WO2011118625A1 - 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2011118625A1
WO2011118625A1 PCT/JP2011/056971 JP2011056971W WO2011118625A1 WO 2011118625 A1 WO2011118625 A1 WO 2011118625A1 JP 2011056971 W JP2011056971 W JP 2011056971W WO 2011118625 A1 WO2011118625 A1 WO 2011118625A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
hydroxy
monoalkyl
oxo
benzyl
compound
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/056971
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
賢治 古上
秀三 佐竹
Original Assignee
住友精化株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 住友精化株式会社 filed Critical 住友精化株式会社
Priority to US13/583,376 priority Critical patent/US8981122B2/en
Priority to CN2011800157962A priority patent/CN102822161A/zh
Priority to JP2012507030A priority patent/JPWO2011118625A1/ja
Publication of WO2011118625A1 publication Critical patent/WO2011118625A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound.
  • An N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound is a useful compound as an intermediate for various pharmaceuticals and the like.
  • a method for producing an optically active compound its racemate is converted into an optically active organic compound.
  • a method of optical resolution using a resolving agent such as an acid is known (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 A method of optical resolution using a resolving agent such as an acid is known (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 A method of optical resolution using a resolving agent such as an acid is known (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 is an optical resolution method, only about half of the racemate can be used, which is disadvantageous in terms of yield, and there are various problems such as the need to recycle the resolution agent.
  • Patent Document 2 Also known is a method of dealkylating an N, N-dialkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound using a dealkylating agent (Patent Document 2).
  • Patent Document 2 a method of dealkylating an N, N-dialkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound using a dealkylating agent.
  • this method is disadvantageous economically because a dealkylating agent is required to be twice or more moles relative to the substrate.
  • the present invention has been made in view of the above-mentioned problems of the prior art, and its main object is to provide an optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound that is industrially advantageous. It is to provide a method that can be manufactured easily and inexpensively under conditions.
  • the present inventor has intensively studied to achieve the above-mentioned purpose.
  • an N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo-3-arylpropenylamine compound as a raw material and reacting with hydrogen in the presence of an asymmetric reduction catalyst, an asymmetric reduction reaction and debenzylation are performed.
  • the target optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound can be produced in good yield and at low yield by an industrially advantageous method.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention provides the following method for producing an optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound. 1.
  • an asymmetric reduction catalyst In the presence of an asymmetric reduction catalyst, general formula (1):
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • R represents an optionally substituted substituent having 1 to 5 carbon atoms.
  • Ar represents an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heteroaryl group
  • R represents an optionally substituted carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • the substitution position for the carbon-carbon double bond may be either cis or trans.
  • the compound is a known compound and can be obtained, for example, by reacting an aqueous N-alkyl-N-benzylamine hydrochloride solution with an alkali metal salt of ⁇ -oxo- ⁇ - (aryl or heteroaryl) propanal. it can.
