KR101592370B1 - 신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도 - Google Patents

신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 hiv 저해제로서의 용도 Download PDF

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KR101592370B1
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로피리딘 유도체, 특히 R1에 옥세탄기를 포함하는 치환기를 포함하는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물, 이의 제조방법, 및 이를 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물에 관한 것으로, 하기 화학식 I의 화합물은 야생형 및 내성 HIV-1에 대한 생리활성도 및 선택도가 우수하여 후천성면역결핍증(AIDS) 치료제로 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 I]
Figure 112014053756500-pat00147

(상기 식에서 각 치환기는 명세서 중에서 정의한 바와 같다.)

Description

신규한 피롤로피리딘 유도체 및 이의 HIV 저해제로서의 용도{Novel pyrrolopyridine derivatives and its use as HIV inhibitor}
본 발명은 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)에 대한 강한 억제활성을 갖는 동시에 약물성 및 세포독성에서 우수한 활성을 나타내는 신규한 피롤로피리딘 유도체 화합물, 이의 제조방법 및 용도에 관한 것이다.
에이즈(acquired immuno deficiency syndrome; AIDS)는 인간면역결핍바이러스(human immunodeficiency virus; HIV)의 감염에 의해 유발된다. HIV는 HIV-1 및 HIV-2의 두 가지 형태가 있는데, 전 세계에 만연되어 있는 것은 HIV-1이다. AIDS 치료를 위하여 HIV의 작용기전에 따른 효소억제제들이 개발되어 왔으며, 그 작용점에 따라 핵산계열의 역전사효소 저해제(nucleoside reverse transcriptase inhibitor; NRTI), 프로티아제 저해제(protease inhibitor; PI), 융합 저해제(fusion inhibitor), 인테그라제 저해제(integrase inhibitor)로 분류된다. 최근에는 인테그라제 저해제에 대해 가장 활발하게 연구가 진행되고 있으며, 2008년 개발된 랄테그라비르(Raltegravir)가 그 대표적인 약물이다. 인테그라제 저해제는 구체적으로 촉매점 저해제(catalytic site inhibitor)와 비촉매점 저해제(non-catalytic site inhibitor)로 다시 작용점을 구분하고 있으며, 내성이 발현된 바이러스의 효과적인 치료를 위하여 후자에 대한 약물 개발이 활발히 진행되고 있다. 이와 같은 약물을 이용하는 화학요법은 고활성 항레트로바이러스 치료법(highly active anti-retroviral therapies; HAART)라고 하여 수종의 서로 다른 표적에 대한 약물을 혼합하여 2 내지 4종을 하나의 정제(pill)로 제형화하여 사용하고 있으며, 이는 현재 수명연장에 있어서 큰 효과를 나타내고 있다. 그러나, 궁극적으로 에이즈는 치료되는 것이 아니며, 장기간 복용 시 약물 자체가 독성을 나타내기도 하며, 현재 사용되고 있는 치료제들에 대한 내성이 지속적으로 나타나고 있다. 따라서, 이러한 문제점을 해결하기 위한 새로운 치료제의 개발이 지속적으로 요구된다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명자들은 최근에 활발히 연구가 진행되고 있는 비촉매점 인테그라제를 표적으로 하는 새로운 에이즈 치료제로서 HIV-1의 증식을 억제하는 활성을 나타내는 신규한 피롤로피리딘 유도체들을 발굴하여 국제특허(WO 2013/073875)를 통해 보고한 바 있다. 나아가 이들 물질들에 대한 약물성 및 독성 등을 지속적으로 연구한 결과, 치료제로 개발되기 위해서는 추가적인 개선이 필요한 것을 확인하였다.
이에 본 발명자들은, 상기 피롤로피리딘 유도체를 치료제로서 개발되기에 적합한 화합물로 개질하기 위하여 예의 연구 노력한 결과, 피롤로피리딘의 1번 위치, 즉, 피롤고리 상의 질소 원자에 직접 또는 링커를 통해 옥세탄 유도체가 결합된 화합물들이 약효 및 약리작용이 우수할 뿐만 아니라 기초 독성 시험에서도 안전한 결과를 나타내어 안전성이 확보된 치료제로 개발 가능함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 하나의 목적은 HIV-1의 인테그라제 효소의 활성을 저해함으로써 HIV-1의 증식을 억제하는 활성을 갖는 신규한 피롤로피리딘 유도체; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위한 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014053756500-pat00001
상기 식에서,
L1은 직접 결합 또는 C1-6 알칸디일이고;
L2는 직접 결합 또는 C3-10 사이클로알칸디일이고;
R1은 옥세타닐로서, 상기 옥세타닐은 비치환되거나 또는 C1-6 알킬, C3-10 사이클로알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -6 알킬이고;
R4는 수소, 할로겐, 아릴옥시, 아릴아미노, 티오아릴, 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1 -6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R5는 C1 -6 알콕시, 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬기로 치환된 C3 -10 사이클로알콕시, 또는 C1 - 6알킬이고;
R6은 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐원자, 또는 CN이다.
바람직하게,
L2가 C3 -6 사이클로알칸디일인 경우, R1과 스피로 형태로 결합할 수 있다.
바람직하게,
L1은 C1-6 알칸디일이고;
L2는 직접 결합 또는 C3-6 사이클로알칸디일이고;
R1은 옥세타닐로서, 상기 옥세타닐은 비치환되거나 C1-6 알킬 또는 C3-10 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
R4는 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐이고, 상기 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐은 비치환되거나 또는 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되며;
R5는 C1 -6 알콕시이고;
R6은 C1 -6 알킬일 수 있다.
바람직하게,
L1은 메탄디일 또는 에탄디일이고;
L2는 직접 결합 또는 사이클로부탄디일이고;
R1은 비치환되거나 또는 메틸, 사이클로부틸 또는 사이클로헥실로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 옥세타닐로, 상기 사이클로부틸 또는 사이클로헥실은 스피로 형태로 결합되며;
R2 및 R3은 각각 메틸이고;
R4는 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐은 비치환되거나 또는 메틸, 클로라이드 또는 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되며;
R5는 터트부톡시이고;
R6은 메틸일 수 있다.
바람직하게,
R1은 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 2-메틸-옥세탄-2-일, 4-메틸-옥세탄-2-일, 4,4-디메틸-옥세탄-3-일, 1-옥사스피로[3,3]헵탄-2-일 또는 1-옥사스피로[3,5]노난-2-일일 수 있다.
바람직하게, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기의 구조식을 갖는 화합물들일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
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본 발명의 화합물은 피롤로피리딘의 기본 골격을 포함하되 피롤로피리딘의 1번 위치, 즉, 피롤고리 상의 질소 원자에 직접 또는 링커를 통해 옥세탄 유도체를 결합시켜 약효 및 약리작용이 우수할 뿐만 아니라 독성이 감소된 화합물을 제공하는 것이 특징이다. 본 발명자들은 이전의 연구를 통해 피롤로피리딘 유도체가 항바이러스 활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다. 그러나, 이들 화합물을 장기간 투여할 경우 세포독성을 나타낼 수 있는 가능성이 있어 치료제로서 개발되기에는 부족함이 있음을 확인하였고, 이에 본 발명에서 새롭게 합성된 화학식 1로 표시되는 화합물이 이전의 피롤로피리딘 유도체와 유사하게 항바이러스 활성을 나타내면서도 세포독성을 나타내지 않으므로 치료제로서 개발될 수 있는 잠재력을 가짐을 확인하였다.
본 발명의 화합물은 상기 화학식 1의 화합물의 가능한 모든 입체이성질체 및 라세미체를 포함한다. 특히, R5가 치환된 탄소위치에서 발생하는 모든 (S)-입체이성질체, (R)-입체이성질체 및 라세미체를 포함할 수 있다. 뿐만 아니라, 이들의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 용매화물을 제한 없이 포함할 수 있다.
상기 용어 "용매화물"은 비공유결합에 의하여 다른 분자(가장 가능하게는 극성 용매)가 결합된 본 발명에 따른 화합물의 임의의 형태를 나타낸다. 용매화물의 예는 수화물 및 예컨대, 메탄올레이트 등의 알콜화물(alcoholates)을 포함한다. 용매화물은 바람직하게 약학적으로 허용 가능한 용매화물이다.
다른 하나의 양태로서, 본 발명은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로 제조하는 제1단계; 및 하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하는 제2단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112014053756500-pat00053
[화학식 2]
Figure 112014053756500-pat00054
[화학식 3]
Figure 112014053756500-pat00055
[화학식 4]
Figure 112014053756500-pat00056
상기 식에서,
L1, L2 및 R1 내지 R6은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같고,
R7은 C1 -6 알킬이며,
X는 할로겐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐이다.
바람직하게, R7은 메틸 또는 에틸이며, X는 할로겐일 수 있다.
바람직하게, 상기 제1단계의 반응은 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물은 1:2 내지 1:3의 몰비로 반응시킬 수 있다. 또한 상기 제1단계의 반응은 용매로서 디클로로메탄, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로퓨란 또는 이들을 조합하여 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 제1단계는 수산화칼륨과 촉매량의 테트라부틸암모늄브로마이드 존재 하에 수행할 수 있으며, 이때 용매로서 디클로로메탄을 사용할 수 있다.
바람직하게, 상기 제1단계는 20 내지 40℃에서 보다 바람직하게 상온에서 수행될 수 있다. 또한, 상기 제1단계는 2시간 내지 18시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 바람직하게, 상기 제1단계는 세슘카보네이트 존재 하에 수행할 수 있으며, 이때 용매로는 디메틸포름아미드를 사용할 수 있다.
바람직하게, 상기 제1단계는 50 내지 100℃에서, 4시간 내지 18시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 제2단계는 용매로서 메탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 이들의 조합을 사용할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게, 상기 제2단계의 가수분해반응은 수산화칼륨, 수산화리튬 또는 수산화나트륨을 사용하에 수행할 수 있다.
바람직하게, 상기 제2단계는 3 내지 18시간 동안 수행할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 구체적인 실시예에서는 4N-수산화나트륨과 메탄올을 사용하여 제2단계의 가수분해반응을 수행하였다.
일례로, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조에 있어서 출발물질로 사용되는 화학식 2 또는 이의 입체이성질체는 본 발명자들의 선행특허(국제특허 WO 2013/073875)의 참고예에서 제시한 방법에 따라 제조하여 사용하였으나, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물을 제공하는 것이다.
바람직하게, 상기 항바이러스용 조성물은 바이러스 감염을 억제하는 것이며, 특히 인간면역결핍바이러스에 대해 우수한 억제활성을 나타내는 항-HIV용으로, 본 발명의 조성물은 HIV에 의한 감염을 효과적으로 억제할 수 있으므로, HIV 감염에 의해 야기되는 후천성 면역 결핍증(acquired immune dificiency syndrome; AIDS)의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염과 같이, 당 업계에서 통상적으로 사용되는 염을 제한 없이 사용할 수 있다. 본 발명의 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기 또는 무기 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올(예, 글리콜 모노메틸에테르)을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 질산, 주석산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 요오드화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있으며, 이들에 제한되지 않는다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속염 또는 알칼리 토금속 염은, 예를 들어 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해시키고, 비용해 화합물 염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 특히 나트륨, 칼륨, 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하나 이들에 제한되는 것은 아니다. 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1의 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용 가능한 염으로는 히드로브롬화물, 황산염, 수소 황산염, 인산염, 수소 인산염, 이수소 인산염, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄술포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔술포네이트(토실레이트) 염 등이 있으며, 당 업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
본 발명의 피롤로피리딘 유도체의 염으로는 약학적으로 허용 가능한 염으로서, 피롤로피리딘 유도체 화합물과 동등한 HIV에 대한 억제활성을 나타내는 피롤로피리딘 유도체의 염이면 제한 없이 모두 사용 가능하다.
본 발명의 용어 "예방"이란 본 발명의 조성물의 투여로 HIV 감염에 의해 유발되는 질환 예컨대, AIDS의 발생, 확산 및 재발을 억제시키거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 상기 질환의 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물은 HIV의 인테그라제 효소 활성을 저해함으로써 이의 증식을 억제하는 효과를 나타낼 수 있으므로, HIV 감염으로 인해 유발되는 질환 예컨대, AIDS의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 또는 주사 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 캅셀제 등이 있는데, 이들 제형은 활성성분 이외에 희석제(예: 락토스, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활탁제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)을 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피콜리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그이 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제 항미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 주사용 제형으로는 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있다.
상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있으며 활성 성분을 약 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 50 중량%의 범위에서 함유할 수 있다. 약 50 내지 70 kg의 포유동물에 대한 단위 제형은 약 10 내지 200 mg의 활성성분을 함유한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물의 형태, 투여 경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 바람직한 효과를 위해서, 본 발명의 화합물을 1일 0.0001 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg(체중)으로 투여하는 것이 좋다. 투여는 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 쥐, 생쥐, 가축 및 인간 등을 비롯한 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관(intracerbroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물은 바이러스, 특히 인간면역결핍바이러스 HIV-1에 대한 선택도 및 생리활성도가 높을 뿐만 아니라 독성이 낮으므로 HIV 감염의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
참고예 1: 2-( 아이오도메틸 ) 옥세탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00057

