WO2004103990A1

WO2004103990A1 - 光学活性ｎ－モノアルキル－３－ヒドロキシ－３－アリールプロピルアミン類の製造方法および中間体

Info

Publication number: WO2004103990A1
Application number: PCT/JP2004/006602
Authority: WO
Inventors: Kazunori Iwakura; Takayuki Higashii; Seiji Bando
Original assignee: Sumitomo Seika Chemicals Co. Ltd.
Priority date: 2003-05-22
Filing date: 2004-05-11
Publication date: 2004-12-02
Also published as: JP2004346008A

Description

明細書

光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類の製造方法および中間体技術分野

本発明は、光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルァミン類の製造方法および中間体に関する。さらに詳しくは、反応性が高く、種々の医薬等の中間体として有用な光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ —3—ァリールプロピルアミン類の製造方法およびその製造中間体である（Z) 一 N—保護— N—モノアルキル—3—ォキソ— 3—ァリールプロベニルァミン類に関する。背景技術 .

従来、光学活性な N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 -ァリールプロピルアミン類は、そのラセミ体を光学活性な有機酸等の分割剤を用いて光学分割することにより得る方法が知られている。しかしながら、この方法は、光学分割法であるため、ラセミ体の半分しか利用できず収率の点で不利であり、また、分割剤のリサイクルも必要であるなど種々の問題がある。

一方、 N， N—ジアルキル _ 3—ォキソ—3—ァリールプロべニルァミン類を不斉還元した（例えば、 Chem. Pha rm. Bu l l. 1995， 43, 748、 Syn l e t t 1997, 11， 1306、 J. Am. Chem. S o c. 2000, 122, 6510) 後、脱アルキル化剤を用いて脱アルキルする方法（例えば、特開平 5— 213838号公報）が知られている。しかしながら、この方法は、脱アルキル化剤が基質に対して 2倍モル以上必要であり、経済的に不利であるという問題がある。

さらに、（Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ一3—ァリールプロべニルァミン類を不斉還元する方法も考えられるが、この（Z) — N—モノアルキル一 3 —ォキソー 3—ァリールプロべニルァミン類は、安定な化合物であり、還元されにくいという問題がある。発明の開示

本発明は、光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルァミン類を工業的安価に、かつ容易に製造しうる製造方法および該ィ匕合物を製造する際の中間体として有用な（Z) — N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を提供することを目的とする。すなわち、本発明は、式（1 )：

(式中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいへテロアリール基を、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキル基を、 R ²はァミノ保護基を示す。）

で表される（Z ) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3—ァリールプ口べニルァミン類を不斉触媒で不斉還元して式（2 )：

(式中、 A r、 R ¹および R ²は、前記と同じ意味を表し、 *は、不斉炭素原子を表す。）

で表される光学活性 N—保護一 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類となし、引き続き、脱保護することを特徴とする式（3 ) ：

(3)

(式中、八ぉょび！^ぉょびホは、前記と同じ意味を表す。）

で表される光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルァミン類の製造方法、

式（1) で表される（Z) — N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3— ァリールプロべニルァミン類を還元して式（4)：

A「\^\^、_R1 (4) 0

(式中、 Ar、 R¹および R²は前記と同じ意味を表す。）

で表される N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリ一ルプロピルァミン類となし、引き続き、不斉触媒で不斉還元して式（2) で表される光学活性 N—保護—N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類となし、次いで、脱保護することを特徴とする式（3) で表される光学活性 N— モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類の製造方法およびその製造中間体である（Z) —N—保護一 N—モノアルキル—3—ォキソ _ 3 —ァリールプロべニルァミン類に関する。

発明を実施するための最良の形態

本発明の第 1の態様にかかる光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 一ァリ一ルプロピルァミン類の製造方法は、（Z)— N—保護一 N—モノアルキル - 3—ォキソー 3一ァリ一ルプロぺニルアミン類を不斉触媒で不斉還元して光学活性 N—保護—N_モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリ一ルプロピルアミン類となし、引き続き、脱保護することを特徴とする。以下各工程毎に具体的に説明する。

(工程 1_ 1) この工程では、（Z) —N—保護一 N_モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を不斉触媒で不斉還元して光学活性 N—保護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を製造する。 .

この工程に用いられる（Z) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3 一ァリ一ルプロべニルァミン類は、式（1) で表される化合物である。

式（1) 中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいべテロアリール基を、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキル基を、 R ²はァミノ保護基を示す。

上記ァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基、フエナントリル基等が挙げられる。

上記へテロアリール基としては、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基、ベンゾフリル基、インデニル基等が挙げられる。

上記炭素数 1〜 5のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n— プロピル基、ィソプロピル基、 n -プチル基、ィソブチル基、 t e r t -ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられる

上記のァリール基、ヘテロァリール基またはアルキル基の置換基としては、例えば、水酸基、メチル基、ェチル基、プロピル基、トリフルォロメチル基、メトキシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ベンゾィルォキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

上記アミノ保護基としては、例えば、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルポニル基、 n—プロピルォキシカルボ二ル基、イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシ力ルポ二ル基、イソブチルォキシカルポニル基、 t e r t—プチルォキシカルポ二ル基等のアルキルォキシ力ルポニル基；ベンジルォキシカルポニル基等のァラルキルォキシカルポニル基；フエニルォキシカルポニル基等のァリールォキシカルポニル基またはベンジル基等が挙げられる。

( Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ _ 3—ァリールプロぺニルァミン類の具体例としては、 N—メチル一 N— ( 2， 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシ力ルポニル) 一 3—ォキソ _ 3—フエニルプロべニルァミン、 N—メチル一 N—フエニルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3—フエニルプロぺニルアミン、 N—ェチルー N—メトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— ( 4—トルィル）プロぺニルァミン、 N—ェチル—N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— ( 4 —トリフルォロメチルフエニル）プロべニルァミン、 N—メチルー N—メトキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3 _ ( 4—メトキシフエ二ル）プロぺニルァミン、 N 一（n—プロピル） —N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— （4一二トロフエニル）プロぺニルァミン、 N— （t e r t—ブチル）一 N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3— （3—メチルスルホニルァミノフエニル）プロぺニルァミン、 N—メチルー N エトキシカルボニル— 3 _ォキソ一 3— ( 4—べンゾィルォキシフエニル）プロべニルァミン、 N—ェチルー N—イソブチルォキシカルポニル一 3—ォキソ一 3 _ ( 4—クロ口フエニル）プロべニルァミン、 N—メチルー N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— （4， 6—ジメトキシー 9—フエナントリル）プロべニルァミン、 N— (n—ペンチル） —N—ェチルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3— [ 1 , 3—ジクロ口— 6— （トリフルォロメチル）一 9一フエナントリル] プロぺニルァミン、 N—メチルー N _イソプロピルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3— ( 2—クロ口 _ 5—チェニル）プロピルァミン、 N—ェチル—N—イソブチルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ—3— ( 2 一チェニル）プロべニルァミン、 N—メチルー N—イソブチルォキシカルポニル —3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル）プロべニルァミン、 N—メチル _N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3 _ォキソ一 3— ( 2—チェニル）プロぺニルァミン、 N—メチルー N—メチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ—3— （3—チェニル）プロべニルァミン、 N—メチル _ N— (n—プロピルォキシカルボニル） —3— ォキソ—3— ( 4—メチル _ 2—チェニル）プロぺニルァミン、 N—メチル— N —ェチルォキシカルポ二ルー 3 _ォキソ一 3 _ ( 2—クロロー 6—ピリジル）プロぺニルァミン、 N—メチル—N—ェチルォキシカルボ二ルー 3—ォキソー 3— ( 2—ピリジル）プロべニルァミン、 N—ェチル—N—ェチルォキシカルポニル —3—ォキソ—3— （2—べンゾフリル）プロべニルァミン等が挙げられる。本発明で用いられる不斉触媒としては、特に限定されないが、例えば、ァゼチジンアミド配位遷移金属錯体、ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯体等が挙げられる。

上記ァゼチジンアミド配位遷移金属錯体は、式（5 )： .

(式中、 R ³および R ⁴は水素原子、置換基を有してもよい炭素数 1〜 5のアルキル基、置換基を有してもよいァラルキル基または置換基を有してもよいァリール基を示す。 Yは、水素原子または保護基を示す。 Mは、遷移金属原子を示す。 X-は、対イオンを示す。 mは、 0〜4の整数を示す。 nは、 0または 1を示す。 !^ぉょびし²は、それぞれ独立に、または一体となって配位子を示す。 *は、不斉炭素原子を示す。）で表される光学活性な化合物である。

上記炭素数 1〜 5のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n - プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソブチル基、 t e r t—ブチル基、 n—ペンチル基等が挙げられる。

上記ァラルキル基としては、例えば、ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 2 —ナフチルェチル基、ジフエニルメチル基等が挙げられる。

上記ァリール基としては、例えば、フエニル基、ナフチル基、ビフエ二ル基、フエナントリル基等が挙げられる。

上記の基の置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基等のアルコキシ基；フエノキシ基等のァリルォキシ基；メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基等のアルキル基； n—メチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 t e r t—プチルチオ基等のァルキルチオ基；フエ二ルチオ基等のァリールチオ基；ニトロ基、スルホ二ル基等が挙げられる。

保護基としては、例えば、メトキシカルポニル基、エトキシカルポニル基、 2 , 2 , 2 _トリクロ口ェチルォキシカルポ二ル基、 n—プロピルォキシ力ルポ二ル基、イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシカルポニル基、イソブチルォキシカルポニル基、 t e r t—プチルォキシカルポニル基等のアルキルォキシ力ルポニル基；ベンジルォキシカルポニル基等のァラルキルォキシ力ルポニル基；フエニルォキシカルポニル基等のァリ一ルォキシカルポニル基；ベンジル基等が挙げられる。

遷移金属原子としては、例えば、ルテニウム、ロジウム、イリジウム等が挙げられる。

対イオンとしては、例えば、フッ素イオン、塩素イオン、ヨウ素イオン、過塩素酸イオン、へキサフルォロリン酸イオン、テトラフルォロ硼酸イオン、トリフルォロメチルベンゼンスルホン酸イオン、トリフルォロメ夕ンスルホン酸イオン等が挙げられる。

L ¹および L ²としては、遷移金属に配位するものであればよく、例えば、ベンゼン、 p—シメン、メシチレン、へキサメチルベンゼン、ナフタレン、アントラセン等の芳香族化合物；エチレン、ブタジエン、シクロへキセン、 1， 5—シク口才クタジェン、シクロォクタトリエン、ペンタメチルシクロペンタジェニル等のォレフィン化合物；ジメチルエチレンジアミン、ジフエニルエチレンジアミン等のアミン化合物；一酸化炭素、一酸化窒素、塩素、臭素等が挙げられる。これらは、 L ¹, L ²に、それぞれ独立に配位してもよいし、一体となって配位してもよい。これらの中でも、 L ¹ L ²がー体となった、ベンゼン、 p—シメンまたはシクロォクタジェンが好適に用いられる。

