WO2011015101A1

WO2011015101A1 - 一种5-羟基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分离方法

Info

Publication number: WO2011015101A1
Application number: PCT/CN2010/075274
Authority: WO
Inventors: 邓青均; 杨玉金
Original assignee: 重庆华邦胜凯制药有限公司; 重庆华邦制药股份有限公司
Priority date: 2009-08-05
Filing date: 2010-07-20
Publication date: 2011-02-10
Also published as: CN101987840A; CN101987840B

Abstract

用乙醛酸和正丙醛为原料制备 5-羟基-4-甲基-2-5[H]-呋喃酮时，5-羟基-4-甲基 -2-5[H]-呋喃酮产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。

Description

一种 5-羟基 -4-甲基 -2-5[H]-呋喃酮的分离方法

技术领域：

本发明涉及一种 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] -呋喃酮的分离方法。

背景技术：

5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮（式 I ) 是制药工业中重要的化学品。

现有技术用乙醛酸和正丙醛作为主要原料制备 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] -呋喃酮，反应完成后，对反应混合物的后处理，即实现产物的分离是一个较难解决的问题。

因 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮时在水中的溶解度大，在后处理中无法直接用有机溶剂从水中萃取产品，因此现有技术（如文献 J. Org. Chem. , 46, and 4889 (1981)和 JP10298173 ) 均是先将反应体系中的水蒸出，再进行高真空蒸馏而得到产品。

本发明人经过尝试发现，蒸出水后，残余物质为黑色胶状物，不能用结晶方法析出产物，因此只能通过高真空蒸馏的方式把产品蒸出。

采用高真空蒸馏产品时对真空度要求较高， bp : 120-150°C/l-2mmHg,工业化生产对设备要求较高；另外蒸馏时间一长，产品易聚合成二聚体，使产品变质，收率变低，放大困难。同时，高真空蒸馏后余下的残留胶状物难以清洗。

由于产品 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮在水及其和水混溶溶剂中溶解度大，上述两篇文献都提到后处理要蒸出溶剂水后再做处理，蒸出水后又遇到上面提到不能结晶需高真空蒸馏的问题，因此需要一种好的后处理方法去解决这个问题。

发明内容：本发明的目的是，提供一种当采用乙醛酸和正丙醛为原料制备 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] - 呋喃酮时，产物的新分离方法，解决后处理困难的问题。

通常，制备 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮的方法是：乙醛酸水溶液和正丙醛在脂肪胺的催化下发生縮合反应，再在盐酸作用下水解环合。

本发明人经反复实验，找到了用乙醛酸和正丙醛为原料制备 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮时， 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。

具体步骤是：

1 ) 在反应完毕的体系中加入有机溶剂和无机盐，萃取 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮；无机盐的用量应使反应体系中盐的浓度达到 10%〜30% (W/W) ;

2 ) 将萃取液蒸馏浓縮，蒸出部分溶剂后，得到浓縮液；

3 ) 将浓縮液进行结晶，得到产物 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮。

所述无机盐选自硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、 ^化盐、硝酸盐。

包括硫酸钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钙、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、磷酸铵、磷酸氢铵、碳酸钠、氯化铵、氯化钠，氯化钙、氯化钾、溴化钠，碘化钠；所述有机溶剂选自氯代烃、酯或醚。

优选的无机盐选自氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷、 2-6个碳的酯、 ***、异丙醚或甲基叔丁基醚。萃取用有机溶剂的用量为乙醛酸用量的 1〜50倍（W/W) , 优选 5-10倍。所述将浓縮液进行结晶，是在浓縮液中加入结晶溶剂，进行结晶。

所述结晶溶剂是醚、酮以及醚或酮与烷烃的混合物。

优选的结晶溶剂选自***、异丙醚和甲基叔丁基醚，丙酮，正戊酮；优选的烷烃选自正己烷，正庚烷。

结晶溶剂的用量为乙醛酸用量的 0. 01〜10倍 (W/W)，结晶温度为 -30〜30°C，优选 _10〜

10°C ; 结晶时间为 1〜10小时。在反应完毕的体系中加入有机溶剂和适量的无机盐，这可有效提高产品的萃取率，将产品从水相转移到有机相中，从而达到从含有水的反应体系中分离产品的目的。