2,3-에폭시프로판을 출발물질로 이용하는 상기 반응식으로 나타나는 3단계 반응을 통해 2-하이드록시메틸옥세탄을 문헌에 개시된 방법으로 제조하였다(Alan O Fitton et al ., Synthesis, 1987, 1140-1142).
트리페닐포스핀(10.36 g, 39.5 mmol)과 이미다졸(5.4 g, 79.3 mmol)을 디클로로메탄(70 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 요오드(10.36 g, 39.5 mmol)를 천천히 나누어 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 형성된 용액에 상기 제조한 2-하이드록시메틸옥세탄(2.70 g, 30.68 mmol)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해시킨 용액을 적가하고 0℃에서 30분 동안, 25℃에서 18시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄(150 ml)으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘(anhydrous magnesium sulfate)으로 건조하여 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)로 정제하여 순수한 2-(아이오도메틸)옥세탄(6.0 g, 100%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.37 (m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.38(m, 2H), 4.52(m, 2H), 4.79(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=198(M+).
참고예 2: 2-( 아이오도에틸 ) 옥세탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00058

단계 1: 2-(2-( 벤질옥시 )에틸) 옥시란
질소 하에서 테트라하이드로퓨란(60 ml)에 소듐 하이드라이드(60% oil dis. 7.72 g, 110 mmol)를 첨가하고 0℃로 냉각한 후, 2-(옥시란-2-일)에탄올(4.85 g, 55 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 반응 용액에 테트라부틸암모늄아이오다이드(14.7 mg, 촉매량)와 벤질브로마이드(7.9 ml, 66 mmol)를 첨가하고 상온에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 얼음물로 냉각시키고 포화 탄산수소나트륨 수용액(약 60 ml)을 천천히 첨가한 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 순수한 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥시란(8.02 g, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.81(m, 1H), 1.94(m, 1H), 2.55(m, 1H), 2.81(t, J = 4.3 Hz, 1H), 3.10(m, 1H), 3.65(m, 1H), 4.56(s, 2H), 7.32(m, 1H), 7.36(m, 4H);
LC-MS(ES, m/e)=178(M+).
단계 2: 2-(2-( 벤질옥시 )에틸) 옥세탄
터트-부탄올(55 ml)에 포타슘 터트-부톡사이드(4.77 g, 42.6 mmol)와 트리메틸옥소설포늄아이오다이드(9.37 g, 42.6 mmol)를 첨가하고 50℃로 가열한 후, 상기 단계 1에 따라 제조한 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥시란(3.73 g, 21.33 mmol)을 터트-부탄올(43 ml)에 용해시킨 용액을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다. 동일한 온도에서 3일 동안 교반하여 반응을 완결시키고 감압 하에 주의하면서 용매를 제거하여 농축하였다. 잔류물에 물(120 ml)을 첨가한 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=9:1)로 정제하여 순수한 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥세탄(2.67 g, 66%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00(m, 1H), 2.11(m, 1H), 2.41(m, 1H), 2.65(m, 1H), 3.55(m, 2H), 4.49(s, 2H), 4.52(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.98(m, 1H), 7.27(m, 5H);
LC-MS(ES, m/e)=192(M+).
단계 3: 2-( 옥세탄 -2-일)에탄올
상기 단계 2에 따라 제조한 2-(2-(벤질옥시)에틸)옥세탄(2.67 g, 13.88 mmol)을 메탄올(50 ml)에 용해시키고 10% 팔라듐카본(370 mg)을 질소 하에서 첨가하여 Parr 반응기에서 수소 40 psi 압력으로 18시간 동안 반응시켰다. 반응액을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 메탄올로 3회 세척한 후 여액을 감압 하에서 ㄴ농축하여 2-(옥세탄-2-일)에탄올(1.3 g, 91%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.90-2.04(m, 2H), 2.08(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.74(m, 1H), 3.76-3.93(m, 2H), 4.60(m, 1H), 4.71(m, 1H), 5.11(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=102(M+).
단계 4: 2-( 아이오도에틸 ) 옥세탄
트리페닐포스핀(2.80 g, 10.68 mmol)과 이미다졸(1.44 g, 21.2 mmol)을 메틸렌클로라이드(20 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 요오드(2.71 g, 10.68 mmol)를 천천히 나누어 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 형성된 용액에 상기 제조한 2-(옥세탄-2-일)에탄올(0.84 g, 8.5 mmol)을 디클로로메탄(9 ml)에 용해시킨 용액을 적가하고 0℃에서 30분 동안, 25℃에서 18시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄(150 ml)으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=7:1)로 정제하여 순수한 2-(아이오도에틸)옥세탄(1.38 g, 79%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.17(m, 1H), 2.38(m, 2H), 2.74(m, 1H), 3.18(m, 2H), 4.51(m, 1H), 4.68(m, 1H), 4.87(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=212(M+).
참고예 3: 3-( 아이오도메틸 ) 옥세탄
Figure 112014053756500-pat00059

디에틸 비스(하이드록시메틸)말로네이트로부터 선행문헌(미국공개특허 제2008/0021032호, 실시예 92)에 개시된 방법에 따라 옥세탄-3-일메탄올을 제조하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.15(m, 1H), 3.85(d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.48(t, J = 6.75 Hz, 2H), 4.80(t, J = 6.9 Hz, 2H);
LC-MS(ES, m/e)=88(M+).
2-(옥세탄-2-일)에탄올 대신에 상기 수득한 옥세탄-3-일메탄올(1.0 g, 11.35 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 2의 단계 4와 동일한 시약 및 조건으로 반응을 수행하여 3-(2-아이오도메틸)옥세탄(1.42 g, 63%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3.38(m, 1H), 3.40(s, 2H), 4.29(t, J = 5.95 Hz, 2H), 4.70(t, J = 6.87 Hz, 2H);
LC-MS(ES, m/e)=198(M+).
참고예 4: 3-( 아이오도메틸 )-3- 메틸옥세탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00060

2-(옥세탄-2-일)에탄올 대신에 3-메틸-3-옥세탄메탄올(1.27 g, 12.5 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 2의 단계 4와 동일한 시약 및 조건으로 반응을 수행하여 3-(아이오도메틸)-3-메틸옥세탄(1.32 g, 87%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49(s, 3H), 3.49(s, 2H), 4.37(m, 4H);
LC-MS(ES, m/e)=212(M+).
참고예 5: 3-( 2-아이오도에틸 ) 옥세탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00061

디에틸말로네이트를 출발물질로 사용하여 선행문헌(미국공개특허 제2007/0032433호)에 개시된 방법에 따라 상기 반응식에 나타난 최초 5단계의 반응으로 2-(옥세탄-3-일)에탄올을 제조하였다.
2-(옥세탄-2-일)에탄올 대신에 상기 수득한 2-(옥세탄-3-일)에탄올(177 mg, 1.773 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 2의 단계 4와 동일한 시약 및 조건으로 반응을 수행하여 3-(2-아이오도에틸)옥세탄(337 mg, 92%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.29(q, J = 10.62 Hz, 2H), 3.09(t, J = 6.87 Hz, 2H), 3.07-3.12(m, 1H), 4.40(t, J = 6.21 Hz, 2H), 4.82(q, J = 7.59 Hz, 2H);
LC-MS(ES, m/e)=212(M+).
참고예 6: 2-( 아이오도메틸 )-4- 메틸옥세탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00062

