JPH10298173A - ４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法 - Google Patents
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法Info
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- JPH10298173A JPH10298173A JP12638097A JP12638097A JPH10298173A JP H10298173 A JPH10298173 A JP H10298173A JP 12638097 A JP12638097 A JP 12638097A JP 12638097 A JP12638097 A JP 12638097A JP H10298173 A JPH10298173 A JP H10298173A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 １３−シスレチノイン酸類の合成中間体とし
て有用な、下記の式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れる４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポットで
簡便、安価かつ好収率に製造することのできる方法を提
供する。 【解決手段】 グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは上記定義のとおりである）で示されるアル
デヒドを触媒量の脂肪族アミンの存在下に水中で反応さ
せ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪族アミン１
モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水素の存在下
に加熱する。
て有用な、下記の式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れる４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポットで
簡便、安価かつ好収率に製造することのできる方法を提
供する。 【解決手段】 グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは上記定義のとおりである）で示されるアル
デヒドを触媒量の脂肪族アミンの存在下に水中で反応さ
せ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪族アミン１
モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水素の存在下
に加熱する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、下記の式（１）
【０００２】
【化２】
【０００３】（式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を
表す）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の
製造方法に関する。本発明の製造方法によって得られる
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類は、例えば、にきび
の治療など用いられる１３−シスレチノイン酸などの１
３−シスレチノイン酸類の合成中間体として有用であ
る。
表す）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の
製造方法に関する。本発明の製造方法によって得られる
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類は、例えば、にきび
の治療など用いられる１３−シスレチノイン酸などの１
３−シスレチノイン酸類の合成中間体として有用であ
る。
【０００４】
【従来の技術】上記の４−ヒドロキシ−２−ブテノリド
類の１種である４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテ
ノリドは公知物質であり、例えば、以下の、などの
方法によって製造することができる。 グリオキシル酸とプロパナールをモルホリン塩酸塩の
存在下に反応させる方法〔J. Org. Chem., 46, 4889 (1
981) 参照〕。 β−ホルミルクロトン酸メチルを、β−ホルミルクロ
トン酸メチル１モルに対して０．１〜２モルとなる量の
塩化水素を含有する塩酸水で、９０〜１１０℃にて０．
５〜２４時間処理する方法（特開平８−２６９０３８号
公報参照）。
類の１種である４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテ
ノリドは公知物質であり、例えば、以下の、などの
方法によって製造することができる。 グリオキシル酸とプロパナールをモルホリン塩酸塩の
存在下に反応させる方法〔J. Org. Chem., 46, 4889 (1
981) 参照〕。 β−ホルミルクロトン酸メチルを、β−ホルミルクロ
トン酸メチル１モルに対して０．１〜２モルとなる量の
塩化水素を含有する塩酸水で、９０〜１１０℃にて０．
５〜２４時間処理する方法（特開平８−２６９０３８号
公報参照）。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】しかしながら、J. Or
g. Chem., 46, 4889 (1981) に記載された方法は、マン
ニッヒ反応による縮合物である２−Ｎ−モルホリノ−３
−メチル−４−ヒドロキシブタノリドを経由して反応が
進行するので、収率よく目的化合物を得るためにはモル
ホリン塩酸塩をグリオキシル酸と等モル量使用すること