采用有机溶剂萃取的后处理方法，具有设备要求不高、操作方便、设备易于清洗的优点。以下的实施例，仅用于举例进一步详述本方法，但并不限制本发明的范围。

具体实施方式

实施例 1 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] -呋喃酮的合成及分离

称取 40%乙醛酸 185g，加入 500ml反应瓶中，搅拌下加入 2. 6ml吗啉， lOmin后滴加正丙醛 104g。加热回流反应 8小时，滴加 27. 6g 23%的盐酸到反应瓶中，回流反应 1. 5小时；通冷却水使反应罐内温降到 50°C，加入 20克的氯化钠，搅拌 20min，水层用乙酸乙酯 4 X 69ml提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液 3 X 14 ml洗涤，无水硫酸镁 32g干燥 1小时；抽滤，减压浓縮出溶剂，加入 90g异丙醚，搅拌降温至 0°C，有晶体析出后，保温搅拌 5小时，抽滤，用 7ml异丙醚淋洗，将物料放入真空干燥箱真空干燥 5小时，出料得 93. 2_g的类白色固体，收率为 81. 7%，纯度为 97. 8%。

实施例 2〜5 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] -呋喃酮的合成及分离合成反应条件同实施例 1，后处理条件见下表:

实施例 6 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] -呋喃酮的工业化生产称取 40%乙醛酸 200kg，抽入 500L反应罐，搅拌下加 3kg吗啉，搅拌 lOmin后滴加正丙醛 113kg，加热回流反应 8小时，滴加 29. 8kg 23%的盐酸到反应罐中，回流反应 1. 5小时；通冷却水使反应罐内温降到 50°C，加入 34kg的氯化铵，搅拌 20min，水层用乙酸乙酯 4 X 67kg提取，合并有机层，用饱和氯化钠溶液 3 X 15kg洗涤，无水硫酸镁 35kg干燥 1. 5小时；抽滤，减压浓縮出溶剂，加入 80kg异丙醚，开冷冻液，搅拌降温至 0°C，有晶体析出后，保温搅拌 5小时，离心，用 15kg异丙醚淋洗，甩干，将物料放入真空干燥箱真空干燥 5小时，出料得 102. lkg的白色固体，收率为 82. 8%，纯度为 97. 2%。

Claims

权利要求

1、用乙醛酸和正丙醛为原料制备 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮时，产物的分离方法，其特征在于在无机盐存在下，采用有机溶剂进行萃取分离。

2、权利要求 1所述的分离方法，其步骤为：

1 ) 在反应完毕的体系中加入有机溶剂和无机盐，萃取 5-羟基 -4-甲基 -2-5 [H] _呋喃酮；无机盐的用量应使反应体系中盐的浓度达到 10%〜30% (W/W);

2 ) 将萃取液蒸馏浓縮，蒸出部分溶剂后，得到浓縮液；

3、权利要求 1或 2所述的分离方法，所述无机盐选自硫酸盐、磷酸盐、碳酸盐、卤化盐、硝酸盐。

4、权利要求 1或 2所述的分离方法，所述无机盐选自硫酸钠、硫酸铵、硫酸镁、硫酸钙、磷酸钠、磷酸氢钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠、磷酸铵、磷酸氢铵、碳酸钠、氯化铵、氯化钠，氯化钙、氯化钾、溴化钠，碘化钠；所述有机溶剂选自氯代烃、酯或醚。

5、权利要求 1或 2所述的分离方法，所述无机盐选自氯化钠、硫酸钠、碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠或磷酸二氢钠；所述有机溶剂选自二氯甲烷，三氯甲烷、 2-6 个碳的酯、 ***、异丙醚或甲基叔丁基醚。

6、权利要求 2所述的分离方法，所述将浓縮液进行结晶，是在浓縮液中加入结晶溶剂，进行结晶。

7、权利要求 6所述的分离方法，所述结晶溶剂是醚、酮以及醚或酮与烷烃的混合物。

8、权利要求 7所述的分离方法，所述选自***、异丙醚和甲基叔丁基醚，所述酮选自丙酮，正戊酮；所述烷烃选自正己烷，正庚烷。