CN102378753B - 纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种具有纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)抑制活性的新化合物，以及以所述化合物作为有效成分的PAI-1抑制剂。另外，本发明还提供一种医药组合物，所述医药组合物以具有PAI-1抑制活性的上述化合物作为有效成分，可有效用于PAI-1活性与发病相关的各种疾病的预防或者治疗。

Description

纤溶酶原激活物抑制因子-1抑制剂
技术领域
本发明涉及具有纤溶酶原激活物抑制因子-1(以下也称为「PAI-1))抑制活性的新化合物，以及以该化合物作为有效成分的PAI-1抑制剂。本发明还涉及以具有PAI-1抑制活性的上述化合物作为有效成分的、在PAI-1活性与发病相关的各种疾病的预防或治疗中有効的医药组合物。
背景技术
心房颤动中的心房内血栓、由于大动脉或颈动脉上产生的粉瘤(粥样硬化病灶)的脱落而出现的血栓可成为脑栓塞症、脑梗塞或短暂性脑缺血发作等的缺血性脑血管障碍，或心绞痛，心肌梗塞，心房颤动中的心房内血栓或心不全等的缺血性心疾病的病因。对于血液循环，不但要求用于向体内组织运输氧、营养，回收废物的流动性，而且在外伤等情况下进行止血并防止血液损失的凝固性也非常必要。可认为在这种相反机能的流动性和凝固性未达到平衡而向凝固一方倾斜的情况下，会在血管内产生血栓，产生缺血性的脑血管障碍、心脏疾病。
纤维蛋白溶解***(以下称为「纤溶***))在血栓溶解、组织的破坏和修复、细胞转移等方面起着重要作用。通过纤溶酶原激活物(以下称为「PA」)将纤溶酶原变换成纤溶酶，纤溶***被活性化。另一方面，纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)对PA进行抑制。
组织型纤溶酶原激活物(以下称为「t-PA))将作为纤溶酶前体的纤溶酶原变换成纤溶酶。纤溶酶将纤维蛋白分解使之变成纤维蛋白分解产物。
PAI-1为特异性抑制t-PA及尿激酶型纤溶酶原激活物(以下称为「u-PA))的丝氨酸蛋白酶抑制剂，其抑制纤溶酶的生成，从而抑制纤维蛋白的分解。
由于立体结构不同，PAI-1中有显示PA抑制活性的活性型(activeform)，以及不显示PA抑制活性的潜伏型(latentform)。已知通常血浆中存在20ng/mL的PAI-1，除了作为主要产生细胞的血管内皮细胞之外，还可由肝细胞，巨核细胞(megakaryocyte)，以及脂肪细胞产生。
PAI-1为急性期蛋白，其产生因各种细胞因子、增殖因子而被亢进，被认为是引起败血症、播种性血管内凝固症候群(DIC)中的缺血性脏器障碍的一个原因。另外，已知存在由于PAI-1基因启动子的一个碱基被取代而成的基因多型，发现血浆PAI-1浓度会因该基因多型而增加。
另外，关于糖尿病，动脉硬化的促进以及微血管并发症被认为是作为糖尿病的重要并发症的缺血性心疾病、糖尿病性网膜症以及肾障碍的原因。例如在糖尿病性肾病中，血管球内的细胞外基质的增加和间质的纤维化作为其特征被认定，血管球和曲小管中的PAI-1的表达被增强。近曲小管培养中，可认定在高血糖条件下PAI-1的产生增加。另外，使用肾间质纤维化模型小鼠的实验中，确认了PAI-1的肾组织内表达与巨噬细胞浸润之间的相关性(参照非专利文献1和2)。
另外，有报道称，从浓缩肾病变症候群患者一日蓄尿，测定尿中PAI-1量的结果来看，肾病变症候群患者的尿中PAI-1浓度为高值(参照非专利文献3)。
如上所述，PAI-1与糖尿病性肾病，慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍以及肾盂肾炎等肾疾病深度相关并作用的情况一直被广泛研究并报道(非专利文献4～8)。还有报道称，与此相对，向Thy-1肾炎模型投与作为PAI-1对抗剂的不活性PAI-1突变体或t-PA，结果可确认炎症(细胞浸润)的减轻，TGF-β的下降，以及肾小球膜基质的减少，被认为改善了Thy-1肾炎(非专利文献9～10)。
PAI-1的血浆中浓度增加而导致的纤溶活性的下降，与心绞痛、心肌梗塞或心不全等的缺血性心疾病、深部静脈血栓症、起因于该疾病的肺栓塞症、以及糖尿病性血管障碍相关(例如，参照非专利文献11)。除了纤溶活性的下降，包括高凝血性以及血小板高凝集性的几种其他的血栓形成性异常也在糖尿病患者中体现，其有助于微小血栓形成，对糖尿病性微血管障碍、糖尿病性大血管障碍等的发展起重要的作用。
如上所述，PAI-1被认为与各种疾病，具体而言各种的血栓症，癌，糖尿病，青光眼、网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大以及动脉硬化症等的各种病态的形成、发展等相关(非专利文献12～17)。另外，可认为PAI-1与被认为参与血管内皮细胞的形成、脑梗塞、心肌梗塞的事件发生的日周性节奏的控制相关(非专利文献18～20)。因此，抑制PAI-1活性的化合物可用作为血栓症，癌，糖尿病、糖尿病并发症等，各种肾疾病，青光眼、网膜症等眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，脱毛症，骨髄再生，由髄外造血产生的脾肿，淀粉样变性症(淀粉症)以及动脉硬化症等的各种疾病的预防和治疗剂(非专利文献21～22)。尤其根据非专利文献14，报道了PAI-1促进了网膜中的血管新生，由此可认为PAI-1抑制剂可用作为网膜症，起因于血管新生的各种疾病的预防或治疗剂。另外在非专利文献23中记载了低分子PAI-1抑制剂抑制脂肪细胞的分化，阻碍了食物性肥胖的发展。由此可认为PAI-1抑制剂对于肥胖的预防和消除也有効。
另外，组织的纤维化在肺，心脏，血管，肝脏以及肾脏等多数的组织、器官中产生。一直以来，有报道称通过投与PA或PAI-1抑制剂将纤溶***活性化，可抑制肺纤维化症的发展(非专利文献24)，还已知PAI-1抑制剂对于组织纤维化症，尤其是肺纤维化症的治疗有効(非专利文献22，25～26)。但是，还没有将其根本性治疗的药剂，现状为对症疗法下经验性地使用脱氢皮质醇、皮脂类固醇等的副肾皮质激素，以及环磷胺(烷基化剂)、咪唑硫嘌呤(代谢对抗剂，免疫抑制剂)等的细胞障碍性药剂。
另外，老年痴呆症可认为是淀粉β肽(Aβ)的脑内积累为诱因而发病，现在，其预防治疗药的研究开发以Aβ的生成抑制或分解促进为目标而进行。直到最近，有报道称抑制PAI-1后，Aβ的分解被促进，暗示了PAI-1抑制剂可用作为老年痴呆症的治疗药的可能性(非专利文献27)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：AyaN，etal.，J.Pathol.，166，289-295，1992
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非专利文献25：NoboruHattoriet.al.，Bleomycin-inducedpulmonaryfibrosisinfibrinogen-nullmice.J.Clin.Invest.106：1341-1350(2000).
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非专利文献27：JacobsenJSet.al.，ProcNatlAcadSciUSA，105(25)，8754-9，2008Jun16
专利文献
专利文献1：WO2009/013915A1
发明内容
到目前为止，作为纤溶***促进药u-PA的尿激酶为人们所知，但其从人尿中精制得到，生产効率、安全性并不算高。另外，尿激酶为分子量约54，000的高分子化合物。作为其他的纤溶***促进药，已知有替索激酶(tisokinase)，阿替普酶(转基因)，那沙普酶(细胞培养)，那替普酶(转基因)，孟替普酶(转基因)，帕米普酶(转基因)以及巴曲霉，但都为高分子化合物。因此，作为纤溶***促进药需要基于可大量合成且安全性高的低分子化合物的药物。另外，还需要开发根本性治疗和改善组织的纤维化的有効药物。
本发明为了解决所述现有的问题，着眼于参与纤溶***的活性化的抑制，还参与各种血栓症，癌，糖尿病，作为糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍，肺纤维化症、肝纤维化症、肾纤维化症等的组织纤维化症，糖尿病性肾病、慢性肾疾病(CKD)、肾病变症候群、肾后性肾障碍、肾盂肾炎等的各种肾疾病，青光眼、糖尿病性网膜症以及氧诱导性网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，老年痴呆病以及动脉硬化症等的各种病态的形成或发展的PAI-1，目的在于提供一种以具有所述PAI-1的抑制活性且可大量合成的低分子化合物作为有效成分的高安全性的医药组合物，尤其在于提供一种作为抗血栓药、血栓溶解剂的纤溶***促进药，癌发展抑制药，抗肺纤维化症药，抗肝纤维化症药以及抗肾纤维化症药等的抗组织纤维化症药，抗糖尿病药，糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍治疗药，糖尿病性肾病治疗药、慢性肾疾病(CKD)治疗药，肾病变症候群治疗药，肾后性肾障碍治疗药，肾盂肾炎治疗药等的各种肾疾病治疗药，糖尿病性网膜症治疗药、氧诱导性网膜症治疗药，青光眼治疗药等的眼疾病治疗药，多囊胞性卵巢症候群治疗药，抗放射线障碍药，脱毛症(秃)治疗药，肝脾肿大治疗药，骨髄再生促进药，抗肥胖药，抗淀粉症药，抗动脉硬化症药或抗老年痴呆病药有用的医药组合物。
另外，本发明的目的还在于提供一种可用作对上述各种的病态、疾病的预防、治疗有効的医药组合物的有效成分的新化合物。
本发明者们为解決上述课题而进行了研究，在已经进行了国际申请的国际公开公报(专利文献1)中记载的化合物之外，发现了下式(I)所示的化合物或其盐，或其溶剂化物(以下将其统称为「本发明的化合物(I))或者仅称为「化合物(I)〕)对于纤溶酶原激活物抑制因子-1(PAI-1)具有很高的抑制活性。如前所述，已经知道PAI-1抑制剂除了具有作为纤溶***促进药的効果、作为抑制肺纤维化症等的组织纤维化的抗纤维化症药的効果之外，还对于癌，糖尿病，作为糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍，糖尿病性网膜症、氧诱导性网膜症、青光眼等的眼疾病，各种肾疾病(糖尿病性肾病，慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症等的疾病、病态具有预防或治疗効果。另外还启示了PAI-1抑制剂可用作由于Aβ脑内积累而发病的老年痴呆症的治疗药。
因此，本发明的化合物(I)除了可用作纤溶***促进药之外，基于其PAI-1的抑制活性，可作为抗纤维化症药有意义地改善组织纤维化，还具有预防或改善上述各种疾病、病态的可能性，以及作为抗老年痴呆症药预防或改善老年痴呆症的可能性。
本发明基于所述发现而完成。
即，本发明包括下述的形态。
(1)化合物(I)及其盐
(1-1)通式(I)所示的化合物或其盐：
【化1】
{式中，
-R1和R2相同或相异，为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～6-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，可具有取代基的芳香基(芳基)，或者可具有取代基的杂芳香基(杂芳基)，
-X为硫原子或-CH＝CH-，
-A为芴基，可具有取代基的喹啉基，或者
下述(a)～(e)中任一所示的基团：
(a)下式(II)所示的基团
【化2】
〔式中，R3和R4相同或相异，为氢原子，可具有取代基的C1～6-烷基，或CF3，
T为单键，可具有取代基的C1～3-亚烷基，氧原子，-CO-，-O-C1～3-亚烷基，或C2～6-亚炔基，
D为可具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基，可具有取代基的C3～8-环烷基或杂环烷基；可具有取代基的C3～8-环烯烃基或杂环烯烃基；或者金刚烷基，
q为0或1的整数(其中，R3和R4都为氢原子时q为1。)。
其中，当式(I)中的L为可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，且T为单键时，D不为「不具有取代基的苯基」。〕，
(b)下式(III)～(V)任一所示的基团
【化3】
〔上述式(III)～(V)中，R5为氢原子或卤素原子，R6为氢原子，C1～6-烷基，或C1～6-羟基烷基，E为单键，或-O-C1～6-亚烷基，Ar为可具有取代基的芳香基或杂芳香基。q与前述相同(其中，R5为氢原子时，q为1)。〕，
(c)下式(VI)所示的基团
【化4】
〔上述式中，Y为硫原子或氧原子，E和Ar与前述相同。〕
(d)下式(VII)所示的基团
【化5】
〔式中，G为氢原子或C1～6-烷基。〕
(e)下式(VIII)所示的基团
【化6】
〔式中，R7和R8同时为氢原子，或者相互结合形成3～8元环的环烷烃的亚烷基。〕
-L为单键，可具有取代基的C1～6-亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-(「亚烷基-NHCO-」中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基环)，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-(「亚烷基-NH-」中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基环。)，可具有取代基的C2～6-亚烯烃基，可具有取代基的C2～6-亚炔基，-CO-，-NH-，-CONH-(但此时A为式(II)所示的基团，q为1，T为单键，D为金刚烷基。)，1，4-哌嗪基(但此时A为式(VII)所示的基团。)C1～6-亚烷基-1，4-哌嗪基(但此时A为式(VII)所示的基团。)，亚金刚烷基，或者下式(IX)所示的基团：
【化7】
(式中，(CH2)n的碳原子上可有取代基，一部分可形成环烷基。其中，m为0或1的整数，n为0～2的整数。)，
-B为COOR9
〔式中，R9为氢原子，或在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，芳香基(芳基)，芳烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团[R10为氢原子或C1～6-烷基，R11为C1～6-烷基或C3～8-环烷基]，或者下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
【化8】
[R12为碳数1～6的烷基。]〕，
或者，下式(XI)～(XIII)中任一所示的杂环基：
【化9】
或者
(式中，Z为氧原子或硫原子。)，
但排除下述的化合物及其盐：
2-{[(4-叔丁基苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸，
2-[(联苯-4-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸，
5-氯-2-{[(4-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸，
5-氯-2-({[4-(苯基羰基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸，
5-氯-2-[(5，6，7，8-四氢萘-2-基羰基)氨基]苯甲酸，
5-氯-2-[(联苯基乙酰基)氨基]苯甲酸，以及
5-氯-2-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸。}。
(1-2)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为通式(Ia)所示化合物：
【化10】
(式中，R1～R4，B，X，L，T，D和q与前述相同。)
(1-3)(1-2)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(Ia)所示化合物为下述通式(Ia-1)～(Ia-4)中任一所示化合物：
【化11】
(式中，R1～R4，B，X，T，D和q与前述相同。)
(式中，R1～R4，B，X，T，D和q与前述相同。L2为可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-。)
(式中，R1～R4，B，X，T，D和q与前述相同。L3为可具有取代基的C1～6-亚烷基，C2～6-亚烯烃基，或C2～6-亚炔基。)
