-7.30 (т, 8Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 417,3; С22Н25РИ2038 + Н требует 417,2.
Подготовительный пример 119. Ν-(3-{3-[3(3,4-Дихлорфенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(3,4-дихлорфенил)пропионовой кислоты (35 мг, 0,16 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (4 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (26 мг, 0,17 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (44 мг, 0,23 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 52 мг, 0,17 ммоль) и триэтиламином (33 мг, 0,33 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и эту реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (№3803), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светлокоричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (38 мг, 51%).
183
184
ЯМР (СБС13) δ: 1.20 (8, 3Η), 1.95 (т, 2Η),
2.55 (т, 2Η), 2.95 (т, 2Η), 3.00 (8, 3Η), 3.50 (т, 1Н), 3.70-3.80 (т, 3Η), 6.50 (Ъг, 1Η), 7.00-7.15 (т, 4Η), 7.20-7.40 (т, 3Η).
ΜС (термораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 466,8; С22Н24С12N2Оз8 + Н требует 467,1.
Подготовительный пример 120. Ν-(3-{3-[3(1,3-Бензодиоксол-5-ил)пропаноил]-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(1,3-бензодиоксол-5-ил)пропионовой кислоты (120 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (Nа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (107 мг, 38%).
ЯМР (СБС13) δ: 1.20 (8, 3Η), 1.95 (Ъг, 2Η),
2.55 (т, 2Н), 2.95 (т, 2Η), 3.00 (8, 3Η), 3.50 (т, 1Η), 3.65-3.80 (т, 3Η), 5.90 (8, 2Η), 6.55 (Ъг, 1Η),
6.65-6.75 (т, 3Η), 7.00-7.15 (т, 3Η), 7.15-7.20 (т, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 443,2; С2зΗ26N2О58 + Н требует 443,2.
Подготовительный пример 121. Ν-(3-{3-[2(5-Хлор-3-тиенил)ацетил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 2-(5-хлор-3-тиенил)уксусной кислоты (Т.Ь. Са1гп8 апб В.С. ΜΗ<ιΐ8Κ1<, 1. Огд. СНет., 1950, 15, 790; 109 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (Nа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1а8Й 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (250:8:1), с получением сырого продукта, который дополнительно очищали, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (51 мг, 19%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.20 (8, 3Η), 2.00 (т, 2Η), 3.00 (8, 3Η), 3.60-3.95 (т, 6Н), 6.50 (Ъг, 1Η), 6.70-6.80 (т, 2Η), 7.00-7.15 (т, 3Η), 7.25 (т, 1Η).
МС (термораспыление): т/ζ (ΜΗ+) 425,2; С19Н21СШ2О382 + Н требует 425,1.
Подготовительный пример 122. Ν-{3-[6Метил-3-(3-метил-3-фенилбутаноил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору 3-метил-1-фенилбутановой кислоты (Р.С. \Ы!тоге, С.А. \е18дегЪег апб А.С. 8НаЫса 1г., 1. Ат. СНет. 8ос., 1943, 65, 1469; 110 мг, 0,62 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (13 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (100 мг, 0,66 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (170 мг, 0,88 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 200 мг, 0,66
185
186 ммоль) и триэтиламином (133 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл) и насыщенным рассолом (10 мл), высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-коричневого масла. Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Р1а8Й 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (250:8:1), с получением бледно-желтого масла, которое дополнительно очищали, используя картридж 8ерРак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белой пены (70 мг, 26%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.05 (8, 3Н), 1.55 (т, 6Н),
1.85 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.30-3.50 (т, 2Н), 3.50-3.70 (т, 2Н), 6.50 (Ьг, 1Н), 6.95-
7.10 (т, 3Н), 7.10-7.50 (т, 6Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 427,4; С24Н30^О38 + Н требует 427,2.
Подготовительный пример 123. №(3-{3-[3(1Н-Индол-3-ил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(1Н-индол-3-ил)пропионовой кислоты (235 мг, 1,2 ммоль) в диметилформамиде (13 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (200 мг, 1,31 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (340 мг, 1,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг, 1,3 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (220 мг, 2,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (20 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х30 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (20 мл) и насыщенным рассолом (20 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением светло-желтого твердого вещества. Этот сырой продукт очищали встряхиванием с дихлорметаном (10 мл) и после фильтрования концентрировали в вакууме с получением бледно-желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали хроматографией, используя картридж 8ер-Рак™, упакованный силикагелем (10 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (235 мг, 43%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.05 (8, 3Н), 1.90 (т, 2Н),
2.70 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.20 (т, 2Н), 3.45 (т, 1Н), 3.60-3.80 (т, 3Н), 6.40 (Ьг, 1Н), 7.00-7.30 (т, 7Н), 7.37 (б, 1Н), 7.60 (б, 1Н), 7.95 (Ьг, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 438,1; С24Н27^О38 + Н требует 438,2.
Подготовительный пример 124. N-(3^6Метил-3-[3-(4-пиридинил)пропаноил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(4-пиридинил)пропионовой кислоты (Е.А. НаШпал еΐ а1., 1. Меб. СЬет., 1996, 39, 609, 96 мг, 0,635 ммоль) в диметилформамиде (6 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (96 мг, 0,627 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (122 мг, 0,636 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 193 мг, 0,635 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (160 мг, 1,907 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток, а затем распределяли между водой (5 мл) и дихлорметаном (5 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали дихлорметаном (2х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением коричневого масла (260 мг). Этот остаток очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1а8Й 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде розовой пены (100 мг, 62%).
ЯМР (СБС1з) δ: 1.18 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н),
2.60 (т, 2Н), 2.95-3.05 (т, 4Н), 3.52 (т, 2Н),
3.70-3.80 (т, 4Н), 7.00-7.10 (т, 2Н), 7.10-7.20 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 8.50 (б, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 400,2;
С21Н25^О38 + Н требует 400,2.
Подготовительный пример 125. N-(3^6Метил-3-[3-(2-тиенил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
187
188
К раствору 3-(2-тиенил)пропионовой кислоты (200 мг, 1,2 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (200 мг, 1,31 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (340 мг, 1,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ы-[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг, 1,3 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (200 мг, 2,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (1х30 мл и 2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и насыщенным рассолом (15 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого твердого вещества. Этот сырой продукт обрабатывали ультразвуком в метаноле (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (350 мг, 66%, т.пл. 184,5°С).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.20 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.60 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н),
3.25 (т, 2Н), 3.55 (ά, 1Н), 3.70-3.85 (т, 3Н), 6.62 (Ьг, 1Н), 6.85 (т, 1Н), 6.95 (т, 1Н), 7.00-7.20 (т, 4Н), 7.22-7.35 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 405,1; С20Н24Ы2О382 + Н требует 405,1.
Подготовительный пример 126. Ν-(3-{6Метил-3-[3-(3-тиенил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(3-тиенил)пропионовой кислоты (200 мг, 1,2 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (200 мг, 1,31 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (340 мг, 1,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ы-[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг, 1,3 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (200 мг, 2,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (1х20 мл и 2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл) и насыщенным рассолом (15 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого твердого вещества. Этот сырой продукт обрабатывали ультразвуком в метаноле (5 мл) с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (330 мг, 63%, т. пл. 179,7°С).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.20 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.55 (т, 2Н), 2.90-3.10 (т, 5Н), 3.50 (т, 1Н), 3.60-3.80 (т, 3Н), 6.60 (Ьг, 1Н), 6.95-7.15 (т, 5Н), 7.20-7.30 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 405,1; С20Н24Ы2О382 + Н требует 405,1.
Подготовительный пример 127. Ν-{3-[3-(1Бензофуран-2-илкарбонил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору 1-бензофуран-2-карбоновой кислоты (201 мг, 1,24 ммоль) в Ы,Ы-диметилформамиде (25 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (200 мг, 1,31 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (340 мг, 1,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ы-[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг, 1,3 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (200 мг, 2,6 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты обрабатывали водой (15 мл), в результате чего осаждалось темно-желтое твердое вещество. Эту двухфазную смесь фильтровали с получением 380 мг темножелтого твердого вещества. Двухфазный фильтрат разделяли, и органический слой высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением дополнительных 80 мг темно-желтого твердого вещества. Объединенное темно-желтое твердое вещество нагревали до 60°С в метаноле
189
190 и давали медленно охладиться до комнатной температуры, после чего указанное в заголовке соединение собирали фильтрованием в виде беловатого твердого вещества (340 мг, 63%).
ЯМР (ДМСО, отобранные данные) δ: 1.20 (з, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 2.95 (з, 3Н), 3.75-3.90 (т, 2Н), 4.02 (т, 1Н), 4.25 (т, 1Н), 7.00-7.08 (т, 2Н),
7.15 (з, 1Н), 7.2-7.35 (т, 2Н), 7.45 (бб, 1Н), 7.55 (з, 1Н), 7.68 (б, 1Н), 7.78 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 411,1; С22Н22^О48 + Н требует 411,1.
Подготовительный пример 128. Ν-(3-{3-[3(5-Фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)пропаноил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2ил)пропионовой кислоты (полученной согласно способу, описанному в ЕР 510398 А2, 200 мг, 0,90 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (154 мг, 1,00 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (262 мг, 1,36 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью Ν-[3-(6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 308 мг, 0,90 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (150 мг, 1,80 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 350 мг коричневого вязкого масла, которое дополнительно не очищали.