  • examples of the aryl group represented by Ar include a phenyl group, a naphthyl group, and a phenanthryl group.
  • examples of the heteroaryl group include a furyl group, a thienyl group, a pyrrolyl group, a pyridyl group, a benzofuryl group, and an indenyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and an n-pentyl group. Examples thereof include a linear or branched alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
  • any of the above-mentioned aryl group, heteroaryl group and alkyl group may contain one or two or more substituents, and when two or more substituents are contained, they may contain the same or different substituents.
  • substituents include hydroxyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, trifluoromethyl group, methoxy group, nitro group, amino group, methylsulfonylamino group, benzoyloxy group, fluorine atom, chlorine atom, bromine atom. And iodine atom.
  • N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo-3-arylpropenylamine compound represented by the general formula (1) include N-methyl-N-benzyl-3-oxo-3-phenyl.
  • Ar represents an aryl group which may have a substituent or a heteroaryl group which may have a substituent
  • R represents an optionally substituted carbon atom having 1 to 5 carbon atoms.
  • an asymmetric reduction reaction and a debenzylation reaction proceed by a simple method of reacting a raw material compound with hydrogen gas, and an optically active N-monoalkyl represented by the general formula (2)
  • a -3-hydroxy-3-arylpropylamine compound can be obtained with high purity and low cost. Therefore, the method of the present invention is an industrially very advantageous method for producing an optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound.
  • the asymmetric reduction catalyst is not particularly limited, and various transition metal complexes can be used.
  • Specific examples of such an asymmetric reduction catalyst include RuCl 2 [(S) -BINAP] [(S, S) -DPEN], RuCl 2 [(S) -BINAP] [(S) -DAIPEN], RuCl 2 [(S) -BINAP] [(R, R) -DPEN], RuCl 2 [(R) -BINAP] [(S, S) -DPEN], RuCl 2 [(R) -BINAP] [(R, R) -DPEN], RuCl 2 [(R) -BINAP] [(R, R) -DPEN], RuCl 2 [(R) -BINAP] [(R) -DAIPEN], RuCl 2 [(S) -Tol-BINAP] [(S, S) -DPEN], RuCl 2 [(S) -Tol-BINAP] [
  • BINAP represents 2,2′-bis- (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl
  • Tol-BINAP represents 2,2′-bis- (ditolylphenylphosphino) -1,1.
  • DPEN represents 1,2-diphenyl-ethylenediamine
  • DAIPEN represents 1,1-di (4-anisyl) -2-isopropyl-1,2-ethylenediamine.
  • the amount of the asymmetric reduction catalyst used is 0.0001 to 0.1 mol relative to 1 mol of the N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo-3-arylpropenylamine compound represented by the general formula (1).
  • the amount is preferably about 0.0005 to 0.02 mol.
  • the reaction of the N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo-3-arylpropenylamine compound represented by the general formula (1) with hydrogen is usually N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo. It can be carried out by blowing hydrogen gas into a solution in which a -3-arylpropenylamine compound and an asymmetric carbon catalyst are dissolved or dispersed, or by filling hydrogen gas into a reaction vessel containing the solution.
  • the pressure of hydrogen gas is preferably about 0.001 to 150 MPa, more preferably about 0.1 to 100 MPa.
  • reaction solvent examples include alcohols such as methanol, ethanol and 2-propanol; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane; ethers such as diethyl ether and tert-butyl methyl ether can be used. .
  • the amount of the reaction solvent used is about 1 to 1000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the N-benzyl-N-monoalkyl-3-oxo-3-arylpropenylamine compound represented by the general formula (1). Is preferably about 5 to 100 parts by weight.
  • the reaction temperature is preferably about ⁇ 20 to 150 ° C., more preferably about 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 1 to 24 hours.