ァゼチジンアミド配位遷移金属錯体の具体例としては、（S ) — N—フエニル _ 2 _ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体、 ( S ) 一 N—ナフチル— 2—ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体、（S ) — N— ( 2—フルオロフェニル） —2—ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニウム（ベンゼン）錯体、 ( S ) -N - ( 4—シァノベンジル） —2—ァゼチジンカルボキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体、 ( S ) —N—ベンジル— 2 _ (N—メトキシカルボニル）ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニゥム（p—シメン）錯体などが挙げられる。

一方、ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯体は、式（6 ) で表される化合物である。

式（6) 中、 R³、 R⁴、 M、 X—、 m、 n、 L¹および L²は式（5) と同様である。 R⁵〜R⁸は置換基を有してもよいァリール基を示す。 *は、不斉炭素原子を示す。

上記置換基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、 n—プロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基等のアルコキシ基；フエノキシ基等のァリールォキシ基；メチル基、ェチル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基等のアルキル基； n—メチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 t e r t—プチルチオ基等のアルキルチォ基；フエ二ルチオ基等のァリ一ルチオ基；ニトロ基、スルホニル基等が挙げられる。

ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯体の具体例としては、 (S) -N, 〇一ビス（ジフエニルホスフイノ）一ひ、 α—ジメチルー 2—ァゼチジンアルコール（ロジウム）一 1, 5—シクロォク夕ジェン錯体トリフレート塩、 ( S) -Ν, 〇_ビス（ジフエニルホスフイノ） _α、 α—ジェチルー 2—ァゼチジンアルコール（塩化ロジウム）ノルポナジェン錯体、 (S) -Ν, 〇一ビス（ジフエニルホスフイノ） —0；、一ジメチルー 2 _ァゼチジンアルコール（ヨウ化ロジウム）トリフエニルホスフィン錯体、 (S) -Ν, Ο—ビス〔ジ（4ーメトキシフエニル）ホスフイノ〕一α、 α—ジフエニル— 2—ァゼチジンアルコ一ル（塩化イリジウム） _ 1， 5—シクロォク夕ジェン錯体、 (S) -Ν, 〇ービス（ジフエニルホスフイノ） — α、 —ジフエ二ルー 2—ァゼチジンアルコール塩化ルテニウム錯体、 (S) 一 Ν, 〇一ビス（ジフエニルホスフイノ）一ひ、 a ージフエ二ルー 2—ァゼチジンアルコール塩化ルテニウム（1 S, 2 S) 一 N， N—ジフエ二ルェチレンジアミン錯体等が挙げられる。

不斉触媒の使用量は、（Z) — N—保護—N—モノアルキル一 3 _ォキソ一 3 —ァリールプロべニルァミン類に対して、触媒量でよく、好ましくは、 0. 00 01〜0. 1倍モル、より好ましくは 0. 0005〜0. 02倍モルである。上記不斉触媒で不斉還元する際には、公知の水素供給源の存在下に不斉還元する方法が好ましい。水素供給源としては、例えば、メタノール、エタノール、 2 一プロパノ一ル等のアルコール類；ギ酸、およびその塩；水素等が挙げられる。これらの中でも、水素、 2—プロパノールまたはギ酸が好適に用いられる。以下に水素供給源として水素、 2—プロパノールまたはギ酸を用いた場合について、それぞれ具体的に説明する。

水素供給源として水素を用いる不斉還元としては、例えば、 (Z) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類と不斉触媒を反応溶媒に溶解した後、水素を、好ましくは、 0. 001〜150MPa、より好ましくは 0. ：!〜 100MP aで反応系内に充填し反応させる方法が挙げられる。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、. 2—プロパノール等のアルコ一ル類；塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素；ジェチルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは、単独でまたは混合して用いてもよい。

反応温度は、好ましくは、 — 20〜150°C、より好ましくは 0〜100°Cである。

また、水素供給源として 2—プロパノールを用いる不斉還元としては、例えば、 (Z) _N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソー 3—ァリールプロぺニルァミン類を、 2—プロパノールおよび塩基の存在下、不斉触媒を用いて還元反応させる方法が挙げられる。

2—プロパノールの使用量は、（Z) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソー 3—ァリールプロぺニルァミン類に対して、好ましくは、 0. 1〜100 倍重量、より好ましくは 0. 1〜50倍重量である。

塩基としては、酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸ィ匕カルシウム等の水酸化金属化合物；ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド

、 t e r t—ブトキシナトリウム、 t e r t—ブトキシカリウム等の金属アルコキシド；水素化力リゥム、水素化ナトリゥム等の金属水素化化合物等が挙げられる。

塩基の使用量は、不斉触媒に対して好ましくは、 0 . 1〜1 0倍モル、より好ましくは 0 . 5〜 4倍モルである。

反応温度は、好ましくは、ー2 0〜1 5 0 °C、より好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。

さらに、水素供給源としてギ酸を用いる不斉還元としては、例えば、（Z ) — N 一保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を、ギ酸およびトリェチルアミンの存在下、不斉触媒を用いて還元反応させる方法が挙げられる。

ギ酸の使用量は、（Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類に対して、好ましくは、 0 . 0 5〜1 0 0倍重量、より好ましくは 0 . 1〜5 0倍重量である。