ЯМР (СПС13, отобранные данные) δ: 1.15 (з, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.20 (з, 3Н), 2.50 (т, 2Н), 3.00 (з, 3Н), 3.18 (т, 2Н), 3.60-3.80 (т, 3Н), 6.60 (Ьг з, 1Н), 6.82 (бб, 1Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.18 (т, 1Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 470,2; С;,1 К1;\;О;8 + Н требует 470,2.
Подготовительный пример 129. Ν-(3-{6Метил-3-[3-(2-пиридинил)пропаноил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(2-пиридинил)пропионовой кислоты (полученной согласно способу, описанному в VО 9730045 А1, 32 мг, 0,212 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (2 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (32 мг, 0,209 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (41 мг, 0,214 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 64 мг, 0,212 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (36 мг, 0,424 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 суток. Добавляли воду (5 мл), и реакционную смесь экстрагировали дихлорметаном (3х5 мл). Объединенные органические экстракты высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 70 мг коричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж В1о!аде Иазк 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью дихлорметан : этанол : 0,880 аммиак (400:8:1, а затем 300:8:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (17 мг, 20%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.18 (з, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.75 (т, 2Н), 3.00 (з, 3Н),
3.20 (бб, 2Н), 3.60 (т, 1Н), 3.70 (т, 2Н), 3.80 (бб, 1Н), 7.00-7.18 (т, 4Н), 7.20-7.30 (т, 2Н), 7.45 (Ьг з, 1Н), 7.58 (т, 1Н), 8.50 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (М+Н+) 400,2; С21Н25^О38 + Н требует 400,2. т/ζ (М№+) 422,2; С1 К\;О;8 + № требует 422,2.
ИК?тах (полиэтиленовая карта)/см-1: 2360 (з), 2341 (т), 1437 (те), 1238 (те), 1154(те).
Подготовительный пример 130. Ν-(3-{6Метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропаноил]-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(3-метил-2-тиенил)пропионовой кислоты (IV. МсЕаг1апб еΐ а1., 1. Меб.
Скет., 1970, 13, 113, 200 мг, 1,17 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (25 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (200 мг, 1,31 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкар191
192 бодиимида гидрохлорид (340 мг, 1,77 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг,
1,32 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (200 мг, 2,38 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду (10 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 620 мг коричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю!аде Р1а8б 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (от 100:0 до 0:100 в течение 30 мин), а затем смесью этилацетат:метанол (от 100:0 до 0:100 в течение 5 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла (244 мг, 50%).
ЯМР (СЭСБ, отобранные данные) δ: 1.19 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.20 (8, 3Н), 2.48 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.15 (бб, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.70-3.80 (т, 1Н), 6.65 (Ьг8, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 7.00-7.15 (т, 4Н), 7.25 (т, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 419,1; СНЛОк + Н требует 419,1.
т/ζ (М\а) 441,1; СН3,\О;83 + Ха требует 441,1.
Подготовительный пример 131. Ν-(3-{3-[3(2-Хлорфенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(2-хлорфенил)пропионовой кислоты (200 мг, 1,08 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (187 мг, 1,22 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (318 мг, 1,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 400 мг, 1,32 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (200 мг, 2,38 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 суток, а затем концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (2х20 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (10 мл), высушивали (Мд8О4) и концентрировали в вакууме с получением 510 г светло-коричневого масла. Обработка ультразвуком в течение 5 мин при комнатной температуре в дихлорметане (5 мл) с последующим фильтрованием дала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (124 мг, 27%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.18 (8, 3Н), 1.95 (т, 2Н), 2.60 (ί, 2Н), 3.00 (8, 3Н),
3.12 (бб, 2Н), 3.55 (т, 1Н), 3.70-3.80 (т, 3Н),
6.55 (Ьг 8, 1Н), 7.00-7.20 (т, 4Н), 7.25-7.40 (т, 4Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 433,1; С22Н25СШ2О38 + Н требует 433,1.
Подготовительный пример 132. Ν-(3-{6Метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
К раствору (Е)-3-(3-тиенил)-2-пропеновой кислоты (200 мг, 1,08 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (225 мг, 1,47 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (328 мг, 1,71 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 449 мг, 1,48 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,68 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток, а затем концентрировали в вакууме. Предпринятое распределение между водой (10 мл) и этилацетатом (15 мл) привело к получению темножелтого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Обработка ультразвуком в течение 5 мин при комнатной температуре в дихлорметане (5 мл) с последующим фильтрованием получили указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (430 мг, 72%).
ЯМР (ДМСО, отобранные данные) δ: 1.18 (8, 3Н), 1.95 (абб, 2Н), 2.95 (8, 3Н), 3.58 (б, 1Н),
3.68 (бб, 1Н), 3.82 (б, 1Н), 3.95 (бб, 1Н), 6.78 (б, 1Н), 6.98-7.05 (т, 2Н), 7.10 (8, 1Н), 7.22 (бб, 1Н),
7.45 (б, 1Н), 7.52-7.60 (т, 2Н), 7.83 (т, 1Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 403,1;
С20Н22Ы2О38 + Н требует 403,1.
Подготовительный пример 133. Ν-(3-{6Метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
193
194
К раствору (Е)-3-(2-тиенил)-2-пропеновой кислоты (200 мг, 1,08 ммоль) в Н^диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (225 мг, 1,47 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (328 мг, 1,71 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 449 мг, 1,48 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,68 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток, а затем концентрировали в вакууме. Предпринятое распределение между водой (15 мл) и этилацетатом (20 мл) привело к получению темножелтого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Обработка ультразвуком в течение 5 мин при комнатной температуре в дихлорметане (5 мл) с последующим фильтрованием дала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (337 мг, 77%).
ЯМР (ДМСО, отобранные данные) δ: 1.18 (к, 3Н), 1.95 (ббб, 2Н), 2.95 (к, 3Н), 3.58 (б, 1Н),
3.68 (бб, 1Н), 3.80 (б, 1Н), 3.95 (бб, 1Н), 6.60 (б, 1Н), 6.95-7.05 (т, 2Н), 7.10-7.15 (т, 2Н), 7.22 (бб, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.58-7.65 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 403,0; С20Н22^О382 + Н требует 403,1.
Подготовительный пример 134. №(3-{6Метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2-тиенил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид
К раствору (Е)-3-(3-метил-2-тиенил)-2пропеновой кислоты (200 мг, 1,00 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (212 мг, 1,39 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (352 мг, 1,84 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 10 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 414 мг, 1,36 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,68 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 суток, а затем концентрировали в вакууме. Предпринятое распределение между водой (15 мл) и этилацетатом (20 мл) привело к получению темножелтого твердого вещества, которое собирали фильтрованием. Обработка ультразвуком в течение 5 мин при комнатной температуре в дихлорметане (5 мл) с последующим фильтрованием дала указанное в заголовке соединение в виде не совсем белого твердого вещества (280 мг, 67%).
ЯМР (ДМСО, отобранные данные) δ: 1.18 (к, 3Н), 1.95 (абб, 2Н), 2.28 (к, 3Н), 2.95 (к, 3Н),
3.59 (б, 1Н), 3.70 (бб, 1Н), 3.80 (б, 1Н), 3.97 (бб, 1Н), 6.47 (б, 1Н), 6.95 (б, 1Н), 6.97-7.03 (т, 2Н),
7.10 (к, 2Н), 7.22 (бб, 1Н), 7.43 (б, 1Н), 7.58-7.65 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 417,1; С21Н24^О382 + Н требует 417,1.
Подготовительный пример 135. 1-(3-Нитрофенил)-1-этанона гидразон
К раствору 3-нитроацетофенона (200 г,
1.12 моль) в техническом денатурате (1,2 л) добавляли моногидрат гидразина (140 мл, 2,25 моль), и эту реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. Добавляли воду (1,2 л), и эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Полученный осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого кристаллического твердого вещества (180 г, 82%).
ЯМР (СОС13, отобранные данные) δ: 2.15 (к, 3Н), 5.52 (Ьг к, 2Н), 7.48 (бб, 1Н), 7.99 (б, 1Н),
8.12 (б, 1Н), 8.46 (к, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 180,5; С8Н9№,О2 + Н требует 180,1.
Подготовительный пример 136. 6-Метил-6(2-нитрофенил)-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-дион
К раствору 1-(3-нитрофенил)-1-этанона гидразона (подготовительный пример 135, 100 г,
0,56 моль) в диоксане (1 л) добавляли диоксид марганца (IV) (200 г, 2,3 моль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Эту суспензию фильтровали через СеШе'К промывая диоксаном
195
196 (примерно 200 мл). К фильтрату добавляли 1-(3фенилпропил)-1Н-пиррол-2,4-дион (подготовительный пример 80, 110 г, 0,54 моль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 16ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток растирали в метаноле (500 мл), и осадок собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде белого кристаллического твердого вещества (121 г, 65%).
ЯМР (СИС13, отобранные данные) δ: 1.51 (т, 3Н), 1.93 (т, 2Н), 2.65 (ΐ, 2Н), 2.77 (8, 2Н),
3.50 (ΐ, 2Н), 7.15-7.19 (т, 3Н), 7.24-7.30 (т, 2Н),
7.54 (кк, 1Н), 7.65 (к, 1Н), 8.15 (к, 1Н), 8.19 (8, 1Н).
МС (АДХИ): т/ζ (МН+) 365,5; С^Но^А + Н требует 365,2.