(式中，R1～R4，B，X，T，D和q与前述相同。L4为-NH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-，-CO-，-CONH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，或者下式(IX)所示的基团。
[式中，(CH2)n的碳原子可具有取代基，一部分也可形成环烷基。其中，m为0或1的整数，n为0～2的整数。])
(1-4)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为通式(Ib-III)～(Ib-V)中任一所示化合物：
【化12】
(式中，R1，R2，R5，R6，B，X，L，E，Ar和q与前述相同)
(1-5)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为通式(Ic)所示化合物：
【化13】
(式中，R1，R2，B，X，L，Y，E，Ar和q与前述相同)
(1-6)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为通式(Id)所示化合物：
【化14】
(式中，R1，R2，B，X，L，和G与前述相同)
(1-7)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述化合物(I)所示化合物为通式(Ie)所示化合物：
【化15】
(式中，R1，R2，R7，R8，B，X，和L与前述相同)
(1-8)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为A为芴基的化合物。
(1-9)(1-1)中所述的化合物或其盐，其中上述通式(I)所示化合物为A是可具有取代基的喹啉基的化合物。
(1-10)(1-1)至(1-9)中任一项所述的化合物或其盐，其中上述化合物(I)为选自表1以及2中记载的实施例1～107的化合物中的至少一个。
(2)化合物(I)的制备方法
(2-1)一种制备通式(I-2)所示化合物的方法，所述方法具有下述步骤(a)以及(b)：
(a)将下式所示的化合物(1)和化合物(2)进行缩合，生成酯化合物(I-1)的步骤，以及
(b)将在上述步骤(a)中生成的化合物(I-1)的R9a除去，生成羧酸(I-2)的步骤：
【化16】
(式中，R1，R2，X，L和A与前述相同。R9a为烷基，芳香基，或者芳烷基。)
(2-2)一种制备通式(I-2)所示化合物的方法，所述方法具有下述步骤(a’)以及(c)：
(a’)将下式所示化合物(1’)和化合物(2)进行缩合，生成酯化合物(3)的步骤，以及
(c)将在上述步骤(a’)中生成的化合物(3)的Hal进行取代，生成羧酸(I-2)的步骤：
【化17】
(式中，R1，R2，X，A和L与前述相同。Hal为碘或溴。)
(2-3)一种通式(I-3)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(a”)以及(d)：
(a”)将下式所示的化合物(1”)和化合物(2)进行缩合，生成腈化合物(4)的步骤，以及
(d)将在上述步骤(a”)中生成的腈化合物(4)与叠氮化物(5)进行反应，生成四唑化合物(I-3)的步骤：
【化18】
(式中，R1，R2，X，A和L与前述相同)
(2-4)一种通式(I-1’)所示化合物的制备方法，所述方法具有将羧酸(I-2)酯化的步骤(e)：
【化19】
〔式中，R1，R2，X，L和A与前述相同。R9b为在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团[R10为氢原子或者C1～6-烷基，R11为C1～6-烷基或者C3～6-环烷基]，或者式(X)所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基。〕
(2-5)一种通式(I-4)所示化合物的制备方法，所述具有下述步骤(f)以及(g)，：
(f)将下式所示的腈化合物(4)与盐酸羟胺(7)进行反应，生成酰胺肟化合物(8)的步骤，以及
(g)将在上述步骤(f)中生成的酰胺肟化合物(8)与活性羰基化合物(9)进行反应，生成具有4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-恶二唑-3-基的化合物(I-4)的步骤：
【化20】
(式中，R1，R2，A，L和X与前述相同。)
(2-6)一种通式(I-5)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(h)：
(h)将下式所示的酰胺肟化合物(8)与1，1’-硫代羰基二咪唑(10)进行反应，生成具有4，5-二氢-5-硫-4H-1，2，4-恶二唑-3-基的化合物(I-5)的步骤：
【化21】
(式中，R1，R2，A，L和X与前述相同。)
(2-7)一种通式(I-6)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(i)：
(i)将下式所示的酰胺肟化合物(8)在不存在碱的情况下与1，1’-硫代羰基二咪唑(11)进行反应，随后与酸进行反应，生成具有4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-噻二唑-3-基的化合物(I-6)的步骤：
【化22】
(式中，R1，R2，A，L和X与前述相同。)
(2-8)一种通式(I-1)所示化合物或者化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(j)以及(k)：
(j)将下式所示化合物(1)或(1”)与化合物(12)进行缩合，生成化合物(13)的步骤，以及
(k)将在上述步骤(j)中生成的化合物(13)与化合物(14)或(15)进行反应，生成化合物(I-1)或者化合物(5)的步骤：
【化23】
(式中，R1，R2，D，L，R9a和X与前述相同。其中，A为下式(XIV)所示的基团，其中W为被D-Ta-，D-Tb-取代的基团，或者为下式(XV)(XVI)或(XVII)所示的基团，其中W为被D-Ta-取代的基团。Ba为酯基(-COOR9a)，或氰基。A’为具有卤素基或三氟甲烷磺酰氧基作为W的下式(XIV)，(XV)(XVI)或(XVII)所示的基团，Ta为单键或碳数1～3的亚烷基，Tb为前端部是三键的亚炔基，M为-B(OR13)OR13(R13为氢原子，或者烷基，当为烷基时，R13之间可结合形成环。)，或者-ZnV(Zn为锌原子，V为卤素原子。)。)
(上述式中，R3，R4，和R6与前述相同。W为卤素基或三氟甲烷磺酰氧基。)。
(2-9)L为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-的通式(I-1)所述化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(l)以及(m)：
(l)将下式所示化合物(1)，(1’)或者(1”)与化合物(16)进行缩合，生成化合物(17)的步骤，
(m)将在上述步骤(1)中生成的化合物(17)与化合物(18)进行反应，生成酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的步骤：
【化24】
〔式中，R1，R2，X，R9a和A与前述相同。Bb为酯基(-COOR9a)，卤素(碘，溴)或氰基。RL为消去基，La可具有取代基的碳数1～6的亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)。〕
(2-10)L为式(IX)的通式(I-1)所示的酯化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(n)至(p)：
(n)将下式所示的化合物(1)，(1’)或者(1”)与化合物(19)进行缩合，生成化合物(20)的步骤，
(o)除去在上述步骤(n)中生成的化合物(20)的保护基P，生成化合物(21)的步骤，以及
(p)将在上述步骤(o)中生成的化合物(21)与化合物(22)进行缩合，生成酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的步骤：
【化25】
(式中，R1，R2，R9a，X，m，n，Bb和A与前述相同。P为氨基的保护基。)
(2-11)L为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-NHCO-的通式(I-1)所示的化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(q)至(s)：
(q)将下式所示的化合物(1)，(1’)或者(1”)与化合物(23)进行缩合，生成化合物(24)的步骤，
(r)除去在上述步骤(q)中生成的化合物(24)的保护基P，生成氨基化合物(25)的步骤，以及
(s)将在上述步骤(r)中生成的氨基化合物(25)与化合物(22)进行缩合，生成酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的步骤：
【化26】
(式中，R1，R2，R9a，X，La，Bb，P和A与前述相同。)
(2-12)通式(I-1)所示的化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(t)：
(t)将下式所示的化合物(26)与化合物(27)进行反应，再与化合物(1)，(1’)或者(1”)进行缩合，生成通式(I-1)所示的化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的步骤：
【化27】
(式中，R1，R2，R5，R6，E，Bb，Ar，R9a和X与前述相同。)
(2-13)一种通式(I-2)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(u)：
(u)将下式所示的化合物(1a)与化合物(28)进行反应，制备化合物(I-2)的步骤：
【化28】
(式中，R1，R2，X和A与前述相同。)
(2-14)L为1，4-哌嗪基或-NH-的通式(I-1)所示的化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(v)：
(v)将下式所示的化合物(1)，(1’)或者(1”)与化合物(29)进行缩合，再与化合物(30)或者化合物(31)进行缩合，生成通式(I-1)所示的化合物，卤素化合物(4)，或者腈化合物(5)的步骤：
【化29】
(式中，R1，R2，R9a，Bb，A和X与前述相同。)
(2-15)一种通式(I-2)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(w)：
(w)将下式所示的化合物(32)与化合物(31)进行反应，制备通式(I-2)所示化合物的步骤：
【化30】
(式中，R1，R2，X，La，RL和A与前述相同。)
(2-16)通式(I-1)所示的化合物，或者腈化合物(5)的制备方法，所述方法具有下述步骤(x)以及(y)：
(x)将下式所示的化合物(33)与化合物(2)进行反应，制备化合物(34)的步骤，
(y)将在上述步骤(x)中生成的化合物(34)与化合物(14)或者化合物(15)进行反应，生成通式(I-1)所示的化合物，或者腈化合物(5)的步骤：
【化31】
(式中，R1，Ba，W，X，L，A，D，Ta，Tb，M和R9a与前述相同。Rq为D-Ta-或D-Tb-。)
(2-17)上述制备中间体化合物(1)或者化合物(1’)的制备方法，所述方法具有下述步骤(z)：
(z)将下式所示的化合物(33)与化合物(14)或者化合物(15)进行反应，生成化合物(1)或者化合物(1”)的步骤：
【化32】
(式中，R1，Ba，W，X，D，Ta，Tb，M，Rq和R9a与前述相同。)
(2-18)与(2-8)相同的A的上述制备中间体化合物(2)的制备方法，所述方法具有下述步骤(aa)以及(ab)：
(aa)将下式所示的化合物(35)与化合物(14)或者化合物(15)进行反应，生成化合物(36)的步骤，以及
(ab)除去在上述步骤(aa)中生成的化合物(36)的R14，生成化合物(2)的步骤：
【化33】
(式中，A’，L，D，Ta，Tb和M与前述相同。R14为烷基，芳香基，芳烷基，或氢原子。其中，A为与(2-8)相同)
(2-19)上述制备中间体化合物(13)的制备方法，所述方法具有下述步骤(ac)，或者(ad)至(af)，或者(ag)：
(ac)将下式所示化合物(37)与化合物(38)进行反应，生成化合物(13)的步骤：
【化34】
(式中，R1，R2，A’，Ba，La，X，RL和R9a与前述相同。)
(ad)将下式所示的化合物(38)与化合物(39)进行反应，生成化合物(40)的步骤，
(ae)从在上述步骤(ad)中生成的化合物(40)中除去R15，生成羧酸化合物(41)的步骤，
(af)将在上述步骤(ae)中生成的化合物(41)与化合物(1)或者化合物(1’)进行缩合，生成化合物(13)的步骤：
【化35】
(式中，R1，R2，A’，Ba，La，X，RL和R9a与前述相同。R15为烷基，芳香基，或芳烷基，L为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)。)
(ag)将下式所示的化合物(42)与化合物(43)进行反应，生成化合物(13)的步骤：
【化36】
(式中，R1，R2，Ba，X，m，n，A’和R9a与前述相同。)
(3)PAI-1抑制剂
(3-1)以(1-1)至(1-10)的任一项所述的化合物(包括(I-1)的但书所述的化合物)或其盐，或者其溶剂化物为有效成分的PAI-1抑制剂。
(3-2)作为PAI-1抑制剂使用的(1-1)至(1-10)的任一项所述的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物。
(4)医药组合物
(4-1)一种医药组合物，其含有具有PAI-1抑制活性的有效量的(1-1)至(1-10)的任一项所述的化合物(包括(I-1)的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物，以及药学上允许的载体或者添加剂。
(4-2)(4-1)中所述的医药组合物，所述医药组合物为发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或者治疗药。
(4-3)(4-2)中所述的医药组合物，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症(DVT)，播种性血管内凝固症候群(DIC)，作为糖尿病并发症的血管障碍(大血管障碍，微血管障碍)，神经障碍，网膜症(糖尿病性网膜症)或肾病(糖尿病性肾病)，经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，氧诱导性网膜症等的眼疾病，肾疾病(慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症或者老年痴呆症。
(4-4)(4-3)中所述的医药组合物，所述动脉中的血栓症为脑中的血栓症，即脑梗塞(脑血栓症，脑栓塞症，短暂性脑缺血发作)，心脏中的血栓症(心绞痛，心肌梗塞)，下肢中的血栓症(下肢急性动脉血栓症)，或者上肠管的血栓症(上肠管动脉血栓症)；所述静脈中的血栓症为四肢上发生的血栓症(深部静脈血栓症)，或者凝固血进入肺中引起的血栓症(肺栓塞症)。
(4-5)(4-2)中所述的医药组合物，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为伴随有组织纤维化的疾病。
(4-6)(4-5)中所述的医药组合物，所述伴随有组织纤维化的疾病为肺纤维化症。
(4-7)(4-1)中所述的医药组合物，所述医药组合物为纤溶***促进药，癌发展抑制药，抗组织纤维化症药(抗肺纤维化症药，抗肝纤维化症药，抗肾纤维化症药)，抗糖尿病药，糖尿病并发症的大血管障碍、微血管障碍治疗药，肾疾病治疗药(糖尿病性肾病治疗药，慢性肾疾病(CKD)治疗药)，肾病变症候群治疗药，肾后性肾障碍治疗药，肾盂肾炎治疗药)，抗青光眼药，抗糖尿病性网膜症药，抗氧诱导性网膜症药，多囊胞性卵巢症候群治疗药，抗放射线障碍药，抗脱毛症药，肝脾肿大治疗药，骨髄再生促进药，抗肥胖药，抗淀粉症药，抗动脉硬化症药或者抗老年痴呆病药。
(4-8)(4-1)至(4-7)的任一项所述的医药组合物，所述医药组合物具有经口投与形态。
