WO2011090122A1 - ２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法 - Google Patents

２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing 2-amino-4-trifluoromethylpyridines useful as an intermediate for pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • 2-amino-4-trifluoromethylpyridines for example, 2,6-dichloro-4-trifluoromethylpyridine and ammonia are reacted to give 2-amino-6-chloro-4-trifluoromethyl.
  • a method for producing pyridine is known (Patent Document 1).
  • a method of producing 2-amino-4-trifluoromethylpyridine by reacting 2-chloro-4-trifluoromethylpyridine with ammonia Patent Document 2, Non-Patent Document 1).
  • the conventional method is not sufficiently reactive and has a problem in terms of industrial production such as requiring a long reaction time and a high ratio of by-products.
  • the present invention relates to a method for producing a compound of formula (I) or a salt thereof, which comprises reacting a compound of formula (II) with ammonia in the presence of a hydrophilic ether, and further a formula ( The present invention relates to a process for producing 2-amino-4-trifluoromethylpyridine or a salt thereof, which comprises dehalogenating the compound of I).
  • 2-amino-4-trifluoromethylpyridines can be produced under industrially advantageous conditions.
  • the compound of the formula (I) can be produced by reacting the compound of the formula (II) with ammonia in the presence of a hydrophilic ether, as shown in the following reaction (A).
  • X 1 and X 2 are as described above.
  • Examples of the salt of the compound of formula (I) include acid addition salts.
  • Examples of acid addition salts include acid addition salts such as hydrochloride and sulfate.
  • the salt of the compound of the formula (I) can be produced according to a known salt forming reaction.
  • X 1 and X 2 are preferably chlorine atoms.
  • Examples of ammonia include ammonia water and ammonia gas. Ammonia can be used in an amount of preferably 3 to 15 times mol, more preferably 5 to 12 times mol, per mol of the compound of formula (II). However, depending on the reaction conditions, an amount outside this range can be used.
  • the hydrophilic ether is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • examples of the hydrophilic ether include cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 3-methyltetrahydrofuran and 1,4-dioxane; linear ethers such as 1,2-dimethoxyethane.
  • cyclic ethers such as tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 3-methyltetrahydrofuran and 1,4-dioxane
  • linear ethers such as 1,2-dimethoxyethane.
  • tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 3-methyltetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and the like are preferable.
  • the hydrophilic ether can be used in an amount of preferably 1 to 10 times volume (V / W), more preferably 1 to 5 times (V / W) based on the weight of the compound of formula (II). However, depending on the reaction conditions, an amount outside this range can be used.
  • This reaction can also be performed in the presence of a solvent.
  • the solvent is not particularly limited as long as it is inert to the reaction.
  • the solvent include aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, heptane, octane and cyclohexane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; diethyl ether, butyl ethyl ether, methyl tert-butyl ether Ethers such as; polar aprotic solvents such as acetonitrile, propionitrile, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, hexamethylphosphoric triamide, sulfolane, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; Examples thereof include esters such as methyl acetate, ethyl acetate and propyl acetate; alcohols such as methanol, ethanol,
  • the reaction temperature is preferably about 100 to 200 ° C., more preferably about 130 to 160 ° C., and the reaction time is preferably about 2 to 24 hours, more preferably about 4 to 7 hours.
  • 2-Amino-4-trifluoromethylpyridine is produced by reacting a compound of formula (II) with ammonia in the presence of a hydrophilic ether as shown in reaction (B) below.
  • the resulting compound of formula (I) can then be prepared by dehalogenation.
  • X 1 and X 2 have the same meanings as X 1 and X 2 in the reaction (A).
  • the dehalogenation reaction can be carried out without isolating or purifying the compound of formula (I).
  • the salt of 2-amino-4-trifluoromethylpyridine include acid addition salts.
  • the acid addition salt include hydrochloride, sulfate and the like.
  • a salt of 2-amino-4-trifluoromethylpyridine can be produced according to a known salt formation reaction.
  • X 1 and X 2 are preferably chlorine atoms.
  • the reaction of the compound of formula (II) and ammonia can be carried out in the same manner as the above-mentioned reaction (A).
  • ammonia can also serve as a base in the dehalogenation step
  • the amount used may be increased as necessary.
  • the amount can be preferably 3 to 20 times mol, more preferably 5 to 15 times mol, per mol of the compound of formula (II). However, depending on the reaction conditions, an amount outside this range can be used.