Подготовительный пример 137. 1-(2Нитрофенил)-1-этанона гидразон
К раствору 2'-нитроацетофенона (8,26 г, 50,00 ммоль) в этаноле (50 мл) добавляли моногидрат гидразина (4,85 мл, 100 ммоль), и эту реакционную смесь нагревали при 70°С в течение 5 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (100 мл). Через 5 суток эту реакционную смесь концентрировали в вакууме до примерно 100 мл и добавляли диэтиловый эфир (100 мл). Слои разделяли, и водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл). Объединенные экстракты высушивали ^а^ОД и концентрировали в вакууме с получением примерно 8,0 г сырого желтого масла. Это сырое масло очищали хроматографией двумя партиями, используя картридж В1о!аде Р1а8Ь 40М™, упакованный силикагелем (90 г), элюируя смесью дихлорметан : диэтиловый эфир (19:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде вязкого желтого масла (4,20 г, 45%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные) δ: 2.05 (8, 3Н), 5.40 (Ьг 8, 2Н), 7.42-7.50 (т, 2Н), 7.60 (кк, 1Н), 7.90 (к, 1Н).
Подготовительный пример 138. 3-Гексил6-метил-6-(2-нитрофенил)-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2,4-дион
К раствору 1-(2-нитрофенил)-1-этанона гидразона (подготовительный пример 137, 4,00 г, 22,3 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляли ди оксид марганца (IV) (4,27 г, 49,2 ммоль) с последующим добавлением насыщенного этанольного раствора гидроксида калия (2,0 мл), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту суспензию фильтровали через Се1йе®, промывая диоксаном (примерно 150 мл), с получением темнокрасного раствора. К этому раствору добавляли 1-гексил-1Н-пиррол-2,4-дион (подготовительный пример 56, 4,05 г, 22,4 ммоль), и эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего нагревали с обратным холодильником в течение 24 ч. Эту реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через Се1йе™ и концентрировали в вакууме с получением сырого темно-коричневого масла. Это сырое масло очищали хроматографией двумя партиями, используя картридж Вю1аде Р1а8Ь 40М™, упакованный силикагелем (90 г), элюируя смесью дихлорметан:гексан (2:1), с получением смеси 8:1 экзо:эндо диастереомеров указанного в заголовке соединения в виде бледно-коричневого масла (880 мг, 12%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для экзо изомера) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.25-1.40 (т, 6Н), 1.55-
1.60 (т. 5Н), 2.62 (8, 2Н), 3.42 (т, 2Н), 7.45 (т, 1Н), 7.60-7.65 (т, 2Н), 7.95 (к, 1Н).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные для эндо изомера) δ: 0.82 (т, 3Н), 1.20-1.30 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 2.22 (8, 3Н), 3.30-3.48 (т, 4Н), 7.20 (к, 1Н), 7.52 (кк, 1Н), 7.62 (кк,1Н), 8.18 (к,1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 331,2; С18Н22М2О4 + Н требует 331,2.
т/ζ (М№+) 353,1; С18Н22М2О4 + №1 требует 353,1.
Подготовительный пример 139. 6-(2Аминофенил)-3-гексил-6-метил-3-азабицикло
К раствору 3-гексил-6-метил-6-(2-нитрофенил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2,4-диона (подготовительный пример 138, 880 мг, 2,66 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляли 5% палладий на углероде (1оЬп88оп МайЬеу тип 87, 50 мг), и эту смесь помещали в атмосферу водорода (60 фунт/кв.дюйм, 414 кПа) при комнатной температуре в течение 4 ч. Катализатор удаляли фильтрованием через Се1йе™, и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток промывали через небольшую насадку из силикагеля (< 1 г), элюируя дихлорметаном, с получением только экзо изомера указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (310 мг, 39%).
197
198
ЯМР (С0С13, отобранные данные) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.15-1.40 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.60 (8, 3Н), 2.75 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.90 (Ьг 8, 2Н),
6.65-6.80 (т, 2Н), 7.08-7.18 (т, 2Н).
МС (термораспыление): т/ζ (МН+) 301,1; С18Н22^О2 + Н требует 301,2.
Подготовительный пример 140. 2-[3Гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фениламин
К раствору 6-(2-аминофенил)-3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гексан-2,4-диона (подготовительный пример 139, 310 мг, 1,03 ммоль) в тетрагидрофуране (10 мл) в атмосфере азота при 0°С добавляли по каплям 1,0 М раствор алюмогидрида лития в тетрагидрофуране (2,5 мл, 2,5 ммоль), и этой реакционной смеси давали перемешиваться при комнатной температуре в течение 4 ч. Эту быстро перемешиваемую реакционную смесь последовательно обрабатывали водой (2,5 мл), карбонатом натрия (2,5 г) и этилацетатом (25 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали в вакууме. Реакционную смесь очищали хроматографией, используя картридж В|о1аде Р1а8Й 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью этилацетат:гексан:0,880 аммиак (25:75:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде бледно-желтого масла (123 мг, 44%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 0.90 (т, 3Н), 1.15-1.40 (т, 6Н), 1.45 (т, 2Н), 1.60 (8, 3Н), 2.75 (т, 2Н), 3.45 (т, 2Н), 3.90 (Ьг 8, 2Н),
6.65-6.80 (т, 2Н), 7.08-7.18 (т, 2Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 267,2; С18Н2^2 + Н требует 267,2.
Подготовительный пример 141. N4346Метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропеноил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансуль-
гидрата (224 мг, 1,46 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (306 мг, 1,60 ммоль) в диметилформамиде (10 мл) добавляли к (Е)-3(2-пиридинил)-2-пропеновой кислоте (197 мг,
1,32 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь добавляли к гидрохлоридной соли N-[3^6 метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 404 мг, 1,32 ммоль) и гидрокарбонату натрия (220 мг, 2,64 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду (20 мл) и дихлорметан (10 мл). Эту двухфазную смесь разделяли фильтрованием через ХУНа1тап МкгоП11га(1оп Эеуке Ρί 11ег ТиЬе, и полученный органический экстракт концентрировали, используя струю азота, с получением 377 мг сырого темнокоричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1а8Н 408™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (100:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (172 мг, 33%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.25 (8, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.80-3.95 (т, 3Н), 4.05 (бб, 1Н), 7.05-7.18 (т, 2Н), 7.20-7.30 (т, 3Н), 7.35 (б, 1Н), 7.41 (б, 1Н), 7.72 (бб, 1Н), 7.79 (б, 1Н), 8.62 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 398; С21Н23^О38 + Н требует 398.
Подготовительный пример 142. N-(346Метил-3-[(Е)-3-(2-хинолинил)-2-пропеноил]-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамид
Раствор 1-гидроксибензотриазола моногидрата (112 мг, 0,73 ммоль) и 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (153 мг, 0,80 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли к (Е)-3-(2хинолинил)-2-пропеновой кислоте (М. Натапа, К. Рипако81а апб Υ. КисЫпо, СНет. РНагт. Ви11., 1974, 22, 1806; 131 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь добавляли к гидрохлоридной соли №[3-(6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 202 мг, 0,66 ммоль) и гидрокарбонату натрия (110 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (5 мл). Эту двухфазную смесь разделяли фильтрованием через ХУНа1тап МкгойИгайоп Эеуке РИ(ег ТиЬе, и полученный в результате органический экстракт концентрировали, используя струю азота, с получением 400 мг сырого темно-красного масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Р1а8Н 408™, упако
199
200 ванный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (100:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде кремового твердого вещества (206 мг, 70%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.32 (8, 3Н), 2.05 (т, 2Н), 3.02 (8, 3Н), 3.95 (т, 2Н), 4.00 (б, 1Н), 4.15 (бб, 1Н), 6.88 (Ьг 8, 1Н), 7.15 (бб, 1Н), 7.20-7.35 (т, 2Н), 7.48 (б, 1Н), 7.52-7.60 (т. 2Н), 7.75 (бб, 1Н), 7.82 (б, 1Н), 7.95 (б, 1Н),
8.12 (б,1Н),8.19 (б,1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 448; С25Н25^О38 + Н требует 448.
Подготовительный пример 143. Ν-(3-{3-[3(1,3-Бензотиазол-2-ил)пропаноил]-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамид
Раствор 1-гидроксибензотриазола моногидрата (112 мг, 0,73 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (153 мг, 0,80 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли к 3-(1,3бензотиазол-2-ил)пропионовой кислоте (Р. Ваибе1 апб С. Ойеп, Не1у. СЫт. Ас1а, 1970, 53, 1683; 137 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь добавляли к гидрохлоридной соли №[3-(6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 202 мг, 0,66 ммоль) и гидрокарбонату натрия (110 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (5 мл). Эту двухфазную смесь разделяли фильтрованием через \νΐι;·ιΙιη;·ιη М1сгой11гайоп Эеу1се Е111ег ТиЬе, и полученный органический экстракт концентрировали, используя струю азота, с получением 326 мг сырого темно-зеленого твердого вещества. Это твердое вещество очищали хроматографией, используя картридж В1о1аде Е1а8й 408™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (100:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (228 мг, 76%).
ЯМР (СЭСк отобранные данные) δ: 1.30 (8, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 3.00 (8, 3Н), 3.78-3.90 (т, 3Н), 4.00 (бб, 1Н), 6.47 (Ьг 8, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 7.03-7.15 (т, 3Н), 7.29 (бб, 1Н), 7.46 (бб, 1Н),
7.56 (бб, 1Н), 7.67-7.73 (т, 2Н), 8.06 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 456; С23Н25ЩО382 + Н требует 456.
