WO2014094632A1 - 一种治疗头痛的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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闫希军
吴廼峰
章顺楠
杨建会
刘岩
邵星云
高松
董莉娜
白晓林
孙艳
徐波
郑永锋
范立君
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天士力制药集团股份有限公司
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Definitions

  • the invention belongs to the field of traditional Chinese medicine preparations, and particularly relates to a pharmaceutical composition for treating headache and a preparation method thereof, and the use of the pharmaceutical composition.
  • Headache is a common symptom in daily life, and almost everyone has a headache in their lifetime.
  • the causes of headaches are diverse.
  • the symptoms are not cured, the patients have repeated headaches, and their long-term use of analgesics will Drug resistance and addiction are produced, so this type of medicine should not be taken for a long time, nor can it solve the headache problem fundamentally.
  • Chinese Patent No. 93100050.5 discloses a pharmaceutical composition consisting of eleven herbs such as Angelica sinensis, Rhizoma Chuanxiong, Radix Paeoniae, Radix Rehmanniae, Uncaria, Spatholobus, Prunella, Cassia, Mother of Pearl, Corydalis, Asarum, etc. Under the guidance of the medical theory of the motherland, and after years of clinical practice, it has the headache effect caused by internal injuries, and is clinically applicable to symptoms such as angina headache, migraine and high blood pressure caused by dizziness and headache. According to the prescription ratio, the prepared granules are produced by Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd., and the name is "nutrient serum brain particles".
  • the extraction method of the active component of the serum-raising brain disclosed in the literature is generally prepared by extracting the eleven-flavored drug by water extraction and then by alcohol precipitation, and then mixing with the auxiliary material to prepare various preparations.
  • Chinese Patent No. 03148044.3, 200410019825.4 discloses that the eleven flavoring drugs are mixed in proportion, and water is extracted three times, each time for one hour, the extracts are combined, appropriately concentrated, two times the amount of ethanol is added, and the mixture is allowed to stand for 24 hours to precipitate, and the supernatant is taken. Concentrate into extract, the relative density is 1.3 ⁇ 1.4, the paste yield is 10%, and the clear paste, sucrose and dextrin are made into granules in a ratio of 1:3:1.
  • the extraction of the active ingredients by all the methods of extraction generally leads to defects such as incomplete extraction or low amount of active ingredients.
  • the main active ingredients of Angelica sinensis and Rhizoma Chuanxiong are alcohol-soluble, so it is more suitable to use alcohol.
  • the main genus of the genus Uncaria contains a variety of steroidal alkaloids, mainly rhynchophylline and isoflavone, and a small amount of flavonoids. Decoction and extract have obvious sedative effect, relieve pain and reduce blood pressure, so water extraction is more suitable.
  • Chinese patents 200510073290.3, 200510014828.3 disclose the above-mentioned ⁇ -flavors, Angelica, Chuanxiong, Angelica, and Corydalis plus ethanol reflux extraction, dregs and other rehmannia roots other than Uncaria, and other six flavors of water to cook three times, in the third fried
  • the vine is added, the decoction is combined, concentrated under reduced pressure, and ethanol is added, and the mixture is allowed to stand, filtered, and the filtrate is combined with the above reflux liquid.
  • the ethanol is recovered under reduced pressure, and the filtrate is concentrated and dried to obtain an extract.
  • the present invention has been subjected to repeated experimental studies to obtain a novel preparation method and a pharmaceutical composition prepared by the preparation method.
  • Another object of the present invention is to provide a process for the preparation of the pharmaceutical composition.
  • Still another object of the present invention is to provide the use of the pharmaceutical composition for the preparation of a medicament for treating headache, traumatic cranial nerve syndrome, vertigo, irritability, and insomnia.
  • the pharmaceutical composition of the present invention comprises 4 to 9 parts by weight of Angelica, 4 to 9 parts by weight of Chuanxiong, 2 to 8 parts by weight of Radix Paeoniae, 2 to 8 parts by weight of Rehmannia glutinosa, 15 parts by weight of Uncaria 10, and Spatholobus 10 15 1 part by weight, 10 15 parts by weight of Prunella vulgaris, 10 15 parts by weight of cassia seed, 10 to 15 parts by weight of mother-of-pearl, 4 to 9 parts by weight of Corydalis, and 0.5 to 2 parts by weight of asarum, the pharmaceutical composition is prepared by the following method :
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria sinensis, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, asarum and water are boiled, filtered, concentrated, placed in ethanol, filtered, and the ethanol is recovered and concentrated. ;
  • composition of the present invention is prepared by the following method:
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added 3 ⁇ 6 times 50 ⁇ 80% ethanol and heated to reflux for 2 ⁇ 3 times, the first 0.5 ⁇ 2.5 hours, the second, three times 0.5 ⁇ 2 Hour, filter, remove impurities, recover ethanol and concentrate to a relative density of 1.250 1.350 (70-80 °C), spare;
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum are added to 4 ⁇ 10 times the amount of water for 2 ⁇ 3 times, the first 0.5 ⁇ 3 hours, the first Second, three times 1 ⁇ 3 hours, filtered, concentrated to a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (75-85 °C), add ethanol to make the alcohol content 60 ⁇ 85%, let stand for 12 ⁇ 24 hours, filter, recover ethanol , concentrated to a relative density of 1.270 1.350 (75-85 °C), spare;
  • composition of the present invention is prepared by the following method:
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria sinensis, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, and filtered. After that, concentrate to a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 70%, let stand for 12 ⁇ 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.320 ⁇ 1.325 (79- 81 °C), spare;
  • the auxiliary material of the step (4) includes one or more of a filler, a flavoring agent and the like.
  • the filler may be selected from one or more of cellulose, starch, soluble starch, powdered sugar, dextrin, mannitol, lactose, sucrose, microcrystalline cellulose, and the like.
  • the flavoring agent may be selected from one or more of stevioside, aspartame, glycerin, sodium saccharin, sorbitol, mannitol, xylitol, high fructose, and cyclamate.
  • the filler is selected from the group consisting of dextrin, starch, soluble starch, sucrose, lactose, microcrystalline cellulose; and the flavoring agent is selected from the group consisting of stevioside and aspartame.
  • the filler is selected from the group consisting of dextrin; the flavoring agent is selected from the group consisting of stevioside.
  • the ratio of the three extracts and excipients of Angelica sinensis, Rhizoma Chuanxiong, Radix Paeoniae Alba, Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus, Prunella, Cassia, Mother of Pearl, Corydalis, and Asarum is 40:60. ⁇ 65 : 35 (% by weight).
  • the ratio of the three extracts to the excipients of Angelica sinensis, Rhizoma Chuanxiong, Radix Paeoniae Alba, Rehmannia glutinosa, Uncaria sylvestris, Spatholobus suberectus, Cassia, Myrtle, Corydalis, and Asarum is 55: 45 ⁇ 65:35 (% by weight).
  • the ratio of the three extracts to the excipients is the ratio of the three extracts to the excipient after being converted into a dry extract.
  • the pharmaceutical compositions of the present invention can be formulated into any pharmaceutically acceptable oral preparation including, but not limited to, granules, tablets, capsules and the like, preferably granules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be selected from any pharmaceutically acceptable methods such as spray drying granulation, fluidized spray granulation, wet granulation, dry granulation, roll granulation, and the like.
  • the preparation method of the pharmaceutical composition preparation of the present invention is selected from the group consisting of fluidized spray granulation.
  • the specific steps of the fluidized spray granulation method are as follows: taking a part of the filler, opening it with purified water, adding a flavoring agent, stirring thoroughly, and melting, and adding the prepared three extracts into the slurry step by step, stirring Adjust the specific gravity of the slurry, filter on-line, put the remaining filler into the granulator, adjust the granulation parameters, spray granulation, drying, sieving, total mixing, packaging.
  • the flavoring agent is added in an amount of 0 to 1% by weight based on the total amount of the filler, and the ratio of the filler added twice before and after is 1:4 to 1.5:1 (% by weight).
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be packaged in a suitable size according to different dosage forms, such as granules, and the specification can be selected from 3 g/bag or 4 g/bag.
  • the method for extracting the pharmaceutical composition of the present invention is obtained by screening the following experiments -
  • Angelica is the main component of ferulic acid, which can effectively inhibit blood coagulation and thrombosis; water-soluble vitamin B 12 , folic acid, leucovorin, niacin, etc. can significantly promote hemoglobin and erythropoiesis; also promote the increase of mouse leukocyte reticular cells And Angelica polysaccharides for anti-anemia.
  • Chuanxiong mainly contains oily alkaloids, ferulic acid and volatile oils with special odor and volatile.
  • the ethanol extract of Chuanxiong has dilatation coronary artery, increases coronary flow, protects against myocardial ischemia, and has significant antihypertensive effect, as well as anticoagulation and antithrombotic effects.
  • Chuanxiong has a sedative, dilated coronary artery, protective effect on myocardial ischemia, and significant antihypertensive, anticoagulant, antithrombotic effects.
  • the main active ingredients of Angelica and Chuanxiong are alcohol soluble, so alcohol extraction should be used.
  • the white peony contains a variety of glycosides such as paeoniflorin, as well as volatile oils, sucrose and the like.
  • Total glucosides of paeony have anti-inflammatory, immune regulation, liver protection, sedative analgesia, etc., and the content of paeoniflorin is the highest.
  • Paeoniflorin and the like are easily extracted by an alcohol solution and hot water. Because of the ester structure, the extraction with an alcohol solution is relatively stable.
  • Corydalis The main component of Corydalis is a variety of alkaloids. Among them, tetrahydropalmatine, A, ugly and dehydro-fucoretin have strong biological activities, and have significant analgesic, hypnotic, reduced coronary resistance and increased blood flow. .