단계 1: 펜트-4-엔-2-올의 제조
아세트알데하이드(14 ml, 200 mmol)와 알릴클로라이드(24.4 ml, 300 mmol)를 물(300 ml)과 혼합하고, 이어서 주석(II)클로라이드(75.84 g, 400 mmol)와 구리분말(25.41 g, 400 mmol)을 동시에 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 강하게 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고 디클로로메탄(300 ml)으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 이 용액을 이용하여 다음 단계의 반응을 곧바로 진행하였다.
소량을 취하여 10℃ 이하의 온도에서 감압농축하여 분석하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24(m, 3H), 2.23(m, 2H), 3.84(m, 1H), 5.13(m, 2H), 5.82(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=86(M+).
단계 2: 1-( 옥시란 -2-일)프로판-2-올
단계 1로부터 수득한 펜트-4-엔-2-올의 디클로로메탄 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각시키고, 상기 용액에 메타클로로과벤조산(26.9 g, 120 mmol)을 디클로로메탄(300 ml)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온으로 올려서 18시간 동안 교반한 후 10% 소듐설파이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 저온에서 감압농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=6:1)로 정제하여 순수한 1-(옥시란-2-일)프로판-2-올(10.5 g, 51.4% 단계 1로부터 얻은 수득율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22-1.27(m, 3H), 1.48-1.64(m, 1H), 1.80-1.95(m, 1H), 2.12(brs, 1H, -OH), 2.49-2.63(m, 1H), 2.77-2.84(m, 1H), 3.06-3.14(m, 1H), 3.99-4.13(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=102(M+).
단계 3: (4- 메틸옥세탄 -2-일)메탄올
질소 하에서 상기 단계 2로부터 수득한 1-(옥시란-2-일)프로판-2-올(8.5 g, 83.2 mmol)과 (노르말-트리부틸)틴 메톡사이드(66.8 ml, 208.06 mmol)를 혼합하였다. 상기 혼합물을 120℃로 가열하여 3시간 동안 반응시키고, 이어서 200℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(각각 헥산:에틸아세테이트 및 디클로로메탄:에틸아세테이트=4/1 및 1/1)로 정제하고 목적물 분획을 수집하여 저온 감압하에서 농축하여 (4-메틸옥세탄-2-일)메탄올(1.2 g, 14%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27-1.38(m, 3H), 1.50-1.66(m, 1H), 2.03 and 2.40(m, 1H), 2.70(m, 1H), 3.86-3.98(m, 1H), 4.08 and 4.27(m, 1H), 4.47-4.53(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=102(M+).
단계 4: 2-( 아이오도메틸 )-4- 메틸옥세탄
트리페닐포스핀(3.97 g, 15.15 mmol)과 이미다졸(2.06 g, 30.31 mmol)을 디클로로메탄(36 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 상기 혼합물에 요오드(3.84 g, 15.15 mmol)를 천천히 나누어 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 상기 형성된 용액에 상기 단계 3으로부터 수득한 (4-메틸옥세탄-2-일)메탄올(1.2 g, 11.75 mmol)을 디클로로메탄(10 ml)에 용해시킨 용액을 적가하고 0℃에서 30분 동안, 25℃에서 18시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 얼음물에 붓고, 유기층을 분리한 후 수층을 디클로로메탄(30 ml)으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 저온 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=8:1)로 정제하여 순수한 2-(아이오도메틸)-4-메틸옥세탄(1.07 g, 43%)을 이성질체 혼합물로 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39-1.58(m, 3H), 1.92 and 2.37(m, 1H), 2.42 and 2.79(m, 1H), 3.21-3.37(m, 1H), 3.39(m, 2H), 4.69(m, 1H), 4.82(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=212(M+).
참고예 7: (4,4- 디메틸옥세탄 -2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112014053756500-pat00063

단계 1: 2- 메틸펜트 -4-엔-2-올의 제조
아세톤(7.34 ml, 100 mmol)과 알릴클로라이드(12.22 ml, 150 mmol)를 물(100 ml)과 혼합하고, 이어서 주석(II)클로라이드(37.92 g, 200 mmol)와 구리분말(12.7 g, 200 mmol)을 동시에 첨가한 후 상온에서 18시간 동안 강하게 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고 디클로로메탄(200 ml)으로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 여과한 후, 이 용액을 이용하여 다음 단계의 반응을 곧바로 진행하였다.
소량을 취하여 10℃ 이하의 온도에서 감압농축하여 분석하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15(m, 6H), 2.16(d, J = 7.44 Hz, 2H), 5.07(m, 2H), 5.80(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=100(M+).
단계 2: 2- 메틸 -1-( 옥시란 -2-일)프로판-2-올
단계 1로부터 수득한 2-메틸펜트-4-엔-2-올의 디클로로메탄 용액을 질소 하에서 0℃로 냉각시키고, 상기 용액에 메타클로로과벤조산(13.44 g, 60 mmol)을 디클로로메탄(100 ml)에 용해시킨 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온으로 올려서 18시간 동안 교반한 후 10% 소듐설파이트 수용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하여 저온에서 감압농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=6:1 및 5:1)로 정제하여 순수한 2-메틸-1-(옥시란-2-일)프로판-2-올(6.1 g, 52.5% 단계 1로부터 얻은 수득율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.32(s, 3H), 1.34(s, 3H), 1.56(m, 1H, -OH), 1.81(d, J = 4.17 Hz, 1H), 2.49(m, 1H), 2.89(m, 1H), 3.13(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=116(M+).
단계 3: (4,4- 디메틸옥세탄 -2-일)메탄올
질소 하에서 상기 단계 2로부터 수득한 2-메틴-1-(옥시란-2-일)프로판-2-올(6.1 g, 52.5 mmol)과 (노르말-트리부틸)틴 메톡사이드(37.8 ml, 131.3 mmol)를 혼합하였다. 상기 혼합물을 120℃로 가열하여 3시간 동안 반응시키고, 이어서 200℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각하여 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄:에틸아세테이트=4/1 및 1/2)로 정제하고 목적물 분획을 수집하여 저온 감압하에서 농축하여 (4,4-디메틸옥세탄-2-일)메탄올(4.0 g, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.39(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.99(m, 1H), 2.28(m, 1H), 2.41(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.37(m, 1H), 4.69(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=116(M+).
단계 4: (4,4- 디메틸옥세탄 -2-일) 메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
상기 단계 3으로부터 수득한 (4,4-디메틸옥세탄-2-일)메탄올(1.17 g, 10 mmol)을 디클로로메탄(60 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이어서 트리에틸아민(2.79 ml, 20.1 mmol), 디메틸아미노피리딘(123 mg, 1.0 mmol) 및 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(2.3 g, 12.08 mmol)를 첨가한 후 서서히 상온으로 올려준 후 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/디클로로메탄으로 희석하고 2N-염산으로 pH=1.0으로 조절한 후 유기층을 분리하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 순수한 (4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.21 g, 80%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35(s, 3H), 1.44(s, 3H), 2.35(m, 2H), 2.44(s, 3H), 4.10(s, 2H), 4.71(m, 1H), 7.34(d, J = 8.25 Hz, 2H), 7.81(d, J = 8.22 Hz, 2H);
EI-MS(ES, m/e)=270(M+).
참고예 8: 2-( 아이오도메틸 )-1- 옥사스피로[3,3]헵탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00064

단계 1: 1- 알릴사이클로부탄올
아세트알데하이드 대신에 사이클로부타논(3.75 g, 53.52 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1-알릴사이클로부탄올을 용액상태로 수득하여 다음 단계의 반응에 사용하였다.
소량을 취하여 10℃ 이하의 온도에서 감압농축하여 분석하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49-1.61(m, 1H), 1.71-1.78(m, 1H), 2.06(m, 4H), 2.38(d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.15(m, 2H), 5.86(m, 1H).
단계 2: 1-( 옥시란 -2- 일메틸 ) 사이클로부탄올
펜트-4-엔-2-올 용액 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 1-알릴사이클로부탄올의 디클로로메탄 용액을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 1-(옥시란-2-일메틸)사이클로부탄올(6.8 g, 98% 단계 1로부터 얻은 수득율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56(m, 1H), 1.68-1.79(m, 2H), 2.05(m, 1H), 2.09-2.16(m, 4H), 2.55(m, 1H), 2.80(m, 1H), 3.15(m, 1H).
단계 3: 1- 옥사스피로[3,3]헵탄 -2- 일메탄올
1-(옥시란-2-일)프로판-2-올 대신에 상기 단계 2로부터 수득한 1-(옥시란-2-일메틸)사이클로부탄올을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 1-옥사스피로[3,3]헵탄-2-일메탄올(450 mg, 11%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.50-1.59(m, 1H), 1.67-1.76(m, 2H), 1.97-2.32(m, 6H), 3.73 and 3.76(dd, J = 1.62, 1.65 Hz, 1H), 3.89 and 3.91(dd, J = 4.56, 4.59 Hz, 1H), 4.47(m, 1H).
단계 4: 2-( 아이오도메틸 )-1- 옥사스피로[3,3]헵탄
(4-메틸옥세탄-2-일)메탄올 대신에 상기 단계 3으로부터 수득한 1-옥사스피로[3,3]헵탄-2-일메탄올을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 3과 동일한 방법으로 반응시켜 2-(아이오도메틸)-1-옥사스피로[3,3]헵탄(198 mg, 21%)을 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49(m, 1H), 1.69(m, 1H), 2.19(m, 1H), 2.26(m, 1H), 2.34(m, 3H), 2.79(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.37(m, 1H), 4.62(m, 1H).
참고예 9: 1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메틸 4- 메틸벤젠설포네이트의 제조
Figure 112014053756500-pat00065

단계 1: 1- 알릴사이클로헥산올
아세트알데하이드 대신에 사이클로헥사논(19.63 g, 200 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 1과 동일한 방법으로 반응시켜 1-알릴사이클로헥산올을 용액상태로 수득하여 다음 단계의 반응에 사용하였다.
소량을 취하여 10℃ 이하의 온도에서 감압농축하여 분석하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.29(m, 10H), 1.42-1.80(m, 1H, -OH), 2.24(d, J = 9.9 Hz, 2H), 5.15(m, 2H), 5.89(m, 1H).
단계 2: 1-( 옥시란 -2- 일메틸 ) 사이클로헥산올
펜트-4-엔-2-올 용액 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 1-알릴사이클로헥산올의 디클로로메탄 용액을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 6의 단계 2와 동일한 방법으로 반응시켜 1-(옥시란-2-일메틸)사이클로헥산올(27.5 g, 88% 단계 1로부터 얻은 수득율)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47-1.66(m, 11H), 1.79 and 1.84(dd, J = 4.29, 4.29 Hz, 1H), 2.48(m, 1H), 2.79(t, J = 4.51 Hz, 1H), 3.15(m, 1H).
단계 3: 1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메탄올
상기 단계 2로부터 수득한 1-(옥시란-2-일메틸)사이클로헥산올(10 g, 64 mmol)을 75% 디메틸설폭사이드 수용액(물 65 ml, 디메틸설폭사이드 195 ml) 및 수산화나트륨(25.6 g, 640 mmol)과 질소 하에서 혼합하고 140 내지 150℃로 가열하여 45분 동안 반응시켰다. 상기 반응액을 상온으로 냉각시키고 과량의 얼음물을 첨가한 후 에틸아세테이트로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하여 조생성물 5.8 g을 수득하였다.
단계 4: 1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메틸 4- 메틸벤젠설포네이트
상기 단계 3으로부터 수득한 1-옥사스피로[3,5]노난-2-일메탄올(5.81 g, 37.2 mmol)을 디클로로메탄(300 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 이어서 트리에틸아민(10.36 ml, 74.3 mmol), 디메틸아미노피리딘(435 mg, 3.72 mmol) 및 파라-톨루엔설포닐 클로라이드(8.5 g, 44.6 mmol)를 첨가한 후 서서히 상온으로 올려준 후 18시간 동안 교반하였다. 반응액을 물/디클로로메탄으로 희석하고 2N-염산으로 pH=1.0으로 조절한 후 유기층을 분리하였다. 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 순수한 1-옥사스피로[3,5]노난-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2.02 g, 10% 단계 3으로부터 얻은 수득율)를 수득하였다.
1H-NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28-1.31(m, 4H), 1.57-1.71(m, 6H), 2.21(m, 1H), 2.32(m, 1H), 2.47(s, 3H), 4.12(d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.74(m, 1H), 7.36(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.25 Hz, 2H).
참고예 10: 6-( 아이오도메틸 )-2- 옥사스피로[3,3]헵탄의 제조
Figure 112014053756500-pat00066

