FR2882361A1 - Nouveaux derives de 3-aryl-1,2-benzisoxazole, compositions les contenant et leur utilisation - Google Patents

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Jean Marie Ruxer
Fabienne Thompson
Luc Bertin
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Abstract

dans laquelle A1 et A2 représentent CH ou N ; X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ; R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent notamment hydrogène, halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles, tous éventuellement substitués ; Ra représente notamment halogène, hydroxyle, nitro ; Rb représente notamment hydrogène, halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, -W-(C1-C3alkyle)m- R5 ; R5 et R6 représente notamment alkyle, aralkyle ou hétéroaralkyles éventuellement substitués ;ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

(1)
2882361 1 NOUVEAUX DERIVES DE 3-ARYL-1,2-BENZISOXAZOLE, COMPOSITIONS
LES CONTENANT ET LEUR UTILISATION
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux dérivés de 3-aryl-1,2-benzisoxazole, des 5 compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés de benzisoxazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et encore plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Les chaperone;; moléculaires de la famille Heat Schock Proteins (HSPs) , classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (Jolly C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72; Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the Cell, 165178, Oxford University Press 2001).
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégration de certaines protéines comme dans les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788- 3796). Dans ces pathologies, des approches visant à rompre ou à perturber le fonctionnement des chaperones pourraient être bénéfiques.
La chaperone Fisp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue: Moloney A. et Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24; Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux 2882361 2 interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (Cell (2002), 100, 57-70), à savoir: une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance: EGFR-RIHER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Fit-3...
une capacité à échapper à l'apoptose: forme mutée p53, Akt, survivine...
une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération: Cdk4, Plk, Weel...
une capacité à activer l'angiogénèse: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt... une capacité à proliférer sans limite réplicative: hTert une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser: c-Met Parmi les autres protéines clients de Hsp9O, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp9O avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle- même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514.
Hsp9O est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des cochaperones Hsp70/Hsp40, Hop6O, etc... de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp 90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la machinerie chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en 2882361 3 ADP activité ATPasique d'Hsp90 pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288; Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739; Piper P.W., Current Opin.
Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610) . Inhibiteurs d'Hsp90 Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75) Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent le développement clinique du 17AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp 90, en se liant au site de reconnaissance Nterminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17AAG (1) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée, à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) : H2N Geldanarnycine (1) 17 AAG (2) 17DMAG (3) Le radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp 90 d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis-à-vis des nucléophiles souffrés le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938) Radicicol (4)
OH
HO
HO
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO 03041643) ou les composés (7-9).
OH
Zéaralénone (6) 7 8 Un inhibiteur d'Hsp9O d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine Cterminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703. H2N
O
2882361 5 Un depsipeptide, nommé Pipalamycin ou ICI101 vient d'être récemment décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'Hsp90 (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295).
Des purines, comme les composés PU3 (11) (Chiosis et al, Chem. Biol.
(2001), 8, 289-299) et PU24FCI (12) (Chiosis et al, Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-.376) ont été également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90.
I (12)
La demande de brevet WO2004/072080 (Cellular Genomics) revendique une 10 famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hsp90.
La demande de brevet WO2004/050087 (RibotargetNernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004/056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004/07051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des 20 Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp9O.
La demande de brevet WO2004/096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
2882361 6 La demande de brevet WO2005/00300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des Heat Shock Proteins tels que la chaperone Hsp90.