(5)发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或者治疗方法
(5-1)发病与PAI-1活性相关的疾病的治疗或者预防方法，其包括将具有PAI-1抑制活性的有效量的(1-1)至(1-10)的任一项所述的化合物(包括(1-1)的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物，与药学上允许的载体或者添加剂一起向患有所述疾病的患者或具有患所述疾病可能性的患者进行给药。
(5-2)(5-1)中所述的方法，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症(DVT)，播种性血管内凝固症候群(DIC)，糖尿病并发症的血管障碍(大血管障碍，微血管障碍)，神经障碍，网膜症(糖尿病性网膜症)或肾病(糖尿病性肾病)，经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，氧诱导性网膜症等的眼疾病，肾疾病(慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症或者老年痴呆病。
(5-3)(5-2)中所述的方法，所述动脉中的血栓症为脑中的血栓症(脑血栓症，脑栓塞症，短暂性脑缺血发作)，心脏中的血栓症(心绞痛，心肌梗塞)，下肢中的血栓症(下肢急性动脉血栓症)，或者上肠管的血栓症(上肠管动脉血栓症)；所述静脈中的血栓症为四肢上发生的血栓症(深部静脈血栓症)，或者凝固血进入肺中引起的血栓症(肺栓塞症)。
(5-4)(5-1)中所述的方法，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为伴随有组织纤维化的疾病。
(5-5)(5-4)中所述的方法，所述伴随有组织纤维化的疾病为肺纤维化症。
(6)用于发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或者治疗的化合物
(6-1)用于发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或者治疗的、具有PAI-1抑制活性的(1-1)至(1-10)的任一项所述的化合物(包括(1-1)的但书中所述的化合物)或其盐，或者它们的溶剂化物。
(6-2)(6-1)中所述的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症(DVT)，播种性血管内凝固症候群(DIC)，糖尿病并发症的血管障碍(大血管障碍，微血管障碍)，神经障碍，网膜症(糖尿病性网膜症)或肾病(糖尿病性肾病)，经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，氧诱导性网膜症等的眼疾病，肾疾病(慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症或者老年痴呆病。
(6-3)(6-2)中所述的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，所述动脉中的血栓症为脑中的血栓症(脑血栓症，脑栓塞症，短暂性脑缺血发作)，心脏中的血栓症(心绞痛，心肌梗塞)，下肢中的血栓症(下肢急性动脉血栓症)，或者上肠管的血栓症(上肠管动脉血栓症)；静脈中的血栓症为四肢上发生的血栓症(深部静脈血栓症)，或者凝固血进入肺中引起的血栓症(肺栓塞症)。
(6-4)(6-1)中所述的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为伴随有组织纤维化的疾病。
(6-5)(6-4)中所述的化合物或其盐，或者它们的溶剂化物，所述伴随有组织纤维化的疾病为肺纤维化症。
根据本发明可提供一种对于PAI-1具有较高抑制作用的新低分子化合物。所述化合物可用作为起因于PAI-1活性的各种疾病、病态的预防剂或者治疗剂等，医药组合物的有效成分。
根据本发明还可提供一种以可大量合成的低分子化合物作为有效成分的医药组合物。如前所述，由于所述医药组合物以对PAI-1具有较高抑制作用的化合物(PAI-1抑制剂)作为有效成分，可有效地用作起因于PAI-1活性而产生的各种疾病的预防或者治疗剂。具体而言，本发明的医药组合物作为纤溶***促进药可有效用于动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症(DVT)，播种性血管内凝固症候群(DIC)，糖尿病并发症的血管障碍(大血管障碍，微血管伤害)，神经障碍，网膜症(糖尿病性网膜症)或肾病(糖尿病性肾病)，或者经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄等的预防或者治疗。另外，本发明的医药组合物作为抗纤维化症药可有效用于与组织纤维化关联的各种的疾病，尤其是肺纤维化症的预防或者治疗。另外，本发明的医药组合物还可有效用于癌，糖尿病，青光眼、糖尿病性网膜症、氧诱导性网膜症等的眼疾病，肾疾病(糖尿病性肾病，慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎等)，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症等的各种疾病、病态等的预防或者治疗。此外，本发明的医药组合物基于其PAI-1抑制导致的Aβ分解促进作用，还可有效用于被认为是Aβ的脑内积累为诱因而发病的老年痴呆症的预防或者治疗药。
附图说明
图1为显示本发明的化合物(化合物(4)，(13)，(68)以及(79))具有优良的抗血栓作用的试验例3的结果。
图2为表示(A)N，N’-双[3，3’-羧基-4，4’-苯基-2，2’-噻吩基]己二甲酰胺(化合物a)，(B)N，N’-双[3，3’-羧基-4，4’-(2，2’-噻吩基)-2，2’-噻吩基]己二甲酰胺(化合物b)，以及(C)tiplaxtinin的PAI-1抑制活性的图。纵轴表示PAI-1活性(％)(参考试验例(1))。
图3表示对博来霉素诱导肺纤维化症的N，N’-双[3，3’-羧基-4，4’-(2，2’-噻吩基)-2，2’-噻吩基]己二甲酰胺(化合物b)的抗纤维化効果。图a为纤维化症评分，图b为组织染色图像(参考试验例(3))。
具体实施方式
(1)本发明的化合物(I)
本发明作为对象的化合物如下述的通式(I)所示。
【化37】
此处R1以及R2相同或者相异，可为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，具有取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有取代基或不具有取代基的5～6元环的杂芳香基。优选为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有1或2个取代基或不具有取代基的5～6元环的杂芳香基。其中，R1以及R2不可同时为氢原子。更优选地，R1以及R2的一方为氢原子，另一方为卤素原子，具有1个取代基或不具有取代基的芳香基，或者5元环的杂芳香基。
X为硫原子，或亚乙烯基(-CH＝CH-)。X优选为亚乙烯基。
A为芴基，具有取代基或不具有取代基的喹啉基，或者下述(a)～
(e)的任一项所示的基团。
(a)下式(II)所示的基团
【化38】
式(II)中，q为0或者1的整数。
R3以及R4相同或者相异，为氢原子，具有取代基或不具有取代基的碳数1～6的烷基，或者CF3。其中，q为0时，R3以及R4不可同时为氢原子。q为1时，优选R3以及R4同时为氢原子，或者一方为氢原子。R3以及R4两者为氢原子以外的基团时，优选q为0。
T为单键，具有取代基或不具有取代基的碳数1～3的亚烷基，氧原子，-CO-，-O-C1～3-亚烷基，或者碳数2～6的亚炔基。优选T为单键。
D为具有取代基或者不具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基；具有取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烷基或碳数3～8的杂环烷基；具有取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烯烃基或碳数3～8的杂环烯烃基；或者金刚烷基。优选地D为具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基。
其中，式(I)中的L为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-NHCO-，且上述式(II)中的T为单键时，D不为「不具有取代基的苯基」。
(b)下式(III)～(V)的任一项所示的基团
【化39】
上述式(III)～(V)中，q为0或者1的整数(其中，后述的R5为氢原子时，q为1。)。
R5为氢原子或者卤素原子。优选地q为0时R5为卤素原子，q为1时R5为氢原子。
R6为氢原子，碳数1～6的烷基，或者碳数1～6的羟基烷基。优选为氢原子或者碳数1～6的烷基。
E为单键或者-O-亚烷基。优选为单键。
Ar为具有取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有取代基或不具有取代基的杂芳香基。优选为不具有取代基的芳香基。
(c)下式(VI)所示的基团
【化40】
上述式(VI)中，Y为硫原子或者氧原子。
E为单键或者-O-亚烷基。优选为单键。
Ar为具有取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有取代基或不具有取代基的杂芳香基。优选为具有取代基或不具有取代基的芳香基。
(d)下式(VII)所示的基团
【化41】
上述式(VII)中，G为氢原子或者碳数1～6的烷基。优选为氢原子。
(e)下式(VIII)所示的基团
【化42】
上述式(VIII)中，R7以及R8同时为氢原子，或者相互结合形成3～8元环的环烷烃的亚烷基。其中，R7以及R8同时为氢原子时，后述的L为具有取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚烯烃基。优选地，R7以及R8为氢原子，或者相互结合形成环己烷的亚烷基。
另外，式(VIII)中，是指单键或者双键。
上述式(II)～(VIII)所示的基团中，优选为式(II)，(III)，(IV)，(V)或者(VIII)所示的基团，更优选为式(II)，(III)以及(IV)所示的基团。
L为单键，具有取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基)，具有取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基)，具有取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-NHCO-(「亚烷基-NHCO-」中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基。)，具有取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-NH-(「亚烷基-NH-」中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基。)，具有取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚烯烃基，具有取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚炔基，-CO-，-NH-，-CONH-，1，4-哌嗪基，碳数1～6的亚烷基-1，4-哌嗪基，亚金刚烷基，
或者下式(IX)所示的基团：
【化43】
(式中，(CH2)n的碳原子上可具有取代基，一部分也可形成环烷基。其中，m为0或者1的整数，n为0～2的整数。)
优选地，L为单键，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚烯烃基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚炔基，以及上述式(IX)所示的基团。更优选为单键，碳数1～6的亚烷基，碳数1～6的亚烷基-O-基，以及上述式(IX)所示的基团。
其中，L为-CONH-时，A为式(II)所示的基团，q为1，T为单键，D为金刚烷基。更优选为，A为式(II)所示的基团，q为1，T为单键，D为金刚烷基，R3和R4均为氢原子。此时，化合物(I)是X为亚乙烯基的芳香族羧酸，或者其生物学等价物。
另外，L为1，4-哌嗪基或者碳数1～6的亚烷基-1，4-哌嗪基时，A为式(VII)所示的基团。此时，化合物(I)是X为亚乙烯基的芳香族羧酸，或者其生物学等价物。
B为COOR9或者下式(XI)～(XIII)的任一项所示的杂环基。
此处，COOR9中的R9可为氢原子；或者在生物体内变换成氢原子的碳数1～6的烷基，芳香基，芳烷基，-CH(R10)-O-COR11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团，或者下式(X)所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
【化44】
此处R9为氢原子或者碳数1～6的烷基，R10为碳数1～6的烷基或者碳数3～8的环烷基。另外R11以及R12分别为碳数1～6的烷基。作为COOR9中的R9优选为氢原子。
另外，上述杂环基可为下式(XI)～(XIII)的任一项所示的基团。
【化45】
或者
上述式(XII)所示的杂环基中，Z为硫原子或者氧原子。
B优选为羧基(当COOR9的R9为氢原子时)，或者式(XI)所示的杂环基。
以下，对这些符号所表示的各基团的意义以及其具体例进行说明。
如无特别说明，在本发明的化合物中，作为R1～R4，R6，R9～R12以及G所示的「烷基」通常可举出碳数1～6的直链或者支链状的烷基。这些烷基包括，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，1-二甲基丙基，1，2-二甲基丙基，2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基等。优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，以及异丁基等的碳数1～4的低级烷基，更优选为甲基以及乙基，尤其优选为甲基。
其中R3～R4所示的「烷基」可具有取代基。作为所述取代基可举出卤素原子，碳数1～6的烷氧基，被卤素取代的碳数1～6的烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，以及烷氧基羰基等。此处作为「烷氧基」以及「烷氧基羰基」的「烷氧基」可举出被碳数1～6，优选为碳数1～4的烷基取代的羟基。这些烷氧基包括，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基，2-丁氧基，2-甲基-1-丙氧基，2-甲基-2-丙氧基，1-戊氧基，2-戊氧基，3-戊氧基，2-甲基-2-丁氧基，3-甲基-2-丁氧基，1-己氧基，2-己氧基，3-己氧基，2-甲基-1-戊氧基，3-甲基-1-戊氧基，2-乙基-1-丁氧基，2，2-二甲基-1-丁氧基，以及2，3-二甲基-1-丁氧基等。优选为甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，以及2-丙氧基，更优选为甲氧基。
另外，所述R3或者R4所示的「烷基」包括上述说明的「烷基」中的碳数3～6的支链状的烷基。作为所述支链状的烷基，优选可举出叔丁基。
在本发明的化合物中，R1～R2，或者D所示的「环烷基」，或者由L的亚烷基的碳原子的一部分形成的「环烷基环」，可举出通常为碳数3～8，优选为碳数3～6，更优选为碳数5或者6的环状烷基。这些环烷基包括，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基等。其中，D所示的「环烷基」，以及由L的亚烷基的碳原子形成的「环烷基环」在适当的位置上可具有1或2个取代基。作为所述取代基可举出，卤素原子，碳数1～4的烷基，碳数1～4的卤素取代烷基，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基。此处「烷氧基」以及「烷氧基羰基」的「烷氧基」的意义与前述相同。
