CN107827845A - 一种新型合成丁内酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种新型合成丁内酯衍生物的方法，包括以下步骤：(1)将式(II)所示的戊酸经手性锂化反应后与溴乙腈反应，获得式(III)所示的化合物；(2)将式(III)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(IV)所示的化合物；(3)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下水解氰基，获得式(V)所示的羧酸衍生物，再经脱水环合反应获得式(I)所示的丁内酯衍生物。本发明的优点在于：提供一种全新的丁内酯衍生物合成方法，合成原料戊酸的成本低廉，仅需4步反应，且立体选择性良好，所以可以明显降低生产成本。合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及有机物合成技术领域，更具体涉及一种新型合成丁内酯衍生物的方法。
背景技术
下式(I)所示的丁内酯衍生物是新型抗癫痫药物布瓦西坦(Brivaracetam)合成的关键中间体。
目前，已有多篇文献报道了上述丁内酯衍生物的合成方法，例如，专利文献WO2016/191435中报道了如下合成方法，其中以R-环氧氯丙烷为原料，与丙二酸二乙酯缩合，再与乙基溴化镁反应，最后脱羧得到关键中间体丁内酯衍生物，但其成本较为昂贵。
又如，文献Hughes，G.等人，J.Am.Chem.Soc.2003，125，11253-11258中报道以正戊醛为原料，经环合，还原，最后经不对称还原得到上述丁内酯衍生物，其中用到贵重的手性催化剂和配体，且难以保持极高的手性纯度。且文献Rudroff，F.等人，Adv.Synth.Catal.2007，349，1436-1444中报道以1-戊烯为原料，环合后使用昂贵的生物酶催化剂，氧化扩环得到上述丁内酯衍生物。
因此，寻找一种步骤简单、生产成本低、区域选择性强、收率高的丁内酯衍生物的合成方法是目前急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供了一种新型合成丁内酯衍生物的方法。
本发明是通过以下技术方案解决上述技术问题的：
一种新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(II)所示的戊酸经手性锂化反应后与溴乙腈反应，获得式(III)所示的化合物；
(2)将式(III)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(IV)所示的化合物；
(3)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下水解氰基，获得式(V)所示的羧酸衍生物，再经脱水环合反应获得式(I)所示的丁内酯衍生物；
优选地，所述合成方法包括以下步骤：
(1)将二异丙基胺溶于***中，冷却至-60～-90℃，加入正丁基锂的正己烷溶液，于-60～-90℃下搅拌均匀后，再加入手性含氮配体，继续搅拌均匀，加入式(II)所示的戊酸的***溶液，随后在-30～-50℃下搅拌均匀，再冷却至-60～-90℃，加入溴乙酸乙酯的***溶液，于-60～-90℃搅拌均匀后，在4～6小时内升温至0℃，终止反应，经洗涤、干燥、旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物；
(2)将式(III)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌过夜后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，获得式(IV)所示的化合物；
(3)将式(IV)所示的化合物悬浮于乙醇和水的混合物中，加入NaOH，回流10～30小时后，冷却至0摄氏度，调至中性后旋干，得到式(V)所示的羧酸衍生物；将式(V)所示的羧酸衍生物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流过夜，然后洗涤、旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(I)所示的丁内酯衍生物。
优选地，在步骤(1)中，所述手性含氮配体选自(-)-鹰爪豆碱或式(VI)所示的化合物
优选地，在步骤(1)中，二异丙基胺：正丁基锂：手性含氮配体：戊酸：溴乙腈的摩尔当量比为2～4:2～5:2～5:1:1。
优选地，在步骤(1)中，所述终止反应的试剂为饱和氯化铵水溶液；和/或
所述洗涤的过程为依次用水、饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(2)中，每1g式(III)所示的化合物中加入15～40mL四氢呋喃硼烷络合物。
优选地，在步骤(2)中，所述稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或