が必要であり、このことが製造コストの増大につなが
る。なお、J. Org. Chem., 46, 4889 (1981)には、モル
ホリン塩酸塩を使用せず、塩化水素のみの存在下にグリ
オキシル酸とプロパナールを直接アルドール縮合させる
と、複雑な組成の反応混合物が得られ、４−ヒドロキシ
−３−メチル−２−ブテノリドの収率は８％であること
が開示されている。一方、上記特開平８−２６９０３８
号公報に記載された方法では、β−ホルミルクロトン酸
メチルはグリオキシル酸メチルとプロパナールのアルド
ール縮合によって調製する必要があるため、該方法は複
数の反応工程を要することとなり、中間物であるβ−ホ
ルミルクロトン酸メチルの単離等製造工程上の操作が煩
雑となる。
g. Chem., 46, 4889 (1981) に記載された方法は、マン
ニッヒ反応による縮合物である２−Ｎ−モルホリノ−３
−メチル−４−ヒドロキシブタノリドを経由して反応が
進行するので、収率よく目的化合物を得るためにはモル
ホリン塩酸塩をグリオキシル酸と等モル量使用すること
が必要であり、このことが製造コストの増大につなが
る。なお、J. Org. Chem., 46, 4889 (1981)には、モル
ホリン塩酸塩を使用せず、塩化水素のみの存在下にグリ
オキシル酸とプロパナールを直接アルドール縮合させる
と、複雑な組成の反応混合物が得られ、４−ヒドロキシ
−３−メチル−２−ブテノリドの収率は８％であること
が開示されている。一方、上記特開平８−２６９０３８
号公報に記載された方法では、β−ホルミルクロトン酸
メチルはグリオキシル酸メチルとプロパナールのアルド
ール縮合によって調製する必要があるため、該方法は複
数の反応工程を要することとなり、中間物であるβ−ホ
ルミルクロトン酸メチルの単離等製造工程上の操作が煩
雑となる。
【０００６】しかして本発明は、４−ヒドロキシ−３−
メチル−２−ブテノリドを包含する上記の式（１）で示
される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポット
で、簡便、安価かつ好収率に製造することのできる工業
的に有利な方法を提供することを課題とする。
メチル−２−ブテノリドを包含する上記の式（１）で示
される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポット
で、簡便、安価かつ好収率に製造することのできる工業
的に有利な方法を提供することを課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、上記の
課題は、グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れるアルデヒドを、触媒量の脂肪族アミンの存在下に水
中で反応させ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪
族アミン１モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水
素の存在下に加熱することを特徴とする、下記の式
（１）
課題は、グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れるアルデヒドを、触媒量の脂肪族アミンの存在下に水
中で反応させ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪
族アミン１モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水
素の存在下に加熱することを特徴とする、下記の式
（１）
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒは上記定義のとおりである）で
示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法
を提供することによって解決される。
示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法
を提供することによって解決される。
【００１０】
【発明の実施の形態】本発明において出発原料として使
用されるグリオキシル酸としては、市販品を使用するこ
とができ、入手容易な濃度が３０〜６０％のグリオキシ
ル酸水溶液をそのまま使用してもよい。また、グリオキ
シル酸の一水和物など、結晶水を有するものも使用可能
である。
用されるグリオキシル酸としては、市販品を使用するこ
とができ、入手容易な濃度が３０〜６０％のグリオキシ
ル酸水溶液をそのまま使用してもよい。また、グリオキ
シル酸の一水和物など、結晶水を有するものも使用可能
である。
【００１１】また、本発明において原料として使用され
るアルデヒドを表す式（２）および目的化合物である４
−ヒドロキシ−２−ブテノリド類を表す式（１）におい
て、Ｒが表すアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、イソプロピル基などが挙げられるが、それら
の中でも炭素数が１〜３のものが好ましい。
るアルデヒドを表す式（２）および目的化合物である４
−ヒドロキシ−２−ブテノリド類を表す式（１）におい
て、Ｒが表すアルキル基としては、例えば、メチル基、
エチル基、イソプロピル基などが挙げられるが、それら
の中でも炭素数が１〜３のものが好ましい。
【００１２】ここで、式（２）で示されるアルデヒドの
具体例を示せば、アセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、ペンタナール、イソバレラールなどが挙げら
れる。
具体例を示せば、アセトアルデヒド、プロパナール、ブ
タナール、ペンタナール、イソバレラールなどが挙げら
れる。
【００１３】式（２）で示されるアルデヒドの使用量
は、特に限定されるものではないが、グリオキシル酸１
モルに対し、通常０．７〜２モル、好ましくは０．９〜
１．４モルの範囲である。