トリェチルァミンの使用量は、ギ酸に対して、好ましくは、 0 . 0 5〜1 0倍モル、より好ましくは 0 . 2〜5倍モルである。トリェチルァミンの使用量が 0 . 2倍モル未満の場合や 1 0倍モルを超える場合、反応が遅く完結しないおそれがある。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、 2—プロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、 1， 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類；ジェチルエーテル、 t e r t—ブチルメチルエーテル等のエーテル類；モルホリン、ピぺリジン等のアミン類；ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等が挙げられる。これらは、単独でまたは混合して用いてもよい。 '

反応温度は、好ましくは、 — 2 0〜1 5 0 °C、より好ましくは 0〜1 0 0 °Cである。

不斉還元反応終了後、生成物である光学活性 N—保護一 N—モノアルキル一 3 ーヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類を含む反応溶液を濃縮し、残った残渣にトルエン、ジェチルエーテル等の水不溶性反応溶媒と水を添加して、分液し、有機層を得る。得られた有機層を水洗し、濃縮することにより光学活性 N— 保護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を単離することができる。また、得られた光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3 ーヒドロキシ一 3—ァリールプロピルアミン類を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一、蒸留等の方法より精製することもできる。

かくして式（2 ) で表される光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒド口キシ— 3—ァリールプロピルァミン類が得られる。

光学活性 N—保護一 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルァミン類の具体例としては、 N—メチルー N— ( 2， 2， 2—トリクロロェチルォキシカルポニル） _ 3—ヒドロキシ—3—フエニルプロピルアミン、 N—メチルー N—フエニルォキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3—フエニルプロピルァミン、 N—ェチルー N—メトキシカルポニル— 3—ヒドロキシー 3— ( 4—トルイル）プロピルアミン、 N—ェチルー N—エトキシカルポニル— 3—ヒドロキシ— 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピルァミン、 N—メチル一 N —メトキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3— ( 4—メトキシフエ二ル）プロピルァミン、 N— (n—プロピル） —N—エトキシカルボニル— 3—ヒドロキシ— 3 - ( 4—ニトロフエニル）プロピルァミン、 N— ( t e r t—プチル） — N— エトキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3― ( 3—メチルスルホニルァミノフエニル）プロピルアミン、 N—メチルー N—エトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ - 3 - ( 4一ベンゾィルォキシフエニル）プロピルァミン、 N—ェチルー N—ィソブチルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 3— (4—クロ口フエニル）プロピルアミン、 N—メチル—N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ— 3 一（4 , 6—ジメトキシー 9一フエナントリル）プロピルアミン、 N— （n—ぺンチル）一 N—ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— [ 1 , 3—ジクロロ一 6— （トリフルォロメチル）一 9一フエナントリル] プロピルァミン、 N ーメチルー N—イソプロピルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— （2—クロロ— 5—チェニル）プロピルァミン、 N—ェチルー N—イソブチルォキシカルポニル— 3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチルー N—イソブチルォキシ力ルポニル— 3—ヒドロキシ— 3— ( 2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチルー N—ベンジルォキシカルポニル— 3—ヒドロキシー 3 一（2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチルー N—メチルォキシカルボニル —3—ヒドロキシ一 3—（3—チェニル）プロピルァミン、 N—メチル— N— (n 一プロピルォキシ力ルポニル）一 3—ヒドロキシ _ 3— （4ーメチルー 2—チェニル）プロピルアミン、 N—メチルー N—ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ヒドロキシ _ 3— （2—クロ口— 6—ピリジル）プロピルァミン、 N—メチルー N—ェチルォキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 2—ピリジル）プロピルァミン、 N—ェチルー N—ェチルォキシ力ルポニル— 3—ヒドロキシー 3— （2—べンゾフリル）プロピルアミン等の光学活性体が挙げられる。

(工程 1— 2 ) この工程では、上記工程 1 _ 1で得られた光学活性 N—保護— N —モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類を脱保護することにより目的物である光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ一 3—ァリ —ルプロピルァミン類を製造する。

脱保護する際の脱保護剤としては、水酸化ナトリウム、 7酸化カリウム、水酸化リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムエトキシド等のアルカリ；塩酸、硫酸、酢酸等の酸等が挙げられる。これらの中でも、脱保護しやすいという観点から、アルカリ、とりわけ、水酸化ナトリウムが好適に用いられる。

上記脱保護剤の使用量は、光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ一 3—ァリールプロピルアミン類に対して、好ましくは、 0 . 2〜2 0倍モル、より好ましくは 0 . 5〜5倍モルである。

反応溶媒としては、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類；水等が挙げられる。これらの中でも、アルコール類とりわけイソプロパノールが好適に用いられる。

上記反応溶媒の使用量は、光学活性 N _保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類に対して好ましくは、 0 . 0 5〜 1 0 0倍重量、より好ましくは 0. 2〜5 0倍重量である。

反応温度は、好ましくは、 0〜1 0 0 、より好ましくは 1 5〜5 0 °Cである。脱保護反応終了後、反応生成物である光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類を含む反応液に、反応溶媒として水不溶性反応溶媒を使用した場合は水を添加して、あるいは、反応溶媒として水可溶性反応溶媒を使用した場合は、トルエン等の水不溶性反応溶媒と水を添加した後、さらに、アルカリを加えて添加した水層を塩基性として分液し、有機層を得る。得られた有機層を濃縮することにより光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ一 3—ァリールプロピルアミン類を単離することができる。また、得られた光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒド口キシ— 3—ァリ一ルプロピルアミン類を、シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法より精製することもできる。かくして式（3 ) で表される光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 —ァリ一ルブロピルァミン類が得られる。