Подготовительный пример 144. Ν-(3-{6Метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2-пиридинил)-2-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)ме-
гидрата (112 мг, 0,73 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (153 мг, 0,80 ммоль) в Ν,Νдиметилформамиде (5 мл) добавляли к (Е)-3-(6метил-2-пиридинил)-2-пропеновой кислоте (Е. Егеетап, Ь.У. Сйапд, ЕС. Карро8 апб Ь. 8итайа, 1. Огд. Сйет., 1987, 52, 1460; 108 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь добавляли к гидрохлоридной соли №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 202 мг, 0,66 ммоль) и гидрокарбонату натрия (110 мг,
1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (5 мл). Эту двухфазную смесь разделяли фильтрованием через Vйа1таη М1сгой11гайоп Эеу1се Е111ег ТиЬе, и полученный органический экстракт концентрировали, используя струю азота, с получением 290 мг сырого кремового твердого вещества. Это твердое вещество очищали хроматографией, используя картридж В1о1аде Е1а8й 408™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (100:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества (191 мг, 70%).
ЯМР (СЭСЕ,, отобранные данные) δ: 1.27 (8, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 2.60 (8, 3Н), 3.01 (8, 3Н),
3.82-3.98 (т, 3Н), 4.08 (бб, 1Н), 6.87 (Ьг 8, 1Н), 7.07-7.15 (т, 2Н), 7.19-7.37 (т, 5Н), 7.59 (бб, 1Н), 7.73 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 412; С22Н25^О38 + Н требует 412.
Подготовительный пример 145. Ν-(3-{6Метил-3-[(Е)-(3-(2-трифторметил)фенил-2)-пропеноил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил) метансульфонамид
201
202
Раствор 1-гидроксибензотриазола моногидрата (112 мг, 0,73 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорида (153 мг, 0,80 ммоль) в диметилформамиде (5 мл) добавляли к (Е)-(3-(2трифторметил)фенил)-2-пропеновой кислоте (143 мг, 0,66 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь добавляли к гидрохлоридной соли N-[3(6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида (подготовительный пример 53, 202 мг, 0,66 ммоль) и гидрокарбонату натрия (110 мг, 1,32 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли воду (10 мл) и дихлорметан (5 мл). Эту двухфазную смесь разделяли фильтрованием через \У11а1тап М1сгоД11га11оп Иеу1се Е111ег ТиЬе, и полученный органический экстракт концентрировали, используя струю азота, с получением 364 мг сырого коричневого масла. Это масло очищали хроматографией, используя картридж Вю1аде Иакй 408™, упакованный силикагелем (40 г), элюируя смесью дихлорметан:этанол:0,880 аммиак (100:2:1), с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (240 мг, 78%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные) δ: 1.30 (к, 3Н), 2.02 (т, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.78-3.90 (т, 3Н), 4.00 (бб, 1Н), 6.47 (Ьг к, 1Н), 6.63 (б, 1Н), 7.03-7.15 (т, 3Н), 7.29 (бб, 1Н), 7.46 (бб, 1Н),
7.56 (бб, 1Н), 7.67-7.73 (т, 2Н), 8.06 (б, 1Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 465; С23Н23рде2О38 + Н требует 465.
Подготовительный пример 146. N-{3-16Метил-3-(4-фенилбутаноил)-3-азабицикло[3.1.0] гекс-6-ил]фенил}метансульфонамид
К раствору 4-фенилбутановой кислоты (219 мг, 1,33 ммоль) в ^№диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (225 мг, 1,48 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (382 мг, 1,98 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 449 мг, 1,48 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,7 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20, 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), высушива ли (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла (540 мг). Это масло очищали хроматографией, используя картридж В1о1аде Иакй 12™, упакованный силикагелем (8 г), элюируя смесью гексан:этилацетат (от 100:0 до 0:100 в течение 30 мин), а затем этилацетат : метанол (от 100:0 до 0:100 в течение 5 мин), с получением указанного в заголовке соединения в виде бесцветного стекла (360 мг, 59%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные) δ: 1.25 (к, 3Н), 1.90-2.10 (т, 4Н), 2.25 (ΐ, 2Н), 2.70 (ΐ, 2Н), 3.00 (к, 3Н), 3.50 (б, 1Н), 3.65-3.80 (т, 3Н),
6.70 (Ьг к, 1Н), 7.00-7.40 (т, 9Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 413; С23Н2де2О38 + Н требует 413.
Подготовительный пример 147. №(3-{3-[3(2-метоксифенил)пропаноил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамид
К раствору 3-(2-метоксифенил)пропионовой кислоты (240 мг, 1,33 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляли 1гидроксибензотриазола моногидрат (225 мг, 1,48 ммоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимида гидрохлорид (382 мг, 1,98 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 449 мг, 1,48 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,7 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20, 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого твердого вещества (470 мг). Этот сырой продукт обрабатывали ультразвуком в дихлорметане (5 мл) и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (220 мг, 39%).
ЯМР (СИСЬ, отобранные данные) δ: 1.18 (к, 3Н), 1.93 (т, 2Н), 2.58 (бб, 2Н), 2.95-3.02 (т, 5Н), 3.52 (б, 1Н), 3.65-3.77 (т, 3Н), 3.85 (к, 3Н),
6.58 (Ьг к, 1Н), 6.80-6.92 (т, 2Н), 7.00-7.30 (т, 6Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 429;
С23Н2де2О48 + Н требует 429.
203
204
Подготовительный пример 148. Ν-{3-[3-(1Бензотиофен-2-илкарбонил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамид
К раствору 1-бензотиофен-2-карбоновой кислоты (236 мг, 1,33 ммоль) в Ν,Ν-диметилформамиде (20 мл) добавляли 1-гидроксибензотриазола моногидрат (225 мг, 1,48 ммоль) и 1(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (382 мг, 1,98 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин эту смесь обрабатывали гидрохлоридной солью №[3-(6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида (подготовительный пример 53, 449 мг, 1,48 ммоль) и гидрокарбонатом натрия (225 мг, 2,7 ммоль). Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, после чего концентрировали в вакууме. Добавляли воду (15 мл), и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (20, 15 мл). Объединенные органические экстракты промывали водой (15 мл), высушивали (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением темно-желтого твердого вещества (545 мг). Этот сырой продукт обрабатывали ультразвуком в дихлорметане (5 мл) и собирали фильтрованием с получением указанного в заголовке соединения в виде беловатого твердого вещества (410 мг, 72%).
ЯМР (ДМСО, отобранные данные) δ: 1.20 (8, 3Н), 2.03 (т, 2Н), 3.00 (т, 3Н), 3.80-4.00 (т, 3Н), 4.25 (т, 1Н), 7.00-7.08 (т, 2Н), 7.12 (8, 1Н),
7.24 (άά, 1Н), 7.40-7.50 (т, 2Н), 7.93-8.03 (т, 3Н).
МС (электрораспыление): т/ζ (МН+) 427; С22Н22Ы2О382 + Н требует 427.

Claims (52)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Вещество, которое представляет собой соединение формулы I, где кольцо «Аг» представляет собой фенил или 6-членное гетероарильное кольцо;
К1, взятый в отдельности, представляет собой Н, галоген, ΝΉ2, ΝΥΛνΥ1, Не!1 или ОЕ,
Υ2 представляет собой Н,
V представляет собой 8О2 или С(О)О,
Υ1 представляет собой С1.10алкил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из галогена, ОН, С1-4алкокси, ΟΌΝ^, С1-6алкоксикарбонила, ΝΉ2, арила или фталимидила), Не!1, арил (возможно замещенный одним или более чем одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила и галогена), ΝΉ2, ^С1-6алкил)2 или ХН(С1-6алкил),
Не!1 представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать в себя до 3 колец (предпочтительно гетероарильную группу, возможно бензо- или пиридоконденсированный гетероарил), возможно замещенную одним или более чем одним С1-6 алкильным заместителем, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(О)- или -8(О2)- группы, а атомы углерода в кольце могут присутствовать как часть карбонильной группировки;
Е представляет собой Н,
К2, взятый в отдельности, представляет собой Н или галоген;
или К1 и К2, когда они присоединены к соседним атомам углерода, могут быть взяты вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, и могут представлять собой Не!1а;
Не!1а представляет собой гетероциклическую группу, содержащую до 4 гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, которая может включать в себя до 3 колец (и предпочтительно представляет собой возможно бензоконденсированное 5-7-членное гетероциклическое кольцо), и эта группа возможно замещена С1-4галогеноалкилом, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(О)- или -8(О2)- группы,
К3 представляет собой СN или С1-6алкил (возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, ОН, С1-6алкокси, С1-6алканоилокси и/или ΝΥ2νΥ1),
К4 представляет собой С1-10алкил, С3-10алкенил или С3-10алкинил, причем каждая из этих групп присоединена к атому Ν через 8р3 атом углерода и возможно замещена одним или более чем одним ОН, ΟΝ, галогеном, С1-6алкокси (который возможно замещен арилом), арилокси (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6алкилом (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном) и/или С1-4алкокси), С1-6алкоксикарбонилом, С2-6алканоилокси, С3-8циклоалкилом, С3-8циклоалкилокси, С4-9циклоалканоилом, арилом (который возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6алкилом (который возможно замещен одним или более чем одним СN и/или галогеном), С1-4алкокси, ОН и/или ΝΥ2νΥ1), гетероциклом (который воз
205
206 можно бензоконденсирован и возможно замещен одним или более чем одним галогеном, С1-6 алкилом, С1-4алкокси и/или =О), гетероциклилокси (возможно замещенным одним или более чем одним С1-6алкилом или =О), адамантилом или ΖΒΝΚ14Κ15,
Ζ представляет собой СО группу,
В представляет собой (СН2)р,
В14 и В15, каждый независимо, представляют собой Н, С1-10алкил, С3-8циклоалкил или гетероарил,
В5 и В8 представляют собой Н,
В6, В7, В9 и В10 представляют собой Н,
Х представляет собой галоген, п равно 0, 1 или 2;
р равно 0;
с.| равно 0;
«гетероарил» представляет собой ароматическое кольцо, содержащее до четырех гетероатомов, независимо выбранных из Ν, О и 8, и в случае, если атом 8 присутствует в кольце, он может присутствовать как часть -8-, 8(О)- или -8(О)2- группы, которая может быть связана с остальной частью соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы);
«гетероцикл» представляет собой группу, включающую в себя 1, 2 или 3 кольца, которая содержит до 4 кольцевых гетероатомов, выбранных из Ν, О и 8, и до 18 кольцевых атомов углерода;
«арил», в том числе в определении «арилокси» и т. д., означает группу, содержащую фенильное кольцо, которая может включать в себя дополнительное карбоциклическое кольцо, конденсированное с указанным фенильным кольцом, и которая может быть связана с остальной частью соединения через любой(ые) доступный(ые) атом(ы) (примеры таких групп включают нафтил, инданил и т.д.);
группы «алкил», «алкенил» и «алкинил» могут быть нормальными или разветвленными, если позволяет число атомов углерода;
группы «циклоалкил» могут быть полициклическими, если позволяет число атомов углерода;
либо его фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное или пролекарство.