단계 1: 3- 클로로 -2,2- 비스(클로로메틸)프로판 -1-올
펜타에리스리톨(15 g, 0.11 mmol)을 피리딘(27 ml)에 첨가하고 65℃로 가열한 후 티오닐클로라이드(24.7 ml, 0.33 mol)를 내부온도 65℃ 내지 95℃를 유지하면서 4시간 동안 천천히 가하였다. 반응액의 온도를 120 내지 130℃로 유지하면서 18시간 동안 반응시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 상기 반응액을 얼음물(75 ml)에 붓고 30분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 물로 충분히 세척한 후 건조하여 3-클로로-2,2-비스(클로로메틸)프로판-1-올(15.4 g, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.73(bs, 1H, -OH), 3.67(s, 6H), 3.75(s, 2H).
단계 2: 3,3- 비스(클로로메틸)옥세탄
상기 단계 1로부터 수득한 3-클로로-2,2-비스(클로로메틸)프로판-1-올(15.4 g, 80.4 mmol)을 98% 에탄올(28 ml)에 용해시키고, 수산화칼륨(5.0 g, 89.2 mmol)을 첨가한 후 가열하여 30분 동안 환류시켰다. 반응액을 얼음물로 냉각하고 10분 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 2N-염산수용액으로 pH=7.5로 조절하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 잔류물에 물(100 ml)을 가하고 에틸아세테이트(150 ml)로 2회 추출하였다. 수득한 유기층을 합하여 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 순수한 3,3-비스(클로로메틸)옥세탄(9.2 g, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.94(s, 4H), 4.45(s, 4H).
단계 3: 디에틸 2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6,6- 디카르복실레이트
상기 단계 2로부터 수득한 3,3-비스(클로로메틸)옥세탄(7.59 g, 48.96 mmol)과 트리스(에톡시카보닐)메탄(47.5 g, 205 mmol)을 에탄올(100 ml)에 첨가하고, 환류되는 온도까지 가열하였다. 상기 반응액에 21% 소듐에톡사이드/에탄올 용액(15 ml)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 18시간 동안 가열 환류시킨 후 상온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과하여 제거하고, 여액을 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 물을 가하고 디에틸에테르로 2회 추출한 후 수득한 유기층을 합하여 염수로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 건조하여 감압 하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=9:1 및 2:1)로 정제하여 순수한 디에틸 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6,6-디카르복실레이트(1.83 g, 15.4%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.27(t, J = 7.5 Hz, 6H), 2.75(s, 4H), 4.21(q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.69(s, 4H).
단계 4: 에틸 2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6- 카르복실레이트
상기 단계 3으로부터 수득한 디에틸 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6,6-디카르복실레이트(1.83 g, 7.55 mmol), 물(1.8 ml), 디메틸설폭사이드(7.2 ml), 소듐클로라이드(0.44 g, 7.55 mmol)를 차례로 첨가하여 혼합하고 180℃로 가열하면서 18 시간 동안 반응시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시키고 염수(40 ml)로 희석한 후 디에틸에테르(30 ml)로 2회 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조하여 저온 감압 하에 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 에틸 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6-카복실레이트(804 mg, 62%)를 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.2(t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.48(d, J = 8.2 Hz, 4H), 4.14(q, J = 6.9 Hz, 4H), 4.69(d, J = 10.0 Hz, 4H).
단계 5: 2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6- 일메탄올
질소 하에서 상기 단계 4로부터 수득한 에틸 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6-카복실레이트(804 mg, 4.72 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(2.4 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 리튬 알루미늄하이드라이드(123.8 mg, 6.12 mmol)를 테트라 하이드로퓨란(2.4 ml)에 현탁시킨 용액을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 동일한 온도에서 20분 동안 교반하고, 추가로 25℃에서 2시간 더 교반하여 반응을 완결시켰다. 상기 반응액에 에틸아세테이트(0.12 ml)와 소듐설페이트 10수화물을 조금씩 주의하면서 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 염수로 희석하고 에틸아세테이트로 3회 추출하여 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 저온 감압 하에 농축하여 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6-일메탄올(360 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25(brs, 1H, -OH), 1.97(m, 2H), 2.33(m, 3H), 3.53(m, 2H), 4.06(s, 2H), 4.69(s, 2H).
단계 6: 6-( 아이오도메틸 )-2- 옥사스피로[3,3]헵탄
2-(옥세탄-2-일)에탄올 대신에 상기 단계 5로부터 수득한 2-옥사스피로[3,3]헵탄-6-일메탄올(360 mg, 2.8 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 참고예 2의 단계 4와 동일한 당량의 시약 및 조건으로 반응을 수행하여 6-(아이오도메틸)-2-옥사스피로[3,3]헵탄(219 mg, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.87(m, 2H), 2.40(m, 3H), 3.16(d, J = 6.93 Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 4.72(s, 2H).
실시예 1: (2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥 세탄-2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00067

단계 1: (2S)- 메틸 2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(옥 세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(415 mg, 1 mmol)를 디메틸포름아미드(8 ml)에 용해시키고 세슘카보네이트(975 mg, 3 mmol)와 상기 참고예 1의 방법으로 제조한 2-(아이오도메틸)옥세탄(594 mg, 3 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 냉각수를 첨가하고 에틸아세테이트(30 ml)를 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸아세테이트(30 ml)로 2회 더 추출하여 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 목적화합물(350 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.70(s, 3H), 2.70(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.48(m, 2H), 4.59(m, 2H), 5.07(s, 1H), 5.15(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.41(m, 3H);
LC-MS(ES, m/e)=485(M+).
단계 2: (2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(350 mg, 0.721 mmol)를 테트라하이드로퓨란(5.5 ml)에 용해시키고 4N-수산화나트륨/메탄올 용액(0.554 ml)을 첨가한 후 25℃에서 8시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에 동일한 양의 4N-염산을 첨가하여 중화시키고 용매를 감압 하에 농축하고 진공에서 건조하였다. 생성물에 디클로로메탄 적당량을 첨가한 후 여과하여 불용물을 제거하고 농축하였다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-212 mg, 62.5%, more polar-58 mg, 17%)을 수득하였다. 분리하지 않은 R,S-입체이성질체의 혼합물 및 극성 차이를 이용하여 2개의 입체이성질체로 분리하여 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.52(s, 3H), 2.38(s, 3H), 2.57(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.71(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.53(m, 2H), 4.60(m, 1H), 5.12(s, 1H), 5.16(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.49(m, 2H), 7.58(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=470(M+).
More polar: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.39(s, 3H), 2.57(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.73(m, 1H), 4.47(m, 1H), 4.54(m, 2H), 4.61(m, 1H), 5.06(s, 1H), 5.14(m, 1H), 7.43(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.50(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=470(M+).
실시예 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세 탄-2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00068

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(414 mg, 0.948 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물(200 mg, 41%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.25(s, 3H), 2.05(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.65(s, 3H), 2.68(m, 2H), 2.80(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.25(m, 2H), 4.45(m, 2H), 4.59(m, 2H), 5.22(m, 1H), 5.31(s, 1H), 6.83(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.11(m, 1H);
MS(EI, m/e)=506(M+).
단계 2: 2-(2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(180 mg, 0.354 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(130 mg, 74%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.86(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.95(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.42(m, 1H), 2.54(s, 3H), 2.59(m, 1H), 2.73(m, 2H), 4.14(m, 2H), 4.38(m, 2H), 4.49(m, 2H), 4.75(m, 1H), 5.17(s, 1H), 6.73(m, 1H), 6.84(m, 1H), 7.15(m, 1H);
MS(EI, m/e)=492(M+).
실시예 3: (2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(5- 클로로크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00069

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(5- 클로로크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(5-클로로크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(330 mg, 0.7 mmol)를 아세토니트릴(30 ml)에 용해시키고 세슘카보네이트(460 mg, 1.4 mmol)와 상기 참고예 1의 방법으로 제조한 2-(아이오도메틸)옥세탄(280 mg, 1.4 mmol)을 첨가한 후 80℃에서 18시간 교반하였다. 상기 반응물을 5℃로 냉각시킨 후 4N-염산을 가하여 중화시키고 감압 하에 농축하여 아세토니트릴을 제거하고 물(20 ml)을 첨가하였다. 이후 생성물을 디클로로메탄(100 ml)으로 2회 추출하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 희색 고체로 목적화합물(110 mg, 29%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.10(s, 9H), 1.49(s, 3H), 2.12(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.60(m, 2H), 2.80(s, 3H), 2.84(m, 2H), 3.63(s 3H), 4.22(m, 2H), 4.48(m, 2H), 4.61(m, 2H), 5.11(s, 1H), 5.14(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.97/7.23(dd, J=8.3, 13.7Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=541(M+).
단계 2: (2S)-2-( 터트 - 부톡시 )-2-(4-(5- 클로로크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(옥세탄-2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(5-클로로크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(110 mg, 0.2 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-31 mg, 30%, more polar-24 mg, 23%)을 수득하였다. 상기 목적화합물은 2개의 이중입체이성질체로 구성되며, 극성차이로 각각을 분리하였다.
Less polar: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13(s, 9H), 1.15(s, 3H), 2.13(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.55(m, 1H), 2.72(m, 1H), 2.78(s, 3H), 2.85(t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.21(m, 2H), 4.45(m, 1H), 4.51(m, 2H), 4.55(m, 1H), 5.17(m, 1H), 5.19(s, 1H), 6.80(s, 1H), 6.95(m, 1H);
MS(EI, m/e)=527(M+).
More polar: 1H-NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.03(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.09(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.54(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.71(m, 1H), 2.81(t, J = 6.37 Hz, 2H), 4.22(m, 2H), 4.51(m, 1H), 4.52(m, 2H), 4.54(m, 1H), 5.14(s, 1H), 5.19(m, 1H), 6.86(s, 1H), 7.36(m, 1H);
MS(EI, m/e)=527(M+).
실시예 4: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00070

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5일) 아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)아세테이트(400 mg, 0.852 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(294 mg, 64%)을 수득하였다. 상기 화합물은 2개의 입체이성질체를 포함하고 있으나, 극성차이가 크기 않아 분리하지 않았다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 and 1.11(s, 9H), 1.41 and 1.45(s, 3H), 1.72 and 1.78(s, 3H), 1.98(m, 2H), 2.12(m, 2H), 2.32 and 2.34(s, 3H), 2.65(m, 2H), 2.69 and 2.74(s, 3H), 3.57 and 3.63 (s, 3H), 3.78(m, 2H), 4.29(m, 2H), 4.43(m, 1H), 4.51(m, 1H), 5.10 and 5.11(s, 1H), 5.11(m, 1H), 7.03(d, J = 11.5 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=538(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)아세테이트(294 mg, 0.545 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-34.6 mg, 12%, more polar-19 mg, 6.5%)을 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.83(s, 3H), 2.05(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.70(m, 2H), 2.71(s, 3H), 3.70(m, 2H), 4.24(m, 4H), 4.84(m, 1H), 5.12(s, 1H), 6.72(d, J = 11.2 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=524(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02(s, 1H), 1.50(s, 3H), 1.75(s, 3H), 2.0(m, 2H), 2.13(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.70(m, 2H), 3.70(m, 2H), 4.24(m, 4H), 4.84(m, 1H), 5.18(s, 1H), 7.11(d, J = 11.4 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=524(M+).
실시예 5: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-p-톨일-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00071

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-p-톨일-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일) 아세트테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(2,3,6-트리메틸-4-p-톨일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트테이트(755 mg, 1.91 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물(100 mg, 11%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(s. 9H), 1.47(s, 3H), 2.34(s, 3H), 2.44(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.61(m, 2H), 3.66(s, 3H), 4.43(m, 2H), 4.54(m, 2H), 5.14(m, 1H), 5.17(s, 1H), 7.20(m, 3H), 7.36(m, 1H);
MS(EI, m/e)=464(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-p-톨일-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-4-p-톨일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세트테이트(100 mg, 0.215 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(68.5 mg, 71%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.37(s, 3H), 2.46(s, 3H), 2.48(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.69(m, 1H), 4.52(m, 4H), 5.15(m, 1H), 5.21(s, 1H), 7.20(m, 1H), 7.31(m, 2H), 7.48(m, 1H);
MS(EI, m/e)=450(M+).
실시예 6: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조방법
Figure 112014053756500-pat00072

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(옥 세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(400 mg, 0.978 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물(175.6 mg, 37%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95(s. 9H), 1.49(s, 3H), 1.50(s. 3H), 2.40(s, 6H), 2.59(m, 2H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.36(m, 1H), 4.57(m, 1H), 4.63(m, 2H), 5.12(s, 1H), 5.17(m, 1H), 7.04(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.42(m, 1H);
MS(EI, m/e)=478(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(180 mg, 0.354 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(136.8 mg, 82%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96(s, 9H), 1.51(s, 3H), 2.38(s, 6H), 2.60(m, 1H), 2.66(s, 3H), 2.69(m, 1H), 3.32(s, 3H), 4.48(m, 1H), 4.53(s, 2H), 4.60(m, 1H), 5.18(m, 1H), 5.22(s, 1H), 7.05(m, 1H), 7.25(m, 2H), 7.61(m, 1H);
MS(EI, m/e)=464(M+).
실시예 7: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [b][1,4] 옥사진-6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00073

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b][1,4]옥 사진-6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일) 아세테이트의(100 mg, 0.224 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 목적화합물(45 mg, 41%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.03(s, 9H), 1.62(s, 3H), 1.88(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.72(s, 3H), 3.39(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.71(m, 2H), 4.29(m, 2H), 4.37(m, 2H), 4.42(m, 1H), 5.33(s, 1H), 6.50(m, 1H), 6.79(m, 1H), 6.92(s, 1H);
MS(EI, m/e)=507(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디하이드로 -2H- 벤조 [b][1,4] 옥사진-6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 2일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2일메틸)-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(45 mg, 0.088 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-20 mg, 46%, more polar-8.7 mg, 20%)을 수득하였다. 상기 목적화합물은 2개의 이중입체이성질체로 구성되며, 극성차이로 각각을 분리하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99(s, 9H), 1.61(s, 3H), 1.86(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.66(s, 3H), 3.38(m, 2H), 3.71(m, 2H), 4.28(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.37(m, 1H), 5.37(s, 1H), 6.51(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.88(s, 1H);
MS(EI, m/e)=493(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94(s, 9H), 1.56(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.47(m, 1H), 2.62(s, 3H), 2.65(m, 1H), 3.35(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.39-4.56(m, 4H), 5.07(m, 1H), 5.31(s, 1H), 6.43(m, 1H), 6.69-6.79(m, 2H);
MS(EI, m/e)=493(M+).
실시예 8: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00074

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-(터트-부톡시)-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(2,3,6-트리메틸-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(109 mg, 0.249 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(83 mg, 29%, 출발물질 35 mg 회수)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(s. 9H), 1.55(s, 3H), 1.59(s, 2H), 1.78(bs. 4H), 2.37(s, 3H), 2.63-2.37(m, 2H), 2.65(s, 3H), 3.26(bs, 4H), 3.69(s, 3H), 4.41(m, 1H), 4.53(m, 21), 4.62(m, 2H), 5.17(m, 1H), 5.28(s, 1H), 7.01(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.35(m, 1H);
MS(EI, m/e)=534(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -2- 일메틸 )-4-(4-(피페리딘-1-일) 페닐 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-4-(4-(피페리딘-1-일)페닐)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(66 mg, 0.123 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(21 mg, 33%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.96(s, 9H), 1.59(s, 3H), 1.66(m, 2H), 1.83(bs, 4H), 2.03(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.27(bs, 4H), 3.73(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.38(m, 1H), 5.31(s, 1H), 7.10(m, 2H), 7.18(m, 1H), 7.48(m, 1H);
MS(EI, m/e)=519(M+).
실시예 9: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세 탄-3- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00075

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.482 mmol)를 디클로로메탄(6 ml)에 용해시키고 수산화칼륨(190 mg, 2.89 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드(18 mg)와 상기 참고예 3의 방법으로 제조한 3-(아이오도메틸)옥세탄(382 mg, 1.92 mmol)을 첨가한 후 40℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 냉각수를 첨가하고 2N-염산 수용액으로 pH=6 내지 7로 조절하였다. 유기층을 분리하여 취하고 수층을 디클로로메탄(15 ml)으로 2회 더 추출한 후 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(171 mg, 73%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.47(s, 3H), 2.04(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.53(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.51(d, J = 7.11 Hz, 2H), 4.66(m, 2H), 4.79(t, J = 6.85 Hz, 2H), 5.07(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.42(m, 3H);
LC-MS(ES, m/e)=485(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -3-일 메 틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(150 mg, 0.309 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(84 mg, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.71(s, 3H), 3.52(m, 1H), 4.60(d, J = 7.25 Hz, 2H), 4.68(m, 2H), 4.75(m, 2H), 5.10(s, 1H), 7.32(d, J = 6.55 Hz, 1H), 7.61(t, J = 5.17 Hz, 2H), 7.62(m, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=470(M+).
실시예 10: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-( 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00076

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-( 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(100 mg, 0.213 mmol)를 디메틸포름아미드(2 ml)에 용해시키고 세슘카보네이트(208.6 mg, 0.64 mmol)와 상기 참고예 3의 방법으로 제조한 3-(아이오도메틸)옥세탄(84.3 mg, 0.426 mmol)을 첨가한 후 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 냉각수를 첨가하고 에틸아세테이트(15 ml)를 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸아세테이트(15 ml)로 2회 더 추출하여 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(71 mg, 62%)을 수득하였다. 상기 화합물은 각기 다른 NMR 필드에서 나타나는 2개의 입체이성질체를 포함한다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 and 1.13(s, 9H), 1.75 and 1.80(s, 3H), 2.17(m, 2H), 2.29 and 2.30(s, 3H), 2.67(m, 2H), 2.73 and 2.77(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.57 and 3.66(s, 3H), 4.31(m, 2H), 4.45 and 4.54(m, 2H), 4.65 and 4.70(m, 2H), 4.71(m, 2H), 5.12 and 5.13(s, 1H), 6.75 and 7.04(s, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=538(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 -3- 일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(66 mg, 0.122 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-14.4 mg, 11.8%, more polar-9.8 mg, 8%)을 수득하였다. 상기 목적화합물은 2개의 이중입체이성질체로 구성되며, 극성차이로 각각을 분리하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.00(s, 9H), 1.32(s, 3H), 1.70(s, 3H), 2.00(m, 2H), 2.18(s, 3H), 2.61(m, 2H), 2.30(s, 3H), 3.35(m, 1H), 4.13(m, 2H), 4.43-4.65(m, 6H), 4.99(s, 1H), 6.57(d, J = 6.55 Hz, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=524(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.90(s, 9H), 1.45(s, 3H), 1.66(s, 3H), 2.00(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.56(m, 2H), 2.63(s, 3H), 3.40(m, 1H), 4.13(m, 3H), 4.44-4.66(m, 5H), 5.06(s, 1H), 7.00(d, J = 6.55 Hz, 1H);
LC-MS(ES, m/e)=524(M+).
실시예 11: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥 세탄- 3일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00077

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(옥 세탄 - 3일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.489 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 10의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(203 mg, 85.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(s. 9H), 1.49(s, 3H), 2.29(s. 6H), 2.30(m, 1H), 2.37(s, 3H), 2.70(s, 3H), 3.56(m, 1H), 3.68(s, 3H), 4.53(m, 2H), 4.70(m, 2H), 4.79(m, 2H), 5.18(s, 1H), 7.04(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.44(m, 1H);
MS(EI, m/e)=478(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-( 옥세탄 - 3일메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-3일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(180 mg, 0.376 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(82 mg, 47%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.97(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.33(s, 6H), 2.42(s, 3H), 2.34-2.42(m, 3H), 2.68(s, 3H), 3.52(m, 1H), 4.59(m, 2H), 4.69(m, 2H), 4.77(m, 2H), 5.23(s, 1H), 7.05(m, 1H), 7.24(m, 2H), 7.49(m, 1H);
MS(EI, m/e)=464(M+).
실시예 12: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((3-메틸옥세탄-3-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00078

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((3-메 틸옥 세탄-3-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(400 mg, 0.964 mmol)를 디클로로메탄(12 ml)에 용해시키고 수산화칼륨(320 mg, 3.85 mmol)과 테트라부틸암모늄브로마이드(32 mg)를 가한 후 상온에서 상기 참고예 4의 방법으로 제조한 3-(아이오도메틸)-3-메틸옥세탄(0.525 mg, 8.435 mmol)을 천천히 첨가하였다. 상기 용액을 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 냉각수를 첨가하고 2N-염산 수용액으로 pH=5 내지 6으로 조절하였다. 유기층을 분리하여 취하고 수층을 디클로로메탄(60 ml)으로 2회 더 추출한 후 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=4:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(248 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.01(s, 9H), 1.38(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.28(m, 4H), 4.97/4.99(dd, J = 6.0, 6.0 Hz, 2H), 5.09(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.45(m, 3H);
MS(EI, m/e)=499(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((3- 메틸옥세탄 -3-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((3-메틸옥세탄-3-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(248 mg, 0.497 mmol)를 테트라하이드로퓨란(8.5 ml), 물(4.2 ml) 및 메탄올(8.5 ml)의 혼합용매에 용해시키고, 리튬하이드록사이드 수화물(59.5 mg, 2.48 mmol)을 첨가하여 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 용액에 동일한 양의 2N-염산 수용액을 첨가하여 중화시키고 감압 하에 용매를 농축하고 고진공 하에 건조하였다. 상기 생성물에 디클로로메탄 적당량을 첨가한 후 여과하여 불용물을 제거하고 농축하였다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=19:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(58 mg, 24%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.31(s, 3H), 1.54(s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.67(s, 3H), 4.29(m, 2H), 4.37(m, 2H), 4.95(m, 2H), 5.11(s, 1H), 7.33(d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.51(m, 2H), 7.62(d, J = 8.4 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=485(M+).
실시예 13: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00079

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥세탄-2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(아이오도메틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(165 mg, 0.4 mmol)와 상기 참고예 4의 방법으로 제조한 3-(아이오도메틸)-3-메틸옥세탄(237 mg, 1.2 mmol)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 10의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(162 mg, 81%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s, 9H), 1.48(s, 3H), 2.22(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.28(m, 2H), 4.56(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.82(m, 1H), 5.07(s, 1H), 7.22(m, 1H), 7.41(m, 3H);
MS(EI, m/e)=499(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-2-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(150 mg, 0.3 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(124 mg, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99(s, 9H), 1.31(s, 3H), 2.20(s, 2H), 2.34(m, 3H), 2.38(m, 1H), 2.64(m, 1H), 2.70(s, 3H), 4.33(m, 2H), 4.55(m, 1H), 4.69(m, 1H), 4.90(m, 1H), 5.12(s, 1H), 7.33(s, 1H), 7.51(t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.62(s, 1H);
MS(EI, m/e)=485(M+).
실시예 14: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00080

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(400 mg, 0.91 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(245 mg, 51%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.54(s, 3H), 2.06(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.74(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.26(m, 4H), 4.54(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.23(s, 1H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.15(m, 1H);
MS(EI, m/e)=520(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-2-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(245 mg, 0.47 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(173 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.86(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.95(m, 2H), 2.09(m, 2H), 2.21(m, 3H), 2.26(m, 1H), 2.49(m, 1H), 2.52(s, 3H), 2.68(m, 2H), 4.13(m, 2H), 4.20(m, 2H), 4.44(m, 1H), 4.54(m, 1H), 4.75(m, 1H), 5.16(s, 1H), 6.72(t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85(m, 1H), 7.17(m, 1H);
MS(EI, m/e)=506(M+).
실시예 15: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-( 옥세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00081

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-( 옥세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5일)아세테이트(200 mg, 0.426 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 13의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(200 mg, 85%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00 and 1.12(s, 9H), 1.40 and 1.45(s, 3H), 1.69 and 1.72(s, 3H), 2.15(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.65(m, 4H), 2.74 and 2.75(s, 3H), 3.57 and 3.63(s, 3H), 4.28(m, 4H), 4.54(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.11(s, 1H), 6.75 and 7.03(m, 1H);
MS(EI, m/e)=552(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -2-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-2-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(190 mg, 0.343 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=19:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-96.2 mg, 46.8%, more polar-65.4 mg, 35.5%)을 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.13(s, 9H), 1.45(s, 3H), 1.82(s, 3H), 2.18(m, 4H), 2.32(m, 1H), 2.32(s, 3H), 2.60(m, 1H), 2.75(m 2H), 2.75(s, 3H), 4.29(m, 4H), 4.55(m, 1H), 4.66(m, 1H), 4.84(m, 1H), 5.12(s, 1H), 6.73(d, J = 11.0 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=538(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.73(s, 3H), 2.13(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.33(m, 1H), 2.33(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.71(m, 2H), 2.71(s, 3H), 4.26(m, 2H), 4.31(m, 2H), 4.56(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.58(m, 1H), 5.19(s, 1H), 7.10(d, J = 11.6 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=538(M+).
실시예 16: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00082

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -3-일)에틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
(S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(165 mg, 0.396 mmol)를 디메틸포름아미드(3.3 ml)에 용해시키고 세슘카보네이트(387 mg, 1.188 mmol)와 상기 참고예 5의 방법으로 제조한 3-(2-아이오도에틸)옥세탄(168 mg, 0.792 mmol)을 첨가한 후 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 반응물에 냉각수를 첨가하고 에틸아세테이트(30 ml)를 첨가하여 10분 동안 교반하였다. 유기층을 분리하고 수층을 다시 에틸아세테이트(30 ml)로 2회 더 추출하여 수득한 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다.
수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=3:1)로 정제하여 목적화합물(189 mg, 96%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.16(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.36(m, 1H), 2.71(s, 3H), 2.99(m, 1H), 3.69(s, 3H), 4.23(m, 2H), 4.35(m, 2H), 4.71(m, 2H), 5.10(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.44(m, 3H);
MS(EI, m/e)=498(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-3-일)에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(178 mg, 0.356 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(105 mg, 61%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.98(m, 1H), 4.28(m, 4H), 4.64(m, 2H), 5.14(s, 1H), 7.32(m, 1H), 7.52(m, 2H), 7.59(m, 1H);
MS(EI, m/e)=484(M+).
실시예 17: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥 세탄-3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00083

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥 세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(116 mg, 0.264 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(76 mg, 55%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.99(s, 9H), 1.53(s, 3H), 2.05(m, 2H), 2.20(m, 2H), 2.24(s, 3H), 2.34(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.74(m, 1H), 2.78(m, 1H), 3.63(s, 3H), 4.26(m, 4H), 4.54(m, 1H), 4.63(m, 1H), 4.81(m, 1H), 5.23(s, 1H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.17(m, 1H);
MS(EI, m/e)=520(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-( 크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-3-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(66 mg, 0.127 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=9:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(38 mg, 59%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.98(s, 9H), 1.58(s, 3H), 2.06(m, 2H), 2.21(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.68(s, 3H), 2.84(m, 2H), 2.98(m, 1H), 4.24-4.28(m, 6H), 4.61-4.64(m, 2H), 4.54(m, 1H), 5.29(s, 1H), 6.82(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.28(m, 1H);
MS(EI, m/e)=506(M+).
실시예 18: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-( 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00084

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-( 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.426 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(224 mg, 95%)을 수득하였다. 상기 화합물은 2개의 입체이성질체를 포함하고 있으나, 극성차이가 크기 않아 분리하지 않았다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02 and 1.13(s, 9H), 1.43 and 1.47(s, 3H), 1.73 and 1.78(s, 3H), 2.16-2.22(m, 3H), 2.29 and 2.30(s, 3H), 2.67-2.79(m, 4H), 3.61 and 3.66(s, 3H), 4.26-4.33(m, 6H), 4.69(m, 2H), 5.13(s, 1H), 6.84(d, J = 7.4 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=552(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(8- 플루오로 -5- 메틸크로만 -6-일)-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-( 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(8-플루오로-5-메틸크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-3-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(210 mg, 0.38 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=19:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-81 mg, 40%, more polar-79 mg, 38.7%)을 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.01(s, 9H), 1.33(s, 3H), 1.69(s, 3H), 2.02(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.59(m, 2H), 2.60(s, 3H), 2.87(m, 1H), 4.17(m, 6H), 4.41-4.72(m, 2H), 5.00(s, 1H), 6.55(d, J = 11.0 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=538(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02(s, 9H), 1.50(s, 3H), 1.74(s, 3H), 2.13(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.72(m, 2H), 2.73(s, 3H), 3.01(m, 1H), 4.19-4.29(m, 6H), 4.56-4.63(m, 2H), 5.09(s, 1H), 7.12(d, J = 11.0 Hz, 1H);
MS(EI, m/e)=538(M+).
실시예 19: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-옥세탄-3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00085

단계 1: (S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2-(옥세탄-3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.482 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 순수한 목적화합물(206 mg, 85.8%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(s. 9H), 1.48(s, 3H), 2.22(m. 2H), 2.28(s, 6H), 2.35(s, 3H), 2.39(m, 1H), 2.69(s, 3H), 2.69(m, 1H), 3.64(s, 3H), 4.27(m, 2H), 4.56(m, 1H), 4.67(m, 1H), 4.84(m, 1H), 5.18(s, 1H), 7.02(m, 1H), 7.18(m, 2H), 7.44(m, 1H);
MS(EI, m/e)=492(M+).
단계 2: (S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(3,4- 디메틸페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-(2- 옥세탄 -3-일)에틸)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(3,4-디메틸페닐)-2,3,6-트리메틸-1-(2-(옥세탄-3-일)에틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(186 mg, 0.377 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(102 mg, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95(s, 9H), 1.50(s, 3H), 2.20(m, 2H), 2.32(s, 6H), 2.35(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.61(m, 1H), 2.63(s, 3H), 4.28(m, 2H), 4.54(m, 1H), 4.64(m, 1H), 4.85(m, 1H), 5.22(s, 1H), 7.03(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.35(m, 1H);
MS(EI, m/e)=478(M+).
실시예 20: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((4-메틸옥세탄-2-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00086

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((4-메 틸옥 세탄-2-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(2-아이오도에틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.488 mmol)와 상기 참고예 6의 방법으로 제조한 2-(아이오도메틸)-4-메틸옥세탄(306 mg, 1.446 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=6:1)로 정제하여 2개의 이성질체로 분리된 목적화합물(less polar-20 mg, more polar-19 mg)을 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s. 9H), 1.46(s, 3H), 1.47(d. J = 5.1 Hz, 3H), 2.04-2.14(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.69(s, 3H), 3.65(s, 3H), 4.04-4.13(m, 2H), 4.21-4.25(m, 1H), 5.06(s, 1H), 5.84-5.89(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.43(m, 3H);
MS(EI, m/e)=499(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s. 9H), 1.28(d, 3H), 1.48(s. 3H), 2.11-2.14(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.42-2.48(m, 1H), 2.67(s, 3H), 3.68-2.85(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.29-4.31(m, 1H), 4.51-4.54(m, 1H), 4.80(m, 1H), 5.00(m, 1H), 7.22(m, 1H), 7.43(m, 3H);
MS(EI, m/e)=499(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1-((4- 메틸옥세탄 -2-일) 메틸 )-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1-((4-메틸옥세탄-2-일)메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트의 2종의 이성질체(less polar-20 mg, 0.04 mmol, more polar-19 mg, 0.038 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:아세톤=9:1 및 디클로로메탄:메탄올=95:5)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(less polar-16.1 mg, 83%, more polar-17.5 mg, 95%)을 수득하였다.
Less polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92(s, 9H), 1.41(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.44(s, 3H), 2.12-2.23(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.36-2.42(m, 1H), 2.64(s, 3H), 3.97-4.18(m, 2H), 4.22-4.27(m, 1H), 5.05(s, 1H), 5.67-5.73(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.41-7.52(m, 3H);
MS(EI, m/e)=485(M+).
More polar: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.92(s, 9H), 1.11(d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.49(s, 3H), 1.99-2.02(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.62(s, 3H), 2.63-2.69(m, 1H), 4.41(m, 2H), 4.96(m, 1H), 5.08(s, 1H), 7.24(m, 1H), 7.53(m, 3H);
MS(EI, m/e)=485(M+).
실시예 21: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-1-((4,4- 디메틸옥세탄 -2-일) 메틸 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00087