光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類の具体例としては、例えば、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3—フエニルプロピルァミン、 N—ェチル—3—ヒドロキシ—3— ( 4—トルィル）プロピルアミン、 N—ェチルー 3—ヒドロキシー 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 4—メトキシフエ二ル）プロピルァミン、 N— (n—プロピル） —3—ヒドロキシ— 3— ( 4—二トロフエニル）プロピルァミン、 N— ( t e r t—ブチル）一 3—ヒドロキシー 3— ( 3—メチルスルホニルァミノフエニル）プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 4—ベンゾィルォキシフエニル）プロピルァミン、 N—ェチル—3—ヒド口キシー 3— ( 4—クロ口フエニル）プロピルァミン、 N—メチル一 3—ヒドロキシー 3— ( 4 , 6—ジメトキシー 9—フエナントリル）プロピルァミン、 N— (n—ペンチル）一 3—ヒドロキシ一 3— [ 1， 3—ジクロ口一 6— （トリフ Jレォロメチル） —9—フエナントリル] プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— ( 2—クロロー 5—チェニル）プロピルアミン、 N—ェチル—3—ヒドロキシ—3— ( 2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチル—3—ヒドロキシ一 3—（2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (3 一チェニル）プロピルアミン、 N—メチル—3—ヒドロキシー 3— （4—メチル一 2—チェニル）プロピルアミ'ン、 N—メチル _ 3—ヒドロキシー 3 _ (2—クロロ一 6—ピリジル）プロピルアミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3 _ (2 一ピリジル）プロピルァミン、 N—ェチルー 3—ヒドロキシ— 3— （2—ベンゾフリル）プロピルアミン等の光学活性体が挙げられる。

本発明の第 2の態様にかかる光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3 —ァリールプロピルアミン類の製造方法は、 (Z)—N—保護— N—モノアルキル - 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類を還元して N—保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ _ 3—ァリールプロピルアミン類となし、引き続き、不斉触媒で不斉還元して光学活性 N—保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3 ーァリールプロピルアミン類となし、次いで、脱保護することを特徴とする。以下各工程毎に具体的に説明する。

(工程 2— 1) この工程では、（Z) — N—保護—N—モノアルキル—3—ォキソ一 3—ァリ一ルプロべニルァミン類を還元して N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリ一ルプロピルアミン類を製造する。

(Z) 一 N—保護—N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロぺニルアミン類を還元する際の方法としては、例えば、水素雰囲気下で触媒を用いて還元する方法が挙げられる。具体的には（Z) —N—保護—N—モノアルキル一 3 —ォキソー 3—ァリールプロべニルァミン類と触媒を反応溶媒に溶解した後、水素を好ましくは、 0. 001〜 150 MP a、より好ましくは 0. 1〜： L O OM P aで反応系内に充填し反応させる方法が挙げられる。

触媒としては、パラジウム炭素、酢酸パラジウム、白金炭素、ラネ一ニッケル等の金属触媒等が挙げられる。これらの中でも、扱い安さの点から、パラジウム炭素が好適に用いられる。

上記触媒の使用量は、（Z) —N—保護— N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3 —ァリールプロべニルァミン類に対して好ましくは、 0. 0001〜0. 1倍モル、より好ましくは 0. 0005〜0. 05倍モルである。

反応溶媒としては、メタノール、エタノール、 2 _プロパノール等のアルコール類；塩化メチレン、 1， 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭ィ匕水素；ジェチルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。これらは、単独でまたは混合して用いてもよい。これらの中でも、反応性の点から、メタノール、エタノールが好適に用いられる。

上記反応溶媒の使用量は、（Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ —3—ァリールプロべニルァミン類に対して好ましくは、 0 . 1〜1 0 0倍重量、より好ましくは 0 . 5〜5 0倍重量である。

反応温度は、好ましくは、 0〜1 5 0 °C、より好ましくは 2 0〜1 0 0 程度である。反応温度が 1 5 0 °Cを超える場合、不純物が生成したり、生成物がラセミ体の N—保護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルァミン類となるおそれがある。

還元反応終了後、反応液から触媒を濾過により除去し、得られた反応液を濃縮することにより N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロピルァミン類を単離することができる。また、得られた N—保護一 N—モノアルキルー 3—ォキソ一 3—ァリールプロピルアミン類を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法により精製することもできる。

かくして式（4 ) で表される N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3— ァリールプロピルァミン類が得られる。