在本发明的化合物中，作为D所示的「杂环烷基」可举出，具有选自氮原子，氧原子以及硫原子中的相同或者相异的1个或者多个的杂原子的3～8元环的环烷基。具体而言，例如可举出环氧乙烷基(例如，2-环氧乙烷基)，氮杂环丁烷基(例如，2-氮杂环丁烷基)，氧杂环丁烷基(例如，2-氧杂环丁烷基，3-氧杂环丁烷基)，硫杂环丁烷基(例如，2-硫杂环丁烷基，3-硫杂环丁烷基)，吡咯烷基(例，1-吡咯烷基，2-吡咯烷基)，四氢呋喃基(例，四氢呋喃-2-基，四氢呋喃-3-基)，硫杂环戊烷基(チォラニル)(例，2-硫杂环戊烷基，3-硫杂环戊烷基)，氮杂环己烷基(例，哌啶子基，2-氮杂环己烷基，3-氮杂环己烷基，4-氮杂环己烷基)，四氢吡喃基(例，2-四氢吡喃基，3-四氢吡喃基，4-四氢吡喃基)，硫杂环己烷基(チァニル)(例如，2-硫杂环己烷基，3-硫杂环己烷基)，吗啉基(例如，吗啉代)，硫代吗啉基(例，硫代吗啉代)，1，1-二氧化硫代吗啉基(例，1，1-二氧化硫代吗啉代)，哌嗪基(例如，1-哌嗪基，2-哌嗪基)，恶唑烷基(例如，恶唑烷-2-基)，噻唑烷基(例如，噻唑烷-2-基)，咪唑烷基(例如，咪唑烷-1-基，咪唑烷-2-基)，氮杂环庚烷基(例如，1-氮杂环庚烷基，2-氮杂环庚烷基，3-氮杂环庚烷基，4-氮杂环庚烷基)，氧杂环庚烷基(例如，2-氧杂环庚烷基，3-氧杂环庚烷基，4-氧杂环庚烷基)，硫杂环庚烷基(例如，2-硫杂环庚烷基，3-硫杂环庚烷基，4-硫杂环庚烷基)，氧氮杂环庚烷基(例如，2-氧氮杂环庚烷基，3-氧氮杂环庚烷基，4-氧氮杂环庚烷基)，硫氮杂环庚烷基(例如，2-硫氮杂环庚烷基，3-硫氮杂环庚烷基，4-硫氮杂环庚烷基)，氮杂环辛烷基(ァゾカニル)(例如，1-氮杂环辛烷基，2-氮杂环辛烷基，3-氮杂环辛烷基，4-氮杂环辛烷基)，氧杂环辛烷基(例如，2-氧杂环辛烷基，3-氧杂环辛烷基，4-氧杂环辛烷基)，硫杂环辛烷基(例如，2-硫杂环辛烷基，3-硫杂环辛烷基，4-硫杂环辛烷基)，氧氮杂环辛烷基(例如，2-氧氮杂环辛烷基，3-氧氮杂环辛烷基，4-氧氮杂环辛烷基)，硫氮杂环辛烷基(例如，2-硫氮杂环辛烷基，3-硫氮杂环辛烷基，4-硫氮杂环辛烷基)等。
优选地可举出具有氮原子的5～6元环的环烷基，更优选为吡咯烷基。
所述环杂烷基与上述环烷基相同，在适当的位置上可具有1或2个取代基。作为所述取代基可与上述环烷基的取代基相同地举出。
在本发明的化合物中，作为R1～R2所示的「C3～8-环烷基-C1～6-烷基」可举出具有碳数3～8，优选为碳数3～6，更优选为碳数5或6的环烷基作为取代基的碳数1～6的烷基。烷基的碳数优选为1～4，更优选为1～2。这些环烷基烷基包括，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基，环戊基乙基，环己基甲基，环己基乙基，环庚基甲基，环庚基乙基，环辛基甲基，环辛基乙基等。
在本发明的化合物中，R1～R2以及D所示的「环烯烃基」是指，前述环烷基上具有1个以上的双键的基团，换言之，为具有1～2个双键的碳数3～8的环状烯烃基。优选为碳数3～6，更优选为碳数5或6(5或6元环)的环状烯烃基。所述环烯烃基包括，环烯丙基(环丙-1-烯-1-基，环丙-2-烯-1-基，环丙-3-烯-1-基等)，环烯丁基(环丁-1-烯-1-基，环丁-2-烯-1-基，环丁-3-烯-1-基，环丁-4-烯-1-基)，环丁二烯基(环丁-1，3-二烯-1-基，环丁-2，4-二烯-1-基)，环戊烯基(环戊-1-烯-1-基，环戊-2-烯-1-基，环戊-3-烯-1-基，环戊-4-烯-1-基，环戊-5-烯-1-基)，环戊二烯基(环戊-2，4-二烯-1-基)，环己烯基(环己-1-烯-1-基，环己-2-烯-1-基，环己-3-烯-1-基，环己-4-烯-1-基，环己-5-烯-1-基等)，以及环己二烯基(环己-1，3-二烯-1-基，环己-2，4-二烯-1-基，环己-3，5-二烯-1-基等)，环庚烯基，环庚二烯基，环辛烯基，环辛二烯基等。
优选可举出具有1个双键的碳数5或6的环状烯烃基，更优选为环己烯基。
在本发明的化合物中，D所示的「杂环烯烃基」可为前述环烯烃基的1或者2碳原子被选自氮原子，氧原子以及硫原子的相同或者相异的杂原子取代而成的基团。优选为在具有1个双键的碳数5或6的环状烯烃基中，更优选在环己烯基中，1个碳原子被氧原子取代而成的基团。
D所示的「环烯烃基」以及「杂环烯烃基」在适当的位置上可具有1或2个取代基。作为取代基可举出，卤素原子，碳数1～4的烷基，碳数1～4的卤素取代烷基，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基。此处「烷氧基」以及「烷氧基羰基」的「烷氧基」的意义与前述相同。
在本发明的化合物中，作为R1～R2所示的「炔基」，可举出具有三键的碳数2～6的直链或支链状炔基。所述炔基具体而言包括，乙炔基，2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，2-戊炔基，以及2-己炔基等。优选为乙炔基。
在本发明的化合物中，作为R1～R2所示的「C3～8-环烷基-C2～6-炔基」可举出，具有碳数3～8，优选为碳数3～6，更优选为碳数5或者6的环烷基作为取代基的碳数2～6的炔基。炔基的碳数优选为2～3，更优选为2。这些环烷基炔基包括，环丙基乙炔基，环丁基乙炔基，环戊基乙炔基，环己基乙炔基，环庚基乙炔基，环辛基乙炔基等。
在本发明的化合物中，作为R1～R2，D以及Ar所示的「芳香基」优选可举出为碳数6～14的芳香族烃基。所述芳香基包括，苯基，萘基，蒽基，菲基，以及苊基等。优选为苯基以及萘基，更优选为苯基。这些基团可在任意的位置上具有取代基。其中，在化合物(I)中，当L为可具有取代基的亚烷基-NHCO-，并且A为式(II)所示的基团(其中，T为单键)的情况下，D所示的芳香基为「无取代的苯基」以外的芳香基。所述芳香基，例如，可列举具有取代基的苯基。
作为R1～R2，D以及Ar所示的芳香基具有的取代基可举出卤素原子，碳数1～6的烷基(优选为碳数1～4的烷基)，碳数1～6的环烷基，碳数1～6的烷氧基(优选为碳数1～4的烷氧基)，碳数1～6的环烷氧基，碳数1～6的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基，苯甲酰基，以及苯基。
此处「烷基」以及「环烷基」的意义，以及「烷氧基」，「卤素取代烷氧基」，「烷氧基羰基」中的「烷氧基」的意义与前述相同。作为「环烷氧基」可举出，碳数3～8，优选为碳数3～6，更优选为碳数4～5的环状烷氧基。所述环烷氧基包括，环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基等。
在本发明的化合物中，作为R1～R2，D以及Ar所示的「杂芳香基」可举出，具有选自氮原子，氧原子以及硫原子的1或多个相同或相异的杂原子的3～6元环，优选为5～6元环的芳香基。具体而言，例如吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，恶唑基，异恶唑基，噻唑基，异噻唑基，恶二唑基，噻二唑基，***基，四唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，以及吡嗪基等不饱和杂单环基。
这些基团在任意的位置上可具有1或2个取代基。作为杂芳香基具有的取代基可举出，卤素原子，碳数1～6的烷基(优选为碳数1～4的烷基)，碳数3～8的环烷基，碳数1～6的烷氧基(优选为碳数1～4的烷氧基)，碳数3～8的环烷氧基，碳数1～6的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基，苯甲酰基，苯基，以及磷酰氧(ホスホノ)甲基。此处「烷基」和「环烷基」的意义，以及「烷氧基」，「环烷氧基」，「卤素取代烷氧基」，「烷氧基羰基」中的「烷氧基」的意义与前述相同。另外，在杂芳香基为吡唑基或吡咯基时，磷酰氧甲基为取代其1位的「杂芳香基」的取代基，是起着药物前体的作用的取代基，即所述磷酰氧甲基在生物体内被消去，化合物变换成1位无取代的吡唑基或吡咯基，显示PAI-1活性。
另外，当D或者Ar的取代基为环烷基或环烷氧基时，所述取代基可进一步具有取代基。作为所述取代基可举出，卤素原子，碳数1～6的烷基，碳数1～6的烷氧基，碳数1～6的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基，苯甲酰基，以及苯基。
在本发明的化合物中，作为D所示的「苯缩合杂芳香基」可举出，苯环与上述的杂芳香基缩合而成的基团。具体而言，吲哚基，异吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并咪唑基，苯并异恶唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，喹喔啉基，苯并恶二唑基，苯并噻二唑基等。
另外，上述苯缩合杂芳香基可在适当的位置上具有1～3个的取代基。作为所述取代基可举出，卤素原子，碳数1～4的烷基，碳数1～4的卤化烷基，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤化烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，芳香基(优选为苯基)，卤化芳香基，氰基，羧基，具有碳数1～4的烷氧基的烷氧基羰基等。此处「烷基」，「烷氧基」，以及「芳香基」的意义与前述相同。
在本发明的化合物中，作为L所示的「亚烷基」，以及「亚烷基-O-」，「亚烷基-NH-」，「亚烷基-NHCO-」和「亚烷基-哌嗪基」中的「亚烷基」可举出，通常为碳数1～6，尤其优选为1～4的直链或者支链状的亚烷基。所述亚烷基包括，亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基，1-乙基-1，2-亚乙基，1-丙基-1，2-亚乙基，1-异丙基-1，2-亚乙基，1-丁基-1，2-亚乙基，1，2-二甲基-1，2-亚乙基，四亚甲基，五亚甲基，六亚甲基。优选为亚甲基，以及亚乙基。
另外，「亚烷基」，以及「亚烷基-O-」，「亚烷基-NH-」和「亚烷基-NHCO-」中的「亚烷基」包括亚烷基中的碳原子的一部分结合形成碳数3～8的环烷基环(环烷烃)的情况。作为环烷基环可举出，环丙烷，环丁烷，环戊烷，以及环己烷，环庚烷，环辛烷。
在本发明的化合物中，作为L所示的「亚烯烃基」可举出具有1～3个双键的碳数2～6的直链或者支链状的亚烯烃基。所述亚烯烃基包括，亚乙烯基，1-甲基亚乙烯基，亚丙烯基，1-亚丁烯基，2-亚丁烯基，1-亚戊烯基，2-亚戊烯基等。优选为亚乙烯基。
在本发明的化合物中，作为L以及T所示的「亚炔基」可举出具有1个三键的碳数2～6的直链或者支链状的亚炔基。所述亚炔基包括，亚乙炔基，亚丙炔基，1-甲基亚丙炔基，1-亚丁炔基，2-亚丁炔基，1-甲基亚丁炔基，2-甲基亚丁炔基，1-亚戊炔基，2-亚戊炔基。
这些「亚烷基」，「亚烷基-O-」，「亚烷基-NH-」，「亚烷基-NHCO-」，「亚烯烃基」以及「亚炔基」均可具有1或2个取代基。作为所述取代基可举出，卤素原子，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤素取代烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，氰基，羧基，烷氧基羰基，氨基，酰氨基，苄氧羰基氨基(Cbz-NH-)，烷氧羰基氨基(例如，叔丁氧羰基氨基(tBoc-NH-)，甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，丙氧羰基氨基，异丙氧羰基氨基，丁氧基丙氧基羰基氨基等)，以及酰基等。「烷氧基」的意义与前述相同。
在本发明的化合物(I)中，作为T以及E所示的「亚烷基」，以及T所示的「-O-亚烷基」中的「亚烷基」可举出，通常碳数1～3的直链或者支链状的亚烷基。所述亚烷基包括亚甲基，亚乙基，亚丙基，三亚甲基。优选为亚甲基，亚乙基，三亚甲基。
在本发明的化合物中，作为「卤素原子」可举出，氟原子，氯原子，溴原子，碘原子。优选为氯原子，溴原子，以及氟原子，更优选为氯原子。
式(I)中，A所示的喹啉基可在适当的位置上具有1～2个取代基。作为所述取代基可举出，卤素原子，碳数1～4的烷基，碳数1～4的卤化烷基，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤化烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，芳香基(优选为苯基)，卤化芳香基，氰基，羧基，具有碳数1～4的烷氧基的烷氧基羰基等。此处「烷基」，「烷氧基」，以及「芳香基」的意义与前述相同。优选为苯基。
另外，式(I)中，B所示的基团，除了羧基(COOH)以外，还可举出(1)在生物体内被吸收后可变换成羧基的烷氧基羰基，芳香基氧基羰基，或者芳烷基氧基羰基，(2)在生物体内被吸収后可容易变换成羧基的基团，以及(3)被认为是羧基的生物学上等同的基团。此处，(1)作为烷氧基羰基，芳香基氧基羰基，以及芳烷基氧基羰基可举出COOR9所示的基团，所述R9分别为碳数1～6的烷基，芳香基(优选为苯基)，以及芳烷基(优选为苄基)。
作为(2)的基团，具体而言可举出COOR9所示的基团，所述R9为下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
【化46】
(R12为碳数1～6的烷基)
以及，-CH(R10)-O-COR11或者-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团(R10为氢原子或者碳数1～6的烷基，R11为碳数1～6的烷基或者碳数3～8的环烷基)。
另外，作为(3)的基团可举出，下式中从左依次所示的，1H-四唑-5-基，4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-恶二唑-3-基，4，5-二氢-5-氧-1，2，4-噻二唑-3-基，以及4，5-二氢-5-硫-4H-1，2，4-恶二唑-3-基等杂环基(例如，参照Kohara等，J.Med.Chem.，1996，39，5228-5235)。
【化47】
在本发明中，有时将这些(1)～(3)的基团统称为「与羧基生物学上等同的基团」。另外，在本说明书中，有时将化合物(I)的盐，以及具有上述基团(与羧基生物学上等同的基团)的化合物(I)统称为羧酸的生物学等价物。
式(I)中，作为B(B为-COOR9，且R9为烷基时)所示的「烷氧基羰基」具体可列举叔丁氧基羰基，甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基等。
本发明作为对象的化合物(I)优选包括下式所示的芳香族或者杂环羧酸，以及所述羧酸的生物学等价物。
【化48】
(式中，R1，R2，X，L，以及A与前述相同)
根据取代基A的种类，本发明的化合物(I)可分成下述(a)～(g)的群。
(a)A为下式(II)所示基团的化合物群
【化49】
(式中，R3，R4，T，D以及q与前述相同)
(b)A为下式(III)～(V)所示基团的化合物群
【化50】
(式中，R5，R6，E，Ar以及q与前述相同)
(c)A为下式(VI)所示基团的化合物群
【化51】
(式中，Y，E，Ar以及q与前述相同。)
(d)A为下式(VII)所示基团的化合物群
【化52】
(式中，G与前述相同。)
(e)A为下式(VIII)所示基团的化合物群
【化53】
(式中，R7，R8与前述相同。)
(f)A为芴基的化合物群
(g)A为可具有取代基的喹啉基的化合物群
以下，基于上述化合物群，分别对本发明的化合物(I)进行说明。
(a)A为式(II)所示基团的化合物群
属于该群的化合物(Ia)可举出下式所示的芳香族或者杂环羧酸以及其生物学等价物。
【化54】
(式中，R1～R4，B，X，L，T，D以及q与前述相同。)
根据L的种类，该化合物(Ia)可进一步分类为下述(Ia-1)～(Ia-5)。
(Ia-1)L为单键的化合物
(Ia-2)L为可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-的化合物
(Ia-3)L为可具有取代基的C1～6-亚烷基，C1～6-亚烯烃基，或者C1～6-亚炔基的化合物
(Ia-4)L为-NH-，-CO-，-CONH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，或者式(IX)所示基团的化合物
(Ia-5)L为亚金刚烷基的化合物。
(Ia-1)L为单键的化合物
【化55】
(式中，R1～R4，B，X，T，D以及q与前述相同。)
所述化合物(Ia-1)包括，在上述式(Ia-1)中，X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的芳香族羧酸及其生物学等价物，以及X为硫原子的杂环羧酸及其生物学等价物这两者。优选为X为亚乙烯基的芳香族羧酸及其生物学等价物。