  • the fumarate extract, vinegar extract and water-flow extract have analgesic effect, but alcohol extract is preferred.
  • Its alkaloid is mainly composed of quaternary amine base and tertiary amine base. The former is soluble in water and can be extracted with water, but both of them can be extracted by alcohol solution, and the extraction efficiency is high.
  • Cassia contains emodin methyl ether, chrysophanol, emodin, rhein, cassia lactone and other ingredients, and the alcohol extraction process is reasonable.
  • Uncaria sinensis contains a variety of steroidal alkaloids, mainly rhynchophylline and isoflavone, and has a small amount of flavonoids.
  • the decoction and extract have obvious sedative effect, relieve pain and reduce blood pressure, so water extraction is more suitable.
  • the remaining herbs Rehmannia glutinosa, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris and mother-of-pearl, Asarum as the adjuvant and medicine for the prescription, containing chemical substances such as alcohols, amino acids, alcohols, terpenoids, and various sugars. Classes, as well as a variety of essential trace elements such as iron.
  • Its decoction has a blood-enhancing effect, which increases red blood cells, increases hemoglobin, and lowers blood sugar, lowers blood pressure, lowers blood fat and so on. Therefore, according to the requirements of the prescription and the extraction of the active ingredient, the active ingredient is extracted by decoction and alcohol precipitation in the production extraction process.
  • Radix Paeoniae Alba is the main medicine in the prescription, and its main active ingredient, paeoniflorin, is used as a finished product.
  • the extraction rate, the extraction amount of paeoniflorin and the melting property were used as indicators to investigate the extraction of white peony.
  • Separate design process 1 Take the prescription amount of white peony, add 5 times the amount of 70% ethanol reflux extraction twice, each time 2 hours;
  • Process 2 Take the prescription amount of white peony, angelica, Chuanxiong, Corydalis, cassia seed, add 5 times 70 The % ethanol was refluxed twice for 2 hours each time.
  • the extracts were combined, and the appropriate amount (about 0.03 g of crude Chinese medicine) was added, and the volume was adjusted to 20 ml with ethanol, filtered, and used as a test solution.
  • the other extracts were concentrated and dried to examine the extraction rate, the extraction of paeoniflorin and the dissolution. Sexual situation. Determination method of paeoniflorin content:
  • Paeoniflorin reference substance for the determination of content of China National Institute for the Control of Pharmaceutical and Biological Products
  • Methanol chromatographically pure
  • purified water isopropanol
  • decanoic acid analytical grade
  • Preparation of reference solution Take appropriate amount of paeoniflorin reference substance, accurately weighed, add 80% methanol to make 0.015mg solution per lml, that is.
  • Determination method Accurately draw 10ul of the reference solution and the test solution, inject into the liquid chromatograph, and measure.
  • the test results are as follows:
  • Rehmannia root, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, and mother-of-pearl are extracted with 6 times water for 2 hours, filtered, and the dregs are added to the uncaria, and 6 times the amount of water is extracted twice for 1 hour each time. Two different processes were used to extract the amount of rhynchophylla extracted and the rate of ointment.
  • Rhynchophylline reference substance methanol (chromatographically pure), purified water, triethylamine, glacial acetic acid (analytical grade). Chromatographic conditions
  • Preparation of reference solution Accurately weigh the appropriate amount of rhynchophylline reference substance, add methanol to make a solution containing 10 ⁇ ⁇ per 1ml.
  • test solution The aqueous extract is combined, and the appropriate amount is taken (about 2g of Uncaria sinensis), alkalized with 5ml of ammonia water, extracted three times with chloroform, combined with chloroform solution, evaporated in a water bath, dissolved in methanol and dilute to the residue. 20ml, filtered, that's it.
  • Determination method Accurately draw the reference solution ⁇ and the test solution 10 ⁇ 1, inject into the liquid chromatograph, and measure.
  • Test analysis The amount of rhynchophylline proposed: After the lower and the same process, the amount of rhynchophylline is almost the same; the rate of the paste is: the same process is slightly higher than the process of the lower, but the difference is not big. Considering the inconvenience of the operation in the extraction and production of the nectarine, the floating of the medicinal material on the surface may affect the extraction effect, and there are safety hazards. It is reasonable to extract the vine and other medicinal tastes from the perspective of simplifying the process, facilitating operation and improving safety.
  • Angelica 253.5g Chuanxiong 253.5g, Angelica 202.7g, Rehmannia glutinosa 202.7g, Uncaria 506.8g, Spatholobus 506.8, Prunella vulgaris 506.8g, Cassia 506.8g, Mother of Pearl 506.8g, Corydalis 253.5g, Asarum 50.5 g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.300 ⁇ 1.310 (74 ⁇ 76°C), and the extract is 253g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 70%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.320 1.325 (79 ⁇ 81 °C). Get 305g of extract, spare.
  • the remaining dextrin 250.0g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 80 ⁇ 90 °C and dry thoroughly.
  • Angelica 338g Chuanxiong 338g, Radix Paeoniae 270.3g, Rehmannia glutinosa 270.3g, Uncaria serrata 675.7g, Spatholobus serrata 675.7g, Prunella vulgaris 675.7g, Cassia seed 675.7g, Mother of pearl 675.7g, Corydalis 338g, Asarum 67.3g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.300 ⁇ 1.310 (74 ⁇ 76 °C), and the extract is 335g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 72%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.320 1.325 (79 ⁇ 81 °C). Get 420g of extract, spare.
  • sucrose 83 g was taken, opened with purified water, and thoroughly stirred to dissolve. A total of 810 g of the prepared extract was added to the above slurry in portions and stirred. Adjust the specific gravity of the slurry between 1.12 1.23 (42 ⁇ 50 °C). 60 mesh ⁇ 100 mesh online filtering.
  • sucrose 320g is put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed are in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 150g Chuanxiong 150g, Angelica 225g, Radix Rehmanniae 225g, Uncaria 551g, Spatholobus 551g, Prunella 551g, Cassia 551g, Mother of Pearl 551g, Corydalis 225g, Asarum 19g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 5 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2.5 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.250-1.310 (70 ⁇ 74 °C), and the extract is 210g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, asarum added 5 times the amount of water to cook 2 Second, the first 2 hours, the first 1 hour, filtered, concentrated to a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 ° C), add ethanol to make the alcohol content 60 ⁇ 65%, let stand for 12 24 hours, filtered Ethanol was recovered and concentrated to a relative density of 1.27 1.320 (75-80 ° C) to obtain 545 g of extract, which was used.
  • the remaining dextrin 151 g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 250g Chuanxiong 250g, Radix Paeoniae 250g, Radix Rehmanniae 250g, Uncaria 740g, Spatholobus 740g, Prunella vulgaris 740g, Cassia 740g, Mother of Pearl 740g, Corydalis 250g, Asarum 50g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times the amount of 80% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2.5 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.30 ⁇ 1.350 (75-80 °C), and the extract is 300g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 8 times the amount of water for 2 times, the first 3 hours, the second 2 hours, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 80 ⁇ 85%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.30 ⁇ 1.350 (80-85 °C) , get 425g of extract, spare.
  • the remaining soluble starch 330g is put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed are in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 338g Chuanxiong 338g, Radix Paeoniae 75g, Rehmannia glutinosa 75g, Uncaria 510g, Spatholobus 510g, Prunella vulgaris 510g, Cassia 510g, Mother of Pearl 510g, Corydalis 337g, Asarum 37g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times the amount of 50% ethanol and heated to reflux for 2 times. The first 2 hours, the second 2 hours, filtration, impurity removal, ethanol recovery and concentration to a relative density of 1.300 ⁇ 1.350 (73-78 °C), 330g of extract, spare.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria sinensis, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, asarum and 10 times water decoction 2 times, the first 2 hours, the second 2 hours, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 63 ⁇ 70%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.290 1.330 (78-83 °C). Get 253g of extract, spare.
  • the granulator 240 g of the remaining dextrin is put into the granulator to adjust the granulation parameters such as the fan frequency, the inlet air temperature, the infusion frequency and the atomization pressure, so that the materials in the bed are in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 300g Chuanxiong 300g, Angelica 400g, Radix Rehmanniae 400g, Uncaria 650g, Spatholobus 650g, Prunella 650g, Cassia 650g, Mother of Pearl 650g, Corydalis 300g, Asarum 50g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 3 times 60% ethanol and heated to reflux for 3 times, the first 2 hours, the second 1 hour, the third 0.5 hours, filtration, impurity removal, The ethanol was recovered and concentrated to a relative density of 1.29-1.340 (73-78 °C), and 315 g of extract was obtained for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 7 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 70 ⁇ 75%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.310 1.330 (77-82 °C). Get 375g of extract, spare.
  • the remaining dextrin 336g is put into the granulator to adjust the granulation parameters such as the fan frequency, the inlet air temperature, the infusion frequency and the atomization pressure, so that the materials in the bed are in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry, make the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C and dry thoroughly.
  • Angelica 338g Chuanxiong 338g, Angelica 300g, Radix Rehmanniae 300g, Uncaria 413g, Spatholobus 413g, Prunella 413g, Cassia 413g, Mother of Pearl 413g, Corydalis 337g, Asarum 75g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 6 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2 hours, the second 0.5 hours, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.260 ⁇ 1.310 (74 ⁇ 76°C), and the extract is 300g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 6 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 75%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.300 1.300 (79 ⁇ 81 °C). Get 424g of extract, spare.