(2) соли ацетат М-{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида;
2- ил, имидазол-4-ил, бензимидазол-2-ил, ХН8О2 (С1-6алкил), МН8О2(С1-6алкил, замещенный метокси, СОЯН2, ОН, СО2(С2-6алкил), фталимидо, N4. или галогеном), NН8О2NН2, NН8О2NН(С1-6 алкил), МН8О2М(С1-6алкил)2, ЯНСО(С1-6алкил) или ЯНСО2(С1-6алкил).
2. Вещество по п.1, где кольцо «Аг» представляет собой фенил или пиридил.
(3 8) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(2-феноксиэтил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(3) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}-1этансульфонамида;
3-циклогексил-3-гидроксипропил, 3 -(тиен-2-ил) пропил, 3-(тиен-3-ил)пропил, 3-(3-метилтиен-2ил)пропил, 3-(тиен-2-ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(тиен-3-ил)проп-2-ен-1-ил, 3 -(пирид-2-ил)проп-2ен-1-ил, 3-(3-метилтиен-2-ил)проп-2-ен-1-ил, 3(6-метилпирид-2-ил)проп-2-ен-1-ил или 3-(2метоксифенил)пропил.
3- (пирид-2-ил)пропил, 3 -фенилпроп-2-ен-1-ил,
3. Вещество по любому из пп.1 и 2, где В1, взятый в отдельности, представляет собой ОН, галоген, ΝΠ2, ΝΥΑΥΥ1 или Ней
(4) М-{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
4. Вещество по любому из пп.1-3, где В2, взятый в отдельности, представляет собой Н.
(5) N-{3-13-(3 -циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1этансульфонамида;
(5) №{3-[3-(3-циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1этансульфонамида;
(5) N-{3-13-(3 -циклогексилпропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1этансульфонамида;
5. Вещество по п.1 или 2, где В1 и В2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой возможно бензоконденсированное 5-7-членное гетероарильное кольцо, возможно замещенное С1-4галогеноалкилом.
(6) Ν-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(6) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
6. Вещество по любому из пп.1-5, где Х представляет собой С1.
(7) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
7. Вещество по любому из пп.1-6, где п равно 0 и с.| равно 0.
(8) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-пропансульфонамида;
8. Вещество по любому из пп.1-7, где В3 представляет собой СN или С]-6алкил (возможно замещенный одним или более чем одним галогеном, ОН, С1-6алкокси, С2-6алканоилокси и/или ΝΥΆΥ').
(9) N-[3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-3-пиридинсульфонамида;
9. Вещество по любому из пп.1-8, где В4 представляет собой С1-10алкил, С3-10алкенил или С3-10алкинил, причем каждая из этих групп связана с атомом Ν через 8р3 атом углерода, причем каждая из них возможно замещена С3-8циклоалкилом, арилом (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, этилом, галогеном, СШСН СР3, МН8О2СН3, ОН, метокси), возможно бензо-конденсированным гетероарилом (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, галогеном, метокси, =О), ОН, арилокси (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, галогеном, СР3, метокси), ΟΝ, С1-6алкокси, С3-8 циклоалкилокси, СОМЩС^циклоалкил), адамантилом или (возможно бензоконденсированным) гетероарилокси (который возможно замещен одним или более чем одним метилом, =О).
(10) N-{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(10) Ν-{3- [6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(10) N4 3 -[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(10) №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}-1-метансульфонамида;
(II) №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}-1-этансульфонамида;
(10) соли ацетат №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида;
10. Вещество по любому из пп.1-9, где кольцо «Аг» представляет собой группу форму-
(11) соли ацетат №{3-[6-этил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-1этансульфонамида;
11. Вещество по любому из пп.1-10, где В3 представляет собой Н, СН3, С2Н5, изо-С3Н7, нС3Н7 или СН2ОСН3.
(12) Ν- [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(12) N-[3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(12) Ν- [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(12) N-[3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
12. Вещество по любому из пп.1-4 и 6-11, где В1 представляет собой ОН, I, С1, МН2, возможно бензоконденсированный гетероарил, Я^ОА1 или МНСОА1.
(13) Ν- [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(13) Ν- [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(13) N [3 -(6-этил-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
13. Вещество по любому из пп.1-12, где В4 представляет собой н-гексил, 3-фенилпропил, 3фенилоксипропил, 3-циклогексилпропил, 5метилгексил, 2-фенилоксиэтил, (4-цианометил) бензил, 2-циклогексилоксиэтил, 2-бензилоксиэтил, 3-циклогексилпроп-2-ен-1-ил, 2-(циклогексилкарбонил)этил, 3-(2-метилфенил)пропил, 3-фенилпроп-2-ен-1-ил, 2-(индол-3-ил)этил, 3циклогексил-3-гидроксипропил, (индан-2-ил) метил, 3-(4-фторфенил)пропил, 3-(тиен-2-ил) пропил, 3-(тиен-3-ил)пропил, 3-(пирид-2-ил) пропил, 3-(3-метилтиен-2-ил)пропил, 3-(тиен-2ил)проп-2-ен-1-ил, 3 -(тиен-3-ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(пирид-2-ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(3-метилтиен-2ил)проп-2-ен-1-ил, 3-(3-метилпирид-2-ил) проп2-ен-1-ил или 3-(2-метоксифенил)пропил.
(14) N-[3 -(3 -{ 3 -фенилпропил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
14. Вещество по любому из пп.1, 2, 5-11 и 13, где В1 и В2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой 5-членную гетероарильную группировку, возможно замещенную С1-4галогеноалкилом.
207
208
(15) 3-гексил-6-фенил-3-азабицикло[3.1.0] гексана;
15. Вещество по любому из пп.1-14, где В3 представляет собой СН3 или С2Н5.
(16) соли ацетат №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}бензолсульфонамида;
16. Вещество по любому из пп.1-4, 6-13 и 15, где К1, взятый в отдельности, представляет собой ОН, I, С1, КН2, 1,2,3-триазолил, 1,2,4триазолил, имидазол-2-ил, пиридин-2-ил, тиен-
(17) соли ацетат N,N-диметил-N'-{3-[6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}сульфамида;
17. Вещество по п.16, где К1 представляет собой ОН, МН8О2СН3, МН8О2С2Н5, МН8О2(нС3Н7), \Н8О;(и-;о-С;Н \Н8СР(н-СЛ
NН8О2NН(изо-С3Н7), ПН8О2(М-метилимидазол-4-ил), МН8О2(СН2)2ОСН3, N 18СР(С1 РК)1 Р 1,2,4-триазолил или имидазол-2-ил.
(18) Ν-{ 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}пропансульфонамида;
(18) соли ацетат №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} пропансульфонамида;
18. Вещество по п.17, где К1 представляет собой ОН, КН8О2СН3, ХН8О2С2Н5 или имидазол-2-ил.
(19) соли ацетат №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}-3,5-диметил-4-изоксазолсульфонамида;
19. Вещество по п.14, где В1 и В2, взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой имидазольную группу, возможно 2-замещенную СЕ3.
(20) №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}-2-метокси-1этансульфонамида;
(20) №{3-[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил }-2-метокси-1этансульфонамида;
20. Вещество по любому из пп.1-19, где В4 представляет собой н-гексил, 3-фенилпропил, (4-цианометил)бензил, 2-бензилоксиэтил, 3-циклогексилпроп-2-ен-1-ил, 2-(индол-3-ил)этил, 3(2-метилфенил)пропил, 3-(4-фторфенил)пропил,
(21) соли ацетат №{3-[6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}(фенил)метансульфонамида;
21. Вещество по п.1, которое имеет следующую относительную стереохимическую
(22) N-[3 -(3 -бензил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
22. Соединение по п.1, выбранное из (1) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
23. Соединение по п.22, выбранное из (I) Ν-{ 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(23) 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6-[3-(1Н1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
24. Соединение по п.23, выбранное из (1) N4 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(24) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(1Н-1,2,3-триазол-5-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
25. Соединение по п.24, выбранное из (1) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(25) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
(25) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(4Н-1,2,4-триазол-3-ил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(79) 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенола;
(97) N-(3 -{ 3 -[2-( 1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(102) N-(3 -{ 3 -[3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(118) N-(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида и (143) N-(3- {3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил) метансульфонамида и их солей.
