CN113735838B - 二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途 - Google Patents

二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途，属于药物化学技术领域。本发明的二氢嘧啶类化合物的结构如式I所示。本发明公开了该二氢嘧啶类化合物的制备方法。本发明还公开了一种包括式I化合物的药物制剂。本发明提供的式I所示化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药在制备治疗或预防P2X3和/或/P2X2/3受体相关疾病的药物中的应用。本发明的二氢嘧啶类化合物与P2X3受体具有良好的亲和力，对P2X3受体具有较强的拮抗作用，安全有效。与对比例1化合物相比，本发明的化合物止咳作用时间明显延长；与阳性药物gefapixant相比，对P2X3受体的体外抑制作用更强，对小鼠的味觉没有影响。

Description

二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及二氢嘧啶类化合物、其制备方法及用途。
背景技术
慢性咳嗽是指咳嗽时间持续大于等于8周，X线胸片无明显肺疾病证据的咳嗽。导致慢性咳嗽的因数较多，如遗传因素、长期吸烟、饮食习惯、环境污染、冷空气等。慢性咳嗽不仅加剧了医疗资源的负担，而且严重影响患者生存质量，产生严重的心理负担。研究表明，近50％慢性咳嗽患者伴有抑郁症，多数慢性咳嗽女性患者明显受到尿失禁的影响。常用的慢性咳嗽治疗药物包括：糖皮质激素、β2受体激动药、抗组胺药、抗反流药、抗生素类等。目前尚无专门针对慢性咳嗽的批准用药。
P2X3受体是P2X受体家族的一种亚型，是可以被细胞外ATP激活的配体门控性离子通道。研究表明，咳嗽反射超敏反应可能是通过P2X3受体特异性介导的。损伤或感染引发的气道和肺部神经元超敏反应可引起过度、持续和频繁地咳嗽。因此，P2X3受体的拮抗剂可以抑制神经元超敏反应，用于治疗慢性咳嗽。
默沙东公司(Merck&Co)的新型止咳药gefapixant(MK-7264)已向FDA新药申请(NDA)，该药是一种口服、选择性P2X3受体拮抗剂，用于治疗成人患者难性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)。两项临床III期试验表明，与安慰剂组相比，每天2次45mg剂量gefapixant治疗组在第12周(COUGH-1研究)和第24周(COUGH-2研究)的24小时咳嗽频率(采用24小时录音客观地测量每小时的咳嗽次数)有统计学意义的显著降低。2项研究中，每天2次15mg剂量gefapixant治疗组没有达到主要疗效终点。45mg组虽然达到临床终点，但45mg因不良事件而停药的频率更高、味觉相关不良事件发生率更高。因此临床需要更安全，更有效的P2X3受体拮抗剂。
发明目的
本发明的目的之一在于，提供一种结构如式I所示的二氢嘧啶类化合物，其具有更好的P2X3受体拮抗作用和更好的安全性。
本发明的目的之二在于，提供该化合物的制备方法。
本发明的目的之三在于，提供该化合物在制备治疗或预防P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的用途。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供的一种结构如式I所示的化合物，或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药，
Figure BDA0003282548220000021
其中，R1选自1～5个氢、氘、取代与未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的氨基或卤素；
R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-12烷基；或者R2、R3连接形成取代或未取代的3元至15元杂环基基团；
R4选自取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基；
本发明的部分实施方案中，
R2、R3独立地选自氢、氘、取代或未取代甲基、取代或未取代乙基、取代或未取代丙基、取代或未取代环丙基；其中，R2或R3的取代基独立地选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；
或者R2、R3连接形成的取代或未取代的环丙基，其中取代环丙基的取代基选自一个或多个的氘、卤素、羟基、胺基、甲基、乙基、环丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙氧基、叔丁氧基、甲硫基、乙硫基、环丙硫基、叔丁硫基、胺基、甲胺基、乙胺基、环丙胺基、叔丁胺基、甲酰胺基、乙酰胺基、环丙酰胺基、叔丁酰胺基、NO2、CN、CF3；
或/和R1选自1～5个氢、氘、氨基、甲基、卤素、三氟甲基或二氟甲基；
或/和R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并异恶唑基、取代或未取代的咪唑并哒嗪基，其中R4的取代基选自1～5个氘、氨基、氰基、甲基、甲氧基、卤素、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
本发明的部分实施方案中，R2、R3独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基或环丙基、或者R2、R3连接形成环丙基。
本发明的部分实施方案中，选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
表1
Figure BDA0003282548220000031
Figure BDA0003282548220000041
Figure BDA0003282548220000051
本发明的部分实施方案中，所述化合物中的氢可被一个或多个氘所取代。
本发明提供的制备方法，包括如下制备步骤：
步骤1：化合物a及化合物k在碱的催化下进行取代反应，生成化合物b；
步骤2：化合物c与化合物d在碱性条件下发生取代反应得到e；
步骤3：化合物e与化合物f发生光延反应得到化合物g；
步骤4：体化合物g与化合物b在催化剂存在下，发生偶联反应得到式I化合物；
Figure BDA0003282548220000061
本发明步骤4所述的催化剂为钯类催化剂。
本发明提供的一种药物制剂，包括上述的化合物和药学上可接受的载体。
所述“药学上可接受的载体”是指与治疗剂一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。
本发明提供的化合物或其盐、溶剂化物、异体构、代谢物、氮氧化物及前药在制备治疗或预防P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的用途。
本发明的部分实施方案中，在制备治疗或预防呼吸***疾病药物中的用途。
本发明的部分实施方案中，在制备治疗或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停药物中的用途。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明的式I所示的二氢嘧啶类化合物与P2X3受体具有良好的亲和力，同时对P2X3受体具有较强的拮抗作用，安全有效。与阳性药物gefapixant相比，本发明的化合物止咳作用时间明显延长；对P2X3受体的体外抑制作用更强，对小鼠的味觉没有影响。
本发明的制备方法简单，操作简便，易于工业化。
具体实施方式
以下将结合实施例和实验例对本发明作进一步的详细描述，本发明的实施例和实验例仅用于说明本发明的技术方案，并非对本发明的限制，凡依照本发明公开的内容所作的任何本领域的等同置换，均属于本发明的保护范围。
化合物的结构是核磁共振(1H NMR)或液质联用(LC-MS)来确定的。
液质联用仪(LC-MS)为安捷伦G6120B(与液相Agilent 1260配用)；核磁共振仪(1HNMR)为Bruker AVANCE-400或Bruker AVANCE-800，核磁共振(1H NMR)位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出，测定溶剂为DMSO，内标为四甲基硅烷(TMS)，化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
本发明的术语“室温”是指10～25℃。
实施例1：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-1-(4-氯苄基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1)的制备：
Figure BDA0003282548220000071
步骤1：4-(吡嗪-2-氧基)苯胺(化合物b-1)的制备
将2-氟吡嗪(51.0g，0.52mol)和对氨基苯酚(53.5g，0.49mol)溶解入二甲亚砜(360ml)中，加入碳酸铯(320g，0.98mol)得到反应混合物，并用机械搅拌匀速搅拌反应混合物。随后升温反应体系内温到80℃反应2-3h。薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应混合物加入三倍体积(约1L)水中，并保持搅拌。之后用乙酸乙酯三次萃取产物，合并干燥乙酸乙酯后浓缩得到粗品，粗品以500ml水打浆1h后过滤，鼓风干燥箱干燥得到4-(吡嗪-2-氧基)苯胺(92.8g，褐色颗粒状固体)，收率96.8％。
ESI-MS:m/z＝187.1(M+H)+。
步骤2：6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(化合物e-1)的制备
将6-氯尿嘧啶(36.8g，0.25mol)和4-氯苄溴(52.5g，0.256mol)混合后用300mlDMF溶解后滴加DIPEA(96.9g，0.75mol)后保持30℃反应3-5h，薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，将反应混合物加入3倍体积的水中，洗出固体过滤，干燥后将滤饼用300ml乙酸乙酯打浆，过滤得到固体，鼓风干燥机干燥后得到6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮化合物(51.9g，白色固体)，收率76.6％，纯度为99.26％
ESI-MS:m/z＝271.0(M+H)+。
步骤3：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物g-1)的制备
将化合物e-1(27.1g，0.1mol)，(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇(12.8g，0.1mol)以及三苯基膦(52.4g，0.2mol)，用300ml无水四氢呋喃溶解澄清，用氩气置换反应体系内空气后，冰水浴冷却反应体系，保持搅拌下缓慢匀速滴加偶氮二甲酸二异丙酯(40.4g，0.2mol)，30min内滴加完毕后，保持rt反应，2-3小时后薄层色谱跟踪反应进程，反应完全后，反应液用500ml水淬灭后，用30ml乙酸乙酯萃取三次，有机溶液干燥后浓缩的到油状物粗品。用100ml乙酸乙酯和500ml石油醚的混合溶剂分散油状物粗品，析出大量三苯基氧膦固体，过滤除去三苯基氧膦，母液浓缩后这层析提纯得到甲基(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-氯-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(31.85g，白色固体)，收率83.6％，纯度97.76％。
ESI-MS:m/z＝371.1(M+H)+。
步骤4：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-1-(4-氯苄基)-6-(4-(吡嗪-2-基)苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物1)的制备
将化合物g(3.71g，0.01mol)，化合物b(1.87g，0.01mol)，xant-phos(868mg，1.5mmol)，醋酸钯(337mg，1.5mmol)，磷酸钾(4.24g，0.02mol)混合后用30ml二氧六环溶解，氩气置换反应瓶内空气，并且氩气保护反应，反应混合物在油浴中升温到80℃反应1-2h，薄层色谱检测反应至化合物g消耗完全，反应混合物减压蒸馏除去二氧六环后用100ml乙酸乙酯和100ml水分液萃取三次，乙酸乙酯相干燥浓缩后柱层析提纯得到甲基(S)-3-(3-(4-氯苄基)-2,6-二氧-4-(4-(吡嗪-2-氧基)苯基)氨基)-3,6-二氢嘧啶-1(2H)-基)-2-甲基丙酸酯(4.52g，黄色固体)，收率85.2％，纯度98.33％。
ESI-MS:m/z＝532.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.25(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),7.55–7.48(m,1H),7.46–7.37(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.16(s,4H),7.14–7.11(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.61(s,1H),3.88(m,2H),2.76(m,1H),1.39(m,3H)。
实施例2：1-(4-氯苄基)-6-(4-(6-氟吡啶-2-基)氧苯基)氨基)-3-(2-甲基-2-(2H四唑-2-基)丙基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物2)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比较，将步骤11中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2，6-二氟吡啶，步骤33中(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇替换为等摩尔的2-甲基-2-(2h-四唑-2-基)丙酮-1-醇，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物2，收率：76.5％，纯度为99.24％。
ESI-MS:m/z＝545.1(M+H)+。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.36–7.27(m,2H),7.16(m,4H),7.14–7.10(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.62(s,1H),3.88(m,2H),1.26(m,6H)。
实施例3：(S)-5-(4-(1-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-3-(4-氯苄基)-2,6-二氧-1,2,3,6-四氢嘧啶-4-基)苯氧基嘧啶-2-甲腈(化合物3)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤11中的4-氟吡嗪替换为等摩尔的5-氟嘧啶-2-甲腈，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物3，收率：79.7％，纯度为99.55％。
ESI-MS:m/z＝557.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.36(s,1H),8.26(s,2H),7.46–7.37(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.16(m,4H),7.14–7.11(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.61(m,1H),3.88(m,2H),2.75(m,1H),1.39(m,3H)。
实施例4：3-(1-(2H-四唑-2-基)环丙基)甲基-1-(4-氯苄基)-6-(4-苯氧基苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物4)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的氟苯，步骤3中(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇替换为等摩尔的(1-(2h-四唑-2-基)环丙基)甲醇，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物4，收率：78.5％，纯度为97.72％。
ESI-MS:m/z＝542.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),8.60(s,1H),8.03(m,1H),7.61–7.53(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.24–7.19(m,2H),7.03(d,J＝8.3Hz,2H),5.42–5.15(s,2H),3.88(m,2H),2.75(m,1H),1.20(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例5：3-(1-(2H-四唑-2-基)环丙基)-1-(4-氯苄基)-6-(4-(2-氟嘧啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物5)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2，4-二氟嘧啶，步骤3中(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇替换为等摩尔的(1-(2h-四唑-2-基)环丙基)甲醇，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物5，收率：81.9％，纯度为99.33％。
ESI-MS:m/z＝562.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),8.26(s,2H),7.46–7.37(m,1H),7.35–7.26(m,2H),7.16(m,4H),7.14–7.11(m,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),3.88(m,2H),2.75(m,1H),1.20(m,2H),0.98(m,2H)。
实施例6：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-(4-(4-(5-氯吡啶-2-基)氧苯基)氨基)-1-(4-甲基苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物6)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2-氟-5-氯嘧啶，步骤2中1-(溴甲基)-4-氯苯替换为等摩尔的1-(溴甲基)-4-甲基苯，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物6，收率：78.6％，纯度为97.68％。
ESI-MS:m/z＝545.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H)，8.75(s,1H),8.17(s,1H),7.54–7.47(m,1H),7.45–7.37(m,1H),7.36–7.27(m,2H),7.16(m,4H),7.14–7.10(m,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),5.28(s,2H),4.61(m,1H),3.01(s,3H),3.88(m,2H),2.75(m,1H),1.39(m,3H)。
实施例7：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-(4-((5-(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)苯基)氨基)-1-(4-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物7)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2-氟-5-二氟甲氧基吡啶，步骤2中1-(溴甲基)-4-氯苯替换为等摩尔的1-(溴甲基)-4-三氟甲基苯，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物7，收率：74.1％，纯度为98.66％。
ESI-MS:m/z＝631.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.17(s,1H)，8.59(s,1H),8.02(s,1H),7.82–7.73(m,1H),7.52(s,1H)，7.45–7.37(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.11–7.06(m,1H),5.42–5.15(m,2H),4.62(s,1H),3.86(m,2H),2.75(m,1H),1.39(m,3H)。
实施例8：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-(4-(((6-(三氟甲氧基)吡啶-3-基)氧苯基)氨基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物8)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2-氟-5-三氟甲氧基吡啶，步骤2中1-(溴甲基)-4-氯苯替换为等摩尔的1-(溴甲基)-4-三氟甲基苯，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物8，收率：72.1％，纯度为97.89％。
ESI-MS:m/z＝650.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H)，8.16(s,1H),7.90–7.79(m,1H),7.45–7.37(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.14–7.09(m,1H),5.42–5.15(m,2H),4.62(s,1H),3.86(m,2H),2.75(m,1H),1.39(m,3H)。
实施例9：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-(4-(苯并[D]噻唑-2-基氧基)苯基)氨基)-1-(4-氯苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物9)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的2-氟-4-(苯并[D]噻唑，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物9，收率：84.2％，纯度为99.24％。
ESI-MS:m/z＝587.1(M+H)+。
实施例10：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-6-(4-(苯并[D]异噁唑-3-氧基)苯基)氨基)-1-(4-甲基苄基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物10)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的3-氟-4-(苯并[D]异噁唑，步骤2中1-(溴甲基)-4-氯苯替换为等摩尔的1-(溴甲基)-4-甲基苯，得到白色固体状的化合物10，收率：76.6％，纯度为97.16％。
ESI-MS:m/z＝551.2(M+H)+。
实施例11：(S)-3-(2-(2H-四唑-2-基)丙基)-1-(4-氨基苄基)-6-(4-(咪唑并[1,2-B]吡啶-6-氧基)苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物11)的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中4-氟吡嗪替换为等摩尔的6-氟-咪唑并[1,2-B]吡啶，步骤2中1-(溴甲基)-4-氯苯替换为等摩尔的1-(溴甲基)-4-氨基苯，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物11，收率：73.2％，纯度为97.52％。
ESI-MS:m/z＝552.2(M+H)+。
实施例12：1-(4-氯苄基)-3-(2-甲基-2-(2H四唑-2-基)丙基)-6-(4-(嘧啶-2-氧基)苯基)氨基)嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(化合物12)的制备
本实施例的制备方法与实施例3相比，将步骤1中2-氟吡嗪替换为等摩尔的2-氟嘧啶，步骤3中(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇替换为等摩尔的2-甲基-2-(2h-四唑-2-基)丙酮-1-醇，其余条件均相同，得到白色固体状的化合物3，收率：78.1％，纯度为97.92％。
ESI-MS:m/z＝546.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.26(s,1H)，8.60(s,1H),8.28(dd,J＝5.0,2.0Hz,2H),7.45–7.37(m,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.15(m,4H),7.08–7.01(m,1H),5.42–5.15(m,2H),3.88(m,2H),2.75(m,1H),1.26(m,6H)。
对比例1：(S)-3-(3-(4-氯苄基)-4-(4-(3-氟吡啶-2-氧基)苯基)氨基)-2,6-二氧杂-3,6-二氢嘧啶-1(2H)基)-2-甲基丙酸的制备
本实施例的制备方法与实施例1相比，将步骤1中的2-氟吡嗪替换为等摩尔的2，3-二氟苯，将步骤3中(S)-2-(2H-四唑-2-基)丙烷-1-醇替换为等摩尔的(S)-3-羟基-2-甲基丙酸甲酯，再水解，其余条件均相同，得到白色固体状的对比例1化合物，收率：81.6％，纯度为99.21％。
ESI-MS:m/z＝525.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.65(s,1H),8.03(q,J＝8.2Hz,1H),7.44(d,J＝8.2Hz,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,2H),7.22(brs,4H),6.95(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.90(dd,J＝7.9,2.5Hz,1H),5.31(s,2H),4.66(s,1H),4.08–3.80(m,2H),2.77(m,1H),0.99(m,3H)。
试验例1：小鼠咳嗽试验
1试验材料1.1供试品基本信息
实施例1-12化合物(本发明人实验室合成)、阳性对照药(gefapixant，批号：01030-210326-2-1，掌心医药购买获得)、对比例1化合物(本发明人实验室合成)。
1.2试验试剂
生理盐水，氨水。
2实验动物
健康成年KM小鼠，雌雄各半，每组6只，体重28-30g左右。
3试验方法
3.1剂量设计及供试品使用量
目前文献报道的动物咳嗽模型多采用机械、化学和电刺激等方法刺激动物的神经和感受器，引发咳嗽。根据候选化合物的特点和已有相似靶点化合物为参考，初步选择浓氨水诱导的方法建立小鼠咳嗽造模试验。
3.2供试品的配制方法
50％氨水溶液的配制方法：量取2.5ml氨水溶于5ml的0.9％的氯化钠注射液中，充分混匀即可。
阳性对照药和对比例1溶液配制方法：分别称取9mg阳性对照药和对比例1溶于3ml0.5％CMC-Na溶液，充分混匀，配置成3mg/ml的溶液。
实施例溶液配制方法：称取9mg实施例溶于3ml 0.5％CMC-Na溶液，充分混匀，配置成3mg/ml的溶液。
3.3实验操作方法
分组：分为模型组、阳性对照组、对比例1组、实施例1组～实施例12组；每组取6只KM小鼠，灌胃给药；其中阳性对照组给予阳性对照药(gefapixant，购买获得)，对比例1组给予对比例1化合物，实施例组给予相应实施例制备所得化合物；每个组别对应三个剂量：30mg/kg、10ml/kg；模型组给予等体积的0.5％CMC-Na溶液。给药60min或120min后，分别将小鼠置于500ml烧杯，烧杯中放入1枚棉球(重量为100±5mg)，棉球内含有50％氨水0.3ml。观察小鼠3min内出现典型咳嗽的次数(典型咳嗽动作：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声)。
4结果与讨论
4.1结果判断标准
①咳嗽判定标准：
咳嗽的表现为：腹肌收缩或缩胸，同时张大嘴，伴有咳声。
②用秒表计时，记录小鼠3min内咳嗽次数(次)，用软件进行统计学分析，各组数据采用均数±标准差统计描述，进行多组间单因素方差分析，P<0.05为差异有统计学意义。
4.2结果讨论
试验样品给药60、120min后咳嗽次数如下表所示：
表2
Figure BDA0003282548220000141
Figure BDA0003282548220000151
备注：与模型组比较：**P<0.01，*P<0.05。与对比例1组比较：△P<0.05。
如表2所示，30mg/kg试验用药时，阳性对照组、对比例1组与模型组相比，给药60min后，小鼠咳嗽次数均明显减少，具有统计学差异(P<0.01)，而给药120min后，对比例1组与模型组比较，咳嗽次数减少不具有统计学意义，说明对比例1组化合物120min时不具备明显的止咳作用。
而本发明的多个实施例化合物给药60min和120min，与模型组相比，咳嗽次数仍然明显减少，并具有统计学差异(P<0.01)，且在给药120min后与对比例1组相比，具有统计学差异(P<0.05)。说明本发明实施例化合物的止咳作用时间较对比例1化合物长。
试验例2：体外生物活性评价
1.试剂、耗材和仪器：本实施例所用试剂、耗材和仪器均为市售。
2.细胞系：使用稳定转染人源P2X3受体的HEK 293细胞系.
3.细胞培养
生长培养基：DMEM high glucose；10％FBS；1％PenStrep。
4.细胞培养过程：
a)复苏细胞
1)将细胞冻存管浸入37℃水浴中，并持续晃动使其尽快溶解；
2)用1mL移液枪上下缓慢地吹打细胞使其至悬浮，滴加到含有10mL新鲜预温生长培养基的15mL离心管中，然后以1000rpm/min，离心5分钟；
3)弃去上清液，用5mL新鲜生长培养基重悬细胞。将细胞悬液转移到培养皿中，放于5％CO2的培养箱中37℃静置培养；