N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロピルァミン類の具体例としては、例えば、 N—メチルー N— ( 2 , 2 , 2—トリクロロェチルォキシカルポニル） —3—ォキソ—3—フエニルプロピルァミン、 N—メチルー N 一フエニルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3—フエニルプロピルアミン、 N— ェチルー N—メトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3 _ ( 4—トルィル）プロピルァミン、 N—ェチルー N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3— （4一トリフルォロメチルフエニル）プロピルアミン、 N—メチル—N—メトキシカルポニル, 一 3—ォキソ _ 3— （4—メトキシフエ二ル）プロピルアミン、 N _ (n—プロピル）一 N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3— ( 4—二トロフエニル）プ口ピルアミン、 N— ( t e r t—プチル） _ N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソー 3— ( 3—メチルスルホニルァミノフエニル) プロピルアミン、 N—メチル一 N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3—（4一ベンゾィルォキシフエニル）プロピルァミン、 N—ェチルー N—イソプチルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3— ( 4—クロ口フエニル）プロピルアミン、 N—メチルー N—べンジルォキシ力ルポ二ルー 3 _ォ丰ソ一 3— ( 4 , 6—ジメトキシ— 9—フエナントリル）プ口ピルァミン、 N— (n—ペンチル） —N—ェチルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ一 3— [ 1 , 3—ジクロロー 6— (トリフルォロメチル）一 9—フエナントリル] プロピルアミン、 N—メチルー N—イソプロピルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ—3— ( 2—クロ口— 5 _チェニル）プロピルァミン、 N—ェチル— N—ィソブチルォキシカ^)レポニル— 3 _ォキソ一 3— ( 2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチル—N—イソブチルォキシ力ルポ二ルー 3 _ォキソ一 3— （2—チェ二ル）プロピルァミン、 N—メチルー N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ - 3 - ( 2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチル—N _メチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ—3— ( 3—チェニル）プロピルアミン、 N—メチル— N _ (n —プロピルォキシ力ルポニル）— 3—ォキソ _ 3—（4—メチル—2—チェニル）プロピルァミン、 N—メチル _ N_ェチルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ—3— ( 2—クロロー 6—ピリジル）プロピルァミン、 N—メチルー N—ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3— ( 2—ピリジル）プロピルァミン、 N—ェチルー N _ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3— （2—ベンゾフリル）プロピルァミン等が挙げられる。

(工程 2— 2 ) この工程では、上記工程 2— 1で得られた N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ—3—ァリ一ルプロピルアミン類を、引き続き、不斉触媒で不斉還元して光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリ —ルプロピルアミン類を製造する。なお、不斉触媒で不斉還元する方法は、上記工程 1—1と同様の方法であるので、記載を省略する。

(工程 2— 3 ) この工程では、上記工程 2— 2で得られた光学活性 N _保護一 N 一モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を脱保護することにより目的物である光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を製造する。なお、脱保護する方法は、上記工程 1—2と同様の方法が適用できる。本発明の第 1の態様および第 2の態様で用いられる上記式（ 1 )で表される（Z) 一 N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類は、新規化合物である。

本発明の（Z) —N—保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリールプ口べニルァミン類は、（Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリ一ルプ口ベニルァミン類とアミノ基の保護化合物とを反応させることにより製造することができる。

(Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類は、式（7)：

(式中、 Arおよび R¹は、式（1) と同様の基を示す）で表される化合物である。

(Z) —N—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリールプロぺニルアミン類の具体例としては、例えば、 N—メチル—3—ォキソ一 3—フエニルプロべニルァミン、 N—ェチルー 3—ォキソ _ 3— (4—トルィル）プロぺニルァミン、 N— ェチル _ 3—ォキソ—3— （4—トリフルォロメチルフエニル）プロぺニルアミン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— (4—メトキシフエ二ル）プロぺニルァミン、 N— （n—プロピル）一 3—ォキソ一 3— (4—ニトロフエニル）プロぺニルァミン、 N— （t e r t—プチル）一 3—ォキソ—3— （3—メチルスルホニルァミノフエニル）プロべニルァミン、 N—メチル—3—ォキソ一 3— （4一ベンゾィルォキシフエニル）プロぺニルァミン、 N—ェチルー 3—ォキソ _ 3— (4 —クロ口フエニル）プロぺニルァミン、 N—メチル _ 3—ォキソ一 3— （4, 6 ージメトキシー 9一フエナントリル）プロぺニルァミン、 N— （n—ペンチル）一 3—ォキソ一3— [1, 3—ジクロロー 6— （トリフルォロメチル）一 9—フェナントリル] プロべニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— （2—クロ口一 5—チェニル）プロぺニルァミン、 N—ェチルー 3—ォキソ— 3— （2—チェニル）プロぺニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— （2—チェニル）プロベニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— （3—チェニル）プロぺニルアミン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— （4一メチル—2—チェニル）プロべニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— （2—クロロー 6—ピリジル）プロぺニルァミン、 N—メチル—3—ォキソ _ 3— （2—ピリジル）プロべニルァミン、 N —ェチルー 3—ォキソ—3— ( 2—ベンゾフリル）プロぺニルァミン等が挙げられる。これらの中でも、 N—メチリレー 3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル）プロべニルァミンが好適に用いられる。

.本発明に用いられるァミノ基の保護化合物は、式（8 ) または（9 ) で表される化合物である。

式（8 )：

2

f-R (8) 式（9 )

R²— O-R² (9) 式（8 ) および（9 ) 中、 R ²は式（1 ) と同様の基を示す。 Wは、ハロゲン原子を示す。

上記ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

上記アミノ基の保護化合物の具体例としては、クロ口炭酸メチル、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸 2， 2 , 2 _トリクロロェチル、クロ口炭酸 n—プロピル、クロ口炭酸イソプロピル、クロ口炭酸 n—ブチル、クロ口炭酸イソプチル、クロ口炭酸 t e r t一プチル、クロ口炭酸ベンジル、クロ口炭酸フエニル、ジ炭酸ジ t e r t—ブチル等が挙げられる。これらの中でも、クロ口炭酸イソプチル、クロロ炭酸ベンジルが好適に用いられる。

上記アミノ基の保護化合物の使用量は、（Z )— N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類に対して、好ましくは 0 . 5〜1 0倍モル、より好ましくは、 0 . 8〜3倍モルである。反応溶媒としては、例えば、ペンタン、へキサン、シクロへキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素；ジェチルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル、テトラヒド口フラン、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸ブチル等のエステル類；水等が挙げられる。

上記反応溶媒の使用量は、（Z) —N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類に対して、好ましくは、 0. 05〜100倍重量、より好ましくは 0. 2〜20倍重量である。

反応温度は、好ましくは、一 20〜150°C、より好ましくは一 10〜： L 0 Ot: である。

反応終了後、反応液を濃縮した後、トルエン等の水不溶性有機溶媒および水を添加して分液し、有機層を得る。得られた有機層から水不溶性有機溶媒を留去し

、 2—プロパノール等のアルコール類で洗浄することにより（Ζ) — Ν—保護一 Ν—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリ一ルプロぺニルアミン類を単離することができる。また、得られた（Ζ) — Ν—保護—Ν—モノアルキル— 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、蒸留等の方法により精製することもできる。実施例

以下、実施例により本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

実施例 1

攪拌機、冷却管、温度計および滴下口一トを備え付けた 1L容の 4っロフラスコに、（Ζ) —Ν—メチルー 3—ォキソ一 3— （2—チェニル）プロぺニルアミン 16. 7 g (0. 10mo l)、 t e r t—ブチルメチルエーテル 200 m 1 、ジメチルァミノピリジン 1. 2 g (0. O l Omo l) およびトリェチルアミン 12. 1 g (0. 12mo 1 ) を仕込み、 50°Cに昇温した。次いで、クロ口炭酸イソブチル 16. 4g (0. 12mo 1) を 4時間を要して滴下した。滴下終了後、同温度で 24時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、水 100mlを加え分液し、有機層を得た。得られた有機層を留去し、（Z) —N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォキソー 3_ (2—チェニル）プロべニルァミンの粗結晶を得た。得られた粗結晶を 2—プロパノールで再結晶することにより、白色結晶の（Z) — N—メチルー N —イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— （2—チェニル）プロべニルァミン 22 . 0g (0. 082mo 1) を得た。（Z) —N—メチル— 3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル）プロべ二ルァ.ミンに対する収率は 82. 0%であった。

得られた（Z) — N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ一 3— (2 一チェニル）プロべニルァミンは、下記の物性を有することから同定することができた。

！！—！^^^ スペクトル（CDC 1₃、 TMS基準） δ (p pm)： 0. 98 —1. 00 (d、 6H)、 1. 98-2. 11 (m、 1H)、 3. 32 (s、 3 H)、 4. 03— 4. 05 (d、 2H)、 6. 17-6. 21 (d、 1H)、 7 . 12-7. 15 (dd、 1H)、 7. 60- 7. 62 (dd、 1H)、 7. 6 2-7. 74 (dd、 1H), 8. 48— 8. 52 (d、 1 H)

C— NMRスペクトル（CDC 1₃、 TMS基準） δ (p pm)： 18. 56、 27. 36、 31. 25、 73. 15、 102. 34、 127. 53、 1 30. 18、 132. 32、 143. 01、 145. 41、 153. 30、 18 1. 29

実施例 2

20ml容の二つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Z) —N—メチル— N—イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— （2—チェニル）プロべニルァミン 1 33. 8mg (0. 50mmo l)、 (S) —N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力ルポキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体 2. 3mg (0. 0050mm o 1) および 2—プロパノール 2mlを仕込み、 0. 5Mt e r t—ブトキシカリウムの 2—プロパノール溶液 20 n 1を添加し、 80°Cにて 4時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲル力.ラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチルー N—イソブチルォキシ—3—ヒドロキシ—3— (2—チェニル）プロピルアミン 114. 8mg (0. 42mmo 1) を得た。（Z) — N 一メチル—N—イソプチルォキシー 3—ォキソ一 3— (2—チェニル）プロべ二ルァミンに対する収率は、 84%であった。

次いで、攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 50ml容の

4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソプチルォキシ— 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 114. 8mg (0. 42mmo 1 ) および 2 一プロパノール 5mlを仕込み、 .30重量％水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 gを添加し、 30°Cで 24時間反応させた。

反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリ力ゲルラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルアミン 6 6. 7mg (0. 39mmo 1) を得た。 N—メチル—N—イソブチルォキシ一

3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルァミンに対ずる収率は、 92% であった。得られた N—メチル—3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル）プロピルァミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果 50%e eであった。

実施例 3

20ml容の二つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、（Z) —N—メチル— N_イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— （2—チェニル）プロべニルァミン 1 3.3. 8mg (0. 50mmo l)、 (S) —N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力ルポキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体 2. 3mg (0. 0050mm o 1)、ギ酸 1. 0 g (21. 7mmo 1 ) およびトリェチルァミン 2. 0 g ( 19. 8mmo 1) を仕込み、 50 °Cで 48時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、反応液をジェチルェ一テル 20m 1と水 20m 1との混合溶液に加え、分液し、有機層を得た。得られた有機層に水 1 Omlを添加して洗浄し、有機層を濃縮して油状物を得た。得られた油状物をシリカゲル力ラムクロマトダラフィ一にて精製し、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 58. lmg (0. 21mmo l) を得た。（Z) 一 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ一 3— (2—チェニル）プロぺニルァミンに対する収率は、 42%であった。

次いで、攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Om l容の 4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 58. lmg (0. 2 lmmo 1) および 2— プロパノール 3mlを仕込み、 30重量％水酸化ナトリウム水溶液 0. 1 gを添加し、 30°Cで 24時間反応させた。

反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 3 1. 5mg (0. 18mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルァミンに対する収率は、 85% であった。得ちれた N—メチル—3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルァミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果 60%e eであった。

実施例 4

5 Oml容のォ一トクレーブに、アルゴン雰囲気下で、（Z) —N—メチルー N—イソブチルォキシ— 3—ォキソ— 3— （2 _チェニル）プロぺニルァミン 1 33. 7mg (0. 5 Ommo 1 ) および（S) — N，〇一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 α、 α—ジメチル一 2—ァゼチジンアルコールロジウムシクロォク夕ジェン錯体のトリフレート塩 2. lmg (0. 0025mmo 1) を仕込み、メタノール 3m 1を添加した。次いで、水素を IMP aの圧力で充填し、 80°C で 60時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィ一にて精製し、 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー3— （2—チェニル）プロピルアミン 42mg (0. 15mmo 1 ) を得た。（Z) —N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ—3— (2—チェニル）プロべニルァミンに対する収率は 30%であった。

次いで、攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Oml容の 4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソブチルォキシ—3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 42mg (0. 15mmo 1 ) および 2—プロパノール 2 mlを仕込み、 30重量％水酸化ナトリウム水溶液 0.1 gを添加し、 30°Cで 24時間反応させた。

反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル）プロピルアミン 2

3. 2mg (0： 14mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシ— 3— （2—チェニル）プロピルァミンに対する収率は、 90% であった。 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— （2—チェニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトダラライ一分析した結果 52%e eであった。実施例 5

100ml容のオートクレーブに N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォキソー 3— (2—チェニル）プロべニルァミン 1. 34g (5. 0mmo l)、 5重量％パラジウム炭素 20 Omgを仕込み、メタノール 3 Oml添加した。次いで、水素を 0. 3MPaの圧力で充填し、 50°Cにて 3時間反応させた。反応終了後、触媒のパラジウム炭素をろ過し、濾液を濃縮して N—メチル—N—イソブチルォキシ—3—ォキソ _ 3— （2—チェニル）プロピルアミン 1. 32g (

4. 9mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ— 3—ォキソ一 3 一（2—チェニル）プロぺニルァミンに対する収率は 98%であった。

引き続き、 2 Oml容の二つ口フラスコに、アルゴン雰囲気下で、 N—メチル —N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ—3— （2—チェニル）プロピルアミン 1 35mg (0. 50mmo l)、 (S) 一 N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力ルポキサミド塩化ルテニウム（p—シメン）錯体 2. 3mg (0. 005 Ommo 1 ) および 2 _プロパノール 2mlを仕込み、 0. 5M t e r t—ブトキシカリウムの 2—プロパノール溶液 20 μ, 1を添加し、 80°Cにて 2時間反応させた。反応終了後、反応液を濃縮し ¾渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製して、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシ—3— (2—チェ二ル）プロピルアミン 119mg (0. 44mmo 1 ) を得た。 N—メチルー N— ィソブチルォキシ— 3一ォキソ一 3― (2—チェニル) プロピルアミンに対する収率は 88%であった。

次いで、攪拌機、冷却管、温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Oml容の 4つ口フラスコに、 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミン 119mg (0. 44mmo 1 ) および 2—プ口パノ一ル 5 m 1を仕込み、 30重量％水酸化ナトリゥム水溶液 0. 2 gを添加し、 30°Cで 24時間反応させた。

反応終了後、反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチル— 3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルアミン 7 0. 2mg (0. 4 lmmo 1 ) を得た。 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— （2—チェニル）プロピルァミンに対する収率は、 93% であった。 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル）プロピルアミンの光学純度は、高速液体クロマトグラフィー分析した結果 48%e eであった。産業上の利用可能性

本発明によると、光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を工業的安価に、かつ容易に製造しうる製造方法および該化合物を製造する際の中間体として有用な（Z) — N—保護一 N—モノアルキル一 3 —ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を提供することができる。

Claims

(式中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいへテロアリール基を、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 1〜 5のアルキル基を、 R ²はァミノ保護基を示す。）

で表される（Z) —N—保護— N—モノアルキル— 3—ォキソ—3—ァリ一ルプ口べニルァミン類を不斉触媒で不斉還元して式（2 )： (2)

で表される光学活性 N—保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類となし、引き続き、脱保護することを特徽とする式（3 )： (3)

(式中、 A rおよび R ¹および *は、前記と同じ意味を表す。）

で表される光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルァミン類の製造方法。 '

2. 式（1 )

(式中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいへテロァリール基を、 R ¹は置換基を有してもよい炭素数 1〜 5のアルキル基を、 R²はァミノ保護基を示す。）

で表される（Z) —N—保護— N—モノアルキル— 3—ォキソ—3—ァリールプ口べニルァミン類を還元して式（4)：

(式中、 Ar、 R¹および R²は前記と同じ意味を表す。）

で表される N—保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロピルァミン類となし、引き続き、不斉触媒で不斉還元して式（2)：

(式中、 Ar、 R¹および R²は前記と同じ意味を表し、 *は、不斉炭素原子を表す。）

で表される光学活性 N—保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類となし、次いで、脱保護することを特徴とする式（3)：

A ^ /N、_{R1 (3)}

OH

(式中、八1"ぉょび1^ぉょび*は、前記と同じ意味を表す。）

で表される光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルァミン類の製造方法。

3. 式（1)：

(式中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいへテロアリール基を、 R¹は置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキル基を R ² はァミノ保護基を示す。）で表される（Z ) — N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ—3—ァリールプ口べニルァミン類。