  • Bases include metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide; metal alkoxides such as sodium methoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium; hydrogenation Examples thereof include metal hydrides such as potassium and sodium hydride.
  • the use ratio of the base is preferably about 0.1 to 10 mol, more preferably about 0.5 to 4 mol, relative to 1 mol of the asymmetric reduction catalyst.
  • reaction solution for example, after concentration, a water-insoluble reaction solvent such as toluene or diethyl ether and water are added to the remaining residue, and then an alkali is added to separate the aqueous layer as basic to obtain an organic layer. Thereafter, the target N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound can be isolated by concentrating the obtained organic layer. Further, the obtained N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound can be purified by a method such as silica gel column chromatography or distillation.
  • a water-insoluble reaction solvent such as toluene or diethyl ether and water are added to the remaining residue, and then an alkali is added to separate the aqueous layer as basic to obtain an organic layer.
  • the target N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound can be isolated by concentrating the obtained organic layer. Further, the obtained N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropy
  • N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound is obtained.
  • N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound include N-methyl-3-hydroxy-3-phenylpropylamine, N-ethyl-3-hydroxy-3- (4-toluyl) Propylamine, N-ethyl-3-hydroxy-3- (4-trifluoromethylphenyl) propylamine, N-methyl-3-hydroxy-3- (4-methoxyphenyl) propylamine, N- (n-propyl) -3-hydroxy-3- (4-nitrophenyl) propylamine, N- (tert-butyl) -3-hydroxy-3- (3-methylsulfonylaminophenyl) propylamine, N-methyl-3-hydroxy-3 -(4-Benzoyloxyphenyl) propylamine,
  • an optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound that is useful as an intermediate for various medicines and the like can be obtained with high purity and low cost by a simple production process. Can get to. Therefore, the method of the present invention is an industrially very advantageous method for producing an N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound having optical activity.
  • Production Example 1 A 4-liter flask having a volume of 1 L equipped with a stirrer, a condenser, a thermometer and a dropping funnel was charged with 88.1 g (0.50 mol) of sodium salt of ⁇ -oxo- ⁇ - (2-thienyl) propanal and 168 g of methanol. N-methyl-N-benzylamine hydrochloride aqueous solution (0.50 mol) was added dropwise at 10 ° C. over 30 minutes and reacted at 30 ° C. for 5 hours.
  • Production Example 2 Production Example 1 except that an N-ethyl-N-benzylamine hydrochloride aqueous solution (0.50 mol) was used in place of the N-methyl-N-benzylamine hydrochloride aqueous solution (0.50 mol).
  • 111.3 g (0.410 mol) of N-ethyl-N-benzyl-3-oxo-3- (2-thienyl) propenamine was obtained.
  • the yield based on the sodium salt of ⁇ -oxo- ⁇ - (2-thienyl) propanal was 82%.
  • Example 1 In a two-necked flask with a volume of 20 ml, under an argon atmosphere, 128.7 mg (0.50 mmol) of N-methyl-N-benzyl-3-oxo-3- (2-thienyl) propenylamine obtained in Preparation Example 1 was obtained. , RuCl 2 [(R) -BINAP] [(R) -DAIPEN] complex 5.5 mg (0.0050 mmol) and 2-propanol 2-ml, and a 2-propanol solution of tert-butoxypotassium at a concentration of 0.5 mol / L 20 ⁇ l was added. Next, hydrogen was charged at a pressure of 1 MPa and reacted at 80 ° C. for 16 hours.
  • Example 2 Instead of N-methyl-N-benzyl-3-oxo-3- (2-thienyl) propenylamine 128.7 mg (0.50 mmol) in Example 1, N-ethyl-N (S) -N-ethyl-3-hydroxy-Similar to Example 1 except that 135.7 mg (0.50 mmol) of -benzyl-3-oxo-3- (2-thienyl) propenylamine was used. 76.0 mg (0.41 mmol) of 3- (2-thienyl) propylamine was obtained. The yield based on N-ethyl-N-benzyl-3-oxo-3- (2-thienyl) propenylamine was 82%.