所述洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
优选地，在步骤(3)中，式(IV)所示的化合物与NaOH的质量比为4～9:1；和/或
所述乙醇和水的混合物中乙醇与水的体积比为2～4:1。
优选地，在步骤(3)中，所述洗涤的过程为依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
本发明所述的合成方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。
本发明相比现有技术具有以下优点：提供一种全新的丁内酯衍生物合成方法，合成原料戊酸的成本低廉，仅需4步反应，且立体选择性良好，所以可以明显降低生产成本。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实施例1式(III)所示的化合物的合成
将二异丙基胺(6.1g，3当量)溶于30mL***中，冷却至-78℃，加入40mL正丁基锂的正己烷溶液(1.6M正己烷溶液，3.2当量)，于此温度下搅拌30min后，再加入(-)-鹰爪豆碱(3.2当量)，再于此温度下搅拌30min，加入20mL式(II)所示的戊酸的***溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-40℃下搅拌1小时，再冷却至-78℃，加入20mL溴乙腈的***溶液(2.4g溴乙腈，1当量)，于-78℃搅拌2小时后，在5小时内升温至0℃，滴加50mL饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75mL水、75mL饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物(收率56％，e.r.值为98:2，e.r.指表示两种对映异构体的比例)。高分辨质谱(ESI+)：C7H10NO2-理论值为140.0717，实测值为140.0719。
实施例2式(III)所示的化合物的合成
将二异丙基胺(6.1g，3当量)溶于30mL***中，冷却至-78℃，加入40mL正丁基锂的正己烷溶液(1.6M正己烷溶液，3.2当量)，于此温度下搅拌30min后，再加入式(VI)所示的化合物(3.2当量)，再于此温度下搅拌30min，加入20mL式(II)所示的戊酸的***溶液(2.0g戊酸，1当量)，随后在-40℃下搅拌1小时，再冷却至-78℃，加入20mL溴乙腈的***溶液(2.4g溴乙腈，1当量)，于-78℃搅拌2小时后，在5小时内升温至0℃，滴加50mL饱和氯化铵水溶液终止反应，依次用75mL水、75mL饱和食盐水洗涤，干燥，旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物(收率49％，e.r.值为96:4，e.r.指表示两种对映异构体的比例)。高分辨质谱(ESI+)：C7H10NO2-理论值为140.0717，实测值为140.0719。
实施例3
将实施例1制备的式(III)所示的化合物(10g，1当量)溶于200mL四氢呋喃中并冷却至0℃，加入280mL四氢呋喃硼烷络合物(1M四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌过夜后滴加100mL 1N(mol/L)盐酸水溶液，搅拌1小时，用500mL甲基叔丁基醚稀释，依次用250mL 1N盐酸水溶液，250mL饱和碳酸氢钠水溶液，250mL饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(IV)所示的化合物(7.7g，收率85％)。高分辨质谱(ESI+)：C7H14NO+理论值为128.1070，实测值为128.1063。
将式(IV)所示的化合物(20.3g，1当量)悬浮于30mL乙醇和10mL水的混合物中，加入NaOH(3g)，回流20小时后，冷却至0摄氏度，用1N盐酸调至中性后旋干，得到中间体V的粗品。将此粗品直接悬浮于300mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.3g，1.5当量)，回流过夜，将反应液依次用100mL水、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到化合物粗品，再减压蒸馏得到式(I)所示的丁内酯衍生物(12g，收率59％)。高分辨质谱(ESI+)：C7H13O2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例4
将实施例2制备的式(III)所示的化合物(10g，1当量)溶于200mL四氢呋喃中并冷却至0℃，加入280mL四氢呋喃硼烷络合物(1M四氢呋喃，4当量)，20～30℃搅拌过夜后滴加100mL 1N盐酸水溶液，搅拌1小时，用500mL甲基叔丁基醚稀释，依次用250mL 1N盐酸水溶液，250mL饱和碳酸氢钠水溶液，250mL饱和食盐水洗涤，干燥并旋干溶剂，获得式(IV)所示的化合物(6.4g，收率71％)。高分辨质谱(ESI+)：C7H14NO+理论值为128.1070，实测值为128.1063。
将式(IV)所示的化合物(20.3g，1当量)悬浮于30mL乙醇和10mL水的混合物中，加入NaOH(3g)，回流20小时后，冷却至0摄氏度，用1N盐酸调至中性后旋干，得到中间体式(V)所示的羧酸衍生物的粗品。将此粗品直接悬浮于300mL甲苯中，加入对甲苯磺酸(41.3g，1.5当量)，回流过夜，将反应液依次用100mL水、100mL饱和碳酸氢钠水溶液和100mL饱和食盐水洗涤，旋干溶剂得到化合物粗品，再减压蒸馏得到式(I)所示的丁内酯衍生物(12g，收率59％)。高分辨质谱(ESI+)：C7H13O2+理论值为129.0910，实测值为129.0903。
实施例3-4所获得的丁内酯衍生物可用于制备布瓦西坦。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将式(II)所示的戊酸经手性锂化反应后与溴乙腈反应，获得式(III)所示的化合物；
(2)将式(III)所示的化合物经硼烷还原羧基，获得式(IV)所示的化合物；
(3)将式(IV)所示的化合物在碱性条件下水解氰基，获得式(V)所示的羧酸衍生物，再经脱水环合反应获得式(I)所示的丁内酯衍生物；
2.根据权利要求1所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将二异丙基胺溶于***中，冷却至-60～-90℃，加入正丁基锂的正己烷溶液，于-60～-90℃下搅拌均匀后，再加入手性含氮配体，继续搅拌均匀，加入式(II)所示的戊酸的***溶液，随后在-30～-50℃下搅拌均匀，再冷却至-60～-90℃，加入溴乙腈的***溶液，于-60～-90℃搅拌均匀后，在4～6小时内升温至0℃，终止反应，经洗涤、干燥、旋干溶剂，并柱层析后，获得式(III)所示的化合物；
(2)将式(III)所示的化合物溶于四氢呋喃中并冷却至0℃，加入四氢呋喃硼烷络合物，20～30℃搅拌过夜后滴加盐酸水溶液，搅拌0.5～2小时，稀释后洗涤、干燥并旋干溶剂，获得式(IV)所示的化合物；
(3)将式(IV)所示的化合物悬浮于乙醇和水的混合物中，加入NaOH，回流10～30小时后，冷却至0摄氏度，调至中性后旋干，得到式(V)所示的羧酸衍生物；将式(V)所示的羧酸衍生物溶于甲苯中，加入对甲苯磺酸，回流过夜，然后洗涤、旋干溶剂、再减压蒸馏，获得式(I)所示的丁内酯衍生物。
3.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述手性含氮配体选自(-)-鹰爪豆碱或式(VI)所示的化合物
4.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(1)中，二异丙基胺：正丁基锂：手性含氮配体：戊酸：溴乙腈的摩尔当量比为2～4:2～5:2～5:1:1。
5.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述终止反应的试剂为饱和氯化铵水溶液；和/或
所述洗涤的过程为依次用水、饱和食盐水洗涤。
6.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(2)中，每1g式(III)所示的化合物中加入15～40mL四氢呋喃硼烷络合物。
7.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述稀释的过程为用甲基叔丁基醚稀释；和/或
所述洗涤的过程为依次用盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
8.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(3)中，式(IV)所示的化合物与NaOH的质量比为4～9:1；和/或
所述乙醇和水的混合物中乙醇与水的体积比为2～4:1。
9.根据权利要求2所述的新型合成丁内酯衍生物的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述洗涤的过程为依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤。
10.权利要求1至9中任一项所述的合成方法获得的丁内酯衍生物在制备布瓦西坦中的用途。
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- 2017-11-14 CN CN201711126332.4A patent/CN107827845A/zh active Pending
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