  • the remaining dextrin 163g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 and 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 450g Chuanxiong 450g, Angelica 350g, Rehmannia glutinosa 350g, Uncaria 570g, Spatholobus 570g, Prunella 570g, Cassia 570g, Mother of Pearl 570g, Corydalis 450g, Asarum 100g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 6 times 80% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 1 hour, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.29 ⁇ 1.340 (73-78 °C), and the extract is 390g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria sinensis, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 9 times the amount of water for 2 times, the first 3 hours, the second 3 hours, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.08 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 75%, let stand for 12 22 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.310 1.330 (77-82 °C). Get 385g of extract, spare.
  • the remaining dextrin 256g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 253.5g Chuanxiong 253.5g, Angelica 202.7g, Rehmannia glutinosa 202.7g, Uncaria 506.8g, Spatholobus 506.8, Prunella vulgaris 506.8g, Cassia 506.8g, Mother of Pearl 506.8g, Corydalis 253.5g, Asarum 50.5 g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to The relative density of 1.250-1.310 (70 ⁇ 74 °C), 253g of extract, spare.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 75%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.27 1.320 (75 ⁇ 80 °C). Get 305g of extract, spare.
  • the remaining soluble starch 250.0g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 80 ⁇ 90 °C and dry thoroughly.
  • Angelica 338g Chuanxiong 338g, Radix Paeoniae 270.3g, Rehmannia glutinosa 270.3g, Uncaria serrata 675.7g, Spatholobus serrata 675.7g, Prunella vulgaris 675.7g, Cassia seed 675.7g, Mother of pearl 675.7g, Corydalis 338g, Asarum 67.3g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative Density 1.280 ⁇ 1.320 (75-80 °C), 335g of extract, spare.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make alcohol The amount is 60 ⁇ 65%, and it is allowed to stand for 12 24 hours. It is filtered, and the ethanol is recovered. The concentration is concentrated to a relative density of 1.315 1.320 (76-79 °C), and 420 g of extract is obtained.
  • microcrystalline cellulose 80 g was taken, and it was opened with purified water, and 3.0 g of aspartame was added thereto, and the mixture was thoroughly stirred to dissolve. A total of 810 g of the prepared extract was added to the above slurry in portions and stirred. Adjust the specific gravity of the slurry between 1.12 ⁇ 1.23 (42-50 °C). 60 mesh ⁇ 100 mesh online filtering.
  • 320 g of the remaining microcrystalline cellulose was put into a granulator to adjust the granulation parameters such as the fan frequency, the inlet air temperature, the infusion frequency and the atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Angelica 150g Chuanxiong 150g, Angelica 225g, Radix Rehmanniae 225g, Uncaria 551g, Spatholobus 551g, Prunella 551g, Cassia 551g, Mother of Pearl 551g, Corydalis 225g, Asarum 19g.
  • Extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 5 times 70% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2.5 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.290 ⁇ 1.300 (75 ⁇ 77 °C), and the extract is 210g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 5 times the amount of water for 2 times, the first 2 hours, the second 1 hour, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 65 ⁇ 70%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.310 1.315 (79-82 °C). Get 545g of extract, spare.
  • lactose 151g was put into the granulator to adjust the granulation parameters such as fan frequency, inlet air temperature, infusion frequency and atomization pressure, so that the materials in the bed were in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 ⁇ 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Preparation of extract 1 Angelica, Chuanxiong, Corydalis, Cassia are added to 4 times the amount of 80% ethanol and heated to reflux for 2 times, the first 2.5 hours, the second 1 hour, filtered, decontaminated, recovered ethanol and concentrated to relative The density is 1.280 ⁇ 1.300 (75 ⁇ 77°C), and the extract is 300g, ready for use.
  • Preparation of extract 2 White peony was added to 6 times the amount of 60% ethanol, impregnated, and heated under reflux for 3 times, the first 2 hours, the second 1 hour, the third 0.5 hour, filtered, and the ethanol was recovered and concentrated to The relative density is 1.20 ⁇ 1.35 (60 °C), and the extract is 60g, ready for use.
  • Extract 3 Rehmannia glutinosa, Uncaria, Spatholobus suberectus, Prunella vulgaris, mother-of-pearl, and asarum were added to 8 times the amount of water for 2 times, the first 3 hours, the second 2 hours, filtered, concentrated To a relative density of 1.06 ⁇ 1.10 (80 °C), add ethanol to make the alcohol content 80 ⁇ 85%, let stand for 12 24 hours, filter, recover ethanol, and concentrate to a relative density of 1.280 1.330 (75 ⁇ 80 °C). Get 425g of extract, spare.
  • the remaining dextrin 330g is put into the granulator to adjust the granulation parameters such as the fan frequency, the inlet air temperature, the infusion frequency and the atomization pressure, so that the materials in the bed are in a good fluidized state.
  • Spray granulation the granulation process controls the temperature of the material between 30 and 60 °C. Dry and let the temperature of the material rise to 70 ⁇ 90 °C to dry thoroughly.
  • Experimental animals SD rats, male, weighing 180-200 g, provided by the Viton Lihua Animal Experimental Center. Single cage words, natural light, well ventilated, free access to water.
  • Animal vocabulary granule rat vocabulary, produced by Jinan Dakang Citro Co., Ltd., license number: Lu Ci Zhunzi: No. 364; experimental animal word environment is in line with "Tianjin Laboratory Animal Management Regulations".
  • Test drugs The drugs of the present invention (prepared according to Example 1 for white peony root, Chuanxiong, radix rehmannia, etc.), and comparative drugs (white peony root, Chuanxiong, radix rehmannia, etc., according to the method of Chinese Patent 200510073290.3) ()), Tianshili Pharmaceutical Group Co., Ltd. provided; Positive drugs: Qiye Shenan tablets (batch number: Guoyao Zhunzi Z45022054), Guangxi Beisheng Pharmaceutical Co., Ltd. production (batch number: 20130123), daily dose: 20mg / day.
  • Nitric oxide synthase (NOS) assay kit Nitric oxide synthase (NOS) assay kit, Coomassie brilliant blue protein assay kit, and nitric oxide (NO) assay kits were purchased from Nanjing Jiancheng Technology Co., Ltd. (LOT: 20120726); rats 5-HT kit was purchased from Shanghai Jianglai Biotechnology Co., Ltd. (LOT: 12-05); 5-HIAA (5-hydroxyindoleacetic acid) enzyme-linked immunosorbent kit was purchased from Shanghai Enzyme Biotechnology Co., Ltd.; Rat Dopamine (DA) Elisa kit was purchased from Shanghai Kaibo Biochemical Reagent Co., Ltd.; normal saline, 10% chloral hydrate.
  • NOS Nitric oxide synthase
  • Coomassie brilliant blue protein assay kit nitric oxide (NO) assay kits were purchased from Nanjing Jiancheng Technology Co., Ltd. (LOT: 20120726)
  • rats 5-HT kit was purchased from Shanghai Jianglai Biotechnology Co., Ltd
  • the experimental animals were randomly divided into a model control group, a positive drug group, a blank control group, and the drugs of the present invention were high, medium, and low.
  • the positive drug group, the drug group of the present invention, and the comparative drug group were administered in a prophylactic manner for 10 days.
  • the high-dose group of the invention has 1.562g extract/kg, the middle dose group 0.781g extract/kg, and the low dose group 0.391g extract/kg; the comparative drug high dose group 1.562g extract/kg, the middle dose group 0.781g Extract/kg, low dose group 0.391g extract/kg; positive drug group 20mg/day; model control group and blank control group were given equal volume of normal saline.
  • Ear red Observe the time when the ear red appears and disappears after the rat model
  • Scratching the head From the time of modeling, observe every 30 minutes as an observation period, and observe by means of continuous time-segment counting. The number of times the rat scratched the head at each time period after modeling. The time when the scratching head appeared was marked by the number of consecutive scratching of the head in the rat for more than 5 times. The disappearing time was marked by the number of times the rat scratched the head less than 5 times and appeared burnout and fatigue in a period of time.
  • Comparative drug low dose group 10 3.55 ⁇ 0.19 138.95 ⁇ 12.22
  • the blank group only occasionally occurred once or twice in a few time periods.
  • the rats in the drug group, the comparison drug group and the model control group showed scratching phenomenon about 3 minutes after modeling, and there was no statistical comparison with the model control group. Learning meaning.
  • the number of times in the high, middle and low dose groups of the drug of the present invention was statistically significant compared with the model control group (P ⁇ 0.05, P ⁇ 0.01). , and the dose of the comparative drug has no significant effect, the present invention is low There was a significant difference (P ⁇ 0.05) compared with the same dose group.
  • Comparative drug medium dose group 10 15.3 ⁇ 2.5 50.2 ⁇ 5.6
  • Comparative drug middle dose group 10 101.11 ⁇ 19.01 50.2 ⁇ 5.6
  • Comparative drug low dose group 10 118.72 ⁇ 18.75 55.5 ⁇ 2.9
  • the levels of 5-HT, 5-HIAA and DA in the high, medium and low dose groups of the present invention were statistically significant compared with the model control group (P ⁇ 0.05, P ⁇ 0.01), but the doses of the comparative drugs were not significant. Effects, for 5-HT and 5-HIAA, the middle and low dose groups of the present invention were significantly different from the same dose group of the comparative drug (P ⁇ 0.05) ; for DA, the medium and high dose groups of the present invention were the same as the comparative drug. There was a significant difference (P ⁇ 0.05) in the dose group. The results are shown in Table 6.
  • the medicament of the invention can improve the behavioral index of migraine rats caused by nitroglycerin and improve the biochemical index level of migraine caused by nitroglycerin.
  • This experimental study shows that the drug of the present invention can improve the behavioral index of migraine rats caused by nitroglycerin, and the effect is superior to that of the comparative drug.
  • mice 36 rabbits, commercially available, weighing 2.2 ⁇ 0.5kg, were randomly divided into 6 groups, 6 in each group. The experimental animals were nursed in the laboratory of the School of Basic Medical Sciences of Tianjin Medical University, with natural light, good ventilation and free access to water.
  • Test drugs The drugs of the present invention (prepared according to Example 1 for white peony root, Chuanxiong, radix rehmannia, etc.), and comparative drugs (white peony root, Chuanxiong, radix rehmannia, etc., according to the method of Chinese Patent 200510073290.3) Yes), supplied by Tasly Pharmaceutical Group Co., Ltd.
  • the experimental animals were randomly divided into a model control group, a blank control group, a high- and low-dose group of the present invention, and a high- and low-dose group of comparative drugs, with 6 animals in each group.
  • the drug high dose group of the present invention was 0.782 g extract/kg, and the low dose group was 0.391 g extract/kg; the comparative drug high dose group was 0.782 g extract/kg, and the low dose group was 0.391 g extract/kg.
  • the model control group and the blank control group were intragastrically administered with an equal volume of physiological saline.
  • the animal modeling method was carried out in accordance with the method of Experiment 1.
  • the model control group received 5-HT 2 mg/kg for 3 consecutive days, and 7.5 mg/day for diazepam injection on the third day. Cerebral blood flow was measured 30 minutes after the last administration. The animals were fixed in a rabbit box, and a 2 MHz probe was used to measure the ankle. The sampling volume was 7 mm and the depth was 26 ⁇ 2 mm.
  • Pulsation index (PI) (Systolic blood flow velocity Vs-diastolic blood flow velocity Vd)
  • I (systolic blood flow velocity Vs + end-diastolic blood flow velocity Vd)
  • the medicament of the invention can improve the cerebral blood flow changes of migraine rabbits.
  • This experimental study shows that the drug of the present invention can reduce the cerebral blood flow changes of migraine rabbits caused by nitroglycerin, and the effect is superior to that of the comparative drugs.

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Abstract

一种治疗头痛的药物组合物，所述组合物由当归、川芎、白芍、熟地黄、钩藤、鸡血藤、夏枯草、决明子、珍珠母、延胡索、细辛十一味中药及适量的辅料制成。药物组合物的制备方法，及其在制备治疗各种头痛、创伤性脑神经综合症、眩晕眼花、心烦易怒、失眠多梦的药物中的应用。

Description

一种治疗头痛的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于中药制剂领域， 具体涉及一种用于治疗头痛的药物组合物及其制备方法， 以及 该药物组合物的用途。
背景技术
头痛是日常生活中一种常见的症状， 几乎每个人一生中均会有头痛的发生。 引起头痛的原 因是多种多样的。 目前， 国内外治疗头痛的药品很多， 且均只能对症治疗， 止痛为主， 极少采 用手术治疗， 但效果均不理想， 其治标不治本， 患者头痛反复发作， 其长期服用止痛类药物会 产生耐药性和成瘾性， 故该类药物不宜长期服用， 也不能从根本上解决头痛的困扰。 此外， 临 床上还根据不同的病因使用抗焦虑剂、 抗忧郁剂、 交感神经抑制剂、 钙离子阻断剂、 抗癫痫药 物等， 这些药物的副作用较大， 长期服用会使疗效逐渐降低， 以致病人不得不逐渐增大用药剂 量， 结果服药越多， 头痛却越发严重。 目前治疗头痛的药物， 中成药有正天丸， 它是中西药合 方， 其机理是活血化瘀， 并配有西药止痛剂， 疗效不确切， 难以达到根治的目的。 目前， 治疗 头痛的中药制剂较多， 但起效较慢是其主要缺点， 这影响了患者的生活质量。
中国专利 93100050.5公开了一种由当归、 川芎、 白芍、 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 决明子、 珍珠母、 延胡索、 细辛等十一味药组成的药物组合物， 它是在祖国医学理论的的指导 下， 并经过多年临床实践总结而成， 具有治疗内伤引起的头痛作用， 临床上适用于血管神经性 头痛、 偏头痛以及高血压引起的头晕、 头痛等症状。 按该处方比例， 制成的颗粒剂型由天士力 制药集团股份有限公司生产， 名称为 "养血清脑颗粒"。 获准的 "功能与主治" 为养血平肝， 活血通络。 用于血虚肝亢所致的各种头痛、 创伤性脑神经综合症、 眩晕眼花、 心烦易怒、 失眠 多梦等。 临床上主要用于治疗血虚、 血瘀、 阴虚阳亢所致的头痛。 由于其确切的疗效， 自上市 以来， 赢得了广大患者的信赖。
目前， 文献上公开的养血清脑有效成分的提取方法通常为十一味药采用水提之后再醇沉的 方法制得浸膏， 再与辅料混合制成各种制剂。 例如中国专利 03140844.3、 200410019825.4公开 了十一味药按照比例混合， 加水提取 3次， 每次 1小时， 合并提取液， 适当浓缩， 加 2倍量的 乙醇， 静置 24小时沉淀， 取上清液浓缩成浸膏， 相对密度 1.3~1.4， 出膏率为 10%， 取清膏、 蔗糖和糊精按 1 :3 : 1的比例制成颗粒。
然而由于各味药的性质不同， 采用全部合提的方法进行有效成分的提取， 通常会导致活性 成分提取不完全或提出量低等缺陷。 例如当归和川芎的主要活性成分均为醇溶性， 故采用醇提 较为合适； 钩藤主含多种吲哚类生物碱， 以钩藤碱、 异钩藤碱为主， 并有少量黄酮成分， 水煎 剂及提取物均有明显的镇静作用， 解痛和降压作用， 故而采用水提取比较适合。
中国专利 200510073290.3、 200510014828.3公开了以上 ^—味药中， 当归、 川芎、 白芍、 延胡索加乙醇回流提取， 药渣与除钩藤外的其余熟地黄等六味加水煎煮三次， 在第三次煎煮时 加入钩藤， 合并煎液、 减压浓缩， 加乙醇醇沉， 静置， 滤过， 滤液与上述回流液合并， 减压回 收乙醇并浓缩滤液， 干燥得浸膏。 然而实践中发现， 白芍等药味合提有时浸膏溶化性稍差； 钩藤后下， 药材浮在表面可能影 响提取效果， 操作繁复并且存在蒸汽伤人的隐患； 决明子粉碎后水提易出现糊锅、 排液困难等 问题。
针对上述问题， 本发明经过反复的实验研究， 得出一种新的制备方法以及由该制备方法制 得的药物组合物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗头痛的药物组合物。
本发明的另一目的在于提供该药物组合物的制备方法。
本发明还有一个目的在于提供该药物组合物在制备治疗头痛、 创伤性脑神经综合症、 眩晕 眼花、 心烦易怒、 失眠多梦的药物中的应用。
本发明的药物组合物， 含有当归 4~9重量份、 川芎 4~9重量份、 白芍 2~8重量份、 熟地黄 2~8重量份、 钩藤 10 15重量份、 鸡血藤 10 15重量份、 夏枯草 10 15重量份、 决明子 10 15 重量份、 珍珠母 10~15重量份、 延胡索 4~9重量份、 细辛 0.5~2重量份， 该药物组合物是通过 如下方法进行制备的：
(1) 提取物 1 的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加乙醇加热回流提取， 滤过， 除 杂， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(2) 提取物 2的制备： 白芍加乙醇加热回流提取， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(3) 提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加水煎煮， 滤 过， 浓缩， 加乙醇静置， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(4) 制剂的制备： 取以上 3种提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
具体的， 本发明的药物组合物是通过如下方法进行制备的：
(1) 提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 3~6倍量 50~80%乙醇加热回流 提取 2~3次， 第一次 0.5~2.5小时， 第二、 三次 0.5~2小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至 相对密度 1.250 1.350 ( 70-80 °C), 备用；
(2) 提取物 2的制备： 白芍加入 3~6倍量 50~80%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2~3次， 第一次 0.5~2.5 小时， 第二、 三次 0.5~2 小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.10〜 1.35(55~65°C), 备用；
(3) 提取物 3的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 4~10倍量水 煎煮 2~3 次， 第一次 0.5~3 小时， 第二、 三次 1~3 小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 75-85 °C), 加乙醇使含醇量为 60~85%， 静置 12~24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密 度 1.270 1.350 ( 75-85 °C), 备用；
(4) 制剂的制备： 取以上 3种提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
更具体的， 本发明的药物组合物是通过如下方法进行制备的：
(1) 提取物 1 的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70%乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300~1.310 ( 74-76 °C ) , 备用；
( 2 ) 提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.33(65 °C)， 备用；
( 3 ) 提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎 煮 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使 含醇量为 65~70%， 静置 12~24 小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.320~1.325 ( 79-81 °C ) , 备用；
( 4 ) 制剂的制备： 取以上提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
其中， 步骤 （4 ) 所述辅料包括填充剂、 矫味剂等的一种或多种。
所述填充剂可选自纤维素、 淀粉、 可溶性淀粉、 糖粉、 糊精、 甘露醇、 乳糖、 蔗糖、 微晶 纤维素等的一种或多种。
矫味剂可选自甜菊素、 阿司帕坦、 甘油、 糖精钠、 山梨醇、 甘露醇、 木糖醇、 高果糖及甜 蜜素等的一种或多种。
优选的， 填充剂选自糊精、 淀粉、 可溶性淀粉、 蔗糖、 乳糖、 微晶纤维素； 矫味剂选自甜 菊素、 阿斯帕坦。
最优选的， 填充剂选自糊精； 矫味剂选自甜菊素。
在一个实施方案中， 当归、 川芎、 白芍、 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 决明子、 珍珠 母、 延胡索、 细辛制得的三种提取物与辅料的比例为 40:60~65 :35 (重量百分比）。
在另一个实施方案中， 当归、 川芎、 白芍、 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 决明子、 珍 珠母、 延胡索、 细辛制得的三种提取物与辅料的比例为 55 :45~65:35 (重量百分比）。
其中所述三种提取物与辅料的比例， 是将三种提取物折合成干浸膏之后与辅料的比例。 本发明的药物组合物可制成任意药学上可接受的口服制剂， 包括但不限于颗粒剂、 片剂、 胶囊剂等， 优选颗粒剂。
本发明的药物组合物， 制剂的制备方法可选自任意药学上可接受的方法， 例如喷雾干燥制 粒法、 流化喷雾制粒法、 湿法制粒、 干压制粒、 滚转制粒法等。
优选的， 本发明的药物组合物制剂的制备方法选自流化喷雾制粒法。
所述流化喷雾制粒法具体步骤为： 取部分填充剂， 用纯化水化开， 加入矫味剂， 充分搅拌 使溶化， 将备好的三种提取物分步加入上述浆料中， 搅拌， 调整浆料比重， 在线过滤， 将剩余 的填充剂投入制粒机， 调节制粒参数， 喷雾制粒， 干燥， 整粒过筛， 总混， 包装。
其中， 所述矫味剂的加入量为填充剂总量的 0~1% (重量百分比）， 前后两次所加填充剂的 比例为 1 :4至 1.5: 1 (重量百分比）。
本发明所述药物组合物， 可按照制成的不同的剂型， 制成适宜规格的包装， 例如颗粒剂， 规格可选自 3克 /袋或 4克 /袋。 本发明的药物组合物的提取方法是通过以下实验筛选获得的 -
1、 十一味药材分提的依据：
当归主要成分有阿魏酸， 能有效抑制凝血和血栓形成； 水溶性的维生素 B12、 叶酸、 亚叶 酸、 烟酸等能显著促进血红蛋白及红细胞生成； 还有能促进小鼠白细胞网状细胞增加及抗贫血 作用的当归多糖。
川芎主要含具特殊臭味易挥发的油状生物碱、 阿魏酸、 挥发油等。 川芎醇提物具有扩张冠 脉， 增加冠脉流量， 对心肌缺血有保护作用， 并有显著降压作用， 同时还有抗凝、 抗栓等作 用。 川芎嗉具有镇静、 扩张冠脉、 对心肌缺血有保护作用， 并有显著降压、 抗凝、 抗栓等作 用。 当归和川芎的主要活性成分均为醇溶性， 故均应采用醇提取。
白芍主含芍药苷等多种苷类， 以及挥发油， 鞣质糖等。 白芍总苷具有抗炎、 免疫调节、 护 肝、 镇静镇痛等作用， 其中芍药苷含量最高。 芍药苷等易被醇溶液及热水提取， 因含有酯结 构， 以醇溶液提取较稳定。
延胡索主要成分为多种生物碱， 其中延胡索乙素、 甲素、 丑素和去氢延胡索甲素等生物活 性较强， 均有显著的镇痛、 催眠、 降低冠脉阻力及增加血流量等作用。 延胡索醇制流浸膏， 醋 浸膏及水制流浸膏均有镇痛作用， 但以醇浸膏为好。 同时还有一定的中枢安定作用。 其生物碱 主要由季胺碱和叔胺碱组成， 前者溶于水， 可用水提取， 但两者均能被醇溶液提取， 且提取效 率高。
决明子含大黄素甲醚、 大黄酚、 大黄素、 大黄酸、 决明子内酯等成分， 采用醇提取工艺比 较合理。
钩藤主含多种吲哚类生物碱， 以钩藤碱、 异钩藤碱为主， 并有少量黄酮成分。 水煎剂及提 取物均有明显的镇静作用， 解痛和降压作用， 故而采用水提取比较适合。
其余几味药： 熟地黄、 鸡血藤、 夏枯草和珍珠母、 细辛为该方的佐药和使药， 所含化学成 分有醇类、 氨基酸， 醇、 蒽醌类化合物， 多种糖类， 以及铁质等多种人体必需微量元素。 其 水煎剂具有补血作用， 使红细胞增加， 血红蛋白升高， 并有降血糖， 降压、 降血脂等作用。 因 此， 根据组方和提取有效成分的要求， 生产提取工艺中以水煎醇沉来提取有效成分。
根据以上分析， 确定当归、 川芎、 白芍、 延胡索、 决明子采用醇提取的方法； 熟地黄、 钩 藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛采用水提醇沉的方法进行提取。
2、 白芍提取工艺分提、 合提的考察：
白芍为方中要药， 其主要有效成分芍药苷为作为成品含测指标。 以出膏率、 芍药苷提取量 和溶化性为指标对白芍分提合提进行考察。 分别设计工艺一： 取处方量白芍， 加 5倍量 70 %乙 醇回流提取两次， 每次 2 小时； 工艺二： 取处方量白芍、 当归、 川芎、 延胡索、 决明子， 加 5 倍量 70 %乙醇回流提取两次， 每次 2 小时。 分别合并提取液， 吸取适量 （约合白芍生药 0.03g)， 加乙醇定容至 20ml， 滤过， 作为供试品溶液， 其余提取液浓缩干燥， 考察出膏率、 芍 药苷提取情况以及溶化性情况。 芍药苷的含量测定方法：
仪器和试剂：
Agilentl l OO高效液相色谱仪， 配置四元泵， 二极管阵列检测器， 自动进样器， 在线真空脱 气机， 柱温箱。
芍药苷对照品 （中国药品生物制品检定所含量测定用） 甲醇 （色谱纯）、 纯化水、 异丙 醇、 枸橼酸 （分析纯）。
色谱条件： 色谱柱： Agilent Zorbax SB-C18， 250 mmx4.6mm, 5 μηΐ;
流动相： 异丙醇 -甲醇 -5%枸橼酸溶液 ( 2: 18:80 )
流速： l .O ml/min; 柱温： 30°C ; 检测波长： 240 nm。
供试品溶液制备： 如上所述。
对照品溶液制备： 取芍药苷对照品适量， 精密称定， 加 80%甲醇制成每 lml含 0.015mg的 溶液， 即得。
测定方法： 精密吸取对照品溶液与供试品溶液各 10ul， 注入液相色谱仪， 测定， 即得。 试验结果如下：
表 1白芍分提合提工艺考察表
芍 药 苷 提 出 i
工艺 1 出膏率 （％) 溶化性考察
(mg/g )
工艺一 (分提） 15.58 20.63 完全溶解， 溶化性良好
有黑色残渣， 溶化性稍 工艺二 (合提） 15.10 21.88 试验结果分析： 芍药苷提出量方面： 白芍单独提取芍药苷的提出量较合提稍大 （3.18% ) ; 从出膏率上看： 分提出膏少于合提； 从浸膏溶化性方面看： 分提工艺的溶化性明显优于合提工 艺。 且白芍分提比合提可减少浓缩受热时间， 减少芍药苷损耗， 提高转移率， 提高产品含量。 因此综合考虑白芍采用单独提取工艺是比较合理的。
3、 钩藤提取工艺同下、 后下的考察：
以钩藤碱提出量和出膏率为考察指标考察钩藤同下与后下的区别。 按处方取熟地黄、 鸡血 藤、 夏枯草、 珍珠母、 钩藤、 细辛适量， 分别为 1. 所有药味加 6倍量水， 提取 3次， 第一次 2 小时， 第二、 三次 1 小时； 2. 熟地黄、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母加 6倍量水提取 2 小时， 滤 过， 药渣再加入钩藤， 加 6倍量水提取两次每次 1小时。 分别测定两种不同工艺提取钩藤碱提 出量和出膏率。
钩藤碱含量测定方法
仪器和试剂
Agilentl l OO高效液相色谱仪， 配置四元泵， 二极管阵列检测器， 自动进样器， 在线真空脱 气机， 柱温箱。
钩藤碱对照品、 甲醇 （色谱纯）、 纯化水、 三乙胺、 冰醋酸 （分析纯）。 色谱条件
色谱柱： Agilent Zorbax SB-C18, 250 mmx4.6mm, 5 μηΐ;
流动相： 甲醇 -lOmmol三乙胺水溶液 （48:52) 加醋酸调 pH=5.0;
流速： l.Oml/min; 柱温： 30°C; 检测波长： 254 nm。
对照品溶液制备： 精密称取钩藤碱对照品适量， 加甲醇制成每 1ml含 10μ§ 的溶液， 即 得。
供试品溶液制备： 水提液合并， 吸取适当量 （约合钩藤生药 2g)， 加氨水 5ml碱化， 用氯 仿萃取三次， 合并氯仿液， 水浴蒸干， 残渣加甲醇溶解并定容至 20ml， 滤过， 即得。
测定方法： 精密吸取对照品溶液 ΙΟμΙ 与供试品溶液 10μ1， 注入液相色谱仪， 测定， 即 得。
试验结果如下：
表 2钩藤同下后下工艺考察
工艺 钩藤碱提出量 （mg) 出膏率 （％)
同下 10.80 13.39
后下 10.92 12.96
试验分析： 钩藤碱提出量方面： 后下与同下工艺比较钩藤碱提出量几乎相同； 出膏率方 面： 同下工艺稍高于后下工艺， 但差别不大。 考虑钩藤后下在提取生产中操作不便， 药材浮在 表面可能影响提取效果， 且存在安全隐患， 从简化工艺和便于操作、 提高安全性的角度出发钩 藤与其它药味共同提取比较合理。
药理实验证明， 本发明的药物组合物可改善动物软脑膜微循环， 增加脑血流量， 缓解血管 痉挛， 止痛。 通过药效学实验， 证明相对于现有技术的制备工艺来说， 本发明的药物组合物同 样具有良好的治疗头痛的效果。
具体实施方式
实施例 1
取当归 253.5g、 川芎 253.5g、 白芍 202.7g、 熟地黄 202.7g、 钩藤 506.8g、 鸡血藤 506.8、 夏枯草 506.8g、 决明子 506.8g、 珍珠母 506.8g、 延胡索 253.5g、 细辛 50.5g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70%乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300~1.310 (74~76°C)， 得浸膏 253g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.33(65°C)， 得浸膏 42g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 (80°C), 加乙醇使含醇 量为 65~70%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.320 1.325 (79~81°C), 得浸膏 305g， 备用。 取糊精 300g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3.0g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 600g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~ 1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的糊精 250.0g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 80~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 2
取当归 338g、 川芎 338g、 白芍 270.3g、 熟地黄 270.3g、 钩藤 675.7g、 鸡血藤 675.7g、 夏 枯草 675.7g、 决明子 675.7g、 珍珠母 675.7g、 延胡索 338g、 细辛 67.3g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300~ 1.310 ( 74~76 °C )， 得浸膏 335g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.33(65 °C)， 得浸膏 55g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 65~72%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.320 1.325 ( 79~81 °C ) , 得浸膏 420g， 备用。
取蔗糖 83g， 用纯化水化开， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 810g分步加入上述浆 料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12 1.23 ( 42~50°C ) 之间。 60目〜 100目在线过滤。
将剩余的蔗糖 320g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
实施例 3
取当归 150g、 川芎 150g、 白芍 225g、 熟地黄 225g、 钩藤 551g、 鸡血藤 551 g、 夏枯草 551g、 决明子 551g、 珍珠母 551 g、 延胡索 225g、 细辛 19g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 5倍量 70 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.250-1.310(70~74°C ) , 得浸膏 210g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 80 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 2小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.15〜1.25(65 °C)， 得浸膏 50g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 60~65%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.27 1.320 ( 75~80°C ) , 得浸膏 545g， 备用。
取糊精 231g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3.0g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 805g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~ 1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的糊精 151 g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 4
取当归 250g、 川芎 250g、 白芍 250g、 熟地黄 250g、 钩藤 740g、 鸡血藤 740g、 夏枯草 740g、 决明子 740g、 珍珠母 740g、 延胡索 250g、 细辛 50g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 80 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.30~1.350 ( 75-80 °C ) , 得浸膏 300g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 6倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 3次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 第三次 0.5小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.20〜1.35(60 °C)， 得浸膏 60g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 8 倍量水煎煮 2 次， 第一次 3小时， 第二次 2小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 80~85%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.30~1.350 ( 80-85 °C ) , 得浸膏 425g， 备用。
取可溶性淀粉 80g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏 共 785g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12 1.23 ( 42~50°C ) 之间。 60 目〜 100 目在线过滤。
将剩余的可溶性淀粉 330g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力 等制粒参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60°C 之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
实施例 5
取当归 338g、 川芎 338g、 白芍 75g、 熟地黄 75g、 钩藤 510g、 鸡血藤 510g、 夏枯草 510g、 决明子 510g、 珍珠母 510g、 延胡索 337g、 细辛 37g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 50 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 2 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.300~ 1.350 ( 73-78 °C ) , 得浸膏 330g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 5倍量 70 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 1小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.35(65 °C)， 得浸膏 15g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 10倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 2小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 63~70%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.290 1.330 ( 78-83 °C ) , 得浸膏 253g， 备用。
取糊精 320g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 598g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~ 1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的糊精 240g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 6
取当归 300g、 川芎 300g、 白芍 400g、 熟地黄 400g、 钩藤 650g、 鸡血藤 650g、 夏枯草 650g、 决明子 650g、 珍珠母 650g、 延胡索 300g、 细辛 50g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 3倍量 60 %乙醇加热回流提取 3次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 第三次 0.5 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.29-1.340 ( 73-78 °C ) , 得浸膏 315g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 80 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 3次， 第一次 2小时， 第二次 1 小时， 第三次 1 小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.18〜1.33(65 °C)， 得浸膏 90g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 7倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 70~75%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.310 1.330 ( 77-82 °C ) , 得浸膏 375g， 备用。
取糊精 84g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 780g 分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目在线 过滤。
将剩余的糊精 336g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。 整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
实施例 7
取当归 338g、 川芎 338g、 白芍 300g、 熟地黄 300g、 钩藤 413g、 鸡血藤 413g、 夏枯草 413g、 决明子 413g、 珍珠母 413g、 延胡索 337g、 细辛 75g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 6倍量 70%乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 0.5 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.260~1.310 (74~76°C)， 得浸膏 300g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 6倍量 60%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 2小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.21〜1.34(55°C)， 得浸膏 70g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 6倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 (80°C), 加乙醇使含醇 量为 65~75%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.300 1.300 (79~81°C), 得浸膏 424g， 备用。
取糊精 40g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 794g 分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~1.23 ( 42-50 °C) 之间。 60 目〜 100 目在线 过滤。
将剩余的糊精 163g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60°C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 8
取当归 450g、 川芎 450g、 白芍 350g、 熟地黄 350g、 钩藤 570g、 鸡血藤 570g、 夏枯草 570g、 决明子 570g、 珍珠母 570g、 延胡索 450g、 细辛 100g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 6倍量 80%乙醇加热回流提取 2次， 第一次 1 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.29~1.340 ( 73-78 °C), 得浸膏 390g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 3倍量 60%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2.5小 时， 第二次 2小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.17〜1.33(65°C)， 得浸膏 65g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 9倍量水煎煮 2 次， 第一次 3小时， 第二次 3小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.08 (80°C), 加乙醇使含醇 量为 65~75%， 静置 12 22小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.310 1.330 ( 77-82 °C), 得浸膏 385g， 备用。
取糊精 110g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 840g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~1.23 ( 42-50 °C) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的糊精 256g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
实施例 9
取当归 253.5g、 川芎 253.5g、 白芍 202.7g、 熟地黄 202.7g、 钩藤 506.8g、 鸡血藤 506.8、 夏枯草 506.8g、 决明子 506.8g、 珍珠母 506.8g、 延胡索 253.5g、 细辛 50.5g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至至相对密度 1.250-1.310(70~74°C ) , 得浸膏 253g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.33(65 °C)， 得浸膏 42g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 65~75%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.27 1.320 ( 75~80°C ) , 得浸膏 305g， 备用。
取可溶性淀粉 300g， 用纯化水化开， 加入甜菊素 3.0g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸 膏共 600g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12 1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目 ~100目在线过滤。
将剩余的可溶性淀粉 250.0g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力 等制粒参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60°C 之间。 干燥， 使物料温度升至 80~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 10
取当归 338g、 川芎 338g、 白芍 270.3g、 熟地黄 270.3g、 钩藤 675.7g、 鸡血藤 675.7g、 夏 枯草 675.7g、 决明子 675.7g、 珍珠母 675.7g、 延胡索 338g、 细辛 67.3g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.280~ 1.320 ( 75-80 °C ) , 得浸膏 335g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.23〜1.33(65 °C)， 得浸膏 55g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 60~65%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.315 1.320 ( 76-79 °C ) , 得浸膏 420g， 备用。
取微晶纤维素 80g， 用纯化水化开， 加入阿司帕坦 3.0g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的 浸膏共 810g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目 ~ 100目在线过滤。
将剩余的微晶纤维素 320g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力 等制粒参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60°C 之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
实施例 11
取当归 150g、 川芎 150g、 白芍 225g、 熟地黄 225g、 钩藤 551g、 鸡血藤 551 g、 夏枯草 551g、 决明子 551g、 珍珠母 551 g、 延胡索 225g、 细辛 19g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 5倍量 70 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.290~1.300 ( 75~77 °C )， 得浸膏 210g， 备用。
提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 80 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 2小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.15〜1.25(65 °C)， 得浸膏 50g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5 倍量水煎煮 2 次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 65~70%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.310 1.315 ( 79-82 °C ) , 得浸膏 545g， 备用。
取乳糖 23 1g， 用纯化水化开， 加入阿司帕坦 3.0g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 805g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~ 1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的乳糖 151g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60 °C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 4克 /袋。
实施例 12
取当归 250g、 川芎 250g、 白芍 250g、 熟地黄 250g、 钩藤 740g、 鸡血藤 740g、 夏枯草
740g、 决明子 740g、 珍珠母 740g、 延胡索 250g、 细辛 50g。
提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 80 %乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2.5 小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.280~1.300 ( 75~77°C )， 得浸膏 300g， 备用。 提取物 2的制备： 白芍加入 6倍量 60 %乙醇， 浸渍， 加热回流提取 3次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 第三次 0.5小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度 1.20〜1.35(60°C)， 得浸膏 60g， 备用。
提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 8 倍量水煎煮 2 次， 第一次 3小时， 第二次 2小时， 滤过， 浓缩至相对密度 1.06〜1.10 ( 80°C ) , 加乙醇使含醇 量为 80~85%， 静置 12 24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度 1.280 1.330 ( 75~80°C ), 得浸膏 425g， 备用。
取糊精 80g， 用纯化水化开， 加入阿司帕坦 3g， 充分搅拌使溶化， 将上述备好的浸膏共 785g分步加入上述浆料中， 搅拌。 调整浆料比重在 1.12~1.23 ( 42-50 °C ) 之间。 60 目〜 100 目 在线过滤。
将剩余的糊精 330g投入制粒机， 调节风机频率、 进风温度、 输液频率和雾化压力等制粒 参数， 使床内物料处于良好的流化状态。 喷雾制粒， 制粒过程控制物料温度在 30~60°C之间。 干燥， 使物料温度升至 70~90°C充分干燥。
整粒过筛， 总混， 制成颗粒剂， 铝塑复合膜枕形袋包装， 规格 3克 /袋。
以下通过两个药效试验来证明本发明的药物组合物治疗头痛的有益效果。
药效实验一： 养血清脑制剂对***所致大鼠偏头痛模型的改善作用
一、 实验材料
1、 实验动物： SD 大鼠， 雄性， 体重 180-200g， 由维通利华动物实验中心提供。 单笼词 养， 自然光照， 通风良好， 自由进食水。 动物词料： 颗粒大鼠词料， 由济南大康词料有限公司 生产， 许可证号： 鲁词准字： 364号； 试验动物词养环境符合 《天津市实验动物管理规范》。
2、 实验药物： 受试药物： 本发明药物 （白芍、 川芎、 熟地等， 按照实施例 1 制备而得）， 对比药物 （白芍、 川芎、 熟地等， 按照中国专利 200510073290.3 中的方法提取制得）， 天士力 制药集团股份有限公司提供； 阳性药物： 七叶神安片 （批号： 国药准字 Z45022054 ) , 广西北 生药业股份有限公司生产 （批号： 20130123 )， 日服用量： 20mg/日。
3、 实验试剂： 一氧化氮合酶 （NOS ) 测定试剂盒、 考马斯亮蓝蛋白测定试剂盒、 一氧化 氮 （NO ) 测定试剂盒均购自南京建成科技有限公司 （LOT: 20120726 )； 大鼠 5-HT试剂盒购 自上海江莱生物科技有限公司 （LOT: 12-05 )； 5-HIAA ( 5 羟基吲哚乙酸） 酶联免疫吸附试剂 盒购自上海酶联生物科技有限公司； 大鼠多巴胺 （DA) Elisa试剂盒购自上海凯博生化试剂有 限公司； 生理盐水、 10%水合氯醛。
4、 实验仪器： Shimadzu UV2100 紫外分光光度计、 FLUKO F6/10 高剪切分散乳化机、
Hettich ROTANTA 460R高速冷冻离心机， 电子天平， 超声多普勒血流探测仪。
二、 实验方法
1分组和给药
实验动物按体重随机分为模型对照组、 阳性药物组、 空白对照组、 本发明药物高、 中、 低 剂量组和对比药物高、 中、 低剂量组， 每组 10 只动物。 阳性药物组、 本发明药物组和对比药 物组预防性连续给药 10d。 本发明药物高剂量组 1.562g浸膏 /kg、 中剂量组 0.781g浸膏 /kg、 低 剂量组 0.391g浸膏 /kg; 对比药物高剂量组 1.562g浸膏 /kg、 中剂量组 0.781g浸膏 /kg、 低剂量 组 0.391g浸膏 /kg; 阳性药物组 20mg/日； 模型对照组和空白对照组灌胃等容积的生理盐水。
2行为学观察模型制作
除空白对照组不做处理外， 其余各组动物予以大鼠皮下注射*** （10ml/kg)， 复制实 验性偏头痛模型， 灌胃给药以出现双耳发红， 前肢频繁挠头次数增多为造模成功的指标。 （1 ) 耳红： 观察大鼠造模后耳红出现和消失的时间； （2 ) 挠头： 从造模之时起， 将每 30min作为一 个观察时间段， 采用持续时间分段计数的方法观察大鼠造模后在每一时间段挠头的次数。 挠头 出现的时间， 以大鼠出现连续挠头次数达 5次以上为标志， 消失时间以一个时间段内大鼠挠头 次数少于 5次并出现倦怠、 疲乏表现为标志。
3生化指标测定
各组动物按照上述方法造模、 给药后， 于造模后 4小时取血、 取脑， 制备血清及脑组织匀 浆冻存待用。 化学比色法， 按照试剂盒说明进行操作， 测定血清 NO 的含量及 NOS 的活性； 测定脑组织 5-HT、 5-HIAA、 NA及 DA含量。
4统计方法 ―
全部数据采用 SPSS 20.0软件进行分析， 实验结果均用 ±s表示， 统计学检验采用组间比 较 t检验。
三、 实验结果
1.耳红
空白组没有出现耳红的状况， 本发明药物组、 对比药物组和模型对照组大鼠在造模后约 3 分钟出现耳红现象， 耳红出现时间和模型对照组相比无统计学意义。 给药治疗后， 本发明药物 中、 低剂量组大鼠耳红消失时间与模型对照组相比具有统计学意义 （P<0.05， P<0.01 )， 而对 比药物各剂量均无显著影响， 本发明高、 中剂量组与对比药物相同剂量组相比具有显著性差异 (P<0.05 )。 结果见表 3。 _
表 3本发明药物和对比药物对于大鼠出现耳红时间和耳红消失时间的影响 （min， ^±s
动物数 （n) 耳红出现时间 (min) 耳红消失时间 （min) 空白组 10 0 0
模型对照组 10 3.28±0.21 187.26±10.44
七叶神安片组 10 3.66±0.50 109.45±14.22 * 本发明药物高剂量组 10 3.55±0.72 99.26±15.28 # 本发明药物中剂量组 10 3.44±0.52 111.87±9.92 ** # 本发明药物低剂量组 10 3.15±0.33 126.95±9.10 * 对比药物高剂量组 10 3.29±0.60 125.49±13.19
对比药物中剂量组 10 3.83±0.86 135.99±10.11
对比药物低剂量组 10 3.55±0.19 138.95±12.22
与模型对照组比， * P<0.05， ** P<0.01 ; 与对比药物比， # P<0.05 2.挠头次数
空白组只在少数几个时间段内有偶发的一两次， 本发明药物组、 对比药物组和模型对照组 大鼠在造模后约 3 分钟出现挠头现象， 和模型对照组相比无统计学意义。 给药治疗后 0~30min、 30~60min时段内次数较多， 本发明药物高、 中、 低剂量组大鼠挠头次数与模型对照 组相比具有统计学意义 （P< 0.05， P<0.01 )， 而对比药物各剂量均无显著影响， 本发明中、 低
Figure imgf000016_0001
同剂量组相比具有显著性差异 （P<0.05 )。 结果 表 4
表 4 本发明药物和对比药物对各时段内大鼠挠头次数的影响 （ '±s)
挠头次数 挠头次数
组别 动物数 （n)
( 0~30min) ( 30~60min)
空白组 10 0 0
模型对照组 10 17.9±1.1 86.4±17.1
七叶神安片组 10 6.1±2.0 30.4±2.7 *
组 10 10.4±2.9 "· 26.9±5.1 **
组 10 12.1±1.5 4 f # 37.3±3.7 * #
组 10 13.3±1.6 4 ! # 49.6±3.6 * #
对比药物高剂量组 10 12.5±2.4 45.9±4.1
对比药物中剂量组 10 15.3±2.5 50.2±5.6
对比药物低剂量组 10 16.3±2.8 55.5±2.9
与模型对照组比， * P<0.05， ** P<0.01 ; 与对比药物比， # P<0.05
3.血清中 NO、 NOS含量
本发明药物高、 中、 低剂量组大鼠血清中 NO和 NOS含量与模型对照组相比具有统计学 意义 （P< 0.05， P<0.01 )， 而对比药物各剂量均无显著影响， 本发明中、 低剂量组与对比药物 相同剂量组相比具有显著性差异 （P<0.05 )。 结果见表 5。 _
表 5 本发明药物和对比药物对大鼠血清 NO和 NOS含量的影响 （X±s)
组别 动物数 （n) NO ( μηιοΙ/L ) NOS (U/ml )
空白组 10 30.64±11.18 20.84±1.89
模型对照组 10 130.21±11.39 47.84±1.91
七叶神安片组 10 78.13±18.16 ** 28.78±3.75*
组 10 83.76±17.94** 45.19±4.28 **
组 10 96.10±11.73 * # 47.3±2.28 * #
组 10 107.72±15.9 * # 49.31±1.53 * #
对比药物高剂量组 10 97.33±16.23 48.22±4.28
对比药物中剂量组 10 101.11±19.01 50.2±5.6
对比药物低剂量组 10 118.72±18.75 55.5±2.9
与模型对照组比， * P<0.05， ** P<0.01 ; 与对比药物比， # P<0.05
4. 5-HT、 5-HIAA及 DA含量
本发明药物高、 中、 低剂量组大鼠 5-HT、 5-HIAA和 DA含量与模型对照组相比具有统计 学意义 （P< 0.05， P<0.01 )， 而对比药物各剂量均无显著影响， 对于 5-HT和 5-HIAA, 本发 明中、 低剂量组与对比药物相同剂量组相比具有显著性差异 （P< 0.05 ) ; 对于 DA， 本发明 中、 高剂量组与对比药物相同剂量组相比具有显著性差异 （P<0.05 )。 结果见表 6。 表 6 本发明药物和对比药物对大鼠 5-HT (ng/g)、 5-HIAA和 DA含量的影响 （ A'±s) 组另 lj 动物数 （n) 5-HT (ng/g) 5-HIAA (mg/d) DA (ng/L) 空白组 10 201 .7±7. ,8 125.23±11.22 49.33±10.51 模型对照组 10 126 .6±7. ,8 247.48±1.10 65.16±12.90 七叶神安片组 10 185. .3±6. ,1* 129.65±3.10* 54.04±11.27 本发明药物高剂量组 10 185. .2±2. ,8* 130.19±24.28 ** 56.01±11.51*# 本发明药物中剂量组 10 171 .9±3. ,3 * # 139.3±22.28 * # 59.11±10.85*# 本发明药物低剂量组 10 158. .3±4. ,6 * # 149.31±1.53 * # 61.08±10.51* 对比药物高剂量组 10 170 .3±6. ,3 158.22±34.20 59.67±10.32 对比药物中剂量组 10 145 .1±9. ,1 168.20±25.60 61.28±14.32 对比药物低剂量组 10 120 .72±8.5 155.5±23.90 61.54±15.20 四、 结论
本发明药物可改善***引起的偏头痛大鼠行为学指标， 改善***引起的偏头痛的 生化指标水平。 本实验研究显示， 本发明药物能够改善***引起的偏头痛大鼠行为学指 标， 作用优于对比药物。
药效实验二： 养血清脑制剂对偏头痛家兔模型脑血流的变化的影响
一、 实验材料
1、 实验动物： 家兔 36只， 市售， 体重 2.2±0.5kg， 随机分为 6组， 每组 6只。 实验动物于 天津医科大学基础医学院实验室词养， 自然光照， 通风良好， 自由进食水。
2、 实验药物： 受试药物： 本发明药物 （白芍、 川芎、 熟地等， 按照实施例 1 制备而得）， 对比药物 （白芍、 川芎、 熟地等， 按照中国专利 200510073290.3 中的方法提取制得）， 天士力 制药集团股份有限公司提供。
3、 实验仪器： 超声多普勒血流探测仪。
二、 实验方法
1. 分组和给药
实验动物按体重随机分为模型对照组、 空白对照组、 本发明药物高、 低剂量组和对比药物 高、 低剂量组， 每组 6只动物。 本发明药物高剂量组 0.782g浸膏 /kg、 低剂量组 0.391g浸膏 /kg; 对比药物高剂量组 0.782g浸膏 /kg、 低剂量组 0.391g浸膏 /kg。 模型对照组和空白对照组 灌胃等容积的生理盐水。 动物造模方法按照实验一的方法进行。 除药物治疗组外， 模型对照组 连续 3天耳缘静脉注射 5-HT 2mg/kg， 第 3 天同时注射***注射液 7.5mg/只。 末次给药后 30min进行脑血流检测。 将动物用兔箱固定， 选用 2MHz探头置于颞部测量， 取样容积 7mm， 深度 26±2mm。
2.统计方法 ―
全部实验结果均用 Us表示， 统计学检验采用组间比较 t检验。
搏动指数 （PI)
Figure imgf000017_0001
(收缩峰血流速度 Vs-舒张末血流速度 Vd) I (收缩峰血流速度 Vs+舒 张末血流速度 Vd)
三、 实验结果 1.收缩峰血流速度 （Vs )， 舒张末血流速 （Vd)， 平均血流速度 （Vm) 及搏动指数 （PI ) 空白组的血流速度基本没有变化， 本发明药物组、 对比药物组和模型对照组家兔在造模后 出现血流降低的现象， 和模型对照组相比无统计学意义。 给药治疗后， 本发明药物高、 低剂量 组家兔与模型对照组相比具有统计学意义 （P<0.05， P<0.01 )， 而对比药物各剂量均无显著影 响， 本发明高剂量组与对比药物相同剂量组相比具有显著性差异 （P<0.05 )。 结果见表 7。
表 7本发明药物和对比药物对家兔脑血流的变化的影响 （ l'±s)
动物数 Vmean
组别 Vs (cm/s ) Vd (cm/s ) PI
(n) (cm/s )
空白组 6 43.53±4.8 40.33±3.22 41.56±3.51 0.082±0.001 模型对照组 6 24.71±4.54 19.48±3.10 21.16±2.90 0.23±0.03 本发明药物高剂量组 6 39.23±5.84* 34.34±4.98 ** 35.01±4.23 0.22±0.03 本发明药物低剂量组 6 38.33±4.63* # 33.76±4.96 * # 34.08±3.51 0.21±0.03 对比药物高剂量组 6 30.22±4.31 28.13±4.20 30.55±5.32 0.23±0.03 对比药物低剂量组 6 29.18±5.5 27.99±4.90 27.34±4.20 0.21±0.03 四、 结论
本发明药物可改善偏头痛家兔脑血流变化。 本实验研究显示， 本发明药物能够减改善硝酸 甘油引起的偏头痛家兔脑血流变化， 作用优于对比药物。

Claims

权利要求书
1、 一种治疗头痛的药物组合物， 含有当归 4~9重量份、 川芎 4~9重量份、 白芍 2~8重量 份、 熟地黄 2~8重量份、 钩藤 10 15重量份、 鸡血藤 10 15重量份、 夏枯草 10 15重量份、 决 明子 10 15重量份、 珍珠母 10 15重量份、 延胡索 4~9重量份、 细辛 0.5 2重量份， 其特征在 于， 该药物组合物是通过如下方法进行制备的：
(1) 提取物 1 的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加乙醇加热回流提取， 滤过， 除 杂， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(2) 提取物 2的制备： 白芍加乙醇加热回流提取， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(3) 提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加水煎煮， 滤 过， 浓缩， 加乙醇静置， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
(4) 制剂的制备： 取以上 3种提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
2、 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物是通过如下方法进行制 备的：
(1) 提取物 1的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 3~6倍量 50~80%乙醇加热回流 提取 2~3次， 第一次 0.5~2.5小时， 第二、 三次 0.5~2小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至 相对密度在 70~80°C下为 1.250~1.350， 备用;
(2) 提取物 2的制备： 白芍加入 3~6倍量 50~80%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2~3次， 第一次 0.5~2.5小时， 第二、 三次 0.5~2小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度在 55~65°C下 为 1.10〜1.35， 备用；
(3) 提取物 3的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 4~10倍量水 煎煮 2~3次， 第一次 0.5~3小时， 第二、 三次 1~3小时， 滤过， 浓缩至相对密度在 75~85°C下 为 1.06〜1.10， 加乙醇使含醇量为 60~85%， 静置 12~24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对 密度在 75~85°C下为 1.270 1.350， 备用；
(4) 制剂的制备： 取以上提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
3、 如权利要求 2所述的药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物是通过如下方法进行制 备的：
(1) 提取物 1 的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加入 4倍量 70%乙醇加热回流提取 2次， 第一次 2小时， 第二次 1 小时， 滤过， 除杂， 回收乙醇并浓缩至相对密度在 74~76°C下 为 1.300-1.310, 备用；
(2) 提取物 2的制备： 白芍加入 4倍量 60%乙醇， 浸渍， 加热回流提取 2次， 第一次 2 小时， 第二次 1小时， 滤过， 回收乙醇并浓缩至相对密度在 65°C下为 1.23〜1.33， 备用；
(3) 提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加入 5倍量水煎 煮 2次， 第一次 2小时， 第二次 1小时， 滤过， 浓缩至相对密度在 80°C下为 1.06〜1.10， 加乙 醇使含醇量为 65~70%， 静置 12~24小时， 滤过， 回收乙醇， 浓缩至相对密度在 79~81°C下为 1.320-1.325 , 备用；
( 4 ) 制剂的制备： 取以上提取物， 加入适量辅料， 干燥， 制粒， 即得。
4、 如权利要求 1~3 任一所述的药物组合物， 其特征在于， 步骤 （4 ) 所述辅料包括填充 剂、 矫味剂等的一种或多种； 优选地， 所述填充剂选自糊精、 淀粉、 可溶性淀粉、 蔗糖、 乳 糖、 微晶纤维素， 所述矫味剂选自甜菊素、 阿司帕坦； 最优选地， 所述填充剂为糊精， 所述矫 味剂为甜菊素。
5、 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 当归、 川芎、 白芍、 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 决明子、 珍珠母、 延胡索、 细辛制得的三种提取物与辅料的重量比例为 40:60至 65:35、 优选 55:45至 65 :35。
6、 如权利要求 5 所述的药物组合物， 其特征在于， 所述三种提取物与辅料的比例， 是将 三种提取物折合成干浸膏之后与辅料的比例。
7、 如权利要求 1 所述的药物组合物， 其特征在于， 步骤 （4 ) 制剂的制备方法采用流化喷 雾制粒法， 具体步骤为： 取部分填充剂， 用纯化水化开， 加入矫味剂， 充分搅拌使溶化， 将备 好的三种提取物分步加入上述浆料中， 搅拌， 调整浆料比重， 在线过滤， 将剩余的填充剂投入 制粒机， 调节制粒参数， 喷雾制粒， 干燥， 整粒过筛， 总混， 包装。
8、 如权利要求 7 所述的药物组合物， 其特征在于， 矫味剂的加入量为填充剂总量的 0~lwt%， 前后两次所加填充剂的重量比例为 1 :4至 1.5: 1。
9、 如权利要求 1~8任一项所述的药物组合物的制备方法， 其特征在于， 包括以下步骤：
( 1 ) 提取物 1 的制备： 当归、 川芎、 延胡索、 决明子加乙醇加热回流提取， 滤过， 除 杂， 回收乙醇并浓缩， 备用；
( 2 ) 提取物 2的制备： 白芍加乙醇加热回流提取， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
( 3 ) 提取物 3 的制备： 熟地黄、 钩藤、 鸡血藤、 夏枯草、 珍珠母、 细辛加水煎煮， 滤 过， 浓缩， 加乙醇静置， 滤过， 回收乙醇并浓缩， 备用；
( 4 ) 制剂的制备： 取部分填充剂， 用纯化水化开， 加入矫味剂， 充分搅拌使溶化， 将备 好的三种提取物分步加入上述浆料中， 搅拌， 调整浆料比重， 在线过滤， 将剩余的填充剂投入 制粒机， 调节制粒参数， 喷雾制粒， 干燥， 整粒过筛， 总混， 包装。
10、 权利要求 1~8任一项所述的药物组合物在制备治疗头痛、 创伤性脑神经综合症、 眩晕 眼花、 心烦易怒、 失眠多梦的药物中的应用。
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