26. Соединение по п.25, выбранное из (1) №{ 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида;
(26) 3 -гексил-6-[3-(Ш-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(26) 3-гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(26) 3 -гексил-6-[3-(1Н-имидазол-2-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
27. Фармацевтическая или ветеринарная композиция, содержащая вещество по любому из пп.1-26 и фармацевтически или ветеринарно приемлемый носитель.
(27) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-1Н-бензимидазола;
(27) 5-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)-1Н-бензимидазола;
28. Применение вещества по любому из пп.1-26 в медицине.
(28) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-Ш-бензимидазола;
(62) Ν-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(68) Ν-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(69) Ν-(3-{3-[(Ε)-3 -циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенола;
(80) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(84) Ν-{ 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(88) Ν-{3 -[3 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(90) Ν-{3-[3-(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(97) Ν-(3 -{ 3 -[2-( 1Н-индол-3-ил)этил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(102) Ν-(3 -{ 3-[3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(114) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(118) Ν-(3 -{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамида;
(119) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(124) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида;
(136) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабииикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(139) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
219
220 (143) N-(3- {3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил) метансульфонамида и их солей.
(28) 5-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Нбензимидазола;
(28) 5 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазола;
(28) 5-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)-2-(трифторметил)-1Н-бензимидазола;
29. Применение вещества по любому из пп.1-26 в производстве лекарства для лечения заболевания или состояния, опосредованного опиатными рецепторами.
(29) №[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метилбензолсульфонамида;
209
210
30. Способ лечения состояния, опосредованного опиатным рецептором или рецепторами, при котором вводят терапевтически эффективное количество вещества по любому из пп.126.
(30) 2-хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) фенил] бензолсульфонамида;
31. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К1 представляет собой ΚΥΑνΥ1, соединение формулы II к2
II подвергают взаимодействию с соединением формулы III,
Ζ-\νΥ' III где Ζ1 представляет собой подходящую уходящую группу, такую как галоген или У18О2О-, и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(31) 4-хлор-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил) фенил] бензолсульфонамида;
32. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К6 и К7 оба представляют собой Н, соединение формулы IV к2
IV восстанавливают с использованием подходящего восстановителя и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(32) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-И'-изопропилсульфамида;
(32) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] -Ν'-изопропилсульфамида;
33. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К9 и К10 оба представляют собой Н, соединение формулы V ν
восстанавливают с использованием подходящего восстановителя и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(33) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-бутансульфонамида;
(33) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-бутансульфонамида;
34. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а К1 и К2 присоединены к соседним атомам углерода и взятые вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, представляют собой Нек3, причем Не!1'1 представляет собой имидазологруппу, соответствующее соединение формулы VI
VI подвергают взаимодействию с соединением формулы VII
221
222
ВУСО2Н, VII где ВУ представляет собой Н или любой возможный заместитель на Не!1'1 (как он определен выше), предпочтительно Н или С1-4 галогеноалкил, и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(34) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамида;
(34) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-метил-1Н-имидазол-4сульфонамида;
35. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, соединение формулы VIII н
УШ подвергают взаимодействию с соединением формулы IX,
В4-Ьд, IX где Ьд представляет собой уходящую группу и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(35) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2,1,3-бензоксадиазол-4сульфонамида;
36. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а В6, В7, В9 и В10 все представляют собой Н, соединение формулы Х к2 х восстанавливают подходящим восстановителем и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(36) №{3-[6-метил-3-(5-метилгексил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
37. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а В1 представляет собой ОН, соединение формулы II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, подвергают взаимодействию с фтороборной кислотой и изоамилнитритом и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(37) Ν- [3 -(6-метил-3-фенетил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
38. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, а В1 представляет собой С1, соединение формулы
II, где Υ2 представляет собой Н, как определено выше, подвергают взаимодействию с нитритом натрия в присутствии разбавленной кислоты, после чего осуществляют взаимодействие с хлоридом меди (I) в присутствии концентрированной кислоты и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(38) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(2-феноксиэтил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
39. Способ получения вещества по п.1, при котором для соединений формулы I, где с.| равно 0, соответствующее соединение формулы XXXI
XXXI где В4аСН2 имеет такое же значение, как и В4, который определен выше, восстанавливают и при желании или при необходимости превращают полученное соединение формулы I в фармацевтически или ветеринарно приемлемое производное, или наоборот.
(39) 2-{[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)анилино]сульфонил}ацетамида;
40. Соединение формулы II, как оно определено в п. 31.
(40) N [3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамида;
(40) Ν- [3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамида;
(40) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-2-метокси-1-этансульфонамида;
41. Соединение формулы IV, как оно определено в п. 32.
(41) этилового эфира 2-{[3-(3-гексил-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)анилино] сульфонил }уксусной кислоты;
42. Соединение формулы V, как оно определено в п. 33
(42) Ν- [3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-пропансульфонамида;
(42) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-пропансульфонамида;
43. Соединение формулы VI, как оно определено в п. 34.
(43) Ν-{3-[3-(5 -цианопентил)-6-метил-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
44. Соединение формулы VIII, как оно определено в п. 35.
(44) №{3-[6-метил-3-(4,4,4-трифторбутил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
45. Соединение формулы X, как оно определено в п.36, при условии, что это соединение не является 3,6-диметил-6-фенилазабицикло [3.1.0]гексан-2,4-дионом.
(45) №{3-[6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(45) №{3-[6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(45) Ν- {3-| 6-метил-3-(3-феноксипропил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
46. Соединение формулы XI или XII к2
XI в2 к4 хп где заместители являются такими, как определено в п.1.
(46) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-5-изохинолинсульфонамида;
47. Соединение формулы XIII или XIV
223
224 где Ь1 представляет собой уходящую группу [такую как галогено (например хлоро или бромо)], Ь2 представляет собой уходящую группу (такую как С1-3алкокси), а другие заместители являются такими, как определено в п.1.
(47) N-[3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида;
(47) Ν-[3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
215
216 (48) N-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида;
(57) №[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-гидрокси-1-этансульфонамида;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(67) N-(3 -{ 3 -[2-(циклогексилокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(69) N-(3 -{ 3 -[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(76) 3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенола;
(79) 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенола;
(80) N-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(84) N - {3 -13 -(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(88) N4 3 -[3 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(90) N4 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(92) экзо-№{3-[3-гексил-6-(метоксиметил)3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(97) №(3-{3-[2-(1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(99) №{3-[3-(2,3-дигидро-1Н-инден-2илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(102) N-(3 -{ 3 -[3-(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(114) №(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(118) №(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(119) №(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(122) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(124) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил}фенил)метансульфонамида;
(136) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(139) N-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида и (143) N-(3 - {3 -13 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида и их солей.
(47) Ν-[3 -(3 -гексил-6-изопропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
48. Соединение формулы XXI или XXII, где Ь3 представляет собой группу, которая способна вступать в реакции превращения функциональных групп (например циано) с использованием стандартных методов замещения или превращения функциональных групп, а другие заместители являются такими, как определено в п.1.
(48) N-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(62) N-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(68) N-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(69) N-(3 -{ 3-[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(79) 3 -[6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенола;
217
218 (80) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс -6-ил } фенил) метансульфонамида;
(84) Ν-{3-[3-(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(88) Ν-{3 -[3 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(90) Ν-{ 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(97) Ν-(3 -{ 3-[2-( Ш-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(99) N-{3-[3-(2,3-дигидро-1Η-инден-2-илметил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(102) Ν-(3 -{ 3 -[3-(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(114) №(3-{6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(118) №(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(119) №(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(122) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(124) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамида;
(136) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(139) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида и (143) Ν-(3-{3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида и их солей.
(48) Ν-[3 -(3 -гексил-6-пропил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида;
49. Соединение формулы XXIII или XXIV
XXIV где заместители являются такими, как определено в п. 1.
(49) 3 -гексил-6-метил-6-[3-(2-пиридил) фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
50. Соединение формулы XXV
XXV где Рд представляет собой защитную группу азота, а другие заместители являются такими, как определено в п. 1.
(50) 3-гексил-6-метил-6-[3-(2-тиенил)фенил]-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
51. Соединение формулы XXIXа к2
ХХ1Ха где заместители являются такими, как определено в п.1, при условии, что это соединение не является 1,6-диметил-6-фенил-6,7-дигидро-6Нпиразоло[5,4-с]сукцинимидом.
