CN115385852A - 一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种2‑氨基‑4‑三氟甲基吡啶的高效合成方法，其包括以下步骤：S1、以乙烯基***为起始原料，通过三氟乙酰化，得4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮；S2、将S1中得到的4‑乙氧基‑1,1,1‑三氟‑3‑丁烯‑2‑酮与氯乙腈环合，得2‑羟基‑4‑三氟甲基吡啶；S3、将S2中得到的2‑羟基‑4‑三氟甲基吡啶通过2位羟基卤代，得2‑卤‑4‑三氟甲基吡啶；S4、将S3中得到的2‑卤‑4‑三氟甲基吡啶通过将2位卤素氨基化，得2‑氨基‑4‑三氟甲基吡啶。本发明合成路线简单，对水、氧不敏感，成本低廉，适合大规模生产。

Description

一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法
技术领域
本发明涉及药物合成工艺领域，具体说是一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法。
背景技术
2-氨基-4-三氟甲基吡啶类是用于医药合成中间体，三氟甲基吡啶类化合物及其衍生物由于其特殊的电子效应，具有较高的生物活性，这类分子可以进一步在其5位引入其他官能团，从而从2-氨基-4-三氟甲基吡啶出发可以设计各种杂环化合物。截至目前，只有为数不多的方法可以制备三氟甲基吡啶类衍生物，如以2-氯异烟酸为原料，通过四氟化硫和氟化氢将其4位甲酸氟化，再将其2位氯氨基化，得2-氨基-4-三氟甲基吡啶，该方法的缺点是四氟化硫是一种高毒性气体，氟化氢具有强腐蚀性，生产设备要求苛刻，成本高昂，操作具有危险性，且反应组分较为复杂，收率较低。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种合成路线简单、成本低廉、适合大规模生产的2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法。
本发明解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，包括以下步骤：
S1、以乙烯基***为起始原料，通过三氟乙酰化，得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
S2、将S1中得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与氯乙腈环合，得2-羟基-4-三氟甲基吡啶；
S3、将S2中得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶通过2位羟基卤代，得2-卤-4-三氟甲基吡啶；
S4、将S3中得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶通过将2位卤素氨基化，得2-氨基-4-三氟甲基吡啶。
作为优选，所述步骤S1合成4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的具体步骤如下：
将所述乙烯基***和三氟乙酰化作用进行反应，反应过程中的三氟乙酰化试剂为三氟乙酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸，反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮所用反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或***，缚酸剂采用吡啶、三乙胺、乙二胺或二甲氨基吡啶，所述乙烯基***与三氟乙酰化试剂的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为-20℃至室温，所述三氟乙酰化试剂缓慢滴加至乙烯基***溶液中，反应完后，加水淬灭，并通过萃取剂萃取水层，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离纯化，所述萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000021
作为优选，所述步骤S2中，将步骤S1得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈进行关环反应，在锌粉和三甲基氯硅烷作用下，以四氢呋喃为溶剂，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈生产中间产物，并在浓酸作用下，通过亲核取代反应进行关环，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的摩尔比为1:1～1.5，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和锌粉的摩尔比为1:1～3，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.2～1，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和H+的摩尔比为1:0.2～1，所用酸为盐酸、硫酸或硝酸；
所述2-羟基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000022
作为优选，所述步骤S2合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤如下：
将锌粉加入至反应瓶，以四氢呋喃为溶剂，室温下加入三甲基氯化硅至反应瓶，反应20-120min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加十分之一的氯乙腈溶液至反应瓶，再将4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，反应完毕，冷却至室温，滤去未反应的锌粉，减压除去四氢呋喃，剧烈搅拌下加入冰醋酸，再加入浓酸，加热回流2-6h，冷却至室温，冰水浴下滴加氨水调pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸去乙酸乙酯，柱层析分离纯化。
作为优选，所述步骤S2合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤如下：
将四氢呋喃加入至反应瓶，搅拌下加入锌粉，室温下加入三甲基氯化硅，反应20-120min，升温回流10-30min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，再加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，反应完毕，继续搅拌10-30min，冷却至室温，缓慢滴加HCl，搅拌10-24h，滤去未反应的锌粉，滤液静置分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离纯化。