式(Ia-1)中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置，或者噻吩环的3～5位的任意位置上。当X为亚乙烯基时，优选地B配合在上述苯环的邻位，R2以及R1分别配合在间位以及对位。当X为硫原子时，优选地B配合在上述噻吩环的3位，R2以及R1分别配合在4位以及5位。
当X为亚乙烯基，即式(Ia-1)所示的化合物为苯羧酸或者其生物学等价物时，R1以及R2与前述相同，但优选地可相同或者相异地为氢原子，卤素原子，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，C3～8-环烯烃基，以及C2～6-炔基。更优选为，位于间位上的R2为氢原子，位于对位上的R1为卤素原子，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，C3～8-环烯烃基，或者C2～6-炔基的任一项。位于对位的R1优选为卤素原子。
作为此处的卤素原子，优选为氯原子以及溴原子，更优选为氯原子。碳数3～8的环烷基优选为环己基。C3～8-环烷基-C1～6-烷基优选为具有环己基作为取代基的碳数1～6的烷基，更优选为具有环己基作为取代基的碳数1～4的烷基。C3～8-环烷基-C2～6-炔基优选为具有环己基作为取代基的碳数2～6的炔基，更优选为具有环己基作为取代基的碳数2～3的炔基。C3～8-环烯烃基优选为环己烯基，更优选为环己-1-烯-1-基或者环己-6-烯-1-基。C2～6-炔基优选为碳数2～4的炔基，更优选为碳数2～3的炔基。
q，R3以及R4与前述相同，但优选为在q为1时，R3以及R4均为氢原子，q为0时，R3以及R4至少一方为CF3，更优选为两者都为CF3。
T与前述相同，但优选为单键，氧原子，-O-C1～3-亚烷基，-CO-，C2～3-亚炔基，具有取代基或不具有取代基的亚烷基，更优选为单键。
D与前述相同，优选可举出，具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的杂芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的苯缩合杂芳香基，具有取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烷基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的杂环烷基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烯烃基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的杂环烯烃基，以及金刚烷基。
芳香基优选为具有1个取代基或不具有取代基的苯基，以及萘基，更优选为苯基。取代基与前述相同，但优选为烷基以及烷氧基。
作为杂芳香基，优选可举出具有1个取代基或不具有取代基的吡啶基，噻吩基，以及呋喃基。取代基与前述相同，但更优选为不具有取代基的吡啶基，噻吩基，以及呋喃基。作为吡啶基，具体而言可举出，吡啶-2-基，吡啶-3-基，以及吡啶-4-基，但优选为吡啶-4-基。作为噻吩基，具体而言可举出，噻吩-2-基，以及噻吩-3-基，但优选为噻吩-2-基。作为呋喃基。具体而言可举出呋喃-2-基，以及呋喃-3-基，但优选为呋喃-3-基。
苯缩合杂芳香基优选为具有1个取代基或不具有取代基的喹啉基，以及异喹啉基。取代基与前述相同，但更优选为不具有取代基的喹啉基，以及异喹啉基。喹啉基以及异喹啉基的结合位置没有限制，但当为喹啉基时，可列举2位(喹啉-2-基)，3位(喹啉-3-基)，6位(喹啉-6-基)以及8位(喹啉-8-基)，另外当为异喹啉基时，可列举4位(异喹啉-4-基)以及5位(异喹啉-5-基)。
碳数3～8的环烷基优选可举出具有1个取代基或不具有取代基的环己基；作为碳数3～8的杂环烷基可举出具有氮原子作为的杂原子的5元环，优选为具有1个取代基或不具有取代基的吡咯烷基。作为吡咯烷基具体可举出吡咯烷-1-基，吡咯烷-2-基，吡咯烷-3-基，吡咯烷-4-基，吡咯烷-5-基，吡咯烷-6-基，但优选为吡咯烷-1-基。取代基与前述相同，但优选为不具有取代基的环烷基以及杂环烷基。
碳数3～8的环烯烃基优选可举出具有1个取代基或不具有取代基的环己烯基。环己烯基具体而言可举出环己-1-烯-1-基，环己-2-烯-1-基，环己-3-烯-1-基，环己-4-烯-1-基，环己-5-烯-1-基，环己-6-烯-1-基，优选为环己-1-烯-1-基。
作为碳数3～8的杂环烯烃基可举出具有氧原子作为杂原子的6元环的具有1个取代基或不具有取代基的杂环己烯基。所述基团可为，二氢-2H-吡喃基，优选为3，6-二氢-2H-吡喃-4-基。取代基与前述相同，但优选为不具有取代基的环烯烃基以及杂环烯烃基。
金刚烷基优选可举出具有1个取代基或不具有取代基的金刚烷基。金刚烷基优选为金刚烷-1-基。
另外，式(Ia-1)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了羰基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，(T-D)q优选配合在上述苯环的间位或者对位，更优选为间位，R3以及R4配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配合在上述苯环的任意位置上，但优选分别配合在间位上。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)，或者所述羧酸的生物学等价物(Ia-1)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例2)
·2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例4)
·2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例6)
·5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例7)
·5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例8的脱盐物)。
·5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例32)
·5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例33)
·5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例34)
·2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例40)
·5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例42)
·2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例43)
·2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例52)
·2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例56)
·5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例58)
·2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例62)
·5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例63的脱盐物)
·5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例64的脱盐物)
·5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例65的脱盐物)
·5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例66的脱盐物)
·5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例67的脱盐物)
·5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例68的脱盐物)
·5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例69)
·5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例79)
·5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例80)
·5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例81)
·5-环己基-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例82)
·5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(实施例83)
·5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例87)
·5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例88)
·5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例92)
·5-(2-环己基乙基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例93)
·2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸(实施例95)
·2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例96)
·2-[({4-[金刚烷-1-基(羟基)甲基]苯基}羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例97)
·5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例98)
·5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例99的脱盐物)
·5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例100的脱盐物)
·N-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(实施例102)。
X为硫原子时，即式(Ia-1)所示的化合物为杂环羧酸(噻吩羧酸)或其生物学等价物时，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为碳数1～6的烷基，以及可具有1或2个取代基的芳香基。作为烷基优选可为碳数1～4的烷基，更优选为甲基。芳香基适宜地可举出苯基。芳香基的取代基与前述相同，但优选为无取代的苯基。R1以及R2优选一方(例如，位于噻吩环的4位的R2)为芳香基，另一方(例如，位于噻吩环的5位的R1)为烷基。
q，R3以及R4与前述相同，但优选地q为1，R3以及R4均为氢原子。
T与前述相同，但优选为单键。
D与前述相同，但优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～6的环烷基，以及具有1或2个取代基或不具有取代基的杂芳香基。环烷基适宜地可列举环己基。另外，作为杂芳香基可举出，例如吡啶基，噻吩基以及呋喃基。优选为呋喃基。呋喃基具体可举出呋喃-2-基，以及呋喃-3-基，但优选为呋喃-3-基。取代基与前述相同，但优选地环烷基以及杂芳香基均不具有取代基。
另外，式(Ia-1)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了羰基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，优选地(T-D)q配合在上述苯环间位或者对位，R3以及R4配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配合在上述苯环的任意位置上。
作为上述式中所示的本发明的噻吩羧酸或其生物学等价物(Ia-1)，具体可举出下述的化合物：
·2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(实施例5)
·2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(实施例74)。
(Ia-2)L为可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-的化合物
【化56】
(式中，R1～R4，B，X，T，D以及q与前述相同。L2为可具有取代基的C1～6-亚烷基-O-。)
在该化合物(Ia-2)中，L(上述式中以「L2)表示)为碳数1～6的亚烷基-O-，优选为碳数1～4的亚烷基-O-，更优选为碳数1～3的亚烷基-O-。所述亚烷基可为直链状，也可为支链状。所述亚烷基可具有1或2个取代基，但优选为无取代的亚烷基。
作为所述化合物(Ia-2)，适宜地可举出式(Ia-2)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。
式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选地可举出B配合在上述苯环的邻位上，R2以及R1分别配合在间位以及对位上的化合物。
在化合物(Ia-2)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，卤素原子，具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有1或2个取代基或不具有取代基的5～6元环的杂芳香基。更优选为，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子，具有1个取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有1个取代基或不具有取代基的5～6元环的杂芳香基。R1优选为卤素原子。
此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，但更优选为氯原子。
芳香基可优选为苯基，5～6元环的杂芳香基可为具有任意1或2个相同或者相异的氧原子，硫原子或者氮原子的芳香基。优选为具有1个氧原子作为杂原子的5～6元环的芳香基。优选为呋喃基，具体可举出呋喃-1-基，呋喃-2-基，呋喃-3-基，呋喃-4-基，以及呋喃-5-基。更优选为呋喃-3-基。此处芳香基以及杂芳香基的取代基与前述相同，但优选可举出卤素原子，碳数1～6(适宜地为1～4)的烷基，碳数1～6(适宜地为1～4)的烷氧基。优选为碳数1～4的烷基，更优选为甲基以及乙基。
R3以及R4与前述相同，但优选当q为1时均为氢原子。另外，当q为0时一方为氢原子，另一方为具有取代基或不具有取代基的碳数1～6，优选为支链状的烷基。支链状的烷基可优选为叔丁基。
T与前述相同，但优选为单键。
D与前述相同，但优选可举出具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的杂芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烷基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烯烃基，以及金刚烷基。此处芳香基可优选为苯基；杂芳香基可优选为呋喃基，更优选为呋喃-2-基以及呋喃-3-基；环烷基可优选为环己基；环烯烃基可优选为环己烯基，更优选为环己-1-烯-1-基；金刚烷基可优选为金刚烷-1-基。
此处取代基与前述相同，但优选可举出碳数1～6(适宜地为1～4)的烷基，以及碳数1～6(适宜地为1～4)的烷氧基。
另外，式(Ia-2)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了L2的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，优选地(T-D)q配合在上述苯环的间位或者对位上，更优选为间位上，R3以及R4分别配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配合在上述苯环的任意位置上。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)，或者该羧酸的生物学等价物(Ia-2)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例13)
·5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例15)
·2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例16)
·5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例17)
·2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例18)
·2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例19)
·2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例20)
·2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例21)
·4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸(实施例22)
·5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例25)
·5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例26)
·4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸(实施例27)
·4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸(实施例28)
·5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例29)
·2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例30)
·5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(实施例44)
·4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸(实施例45)
·2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(实施例46)
·2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(实施例47)
·5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例49)
·5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例50)
·5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例53)
·5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例54)
·2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例55)
·2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例59)
·5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例61)。
(Ia-3)L为可具有取代基的C1～6-亚烷基，C2～6-亚烯烃基，或者C2～6-亚炔基
【化57】
(式中，R1～R4，B，X，T，D以及q与前述相同。L3为可具有取代基的C1～6-亚烷基，C2～6-亚烯烃基，或者C2～6-亚炔基。)
在该化合物(Ia-3)中，L(上述式中以「L3」表示)为碳数1～6的亚烷基，碳数2～6的亚烯烃基，或者碳数2～6的亚炔基。
亚烷基优选为碳数1～4的亚烷基，更优选为碳数1～3的亚烷基。所述亚烷基可为直链状，也可为支链状，另外，亚烷基中的碳原子的一部分还可形成碳数3～8的环烷基环。作为所述环烷基环(环烷烃)可举出环丙烷，环丁烷，环庚烷，环己烷，环庚烷，以及环辛烷，但优选为环丙烷。
亚烯烃基优选为碳数2～3的亚烯烃基，更优选为亚乙烯基。亚炔基优选为碳数2～3的亚炔基，更优选为碳数2的亚炔基。这些基团可具有1或2个取代基。所述取代基与前述相同，但优选为无取代的亚烷基，亚烯烃基，亚炔基。
作为所述化合物(Ia-3)，适宜地可举出，式(Ia-3)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。
式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可举出，上述苯环的邻位上配合了B，间位以及对位分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ia-3)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选为，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
q，R3以及R4与前述相同，优选地，当q为1时，R3以及R4均为氢原子。q优选为1。
T与前述相同，优选为单键。
D与前述相同，优选可举出具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的杂芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的苯缩合杂芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数3～8的环烯烃基，以及具有1或2个取代基或不具有取代基的金刚烷基。
此处芳香基优选可为苯基。杂芳香基可为具有氧原子或者氮原子作为杂原子的5或6元环的芳香基，优选为呋喃基以及吡啶基，更优选为呋喃-2-基，呋喃-3-基，以及吡啶-3-基。作为苯缩合杂芳香基，优选可为喹啉基或者异喹啉基，更优选可为喹啉-8-基，喹啉-3-基，喹啉-5-基。环烯烃基优选可为环己烯基，更优选可为环己-1-烯-1-基。金刚烷基优选可为金刚烷-1-基。此处取代基与前述相同，但优选为无取代的芳香基，杂芳香基，苯缩合杂芳香基，环烯烃基，以及金刚烷基。
另外，式(Ia-3)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了L3的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，(T-D)q优选配合在上述苯环的间位或者对位，更优选为间位上，R3以及R4配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配合在上述苯环的任意位置上。
上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ia-3)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例3)
·5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸(实施例35)
·5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸(实施例36)
·5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(实施例37)
·2-[(联苯基-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例70)
·2-{[(2E)-3-(联苯基-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例78)
·2-{[(2E)-3-(联苯基-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例89)
·5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(实施例90)
·5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(实施例101的脱盐物)
·5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(实施例103的脱盐物)
·2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例94)。
(Ia-4)L为-NH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-，-CO-，-CONH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，或者式(IX)所示基团的化合物
【化58】
(式中，R1～R4，B，X，T，D以及q与前述相同。L4为，-NH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NH-，-CO-，-CONH-，可具有取代基的C1～6-亚烷基-NHCO-，或者下式(IX)所示基团。
[式中，(CH2)n在碳原子上可具有取代基，其一部分还可形成环烷基。其中，m为0或1的整数，n为0～2的整数。])
在所述化合物(Ia-4)中，L(上述式中以「L4」表示)为-NH-，C1～6-亚烷基-NH-，-CO-，-CONH-，C1～6-亚烷基-NHCO-，或者式(IX)所示基团。
此处「C1～6-亚烷基-NH-」以及「C1～6-亚烷基-NHCO-」中所示的亚烷基可为，碳数1～6的亚烷基，优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的亚烷基。所述亚烷基可为直链状，也可为支链状，另外，亚烷基中的碳原子的一部分还可形成碳数3～8的环烷基环。作为所述环烷基环(环烷烃)可举出环丙烷，环丁烷，环庚烷，环己烷，环庚烷，以及环辛烷，但优选为环丙烷。优选为直链状的亚烷基。
所述「C1～6-亚烷基-NH-」以及「C1～6-亚烷基-NHCO-」可为，亚烷基中具有1或2个取代基的基团。所述取代基与前述相同，但优选为无取代的亚烷基。
在式(IX)中，m为0或者1。n为0～2的整数，但优选为0或者1。当n为1或2的整数时，(CH2)n的碳原子可具有1或2个取代基。作为所述取代基可举出卤素原子，碳数1～6的烷基，碳数1～6的烷氧基，碳数3～8的环烷基等。(CH2)n优选为不具有取代基的亚烷基。
作为所述化合物(Ia-4)适宜地可举出，式(Ia)中，X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可举出，上述苯环的邻位配合了B，间位以及对位分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ia-4)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选为，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
q，R3以及R4与前述相同，优选地q为1，R3以及R4相同或者相异地为氢原子或者碳数1～6的烷基。烷基可优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的烷基。优选地，R3以及R4两者为氢原子，或者一方为氢原子，另一方为烷基。
T与前述相同，但优选为单键。
D与前述相同，但优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，具有1或2个取代基或不具有取代基的杂芳香基，以及具有取代基或不具有取代基的金刚烷基。
此处芳香基可优选为苯基。取代基与前述相同，但优选可为卤素原子，碳数1～6(适宜地为1～4)的烷基，以及碳数1～6(适宜地为1～4)的烷氧基。优选地芳香基为无取代的苯基，以及具有卤素原子作为取代基的苯基。此处卤素原子优选为氯原子以及氟原子，更优选为氟原子。
杂芳香基可优选为呋喃基，更优选为呋喃-2-基以及呋喃-3-基。另外，金刚烷基可优选为金刚烷-1-基。杂芳香基以及金刚烷基的取代基与前述相同，但优选为无取代的杂芳香基以及金刚烷基。
另外，式(Ia-4)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了L4的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，(T-D)q优选地配合在上述苯环的间位或者对位，更优选为间位，R3以及R4配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配置在上述苯环的任意位置上。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ia-4)，具体可举出下述的化合物：
·2-[(联苯基-4-基氨基甲酰)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例71)
·5-氯-2-{[N-(4′-氟-4-甲基联苯基-3-基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例72)
·5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧基)乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例14)
·2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧基)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸(实施例106的脱盐物)
·5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(实施例1)
·5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(实施例9)
·5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(实施例
10)
·5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸
(实施例11的脱盐物)
·5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例12)
·2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例31)。
(Ia-5)L为亚金刚烷基的化合物
【化59】
(式中，R1～R4，B，X，T，D以及q与前述相同。)
作为所述化合物(Ia-5)，适宜地可举出，式(Ia-5)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可为，在上述苯环的邻位上配合了B，在间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ia-5)中，R1以及R2与前述相同，但可优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选地，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
q，T，D，R3以及R4与前述相同，但优选地q为0，R3以及R4任一方为氢原子，另一方为碳数1～6的烷基。烷基可优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的烷基。
另外，式(Ia-5)中，(T-D)q，R3以及R4可配合在结合了亚金刚烷基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。当q为1时，(T-D)q优选地配合在上述苯环的间位或者对位，更优选为间位上，R3以及R4分别配合在除此以外的位置上。当q为0时，R3以及R4可配合在上述苯环的任意位置上，但优选任意一方配合在对位上。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ia-5)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-({[3-(4-甲基苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例86)。
(b)A为式(III)～(V)所示基团的化合物群
属于所述群的化合物(Ib)包括下式(Ib-III)～(Ib-V)所示的芳香族或者杂环羧酸及其生物学等价物。
【化60】
(式中，R1，R2，R5，R6，B，X，L，E，Ar以及q与前述相同)
作为这些化合物(Ib-III)～(Ib-V)(以下统称为「化合物(Ib)」)，适宜地可举出，式(Ib-III)～(Ib-V)(以下有时统称为「式(Ib)」)中，X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可举出，上述苯环的邻位配合了B，间位以及对位分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ib)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选地，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
q以及R5与前述相同，但优选地，当q为1时，R5为氢原子，当q为0时，R5为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子以及溴原子，更优选为溴原子。
R6与前述相同，为氢原子，碳数1～6的烷基，或者碳数1～6的羟基烷基。作为烷基优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的烷基，直链状或者支链状均可。羟基烷基中的烷基优选为碳数1～4，更优选为碳数1～3的烷基，直链状或者支链状均可。
E与前述相同，为单键或者碳数1～6的-O-亚烷基。-O-亚烷基中的亚烷基优选为碳数1～4，更优选为碳数1～3的亚烷基，直链状或者支链状均可。E优选为单键。
Ar与前述相同，但优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，或者具有2个取代基或不具有取代基的杂芳香基。上述芳香基与前述相同，但可优选为具有1个取代基或不具有取代基的苯基。此处取代基与前述相同。优选为无取代的苯基。另外。上述杂芳香基与前述相同，但可优选为呋喃基，更优选为呋喃-2-基以及呋喃-3-基。
在化合物(Ib)中，L与前述相同，但优选为单键，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基，或者-CO-。亚烷基优选为碳数1～4，更优选为碳数1～3的亚烷基，直链状或者支链状均可。当为化合物(Ib-III)时，L优选为-CO-，当为化合物(Ib-IV)时，L优选为单键，当为化合物(Ib-V)时，L优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基。
另外，式(Ib)中，(E-Ar)q以及R5可配合在吲哚基的任意位置上，但(E-Ar)q优选配合在5位上，R5优选配合在除此以外的位置上。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ib)，具体而言可举出下述的化合物。
化合物(Ib-III)
·5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例14)
·2-({[5-(苄氧)-1H-吲哚-3-基](氧代)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(实施例57)。
化合物(Ib-IV)
·2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例23)
·5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例48)
·5-氯-2-({[1-(3-羟基丙基)-5-苯基-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例60)。
化合物(Ib-V)
·2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(实施例24)
·5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例51)。
(c)A为式(VI)所示基团的化合物群
【化61】
(式中，R1，R2，B，X，L，Y，E以及Ar与前述相同)
作为所述化合物(Ic)，可适宜地举出式(Ic)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选为在上述苯环的邻位上配合了B，间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ic)中，R1以及R2与前述相同，优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选地，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
Y与前述相同，为硫原子或者氧原子。
E与前述相同，但优选为单键。
Ar与前述相同，优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基。更优选为具有1个取代基或不具有取代基的苯基。此处取代基与前述相同，但优选为卤素原子。卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氟原子。
在化合物(Ic)中，L与前述相同，但优选为单键。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ic)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-({[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(实施例104)
·5-氯-2-{[(5-苯基呋喃-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(实施例105)。
(d)A为式(VII)所示基团的化合物群
【化62】
(式中，R1，R2，B，X，L，以及G与前述相同)
作为所述化合物(Id)，可适宜地举出式(Id)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可为在上述苯环的邻位上配合了B，间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Id)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选地，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
在化合物(Id)中，L与前述相同，但优选为单键，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数1～6的亚烷基-NH-(在「亚烷基-NH-」中，亚烷基的碳原子的一部分可形成环烷基环。)，1，4-哌嗪基，或者碳数1～6的亚烷基-1，4-哌嗪基。此处作为「亚烷基」，「亚烷基-O-」，「亚烷基-NH-」，以及「亚烷基-1，4-哌嗪基」中的「亚烷基」可为碳数1～6的亚烷基，但优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的亚烷基。所述亚烷基可为直链状，也可为支链状，另外，亚烷基中的碳原子的一部分还可形成碳数3～6的环烷基环。所述环烷基环(环烷烃)可为环丙烷，环丁烷，环庚烷，以及环己烷，但优选为环丙烷。这些基团还可具有1或2个取代基，但优选为无取代的亚烷基。
在化合物(Id)中，G与前述相同，为氢原子或者碳数1～6的烷基。烷基优选为碳数1～4，更优选为碳数1～2的烷基。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Id)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(实施例39)
·5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(实施例41)
·5-氯-2-{[N-(二苯基甲基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例73)
·5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(实施例75)
·5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(实施例76)
·5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)苯甲酸(实施例77)。
(e)A为式(VIII)所示基团的化合物群
【化63】
(式中，R1，R2，R7，R8，B，X，以及L与前述相同)
作为所述化合物(Ie)，可适宜地举出式(Ie)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选为在上述苯环的邻位上配合了B，在间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ie)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选为，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
在化合物(Ie)中，L与前述相同，但优选为单键，具有1或2个取代基或不具有取代基的碳数2～6的亚烯烃基。此处「亚烯烃基」优选为碳数2～3的亚烯烃基，更优选为碳数2的亚乙烯基。所述亚烯烃基可具有1或者2个取代基，作为所述取代基可适宜地举出卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子以及氟原子，更优选为氯原子。
在化合物(Ie)中，R7以及R8与前述相同，同时为氢原子，或者为相互结合形成3～8元环的环烷烃的亚烷基。环烷烃优选为3～6元环的环烷烃，更优选为6元环的环己烷。
式(Ie)中，是指单键或者双键。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(Ie)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸(实施例91)
·5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸(实施例84)
·5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸(实施例85)。
(f)A为芴基的化合物群
在化合物(If)中，与L基结合的芴基的位置并无特别的限制，可与任意的位置进行结合，但可适宜地举出芴基的1位与L基结合的下式所示的化合物。
【化64】
(式中，R1，R2，B，X，以及L与前述相同)
作为化合物(If)，可适宜地举出式(If)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选可为在上述苯环的邻位上配合了B，在间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(If)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选为，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
在化合物(If)中，L与前述相同，但优选为单键。
作为上述式中所示的本发明的芳香族羧酸(苯羧酸)或其生物学等价物(If)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸(实施例38)。
(g)A为可具有取代基的喹啉基的化合物群
在化合物(Ig)中，与L基结合的喹啉基的位置并无特别限制，可与任意的位置结合，但可适宜地举出喹啉基的4位与L基结合的下式所示的化合物。
【化65】
(式中，R1，R2，B，X，以及L与前述相同。Rg为取代基)
作为所述化合物(Ig)，可适宜地举出式(Ig)中X为亚乙烯基(-CH＝CH-)的化合物。式中，B，R1以及R2可配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，间位以及对位的任意位置上。优选为在上述苯环的邻位上配合了B，在间位以及对位上分别配合了R2以及R1的化合物。
在化合物(Ig)中，R1以及R2与前述相同，但优选相同或者相异地为氢原子，或者卤素原子。更优选地，位于间位的R2为氢原子，位于对位的R1为卤素原子。此处卤素原子优选为氯原子，溴原子以及氟原子，更优选为氯原子。
在化合物(Ig)中，L与前述相同，但优选为单键。
在化合物(Ig)中，喹啉基可具有取代基(Rg)。所述取代基可为卤素原子，碳数1～4的烷基，碳数1～4的卤化烷基，碳数1～4的烷氧基，碳数1～4的卤化烷氧基，羟基，CF3，CF3O，CHF2O，CF3CH2O，芳香基(优选为苯基)，卤化芳香基，氰基，羧基，具有碳数1～4的烷氧基的烷氧基羰基等。此处「烷基」，「烷氧基」，以及「芳香基」的意义与前述相同。优选为具有1或2个取代基或不具有取代基的芳香基，更优选为具有1个取代基或不具有取代基的苯基。此处苯基的取代基与前述相同，但优选为无取代的苯基。
作为上述式中所示的本发明的苯羧酸，或者所述苯羧酸的生物学等价物(Ig)，具体可举出下述的化合物：
·5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸钠(实施例107)。
本发明作为对象的化合物(I)分别可为自由的形态，也可为盐的形态。
此处的盐可为通常医药上允许的盐，例如与无机碱或者有机碱的盐，或者与碱性氨基酸的盐等。作为无机碱可举出，例如，钠、钾等的碱金属；钙、镁等的碱土金属；铝、氨等。作为有机碱可举出，例如，乙醇胺，氨基丁三醇，亚乙基二胺等的伯胺；二乙基胺，二乙醇胺，甲葡胺，二环己基胺，N，N′-二苄基亚乙基二胺等的仲胺；三甲基胺，三乙基胺，吡啶，甲基吡啶，三乙醇胺等的叔胺等。作为碱性氨基酸可举出，例如，精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，组氨酸等。另外，可也与无机酸、有机酸形成盐，所述无机酸可列举，盐酸，溴化氢酸，硫酸，磷酸；有机酸可列举蚁酸，醋酸，三氟醋酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等。
另外，当通式(I)所示的羧酸、该羧酸的生物学等价物、及其盐形成溶剂化物(例如水合物，醇合物)时，这些溶剂化物也都包括在本发明中。此外，在生物体内被代谢，变换成上述通式(I)所述的羧酸或其生物学等价物、以及其药理学上允许的盐的化合物(所谓药物前体)也都包含在本发明中。
(2)本发明的化合物(I)的制备方法
以下，对本发明的通式(I)所示的芳香族或杂环的羧酸、及其生物学等价物，以及它们的盐(化合物(I))的制备方法进行具体说明。
但是，本发明并不限于这些制备方法。另外，在构建化合物时，构建顺序并不限于以下的说明，可根据本领域的惯用方法，进行适当步骤的调换。另外，在各步骤中，即使无特别说明，当具有反应官能团时，可进行适当的保护、脱保护。此外，为了促进反应的进行，可适当使用所列试剂以外的试剂。
(2-1)制备方法1
如下式所示，通过将化合物(1)与化合物(2)进行缩合，可制备本发明的芳香族或杂环羧酸的酯化合物(I-1)[step(a)]。这样调制的酯化合物(I-1)根据R9a的种类可进行水解或接触还原，仅选择性地除去R9a，制备相当于本发明的芳香族或杂环羧酸的化合物(I-2)[step(b)]。