단계 1: (2S)- 메틸 2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-1-((4,4- 디메틸옥세 탄-2-일) 메틸 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(2-아이오도에틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.488 mmol)와 상기 참고예 7의 방법으로 제조한 (4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(390 mg, 1.44 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(155 mg, 62%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s. 9H), 1.30(s, 3H), 1.41(s. 3H), 1.47(s, 3H), 2.29-2.46(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.67(s, 3H), 3.66(s, 3H), 4.32(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.92(m, 1H), 5.07(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.41(m, 3H);
MS(EI, m/e)=513(M+).
단계 2: (2S)-2- 터트 - 부톡시 -2-(4-(4- 클로로페닐 )-1-((4,4- 디메틸옥세탄 -2-일) 메틸 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-1-((4,4-디메틸옥세탄-2-일)메틸)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(70 mg, 0.136 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=100:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(44 mg, 65%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.93(s, 9H), 1.22(s, 3H), 1.36(s, 3H), 1.48(s, 3H), 2.23(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.40(m, 1H), 2.62(s, 3H), 4.43(m, 2H), 4.88(m, 1H), 5.06(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.46(m, 2H), 7.53(m, 1H);
MS(EI, m/e)=499(M+).
실시예 22: (2S)-2-(1-(2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00088

단계 1: (2S)- 메틸 2-(1-(2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시 -아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(2-아이오도에틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(55.76 mg, 0.134 mmol)와 상기 참고예 10의 방법으로 제조한 6-(아이오도메틸)-2-옥사스피로[3,3]헵탄(50.8 mg, 0.402 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(65.7 mg, 93%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96(s. 9H), 1.49(s, 3H), 2.15(m. 2H), 2.29(s, 3H), 2.27-2.33(m, 2H), 2.54-2.59(m, 1H), 3.27(s, 3H), 3.70(s, 3H), 4.17-4.22(m, 2H), 4.68(s, 2H), 4.77(s, 2H), 5.09(s, 1H), 7.25(m, 1H), 7.41-7.48(m, 3H);
MS(EI, m/e)=525(M+).
단계 2: (2S)-2-(1-(2- 옥사스피로[3,3]헵탄 -6- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(1-(2-옥사스피로[3,3]헵탄-6-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시-아세테이트(65.7 mg, 0.125 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(46 mg, 72%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.94(s, 9H), 1.46(s, 3H), 2.02-2.09(m, 2H), 2.19-2.29(m, 2H), 2.23(s, 3H), 2.54(m, 1H), 2.64(s, 3H), 4.20(m, 2H), 4.63(m, 4H), 5.45(s, 1H), 7.26(m, 1H), 7.43-7.54(m, 3H);
MS(EI, m/e)=511(M+).
실시예 23: (2S)-2-(1-(1- 옥사스피로[3,3]헵탄 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00089

단계 1: (2S)- 메틸 2-(1-(1- 옥사스피로[3,3]헵탄 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(2-아이오도에틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(29 mg, 0.070 mmol)와 상기 참고예 8의 방법으로 제조한 2-(아이오도메틸)-1-옥사스피로[3,3]헵탄(50 mg, 0.21 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(21.2 mg, 57%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97(s, 9H), 1.46(s, 3H), 1.60(m, 2H), 2.02(m, 1H), 2.14-2.30(m, 5H), 2.34(s, 3H), 2.48-2.54(m, 1H), 2.67(s, 3H), 2.69-2.77(m, 1H), 3.66(s, 3H), 4.21-4.29(m, 1H), 4.53-4.59(m, 2H), 4.90-4.94(m, 1H), 5.06(s, 1H), 7.21(m, 1H), 7.42(m, 3H);
LC-MS(ES, m/e)=525(M+).
단계 2: (2S)-2-(1-(1- 옥사스피로[3,3]헵탄 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(1-(1-옥사스피로[3,3]헵탄-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세테이트(28 mg, 0.0533 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(21 mg, 77%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.95(s, 9H), 1.49(s, 3H), 1.50(m, 1H), 1.80(m, 1H), 1.96(m, 1H), 2.02(m, 1H), 2.14(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.40-2.43(m, 1H), 2.61(s, 3H), 2.68-2.71(m, 1H), 4.37-4.42(m, 2H), 4.84(m, 1H), 5.06(s, 1H), 7.23(m, 1H), 7.44(m, 2H), 7.53(m, 1H);
MS(EI, m/e)=511(M+).
실시예 24: (2S)-2-(1-(1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산의 제조
Figure 112014053756500-pat00090

단계 1: (2S)- 메틸 2-(1-(1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6- 트리메틸 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세테이트
출발물질로서 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트와 3-(2-아이오도에틸)옥세탄 대신에 (S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로 [2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트(200 mg, 0.488 mmol)와 상기 참고예 9의 방법으로 제조한 1-옥사스피로[3,5]노난-2-일메틸 4-메틸벤젠설포네이트(748 mg, 2.41 mmol)을 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 16의 단계 1과 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 목적화합물(260 mg, 97%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.00(s. 9H), 1.27-1.40(m, 4H), 1.49(s, 3H), 1.59-1.81(m. 6H), 2.22(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.38(s, 3H), 2.69(s, 3H), 3.69(s, 3H), 4.33(m, 1H), 4.58(m, 1H), 4.59(m, 1H), 5.09(s, 1H), 7.25(d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43(m, 3H);
MS(EI, m/e)=553(M+).
단계 2: (2S)-2-(1-(1- 옥사스피로[3,5]노난 -2- 일메틸 )-4-(4- 클로로페닐 )-2,3,6-트리메틸-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -5-일)-2- 터트 - 부톡시아세트산
(2S)-메틸 2-터트-부톡시-2-(4-(크로만-6-일)-2,3,6-트리메틸-1-(옥세탄-2-일메틸)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)아세테이트 대신에 상기 단계 1로부터 수득한 (2S)-메틸 2-(1-(1-옥사스피로[3,5]노난-2-일메틸)-4-(4-클로로페닐)-2,3,6-트리메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일)-2-터트-부톡시아세테이트(260 mg, 0.47 mmol)를 사용한 것을 제외하고는 상기 실시예 1의 단계 2와 동일한 시약을 동일한 비율로 사용하여 동일한 방법으로 반응시켰다. 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄:메탄올=50:1)로 정제하여 흰색 고체로 순수한 목적화합물(112 mg, 44.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.99(s, 9H), 1.31-1.37(m, 4H), 1.47(s, 3H), 1.47-1.77(m, 6H), 2.15(m, 1H), 2.37(m, 1H), 2.41(s, 3H), 2.68(s, 3H), 4.49(m, 2H), 4.94(m, 1H), 5.14(s, 1H), 7.53(m, 2H), 7.59(m, 1H);
MS(EI, m/e)=539(M+).
실험예 1: HIV -1 억제효과 및 세포독성시험
상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물의 HIV-1 억제효과를 확인하기 위하여, 공지의 방법(H. Tanaka et al ., J. Med . Chem ., 1991, 34: 349)으로 하기와 같이 시험관 내 HIV-1 억제효과를 확인하였다. 숙주세포로는 MT-4 세포를 사용하였다. 상기 숙주세포를 HIV-1으로 감염시키고 본 발명의 화합물을 처리하여 배양한 후 세포독성의 감소를 확인하였다.
먼저, 배양배지에 MT-4 세포를 1×104 세포/웰의 농도로 분산시키고, 500 TCI50(세포의 50%가 감염되는 농도)/웰이 되도록 HIV-1을 접종하였다. 접종 직후 본 발명의 화합물을 포함하는 편평한 미세가역판에 세포분산액을 100 μl 씩 분주하고, 약 4 내지 5일 동안 17℃에서 배양하였다. 이후 MTT 방법을 이용하여 바이러스 억제효과를 확인하였다. 아울러, 실험적으로 바이러스를 감염시킨 세포의 생존율을 MTT 방법으로 측정하여 세포독성을 확인하였다. 비교 화합물로는 HIV를 억제하는 것으로 알려진 아지도티미딘(azidothymidine; AZT) 및 랄테그라비르(Raltegravir)를 사용하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
실시예 야생형 HIV-1(IIIB) 감염된 MT-4 세포
EC50 (nM)*
1(혼합물) 6.31
1(less polar) 6.37
1(more polar) 7.00
2 5.68
3(less polar) 36.0
3(more polar) 6.07
4(less polar) 4.57
4(more polar) 105.8
5 29.3
6 25.83
7(less polar) 141.9
7(more polar) 34.4
8 47,972
9(less polar) 115
10(less polar) 137.2
10(more polar) 672.8
11 206.1
12 660
13 30.9
14 6.11
15(less polar) 7.61
15(more polar) 501.2
16 24.74
17 5.92
18(less polar) 5.75
18(more polar) 130.0
19 28.73
20(less polar) 22.67
20(more polar) 5.97
21 56.1
22 5.87
23 136.97
24 109.43
Raltegravir 5.85
AZT 2.24
*EC50: HIV의 감염을 50% 억제하는 농도
실험예 2: 약물동력학 시험( pharmacokinetics test )
상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물에 대한 생체 내 흡수, 분포, 대사 및 배설 등의 체내 동태 변화를 확인하는 실험을 수행하였다. 랫트의 경정맥 및 대퇴정맥에 튜브를 삽입하였다. 대퇴정맥을 통한 정맥투여 및 구강을 통한 경구투여로 약물을 투여한 후 정해진 시간에 경정맥으로부터 채혈하였다.
약물의 투여농도는 정맥투여의 경우 5 mg/kg, 경구투여의 경우 10 mg/kg으로 하였다. 채취한 혈액은 원심분리하여 혈장을 분리하고 적정 유기용매를 사용하여 혈장 및 뇨 시료를 전 처리한 후 LC-MS/MS로 농도를 분석하였다. 경구 및 정맥투여 후 분석한 시간에 대한 약물의 혈중 농도 데이터로부터 WinNonlin(Pharsight, USA)을 이용하여 비구획 약동학적 파라미터(noncompartmental pharmacokinetic parameter)를 산출하였다. 실시예 1의 화합물과 실시예 22의 화합물에 대해 상기 실험을 수행하고, 그 결과를 각각 하기 표 2와 3에 나타내었다.
시료 변수 IV, 5 mg/kg PO, 10 mg/kg
실시예 1의 화합물
(혼합물)		 Tmax - 1.33
Cmax (nM) - 7,168
T1 /2 (hr) 6.53 9.84
AUCt (nM·hr) 48,992 41,548
AUC∞ (nM·hr) 50,665 48,957
CL (L/kg/hr) 0.107 -
Vss (L/kg) 0.227 -
F (%) 42.4
시료 변수 IV, 5 mg/kg PO, 10 mg/kg
실시예 22의 화합물 Tmax - 3
Cmax (nM) - 10,943
T1 /2 (hr) 7.93 7.2
AUCt (nM·hr) 65,670 61,786
AUC∞ (nM·hr) 69,395 66,745
CL (L/kg/hr) 0.143 -
Vss (L/kg) 0.685 -
F (%) 47
실험예 3: 대사안정성 시험( metabolic stability test )
상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물에 대한 대사안정성 시험을 수행하였다. 대사안정성은 lever microsomal에서 30분 후 잔존 %를 측정하였으며, 다양한 대사 효소를 포함하고 있는 종-특이적(랫트, 개 및 인간) lever 마이크로솜을 이용하여 NADPH와 반응시킨 후 LC-MS/MS로 정량하여 약물의 안정성을 확인하였다. 30분 동안 반응시킨 후 시험물질의 잔존 % 값에 따른 안정성 평가 기준은 ＞90%인 경우 반감기 3시간 이상의 매우 안정한 화합물로, 70 내지 90%인 경우 반감기 1 내지 3시간의 안정한 화합물로 판단할 수 있다. 본 발명 실시예 1의 화합물은 약 90%의 잔존율을 나타내었으므로 반감기가 3시간 이상인 안정한 화합물임을 확인하였다.
화합물 랫트 (%) 개 (%) 인간 (%)
실시예 1의 화합물 (혼합물) 86±3.41 92.6±3.17 89±4.0
실시예 22의 화합물 83.4±7.89 ＞99 89.7±1.12
대조군(부스피론) 1.57±0.277 5.27±1.12 5.8±1.94
실험예 4: CYP450 억제 시험
상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물에 대한 CYP450 억제 시험을 수행하였다. 일반적으로 CYP450 억제 시험에 있어서 10 μM에서 50% 이상의 억제농도를 나타내면 CYP를 저해하는 것으로 판단할 수 있다. 하기 표 5에 나타난 바와 같이, 본 발명 실시예 1의 화합물은 CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6, CYP3A4 및 CYP2C19에 대해 10 μM에서 50% 이하의 억제농도를 나타내므로 상기 효소들의 활성을 저해하지 않음을 확인하였다. CYP450 BACULOSOMES® 시료는 인간 P450 동질효소(isozyme)과 래빗 NADPH-P450 환원효소(reductase)를 발현하는 곤충 세포로부터 추출한 마이크로솜(microsome)을 사용하였다. Vivid® 기질 제품에 포함된 수용성 형광물질을 투입하고 특정 CYP 효소에 의한 변화를 측정하였다.
화합물 1A2 2C9 2D6 3A4 2C19
실시예 1의 화합물 (혼합물) 0.9 36.9 33.0 0.0 0.0
억제제* 92.4 99.0 98.4 81.6 94.2
*1A2: α-나프토플라본, 2C9: 설파페나졸, 2D6: 퀴니딘, 3A4: 케토코나졸, 2C19: 아미트립틸린
실험예 5: hERG K + 채널 활성 시험
상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물의 심장독성을 확인하기 위하여 hERG K+ 채널 활성 시험을 수행하였다. 자동화 평면 패치 클램프(automated planar patch clamp, PatchXpress 7000A)를 이용하여 HERG-HEK293으로 화합물의 hERG 활성을 측정하였다. 상기 방법은 대표적인 이온 채널 연구방법으로 전압 클램프를 이용하여 채널을 통한 이온의 흐름을 직접 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대해 측정된 hERG K+ 채널의 IC50 값은 82.80 μM이었으며, IC50 값이 10 μM 이하인 경우를 심장독성을 나타낼 가능성이 있는 것으로 판단하므로, 본 발명의 화합물은 심장독성을 나타내지 않는 안전한 화합물임을 확인하였다.
화합물 IC50 (μM)
실시예 1의 화합물 (혼합물) 85.1
대조군(아스테미졸) 0.079
실험예 6: 용해도 시험
UPLC(Waters)를 사용하여 상기 실시예로부터 제조한 본 발명의 화합물의 용해도를 측정하였다. 진탕-플라스크에 pH 2의 완충액과 pH 7.4의 완충액에 각각 과량의 시료를 넣고 24시간 동안 진탕한 후 UPLC를 이용하여 검정곡선을 그려 정량적인 용해도를 산출하였다.
화합물 pH 2.0 pH 7.4
실시예 1의 화합물
(혼합물)		 1,120±51 μM
(304±13.8 μg/ml)		 ＞3,000 μM
(813 μg/ml)