作为优选，所述步骤S3中合成2-卤-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将所述步骤S2得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶加入反应瓶，再加入卤化试剂发生卤代反应将2位羟基卤代，所述卤化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或二氯亚砜，所述2-羟基-4-三氟甲基吡啶与卤化试剂反应的摩尔比为1:1～5，所述卤代反应所用溶剂为DMF或乙腈，反应温度为室温至回流，反应时间为1-24h，反应完后加水淬灭，并通过萃取剂萃取水层，合并有机相，有机相采用饱和碳酸钠洗涤去除酸，再采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得淡黄色液体，所述萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述2-卤-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000031
作为优选，所述步骤S4中2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂反应将2位卤素氨基化，所述氨基化试剂为氨水、水合肼或氨基钠，所述2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂的反应摩尔比为1:1～30，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃；
所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000032
作为优选，所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
氮气保护下，将氨基钠加入反应瓶，加入四氢呋喃或甲苯，再加入步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶，室温搅拌10-24h，滴加甲醇淬灭反应，室温搅拌20-60min，减压除去溶剂，固体加水溶解，甲基叔丁基醚萃取，干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离纯化。
作为优选，所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，接着加入水合肼，加热回流1-12h，***萃取，饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，得到的液体置入冰箱冷冻固化，取固体析出物，再将固体加入反应瓶，依次加入甲醇、用甲醇洗涤过的Raney Ni，氮气保护回流2-10h，砂芯漏斗过滤，***萃取，氨水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离纯化。
作为优选，所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，再加入氨水，高温高压反应2-12h。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明合成路线、反应条件简单，对水、氧不敏感，选用的原料如乙烯基***、三氟乙酸酐、氯乙腈等易得，成本低廉且环保，适合大规模生产；
2、本发明选用的卤化试剂种类较多，原料易得，且卤代反应收率较高，可达到85％；
3、本发明选用的氨基钠作为胺化试剂，反应活性高，反应时间短，收率高。
附图说明
图1是本发明4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的核磁共振氢谱图；
图2是本发明2-氯-4-三氟甲基吡啶的核磁共振氢谱图；
图3是本发明2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合图1-3详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其包括以下步骤：S1、以乙烯基***为起始原料，通过三氟乙酰化，得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；S2、将S1中得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与氯乙腈环合，得2-羟基-4-三氟甲基吡啶；S3、将S2中得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶通过2位羟基卤代，得2-卤-4-三氟甲基吡啶；S4、将S3中得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶通过将2位卤素氨基化，得2-氨基-4-三氟甲基吡啶。具体步骤如下：
S1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的合成：
将乙烯基***和三氟乙酰化作用进行反应，反应过程中的三氟乙酰化试剂为三氟乙酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸，优选三氟乙酸酐，反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮所用反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或***，优选氯仿，缚酸剂采用吡啶、三乙胺、乙二胺或二甲氨基吡啶，优选吡啶，乙烯基***与三氟乙酰化试剂的摩尔比为1:1～1.5，优选1：1，反应完后采用的萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯。
乙烯基***先加入反应瓶，依次加入缚酸剂吡啶和氯仿，将反应瓶放置冰水浴中，使反应液低于15℃以下，反应得到乙烯基***溶液，将三氟醋酸酐加至恒压滴液漏斗，加入氯仿至恒压滴液漏斗与三氟醋酸酐混合，缓慢滴加三氟醋酸酐的氯仿溶液至反应瓶与乙烯基***溶液反应，控制滴速，1.5h内滴加完毕，控制反应液的温度不超过25℃。滴加完毕后继续反应30min-12h，优选30min，加水淬灭反应，继续搅拌10-20min，二氯甲烷萃取水层，合并有机相，用水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂二氯甲烷，柱层析分离纯化，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000051
S2、2-羟基-4-(三氟甲基)吡啶的合成：