Enfin la demande de brevet WO2005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'HsP90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La présente invention concerne ainsi des dérivés de 3-aryl-1,2benzisoxazole répondant à la formule générale suivante (I) : (1) dans laquelle: Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(0)R5, C(0) OR5, C(0)NR5R6, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)NR5R6, S(0)2NR5R6, NR6C(0)R5, NR6C(0) OR5, alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués; Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou 2882361 7 méthoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m-5 R5; R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1; W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C2-C3-alkynyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(C1C3-alkyle), C(0), C(0)-O, C(0)-NH, C(0)-N(C1-C3-alkyle), O-C(0), O- C(0)NH, NH-C(0), NH-C(0)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(0), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(0)-NH, S(0)2-NH, S(0)-N(C1-C3-alkyle), S(0)2-N(C1-C3-alkyle), NH-S(0), NH-S(0)2, N(C1-C3-alkyle)-S(0), N(C1-C3-alkyle)-S(0)2, O-S(0), O-S(0)2, S(0)-O, S(0)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(0), O-P(0)2, NH-P(C1-C3alkyle)(0), NHP(0)2, P(C1-C3alkyle)(0)-NH, P(0)2-NH; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention ne concerne pas les produits de formule générale (I) 25 dans lesquels: 1. soit l'un quelconque des radicaux RI, R2, R3 et R4 représente un radical hydroxy; de tels composés étant décrits, comme agents antiestrogènes à activité antinéoplasique, dans le brevet US 2003 207927; 2882361 8 2. soit le radical R3 représente un dérivé de 4(3H)pyrimidinone ou thione; de tels composés étant décrits, comme herbicides, dans divers brevets dont EP 908457; 3. soit le radical R3 représente un groupe -Z-CRxRy-COOH, avec Z = 0 ou S et Rx, Ry = H, F, alkyle, alkényle, alkynyle, haloalkyle, haloalkényle, haloalkynyle ou bien CRxRy = cycloalkyle; de tels composés étant décrits, comme agents utilisés dans le traitement du diabète et d'autres désordres des lipides, dans le brevet US 2002 173663.
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent: - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de chlore ou de brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, secpentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés.
- le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényl ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, heptényle, octényle, cyclohexylbutényle et décényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3-méthylbut-2ynyle, pentynyle ou hexynyle 2882361 9 ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle.
- le terme radical alcoxy, que peut représenter par exemple OR5, désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, - le terme alkylthio ou alkyl- S-, que peut représenter par exemple SRS, désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(0)2.
- le terme radical acyle ou r-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus: ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyle, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- Par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus: on cite par exemple les radicaux acétoxy ou 30 propionyloxy.
- Par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
2882361 10 - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle: on cite plus particulièrement: le radical phényle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués: on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou insaturé (hétéroaryle) constitué au plus de 6 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle.
- Par radical hél:érocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes - parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle.
2882361 11 Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle.
- Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
- le terme amine cyclique, que peut représenter par exemple NR5R6, désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, SO2, N ou NR7 avec R7 tel que défini ci-dessus, comme exemples de telles amines cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres 25 mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
2882361 12 On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, cli-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 25032507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e. g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine, - parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, 2882361 13 alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet 15 européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend par exemple les radicaux du type -CONR5R6 dans lequel R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus. On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux.méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyl identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus. Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié.
Les radicaux NR5R6 peuvent également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
2882361 14 Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêtaéthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benz:ènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, ORS, SRS, NR5R6, C(0)RS, C(0)OR5, C(0)NR5R6, S(0)2NRSR6, NR6C(0)R5, NR6C(0)ORS, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués; Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical 10 nitro; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5; R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles; étant entendu que lesradicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1; W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7- hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(C1-C3-alkyle), C(0), C(0)-O, C(0)-NH, C(0)-N(C1-C3-alkyle), O-C(0), O-C(0)-NH, NH-C(0), NH-C(0)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(0), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(0)-NH, S(0)2-NH, S(0)- N(C1-C3-alkyle), S(0)2-N(C1-C3-alkyle), NH-S(0), NH-S(0)2, N(C1-C3-alkyle) -S(0), N(C1-C3-alkyle)-S(0)2, O-S(0), O-S(0)2, S(0)-O, S(0)2-O; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2882361 16 La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-OR5; Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical W-10 R5; R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle ou hétéroaralkyles, tous éventuellement substitués; W représente C(0), C(0)-O, ou C(0)-NH; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle Al et A2 représentent CH, les autres substituants X, Y, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs 2882361 17 radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons; acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone; cyano; nitro; carboxy libre, salifié ou estérifié ; tétrazolyle; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) ; S02-NH-CO-NH- alkyle; S02-NH-CO-NH-phényle; -C(0)-NH2; -C(0)-NH(alk) ; -C(0)-N(alk)(alk), -NH-C(0)-(alk), -N(alk)- C(0)-(alk) ; thiényle; phényle, alkyle, alkylthio, alcoxy et phénoxy eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, - NH2, -NH(alk) et -N(alk)(alk).