(51) 6-(3-хлорфенил)-3-гексил-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гексана;
(52) 3-гексил-6-[3-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гексана;
(53) 3 -бензил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3азабицикло[3.1.0]гексана;
(54) 3 -гексил-6-метил-6-(3-пиридинил)-3азабицикло [3.1.0] гексана;
(55) 6-метил-3-(3-фенилпропил)-6-(3-пиридинил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
(56) Ν-[3 -(3 -аллил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(57) Ν-[3-(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-2-гидрокси-1этансульфонамида;
(58) Ν-{ 3 -[3 -(2-бутоксиэтил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(59) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-метилфенетил)-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(60) Ν-(3 -{ 3 -[2-(4-фторфенокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1,0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(61) Ν-{3-[3-(5-гексенил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(62) Ν-(3 -{ 3 -[4-(цианометил)бензил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(63) Ν-{ 3 -[3 -(4-фторфенетил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(64) Ν-{ 3 -[3 -(2-хлорфенетил)-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(65) Ν-(3 -{ 3-[2-(2-хлорфенокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(66) №(3-{6-метил-3-[2-(2-метилфенокси) этил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(67) Ν-(3 -{ 3 -[2-(циклогексилокси)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(68) Ν-(3 -{ 3 -[2-(бензилокси)этил]-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(69) Ν-(3 -{ 3-[(Е)-3-циклогексил-2-пропенил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(70) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3,4,4-Ίрифтор-3-бутенил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил]фенил}метансульфонамида;
(71) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(3-фенил-2-пропинил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(72) 2 - [3 -(3 -гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1Н-бензимидазола;
(73) 2-(1,3 -диоксо -1,3-2Н-изоиндол-2-ил)№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс 6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(74) 2-амино-№[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(75) №[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]сульфамида;
211
212 (76) 3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенола;
(77) трифтор-Ы-[3-(3-гексил-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(78) 2,2,2-трифтор-Ы-[3-(3-гексил-6-метил3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]-1-этансульфонамида;
(79) 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенола;
(80) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-метилфенил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил) метансульфонамида;
(81) Ν-{3-[3-(4-этилбензил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(82) Ν-(3-{ 3 -[(Е)-2-гексенил]-6-метил-3азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(83) №циклогексил-2-(6-метил-6-{3-[(метилсульфонил)амино] фенил }-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)ацетамида;
(84) Ν-{3-[3-(3 -циклогексил-3-оксопропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(85) Ν-(3 -{ 3 - [2-(1 -адамантил)этил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(86) 6-(3 -йодфенил)-6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гексана;
(87) 3 - [6-метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] бензонитрила;
(88) Ν-{3 -[3 -(3 -гидроксипропил)-6-метил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(89) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-фенил-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил) метансульфонамида;
(90) Ν-{ 3 -[3 -(3 -циклогексил-3-гидроксипропил)-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(91) экзо-Ы-{3-[3-гексил-6-(гидроксиметил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил] фенил } метансульфонамида;
(92) экзо-Ы-{3-[3-гексил-6-(метоксиметил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(93) №{3-[3-гексил-6-(2,2,2-трифторэтил)3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(94) экзо-Ы-[3-(6-циано-3-гексил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(95) Ν-[3 -гексил-(6-{3-[(метилсульфонил) амино]фенил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] метилацетамида;
(96) { 6 - [3 -(ацетиламино)фенил]-3-гексил3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}метилацетата;
(97) Ν-(3 -{ 3 - [2-(1Н-индол-3-ил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(98) №(3-{6-метил-3-[4-(трифторметил) фенетил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(99) Ν-{ 3 -[3 -(2,3 -дигидро-1Н-инден-2-илметил)-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(100) Ν-(3 -{ 3 -[2-( 1 -бензотиофен-3-ил) этил]-6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(101) Ν-(3-{6 -метил-3-[2-(1-метил-1Н-индол-3-ил)этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(102) Ν-(3 -{ 3 - [3 -(4-фторфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(103) №(3-{3-[3-(3,4-дихлорфенил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(104) Ν-(3 -{ 3 - [3 -(1,3 -бензодиоксол-5-ил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(105) №(3-{3-[2-(5-хлор-3-тиенил)этил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(106) №{3-[6-метил-3-(3-метил-3-фенилбутил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(107) Ν-(3 -{ 3 -[3 -(1Н-индол-3-ил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(108) №(3-{6-метил-3-[3-(4-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил) метансульфонамида;
(109) Ν-(3 -{6-метил-3-[2-(2-нафтил)этил]3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(110) №[3-(6-метил-3-{4-[(метилсульфонил)амино]фенетил}-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6ил)фенил]метансульфонамида;
(111) №[2,4-дихлор-5-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида;
(112) №[2,4-дихлор-3-(3-гексил-6-метил-3азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил] метансульфонамида;
(113) №(3-{6-метил-3-[3-(2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(114) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[3-(3-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(115) (3 -гексил-6-{3-[(метоксикарбонил) амино] фенил}-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил)метилметилкарбоната;
(116) Ν-{3-[3-(1 -бензофуран-2-илметил)-6метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(117) Ν-(3-{ 3 -[3 -(5-фтор-3-метил-1Н-индол-2-ил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
213
214 (118) №(3-{6-метил-3-[3-(2-пиридинил) пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-8-ил } фенил) метансульфонамида;
(119) №(3-{6-метил-3-[3-(3-метил-2-тиенил)пропил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(120) Ν-(3-{3-[3 -(4-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(121) Ν-(3-{3-[3 -(2-хлорфенил)пропил]-6метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил } фенил)метансульфонамида;
(122) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(123) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(2-тиенил)-2пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида;
(124) №(3-{6-метил-3-[(Е)-3-(3-метил-2тиенил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамида;
(125) Ν-(2-{ 3-гексил-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(126) соли гидрохлорид №(3-{6-метил-3(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(127) соли бензолсульфонат Ν-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(128) соли паратолуолсульфонат Ν-(3-{6метил-3-(3-фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(129) соли Ь-тартрат №(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(130) соли сукцинат №(3-{6-метил-3-(3фенилпропил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(136) Ν-(3 -{ 6-метил-3-[(Е)-3-(2-пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6ил} фенил)метансульфонамида;
(137) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(2-хинолинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(138) Ν-(3-{3-[3-(1,3 -бензотиазол-2-ил) пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(139) Ν-(3 -{6-метил-3-[(Е)-3-(6-метил-2пиридинил)-2-пропенил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил}фенил)метансульфонамида;
(140) Ν-[3 -(6-метил-3-{(Е)-3-[2-(трифторметил)фенил]-2-пропенил}-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил)фенил]метансульфонамида;
(141) №(3-{3-[3-(2,6-дихлорфенил)пропил]-6-метил-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-ил} фенил)метансульфонамида;
(142) Ν-{ 3 -[6-метил-3-(4-фенилбутил)-3азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил}метансульфонамида;
(143) Ν-(3-{3-[3 -(2-метоксифенил)пропил]6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил}фенил) метансульфонамида и (144) №{3-[3-(1-бензотиофен-2-илметил)6-метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-ил] фенил} метансульфонамида и их солей.
52. Соединение формулы XXX
EA200100417A 1998-12-23 1999-11-19 Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов EA004672B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9828485.4A GB9828485D0 (en) 1998-12-23 1998-12-23 Compounds useful in therapy
GBGB9912425.7A GB9912425D0 (en) 1999-05-27 1999-05-27 Compounds useful in therapy
PCT/IB1999/001852 WO2000039089A1 (en) 1998-12-23 1999-11-19 3-azabicyclo[3.1.0.] hexane derivatives as opiate receptors ligands
US09/467,871 US6313312B1 (en) 1998-12-23 1999-12-20 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100417A1 EA200100417A1 (ru) 2001-12-24
EA004672B1 true EA004672B1 (ru) 2004-06-24

Family

ID=27269601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100417A EA004672B1 (ru) 1998-12-23 1999-11-19 Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов

Country Status (33)

Country Link
US (3) US6313312B1 (ru)
EP (1) EP1140828B1 (ru)
JP (1) JP3553886B2 (ru)
CN (1) CN1192021C (ru)
AP (1) AP1852A (ru)