将步骤S1得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈进行关环反应，在锌粉和三甲基氯硅烷作用下，以四氢呋喃为溶剂，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈生产中间产物，并在浓酸作用下，通过亲核取代反应进行关环，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和锌粉的摩尔比为1:1～3，优选为1:2，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.2～1，优选为1:0.5，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和H+的摩尔比为1:0.2～1，优选为1:0.5，所用酸为盐酸、硫酸或硝酸，优选为硫酸；2-羟基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000052
具体操作(a)：将锌粉加入至反应瓶，以四氢呋喃为溶剂，室温下加入三甲基氯化硅至反应瓶，反应20-60min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加十分之一的氯乙腈溶液至反应瓶，5-30min滴加完毕，再将4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，微沸下，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，30-60min内滴加完毕，反应完毕后，冷却至室温，滤去未反应的锌粉，减压除去四氢呋喃，剧烈搅拌下加入冰醋酸，再加入浓硫酸，加热回流2-6h，优选为2h，冷却至室温，冰水浴下滴加氨水调pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸去乙酸乙酯，柱层析分离纯化；
具体操作(b)：首先将四氢呋喃加入至反应瓶，搅拌下加入锌粉，室温下加入三甲基氯化硅，反应20-60min，升温回流10-30min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，再加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，之后控制反应液的温度在45℃以下，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，2-6h滴加完毕，反应完毕，继续搅拌15-30min，冷却至室温，缓慢加入2倍单量HCl，搅拌10-24h，滤去未反应的锌粉，滤液静置分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离纯化。
S3、2-卤-4-三氟甲基吡啶的合成：
将步骤S2得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶加入反应瓶，再加入卤化试剂发生卤代反应将2位羟基卤代，卤化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或二氯亚砜，优选为三氯氧磷，2-羟基-4-三氟甲基吡啶与卤化试剂反应的摩尔比为1:1～5，优选为1:2.5，卤代反应所用溶剂为DMF或乙腈，反应温度为室温至回流，加热回流1-5h，优选为2h，反应完后倒入冰水中淬灭冷却至室温，并通过二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯等萃取剂萃取水层，优选二氯甲烷，合并有机相，有机相采用饱和碳酸钠洗涤去除酸，再采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得淡黄色液体，2-卤-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000061
S4、2-氨基-4-三氟甲基吡啶的合成：
将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂反应将2位卤素氨基化，氨基化试剂为氨水、水合肼或氨基钠，优选为氨基钠，2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂的反应摩尔比为1:1～30，优选为1:5，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃；2-氨基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure BDA0003832166570000071
具体操作(a)：氮气保护下，将氨基钠加入反应瓶，加入四氢呋喃或甲苯，优选为四氢呋喃，再加入步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶，室温搅拌10-24h，滴加甲醇淬灭反应，室温搅拌20-60min，减压除去溶剂，固体加水溶解，甲基叔丁基醚萃取，干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离纯化；
具体操作(b)：将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，接着加入水合肼，加热回流1-12h，***萃取，饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，得到的液体置入冰箱冷冻固化，取固体析出物，再将固体加入反应瓶，依次加入甲醇、用甲醇洗涤过的Raney Ni，氮气保护回流2-10h，砂芯漏斗过滤，***萃取，氨水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离纯化；
具体操作(c)：将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，再加入氨水，高温高压反应2-12h，优选为6h。
本发明中的2-卤-4-三氟甲基吡啶为2-氯-4-三氟甲基吡啶。
实施例1
S1、4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的合成：
将乙基乙烯基醚72g加入至1L的圆底烧瓶，加入吡啶86ml，加入氯仿240ml，通过冰水浴将料液冷却至15℃以下，将三氟醋酸酐加至恒压滴液漏斗，将氯仿120ml加入至恒压滴液漏斗溶解，缓慢将三氟醋酸酐的氯仿溶液滴加至圆底烧瓶，并控制反应温度不超过25℃，1.5h滴加完毕，继续搅拌反应30min，气相检测至原料无变化，加入水淬灭反应，搅拌10min后静置分层，二氯甲烷萃取有机相，合并有机相，用水洗涤三次，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，外温控制＜45℃，得粗品131.4g，收率78％，气相纯度95.9％，核磁纯度大于95％，反应所得的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的核磁共振氢谱图如图1所示，且具体的气象检测条件和核磁条件如下，