Abstract

　本発明は、不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:（式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。） で表されるＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法を提供するものである。 本発明によれば、光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を工業的に有利な条件で、安価に、かつ容易に製造できる。

Description

光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法
　本発明は、光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法に関する。
　Ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物は、種々の医薬等の中間体等として有用な化合物であり、光学活性な化合物の製造方法としては、そのラセミ体を光学活性な有機酸等の分割剤を用いて光学分割する方法が知られている（特許文献１）。しかしながら、この方法は、光学分割法であるため、ラセミ体の半分程度しか利用できず収率の点で不利であり、また、分割剤のリサイクルも必要であるなど種々の問題がある。
　また、脱アルキル化剤を用いてＮ，Ｎ－ジアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を脱アルキルする方法も知られている（特許文献２）。しかしながら、この方法は、脱アルキル化剤が基質に対して２倍モル以上必要であり、経済的に不利である。
特開２００４－１２３５９６号公報 特開平５－２１３８３８号公報
　本発明は、上記した従来技術の問題点に鑑みてなされたものであり、その主な目的は、光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を工業的に有利な条件で、安価に、かつ容易に製造できる方法を提供することである。
　本発明者は、上記した目的を達成すべく鋭意研究を重ねてきた。その結果、Ｎ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物を原料として用い、不斉還元触媒の存在下に、水素と反応させることによって、不斉還元反応と脱ベンジル化反応が進行して、目的とする光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を、工業的に有利な方法によって、収率よく安価に製造できることを見出し、ここに本発明を完成するに至った。
　即ち、本発明は、下記の光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法を提供するものである。
１．　不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。）
で表されるＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法。
２．　不斉還元触媒が遷移金属錯体である上記項１に記載の製造方法。
３．　更に、塩基の存在下に反応を行う上記項１又は２に記載の製造方法。
　以下、本発明の光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法について具体的に説明する。
　原料化合物
　本発明の製造方法では、原料として、下記一般式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Arは、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物を用いる。尚、上記一般式（１）において、炭素－炭素二重結合に対する置換位置は、シス及びトランスのいずれでもよい。
　該化合物は、公知化合物であり、例えば、Ｎ－アルキル－Ｎ－ベンジルアミン塩酸塩水溶液とβ－オキソ－β－（アリール又はヘテロアリール）プロパナールのアルカリ金属塩とを反応させることによって得ることができる。
　上記一般式（１）において、Ａｒで示されるアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基等を例示できる。ヘテロアリール基としては、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、インデニル基等を例示できる。
　Ｒで表される炭素数１～５のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等の直鎖状又は分枝鎖状の炭素数１～５のアルキル基を例示できる。
　上記したアリール基、ヘテロアリール基及びアルキル基は、いずれも一個又は二個以上の置換基を含んでもよく、二個以上の置換基を含む場合には、同一又は異なる置換基を含むことができる。このような置換基としては、水酸基、メチル基、エチル基、プロピル基、トリフルオロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルスルホニルアミノ基、ベンゾイルオキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を例示できる。
　上記一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物の具体例としては、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－フェニルプロペニルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－トルイル）プロペニルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－メトキシフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－（ｎ－プロピル）－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－ニトロフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（３－メチルスルホニルアミノフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－ベンゾイルオキシフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－クロロフェニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４，６－ジメトキシ－９－フェナントリル）プロペニルアミン、（ｎ－ペンチル）－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－［１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）－９－フェナントリル］プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－クロロ－５－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（３－チエニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（４－メチル－２－チエニル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－クロロ－６－ピリジル）プロペニルアミン、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－ピリジル）プロペニルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－ベンゾフリル）プロペニルアミン等を挙げることができる。
　Ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法
本発明の目的物である一般式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Arは、置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示し、＊は、不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物は、不斉還元触媒の存在下に、上記一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素とを反応させることによって得ることができる。
　この方法によれば、原料化合物を水素ガスと反応させるという簡単な方法によって、不斉還元反応と脱ベンジル化反応が進行して、一般式（２）で表される光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を高純度且つ安価に得ることができる。このために、本発明方法は光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法としては、工業的に非常に有利な方法である。
　本発明では、不斉還元触媒としては、特に限定的ではなく、各種の遷移金属錯体を用いることができる。この様な不斉還元触媒の具体例としては、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）－ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ）－ＤＡＩＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｓ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｓ,Ｓ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ,Ｒ）－ＤＰＥＮ］、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）－ＤＡＩＰＥＮ］等を挙げることができる。
　ここで、ＢＩＮＡＰは、２，２’－ビス－（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを表し、Ｔｏｌ－ＢＩＮＡＰは２，２’－ビス－（ジトリルフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチルを表し、ＤＰＥＮは１，２－ジフェニル－エチレンジアミン、ＤＡＩＰＥＮは１，１－ジ（４－アニシル）－２－イソプロピル－１，２－エチレンジアミンを表す。
　不斉還元触媒の使用量は、一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物１モルに対して０．０００１～０．１モル程度とすることが好ましく、０．０００５～０．０２モル程度とすることがより好ましい。
　上記一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素との反応は、通常、Ｎ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と不斉炭素触媒を溶解乃至分散させた溶液中に水素ガスを吹き込むか、或いは、上記溶液を収容した反応容器中に水素ガスを充填することによって行うことができる。
　水素ガスの圧力は、０．００１～１５０ＭＰａ程度であることが好ましく、０．１～１００ＭＰａ程度であることがより好ましい。
　反応溶媒としては、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル等のエーテル類等を用いることができる。
　反応溶媒の使用量は、一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物１重量部に対して１～１０００重量部程度であることが好ましく、５～１００重量部程度であることがより好ましい。
　反応温度は、－２０～１５０℃程度とすることが好ましく、０～１００℃程度とすることがより好ましい。
　反応時間は、通常、１～２４時間程度である。
　また、必要に応じて、反応溶媒中に塩基を加えても良い。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の金属水酸化物；ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；水素化カリウム、水素化ナトリウム等の金属水素化物等を例示できる。塩基を加えることによって、反応時間が短縮され、また、反応が進行し易くなるために、水素ガスの圧力をより低圧とすることができる。
　塩基の使用割合は、不斉還元触媒１モルに対して０．１～１０モル程度とすることが好ましく、０．５～４モル程度とすることがより好ましい。
　上記した方法に従って一般式（１）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素とを反応させることによって、上記一般式（２）で表される光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を含む反応溶液を得ることができる。
　反応溶液については、例えば、濃縮し、残った残渣にトルエン、ジエチルエーテル等の水不溶性反応溶媒と水を添加した後、さらにアルカリを加えて水層を塩基性として分液し、有機層を得た後、得られた有機層を濃縮することによって、目的とするＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を単離することができる。また、得られたＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法より精製することもできる。
　かくして、下記式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、ＡｒおよびＲは、前記と同じであり、＊は、不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を得ることができる。該Ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の具体例としては、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロピルアミン、Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（４－トルイル）プロピルアミン、Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロピルアミン、Ｎ－（ｎ－プロピル）－３－ヒドロキシ－３－（４－ニトロフェニル）プロピルアミン、Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブチル）－３－ヒドロキシ－３－（３－メチルスルホニルアミノフェニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（４－ベンゾイルオキシフェニル）プロピルアミン、Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（４－クロロフェニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（４，６－ジメトキシ－９－フェナントリル）プロピルアミン、Ｎ－（ｎ－ペンチル）－３－ヒドロキシ－３－［１，３－ジクロロ－６－（トリフルオロメチル）－９－フェナントリル］プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－クロロ－５－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（３－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（４－メチル－２－チエニル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－クロロ－６－ピリジル）プロピルアミン、Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－ピリジル）プロピルアミンおよびＮ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－ベンゾフリル）プロピルアミン等を挙げることができる。
　本発明の製造方法によれば、種々の医薬等の中間体等として有用な、光学活性なＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物を簡単な製造工程によって、高純度且つ安価に得ることができる。
このために、本発明方法は、光学活性を有するＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法として工業的に非常に有利な方法である。
　以下、製造例および実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら製造例および実施例に限定されるものではない。
　製造例１
　攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた容積１Ｌの４つ口フラスコに、β－オキソ－β－（２－チエニル）プロパナールのナトリウム塩８８．１ｇ（０．５０モル）、メタノール１６８ｇを仕込み、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）を１０℃で３０分を要して滴下し、滴下終了後３０℃で５時間反応させた。
　反応終了後、メタノールを留去した。留去後、３．１重量％水酸化ナトリウム水溶液１２１．４ｇ、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル１００ｇを添加して分液し、分液により得られた有機層から溶媒を留去し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を、エタノール１００ｇで２回洗浄して、乾燥することによりＮ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミン１０５．５ｇ（０．４２０モル）を得た。β－オキソ－β－（２－チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、８４％であった。
　製造例２
　製造例１において、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）に代えて、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジルアミン塩酸塩水溶液（０．５０モル）を用いた以外は、製造例１と同様にして、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペンアミン１１１．３ｇ（０．４１０モル）を得た。β－オキソ－β－（２－チエニル）プロパナールのナトリウム塩に対する収率は、８２％であった。
　実施例１
　容積２０ｍｌの二つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、製造例１において得られたＮ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン１２８．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ２［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］［（Ｒ）－ＤＡＩＰＥＮ］錯体５．５ｍｇ（０．００５０ｍｍｏｌ）および２－プロパノール２ｍｌを仕込み、濃度０．５mol/Lのｔｅｒｔ－ブトキシカリウムの２－プロパノール溶液２０μｌを添加した。次いで、水素を１ＭＰａの圧力で充填し、８０℃にて１６時間反応させた。
　反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することによって、（Ｓ）－Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミン６８．５ｍｇ（０．４０ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミンに対する収率は、８０％であった。
　得られた（Ｓ）－Ｎ－メチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果９９％ｅｅであった。
　実施例２
　実施例１において、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン１２８．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）に代えて、製造例２において得られたＮ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミン１３５．７ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）を用いた以外は、実施例１と同様にして、（Ｓ）－Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミン７６．０ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ）を得た。Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジル－３－オキソ－３－（２－チエニル）プロペニルアミンに対する収率は、８２％であった。
　得られた（Ｓ）－Ｎ－エチル－３－ヒドロキシ－３－（２－チエニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果９９％ｅｅであった。 

Claims (3)

  1. 不斉還元触媒の存在下で、一般式（１）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ａｒは置換基を有していてもよいアリール基又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基を示し、Ｒは置換基を有していてもよい炭素数１～５のアルキル基を示す。）で表されるＮ－ベンジル－Ｎ－モノアルキル－３－オキソ－３－アリールプロペニルアミン化合物と水素ガスとを反応させることを特徴とする、一般式（２）:
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａｒ及びＲは上記に同じであり、＊は不斉炭素原子を示す。）
    で表されるＮ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法。
  2. 不斉還元触媒が遷移金属錯体である請求項１に記載の製造方法。
  3. 更に、塩基の存在下に反応を行う請求項１又は２に記載の製造方法。
PCT/JP2011/056971 2010-03-24 2011-03-23 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法 WO2011118625A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/583,376 US8981122B2 (en) 2010-03-24 2011-03-23 Method for producing optically active N-monoalkyl-3-hydroxy-3-arylpropylamine compound
CN2011800157962A CN102822161A (zh) 2010-03-24 2011-03-23 制造光学活性n-单烷基-3-羟基-3-芳基丙胺化合物的方法
JP2012507030A JPWO2011118625A1 (ja) 2010-03-24 2011-03-23 光学活性なｎ−モノアルキル−３−ヒドロキシ−３−アリールプロピルアミン化合物の製造方法

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-067904 2010-03-24
JP2010067904 2010-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011118625A1 true WO2011118625A1 (ja) 2011-09-29

Family

ID=44673176

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/056971 WO2011118625A1 (ja) 2010-03-24 2011-03-23 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8981122B2 (ja)
JP (1) JPWO2011118625A1 (ja)
CN (1) CN102822161A (ja)
WO (1) WO2011118625A1 (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102228709B1 (ko) * 2013-04-18 2021-03-16 미츠비시 가스 가가쿠 가부시키가이샤 폴리올-에터 화합물 및 그의 제조 방법
CN103554403B (zh) * 2013-10-30 2015-09-30 刘芳 一种水性光固化氨基树脂及制备方法
KR102402187B1 (ko) 2017-06-30 2022-05-26 노르디셔 마시넨바우 루드. 바더 게엠베하 운트 코. 카게 가금류 사체를 이송하기 위한 이송 장치 및 이송 방법, 및 가금류 사체로부터 살코기를 회수하기 위한 방법 및 장치

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04226948A (ja) * 1990-05-17 1992-08-17 Eli Lilly & Co １−アリール−３−アミノプロパン−１−オール類のキラル合成
WO2003097632A1 (fr) * 2002-05-20 2003-11-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine
JP2004155770A (ja) * 2002-10-18 2004-06-03 Toru Yokozawa 光学活性アミノアルコールの製造方法
WO2004103990A1 (ja) * 2003-05-22 2004-12-02 Sumitomo Seika Chemicals Co. Ltd. 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体
JP2005536556A (ja) * 2002-08-27 2005-12-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL99316A (en) 1991-08-27 1995-03-15 Teva Pharma Production of fluoxetine and new intermediates
JP4483165B2 (ja) 2002-10-01 2010-06-16 山川薬品工業株式会社 光学活性な３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールの製造方法および製造の中間体
ATE384038T1 (de) 2002-10-18 2008-02-15 Tohru Yokozawa Verfahren zur herstellung optisch aktiver aminoalkohole

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04226948A (ja) * 1990-05-17 1992-08-17 Eli Lilly & Co １−アリール−３−アミノプロパン−１−オール類のキラル合成
WO2003097632A1 (fr) * 2002-05-20 2003-11-27 Mitsubishi Rayon Co., Ltd. Derives de propanolamine, procede de preparation de 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanols et procede de preparation de derives de propanolamine
JP2005536556A (ja) * 2002-08-27 2005-12-02 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング アミノアルコールのエナンチオ選択的水素化法
JP2004155770A (ja) * 2002-10-18 2004-06-03 Toru Yokozawa 光学活性アミノアルコールの製造方法
WO2004103990A1 (ja) * 2003-05-22 2004-12-02 Sumitomo Seika Chemicals Co. Ltd. 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
SAKURABA S ET AL.: "Practical Asymmetric Synthesis of (R)-Fluoxetine Hydrochloride Catalyzed by (2S,4S)-4-Dicyclohexylphosphino-2-diphenylphosphinomethyl-1-(N-methylcarbamoyl)pyrrolidine-Rhodium Complex", SYNLETT, no. 10, September 1991 (1991-09-01), pages 689 - 690, XP002353757 *

Also Published As

Publication number Publication date
US8981122B2 (en) 2015-03-17
JPWO2011118625A1 (ja) 2013-07-04
CN102822161A (zh) 2012-12-12
US20130005992A1 (en) 2013-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7582776B2 (en) Process for preparing arylaminopropanols
WO2011118625A1 (ja) 光学活性なｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン化合物の製造方法
EP3207018A1 (en) Process for the preparation of 1-(3,5-dichloro-4-fluoro-phenyl)-2,2,2-trifluoro-ethanone
CN102731326A (zh) 一种合成（s）-2-氨基-5-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘盐酸盐的方法
CN108794319B (zh) 一种布洛芬杂质a的制备方法
JP6615212B2 (ja) １−（２−ハロゲン−エチル）−４−ピぺリジンカルボン酸エチルエステルの製法
CN109970560B (zh) 一种三取代的1,3二烯烃类化合物的制备方法
JP5112670B2 (ja) 置換アミノ酸シッフ塩基化合物の製造方法
US20090209780A1 (en) Process for producing optically active 2-hydroxybutyric ester
JP6213999B2 (ja) アミン化合物、光学活性アミン、光学活性アミンを含む不斉触媒および不斉触媒を用いた光学活性ハロゲン化合物の製造方法
JP2006063049A (ja) フェニルシクロヘキセン誘導体またはスチレン誘導体の製造方法
JP3677786B2 (ja) アリールオキシプロピオン酸の製造法
CN102516202B (zh) N－氟代－1, 1’－联萘－2, 2’－磺酰亚胺及其制备方法
JP4918736B2 (ja) 新規光学活性ルテニウム錯体、その製法並びにそれを用いた光学活性化合物の製造方法
JP4896476B2 (ja) メチルオキシメチルアミノピリジン誘導体及びその製造方法
JP6182183B2 (ja) デュロキセチン塩基及びデュロキセチン塩酸塩の製造方法
JP5189278B2 (ja) ２−アシルヘテロ芳香族化合物の捕集方法
JPS6366131A (ja) 含フツ素脂肪族置換芳香族化合物の製法
CN104030997B (zh) 一种用于埃索美拉唑不对称合成的催化剂
KR101465351B1 (ko) 비대칭 알돌촉매 반응을 통한 키랄성 베타-하이드록시 싸이오에스터 화합물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 키랄성 베타-하이드록시 싸이오에스터 화합물
JP2005306804A (ja) 光学活性３−キヌクリジノールの製造方法
JP4475901B2 (ja) ３−アセチルチオフェン類の製造方法
KR101478597B1 (ko) 질소 치환 아미노-5,6,7,8-테트라하이드로나프톨의 공업화 제조방법
JP5189279B2 (ja) ２−アシルヘテロ芳香族化合物の製造方法
US8957227B2 (en) Preparation of Duloxetine® hydrochloride using optically active methylhydroxylaminopropanol compound as an intermediate

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201180015796.2

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11759430

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 7721/DELNP/2012

Country of ref document: IN

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012507030

Country of ref document: JP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13583376

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 11759430

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1