は、特に限定されるものではないが、グリオキシル酸１
モルに対し、通常０．７〜２モル、好ましくは０．９〜
１．４モルの範囲である。
【００１４】本発明で使用する脂肪族アミンとしては、
一級アミン、二級アミンおよび三級アミンのいずれを使
用してもよく、例えば、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、モル
ホリン、ジエタノールアミンなどが挙げられるが、これ
らの中でも二級アミンが好ましく、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、モルホリンなどがより好ましい。
一級アミン、二級アミンおよび三級アミンのいずれを使
用してもよく、例えば、エチルアミン、ジエチルアミ
ン、トリエチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ジ−ｎ−
プロピルアミン、トリ−ｎ−プロピルアミン、イソプロ
ピルアミン、ジイソプロピルアミン、トリイソプロピル
アミン、ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ト
リ−ｎ−ブチルアミン、ピペラジン、ピロリジン、モル
ホリン、ジエタノールアミンなどが挙げられるが、これ
らの中でも二級アミンが好ましく、ジ−ｎ−ブチルアミ
ン、モルホリンなどがより好ましい。
【００１５】脂肪族アミンの使用量は、グリオキシル酸
と式（２）で示されるアルデヒドのアルドール反応にお
いて触媒としての作用を発揮し得る量であり、グリオキ
シル酸１モルに対して、通常１〜１００ミリモル、好ま
しくは、２〜５０ミリモルの範囲である。
と式（２）で示されるアルデヒドのアルドール反応にお
いて触媒としての作用を発揮し得る量であり、グリオキ
シル酸１モルに対して、通常１〜１００ミリモル、好ま
しくは、２〜５０ミリモルの範囲である。
【００１６】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、水中で実施される。水の使用量は、特
に制限されるものではないが、反応の容積効率および操
作性の観点から、グリオキシル酸に対して通常０．２〜
１０倍重量、好ましくは０．５〜３倍重量となる量であ
る。
デヒドの反応は、水中で実施される。水の使用量は、特
に制限されるものではないが、反応の容積効率および操
作性の観点から、グリオキシル酸に対して通常０．２〜
１０倍重量、好ましくは０．５〜３倍重量となる量であ
る。
【００１７】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、グリオキシル酸、式（２）で示される
アルデヒド、脂肪族アミンおよび水の混合物を所定の温
度で攪拌する方法など、常法に従って実施することがで
きる。
デヒドの反応は、グリオキシル酸、式（２）で示される
アルデヒド、脂肪族アミンおよび水の混合物を所定の温
度で攪拌する方法など、常法に従って実施することがで
きる。
【００１８】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応は、通常５０〜１２０℃の範囲の温度で実
施される。また、グリオキシル酸と式（２）で示される
アルデヒドの反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの圧力
下で実施してもよいが、常圧下で実施するのが簡便であ
る。
デヒドの反応は、通常５０〜１２０℃の範囲の温度で実
施される。また、グリオキシル酸と式（２）で示される
アルデヒドの反応は、常圧、減圧、加圧のいずれの圧力
下で実施してもよいが、常圧下で実施するのが簡便であ
る。
【００１９】グリオキシル酸と式（２）で示されるアル
デヒドの反応では、ガスクロマトグラフィー等の手段を
用いて反応混合物の組成を分析することによっても反応
の進行を確認することができるが、反応混合物の還流を
維持しながら反応を実施する場合、反応混合物の温度の
変化により反応の進行を確認することができる。例え
ば、グリオキシル酸とプロパナールの反応では、反応開
始時は原料であるプロパナールの沸点付近の温度で還流
が始まるが、プロパナールが消費され反応が進行すると
共に反応混合物の温度の上昇が観察され、通常反応混合
物の温度が９５〜１０５℃となった時点で反応は完結す
る。この時点で反応混合物を分析すると、トランス−β
−ホルミルクロトン酸および４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２−ブテノリドの生成が確認できる。両者の比率
は、通常、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：１〜５：
１（モル比）である。
デヒドの反応では、ガスクロマトグラフィー等の手段を
用いて反応混合物の組成を分析することによっても反応
の進行を確認することができるが、反応混合物の還流を
維持しながら反応を実施する場合、反応混合物の温度の
変化により反応の進行を確認することができる。例え
ば、グリオキシル酸とプロパナールの反応では、反応開
始時は原料であるプロパナールの沸点付近の温度で還流
が始まるが、プロパナールが消費され反応が進行すると
共に反応混合物の温度の上昇が観察され、通常反応混合
物の温度が９５〜１０５℃となった時点で反応は完結す
る。この時点で反応混合物を分析すると、トランス−β
−ホルミルクロトン酸および４−ヒドロキシ−３−メチ
ル−２−ブテノリドの生成が確認できる。両者の比率
は、通常、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒ
ドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：１〜５：
１（モル比）である。
【００２０】本発明では、以上の方法によって得られた
反応混合物を、グリオキシル酸と式（２）で示されるア
ルデヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに
対して１〜１０モルとなる量の塩化水素の存在下に加熱
する。この際、通常、グリオキシル酸と式（２）で示さ
れるアルデヒドの反応によって得られた反応混合物をそ
のまま使用する。なお、所望により、グリオキシル酸と
式（２）で示されるアルデヒドの反応によって得られた
反応混合物から未反応原料や溶媒の一部を蒸留等の公知
の手段によって除去したものを使用しても差し支えな
い。
反応混合物を、グリオキシル酸と式（２）で示されるア
ルデヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに
対して１〜１０モルとなる量の塩化水素の存在下に加熱
する。この際、通常、グリオキシル酸と式（２）で示さ
れるアルデヒドの反応によって得られた反応混合物をそ
のまま使用する。なお、所望により、グリオキシル酸と
式（２）で示されるアルデヒドの反応によって得られた
反応混合物から未反応原料や溶媒の一部を蒸留等の公知
の手段によって除去したものを使用しても差し支えな
い。
【００２１】上記において塩化水素の使用量は、グリオ
キシル酸と式（２）で示されるアルデヒドの反応におい
て使用した脂肪族アミン１モルに対して１〜１０モルと
なる量であることが必要である。塩化水素の使用量が上
記の範囲より少ないと、式（１）で示される４−ヒドロ
キシ−２−ブテノリド類を収率よく得ることができな
い。また、塩化水素の使用量が上記の範囲より多いと、
式（１）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類
の製造コストが増大し、経済性が失われる。塩化水素の
使用量は、グリオキシル酸と式（２）で示されるアルデ
ヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに対し
て２〜８モルとなる量であることが好ましい。塩化水素
は、通常水溶液、すなわち塩酸の形で使用される。この
場合、その濃度は特に限定されるわけではなく、濃塩
酸、希塩酸のいずれを使用することも可能である。
キシル酸と式（２）で示されるアルデヒドの反応におい
て使用した脂肪族アミン１モルに対して１〜１０モルと
なる量であることが必要である。塩化水素の使用量が上
記の範囲より少ないと、式（１）で示される４−ヒドロ
キシ−２−ブテノリド類を収率よく得ることができな
い。また、塩化水素の使用量が上記の範囲より多いと、
式（１）で示される４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類
の製造コストが増大し、経済性が失われる。塩化水素の
使用量は、グリオキシル酸と式（２）で示されるアルデ
ヒドの反応において使用した脂肪族アミン１モルに対し
て２〜８モルとなる量であることが好ましい。塩化水素
は、通常水溶液、すなわち塩酸の形で使用される。この
場合、その濃度は特に限定されるわけではなく、濃塩
酸、希塩酸のいずれを使用することも可能である。
【００２２】また、加熱に際しての反応温度は、通常９
５〜１２０℃であるが、反応混合物の還流が維持される
ような条件下で実施するのが簡便である。
５〜１２０℃であるが、反応混合物の還流が維持される
ような条件下で実施するのが簡便である。
【００２３】なお、本発明において、グリオキシル酸と
式（２）で示されるアルデヒドを、最初から脂肪族アミ
ンと塩酸が同時に存在する条件下で反応させると、副反
応によって高沸点縮合物の生成量が増加し、目的化合物
の収率が低下する。
式（２）で示されるアルデヒドを、最初から脂肪族アミ
ンと塩酸が同時に存在する条件下で反応させると、副反
応によって高沸点縮合物の生成量が増加し、目的化合物
の収率が低下する。
【００２４】このようにして塩化水素の存在下での反応
によって得られた反応混合物からの式（１）で示される
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の分離取得は、例え
ば、反応混合物から常圧または減圧下に水等の低沸点成
分を留去し、得られた残渣を蒸留あるいは晶析によって
精製する方法、などの常法に従って実施することができ
る。
によって得られた反応混合物からの式（１）で示される
４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の分離取得は、例え
ば、反応混合物から常圧または減圧下に水等の低沸点成
分を留去し、得られた残渣を蒸留あるいは晶析によって
精製する方法、などの常法に従って実施することができ
る。
【００２５】
【実施例】以下、実施例により本発明を具体的に説明す
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
るが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではな
い。
【００２６】実施例１ 還流ヘッドを備えた内容積３００ｍｌの三口フラスコ
に、グリオキシル酸７４ｇ（１モル）を含有する水溶液
１８５ｇ、プロパナール６９．６ｇ（１．２モル）およ
びモルホリン２．６ｍｌ（３０ミリモル）を室温下に仕
込み、得られた混合物を常圧下で加熱したところ、内温
が５６℃となった時点で還流が始まった。その後、還流
が維持されるように加熱を続けたところ、還流が始まっ
てから９時間経過後に、内温は１００℃にまで上昇し
た。この時点での反応液を少量サンプリングして下記の
条件にてガスクロマトグラフィーで分析したところ、ト
ランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ブテノリドが生成しており、両者の比率
は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド＝２．６：１（モル
比）であることが分かった。
に、グリオキシル酸７４ｇ（１モル）を含有する水溶液
１８５ｇ、プロパナール６９．６ｇ（１．２モル）およ