气相检测条件：
气相色谱仪：Shimadzu GC-2010；检测器：FID，230℃；载气：N2；H2流速40ml/min；空气流速：：400mL/min；色谱柱：Rtx-1，0.25mm×30m，0.25μm；柱温：40℃保持1分钟，以10℃/min的升温速率升温至220℃并保持1min；进样口：230℃，流速：2mL/min，分流比：50:1；4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的保留时间：4.14min；乙基乙烯基醚保留时间：1.50min；三氟醋酸酐保留时间：1.31min；吡啶保留时间：2.93min；氯仿保留时间：1.88min。
核磁条件：
Bruker 300MHz，CDCl3。
S2、2-羟基-4-三氟甲基吡啶的合成：
将锌粉13.6g加入圆底烧瓶，加入THF 100ml，再加入三甲基氯化硅5g，搅拌反应20min，将氯乙腈9g加入至恒压滴液漏斗，THF 20ml加入至恒压滴液漏斗，逐滴滴加十分之一的氯乙腈THF溶液至反应瓶，5min滴完，将4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮19g加至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，反应放热，滴速过快会导致剧烈回流，反应液颜色加深，30min滴加完毕，冷却至室温，滤去未反应的锌粉，反应液通过减压除去THF，剧烈搅拌下加入冰醋酸，产生大量沉淀，加入浓硫酸，加热回流2h，冷却至室温，冰水浴下滴加氨水至pH7-8，乙酸乙酯萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压除去乙酸乙酯，柱层析分离得粗品8.5g。
色谱条件：
液相色谱仪：SHIMADZU SPD-10A；流动相：H2O:CH3CN＝40:60；色谱柱：IntersilODS-3(4.6mm I.D.x 250mm,5micro meter,GL Sciences,Ltd.)；流速：0.8ml/min；柱温：室温；检测器：Ultraviolet absorption photometer,wavelenth:210nm；保留时间：2.6min。
S3、2-氯-4-三氟甲基吡啶的合成
重复步骤S2，多批次合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶，将2-羟基-4-三氟甲基吡啶28.4g加入圆底烧瓶，加入三氯氧磷40ml，加热回流1-2h，HPLC加测原理基本消失，冷却后倒入冰中，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠洗涤除酸，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，常压蒸出二氯甲烷，水泵减压蒸馏，冰水冷却接受产品，得淡黄色液体18.1g，收率60％，反应所得的2-氯-4-三氟甲基吡啶的核磁共振氢谱图如图2所示，且具体的气象检测条件和核磁条件如下，
气相检测条件：
气相色谱仪：Shimadzu GC-2010；检测器：FID，230℃；载气：N2；H2流速:40mL/min；空气流速：400mL/min；色谱柱：Rtx-1，0.25mm×30m，0.25μm；柱温：40℃保持1min，以10℃/min的升温速率升温至220℃并保持1min；进样口：230℃；流速：2mL/min；分流比：50:1；2-氯-4-(三氟甲基)吡啶保留时间：4.4min。
核磁条件：
Bruker 300MHz，CDCl3。
S4、2-氨基-4-三氟甲基吡啶的合成：
将2-氯-4-三氟甲基吡啶5.4g加入圆底烧瓶，加入水合肼36ml，加热回流4h，HPLC检测原料消失，向反应液中加入***萃取两次(100ml)，合并有机层，饱和食盐水洗涤，旋干，放置冰箱冷冻固化，固体析出，收率83％，反应所得的2-氨基-4-三氟甲基吡啶的核磁共振氢谱图如图3所示，且具体的液相色谱条件和核磁条件如下，
液相色谱条件：
液相色谱仪：SHIMADZU SPD-10A；流动相：H 2O:CH 3CN＝40:60；色谱柱：IntersilODS-3(4.6mm I.D.x 250mm,5micro meter,GL Sciences,Ltd.)；流速1.0ml/min；柱温：室温；检测器：Ultraviolet absorption photometer,wavelenth:210nm。
核磁条件：
Bruker 300MHz，DMSO。
本发明合成路线、反应条件简单，对水、氧不敏感，选用的原料如乙烯基***、三氟乙酸酐、氯乙腈等易得，成本低廉且环保，适合大规模生产；其次卤化试剂种类较多，原料易得，且卤代反应收率较高，可达到85％；最后氨基钠作为胺化试剂，反应活性高，反应时间短，收率高，本发明的合成方法在制备2-氨基-4-三氟甲基吡啶类化合物具有重要意义。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、以乙烯基***为起始原料，通过三氟乙酰化，得4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮；
S2、将S1中得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮与氯乙腈环合，得2-羟基-4-三氟甲基吡啶；
S3、将S2中得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶通过2位羟基卤代，得2-卤-4-三氟甲基吡啶；
S4、将S3中得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶通过将2位卤素氨基化，得2-氨基-4-三氟甲基吡啶。
2.根据权利要求1所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S1合成4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮的具体步骤如下：
将所述乙烯基***和三氟乙酰化作用进行反应，反应过程中的三氟乙酰化试剂为三氟乙酸酐、三氟乙酰氯或三氟乙酸，反应制备4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮所用反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯或***，缚酸剂采用吡啶、三乙胺、乙二胺或二甲氨基吡啶，所述乙烯基***与三氟乙酰化试剂的摩尔比为1:1～1.5，反应温度为-20℃至室温，所述三氟乙酰化试剂缓慢滴加至乙烯基***溶液中，反应完后，加水淬灭，并通过萃取剂萃取水层，合并有机相，用水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，柱层析分离纯化，所述萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮合成的反应式如下