Claims (11)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure 112014053756500-pat00091

    상기 식에서,
    L1은 직접 결합 또는 C1 -6 알칸디일이고;
    L2는 직접 결합 또는 C3 -10 사이클로알칸디일이고;
    R1은 옥세타닐로서, 상기 옥세타닐은 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬 또는 할로겐으로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소, C3 -10 사이클로알킬 또는 C1 -6 알킬이고;
    R4는 수소, 할로겐, 아릴옥시, 아릴아미노, 티오아릴, 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐이고, 상기 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐, 4-(피페리딘-1-일)페닐 또는 2,3-디하이드로피라노[4,3,2-de]퀴놀리닐은 비치환되거나 또는 아미노, 할로겐, 하이드록시, CN, CF3, C1 -6 알킬 및 C1 -6 알콕시로 이루어진 군으로부터각각 선택되는 1개 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R5는 C1 -6 알콕시, 비치환되거나 또는 C1 -6 알킬기로 치환된 C3 -10 사이클로알콕시, 또는 C1 - 6알킬이고;
    R6은 C1 -6 알킬, C3 -10 사이클로알킬, C1 -6 알콕시, 할로겐원자, 또는 CN이다.
  2. 제1항에 있어서,
    L2가 C3 -6 사이클로알칸디일인 경우, R1과 스피로 형태로 결합하는 것인 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    L1은 C1 -6 알칸디일이고;
    L2는 직접 결합 또는 C3 -6 사이클로알칸디일이고;
    R1은 옥세타닐로서, 상기 옥세타닐은 비치환되거나 C1 -6 알킬 또는 C3 -10 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며;
    R2 및 R3은 각각 독립적으로 C1 -6 알킬이고;
    R4는 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐이고, 상기 아릴, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐은 비치환되거나 또는 할로겐 또는 C1 -6 알킬로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되며;
    R5는 C1 -6 알콕시이고;
    R6은 C1 -6 알킬인 것인 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    L1은 메탄디일 또는 에탄디일이고;
    L2는 직접 결합 또는 사이클로부탄디일이고;
    R1은 비치환되거나 또는 메틸, 사이클로부틸 또는 사이클로헥실로 구성된 군으로부터 각각 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 옥세타닐로, 상기 사이클로부틸 또는 사이클로헥실은 스피로 형태로 결합되며;
    R2 및 R3은 각각 메틸이고;
    R4는 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐이고, 상기 페닐, 크로마닐, 3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사지닐 또는 4-(피페리딘-1-일)페닐은 비치환되거나 또는 메틸, 클로라이드 또는 플루오라이드로 이루어진 군으로부터 각각 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되며;
    R5는 터트부톡시이고;
    R6은 메틸인 것인 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 옥세탄-2-일, 옥세탄-3-일, 2-메틸-옥세탄-2-일, 4-메틸-옥세탄-2-일, 4,4-디메틸-옥세탄-3-일, 1-옥사스피로[3,3]헵탄-2-일 또는 1-옥사스피로[3,5]노난-2-일인 것인 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은
    Figure 112014053756500-pat00092
    ,
    Figure 112014053756500-pat00093
    ,
    Figure 112014053756500-pat00094
    ,
    Figure 112014053756500-pat00095
    ,
    Figure 112014053756500-pat00096
    ,
    Figure 112014053756500-pat00097
    ,
    Figure 112014053756500-pat00098
    ,
    Figure 112014053756500-pat00099
    ,
    Figure 112014053756500-pat00100
    ,
    Figure 112014053756500-pat00101
    ,
    Figure 112014053756500-pat00102
    ,
    Figure 112014053756500-pat00103
    ,
    Figure 112014053756500-pat00104
    ,
    Figure 112014053756500-pat00105
    ,
    Figure 112014053756500-pat00106
    ,
    Figure 112014053756500-pat00107
    ,
    Figure 112014053756500-pat00108
    ,
    Figure 112014053756500-pat00109
    ,
    Figure 112014053756500-pat00110
    ,
    Figure 112014053756500-pat00111
    ,
    Figure 112014053756500-pat00112
    ,
    Figure 112014053756500-pat00113
    ,
    Figure 112014053756500-pat00114
    ,
    Figure 112014053756500-pat00115
    ,
    Figure 112014053756500-pat00116
    ,
    Figure 112014053756500-pat00117
    ,
    Figure 112014053756500-pat00118
    ,
    Figure 112014053756500-pat00119
    ,
    Figure 112014053756500-pat00120
    ,
    Figure 112014053756500-pat00121
    ,
    Figure 112014053756500-pat00122
    ,
    Figure 112014053756500-pat00123
    ,
    Figure 112014053756500-pat00124
    ,
    Figure 112014053756500-pat00125
    ,
    Figure 112014053756500-pat00126
    ,
    Figure 112014053756500-pat00127
    ,
    Figure 112014053756500-pat00128
    ,
    Figure 112014053756500-pat00129
    ,
    Figure 112014053756500-pat00130
    ,
    Figure 112014053756500-pat00131
    ,
    Figure 112014053756500-pat00132
    ,
    Figure 112014053756500-pat00133
    ,
    Figure 112014053756500-pat00134
    ,
    Figure 112014053756500-pat00135
    ,
    Figure 112014053756500-pat00136
    ,
    Figure 112014053756500-pat00137
    ,
    Figure 112014053756500-pat00138
    ,
    Figure 112014053756500-pat00139
    ,
    Figure 112014053756500-pat00140
    ,
    Figure 112014053756500-pat00141
    또는
    Figure 112014053756500-pat00142
    인 것인 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물.
  7. 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4로 표시되는 화합물로 제조하는 제1단계; 및
    하기 화학식 4로 표시되는 화합물을 가수분해하는 제2단계를 포함하는,
    하기 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112014053756500-pat00143

    [화학식 2]
    Figure 112014053756500-pat00144

    [화학식 3]
    Figure 112014053756500-pat00145

    [화학식 4]
    Figure 112014053756500-pat00146

    상기 식에서,
    L1, L2 및 R1 내지 R6은 청구항 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R7은 C1 -6 알킬이며,
    X는 할로겐, 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 또는 트리플루오로메탄설포닐이다.
  8. 제7항에 있어서,
    R7은 메틸 또는 에틸이며,
    X는 할로겐인 제조방법.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 1로 표시되는 화합물; 이의 입체이성질체 또는 라세미체; 이들의 약학적으로 허용 가능한 염; 또는 이들의 용매화물을 유효성분으로 포함하는 항바이러스용 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    바이러스 감염을 억제하는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 바이러스는 인간면역결핍바이러스인 것인 조성물.
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