Plus particulièrement, dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène; les radicaux hydroxyle; carboxy libre, salifié ou estérifié ; -NH2, -NH(alk), -N(alk) (alk) ; phényle, alkyle et alcoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, -NH2, - NH(alk) et -N(alk)(alk) . Encore plus particulièrement, dans les produits de formule (I) tels que définis cidessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci- dessus dans lesquels X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle, les qutres substituants AI, A2, Y, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2882361 18 La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans lesquels: Al et A2 représentent CH; X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle; Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle ou phénylalkyle éventuellement substitués; R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans lesquels Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, les autres substituants AI, A2, X, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci-dessus dans lesquels Al et A2 représentent CH, X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle; Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome; R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition 2882361 19 avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer parmi les composés répondant à la formule générale (I) les produits suivants: le 4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1,3-diol le 4-(1,2benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-diol l'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxylique le N1phénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxybenzènecarboxamide le 1-{4-[(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1,3-d ihydroxyphényl]}-2-phényléthanone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer plus particulièrement parmi les composés répondant à la formule générale (I) les produits suivants: - le 4-(1,2-benzisoxazol-3-yl) benzène-1,3-diol - le 4-(11,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-diol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
L'invention a également pour objet des procédés de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
De manière générale, des produits de formule générale (I) conformes à l'invention peuvent être préparés selon les diverses méthodes décrites par K. H. Wünsch et A. J. Boulton dans Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302. 10
2882361 20 De manière générale, des produits de formule générale (I) conformes à l'invention peuvent être avantageusement préparés par l'une au moins des six méthodes générales de synthèse ci-dessous.
Une première méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'oxygène 1 et l'atome de carbone 7a; en paticulier par cyclisation d'ortho-halo ou d'ortho-nitrobenzoyloximes selon le schéma général 1, en utilisant les méthodes décrites dans J. Med. Chem. (1982), 25, 36.
Schéma 1 LG = F, NO2 GP = Me, MOM, CH2-Ph.... (I) Préparation possible des matières premières
GP o N. LG
OH
1) cyclisation Y x,Y'.AR1 R3 2) déprotection X 'A
A A
OH 2N 0 R2 R4 R2 Acylation XYA Friedel-Crafts
I I A
GP
X.Y' R1 R3 IIII R4 R4 GP_O O LG GP_O N,OHLG R2 X'Y'''AR1 R3 Oximation R2
CI R3 + R4
Une seconde méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'oxygène en 1 et l'atome d'azote en 2; en particulier par cyclisation de dérivés activés d'ortho-hydroxybenzoyloximes, tels que les acétates ou les sulfonates, selon le schéma général 2, en utilisant en particulier les méthodes décrites dans J. Med. Chem. (1982), 25, 36. GP'0
1) cyclisation RI X ' A R1 R3 2) déprotection X - A r-- R3 I I A 33a R4 i 1 j OH N R4 N OH 2 O LG=Ac,Ms,Ts....
GP = Me, MOM, CH2 Ph.... (I)
LG R2 R2
21 Schéma 2 Préparation possible des matières premières X-Y"A Acylation Friedel-Crafts X"YAR1 R3 Il A A R4 R4 N,O OH R2 Oximation (+ activation) R2 Cl R2 R3 R4
LG
Une troisième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1,2-benzisoxazole par création simultanée des liaisons entre l'atome d'oxygène 1 et l'atome de carbone 7a d'une part et les atomes de carbone 3 et 3a d'autre part; en particulier par réaction d'un benzyne avec un oxyde de nitrile selon le schéma général 3, en utilisant les méthodes décrites dans Adv. Heterocycl. Chem. 1967, 8, 277 ou Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 1.
Schéma 3 1) cyclisation R1 R2 2) déprotection ' ' A 3a R3 R2 Une quatrième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'azote en 2 et l'atome de carbone en 3; en particulier par transoximation suivie de cyclisation des 2-[(isopropylidèneamino)oxy]benzophenones selon le schéma général 4; en utilisant en particulier la méthode décrite dans J. Org. Chem. 1984, 49, 180.
22 Schéma 4 R2 X2YAR1. R3 I I A../ R2 1) transoximation 2) cyclisation 3) déprotection R4 O O,O GP i GP = Me, MOM, CH2-Ph....
Une cinquième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé une réaction de couplage entre un 3-halo-1,2-benzisoxazole et un dérivé organométallique d'aryle ou d'hétéroaryle; en particulier, selon le schéma général 5, une réaction de couplage de type Suzuki, catalysé par un complexe de palladium(0), entre un 3-bromo-1,2-benzisoxazole et un acide arylboronique convenablement choisi, en opérant par exemple selon Synth. Commun. 1981, 11, 513.
Schéma 5 Hal = Br, I, CI M = B(OR)2, Mg(HaI)2, ZnHal...
GP = Me, MOM, CH2-Ph....
XY A
A\M Hal GP'O R2 1) couplage R3 2) déprotection (I) Les dérivés organométalliques des composés aryl- ou hétéroarylaromatiques sont soit commerciaux, soit préparés comme décrits dans la littérature, soit préparés selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art. Les composés 3-halo-1,2-benzisoxazoles sont soit commerciaux, soit préparés comme décrits dans la littérature, soit préparés selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art.
Une sixième méthode générale de synthèse particulièrement avantageuse dans le cadre de l'invention, consiste à substituer soit le noyau aryle soit le noyau 1,2-benzisoxazole après la formation d'un composé 3-aryl-1, 2benzisoxazole convenablement sélectionné ou à modifier la nature des substituants soit du noyau aryle soit du noyau 1,2-benzisoxazole selon les 2882361 23 méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans: Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al. (Pergamon Press) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par D. Barton et al. (Pergamon Press) ; Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience) A titre d'exemple, il est particulièrement avantageux pour préparer les composés préférés de l'invention dans lesquels X =C-OH et A = CH, d'opérer 10 selon le schéma général 6: R1 O N-0 R4 R2 Susbtitution électrophile régiosélective O R3- Schéma 6 R2 1) orthométallation i 2) E+ O R3 R1 - R3,O N-O R4 Déméthylation Bromation
HO
1) nBuLi puis E+ R2 2) Déméthylation R3 R4
HO
NuH, ArM...
catalyse au palladium NuH = amine... M = B(OH)2...
Cette méthode est particulièrement appropriée dans le cadre de la présente invention dans les cas suivants: - Les radicaux RI, R2, R3 et R4 représentent tous un atome d'hydrogène; 2882361 24 Aucun des radicaux RI, R2, R3 et R4 ne représente un groupement susceptible d'activer le noyau benzo du benzisoxazole vis à vis des réactions de type substitution électrophile aromatique selon Friedel-Crafts, comme, à titre non limitatif des radicaux alkyles ou alcoxy; Aucun des radicaux RI, R2, R3 et R4 ne représente un groupement susceptible de favoriser une réaction d'orthométallation suivie de piégeage électrophile sur le noyau benzo du benzisoxazole, comme, à titre non limitatif, un radical alcoxy, un radical trifluroacétamido ou tert.butoxycarbonylamino; - Aucun des radicaux RI, R2, R3 et R4 ne représente un atome d'halogène susceptible d'être échangé par un métal.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines. Parmi ces protéines, on cite notamment HSP90.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent: le 4-(1,2-benzisoxazol-3yl)benzène-1,3-diol le 4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-diol l'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxybenzènecarboxylique le N 1-phénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4dihydroxy- benzènecarboxamide le 1-{4-[(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1,3-d ihydroxyphényl]}-2-phényléthanone ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
2882361 25 L'invention a plus particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent: le 4-(1,2benzisoxazol-3-yl)benzène-1,3-diol - le 4-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromobenzène-1,3-diol ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
L'invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
L'invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres 20 médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
2882361 26 La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis cidessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp9O importante.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité de la protéine HSP90.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la protéine HSP90.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un marnmifère.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
Les propriétés des produits de formule générale (I) de la présente invention les rendent donc utilisables comme médicaments notamment pour le 30 traitement de tumeurs malignes.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques 2882361 27 La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigües, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux.
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif: - les cancers du poumon à non petites cellules , les cancers du sein, les cancers de l'ovaire et les glioblastomes qui surexpriment EGF-R ou HER2; les leucémies myéloïdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl; les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment FIt-3; - les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt; les mélanomes metastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf; les cancers de la prostate androgènedépendants et androgène-25 indépendants; les cancers du sein estrogènedépendants et estrogèneindépendants; les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-la ou la protéine c-met mutée...
2882361 28 La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
2882361 29 Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-rnéthylpurine, l'olomucine, le Glivec ainsi que l'Iressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs: à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de farnésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR, les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les antiandrogènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques 2882361 30 pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (I).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G. M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemples illustrant l'invention: Exemple 1: 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) benzène-1,3-diol 400 mg de de 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-methoxyphénol sont dissous dans 15 mL de dichlorométhane, puis on ajoute, goutte à goutte à température ambiante, 4,97 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau, goutte à goutte, 1,66 mL de la solution 1M de tribromure de bore, puis on porte au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on verse 50 mL d'eau, on concentre le dichlorométhane; puis on agite le résidu dans de l'eau. Le précipité ainsi formé est essoré, lavé successivement à l'eau puis avec de l'ether de pétrole et séché sous hotte à l'air libre. On obtient ainsi 270 mg de 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1,3-diol, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes: point de fusion (Kofler) = 124 C Spectre RMN 1H (300MHz) ^ en ppm - dans le DMSO-d6: 6, 42 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,65 (dt, J = 1,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,75 (d large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7, 87 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 9,55 à 10,1 (m très étalé, 2H) . Le 2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-5-methoxyphénol peut être préparé à partir de 2, 2'dihydroxy-4-méthoxybenzophénone en opérant dans les conditions décrites dans J. Org. Chem. 1983, 48, 2613-15.
Exemple 2: 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-diol Etape 1: Dans un tricol de 250 mL, on dissout 2,163 g d'acétone oxime dans 75 mL de DMF et on ajoute 3,317 g de tert-butanolate de potassium. On ajoute alors lentement en 2 h environ 7 g de (2,4- diméthoxyphényl)-(2fluorophényl)méthanone, puis on agite à température ambiante pendant 3 jours. Apr7s concentration sous pression réduite, le résidu réactionnel est repris par 100 mL d'oxyde de diéthyle, lavé 3 fois avec 50 mL d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. L'huile brun- orangée ainsi obtenue est purifiée par flashchromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes). On obtient ainsi 7,85 g de (2,4-diméthoxyphényl)-{2-[(isopropylidène)amino]oxy-phényl}méthanone, sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle à l'étape suivante.
La (2,4-diméthoxyphényl)-(2-fluorophényl)méthanone peut être préparée en opérant selon WO 9420869.
Etape 2 Dans un tricol de 250 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 7, 834 g de (2,4-diméthoxyphényl)-{2-[(isopropylidène)amino] oxyphényl} méthanone dans 150 mL d'acétonitrile, puis on refroidit vers 5 C et on ajoute lentement 127 mL d'une solution aqueuse 1,4M d'acide chlorhydrique. On chauffe alors à 80 C pendant 3 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle et 20 MI d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 4,5 g de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, sous forme d'un solide amorphe blanc cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre de masse (El) : m/z = 255 (M+) Etape 3: Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1,2benzisoxazole dans 40 mL de chloroforme. Après refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,69 g de brome dans 5 mL de chloroforme et on agite 1 h à 0"C. Après neutralisation avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1,3 g de 3-(6-bromo-2,4diméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse (El) : m/z = 334 (M+) Etape 4: On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 334 mg de 3-(6-brorno-2,4-diméthoxyphényl) -1,2-benzisoxazole et de 5 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 20 mL de dichlorornéthane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la seconde fraction éluée, on obtient 70 mg de 4-(1,2benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-diol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: 2882361 33 Spectre RMN 1H (n 33789, lot P-33417-091-1) spectre à interpréter Spectre de masse (El) : m/z = 334 (M+) Exemple 3: ester de méthyle de l'acide 5-(1,2benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxylique Etape 1: Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 334 mg de 3-(6-bromo2,4-d iméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 1, dans 10 mL de THF anhydre, puis on refroidit la solution à -70 et on ajoute goutte à goutte 0,69 mL d'une solution 1,6M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite 30 minutes à -70 C, puis on coule lentement 0,234 mL de chloroformiate de méthyle et enfin on agite pendant 2 heures en laissant revenir à température ambiante. On amène ensuite à pH= 6 par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajoute 20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 180 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxylique, sous forme d'un solide beige amorphe, dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre de masse (El) : m/z = 313 (M+) Etape 2: On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 150 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxybenzènecarboxylique et de 1,198 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 5 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la seconde fraction éluée, qui est cristallisée dans 2 mL d'oxyde de disisopropyle, on obtient 75 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazo l-3-yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxylique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes: 2882361 34 Spectre RMN 1H (n 34645, lot P-33417-125-1) spectre à interpréter Spectre de masse (El) : m/z = 285 (M+) Exemple 4: NIphénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxamide Etape 1: Dans un tricol de 25 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 260 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxybenzènecarboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, dans 4 mL de méthanol et 1,5 mL d'eau, puis on ajoute 41,7 mg d'hydroxyde de lithium et on agite pendnat une nuit à température ambiante. Après concnetration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 25 mL d'eau et lavé avec 10 mL d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 50 C. On obtient ainsi 210 mg d'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxybenzènecarboxylique, sous forme d'un solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre de masse (El) : m/z = 299 (M+) Etape 2: Dans un tricol de 25 mL, on agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 175 mg d'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxylique et de 136 mg de N-benzylamine dans 10 mL de dichlorométhane en présence 123 mg d'EDCI et de 87 mg d'HOBT. Après addition de 25 mL d'eau et de 25 mL de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 220 mg de N1-phénylméthyl-5-(1,2benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes: - Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+) Etape 3: On opère comme à l'exemple 1, mais à partir de 185 mg NI-phénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy2882361 35 benzènecarboxamide et de 1,19 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 5 mL de dichlorométhane. En purifiant par flashchromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la première fraction éluée, qui est cristallisée dans 2 mL de méthanol, on obtient 25 mg d'ester de méthyle de N1-phénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxamide, sous forme d'un solide beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (n 36313, lot P-33589-053-1) spectre à interpréter Spectre de masse (El) : m/z = 360 (M+) Exemple 5: 1-{4-[(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1,3-dihydroxyphényl]}2-phényl-éthanone Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 511 mg de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, déans 20 mL de 1,2-dichloroéthane, puis on ajoute successivement 309 mg de chlorure d'acide phénylacétique et 404 mg de chlorure d'aluminium. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 80 C pendant 8 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé dans 100 mL d'eau et 10 mL d'acide chlorhydrique 5N puis agité 10 minutes. La phase organique est décantée puis on extrait 3 fois par 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le milieu réactionel est purifié surr gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (6/1 en volumes). On récupère la deuxième fraction éluée, qui est ensuite cristallisée dans 3 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 60 mg de 1-{4-[(1,2benzisoxazol-3-yl)-(1,3-dihydroxyphényl]}-2-phényléthanone, sous forme d'un solide gris-clair dont les caractéristiques sont les suivantes: Spectre RMN 1H (n 36313, lot P-33589-077-1) spectre à interpréter Spectre de masse (El) : m/z = 345 (M+) EXEMPLE 6: COMPOSITION PHARMACEUTIQUE: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: 2882361 36 Produit de l'exemple 2 0,2 g Excipient pour un comprimé terminé à 1 g (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Test biologique permettant de caractériser biologiquement l'invention: Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 pI, en présence de 1 pM Hsp82 et de 250 pM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 et 50 mM KCI à 37 C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 pM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 pI du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min.L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82.
2882361 37 Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 pl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1 mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 pM ATP. Ce mélange est preincubé à 37 C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3. 77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 pM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 37 C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en pM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de I 'activité ATPasique.
- A: IC50 < 1 pM B: 1 pM < IC50 < 10pM C: 10pM < IC50 < 100 pM Exemple Structure IC50 pM 1 I B O N_0 2 O Br B
O N-O
3 O O C N-O
O
4 O O N C O N-0
C
2882361 39

Claims (26)

  1. REVENDICATIONS 1) Produits de formule (I) :
    (I) dans laquelle: Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; 10 X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SRS, NR5R6, C(0)R5, C(0)OR5, C(0) NR5R6, S(0)R5, S(0)2R5, S(0)NR5R6, S(0)2NR5R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR5, alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués; Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou méthoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano 25 ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5; R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou 2882361 40 hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1; W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C2-C3aikynyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(C1-C3-alkyle), C(0), C(0)-O, C(0)-NH, C(0)-N(C1-C3-alkyle), O-C(0), OC(0)-NH, NH-C(0), NH-C(0)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(0), NH-O, N(C1-C3-alkyle) -O, S(0)-NH, S(0)2-NH, S(0)-N(C1-C3-alkyle), S(0)2-N(C1-C3-alkyle), NHS(0), NH-S(0)2, N(C1-C3-alkyle)-S(0), N(C1-C3-alkyle)-S(0)2, O-S(0), OS(0)2, S(0)-O, S(0)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(0), O-P(0)2, NH-P(C1-C3alkyle)(0) , NH-P(0)2, P(C1-C3alkyle)(0)-NH, P(0)2-NH; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  2. 2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(0)R5, C(0) OR5, C(0)NR5R6, S(0)2NR5R6, NR6C(0)R5, NR6C(0)OR5, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués; Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (Cl-30 C3-alkyle)n-W-(C1C3alkyle)m- R5; 2882361 41 R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1; W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(C1-C3- alkyle), C(0), C(0)-O, C(0)-NH, C(0)-N(C1-C3-alkyle), O-C(0), O-C(0)-NH, NH-C(0), NH-C(0)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(0), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(0)- NH, S(0)2-NH, S(0)-N(C1-C3-alkyle), S(0)2-N(C1-C3-alkyle), NH-S(0), NH- S(0)2, N(C1-C3-alkyle)-S(0), N(C1-C3-alkyle)-S(0)2, O-S(0), O-S(0)2, S(0)- O, S(0)2-O; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  3. 3) Produits de formule (1) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Al et A2 identiques ou différents représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; RI, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-OR5; Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical W- R5; R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle ou hétéroaralkyles, tous éventuellement substitués; W représente C(0), C(0)-O, ou C(0)-NH; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition 2882361 42 avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
  4. 4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle Al et A2 représentent CH, les autres substituants X, Y, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I)ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  5. 5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle, les qutres substituants Al, A2, Y, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  6. 6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels: Al et A2 représentent CH, X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle ou phénylalkyle éventuellement substitués, RI, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles 30 racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition 2882361 43 avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  7. 7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, les qutres substituants AI, A2, X, RI, R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  8. 8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels Al et A2 représentent CH, X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, R1, R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  9. 9) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent: le 4-(1,2-Benzisoxazol3-yl)benzène-1,3-diol le 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3diol l'ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4dihydroxy-benzènecarboxylique le N1-phénylméthyl-5-(1,2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dihydroxybenzènecarboxamide le 1-{4-[(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1, 3-d ihydroxyphényl]}-2-phényl-30 éthanone 2882361 44 lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  10. 10) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent: - le 4-(1,2Benzisoxazol-3-yl)benzène-1,3-diol - le 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromobenzène-1,3-diol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
  11. 11) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 10, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  12. 12) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 9 et 10, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
  13. 13) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 11 et 12.
  14. 14) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
  15. 15) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
    2882361 45
  16. 16) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité de la protéine HSP90.
  17. 17) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la protéine HSP90.
  18. 18) Utilisation de produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un mammifère.
  19. 19) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
  20. 20) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides.
  21. 21) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
  22. 22) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux.
    2882361 46
  23. 23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
  24. 24) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
  25. 25) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents antitumoraux utilisés communément.
  26. 26) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 10 comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
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