Figure FDA0003832166560000011
3.根据权利要求1所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S2中，将步骤S1得到的4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈进行关环反应，在锌粉和三甲基氯硅烷作用下，以四氢呋喃为溶剂，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈生产中间产物，并在浓酸作用下，通过亲核取代反应进行关环，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的摩尔比为1:1～1.5，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和锌粉的摩尔比为1:1～3，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和三甲基氯硅烷的摩尔比为1:0.2～1，4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和H+的摩尔比为1:0.2～1，所用酸为盐酸、硫酸或硝酸；
所述2-羟基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure FDA0003832166560000021
4.根据权利要求3所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S2合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤如下：
将锌粉加入至反应瓶，以四氢呋喃为溶剂，室温下加入三甲基氯化硅至反应瓶，反应20-120min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加十分之一的氯乙腈溶液至反应瓶，再将4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮加入至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，反应完毕，冷却至室温，滤去未反应的锌粉，减压除去四氢呋喃，剧烈搅拌下加入冰醋酸，再加入浓酸，加热回流2-6h，冷却至室温，冰水浴下滴加氨水调pH至7-8，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸去乙酸乙酯，柱层析分离纯化。
5.根据权利要求3所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S2合成2-羟基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤如下：
将四氢呋喃加入至反应瓶，搅拌下加入锌粉，室温下加入三甲基氯化硅，反应20-120min，升温回流10-30min，将氯乙腈加入至恒压滴液漏斗，加入四氢呋喃至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，再加入4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮至恒压滴液漏斗与氯乙腈混合，逐滴滴加4-乙氧基-1,1,1-三氟-3-丁烯-2-酮和氯乙腈的混合溶液至反应瓶，反应完毕，继续搅拌10-30min，冷却至室温，缓慢滴加HCl，搅拌10-24h，滤去未反应的锌粉，滤液静置分层，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸去二氯甲烷，柱层析分离纯化。
6.根据权利要求1所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S3中合成2-卤-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将所述步骤S2得到的2-羟基-4-三氟甲基吡啶加入反应瓶，再加入卤化试剂发生卤代反应将2位羟基卤代，所述卤化试剂为三氯氧磷、五氯化磷、三溴化磷、五溴化磷或二氯亚砜，所述2-羟基-4-三氟甲基吡啶与卤化试剂反应的摩尔比为1:1～5，所述卤代反应所用溶剂为DMF或乙腈，反应温度为室温至回流，反应时间为1-24h，反应完后加水淬灭，并通过萃取剂萃取水层，合并有机相，有机相采用饱和碳酸钠洗涤去除酸，再采用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，得淡黄色液体，所述萃取剂为二氯甲烷、氯仿或乙酸乙酯；
所述2-卤-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure FDA0003832166560000031
7.根据权利要求1所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S4中2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂反应将2位卤素氨基化，所述氨基化试剂为氨水、水合肼或氨基钠，所述2-卤-4-三氟甲基吡啶与氨基化试剂的反应摩尔比为1:1～30，反应所用溶剂为甲苯、四氢呋喃；
所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶合成的反应式如下
Figure FDA0003832166560000032
8.根据权利要求7所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
氮气保护下，将氨基钠加入反应瓶，加入四氢呋喃或甲苯，再加入步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶，室温搅拌10-24h，滴加甲醇淬灭反应，室温搅拌20-60min，减压除去溶剂，固体加水溶解，甲基叔丁基醚萃取，干燥，过滤，减压除去溶剂，柱层析分离纯化。
9.根据权利要求7所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，接着加入水合肼，加热回流1-12h，***萃取，饱和食盐水洗涤，旋干溶剂，得到的液体置入冰箱冷冻固化，取固体析出物，再将固体加入反应瓶，依次加入甲醇、用甲醇洗涤过的Raney Ni，氮气保护回流2-10h，砂芯漏斗过滤，***萃取，氨水洗涤，饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，旋干溶剂，柱层析分离纯化。
10.根据权利要求7所述2-氨基-4-三氟甲基吡啶的高效合成方法，其特征在于：所述步骤S4中合成2-氨基-4-三氟甲基吡啶的具体步骤为：
将步骤S3得到的2-卤-4-三氟甲基吡啶加入至反应瓶，再加入氨水，高温高压反应2-12h。
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