明 細 書
光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類の 製造方法および中間体 技術分野
本発明は、 光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピ ルァミン類の製造方法および中間体に関する。 さらに詳しくは、 反応性が高く、 種々の医薬等の中間体として有用な光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ —3—ァリールプロピルアミン類の製造方法およびその製造中間体である (Z) 一 N—保護— N—モノアルキル—3—ォキソ— 3—ァリールプロベニルァミン類 に関する。 背景技術 .
従来、 光学活性な N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 -ァリールプロピル アミン類は、 そのラセミ体を光学活性な有機酸等の分割剤を用いて光学分割する ことにより得る方法が知られている。 しかしながら、 この方法は、 光学分割法で あるため、 ラセミ体の半分しか利用できず収率の点で不利であり、 また、 分割剤 のリサイクルも必要であるなど種々の問題がある。
一方、 N, N—ジアルキル _ 3—ォキソ—3—ァリールプロべニルァミン類を 不斉還元した (例えば、 Chem. Pha rm. Bu l l. 1995, 43, 748、 Syn l e t t 1997, 11, 1306、 J. Am. Chem. S o c. 2000, 122, 6510) 後、 脱アルキル化剤を用いて脱アルキルす る方法 (例えば、 特開平 5— 213838号公報) が知られている。 しかしなが ら、 この方法は、 脱アルキル化剤が基質に対して 2倍モル以上必要であり、 経済 的に不利であるという問題がある。
さらに、 (Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ一3—ァリールプロべニルァ ミン類を不斉還元する方法も考えられるが、 この (Z) — N—モノアルキル一 3 —ォキソー 3—ァリールプロべニルァミン類は、 安定な化合物であり、 還元され にくいという問題がある。
発明の開示
本発明は、 光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピ ルァミン類を工業的安価に、 かつ容易に製造しうる製造方法および該ィ匕合物を製 造する際の中間体として有用な (Z) — N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキ ソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を提供することを目的とする。 すなわち、 本発明は、 式 (1 ):
(式中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有してもよいへ テロアリール基を、 R 1は置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキル基を、 R 2はァミノ保護基を示す。)
で表される (Z ) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3—ァリールプ 口べニルァミン類を不斉触媒で不斉還元して式 (2 ):
(式中、 A r、 R 1および R 2は、 前記と同じ意味を表し、 *は、 不斉炭素原子を 表す。)
で表される光学活性 N—保護一 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリー ルプロピルアミン類となし、 引き続き、 脱保護することを特徴とする式 (3 ) :
(3)
(式中、 八 ぉょび!^ぉょびホは、 前記と同じ意味を表す。)
で表される光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピル
ァミン類の製造方法、
式 (1) で表される (Z) — N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3— ァリールプロべニルァミン類を還元して式 (4):
A「\^\^、R1 (4) 0
(式中、 Ar、 R1および R2は前記と同じ意味を表す。)
で表される N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリ一ルプロピルァ ミン類となし、 引き続き、 不斉触媒で不斉還元して式 (2) で表される光学活性 N—保護—N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類 となし、 次いで、 脱保護することを特徴とする式 (3) で表される光学活性 N— モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類の製造方法およ びその製造中間体である (Z) —N—保護一 N—モノアルキル—3—ォキソ _ 3 —ァリールプロべニルァミン類に関する。
発明を実施するための最良の形態
本発明の第 1の態様にかかる光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 一ァリ一ルプロピルァミン類の製造方法は、 (Z)— N—保護一 N—モノアルキル - 3—ォキソー 3一ァリ一ルプロぺニルアミン類を不斉触媒で不斉還元して光学 活性 N—保護—N_モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリ一ルプロピルアミ ン類となし、 引き続き、 脱保護することを特徴とする。 以下各工程毎に具体的に 説明する。
(工程 1_ 1) この工程では、 (Z) —N—保護一 N_モノアルキル一 3—ォキ ソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を不斉触媒で不斉還元して光学活性 N—保 護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を製造 する。 .
この工程に用いられる (Z) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3 一ァリ一ルプロべニルァミン類は、 式 (1) で表される化合物である。
式 (1) 中、 A rは置換基を有してもよいァリール基または置換基を有しても
よいべテロアリール基を、 R 1は置換基を有してもよい炭素数 1〜5のアルキル 基を、 R 2はァミノ保護基を示す。
上記ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 フエナントリル 基等が挙げられる。
上記へテロアリール基としては、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基 、 ピリジル基、 ベンゾフリル基、 インデニル基等が挙げられる。
上記炭素数 1〜 5のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n— プロピル基、 ィソプロピル基、 n -プチル基、 ィソブチル基、 t e r t -ブチル 基、 n—ペンチル基等が挙げられる
上記のァリール基、 ヘテロァリール基またはアルキル基の置換基としては、 例 えば、 水酸基、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 トリフルォロメチル基、 メト キシ基、ニトロ基、アミノ基、メチルスルホニルァミノ基、ベンゾィルォキシ基、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。
上記アミノ保護基としては、 例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポ ニル基、 2 , 2 , 2—トリクロ口ェチルォキシカルポニル基、 n—プロピルォキ シカルボ二ル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシ力ルポ二 ル基、 イソブチルォキシカルポニル基、 t e r t—プチルォキシカルポ二ル基等 のアルキルォキシ力ルポニル基;ベンジルォキシカルポニル基等のァラルキルォ キシカルポニル基;フエニルォキシカルポニル基等のァリールォキシカルポニル 基またはベンジル基等が挙げられる。
( Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ _ 3—ァリールプロぺニル ァミン類の具体例としては、 N—メチル一 N— ( 2, 2 , 2—トリクロ口ェチル ォキシ力ルポニル) 一 3—ォキソ _ 3—フエニルプロべニルァミン、 N—メチル 一 N—フエニルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3—フエニルプロぺニルアミン 、 N—ェチルー N—メトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— ( 4—トルィル) プ ロぺニルァミン、 N—ェチル—N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— ( 4 —トリフルォロメチルフエニル) プロべニルァミン、 N—メチルー N—メトキシ 力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3 _ ( 4—メトキシフエ二ル) プロぺニルァミン、 N 一 (n—プロピル) —N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— (4一二トロ
フエニル) プロぺニルァミン、 N— (t e r t—ブチル) 一 N—エトキシカルポ 二ルー 3—ォキソ一 3— (3—メチルスルホニルァミノフエニル) プロぺニルァ ミン、 N—メチルー N エトキシカルボニル— 3 _ォキソ一 3— ( 4—べンゾィ ルォキシフエニル) プロべニルァミン、 N—ェチルー N—イソブチルォキシカル ポニル一 3—ォキソ一 3 _ ( 4—クロ口フエニル) プロべニルァミン、 N—メチ ルー N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ—3— (4, 6—ジメトキシー 9—フエナントリル) プロべニルァミン、 N— (n—ペンチル) —N—ェチルォ キシカルポニル— 3—ォキソ一 3— [ 1 , 3—ジクロ口— 6— (トリフルォロメ チル) 一 9一フエナントリル] プロぺニルァミン、 N—メチルー N _イソプロピ ルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3— ( 2—クロ口 _ 5—チェニル) プロピル ァミン、 N—ェチル—N—イソブチルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ—3— ( 2 一チェニル) プロべニルァミン、 N—メチルー N—イソブチルォキシカルポニル —3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル) プロべニルァミン、 N—メチル _N—ベン ジルォキシカルポ二ルー 3 _ォキソ一 3— ( 2—チェニル) プロぺニルァミン、 N—メチルー N—メチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ—3— (3—チェニル) プロべニルァミン、 N—メチル _ N— (n—プロピルォキシカルボニル) —3— ォキソ—3— ( 4—メチル _ 2—チェニル) プロぺニルァミン、 N—メチル— N —ェチルォキシカルポ二ルー 3 _ォキソ一 3 _ ( 2—クロロー 6—ピリジル) プ ロぺニルァミン、 N—メチル—N—ェチルォキシカルボ二ルー 3—ォキソー 3— ( 2—ピリジル) プロべニルァミン、 N—ェチル—N—ェチルォキシカルポニル —3—ォキソ—3— (2—べンゾフリル) プロべニルァミン等が挙げられる。 本発明で用いられる不斉触媒としては、 特に限定されないが、 例えば、 ァゼチ ジンアミド配位遷移金属錯体、 ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯 体等が挙げられる。
上記ァゼチジンアミド配位遷移金属錯体は、 式 (5 ): .
(式中、 R 3および R 4は水素原子、 置換基を有してもよい炭素数 1〜 5のアルキ ル基、 置換基を有してもよいァラルキル基または置換基を有してもよいァリール 基を示す。 Yは、 水素原子または保護基を示す。 Mは、 遷移金属原子を示す。 X-は、対イオンを示す。 mは、 0〜4の整数を示す。 nは、 0または 1を示す。 !^ぉょびし2は、 それぞれ独立に、 または一体となって配位子を示す。 *は、 不 斉炭素原子を示す。) で表される光学活性な化合物である。
上記炭素数 1〜 5のアルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 n - プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 t e r t—ブチル 基、 n—ペンチル基等が挙げられる。
上記ァラルキル基としては、 例えば、 ベンジル基、 2—フエニルェチル基、 2 —ナフチルェチル基、 ジフエニルメチル基等が挙げられる。
上記ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 フエナントリル基等が挙げられる。
上記の基の置換基としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ 素原子等のハロゲン原子;メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 t e r t—ブトキシ基等のアルコキシ基;フエノキシ基等のァリ ルォキシ基;メチル 基、 ェチル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t一ブチル基等のアルキ ル基; n—メチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 t e r t—プチルチオ基等のァ ルキルチオ基;フエ二ルチオ基等のァリールチオ基;ニトロ基、 スルホ二ル基等 が挙げられる。
保護基としては、 例えば、 メトキシカルポニル基、 エトキシカルポニル基、 2 , 2 , 2 _トリクロ口ェチルォキシカルポ二ル基、 n—プロピルォキシ力ルポ二 ル基、 イソプロピルォキシカルポニル基、 n—ブチルォキシカルポニル基、 イソ ブチルォキシカルポニル基、 t e r t—プチルォキシカルポニル基等のアルキル
ォキシ力ルポニル基;ベンジルォキシカルポニル基等のァラルキルォキシ力ルポ ニル基;フエニルォキシカルポニル基等のァリ一ルォキシカルポニル基;ベンジ ル基等が挙げられる。
遷移金属原子としては、 例えば、 ルテニウム、 ロジウム、 イリジウム等が挙げ られる。
対イオンとしては、 例えば、 フッ素イオン、 塩素イオン、 ヨウ素イオン、 過塩 素酸イオン、 へキサフルォロリン酸イオン、 テトラフルォロ硼酸イオン、 トリフ ルォロメチルベンゼンスルホン酸イオン、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸イオン 等が挙げられる。
L 1および L 2としては、 遷移金属に配位するものであればよく、 例えば、 ベン ゼン、 p—シメン、 メシチレン、 へキサメチルベンゼン、 ナフタレン、 アントラ セン等の芳香族化合物;エチレン、 ブタジエン、 シクロへキセン、 1, 5—シク 口才クタジェン、 シクロォクタトリエン、 ペンタメチルシクロペンタジェニル等 のォレフィン化合物;ジメチルエチレンジアミン、 ジフエニルエチレンジアミン 等のアミン化合物;一酸化炭素、 一酸化窒素、 塩素、 臭素等が挙げられる。 これ らは、 L 1, L 2に、 それぞれ独立に配位してもよいし、 一体となって配位しても よい。 これらの中でも、 L 1 L 2がー体となった、 ベンゼン、 p—シメンまたは シクロォクタジェンが好適に用いられる。
ァゼチジンアミド配位遷移金属錯体の具体例としては、 (S ) — N—フエニル _ 2 _ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯体、 ( S ) 一 N—ナフチル— 2—ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯 体、 (S ) — N— ( 2—フルオロフェニル) —2—ァゼチジンカルポキサミド塩 化ルテニウム (ベンゼン) 錯体、 ( S ) -N - ( 4—シァノベンジル) —2—ァ ゼチジンカルボキサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯体、 ( S ) —N—ベン ジル— 2 _ (N—メトキシカルボニル) ァゼチジンカルポキサミド塩化ルテニゥ ム (p—シメン) 錯体などが挙げられる。
一方、 ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯体は、 式 (6 ) で表さ れる化合物である。
式 (6) 中、 R3、 R4、 M、 X—、 m、 n、 L1および L2は式 (5) と同様で ある。 R5〜R8は置換基を有してもよいァリール基を示す。 *は、 不斉炭素原子 を示す。
上記ァリール基としては、 例えば、 フエニル基、 ナフチル基、 ビフエ二ル基、 フエナントリル基等が挙げられる。
上記置換基としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子 等のハロゲン原子;メトキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 t e r t—ブ トキシ基等のアルコキシ基;フエノキシ基等のァリールォキシ基;メチル基、 ェ チル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t e r t—ブチル基等のアルキル基; n—メチルチオ基、 n—プロピルチオ基、 t e r t—プチルチオ基等のアルキル チォ基;フエ二ルチオ基等のァリ一ルチオ基;ニトロ基、 スルホニル基等が挙げ られる。
ァゼチジンアルコールホスフィン配位遷移金属錯体の具体例としては、 (S) -N, 〇一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一ひ、 α—ジメチルー 2—ァゼチジン アルコール (ロジウム) 一 1, 5—シクロォク夕ジェン錯体トリフレート塩、 ( S) -Ν, 〇_ビス (ジフエニルホスフイノ) _α、 α—ジェチルー 2—ァゼチ ジンアルコール (塩化ロジウム) ノルポナジェン錯体、 (S) -Ν, 〇一ビス ( ジフエニルホスフイノ) —0;、 一ジメチルー 2 _ァゼチジンアルコール (ヨウ 化ロジウム) トリフエニルホスフィン錯体、 (S) -Ν, Ο—ビス 〔ジ (4ーメ トキシフエニル) ホスフイノ〕 一α、 α—ジフエニル— 2—ァゼチジンアルコ一 ル (塩化イリジウム) _ 1, 5—シクロォク夕ジェン錯体、 (S) -Ν, 〇ービ ス (ジフエニルホスフイノ) — α、 —ジフエ二ルー 2—ァゼチジンアルコール 塩化ルテニウム錯体、 (S) 一 Ν, 〇一ビス (ジフエニルホスフイノ) 一ひ、 a ージフエ二ルー 2—ァゼチジンアルコール塩化ルテニウム (1 S, 2 S) 一 N,
N—ジフエ二ルェチレンジアミン錯体等が挙げられる。
不斉触媒の使用量は、 (Z) — N—保護—N—モノアルキル一 3 _ォキソ一 3 —ァリールプロべニルァミン類に対して、 触媒量でよく、 好ましくは、 0. 00 01〜0. 1倍モル、 より好ましくは 0. 0005〜0. 02倍モルである。 上記不斉触媒で不斉還元する際には、 公知の水素供給源の存在下に不斉還元す る方法が好ましい。 水素供給源としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 2 一プロパノ一ル等のアルコール類;ギ酸、 およびその塩;水素等が挙げられる。 これらの中でも、 水素、 2—プロパノールまたはギ酸が好適に用いられる。 以下 に水素供給源として水素、 2—プロパノールまたはギ酸を用いた場合について、 それぞれ具体的に説明する。
水素供給源として水素を用いる不斉還元としては、例えば、 (Z) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類と不斉触媒を 反応溶媒に溶解した後、 水素を、 好ましくは、 0. 001〜150MPa、 より 好ましくは 0. :!〜 100MP aで反応系内に充填し反応させる方法が挙げられ る。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、. 2—プロパノール等のアルコ一 ル類;塩化メチレン、 1 , 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素;ジェチ ルエーテル、 t e r t一ブチルメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。 これらは、 単独でまたは混合して用いてもよい。
反応温度は、 好ましくは、 — 20〜150°C、 より好ましくは 0〜100°Cで ある。
また、水素供給源として 2—プロパノールを用いる不斉還元としては、例えば、 (Z) _N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソー 3—ァリールプロぺニルァ ミン類を、 2—プロパノールおよび塩基の存在下、 不斉触媒を用いて還元反応さ せる方法が挙げられる。
2—プロパノールの使用量は、 (Z) —N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォ キソー 3—ァリールプロぺニルァミン類に対して、 好ましくは、 0. 1〜100 倍重量、 より好ましくは 0. 1〜50倍重量である。
塩基としては、 酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸ィ匕
カルシウム等の水酸化金属化合物;ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド
、 t e r t—ブトキシナトリウム、 t e r t—ブトキシカリウム等の金属アルコ キシド;水素化力リゥム、 水素化ナトリゥム等の金属水素化化合物等が挙げられ る。
塩基の使用量は、 不斉触媒に対して好ましくは、 0 . 1〜1 0倍モル、 より好 ましくは 0 . 5〜 4倍モルである。
反応温度は、 好ましくは、 ー2 0〜1 5 0 °C、 より好ましくは 0〜1 0 0 °Cで ある。
さらに、 水素供給源としてギ酸を用いる不斉還元としては、例えば、 (Z ) — N 一保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を、 ギ酸およびトリェチルアミンの存在下、 不斉触媒を用いて還元反応させる方法が 挙げられる。
ギ酸の使用量は、 (Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァ リールプロべニルァミン類に対して、 好ましくは、 0 . 0 5〜1 0 0倍重量、 よ り好ましくは 0 . 1〜5 0倍重量である。
トリェチルァミンの使用量は、 ギ酸に対して、 好ましくは、 0 . 0 5〜1 0倍 モル、より好ましくは 0 . 2〜5倍モルである。 トリェチルァミンの使用量が 0 . 2倍モル未満の場合や 1 0倍モルを超える場合、 反応が遅く完結しないおそれが ある。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 2—プロパノール等のアルコー ル類;塩化メチレン、 1, 2—ジクロロェタン等のハロゲン化炭化水素類;ジェ チルエーテル、 t e r t—ブチルメチルエーテル等のエーテル類;モルホリン、 ピぺリジン等のアミン類;ァセトニトリル、 N, N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド等が挙げられる。 これらは、 単独でまたは混合して用 いてもよい。 '
反応温度は、 好ましくは、 — 2 0〜1 5 0 °C、 より好ましくは 0〜1 0 0 °Cで ある。
不斉還元反応終了後、 生成物である光学活性 N—保護一 N—モノアルキル一 3 ーヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類を含む反応溶液を濃縮し、 残った
残渣にトルエン、 ジェチルエーテル等の水不溶性反応溶媒と水を添加して、 分液 し、 有機層を得る。 得られた有機層を水洗し、 濃縮することにより光学活性 N— 保護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を単 離することができる。 また、 得られた光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3 ーヒドロキシ一 3—ァリールプロピルアミン類を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一、 蒸留等の方法より精製することもできる。
かくして式 (2 ) で表される光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒド 口キシ— 3—ァリールプロピルァミン類が得られる。
光学活性 N—保護一 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピ ルァミン類の具体例としては、 N—メチルー N— ( 2, 2, 2—トリクロロェチ ルォキシカルポニル) _ 3—ヒドロキシ—3—フエニルプロピルアミン、 N—メ チルー N—フエニルォキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3—フエニルプロピル ァミン、 N—ェチルー N—メトキシカルポニル— 3—ヒドロキシー 3— ( 4—ト ルイル) プロピルアミン、 N—ェチルー N—エトキシカルポニル— 3—ヒドロキ シ— 3— (4一トリフルォロメチルフエニル) プロピルァミン、 N—メチル一 N —メトキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3— ( 4—メトキシフエ二ル) プロピ ルァミン、 N— (n—プロピル) —N—エトキシカルボニル— 3—ヒドロキシ— 3 - ( 4—ニトロフエニル) プロピルァミン、 N— ( t e r t—プチル) — N— エトキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシー 3― ( 3—メチルスルホニルァミノフエ ニル) プロピルアミン、 N—メチルー N—エトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ - 3 - ( 4一ベンゾィルォキシフエニル) プロピルァミン、 N—ェチルー N—ィ ソブチルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシー 3— (4—クロ口フエニル) プロ ピルアミン、 N—メチル—N—べンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ— 3 一 (4 , 6—ジメトキシー 9一フエナントリル) プロピルアミン、 N— (n—ぺ ンチル) 一 N—ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— [ 1 , 3—ジク ロロ一 6— (トリフルォロメチル) 一 9一フエナントリル] プロピルァミン、 N ーメチルー N—イソプロピルォキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— (2—ク ロロ— 5—チェニル) プロピルァミン、 N—ェチルー N—イソブチルォキシカル ポニル— 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルァミン、 N—メチルー
N—イソブチルォキシ力ルポニル— 3—ヒドロキシ— 3— ( 2—チェニル) プロ ピルァミン、 N—メチルー N—ベンジルォキシカルポニル— 3—ヒドロキシー 3 一 (2—チェニル) プロピルァミン、 N—メチルー N—メチルォキシカルボニル —3—ヒドロキシ一 3—(3—チェニル)プロピルァミン、 N—メチル— N— (n 一プロピルォキシ力ルポニル) 一 3—ヒドロキシ _ 3— (4ーメチルー 2—チェ ニル) プロピルアミン、 N—メチルー N—ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ヒドロ キシ _ 3— (2—クロ口— 6—ピリジル) プロピルァミン、 N—メチルー N—ェ チルォキシカルポ二ルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 2—ピリジル)プロピルァミン、 N—ェチルー N—ェチルォキシ力ルポニル— 3—ヒドロキシー 3— (2—べンゾ フリル) プロピルアミン等の光学活性体が挙げられる。
(工程 1— 2 ) この工程では、 上記工程 1 _ 1で得られた光学活性 N—保護— N —モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリールプロピルアミン類を脱保護する ことにより目的物である光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ一 3—ァリ —ルプロピルァミン類を製造する。
脱保護する際の脱保護剤としては、 水酸化ナトリウム、 7酸化カリウム、 水酸 化リチウム、 ナトリウムメトキシド、 カリウムエトキシド等のアルカリ ;塩酸、 硫酸、 酢酸等の酸等が挙げられる。 これらの中でも、 脱保護しやすいという観点 から、 アルカリ、 とりわけ、 水酸化ナトリウムが好適に用いられる。
上記脱保護剤の使用量は、 光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒドロ キシ一 3—ァリールプロピルアミン類に対して、 好ましくは、 0 . 2〜2 0倍モ ル、 より好ましくは 0 . 5〜5倍モルである。
反応溶媒としては、 ペンタン、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン等の脂肪 族炭化水素類;ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香族炭化 水素類;ジェチルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサン等のエーテル類;メタノール、 エタノール、 イソプロパノール 等のアルコール類;酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等のエステル類;水等 が挙げられる。 これらの中でも、 アルコール類とりわけイソプロパノールが好適 に用いられる。
上記反応溶媒の使用量は、 光学活性 N _保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロ
キシー 3—ァリールプロピルアミン類に対して好ましくは、 0 . 0 5〜 1 0 0倍 重量、 より好ましくは 0. 2〜5 0倍重量である。
反応温度は、好ましくは、 0〜1 0 0 、より好ましくは 1 5〜5 0 °Cである。 脱保護反応終了後、 反応生成物である光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロ キシー 3—ァリールプロピルアミン類を含む反応液に、 反応溶媒として水不溶性 反応溶媒を使用した場合は水を添加して、 あるいは、 反応溶媒として水可溶性反 応溶媒を使用した場合は、 トルエン等の水不溶性反応溶媒と水を添加した後、 さ らに、 アルカリを加えて添加した水層を塩基性として分液し、 有機層を得る。 得 られた有機層を濃縮することにより光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ 一 3—ァリールプロピルアミン類を単離することができる。 また、 得られた光学 活性 N—モノアルキル— 3—ヒド口キシ— 3—ァリ一ルプロピルアミン類を、 シ リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー、 蒸留等の方法より精製することもできる。 かくして式 (3 ) で表される光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3 —ァリ一ルブロピルァミン類が得られる。
光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類 の具体例としては、 例えば、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3—フエニルプロピ ルァミン、 N—ェチル—3—ヒドロキシ—3— ( 4—トルィル)プロピルアミン、 N—ェチルー 3—ヒドロキシー 3— (4一トリフルォロメチルフエニル) プロピ ルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 4—メトキシフエ二ル) プロピ ルァミン、 N— (n—プロピル) —3—ヒドロキシ— 3— ( 4—二トロフエニル) プロピルァミン、 N— ( t e r t—ブチル) 一 3—ヒドロキシー 3— ( 3—メチ ルスルホニルァミノフエニル) プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— ( 4—ベンゾィルォキシフエニル) プロピルァミン、 N—ェチル—3—ヒド 口キシー 3— ( 4—クロ口フエニル) プロピルァミン、 N—メチル一 3—ヒドロ キシー 3— ( 4 , 6—ジメトキシー 9—フエナントリル) プロピルァミン、 N— (n—ペンチル) 一 3—ヒドロキシ一 3— [ 1, 3—ジクロ口一 6— (トリフ Jレ ォロメチル) —9—フエナントリル] プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロ キシー 3— ( 2—クロロー 5—チェニル) プロピルアミン、 N—ェチル—3—ヒ ドロキシ—3— ( 2—チェニル) プロピルァミン、 N—メチル—3—ヒドロキシ
一 3—(2—チェニル)プロピルァミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (3 一チェニル) プロピルアミン、 N—メチル—3—ヒドロキシー 3— (4—メチル 一 2—チェニル) プロピルアミ'ン、 N—メチル _ 3—ヒドロキシー 3 _ (2—ク ロロ一 6—ピリジル) プロピルアミン、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3 _ (2 一ピリジル) プロピルァミン、 N—ェチルー 3—ヒドロキシ— 3— (2—ベンゾ フリル) プロピルアミン等の光学活性体が挙げられる。
本発明の第 2の態様にかかる光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3 —ァリールプロピルアミン類の製造方法は、 (Z)—N—保護— N—モノアルキル - 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類を還元して N—保護— N—モノ アルキル一 3—ォキソ _ 3—ァリールプロピルアミン類となし、 引き続き、 不斉 触媒で不斉還元して光学活性 N—保護— N—モノアルキル— 3—ヒドロキシー 3 ーァリールプロピルアミン類となし、 次いで、 脱保護することを特徴とする。 以 下各工程毎に具体的に説明する。
(工程 2— 1) この工程では、 (Z) — N—保護—N—モノアルキル—3—ォキ ソ一 3—ァリ一ルプロべニルァミン類を還元して N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリ一ルプロピルアミン類を製造する。
(Z) 一 N—保護—N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロぺニル アミン類を還元する際の方法としては、 例えば、 水素雰囲気下で触媒を用いて還 元する方法が挙げられる。 具体的には (Z) —N—保護—N—モノアルキル一 3 —ォキソー 3—ァリールプロべニルァミン類と触媒を反応溶媒に溶解した後、 水 素を好ましくは、 0. 001〜 150 MP a、 より好ましくは 0. 1〜: L O OM P aで反応系内に充填し反応させる方法が挙げられる。
触媒としては、 パラジウム炭素、 酢酸パラジウム、 白金炭素、 ラネ一ニッケル 等の金属触媒等が挙げられる。 これらの中でも、 扱い安さの点から、 パラジウム 炭素が好適に用いられる。
上記触媒の使用量は、 (Z) —N—保護— N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3 —ァリールプロべニルァミン類に対して好ましくは、 0. 0001〜0. 1倍モ ル、 より好ましくは 0. 0005〜0. 05倍モルである。
反応溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 2 _プロパノール等のアルコー
ル類;塩化メチレン、 1, 2—ジクロ口ェ夕ン等のハロゲン化炭ィ匕水素;ジェチ ルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル等のエーテル類等が挙げられる。 これらは、 単独でまたは混合して用いてもよい。 これらの中でも、 反応性の点か ら、 メタノール、 エタノールが好適に用いられる。
上記反応溶媒の使用量は、 (Z ) —N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ —3—ァリールプロべニルァミン類に対して好ましくは、 0 . 1〜1 0 0倍重量、 より好ましくは 0 . 5〜5 0倍重量である。
反応温度は、 好ましくは、 0〜1 5 0 °C、 より好ましくは 2 0〜1 0 0 程度 である。 反応温度が 1 5 0 °Cを超える場合、 不純物が生成したり、 生成物がラセ ミ体の N—保護— N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルァ ミン類となるおそれがある。
還元反応終了後、 反応液から触媒を濾過により除去し、 得られた反応液を濃縮 することにより N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロピ ルァミン類を単離することができる。 また、 得られた N—保護一 N—モノアルキ ルー 3—ォキソ一 3—ァリールプロピルアミン類を、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー、 蒸留等の方法により精製することもできる。
かくして式 (4 ) で表される N—保護一 N—モノアルキル— 3—ォキソ一 3— ァリールプロピルァミン類が得られる。
N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロピルァミン類の 具体例としては、 例えば、 N—メチルー N— ( 2 , 2 , 2—トリクロロェチルォ キシカルポニル) —3—ォキソ—3—フエニルプロピルァミン、 N—メチルー N 一フエニルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3—フエニルプロピルアミン、 N— ェチルー N—メトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3 _ ( 4—トルィル) プロピル ァミン、 N—ェチルー N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3— (4一トリフ ルォロメチルフエニル) プロピルアミン、 N—メチル—N—メトキシカルポニル, 一 3—ォキソ _ 3— (4—メトキシフエ二ル) プロピルアミン、 N _ (n—プロ ピル) 一 N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3— ( 4—二トロフエニル) プ 口ピルアミン、 N— ( t e r t—プチル) _ N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキ ソー 3— ( 3—メチルスルホニルァミノフエニル) プロピルアミン、 N—メチル
一 N—エトキシカルポ二ルー 3—ォキソ一 3—(4一ベンゾィルォキシフエニル) プロピルァミン、 N—ェチルー N—イソプチルォキシカルポニル— 3—ォキソ一 3— ( 4—クロ口フエニル) プロピルアミン、 N—メチルー N—べンジルォキシ 力ルポ二ルー 3 _ォ丰ソ一 3— ( 4 , 6—ジメトキシ— 9—フエナントリル) プ 口ピルァミン、 N— (n—ペンチル) —N—ェチルォキシ力ルポニル— 3—ォキ ソ一 3— [ 1 , 3—ジクロロー 6— (トリフルォロメチル) 一 9—フエナントリ ル] プロピルアミン、 N—メチルー N—イソプロピルォキシ力ルポニル— 3—ォ キソ—3— ( 2—クロ口— 5 _チェニル) プロピルァミン、 N—ェチル— N—ィ ソブチルォキシカ^)レポニル— 3 _ォキソ一 3— ( 2—チェニル)プロピルァミン、 N—メチル—N—イソブチルォキシ力ルポ二ルー 3 _ォキソ一 3— (2—チェ二 ル) プロピルァミン、 N—メチルー N—ベンジルォキシカルポ二ルー 3—ォキソ - 3 - ( 2—チェニル) プロピルァミン、 N—メチル—N _メチルォキシ力ルポ 二ルー 3—ォキソ—3— ( 3—チェニル)プロピルアミン、 N—メチル— N _ (n —プロピルォキシ力ルポニル)— 3—ォキソ _ 3—(4—メチル—2—チェニル) プロピルァミン、 N—メチル _ N_ェチルォキシ力ルポニル— 3—ォキソ—3— ( 2—クロロー 6—ピリジル) プロピルァミン、 N—メチルー N—ェチルォキシ 力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3— ( 2—ピリジル) プロピルァミン、 N—ェチルー N _ェチルォキシ力ルポ二ルー 3—ォキソ一 3— (2—ベンゾフリル) プロピル ァミン等が挙げられる。
(工程 2— 2 ) この工程では、 上記工程 2— 1で得られた N—保護一 N—モノア ルキル— 3—ォキソ—3—ァリ一ルプロピルアミン類を、 引き続き、 不斉触媒で 不斉還元して光学活性 N—保護—N—モノアルキル一 3—ヒドロキシー 3—ァリ —ルプロピルアミン類を製造する。 なお、 不斉触媒で不斉還元する方法は、 上記 工程 1—1と同様の方法であるので、 記載を省略する。
(工程 2— 3 ) この工程では、 上記工程 2— 2で得られた光学活性 N _保護一 N 一モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリールプロピルアミン類を脱保護する ことにより目的物である光学活性 N—モノアルキル一 3—ヒドロキシ— 3—ァリ ールプロピルアミン類を製造する。 なお、 脱保護する方法は、 上記工程 1—2と 同様の方法が適用できる。
本発明の第 1の態様および第 2の態様で用いられる上記式( 1 )で表される(Z) 一 N—保護一 N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリールプロべニルァミン類 は、 新規化合物である。
本発明の (Z) —N—保護— N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリールプ 口べニルァミン類は、 (Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ—3—ァリ一ルプ 口ベニルァミン類とアミノ基の保護化合物とを反応させることにより製造するこ とができる。
(Z) — N—モノアルキル一 3—ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類は 、 式 (7):
(式中、 Arおよび R1は、 式 (1) と同様の基を示す) で表される化合物であ る。
(Z) —N—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリールプロぺニルアミン類の 具体例としては、 例えば、 N—メチル—3—ォキソ一 3—フエニルプロべニルァ ミン、 N—ェチルー 3—ォキソ _ 3— (4—トルィル) プロぺニルァミン、 N— ェチル _ 3—ォキソ—3— (4—トリフルォロメチルフエニル) プロぺニルアミ ン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— (4—メトキシフエ二ル) プロぺニルァミン 、 N— (n—プロピル) 一 3—ォキソ一 3— (4—ニトロフエニル) プロぺニル ァミン、 N— (t e r t—プチル) 一 3—ォキソ—3— (3—メチルスルホニル ァミノフエニル) プロべニルァミン、 N—メチル—3—ォキソ一 3— (4一ベン ゾィルォキシフエニル) プロぺニルァミン、 N—ェチルー 3—ォキソ _ 3— (4 —クロ口フエニル) プロぺニルァミン、 N—メチル _ 3—ォキソ一 3— (4, 6 ージメトキシー 9一フエナントリル) プロぺニルァミン、 N— (n—ペンチル) 一 3—ォキソ一3— [1, 3—ジクロロー 6— (トリフルォロメチル) 一 9—フ ェナントリル] プロべニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— (2—クロ口 一 5—チェニル) プロぺニルァミン、 N—ェチルー 3—ォキソ— 3— (2—チェ
ニル) プロぺニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロ ベニルァミン、 N—メチルー 3—ォキソ一 3— (3—チェニル) プロぺニルアミ ン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— (4一メチル—2—チェニル) プロべニルァ ミン、 N—メチルー 3—ォキソ—3— (2—クロロー 6—ピリジル) プロぺニル ァミン、 N—メチル—3—ォキソ _ 3— (2—ピリジル) プロべニルァミン、 N —ェチルー 3—ォキソ—3— ( 2—ベンゾフリル) プロぺニルァミン等が挙げら れる。 これらの中でも、 N—メチリレー 3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル) プロべ ニルァミンが好適に用いられる。
.本発明に用いられるァミノ基の保護化合物は、 式 (8 ) または (9 ) で表される化合物である。
式 (8 ):
2
f-R (8) 式 (9 )
R2— O-R2 (9) 式 (8 ) および (9 ) 中、 R 2は式 (1 ) と同様の基を示す。 Wは、 ハロゲン原 子を示す。
上記ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等 が挙げられる。
上記アミノ基の保護化合物の具体例としては、 クロ口炭酸メチル、 クロ口炭酸 ェチル、 クロ口炭酸 2, 2 , 2 _トリクロロェチル、 クロ口炭酸 n—プロピル、 クロ口炭酸イソプロピル、 クロ口炭酸 n—ブチル、 クロ口炭酸イソプチル、 クロ 口炭酸 t e r t一プチル、 クロ口炭酸ベンジル、 クロ口炭酸フエニル、 ジ炭酸ジ t e r t—ブチル等が挙げられる。 これらの中でも、 クロ口炭酸イソプチル、 ク ロロ炭酸ベンジルが好適に用いられる。
上記アミノ基の保護化合物の使用量は、 (Z )— N—モノアルキル一 3—ォキソ 一 3—ァリールプロべニルァミン類に対して、 好ましくは 0 . 5〜1 0倍モル、 より好ましくは、 0 . 8〜3倍モルである。
反応溶媒としては、 例えば、 ペンタン、 へキサン、 シクロへキサン、 ヘプタン 等の脂肪族炭化水素;ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 クロ口ベンゼン等の芳香 族炭化水素;ジェチルエーテル、 t e r t—プチルメチルエーテル、 テトラヒド 口フラン、 ジォキサン等のエーテル類;酢酸メチル、 酢酸ェチル、 酢酸ブチル等 のエステル類;水等が挙げられる。
上記反応溶媒の使用量は、 (Z) —N—モノアルキル一 3—ォキソ一 3—ァリ ールプロべニルァミン類に対して、 好ましくは、 0. 05〜100倍重量、 より 好ましくは 0. 2〜20倍重量である。
反応温度は、好ましくは、一 20〜150°C、より好ましくは一 10〜: L 0 Ot: である。
反応終了後、 反応液を濃縮した後、 トルエン等の水不溶性有機溶媒および水を 添加して分液し、 有機層を得る。 得られた有機層から水不溶性有機溶媒を留去し
、 2—プロパノール等のアルコール類で洗浄することにより (Ζ) — Ν—保護一 Ν—モノアルキル— 3—ォキソ— 3—ァリ一ルプロぺニルアミン類を単離するこ とができる。 また、 得られた (Ζ) — Ν—保護—Ν—モノアルキル— 3—ォキソ 一 3—ァリールプロべニルァミン類を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー、 蒸留等の方法により精製することもできる。 実施例
以下、 実施例により本発明をより詳細に説明するが、 本発明はこれら実施例に 限定されるものではない。
実施例 1
攪拌機、 冷却管、 温度計および滴下口一トを備え付けた 1L容の 4っロフラス コに、 (Ζ) —Ν—メチルー 3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロぺニルアミ ン 16. 7 g (0. 10mo l)、 t e r t—ブチルメチルエーテル 200 m 1 、 ジメチルァミノピリジン 1. 2 g (0. O l Omo l) およびトリェチルアミ ン 12. 1 g (0. 12mo 1 ) を仕込み、 50°Cに昇温した。 次いで、 クロ口 炭酸イソブチル 16. 4g (0. 12mo 1) を 4時間を要して滴下した。 滴下 終了後、 同温度で 24時間反応させた。
反応終了後、 室温まで冷却し、 水 100mlを加え分液し、 有機層を得た。 得 られた有機層を留去し、 (Z) —N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォキ ソー 3_ (2—チェニル) プロべニルァミンの粗結晶を得た。 得られた粗結晶を 2—プロパノールで再結晶することにより、 白色結晶の (Z) — N—メチルー N —イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロべニルァミン 22 . 0g (0. 082mo 1) を得た。 (Z) —N—メチル— 3—ォキソ一 3— ( 2—チェニル) プロべ二ルァ.ミンに対する収率は 82. 0%であった。
得られた (Z) — N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ一 3— (2 一チェニル) プロべニルァミンは、 下記の物性を有することから同定することが できた。
!!—!^^^ スペクトル (CDC 13、 TMS基準) δ (p pm): 0. 98 —1. 00 (d、 6H)、 1. 98-2. 11 (m、 1H)、 3. 32 (s、 3 H)、 4. 03— 4. 05 (d、 2H)、 6. 17-6. 21 (d、 1H)、 7 . 12-7. 15 (dd、 1H)、 7. 60- 7. 62 (dd、 1H)、 7. 6 2-7. 74 (dd、 1H), 8. 48— 8. 52 (d、 1 H)
C— NMRスペクトル (CDC 13、 TMS基準) δ (p pm): 18. 56、 27. 36、 31. 25、 73. 15、 102. 34、 127. 53、 1 30. 18、 132. 32、 143. 01、 145. 41、 153. 30、 18 1. 29
実施例 2
20ml容の二つ口フラスコに、 アルゴン雰囲気下で、 (Z) —N—メチル— N—イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロべニルァミン 1 33. 8mg (0. 50mmo l)、 (S) —N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力 ルポキサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯体 2. 3mg (0. 0050mm o 1) および 2—プロパノール 2mlを仕込み、 0. 5Mt e r t—ブトキシカ リウムの 2—プロパノール溶液 20 n 1を添加し、 80°Cにて 4時間反応させた 。 反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリカゲル力.ラムクロマトグラフィーにて 精製し、 N—メチルー N—イソブチルォキシ—3—ヒドロキシ—3— (2—チェ ニル) プロピルアミン 114. 8mg (0. 42mmo 1) を得た。 (Z) — N
一メチル—N—イソプチルォキシー 3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロべ二 ルァミンに対する収率は、 84%であった。
次いで、 攪拌機、 冷却管、 温度計および滴下ロートを備え付けた 50ml容の
4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソプチルォキシ— 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 114. 8mg (0. 42mmo 1 ) および 2 一プロパノール 5mlを仕込み、 .30重量%水酸化ナトリウム水溶液 0. 2 gを 添加し、 30°Cで 24時間反応させた。
反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリ力ゲル ラムクロマトグラフィーにて 精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 6 6. 7mg (0. 39mmo 1) を得た。 N—メチル—N—イソブチルォキシ一
3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルァミンに対ずる収率は、 92% であった。 得られた N—メチル—3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル) プロピ ルァミンの光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー分析した結果 50%e eで あった。
実施例 3
20ml容の二つ口フラスコに、 アルゴン雰囲気下で、 (Z) —N—メチル— N_イソブチルォキシ—3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロべニルァミン 1 3.3. 8mg (0. 50mmo l)、 (S) —N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力 ルポキサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯体 2. 3mg (0. 0050mm o 1)、 ギ酸 1. 0 g (21. 7mmo 1 ) およびトリェチルァミン 2. 0 g ( 19. 8mmo 1) を仕込み、 50 °Cで 48時間反応させた。 反応終了後、 室温 まで冷却し、 反応液をジェチルェ一テル 20m 1と水 20m 1との混合溶液に加 え、 分液し、 有機層を得た。 得られた有機層に水 1 Omlを添加して洗浄し、 有 機層を濃縮して油状物を得た。 得られた油状物をシリカゲル力ラムクロマトダラ フィ一にて精製し、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル)プロピルアミン 58. lmg (0. 21mmo l) を得た。 (Z) 一 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ一 3— (2—チェニル) プロ ぺニルァミンに対する収率は、 42%であった。
次いで、 攪拌機、 冷却管、 温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Om l容の
4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 58. lmg (0. 2 lmmo 1) および 2— プロパノール 3mlを仕込み、 30重量%水酸化ナトリウム水溶液 0. 1 gを添 加し、 30°Cで 24時間反応させた。
反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 3 1. 5mg (0. 18mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルァミンに対する収率は、 85% であった。 得ちれた N—メチル—3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピ ルァミンの光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー分析した結果 60%e eで あった。
実施例 4
5 Oml容のォ一トクレーブに、 アルゴン雰囲気下で、 (Z) —N—メチルー N—イソブチルォキシ— 3—ォキソ— 3— (2 _チェニル) プロぺニルァミン 1 33. 7mg (0. 5 Ommo 1 ) および (S) — N, 〇一ビス (ジフエニルホ スフイノ) 一 α、 α—ジメチル一 2—ァゼチジンアルコールロジウムシクロォク 夕ジェン錯体のトリフレート塩 2. lmg (0. 0025mmo 1) を仕込み、 メタノール 3m 1を添加した。 次いで、 水素を IMP aの圧力で充填し、 80°C で 60時間反応させた。 反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一にて精製し、 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロ キシー3— (2—チェニル) プロピルアミン 42mg (0. 15mmo 1 ) を得 た。 (Z) —N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ—3— (2—チェ ニル) プロべニルァミンに対する収率は 30%であった。
次いで、 攪拌機、 冷却管、 温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Oml容の 4つ口フラスコに、 N—メチルー N—イソブチルォキシ—3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 42mg (0. 15mmo 1 ) および 2—プロ パノール 2 mlを仕込み、 30重量%水酸化ナトリウム水溶液 0.1 gを添加し、 30°Cで 24時間反応させた。
反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて
精製し、 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル) プロピルアミン 2
3. 2mg (0: 14mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル) プロピルァミンに対する収率は、 90% であった。 N—メチルー 3—ヒドロキシ— 3— (2—チェニル) プロピルアミン の光学純度は、 高速液体クロマトダラライ一分析した結果 52%e eであった。 実施例 5
100ml容のオートクレーブに N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ォ キソー 3— (2—チェニル) プロべニルァミン 1. 34g (5. 0mmo l)、 5重量%パラジウム炭素 20 Omgを仕込み、 メタノール 3 Oml添加した。 次 いで、 水素を 0. 3MPaの圧力で充填し、 50°Cにて 3時間反応させた。 反応 終了後、 触媒のパラジウム炭素をろ過し、 濾液を濃縮して N—メチル—N—イソ ブチルォキシ—3—ォキソ _ 3— (2—チェニル) プロピルアミン 1. 32g (
4. 9mmo 1) を得た。 N—メチルー N—イソブチルォキシ— 3—ォキソ一 3 一 (2—チェニル) プロぺニルァミンに対する収率は 98%であった。
引き続き、 2 Oml容の二つ口フラスコに、 アルゴン雰囲気下で、 N—メチル —N—イソブチルォキシ一 3—ォキソ—3— (2—チェニル) プロピルアミン 1 35mg (0. 50mmo l)、 (S) 一 N—フエ二ルー 2—ァゼチジン力ルポ キサミド塩化ルテニウム (p—シメン) 錯体 2. 3mg (0. 005 Ommo 1 ) および 2 _プロパノール 2mlを仕込み、 0. 5M t e r t—ブトキシカリウ ムの 2—プロパノール溶液 20 μ, 1を添加し、 80°Cにて 2時間反応させた。 反 応終了後、 反応液を濃縮し ¾渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィーにて精製 して、 N—メチルー N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシ—3— (2—チェ二 ル) プロピルアミン 119mg (0. 44mmo 1 ) を得た。 N—メチルー N— ィソブチルォキシ— 3一ォキソ一 3― (2—チェニル) プロピルアミンに対する 収率は 88%であった。
次いで、 攪拌機、 冷却管、 温度計および滴下ロートを備え付けた 5 Oml容の 4つ口フラスコに、 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 119mg (0. 44mmo 1 ) および 2—プ 口パノ一ル 5 m 1を仕込み、 30重量%水酸化ナトリゥム水溶液 0. 2 gを添加
し、 30°Cで 24時間反応させた。
反応終了後、 反応液を濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて 精製し、 N—メチル— 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン 7 0. 2mg (0. 4 lmmo 1 ) を得た。 N—メチル—N—イソブチルォキシ一 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルァミンに対する収率は、 93% であった。 N—メチルー 3—ヒドロキシー 3— (2—チェニル) プロピルアミン の光学純度は、 高速液体クロマトグラフィー分析した結果 48%e eであった。 産業上の利用可能性
本発明によると、 光学活性 N—モノアルキル— 3—ヒドロキシ— 3—ァリール プロピルアミン類を工業的安価に、 かつ容易に製造しうる製造方法および該化合 物を製造する際の中間体として有用な (Z) — N—保護一 N—モノアルキル一 3 —ォキソ— 3—ァリールプロべニルァミン類を提供することができる。