AT (1) ATE335725T1 (ru)
AU (1) AU761574B2 (ru)
BG (1) BG65402B1 (ru)
BR (1) BR9916584A (ru)
CA (1) CA2356300C (ru)
CY (1) CY1106445T1 (ru)
CZ (1) CZ20012299A3 (ru)
DE (1) DE69932738T2 (ru)
DK (1) DK1140828T3 (ru)
DZ (1) DZ2962A1 (ru)
EA (1) EA004672B1 (ru)
ES (1) ES2274646T3 (ru)
HK (1) HK1041698B (ru)
HR (1) HRP20010477B1 (ru)
HU (1) HUP0104816A3 (ru)
ID (1) ID28981A (ru)
IL (1) IL142697A0 (ru)
IS (1) IS2467B (ru)
MA (1) MA25035A1 (ru)
NO (1) NO321658B1 (ru)
NZ (1) NZ511234A (ru)
OA (1) OA11727A (ru)
PL (1) PL348453A1 (ru)
SI (1) SI1140828T1 (ru)
SK (1) SK8772001A3 (ru)
TW (1) TWI244481B (ru)
UY (1) UY25873A1 (ru)
WO (1) WO2000039089A1 (ru)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB9912413D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912410D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912411D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912416D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912417D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
GB9912415D0 (en) 1999-05-28 1999-07-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US20030207876A1 (en) * 2000-06-23 2003-11-06 Banks Bernard Joseph 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
GB0015562D0 (en) * 2000-06-23 2000-08-16 Pfizer Ltd Heterocycles
BR0213464A (pt) * 2001-10-22 2004-11-09 Pfizer Prod Inc Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexano como antagonistas receptores de opióide
AU2002345266B2 (en) * 2002-07-08 2009-07-02 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1546098B1 (en) * 2002-07-31 2008-05-28 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
EP1534675B1 (en) * 2002-08-23 2009-02-25 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo¬3.1.0 hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US7488748B2 (en) * 2003-01-28 2009-02-10 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-Disubstituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409217A (pt) * 2003-04-09 2006-03-28 Pharmacia & Upjohn Co Llc derivados e análogos antimicrobianos da [3.1.0]bicicloexilfeniloxazolidinona
US7517905B2 (en) * 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
BRPI0409302A (pt) * 2003-04-11 2006-04-11 Ranbaxy Lab Ltd derivados azabiciclo como antagonistas de recetores muscarìnicos, método para sua preparação e composição farmacêutica contendo os mesmos
BRPI0409307A (pt) * 2003-04-14 2006-04-25 Pfizer Prod Inc derivados de 3-azabiciclo[3.2.1]octano
JP2007508367A (ja) * 2003-10-16 2007-04-05 ファイザー・プロダクツ・インク ３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造方法
BRPI0514820A (pt) * 2004-09-01 2008-06-24 Pfizer Prod Inc antagonistas de receptor de histamina-3 amina azabicìclicos
US20060235037A1 (en) * 2005-04-15 2006-10-19 Purandare Ashok V Heterocyclic inhibitors of protein arginine methyl transferases
US20080319043A1 (en) * 2005-05-03 2008-12-25 Mohammad Salman 3,6-Disubstituted Azabicyclo (3.1.0) Hexane Derivatives as Muscarinic Receptor Antagonists
EP2317316A3 (en) 2005-07-08 2011-06-15 Braincells, Inc. Methods for identifying agent and conditions that modulate neurogenesis
GB0517187D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007022933A1 (en) * 2005-08-22 2007-03-01 Glaxo Group Limited Triazole derivatives as modulators of dopamine d3 receptors
GB0517191D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
GB0517193D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use
MY145633A (en) * 2006-03-01 2012-03-15 Theravance Inc 8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
TWI409067B (zh) 2007-02-28 2013-09-21 Theravance Inc ８-氮雜雙環〔３．２．１〕辛烷化合物之結晶型
GB0716632D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Glaxo Group Ltd Compounds
TWI423801B (zh) 2007-08-27 2014-01-21 Theravance Inc 作為μ類鴉片受體拮抗劑之８－氮雜雙環〔３．２．１〕辛基－２－羥基苯甲醯胺化合物
ATE502939T1 (de) * 2007-08-27 2011-04-15 Theravance Inc Disubstituierte alkyl-8-azabicycloä3.2.1üoktan- verbindungen als mu-opioid-rezeptorantagonisten
US7691878B2 (en) * 2007-08-27 2010-04-06 Theravance, Inc. Heteroarylalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
WO2009029252A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Theravance, Inc. Amidoalkyl-8-azabicyclo[3.2.1]octane compounds as mu opioid receptor antagonists
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
BR112013007566A2 (pt) 2010-09-28 2016-08-02 Panacea Biotec Ltd novos compostos bicíclicos
WO2013070659A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modulators of opioid receptors and methods of use thereof
EP3072884B1 (en) 2013-11-20 2020-01-01 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and use thereof for medical purposes
CA2938571C (en) 2014-02-03 2020-12-22 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
EP3102194A1 (en) 2014-02-03 2016-12-14 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted gamma-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
CN104177284B (zh) * 2014-08-01 2016-08-24 常州大学 合成3-氮杂二环[3,1,0]己基-1-甲醛的方法
GB201506658D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
GB201506660D0 (en) 2015-04-20 2015-06-03 Cellcentric Ltd Pharmaceutical compounds
AU2016265801B2 (en) 2015-05-20 2020-10-08 Ube Corporation Crystal of salt of novel 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivative and pharmaceutical use thereof
EP3331851A1 (en) 2015-08-03 2018-06-13 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
EP3590511A4 (en) 2017-03-02 2020-09-02 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd THERAPEUTIC AGENT FOR DISORDERS RELATED TO THE CONSUMPTION OF ALCOHOL
EP3634394A4 (en) * 2017-05-15 2021-04-07 Cognition Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISEASES
CN107501272B (zh) * 2017-09-05 2020-03-31 中国药科大学 咪唑并异吲哚类ido1抑制剂、其制备方法及应用
SG11202007422QA (en) 2018-02-05 2020-09-29 Alkermes Inc Compounds for the treatment of pain
CN112939844B (zh) * 2019-12-10 2023-02-03 华东师范大学 一种多取代四氢咔唑及其衍生物及其合成方法和应用
CN110938036A (zh) * 2019-12-24 2020-03-31 中国药科大学 一种4-碘-1h-咪唑的制备方法
MX2022013692A (es) * 2020-05-07 2022-11-30 Ono Pharmaceutical Co Compuesto que tiene actividad inhibidora de desmetilasa 5 (kdm5) y uso farmaceutico del mismo.
CN112300002A (zh) * 2020-10-26 2021-02-02 安徽工业大学 一种5-硝基丹皮酚及5-硝基丹皮酚腙的制备方法
CN114057627B (zh) * 2022-01-18 2022-04-01 南京桦冠生物技术有限公司 一种丙型肝炎及新冠药物中间体及其盐的制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB872300A (en) * 1956-10-26 1961-07-05 Wellcome Found Improvements in and relating to new derivatives of azabicyclohexane and the manufacture thereof
US3065230A (en) * 1959-03-16 1962-11-20 Burroughs Wellcome Co Azabicyclohexanes and method of preparing them
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
PH24752A (en) 1987-04-16 1990-10-01 Lilly Co Eli Piperidine opioid antagonists
CZ284993B6 (cs) * 1991-03-29 1999-04-14 Eli Lilly And Company Derivát piperidinu
US5159081A (en) * 1991-03-29 1992-10-27 Eli Lilly And Company Intermediates of peripherally selective n-carbonyl-3,4,4-trisubstituted piperidine opioid antagonists
DE4341403A1 (de) 1993-12-04 1995-06-08 Basf Ag N-substituierte 3-Azabicycloalkan-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung
TWI244481B (en) * 1998-12-23 2005-12-01 Pfizer 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy

Also Published As

Publication number Publication date
BG105711A (en) 2002-02-28
JP3553886B2 (ja) 2004-08-11
OA11727A (en) 2004-11-08
HUP0104816A3 (en) 2002-06-28
CA2356300A1 (en) 2000-07-06
IS5922A (is) 2001-04-20
US6313312B1 (en) 2001-11-06
US20020072616A1 (en) 2002-06-13
DE69932738D1 (de) 2006-09-21
AU1069800A (en) 2000-07-31
US20030013875A1 (en) 2003-01-16
DZ2962A1 (fr) 2004-03-15
EP1140828A1 (en) 2001-10-10
PL348453A1 (en) 2002-05-20
AP2001002185A0 (en) 2001-06-30
NO20013148D0 (no) 2001-06-22
EP1140828B1 (en) 2006-08-09
SI1140828T1 (sl) 2007-02-28
HUP0104816A2 (hu) 2002-04-29
UY25873A1 (es) 2001-08-27
WO2000039089A1 (en) 2000-07-06
HK1041698A1 (en) 2002-07-19
HK1041698B (zh) 2005-09-02
CY1106445T1 (el) 2011-10-12
ID28981A (id) 2001-07-19
NO20013148L (no) 2001-08-23
NO321658B1 (no) 2006-06-19
CA2356300C (en) 2008-12-30
CN1192021C (zh) 2005-03-09
TWI244481B (en) 2005-12-01
AU761574B2 (en) 2003-06-05
IL142697A0 (en) 2002-03-10
AP1852A (en) 2008-05-29
DK1140828T3 (da) 2006-12-11
US7049444B2 (en) 2006-05-23
SK8772001A3 (en) 2002-03-05
IS2467B (is) 2008-12-15
HRP20010477A2 (en) 2002-08-31
DE69932738T2 (de) 2007-08-09
CN1331679A (zh) 2002-01-16
HRP20010477B1 (en) 2007-03-31
BG65402B1 (bg) 2008-06-30
BR9916584A (pt) 2001-10-16
NZ511234A (en) 2003-09-26
ES2274646T3 (es) 2007-05-16
ATE335725T1 (de) 2006-09-15
EA200100417A1 (ru) 2001-12-24
JP2002533440A (ja) 2002-10-08
CZ20012299A3 (cs) 2001-12-12
MA25035A1 (fr) 2000-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004672B1 (ru) Производные 3-азабицикло[3.1.0]гексана в качестве лигандов опиатных рецепторов
ES2315877T3 (es) Indoles utiles en el tratamiento de inflamaciones.
ES2883701T3 (es) Agonistas del receptor 2 del péptido formilado de ciclopropil urea y agonistas del receptor 1 del péptido formilado
AU2005325497A1 (en) Indoles useful in the treatment of inflammation
JP2008527028A (ja) 炎症の治療に有用なインドール類
MX2010012357A (es) Compuesto de amida.
TW201439090A (zh) 咪唑並吡啶化合物
JP2008527030A (ja) 炎症の治療に有用なインドール類
US20040142981A1 (en) Antibacterial benzoic acid derivatives
EA026729B1 (ru) Замещенные тетрагидрокарбазольные и карбазолкарбоксамидные соединения
AU781837B2 (en) 3-azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives having opioid receptor affinity
US20020025948A1 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
WO2019112024A1 (ja) ピロリジン化合物
KR100504647B1 (ko) 오피에이트 수용체 리간드로서의 3-아자비시클로[3.1.0.]헥산 유도체
US20030207876A1 (en) 3-Azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives useful in therapy
MXPA01006528A (en) 3-azabicyclo[3.1.0.]hexane derivatives as opiate receptors ligands
UA68408C2 (en) 3-azabicyclo[3.1.0]hexane derivatives as opiate receptor ligands, pharmaceutical and veterinary composition, method for treatment and method for synthesis of derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU