CN103372040B - 一种调节血脂的红曲川芎药物组合及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明目的在于公开一种调节血脂作用(尤其是治疗高甘油三酯血症)的药物组合物及其制备方法；本发明目的还在于公开所述药物组合物的制药用途。本发明药物组合物中红曲与川芎相互配伍，产生了增效作用。具有除湿祛痰，活血化瘀，健脾消食的功效；能够降低血中胆固醇、升高高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白含量，尤其突出地表现出降低甘油三酯的作用，可以显著治疗高甘油三酯血症。本发明制备工艺合理，既提高了红曲中有效成分洛伐他汀的含量，又保留了处方中各药物的活性成分，充分发挥了各药物的作用。本发明制剂以洛伐他汀含量作为质量控制指标，制剂质量稳定、可控。

Description

一种调节血脂的红曲川芎药物组合及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物组合物及其制备方法，具体地说涉及一种以中药复方为原料制备的药物组合物及其制备方法，属中药领域。
背景技术
现代人的生活方式使得人们的食物中摄取的高蛋白、高胆固醇、高糖分食物越来越多，从而导致高脂血症的发病率呈明显上升趋势。高脂血症是动脉粥样硬化症形成的前提，与脑血管疾病的发病率存在明显的相关性。高脂血症又是诱发冠心病、动脉硬化、脂肪肝、糖尿病、肥胖症的重要因素。因此，防治高脂血症对预防心脑血管疾病起着重要作用，研究开发安全有效的调节血脂药物和保健食品是非常必要的。
高脂血症是指血中总胆固醇(TC)和/或甘油三酯(triglyceride，TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低。在临床上分为：高胆固醇血症(血清TC升高)、高甘油三酯血症(血清TG升高)、混合型高脂血症(TC、TG均升高)、低高密度脂蛋白血症(血清HDL-C水平降低)。
我国人群血清TC水平明显低于西方冠心病高发人群；通过对我国49252名≥18岁31个省、自治区、直辖市常住人口抽样调查：我国≥18岁居民血脂异常患病率18.6％。其中高胆固醇血症患病率为2.9％；胆固醇边缘性升高率为3.9％；高甘油三酯血症患病率为11.9％；低高密度脂蛋白血症患病率为7.4％。我国人群血脂代谢异常类型以高甘油三酯、低高密度脂蛋白血症为主，这与西方人群以高总胆固醇血症为主要特点有所不同。寻找一种针对国人血脂代谢异常类型的降血脂药物是有必要的。
发明内容
本发明目的在于提供一种调节血脂作用(尤其是治疗高甘油三酯血症)的药物组合物及其制备方法；本发明目的还在于提供所述药物组合物的制药用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
本发明药物组合物的原料药组成为：
红曲1-5重量份川芎1-5重量份；
本发明药物组合物的原料药组成优选为：
红曲2重量份川芎4重量份；
红曲4重量份川芎2重量份；
红曲1重量份川芎4重量份；
红曲4重量份川芎1重量份；
本发明药物组合物可以按照常规方法，加入常规辅料，制成临床可接受的口服制剂，包括但不限于丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂。
本发明药物组合物的制备方法还可以是如下方法：
制备红曲提取物I和川芎提取物II，将提取物I和提取物II按照常规方法，加入常规辅料，制成临床可接受的口服制剂，包括但不限于丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液体制剂；
所述红曲提取物I可以由如下任意一种方法制备：。
A、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯，加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物I；
B、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加0.5～2.0倍去离子水混匀，室温或冷藏放置2～12小时，离心，收集沉淀，干燥，得到提取物I；
所述川芎提取物II由如下方法制备：
川芎药材1重量份，每次加4～20体积份的水或乙醇加热回流提取1～3小时，提取2～4次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏；得提取物II。
本发明制备方法中所述的A方法优选为：取红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物I；
本发明制备方法中所述的B方法优选为：红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加1倍去离子水混匀，室温或冷藏放置8小时。离心，收集沉淀，80℃下干燥8小试，粉碎过60目筛，得到提取物I。
本发明制备方法中所述的川芎提取物II优选如下方法制备：：川芎药材1重量份，每次加12体积份的70％或40％乙醇加热提取1～3小时，提取2～3次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏；得提取物II。
本发明所述重量份/体积份的关系是：克/毫升。
本发明所述红曲可以是普通红曲药材、也可以是市售的功能性红曲或高含量红曲。
本发明药物组合物红曲与川芎相互配伍，产生了增效作用。具有除湿祛痰，活血化瘀，健脾消食的功效。本发明药物组合物能够降低血中胆固醇、升高高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白含量，尤其突出地表现出降低甘油三酯的作用，可以显著治疗高甘油三酯血症。本发明制备工艺合理，既提高了红曲中有效成分洛伐他汀的含量，又保留了处方中各药物的活性成分，充分发挥了各药物的作用。本发明制剂以洛伐他汀含量作为质量控制指标，制剂质量稳定、可控。
以下通过药效学试验证明本发明的效果。
试验例1本发明药物组合物对高脂饲料喂养模型小鼠高甘油三脂血症的影响
1、实验材料：
(1)、受试药制备：
红曲提取物制备：制法同实施例4中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例4中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例4。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、高脂乳剂的制备：胆固醇10g、猪油40g、胆酸钠2g、丙硫氧嘧啶1g、吐温-801ml、丙二醇15ml、蒸馏水加至100ml
(3)、试剂：甘油三酯(TG)试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司。
(4)、动物：ICR小鼠，雄性，体重25～30g，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(5)、仪器：酶标仪(Versamaxtunable，MolecularDevices)，离心机：(AnkeLXJ-IIB)。
2、方法和结果
(1)、方法：取ICR小鼠60只，饲养5天，观察证实健康后将小鼠随机分为6组，每组10只。空白对照组、高脂模型组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+水)、阳性对照组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+非诺贝特300mg/kg)、红曲组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+红曲浓缩液)、川芎组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+川芎浓缩液)、复方组(ig高脂乳剂20ml/kg.d+复方浓缩液)。上午8:30给高脂乳及其空白溶液；下午15:30按组分别给水、阳性对照药、各受试药等。分别连续给药20d，在第21d剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。
(2)、结果见表1。
表1中药复方组合物对高脂小鼠TG的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05，0.01
红曲、川芎、复方均可降低高脂乳模型小鼠血清中TG的含量。但在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低34％，川芎组比模型组降低26％，复方组比模型组降低40％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例2本发明药物组合物对高脂饲料喂养模型小鼠高甘油三脂血症的影响
1、实验材料：
(1)、受试药制备：
红曲提取物制备：制法同实施例5中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例5中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例5。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、高脂乳剂的制备：同实验例1。
(3)、试剂：同实验例1。
(4)、动物：ICR小鼠，雄性，体重25～30g，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(5)、仪器：同实验例1。
2、方法和结果
(1)、方法：同实验例1。
(2)、结果见表2。
表2中药复方组合物对高脂小鼠TG的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05，0.01
红曲、川芎、复方均可降低高脂乳模型小鼠血清中TG的含量。但在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低37％，川芎组比模型组降低30％，复方组比模型组降低40％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例3本发明药物组合物对高脂饲料喂养模型小鼠高甘油三脂血症的影响
1、实验材料：
(1)、受试药制备：
红曲提取物制备：制法同实施例6中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例6中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例6
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、高脂乳剂的制备：同实验例1。
(3)、试剂：同实验例1。
(4)、动物：ICR小鼠，雄性，体重25～30g，购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(5)、仪器：同实验例1。
2、方法和结果
(1)、方法：同实验例1。
(2)、结果见表3。
表3中药复方组合物对高脂小鼠TG的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05，0.01
红曲、川芎、复方均可降低高脂乳模型小鼠血清中TG的含量。但在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低38％，川芎组比模型组降低34％，复方组比模型组降低45％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例4本发明药物组合物降血脂作用的实验研究
1、实验材料：
(1)、药物
红曲提取物制备：制法同实施例4中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例4中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例4。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、动物：Wistar雄性大鼠，体重150～200g。购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(3)、高脂饲料：胆固醇2％、胆酸钠〔猪〕0.5％、猪油15％(自制)、丙硫氧嘧啶0.2％、基础饲料粉末82.3％。将猪油用40℃水浴熔化。胆酸钠、胆固醇、丙硫氧嘧啶用粉碎机粉碎搅拌均匀、加基础饲料混匀，再加熔化的猪油拌匀。总共1000g原料中加入50ml水，拌匀。用压面机压成块状(每30g混合的料压一个饼)。烘干灭菌即得高脂饲料。
(4)、试剂：甘油三酯(TG)试剂盒，北京中生北控生物科技股份有限公司。
(5)、仪器：仪器：酶标仪(Versamaxtunable，MolecularDevices)，离心机：(AnkeLXJ-IIB)。
2、方法与结果
(1)、高脂血症造模：
取大鼠50只，分为空白对照组(10只)和高脂造模组(40只)，分别给予正常基础饲料和高脂饲料饲养，连续4周。于第28日晚禁食，次日上午剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。结果见表2。
(2)、方法：将喂正常基础饲料大鼠作为空白对照组：继续喂正常基础饲料，每天灌胃给予1％CMC水溶液；将高脂造模动物根据血脂TG水平随机分为5组，高脂模型组：喂高脂饲料，每天灌胃给予1％CMC水溶液；红曲组：每天灌胃给予红曲提取物，给药量为20g(原药材)/kg体重；川芎组：每天灌胃给予川芎提取物，给药量为20g(原药材)/kg体重；复方组：每天灌胃给予本发明的中药复方提取物，给药量为20g(原药材)/kg体重。连续喂养4周，于末次给药后禁食12h，次日上午剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。按试剂盒方法测定甘油三酯含量。
(3)、结果见表4。
表4中药复方组合物对血脂含量的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t验)，P＜0.05，0.01
结果表明：红曲、复方均可降低高脂饲料喂养造成的高TG模型大鼠血清中TG的含量，与模型组比较分别是显著性差异P＜0.05和极显著性差异P＜0.01。从TG降低百分率看：在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低16％，川芎组与模型组比没有降低，复方组比模型组降低25％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例5本发明药物组合物降血脂作用的实验研究
1、实验材料：
(1)、药物
红曲提取物制备：制法同实施例5中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例5中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例5。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、动物：Wistar雄性大鼠，体重150～200g。购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(3)、高脂饲料：同实验例4。
(4)、试剂：同实验例4。
(5)、仪器：同实验例4。
2、方法与结果
(1)、高脂血症造模：同实验例4。
(2)、实验方法：同实验例4。
(3)、结果见表5
表5中药复方组合物对血脂含量的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05，0.01
结果表明：红曲、复方均可降低高脂饲料喂养造成的高TG模型大鼠血清中TG的含量，与模型组比较分别是显著性差异P＜0.05和极显著性差异P＜0.01。从TG降低百分率看：在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低29％，川芎组比模型组降低6％，复方组比模型组降低38％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例6本发明药物组合物降血脂作用的实验研究
1、实验材料：
(1)、药物
红曲提取物制备：制法同实施例6中提取物I的制法。
川芎提取物制备：制法同实施例6中提取物II的制法。
复方药制备：制法见实施例6。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、动物：Wistar雄性大鼠，体重150～200g。购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(3)、高脂饲料：同实验例4。
(4)、试剂：同实验例4。
(5)、仪器：同实验例4。
2、方法与结果
(1)、高脂血症造模：同实验例4。
(2)、实验方法：同实验例4。
(3)、结果见表6
表6中药复方组合物对血脂含量的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05，0.01
结果表明：红曲、复方均可降低高脂饲料喂养造成的高TG模型大鼠血清中TG的含量，与模型组比较分别是显著性差异P＜0.05和极显著性差异P＜0.01。川芎组有降低趋势，但统计学差异不明显。从TG降低百分率看：在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低31％，川芎组比模型组降低9％，复方组比模型组降低42％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
试验例7本发明药物组合物降血脂作用的实验研究
1、实验材料：
(1)、药物
红曲提取物制备：取红曲药材10kg，加入60L的75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入120L的75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤。合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，干燥。
川芎提取物制备：取川芎药材10kg，加入60L的75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入120L的75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤。合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，干燥。
复方药制备：制法见实施例7。
以上各药均临用前加1％CMC配制成0.75g(生药)/ml(液体)。
(2)、动物：Wistar雄性大鼠，体重150～200g。购买自北京维通利华实验动物技术有限公司。
(3)、高脂饲料：同实验例4。
(4)、试剂：同实验例4。
(5)、仪器：同实验例4。
2、方法与结果
(1)、高脂血症造模：同实验例4。
(2)、实验方法：同实验例4。
(3)、结果见表7
表7中药复方组合物对血脂含量的影响(X±SD，mg/dl)
△△表示与空白对照组比较(t检验)，P＜0.01；*，**表示与高脂模型组比较(t检验)，P＜0.05。
结果表明：红曲、复方均可明显降低高脂饲料喂养造成的高TG模型大鼠血清中TG的含量；川芎组有降低趋势，但统计学差异不明显。从TG降低百分率看：在相同给药剂量情况下，红曲组比模型组降低32％，复方组比模型组降低42％；复方组小鼠的TG降低幅度大于红曲组、川芎组。表明中药复方组合物具有更明显的降低血中TG的作用。
实验例8配方筛选试验
1、受试药：筛选了25种药材的水提和醇提部位、2种单体化合物、4种有效部位提取物、对比了市场上已有的1种中药制剂与红曲的提取物制备成复方。详见表8。其中，所有药材均分别考察了水提取物与红曲提取物组成复方、乙醇提取物与红曲提取物组成复方两种复方。
2、制备方法：
(1)、当A为药材时提取物制备：
●水提取方法：A药材100g加8倍量水，浸泡30min，加热至沸腾后保持微沸30min；
100目筛过滤；滤渣再加5倍量水，加热至沸腾后保持微沸20min；100目筛过滤；
滤液合并，浓缩，干燥，得药材水提取物。
●乙醇提取方法：A药材100g加8倍量75％乙醇，浸泡30min，回流提取30min；100目筛过滤；滤渣再加5倍量75％乙醇，回流提取20min；100目筛过滤；滤液合并，浓缩，干燥，得药材乙醇提取物。
(2)、B药材红曲提取物制备：取红曲药材100g，加入3倍量75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2倍量75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩，干燥，得红曲提取物。
(3)、复方的制备方法：
将2.(1)的方法分别制备得到的A药材水提取物和红曲提取物组成复方；或者A药材乙醇提取物与红曲提取物组成复方。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠水溶液配制成100ml。
(4)、当A为市售提取物时受试复方药物的制备方法
取提取物25g，加入B药材的提取物中(B药材的提取方法、复方的制备见上文2)。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠水溶液配制成100ml。
(5)、当A为市售单体时受试复方药物的制备方法
取市售单体姜黄素或苦参碱3g(600mg/kg剂量组)或苦参碱1g(200mg/kg剂量组)、0.5g(100mg/kg剂量组)，加入B药材的提取物中(B药材的提取方法、复方的制备见上文2)。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠水溶液配制成100ml。
(6)、当A为市售制剂时受试复方药物的制备方法
取绞股蓝总苷片75粒(相当于绞股蓝总苷1500mg)，加入B药材的提取物中(B药材的提取方法、复方的制备见上文2)。临用前以0.5％羧甲基纤维素钠水溶液配制成100ml。
3、实验药物剂量：均按以下剂量
(1)、当A为药材时受试复方药物给药剂量：
含A、B药材给药剂量均为20g药材/kg体重(配制浓度为1g药材/ml)，相当于临床用量10倍；
(2)、当A为市售提取物(例如丹参、沙棘、银杏叶)时受试复方药物的给药剂量：含A药剂量为5g提取物/kg体重、含B药的剂量为20g药材/kg体重(配制浓度：复方中含A提取物0.25g/ml、含B1g药材/ml)；
(3)、当A为市售单体(例如姜黄素、苦参碱)时受试复方药物的给药剂量：
含A药剂量为600～100mg单体/kg体重、含B药的剂量为20g药材/kg体重(配制浓度：复方中含A单体30mg/ml～5mg/ml、含B1g药材/ml)
(4)、当A为市售制剂时受试复方药物的给药剂量：
含A药的给药剂量为300mg/kg体重、浓度为15mg/ml；含B药的剂量为20g药材/kg体重(配置浓度为1g药材/ml)。
4、模型的建立：(1)果糖致高TG小鼠模型：
雄性ICR小鼠，30g左右。小鼠在不禁食的情况下给药。空白组和模型组以20ml/kg的体积灌胃给予1％羧甲基纤维素钠水溶液，非诺贝特组(300mg/kg)按照等体积给予非诺贝特。连续给药3天。在第2～3天禁水24h，将饮水换成20％的果糖溶液自由饮入20h，分别在给药后20h剪尾取血。测定TG。采用EDTA抗凝制备血浆(离心2400rpm×10min)。测定TG值。
(2)tritonWR-1339致高TG小鼠TG模型
TritonWR-1339(Sigma公司)：用0.9％氯化钠溶液配制成50mg/mL浓度。按照250mg/kg剂量给药。
雄性ICR小鼠，30g左右。空白组和模型组给1％CMC溶液，非诺贝特组给药剂量为300mg/kg，受试药按照20g/kg剂量给药。连续i.g.给药2天后测定TG。在第三天各组取血、i.g.给药、i.v.造模(分别尾静脉注射Triton0.05ml/10g，空白组注射生理盐水)，并于造模后24h剪尾取血，测定TG值。
(3)对正常小鼠多次给药后TG的影响
雄性ICR小鼠，30g左右。小鼠在不禁食的情况下给药。空白对照组以20ml/kg的体积灌胃给予1％羧甲基纤维素钠水溶液，阳性药非诺贝特组(300mg/kg)和各受试药组按照等体积给予非诺贝特，连续给药4天，在第5d剪尾取血。采用EDTA抗凝制备血浆。测定TG值。
5、给药方式：i.g
6、给药体积：20ml/kg
7、阳性对照药：非诺贝特300mg/kg体重
8、数理统计：t检验，P＜0.05有显著性差异，P＜0.01有极显著性差异
9、结果：见表8
表8药物分组进行初步筛选
注：
*表示与模型对照组比较，TG有显著性降低(P＜0.05)；
**表示与模型对照组比较，TG有极显著性降低(P＜0.01)；
“有趋势”表示与模型对照组比较，TG值有降低，但t检验统计学差异不显著，表示该药物有降低趋势。
(1)、果糖模型：各组与模型对照组比较、并进行了重复实验验证，实验结果总结如下：
**：丹参、绞股蓝、泽泻、莪术、甘草、山楂、川芎；
*：姜黄素、沙棘、月见草油、沙苑子、苦参；
有趋势的有：银杏叶、白术、垂盆草
(2)、曲拉通模型：各组与模型对照组比较、并进行了重复实验验证，实验结果总结如下：
**：姜黄、苦参、泽泻、莪术、郁金
*：绞股蓝、月见草油、葛根、
有趋势的有：银杏叶、熟大黄、沙棘、水飞蓟、茵陈、山楂、川芎、赤芍
(3)、正常小鼠连续多次给药后，TG有极显著降低的有：莪术
二、第二阶段对以上优选的药物重新分组进行了筛选(给药方式、剂量等均同上文)(见表9)
表9优选的药物重新分组进行筛选
从以上结果可见，不同的药物复方，在各种模型中显示出的降低TG的结果不一样，可能是由于不同的作用机理引起。但最终的结果是均显示出较好的降低TG的作用。
具体实施方式：
实施例1：本发明药物组合物片剂的制备
取红曲6kg，每次加入24L80％的乙酸乙酯加热回流2小时，提取3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏，得提取物I。
取川芎药材1kg：加水煎煮3次，每次的体积分别为其重量的10倍、8倍、8倍，煎煮时间分别为2h、1h、1h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的片剂。
实施例2：本发明药物组合物颗粒剂的制备
取红曲4kg，加入8L90％的乙醇加热回流1小时，过滤；再加入8L90％的乙醇加热回流1小时，过滤；合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏，得提取物I。
取川芎药材1kg：加其重量的15倍90％乙醇回流提取2h，过滤；再加入10倍90％乙醇回流提取1h，过滤；合并滤液，浓缩，得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的颗粒剂。
实施例3：本发明药物组合物口服液的制备
取红曲药材1kg，加入4L50％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2L50％乙醇回流提取3小时，提取液过滤。合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06。浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀，放置12小时。离心，收集沉淀，得到红曲提取物I。
取川芎药材6kg：加其重量10倍20％乙醇回流提取1.5h，过滤；再加入10倍20％乙醇回流提取1.5h，过滤；合并滤液，浓缩，得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的口服液。
实施例4：本发明药物组合物颗粒剂的制备
取红曲1kg，每次加入4L80％的乙醇加热回流2小时，提取2次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏，得提取物I。
取川芎药材3kg：加其重量10倍体积的50％乙醇回流提取2次，提取时间均为2h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的颗粒剂。
实施例5：本发明药物组合物的制备
取红曲2kg，加入6L70％的乙醇加热回流3小时，过滤；再加入4L75％的乙醇加热回流2小时，过滤；合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏，得提取物I。
取川芎药材1kg：加其重量8倍体积的75％乙醇回流提取2次，提取时间均为1h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的片剂。
实施例6：本发明药物组合物软胶囊剂的制备
取红曲药材1kg，加入3L75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2L75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤。合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06。浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀，放置8小时。离心，收集沉淀。得提取物I。
取川芎药材1kg：加其重量6倍体积的75％乙醇回流提取2次，提取时间均为1h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩，干燥，得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的胶囊剂。
实施例7：本发明药物组合物胶囊剂的制备
取红曲药材10kg、川芎药材10kg，加入120L的75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入120L的75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤。加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的胶囊剂。
实施例8：本发明药物组合物软胶囊剂的制备
取红曲药材1kg，加入3L75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2L75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤。合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06。浓缩液中加2.0倍体积的去离子水混匀，放置8小时。离心，收集沉淀。得提取物I。
取川芎药材1kg：加其重量6倍体积的75％乙醇回流提取2次，提取时间均为1h。分别滤过，合并滤液，减压浓缩，干燥，得提取物II。
提取物I、II加入制剂辅料，按照常规工艺，制成临床接受的软胶囊剂。

Claims (9)

1.一种具有调节血脂作用的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：
红曲1—5重量份川芎1—5重量份；
该药物组合物由如下方法制成：
步骤一、红曲提取物Ⅰ制备
红曲提取物Ⅰ由如下任意一种方法制备：
A、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯，加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物Ⅰ；
B、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加0.5～2.0倍去离子水混匀，室温或冷藏放置2～12小时，离心，收集沉淀，干燥，得到提取物Ⅰ；
步骤二、川芎提取物Ⅱ制备
川芎药材1重量份，每次加4～20体积份的水或乙醇加热回流提取1～3小时，提取2～4次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏；得提取物Ⅱ；
步骤三、制剂
将提取物Ⅰ和提取物Ⅱ按照常规方法，加入常规辅料，制成临床接受的丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液体制剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为如下任意一种：
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述步骤一中的A方法为：
取红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物Ⅰ。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述步骤一中的B方法为：
红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加1倍去离子水混匀，室温或冷藏放置8小时，离心，收集沉淀，80℃下干燥8小时，粉碎过60目筛，得到提取物Ⅰ。
5.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述步骤二为：
川芎药材1重量份，每次加12体积份的70％或40％乙醇加热回流提取1～3小时，提取2～3次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏；得提取物Ⅱ。
6.如权利要求1或2所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：
步骤一、红曲提取物Ⅰ制备
红曲提取物Ⅰ由如下任意一种方法制备：
A、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯，加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物Ⅰ；
B、红曲1重量份，每次加入2～10体积份50～90％的乙醇、甲醇或乙酸乙酯加热回流1～3小时，提取2～3次；提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加0.5～2.0倍去离子水混匀，室温或冷藏放置2～12小时，离心，收集沉淀，干燥，得到提取物Ⅰ；
步骤二、川芎提取物Ⅱ制备
川芎药材1重量份，每次加4～20体积份的水或乙醇加热回流提取1～3小时，提取2～4次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩成稠膏；得提取物Ⅱ；
步骤三、
将提取物Ⅰ和提取物Ⅱ按照常规方法，加入常规辅料，制成临床接受的丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂或口服液体制剂。
7.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述红曲提取物Ⅰ制备方法中A、B方法分别为：
A方法：红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏，得提取物Ⅰ；
B方法：红曲药材1重量份，加入3体积份75％乙醇回流提取3小时，提取液过滤；滤渣加入2体积份75％乙醇回流提取2小时，提取液过滤，合并两次滤液，减压回收乙醇，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06，浓缩液中加1倍去离子水混匀，室温或冷藏放置8小时，离心，收集沉淀，80℃下干燥8小时，粉碎过60目筛，得到提取物Ⅰ。
8.如权利要求6所述的药物组合物的制备方法，其特征在于所述川芎提取物Ⅱ制备方法为：
川芎药材1重量份，每次加12体积份的70％或40％乙醇加热回流提取1～3小时，提取2～3次，提取液过滤，合并滤液，回收溶剂，浓缩至55～60℃测相对密度0.95～1.06的稠膏；得提取物Ⅱ。
9.如权利要求1-5中任一所述的药物组合物在制备治疗高甘油三酯血症的药物中的应用。
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