  • Dehalogenation can be performed, for example, by catalytic reduction.
  • the catalytic reduction can be usually performed by reacting a target compound with a hydrogen source in the presence of a catalyst and a solvent.
  • the hydrogen source include hydrogen, ammonium formate, formic acid, triethylammonium formate, sodium hypophosphite, and a mixture of two or more appropriately selected from these. Of these, hydrogen is preferred as the hydrogen source.
  • the catalyst include platinum, platinum oxide, platinum black, Raney nickel, palladium, palladium-carbon, rhodium, rhodium-alumina, ruthenium, iron, copper and the like. Of these, palladium-carbon is preferred as the catalyst.
  • the catalyst mentioned above may be used independently, or may mix 2 or more types.
  • the hydrogen source is preferably used in an amount of 1 to 10 times mol, more preferably 1 to 5 times mol for 1 mol of the compound of formula (I).
  • the catalyst can be used in an amount of preferably 0.01 to 1 mol%, more preferably 0.05 to 0.5 mol%, relative to 1 mol of the compound of the formula (I). However, depending on the reaction conditions, amounts outside these ranges can also be used.
  • the hydrogen source or catalyst may be used in the same proportion as described above with respect to 1 mol of the compound of formula (II). Good.
  • a solvent usually used for catalytic reduction can be used.
  • a solvent the same thing as the previous process is mentioned, for example.
  • the solvent used in the reaction of the compound of formula (II) with ammonia can be used as it is.
  • Dehalogenation is usually performed in the presence of a base.
  • the base include ammonia; alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; alkali metal bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate.
  • the base is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents, more preferably 1 to 1.5 equivalents, relative to 1 mol of the compound of the formula (I). However, depending on the reaction conditions, amounts outside these ranges can also be used.
  • the base When dehalogenation is performed without isolating or purifying the compound of formula (I), the base may be used in the same proportion as described above with respect to 1 mol of the compound of formula (II).
  • the reaction temperature for dehalogenation is preferably about 20 to 150 ° C., more preferably about 60 to 130 ° C., and the reaction time is preferably about 0.5 to 10 hours, more preferably about 1 to 5 hours. is there.
  • hydrophilic ether is at least one selected from the group consisting of tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane.
  • Example 1 5 g of 2,6,4-DCTF (0.023 mol), 15.3 mL of 28% aqueous ammonia (0.22 mol) and 10 mL of THF were heated to 150 ° C. with stirring in a pressure reaction vessel (100 mL). Reacted. After about 5 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. Water was added to the reaction solution, followed by extraction three times with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine and dried over sodium sulfate. The organic layer was concentrated under reduced pressure to obtain 2,6,4-ACTF.
  • Example 1 the reaction solution was analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography Table 1 shows the HPLC-PA% of 2,6,4-DCTF as a raw material compound, 2,6,4-ACTF as a target product and 2,6,4-DATF as a by-product.
  • Example 2 5 g of 2,6,4-DCTF (0.023 mol), 15.4 mL of 28% aqueous ammonia (0.22 mol) and 15 mL of THF were heated to 150 ° C. with stirring in a pressure reaction vessel (100 mL). Reacted. After about 5 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. Thereto, 150 mg of 5% Pd / C (54% wet, 0.038 mmol) was added, hydrogen was charged to 2.0 MPa, and the mixture was reacted by heating to 100 ° C. with stirring. After about 3 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. and filtered using Celite.
  • Example 3 The reaction was conducted in the same manner as in Example 2 except that 15.3 mL (0.22 mol) of 28% aqueous ammonia was used and 10 mL of THF was used to obtain 3.03 g of 2,4-ATF as white crystals (crude yield) : 80.7%).
  • Example 4 The reaction was conducted in the same manner as in Example 3 except that THF was changed to DME to obtain 3.34 g of 2,4-ATF as white crystals (crude yield: 89.0%).
  • Comparative Example 2 5 g of 2,6,4-DCTF (0.023 mol) and 15.3 mL of 28% aqueous ammonia (0.22 mol) were heated to 150 ° C. with stirring in a pressure reaction vessel (100 mL). After about 15 hours, the pressure reactor was cooled to 30-40 ° C. Thereto, 150 mg of 5% Pd / C (54% wet, 0.038 mmol) was added, hydrogen was charged to 1.8 MPa, and the mixture was reacted by heating to 100 ° C. with stirring. After about 3 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. and filtered through Celite. Water was added to the filtrate, and the mixture was extracted 3 times with ethyl acetate.
  • Example 5 10 g of 2,6,4-DCTF (0.046 mol), 30.6 mL of 28% aqueous ammonia (0.44 mol) and 20 mL of THF were heated to 150 ° C. with stirring in a pressure reaction vessel (200 mL). Reacted. After about 6 hours, the pressure reactor was cooled to 30-40 ° C. Thereto, 300 mg of 5% Pd / C (54% wet, 0.076 mmol) was added, hydrogen was charged to 2.0 MPa, and the mixture was reacted by heating to 100 ° C. with stirring. After about 3 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. and filtered using Celite.
  • Example 5 the white crystals obtained were analyzed by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the intermediate product 2,6,4-ACTF, the target 2,4-ATF and the by-product 2,6,4-DATF were HPLC-PA%, and the yield of 2,4-ATF was Each is listed in Table 3.
  • Example 6 Hydrogen chloride gas was gradually bubbled into a mixture of 6 g of 2,4-ATF and 80 mL of dry toluene at 10-20 ° C. with stirring. After stirring for 30 minutes at room temperature, filtration was performed, and the crystals were washed with dry toluene three times. The obtained crystals were dried under reduced pressure to obtain 7.1 g of 2,4-ATF hydrochloride as white crystals (yield: 96.6%; melting point: 218 ° C.). Moreover, the NMR spectrum data of the obtained crystal are as follows.
  • Example 7 10 g of 2,6,4-DCTF (0.046 mol), 30.6 mL of 28% aqueous ammonia (0.44 mol) and 20 mL of 2-Me-THF were stirred in a pressure reaction vessel (200 mL) under stirring. The reaction was conducted by heating to 0 ° C. After about 6 hours, the pressure reactor was cooled to 30-40 ° C. Thereto, 300 mg of 5% Pd / C (54% wet, 0.076 mmol) was added, hydrogen was charged to 1.6 MPa, and the mixture was reacted by heating to 100 ° C. with stirring. After about 3 hours, the pressure reaction vessel was cooled to 30-40 ° C. and filtered using Celite.
  • 2-amino-4-trifluoromethylpyridines can be produced under industrially advantageous conditions.

Abstract

　本発明は、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法に関する。具体的には、本発明は、式（II）：（式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立して塩素原子又は臭素原子である。）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）：（式中、Ｘ１は式（II）のＸ１と同一である。）で表される化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法を提供する。

Description

２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法
　本発明は、医薬又は農薬の中間体として有用な２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法に関する。
　２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類の製造方法としては、例えば２,６－ジクロロ－４－トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２－アミノ－６－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジンを製造する方法が知られている（特許文献１）。また、２－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを反応させて２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンを製造する方法が知られている（特許文献２、非特許文献１）。
　しかしながら、従来の方法では反応性が十分ではなく、長時間の反応を要したり、副生物の割合が高いなど、工業的製造の面で問題を抱えていた。
日本国特開昭６３－４８２６８号公報 欧州特許第２２８８４６号明細書
Journal of Fluorine Chemistry（1999），93，153-157
　２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類を、高純度、短時間で製造する方法を提供する。
　上記課題を解決するべく種々の検討を行った結果、式（II）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立して塩素原子又は臭素原子である。）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることにより、高純度、短時間で、式（I）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、Ｘ１は式（II）のＸ１と同一である。）で表される化合物を製造する方法を見出し、さらに得られた式（I）の化合物を脱ハロゲン化することにより、高純度、短時間で２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンを製造する方法を見出した。
　即ち本発明は、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする式（I）の化合物又はその塩の製造方法、さらにその方法で製造した式（I）の化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法に関する。
　本発明の製造方法によれば、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類を工業的に有利な条件で製造することができる。
　式（I）の化合物は、下記反応（Ａ）で示されるように、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて製造することができる。
　反応（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式（I）及び（II）中、Ｘ１及びＸ２は前述の通りである。）
　式（I）の化合物の塩としては、例えば、酸付加塩などが挙げられる。酸付加塩としては、例えば塩酸塩や硫酸塩のような酸付加塩などが挙げられる。式（I）の化合物の塩は、公知の塩形成反応に従い製造することができる。
　Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が好ましい。
　アンモニアとしては、例えば、アンモニア水やアンモニアガスなどが挙げられる。
　アンモニアは、式（II）の化合物１モルに対して、好ましくは３～１５倍モル、より好ましくは５～１２倍モル使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
　親水性エーテルとしては、反応に不活性である限り特に制限はない。親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン、１,４－ジオキサンのような環状エーテル；１,２－ジメトキシエタンのような直鎖状エーテルなどが挙げられる。親水性エーテルとしては、例えばテトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン、１,２－ジメトキシエタンなどが好ましい。
　親水性エーテルは、式（II）の化合物の重量に対して、好ましくは１～１０倍体積量（Ｖ／Ｗ）、より好ましくは１～５倍量（Ｖ／Ｗ）使用することができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
　本反応は、溶媒の存在下で行うこともできる。溶媒としては、反応に不活性である限り特に制限はない。溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサンのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ブチルエチルエーテル、メチルtert－ブチルエーテルのようなエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド、スルホラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドンのような極性非プロトン性溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロパノール、ｎ－ブタノール、tert－ブタノールのようなアルコール類；水などを挙げることができる。
　反応温度は、好ましくは１００～２００℃程度、より好ましくは１３０～１６０℃程度であり、反応時間は、好ましくは２～２４時間程度、より好ましくは４～７時間程度である。
　２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンは、下記反応（Ｂ）のように、式（II）の化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて式（I）の化合物を製造し、次いで得られた式（I）の化合物を脱ハロゲン化して製造することができる。
　反応（Ｂ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式（I）及び（II）中、Ｘ１及びＸ２は反応（Ａ）におけるＸ１及びＸ２と同じ意味を表す。）
　上記反応において、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化反応を行うことができる。
　また、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンの塩としては、例えば酸付加塩などが挙げられる。酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩などが挙げられる。２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンの塩は、公知の塩形成反応に従い製造することができる。
　Ｘ１及びＸ２としては、塩素原子が好ましい。
　式（II）の化合物とアンモニアとの反応は、前述の反応（Ａ）と同様に行うことができる。但し、アンモニアは脱ハロゲン化工程での塩基を兼ねることができるため、必要に応じその使用量を増やしてもよい。アンモニアの使用量を増やす場合、その量は式（II）の化合物１モルに対して、好ましくは３～２０倍モル、より好ましくは５～１５倍モルとすることができる。但し、反応条件によっては、この範囲外の量を使用することもできる。
　脱ハロゲン化は、例えば接触還元により行うことができる。接触還元は、通常、触媒及び溶媒の存在下、目的の化合物に水素源を反応させることにより行うことができる。水素源としては、例えば、水素、ギ酸アンモニウム、ギ酸、トリエチルアンモニウムホーメート、および次亜リン酸ナトリウム、並びにこれらから適宜選択される２種以上の混合物などが挙げられる。なかでも、水素源としては水素が好ましい。前記触媒としては、例えば白金、酸化白金、白金黒、ラネーニッケル、パラジウム、パラジウム－炭素、ロジウム、ロジウム－アルミナ、ルテニウム、鉄、銅などが挙げられる。なかでも、触媒としてはパラジウム－炭素などが望ましい。なお、前述した触媒は、単独で使用しても、２種以上を混用してもよい。
　前記水素源は、式（I）の化合物１モルに対して、好ましくは１～１０倍モル、より好ましくは１～５倍モル使用することができる。また、触媒は式（I）の化合物１モルに対して、好ましくは０.０１～１モル％、より好ましくは０.０５～０.５モル％使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、水素源又は触媒は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
　前記溶媒としては、接触還元に通常使用される溶媒が使用できる。溶媒としては、例えば前工程と同じものが挙げられる。式（I）の化合物を単離または精製することなく接触還元を行う場合は、式（II）の化合物とアンモニアとの反応の際に使用した溶媒をそのまま用いることができる。
　脱ハロゲン化は、通常塩基の存在下で行う。塩基としては、例えばアンモニア；水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン、２,６－ジメチルピリジン、４－ピロリジノピリジン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ,Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ,Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルアニリン、１,８－ジアザビシクロ〔５.４.０〕－７－ウンデセン、１,４－ジアザビシクロ〔２.２.２〕オクタンのような第三級アミン類；などが挙げられる。なかでも前工程で使用するアンモニアを塩基として兼用することで効率的に反応を行うことができる。
　塩基は、式（I）の化合物１モルに対して、好ましくは１～２当量、より好ましくは１～１.５当量使用することができる。但し、反応条件によっては、これらの範囲外の量を使用することもできる。なお、式（I）の化合物を単離または精製することなく脱ハロゲン化を行う場合、塩基は、式（II）の化合物１モルに対し、前述と同様の割合で使用してもよい。
　脱ハロゲン化の反応温度は、好ましくは２０～１５０℃程度、より好ましくは６０～１３０℃程度であり、反応時間は、好ましくは０.５～１０時間程度、より好ましくは１～５時間程度である。
　本発明における好ましい態様を以下に記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。
（１）２,６－ジクロロ－４－トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、２－アミノ－６－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（２）２,６－ジクロロ－４－トリフルオロメチルピリジンとアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて２－アミノ－６－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジンを製造し、次いで得られた２－アミノ－６－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジンを脱ハロゲン化することを特徴とする、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
（３）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン及び１,２－ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（４）親水性エーテルが、テトラヒドロフラン及び１,２－ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である前記（１）又は（２）の方法。
（５）２,６－ジクロロ－４－トリフルオロメチルピリジンに対し、親水性エーテルを１～１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する前記（１）又は（２）の方法。
　本発明をより詳しく述べるために、以下に実施例を記載するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。各合成例及び各表中の略号は以下の通りである。
　２,６,４－ＤＣＴＦ：２,６－ジクロロ－４－トリフルオロメチルピリジン
　２,６,４－ＡＣＴＦ：２－アミノ－６－クロロ－４－トリフルオロメチルピリジン
　２,６,４－ＤＡＴＦ：２,６－ジアミノ－４－トリフルオロメチルピリジン
　２,４－ＡＴＦ　　 ：２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン
　ＴＨＦ　　　　　　：テトラヒドロフラン
　２－Ｍｅ－ＴＨＦ　：２－メチルテトラヒドロフラン
　ＤＭＥ　　　　　　：１,２-ジメトキシエタン
　Ｐｄ／Ｃ　　　　　：パラジウム－炭素
　各表中のＨＰＬＣ－ＰＡ％は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析したピーク面積率（Ｐｅａｋ ａｒｅａ％）を表す。測定条件は以下の通りである。
　カラム：Waters 5C18-AR φ4.6mm×150mm
　移動相：メタノール／水＝４／１、0.5％酢酸
　カラム温度：40℃
　流速：１mL／分
　検出：254nm
実施例１
　５ｇの２,６,４－ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮して２,６,４－ＡＣＴＦを得た。
比較例１
　ＴＨＦを用いない以外は、実施例１と同様に反応を行い、２,６,４－ＡＣＴＦを得た。
　実施例１および比較例１につき、反応溶液を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。原料化合物である２,６,４－ＤＣＴＦ、目的物である２,６,４－ＡＣＴＦおよび副生物である２,６,４－ＤＡＴＦのＨＰＬＣ－ＰＡ％を各々第１表に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
実施例２
　５ｇの２,６,４－ＤＣＴＦ（０.０２３mol）、１５.４mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）および１５mLのＴＨＦを、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約５時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ－ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４－ＡＴＦを白色結晶として得た（粗収率：７９.９％）。。
実施例３
　２８％アンモニア水を１５.３mL（０.２２mol）用い、ＴＨＦを１０mL用いる以外は実施例２と同様に反応を行い、３.０３ｇの２,４－ＡＴＦを白色結晶として得た（粗収率：８０.７％）。
実施例４
　ＴＨＦをＤＭＥに変える以外は実施例３と同様に反応を行い、３.３４ｇの２,４－ＡＴＦを白色結晶として得た（粗収率：８９.０％）。
比較例２
　５ｇの２,６,４－ＤＣＴＦ（０.０２３mol）および１５.３mLの２８％アンモニア水（０.２２mol）を、圧力反応容器（１００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約１５時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却した。そこへ、１５０mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０３８mmol)加え、水素を１.８MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却し、セライトろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ－ヘキサンを投入した後減圧濃縮した。析出した結晶を減圧下で乾燥し、３ｇの２,４－ＡＴＦを淡黄土色結晶として得た（粗収率：７９.９％）。
　実施例２、３および４、ならびに比較例２につき、得られた結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４－ＡＣＴＦ、目的物である２,４－ＡＴＦおよび副生物である２,６,４－ＤＡＴＦのＨＰＬＣ－ＰＡ％、ならびに２,４－ＡＴＦの収率を各々第２表に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例５
　１０ｇの２,６,４－ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLのＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を２.０MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、酢酸エチルで３回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ－ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ－ヘキサンを加え、氷冷下で約６０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ－ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.４ｇの２,４－ＡＴＦを白色結晶として得た（収率：７１.９％；融点：７０.１℃）。また、得られた結晶のＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(CDCl3):δ4.713(brs,2H),6.684(s,1H),6.823(dd,J=5.2 and 1.2Hz,1H),8.205(d, J=5.6Hz,1H)
　実施例５につき、得られた白色結晶を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で分析した。中間生成物である２,６,４－ＡＣＴＦ、目的物である２,４－ＡＴＦおよび副生物である２,６,４－ＤＡＴＦのＨＰＬＣ－ＰＡ％、ならびに２,４－ＡＴＦの収率を各々第３表に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例６
　６ｇの２,４－ＡＴＦおよび８０mLの乾燥トルエンの混合物に、攪拌下１０～２０℃で塩化水素ガスを徐々に吹き込んだ。室温で３０分間攪拌した後ろ過を行い、結晶を乾燥トルエンで３回掛け洗浄した。得られた結晶を減圧乾燥し、７.１ｇの２,４－ＡＴＦ塩酸塩を白色結晶として得た（収率：９６.６％；融点：２１８℃）。また、得られた結晶のＮＭＲスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR(D2O):δ4.650(brs,2H),6.957(dd,J=6.8 and 2.0Hz,1H),7.209(d,J=0.8Hz,1H),7.838(d,J=6.4Hz,1H)
実施例７
　１０ｇの２,６,４－ＤＣＴＦ（０.０４６mol）、３０.６mLの２８％アンモニア水（０.４４mol）および２０mLの２－Ｍｅ－ＴＨＦを、圧力反応容器（２００mL）中、攪拌下で１５０℃まで加熱し反応させた。約６時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却した。そこへ、３００mgの５％Ｐｄ/Ｃ（５４％wet、０.０７６mmol）を加え、水素を１.６MPaまで充填した後、攪拌下で１００℃まで加熱し反応させた。約３時間後、圧力反応容器を３０～４０℃まで冷却し、セライトを用いてろ過した。ろ液に水を加え、分離した有機層のみを回収した。水層は酢酸エチルで１回抽出し、有機層を回収した。回収した有機層を混和し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を減圧濃縮し、ｎ－ヘキサンを投入した後濃縮した。析出した結晶にｎ－ヘキサンを加え、氷冷下で約３０分間攪拌し、析出した結晶をろ過した。得られた結晶を氷冷ｎ－ヘキサンで３回掛け洗浄し、減圧下で乾燥して、５.３６ｇの２,４－ＡＴＦを白色結晶として得た（収率：７１.４％）。
　本発明を特定の態様を参照して詳細に説明したが、本発明の精神と範囲を離れることなく様々な変更および修正が可能であることは、当業者にとって明らかである。
　なお、本出願は、２０１０年１月２１日付で出願された日本特許出願（特願2010-010890）に基づいており、その全体が引用により援用される。
　また、ここに引用されるすべての参照は全体として取り込まれる。
　本発明の製造方法によれば、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン類を工業的に有利な条件で製造することができる。

Claims (6)

  1. 　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立して塩素原子又は臭素原子である。）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させることを特徴とする、式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｘ１は式（II）のＸ１と同一である。）で表される化合物又はその塩の製造方法。
  2. 　式（II）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｘ１及びＸ２は各々独立して塩素原子又は臭素原子である。）で表される化合物とアンモニアとを親水性エーテルの存在下で反応させて、式（I）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｘ１は式（II）のＸ１と同一である。）で表される化合物を製造し、次いで得られた式（Ｉ）で表される化合物を脱ハロゲン化することを特徴とする、２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジン又はその塩の製造方法。
  3. 　親水性エーテルが、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、３－メチルテトラヒドロフラン及び１,２－ジメトキシエタンからなる群より選ばれる少なくとも１種である請求項１又は２の方法。
  4. 　式（II）の化合物に対し、親水性エーテルを１～１０倍量（Ｖ／Ｗ）使用する請求項１又は２の方法。
  5. 　Ｘ１及びＸ２が塩素原子である請求項１又は２の方法。
  6. 　２－アミノ－４－トリフルオロメチルピリジンの酸付加塩。
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