4)24小时后，缓慢去除培养基(注意不要破坏细胞单层)，用新鲜生长培养基培养。
b)传代培养
细胞系通常以1：3到1：4的比例稀释传代，每周传代两次(1：3的传代比例更常用)，传代后的细胞需要2-3天才能生长达到85％的汇合度；
1)当细胞在10cm培养皿中达到>85％饱和后，用0.25％Trypsin-EDTA溶液消化约1min，将培养皿中的细胞吸出；
2)根据稀释比将细胞转移到含有完全生长培养液的培养皿中。注意：为保持细胞的对数生长，应该维持细胞单层培养；
3)根据细胞系细胞倍增时间(HEK293-P2X3：24小时)，使用0.25％胰蛋白酶溶液对细胞进行传代。
c)冻存细胞
1)将培养皿从培养箱中取出，置于超净工作台中，用0.25％Trypsin-EDTA溶液消化约1min，收集细胞并计数，再以1000rpm/min，离心5min；
2)吸出上清液，将细胞重新悬浮于冻存液(90％FBS和10％DMSO)中，密度为2×106cells/mL，每支冻存管中加入1mL细胞悬液；
3)将细胞冻存管放入冻存盒中，然后将其转移到-80℃过夜；
4)把冻存管转移到液氮罐中(-196℃)。
5.实验过程
步骤1：细胞实验板的准备
1)当15cm培养皿中的细胞长至80％融合时，去除上清液，加入5mL DPBS清洗细胞并吸出，再加入2.5mL 0.25％Trypsin-EDTA溶液至培养皿中，将培养皿放入培养箱1-3分钟，或直到细胞消化下来，再加入3mL完全培养基终止消化，用细胞计数仪检测细胞密度；
2)1000rpm/min离心5min后，用生长培养基重悬细胞并调节悬浮液体积，使细胞密度达到4×105cells/mL(1×104cells/25μL)；
3)黑色微孔板中加入10μL 5×Matrigel，将微孔板置于培养箱中15分钟后，取出微孔板，倒置300g/min离心30s，除去5×Matrigel。然后将配好的细胞悬浮液加入384黑色微孔板中，每孔25μL；
4)将微孔板放入5％CO2的培养箱中37℃培养过夜，直到第二天细胞生长至融合状态。
步骤2：化合物的准备
拮抗剂模式
1)测试化合物母液浓度：20mM；
2)384-LDV板上的化合物运用Bravo进行12点稀释，化合物起始浓度10μM，稀释倍数为3倍稀释；
3)HPE(高效药效对照)：阳性对照化合物单剂量；FAC(终效浓度)：40μM；ZPE(零效对照)：100％DMSO；
4)使用ECHO将384-LDV板上的化合物及HPE、ZPE转移至384孔板(PE6008590)作为化合物板；
5)将化合物板保存在-20℃。
步骤3：进行筛选试验
1)将生长至融合状态的细胞板从培养箱中取出；
2)准备检测缓冲液：30mL缓冲液含0.3mL 250mM probenecid、0.6mL 1MHEPES和29.1mL HBSS，实际的检测缓冲液量将根据细胞板数而定；
3)准备C6 dye，C6 dye原液为10×，用缓冲液将C6 dye稀释至1×；
4)使用Bluewasher的gentle spin模式进行倒置离心弃去培养基。
5)用移液排枪在细胞板上加入C6 dye，20μL/孔；
6)将细胞板300rpm/min离心30s后，在培养箱中孵育1.5h；
7)在预先准备好的化合物板上使用Dragonfly自动加样仪在每孔加入20μL的实验缓冲液，根据实验板布局用Bravo将10μL的化合物转移到细胞板中，测试化合物最终检测浓度最高剂量FAC：10μM，3倍稀释，12个浓度点。
8)细胞板300rpm/min离心30s，放入培养箱中孵育30min；
9)在激动剂板(PE 6008590)上准备25μL 4×BZATP(终浓度3.5uM)激动剂作用于P2X3细胞。
10)将细胞板、FLIPR枪头和激动剂板置于室温15min；
11)用FLIPR转移10μL的BZATP激动剂到细胞板中并读数。
步骤4：用Excel和Xlfit进行数据分析
6.实验结果与分析
实施例化合物对P2X3受体的抑制作用IC50如下表所示，其中A表示小于10nM，B表示10.1～50nM，C表示50.1～100nM。
表3
Figure BDA0003282548220000171
Figure BDA0003282548220000181
由表3可知，实施例1、2、5、6、9的化合物对P2X3有抑制活性优于对比例1化合物及阳性对照药。
试验例3：味觉障碍试验
1试验材料
1.1供试品基本信息
实施例1、2、5、6化合物(本发明人实验室合成)、阳性对照药(gefapixant，批号：01030-210326-2-1，掌心医药购买获得)。
1.2试验试剂：0.9％氯化钠注射液、盐酸奎宁(Quinie，批号：C12476271)。
2实验动物：健康成年SD大鼠，全雄，体重280-300g左右。
3试验方法
3.1供试品的配制方法
0.3mM的奎宁溶液配制方法：称取119.20mg盐酸奎宁溶于1000ml的自来水中，充分混匀即可。
试验样品溶液配制方法：称取40mg试验样品先加入适量DMSO溶解后再加入HS-15溶液，充分混匀，加入16ml生理盐水，配置成2.5mg/ml的溶液。
3.2实验操作方法
动物及分组：160-180g/只左右的雄性SD大鼠，每组10只，各组平均体重相近，单笼饲养。
饮水习惯训练：各组动物每天上午8:30和下午16:30分别给正常饮水30分钟，其余时间禁水，持续5天，每天更换两瓶水左右摆放位置。
给药：实验前一天晚上禁水，次日上午试验组按以下剂量尾静脉注射给予4mL/kg(10mg/kg)的试验样品，模型组静脉注射给予4mL/kg(10mg/kg)的0.5％HS-15。
4结果与讨论
4.1结果判断标准
饮水量测量：注射后将动物放回原来的笼子，各组的测量时间分别在各种药物Tmax区间(测量时间为给药后0min-15min)，每个笼子同时放入一瓶正常饮用水，一瓶含有0.3mM盐酸奎宁(Quinie)的饮水，所有动物饲养笼中两瓶水放置的左右位置一致。让动物自由饮水15min，分别测量两瓶水的饮水量，精确到0.1ml。
数据统计分析：分别统计奎宁苦味水、自来水的饮用量，以及奎宁水占自来水量的百分比，用方差分析比较各组之间的差异有无显著性。
4.2结果讨论
表4
试验样品 奎宁/自来水(％)
溶媒组 38.16％
阳性对照组 79.01％**
实施例1组(化合物1) 36.19％<sup>△</sup>
实施例2组(化合物2) 42.56％<sup>△</sup>
实施例5组(化合物5) 39.54％<sup>△</sup>
实施例6组(化合物6) 43.15％<sup>△</sup>
备注：与溶媒组比较：**P<0.01；与阳性对照组比较：△P<0.01。
从表4可知，阳性对照组与溶媒组相比，小鼠饮用奎宁/自来水的比例具有统计学差异(P<0.01)，说明阳性对照组化合物gefapixant对小鼠的味觉有显著的影响。实施例1组、2组、5组、6组与溶媒组比较，小鼠饮用奎宁/自来水的比例不具备统计学意义，表明化合物1、化合物2、化合物5和化合物6在10mg/kg静脉给药下对小鼠的味觉几乎没有影响，且与阳性对照组有显著性的统计性差异。
上述实施例仅为本发明的优选实施方式之一，不应当用于限制本发明的保护范围，但凡在本发明的主体设计思想和精神上作出的毫无实质意义的改动或润色，其所解决的技术问题仍然与本发明一致的，均应当包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种结构如式I所示的化合物或其盐：
Figure FDA0003668564330000011
其中，R1选自甲基、卤素、氨基、三氟甲基或二氟甲基；
R2、R3独立地选自氢、氘、或未取代的C1-12烷基；或者R2、R3连接形成未取代的环丙基；
R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的哒嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、取代或未取代的苯并异恶唑基、或取代或未取代的咪唑并哒嗪基；R4的取代基选自1～5个氘、氰基、卤素、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，所述R2、R3独立地选自氢、氘、甲基、乙基、丙基；或者R2、R3连接形成未取代的环丙基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其特征在于，所述式I中：
R1选自甲基、卤素、氨基、三氟甲基或二氟甲基；
R2、R3独立地选自氢、甲基、乙基；或者R2、R3连接形成未取代的环丙基；
R4选自取代或未取代的苯基、取代或未取代的吡啶基、取代或未取代的嘧啶基、取代或未取代的吡嗪基、取代或未取代的苯并噻唑基、或取代或未取代的苯并异恶唑基；R4的取代基选自卤素、氰基或二氟甲氧基。
4.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于，选自下列化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003668564330000012
Figure FDA0003668564330000021
5.如权利要求1-4任意一项所述的化合物或其盐，其特征在于，所述化合物中的氢被一个或多个氘所取代。
6.制备权利要求1-4任意一项所述化合物或其盐的方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
步骤1：化合物a及化合物k在碱的催化下进行取代反应，生成化合物b；
步骤2：化合物c与化合物d在碱性条件下发生取代反应得到e；
步骤3：化合物e与化合物f发生光延反应得到化合物g；
步骤4：化合物g与化合物b在催化剂存在下，发生偶联反应得到式I化合物；
Figure FDA0003668564330000031
其中，R1、R2、R3、R4的定义同权利要求2。
7.一种药物制剂，其特征在于，包括权利要求1-4任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体。
8.权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其盐在制备治疗或预防P2X3和/或P2X2/3受体相关疾病的药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备治疗或预防呼吸***疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述用途为在制备治疗或预防咳嗽、哮喘、疼痛、睡眠呼吸暂停的药物中的用途。
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