びモルホリン２．６ｍｌ（３０ミリモル）を室温下に仕
込み、得られた混合物を常圧下で加熱したところ、内温
が５６℃となった時点で還流が始まった。その後、還流
が維持されるように加熱を続けたところ、還流が始まっ
てから９時間経過後に、内温は１００℃にまで上昇し
た。この時点での反応液を少量サンプリングして下記の
条件にてガスクロマトグラフィーで分析したところ、ト
ランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−３
−メチル−２−ブテノリドが生成しており、両者の比率
は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド＝２．６：１（モル
比）であることが分かった。
【００２７】ガスクロマトグラフィー分析条件 カラム ： Thermon 1000 Chromosorb AW DMCS
（商品名）（Ｈ3ＰＯ4を０．５％含む）、長さ１ｍ カラム温度： ８０℃→２００℃（昇温速度：１０℃／
分） インジェクション温度： ２００℃ キャリヤーガス： 窒素 検出器 ： ＦＩＤ検出器
（商品名）（Ｈ3ＰＯ4を０．５％含む）、長さ１ｍ カラム温度： ８０℃→２００℃（昇温速度：１０℃／
分） インジェクション温度： ２００℃ キャリヤーガス： 窒素 検出器 ： ＦＩＤ検出器
【００２８】上記で得られた反応混合物に２３％塩酸３
０ｇ〔塩化水素を６．９ｇ（１８９ミリモル）含有す
る〕を加え、その後さらに１．５時間加熱還流を続け
た。この時点での反応液を少量サンプリングして上記と
同様にしてガスクロマトグラフィーで分析したところ、
トランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリドの比率は、トランス−β−
ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキシ−３−メチル−２
−ブテノリド＝１：６６（モル比）となっていることが
分かった。反応系を減圧にしてさらに加熱を続け、この
反応混合物から低沸点留分を留去して、粗４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド１２２．８ｇ（純度：
８１．３％、収率：８７．５％）を得た。
０ｇ〔塩化水素を６．９ｇ（１８９ミリモル）含有す
る〕を加え、その後さらに１．５時間加熱還流を続け
た。この時点での反応液を少量サンプリングして上記と
同様にしてガスクロマトグラフィーで分析したところ、
トランス−β−ホルミルクロトン酸と４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリドの比率は、トランス−β−
ホルミルクロトン酸：４−ヒドロキシ−３−メチル−２
−ブテノリド＝１：６６（モル比）となっていることが
分かった。反応系を減圧にしてさらに加熱を続け、この
反応混合物から低沸点留分を留去して、粗４−ヒドロキ
シ−３−メチル−２−ブテノリド１２２．８ｇ（純度：
８１．３％、収率：８７．５％）を得た。
【００２９】上記で得られた粗４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ブテノリドの１１５．８ｇを薄膜蒸留装置で
減圧蒸留する（温度：１２０〜１５０℃、圧力１．０〜
２．０ｍｍＨｇ）ことにより、４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ブテノリド（純度９８．５％）に対応する留
分を６３．３７ｇ得るとともに、蒸留残渣として純度６
４．１％の４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドを４２．５ｇ得た。
チル−２−ブテノリドの１１５．８ｇを薄膜蒸留装置で
減圧蒸留する（温度：１２０〜１５０℃、圧力１．０〜
２．０ｍｍＨｇ）ことにより、４−ヒドロキシ−３−メ
チル−２−ブテノリド（純度９８．５％）に対応する留
分を６３．３７ｇ得るとともに、蒸留残渣として純度６
４．１％の４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドを４２．５ｇ得た。
【００３０】実施例２ 実施例１においてモルホリン２．６ｍｌに代えてジブチ
ルアミン３．８７ｇ（３０ミリモル）を用いたこと以外
は、実施例１と同様の操作を行い、粗４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリド１２８．８ｇ（純度：７
１．３％、収率:８０．５％）を得た。
ルアミン３．８７ｇ（３０ミリモル）を用いたこと以外
は、実施例１と同様の操作を行い、粗４−ヒドロキシ−
３−メチル−２−ブテノリド１２８．８ｇ（純度：７
１．３％、収率:８０．５％）を得た。
【００３１】比較例１ 還流ヘッドを備えた内容積３００ｍｌの三口フラスコに
グリオキシル酸７４ｇを含有する水溶液１８５ｇ、プロ
パナール６９．６ｇ、モルホリン３．３６ｇ（３８ミリ
モル）および３６％塩酸５．０７ｇ〔塩化水素を１．８
３ｇ（５０ミリモル）含有する〕を室温下に仕込み、得
られた混合物を、還流が維持されるようにして常圧下で
加熱したところ、加熱を開始してから１０時間後に内温
が１００℃となった。得られた反応混合物を室温まで冷
却し、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィーで
分析したところ、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブ
テノリドの生成量は６３．１５ｇ（５５．４ミリモル、
収率：５５．４％）であり、トランス−β−ホルミルク
ロトン酸と４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドの比率は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−
ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：９（モ
ル比）であることが分かった。
グリオキシル酸７４ｇを含有する水溶液１８５ｇ、プロ
パナール６９．６ｇ、モルホリン３．３６ｇ（３８ミリ
モル）および３６％塩酸５．０７ｇ〔塩化水素を１．８
３ｇ（５０ミリモル）含有する〕を室温下に仕込み、得
られた混合物を、還流が維持されるようにして常圧下で
加熱したところ、加熱を開始してから１０時間後に内温
が１００℃となった。得られた反応混合物を室温まで冷
却し、実施例１と同様にしてガスクロマトグラフィーで
分析したところ、４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブ
テノリドの生成量は６３．１５ｇ（５５．４ミリモル、
収率：５５．４％）であり、トランス−β−ホルミルク
ロトン酸と４−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリ
ドの比率は、トランス−β−ホルミルクロトン酸：４−
ヒドロキシ−３−メチル−２−ブテノリド＝１：９（モ
ル比）であることが分かった。
【００３２】
【発明の効果】本発明によれば、１３−シスレチノイン
酸類の合成中間体として有用な、前記の式（１）で示さ
れる４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポットで
簡便、安価かつ好収率に製造することができる。
酸類の合成中間体として有用な、前記の式（１）で示さ
れる４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類をワンポットで
簡便、安価かつ好収率に製造することができる。
Claims (2)
- 【請求項１】 グリオキシル酸と下記の式（２） Ｒ−ＣＨ2−ＣＨＯ （２） （式中、Ｒは水素原子またはアルキル基を表す）で示さ
れるアルデヒドを触媒量の脂肪族アミンの存在下に水中
で反応させ、次いで得られた反応混合物を上記の脂肪族
アミン１モルに対して１〜１０モルとなる量の塩化水素
の存在下に加熱することを特徴とする、下記の式（１） 【化１】 （式中、Ｒは上記定義のとおりである）で示される４−
ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法。 - 【請求項２】 脂肪族アミンの使用量が、グリオキシル
酸１モルに対し０．００１〜０．１モルであることを特
徴とする請求項１記載の４−ヒドロキシ−２−ブテノリ
ド類の製造方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12638097A JPH10298173A (ja) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | ４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP12638097A JPH10298173A (ja) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | ４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10298173A true JPH10298173A (ja) | 1998-11-10 |
Family
ID=14933732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP12638097A Pending JPH10298173A (ja) | 1997-04-30 | 1997-04-30 | ４−ヒドロキシ−２−ブテノリド類の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10298173A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (ja) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | １３−シスレチン酸を製造する方法 |
| WO2011015101A1 (zh) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种5-羟基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分离方法 |
-
1997
- 1997-04-30 JP JP12638097A patent/JPH10298173A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002507596A (ja) * | 1998-03-25 | 2002-03-12 | アボット・ラボラトリーズ | １３−シスレチン酸を製造する方法 |
| WO2011015101A1 (zh) * | 2009-08-05 | 2011-02-10 | 重庆华邦胜凯制药有限公司 | 一种5-羟基-4-甲基-2-5[h]-呋喃酮的分离方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Effective date: 20060926 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 |
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Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20060928 |
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| A02 | Decision of refusal |
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