【化66】
(式中，R1，R2，X，L，以及A与前述相同。R9a为碳数1～6的烷基，芳香基，或芳烷基。)
本缩合反应可在其自身为公知的缩合剂的存在下将化合物(1)与化合物(2)进行反应，或者可将化合物(2)转换成反应性衍生物后，与化合物(1)进行反应。
所述缩合剂可为，例如其自身为公知的物质，例如可举出，二环己基碳二亚胺(DCC)，水溶性碳二亚胺(WSC)[例如，1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐等]，羰基二咪唑(CDI)，六氟磷酸苯并***-1-基氧基-三(吡咯烷基)鏻(PyBOP)等。作为用于生成活性酯的添加剂，例如可举出N-羟基琥珀酰亚胺(HOSu)，1-羟基苯并***(HOBt)等。
另外，作为化合物(2)的反应性衍生物，例如可举出酸氯化物(例如：氯化物，溴化物等)，活性酯(例如：对硝基苯基酯，五氯苯基酯，与N-羟基琥珀酰亚胺的酯，与1-羟基苯并***的酯等)，咪唑化物，混合酸酐(例如：与甲氧基蚁酸，乙氧基蚁酸，丙氧基蚁酸，丁氧基蚁酸，异丁氧基蚁酸，叔丁氧基蚁酸，苯氧基蚁酸，2，2-二甲基丙酸，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸的混合酸酐等)。另外，为了进一步活性化，可使用4-(二甲基氨基)吡啶，N-甲基咪唑作为添加剂。这些反应性衍生物可在反应体系内生成后与化合物(1)进行反应，或一边生成一边与化合物(1)进行反应，或者将它们从反应体系内分离后再与化合物(1)进行反应。
化合物(1)与化合物(2)的反应性衍生物的反应通常可在溶剂中，根据需要可在适当碱的共存下进行。作为溶剂通常使用惰性的有机溶剂，但有时也可使用水作为溶剂，或者使用它们的混合物。作为使用的有机溶剂，例如可举出卤化烷烃类(例如：二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如：苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如：二乙基醚，二异丙基醚，甲基异丁基醚，甲基环戊基醚，四氢呋喃(THF)，二恶烷等)，酯类(例如：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸异丙酯，醋酸丁酯等)，酮类(例如：丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)，N-甲基哌啶酮，二甲基亚砜等。可使用的碱可举出，无机碱(例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)，以及有机碱(例如：吡啶，三乙基胺，N，N-二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶等)。反应温度随所用的缩合剂，或化合物(2)的反应性衍生物的种类不同而不同，但通常为约-30℃～约120℃，优选为约-10℃～约100℃的范围。缩合剂以及碱的使用量通常相对于1摩尔的化合物(2)为约1～约5当量，优选为约1～约3当量。当化合物(2)以反应性衍生物的形式被使用时，相对于1摩尔的化合物(1)，其使用量为约1～约5当量，优选为约1～约2当量。
如此调制的酯化合物(I-1)通过切断酯键，可调制成具有游离的羧酸的形态的本发明的化合物(I-2)。
该反应根据R9a的种类其切断条件也不同，但当R9a为叔丁基的时，适宜地可使用氯化氢，溴化氢，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，三氟醋酸等酸。此时，反应可在通常的惰性溶剂(例如，苯，甲苯，乙基醚，异丙基醚，THF，醋酸乙酯，二氯甲烷，氯仿等)中，约0℃～约60℃下进行。另外，所用酸的使用量随酸的种类不同而不同，但一般而言，相对于1摩尔的化合物(I-1)为约1～约10当量。另外，当使用三氟醋酸作为酸时，可将其作为溶剂兼用。
当R9a为通常的烷基，芳香基，芳烷基时，可使用基于碱的水解反应。此时，使用的碱可适当使用氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化钡等，溶剂可适当使用甲醇，乙醇，二恶烷，THF，或它们的混合物等。碱的使用量相对于1摩尔的化合物(I-1)通常为约1～约3当量，反应温度为约0℃～约80℃。在碱水解中，由于首先生成所用碱的盐，因此可分离所述盐，或可通过用适当的酸(例，醋酸，盐酸，硫酸等)中和，分离游离的羧酸。另外，一旦分离了游离的羧酸后，通过其自身为公知的方法，可将其变换成碱金属盐、碱土金属盐。此外，在本发明的化合物(I)为分子内具有碱性氮官能团的情况下，通过用当量或过量的酸进行处理，可分离化合物(I)的酸盐。
当R9a为芳烷基(例，苄基)时，通过其自身为公知的方法，可在钯碳，钯黑等催化剂的存在下用氢气进行接触还原，将化合物(I-1)转换成游离羧酸(I-2)。
(2-2)制备方法2
如下式所示，替代制备方法1的step(a)中的化合物(1)，通过将具有卤素基的化合物(1’)与化合物(2)进行反应，可制备化合物(3)[step(a’)]。如下式所示，如此调制的酰胺(3)通过将Hal(碘或溴)变换成羧基，可制备成与本发明的芳香族或杂环羧酸相当的化合物(I-2)[step(c)]。
【化67】
(式中，R1，R2，X，A以及L与前述相同。Hal为碘或溴。)
步骤(c)的本反应可通过在氮气，氩气等惰性气体气氛下，在四氢呋喃，二乙基醚，二丙基醚，叔丁基甲基醚，正己烷等对反应呈惰性的无水有机溶剂中(混合溶剂也可)，在约-100～约0℃，优选为约-80～约-20℃的温度下，与强碱或优选为有机金属碱(例如正丁基锂，仲丁基锂，叔丁基锂或二异丙胺锂(リチゥムジィソプロピルアミド)等)进行反应，转换成反应性衍生物后，在-100～30℃，优选为-50～30℃下使二氧化碳反应而进行。碱的使用量相对于1摩尔的化合物(3)通常为约1～约5当量，优选为约2～约3当量。
(2-3)制备方法3
替代上述制备方法1的step(a)中的化合物(1)，通过使用下式所示的具有氰基的化合物(1”)与化合物(2)进行反应，可容易地制备腈化合物(4)[step(a”)]。随后，如下式所示，通过将所得的腈化合物(4)与叠氮化物(5)进行反应，可制备具有1H-四唑-5-基的化合物(I-3)[step(d)]
【化68】
(式中，R1，R2，X，A以及L与前述相同)
腈化合物(4)与叠氮化物(5)(叠氮化钠，三甲基甲硅烷基叠氮(トリメチルシリルアジド)等)的反应通常在溶剂(氯仿，甲苯，二甲苯，二乙基醚，THF，二恶烷，醋酸乙酯，甲基乙基酮，乙腈，DMF，DMAc，DMSO，乙醇，水等，或它们的混合物)中，优选地在锡化合物(正三丁基氯化锡，二正丁基氧化锡等)、路易斯酸(溴化锌，碘化铜等)的存在下进行。反应温度通常为约20℃～约120℃，优选为约50℃～约100℃的范围。叠氮化合物的使用量相对于1摩尔的化合物(4)通常为约1～约10当量，优选为约1～约5当量。锡化合物的使用量相对于1摩尔的化合物(4)通常为约0.1～约5当量，优选为约0.1～约1.5当量。路易斯酸的使用量相对于1摩尔的化合物(4)通常为约0.1～约5当量，优选为约0.1～约1.5。
(2-4)制备方法4
用上述制备方法1，2制备的化合物(I-2)，根据需要可转换成酯化合物(I-1’)[step(e)]。
【化69】
〔式中，R1，R2，X，L，以及A与前述相同。R9b为在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团[R10为氢原子或者C1～6-烷基，R11为C1～6-烷基或者C3～6-环烷基]，或者式(X)所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基。〕
本反应通常可通过将本发明的芳香族或杂环羧酸(I-2)或其碱金属盐与化合物(6)进行反应合成。化合物(6)中，消去基，例如可为卤素(例，氯，溴，碘)或磺酰氧基(例，甲磺酰氧基，苯磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等)等。本反应通常在溶剂中，根据需要在碱的存在下进行。所述溶剂可为任何的对反应呈惰性的溶剂，例如可使用烃类(例如，己烷，庚烷，环己烷等)，卤化烃类(例如，二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如，乙基醚，异丙基醚等)，酯类(例如，醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯等)，二恶烷，THF，酮类(例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，乙腈，吡啶，DMF，DMAc等。化合物(6)的使用量相对于化合物(I-2)为约1～2当量，优选为约1～约1.5当量。
本反应中可使用的碱除了相对于1摩尔的化合物(I-2)为约1～约3当量，优选为约1～约2当量的碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化铯等无机碱之外，还可使用吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉等有机碱。
反应温度通常为约-10℃～约100℃，优选为约0℃～约60℃。
(2-5)制备方法5
以上述制备方法3制备的腈化合物(4)在与盐酸羟胺(7)进行反应，制备酰胺肟化合物(8)[step(f)]之后，通过与活性羰基化合物(9)反应可制备具有4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-恶二唑-3-基的化合物(I-4)[step(g)]。
【化70】
(式中，R1，R2，A，L，以及X与前述相同。)
腈化合物(4)与盐酸羟胺(7)的反应[step(f)]通常在溶剂(溶剂可为任何对反应呈惰性的溶剂，例如氯仿，甲苯，二甲苯，二乙基醚，THF，二恶烷，醋酸乙酯，甲基乙基酮，乙腈，DMF，DMAc，DMSO，乙醇，水等，或者它们的混合液)中，优选地在碱(吡啶，三乙基胺，N，N-二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，碳酸钾，氢氧化钠等)的共存下进行。反应温度通常为约-30℃～约120℃，优选为约20℃～约100℃的范围。盐酸羟胺(7)以及碱的使用量相对于1摩尔的腈化合物(4)通常为约1～约2当量，优选为约1～约1.5当量。
在具有4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-恶二唑-3-基的化合物(I-4)的制备[step(g)]中，通过在溶剂(氯仿，甲苯，二甲苯，二乙基醚，THF，二恶烷，醋酸乙酯，甲基乙基酮，乙腈，DMF，DMA，DMSO，乙醇等，或者它们的混合液)中，优选地在碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)，氢化钠等)的存在下，将化合物(8)与活性羰基化合物，例如氯碳酸单酯(氯碳酸甲酯，氯碳酸乙酯，氯碳酸异丙酯，氯碳酸丁酯，氯碳酸异丁酯，氯碳酸苯酯，氯碳酸2-乙基己酯等)进行反应，在进行适当后处理后通过加热进行环化，或者通过在溶剂(氯仿，甲苯，二甲苯，二乙基醚，THF，二恶烷，醋酸乙酯，甲基乙基酮，乙腈，DMF，DMAc，DMSO，乙醇等)中，优选地在碱(三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，DBU，DBN，氢化钠等)的存在下，将化合物(8)与N，N’-羰基二咪唑(CDI)进行反应，而进行制备。化合物(8)与氯碳酸单酯的反应温度通常为约-30℃～约100℃，优选为约-10℃～约50℃的范围，环化反应中的反应温度通常为约40℃～约180℃，优选为约80℃～约150℃的范围。化合物(8)与CDI的反应温度通常为约20℃～约100℃，优选为约40℃～约100℃的范围。氯碳酸单酯，CDI以及碱的使用量相对于1摩尔的化合物(8)通常为约1～约2当量，优选为约1～约1.5当量。
(2-6)制备方法6
通过在溶剂中，优选地在碱的存在下，将以上述制备方法5制备的化合物(8)与1，1’-硫代羰基二咪唑(TCDI)(10)进行反应，可制备具有4，5-二氢-5-硫-4H-1，2，4-恶二唑-3-基的化合物(I-5)[step(h)]。
【化71】
(式中，R1，R2，A，L，以及X与前述相同。)
作为溶剂可使用氯仿，甲苯，二甲苯，二乙基醚，THF，二恶烷，醋酸乙酯，丙酮，甲基乙基酮，乙腈，DMF，DMAc，DMSO，乙醇等，或者它们的混合液。作为碱可使用三乙基胺，N-甲基吗啉，吡啶，DBU，DBN，氢化钠等。
反应温度通常为约-30℃～约100℃，优选为约-10℃～约50℃的范围。TCDI以及碱的使用量相对于1摩尔的化合物(8)均通常为约1～约10当量，优选为约1～约1.5当量。
(2-7)制备方法7
还可通过在与上述(i)相同的溶剂中，在无碱存在的条件下，通过将以上述制备方法5制备的化合物(8)与TCDI(11)进行反应，在进行适当后处理之后，在溶剂中进一步在三氟化硼二乙基醚络合物或硅胶的存在下进行反应，制备具有4，5-二氢-5-氧-4H-1，2，4-噻二唑-3-基的化合物(I-6)[step(i)]。
【化72】
(式中，R1，R2，A，L，以及X与前述相同。)
反应温度通常为约-30℃～约100℃，优选为约-10℃～约50℃的范围。TCDI的使用量相对于1摩尔的化合物(8)通常为约1～约3当量，优选为约1～约1.5当量，三氟化硼二乙基醚络合物的使用量相对于1摩尔的化合物(8)通常为约1～约10当量，优选为约3～约6当量，硅胶的使用量相对于化合物(8)的重量通常为约1～约50倍量，优选为约5～约20倍量。反应温度通常为约-30℃～约100℃，优选为约10℃～约50℃的范围。
(2-8)制备方法8
通过替代制备方法1的step(a)中的化合物(2)，使用化合物(12)与化合物(1)或(1”)进行缩合，可制备化合物(13)[step(j)]。随后，通过与D-Ta-M(14)或D-Tb-M(15)的偶联反应，可调制酯化合物(I-1)或氰化合物(5)[step(k)]。
如此调制的化合物(I-1)或(5)可与制备方法1，3，4，5，或制备方法6所示的方法相同地转换成本发明的芳香族或杂环羧酸以及其生物学等价物(I)。
【化73】
(式中，R1，R2，D，L，R9a，以及X与前述相同。其中，A为下式(XIV)所示的基团，其中W为被D-Ta-，D-Tb-取代的基团，或者为下式(XV)(XVI)或(XVII)所示的基团，其中W为被D-Ta-取代的基团。Ba为酯基(-COOR9a)，或氰基。A’为具有卤素基或三氟甲烷磺酰氧基作为W的下式(XIV)，(XV)(XVI)或(XVII)所示的基团，Ta为单键或碳数1～3的亚烷基，Tb为前端部是三键的亚炔基，M为-B(OR13)OR13(R13为氢原子，或者烷基，当为烷基时，R13之间可结合形成环。)，或者-ZnV(Zn为锌原子，V为卤素原子。)。)
(上述式中，R3，R4，以及R6与前述相同。W为卤素基或三氟甲烷磺酰氧基。)
在上述式中，step(j)的反应可通过适用与制备方法1中的step(a)相同的反应条件，制备化合物(13)。
从化合物(13)制备本发明的芳香族或杂环羧酸的酯化合物(I-1)或化合物(5)的反应中使用的D-Ta-M(14)中，M为，-B(OR14)OR14(R14为氢原子，或烷基，当为烷基时，R14之间可结合形成环。)，或者-ZnV(Zn为锌原子，V为卤素原子。)。
在Step(k)中，将化合物(13)与D-Ta-M(14)所表示的化合物根据需要在催化剂的存在下进行反应。反应条件随着W的种类，D-Ta的种类，M的种类等而不同，但在使用M＝-B(OR14)OR14，即硼酸或(环状)硼酸酯残基的化合物的情况下，作为催化剂优选地可使用，例如钯催化剂(如：四(三苯基膦)钯(0)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)，醋酸钯等)，W所示的取代基优选为氯原子，溴原子，碘原子，三氟甲烷磺酰氧基，特别优选为溴原子，碘原子，以及三氟甲烷磺酰氧基。
本反应通常在溶剂(例如：DMF，1，4-二恶烷，甲苯，THF等)中，根据需要在碱(例，碳酸钠，碳酸钾，磷酸钾等)的存在下进行。另外，反应温度为约20℃～约120℃，优选为约30℃～约100℃。D-Ta-M(14)的使用量相对于1摩尔的化合物(13)为约1～约5当量，优选为约1.5～约2当量，催化剂的使用量相对于1摩尔的化合物(13)为约0.05～约0.5当量，优选为约0.1～约0.2当量。
另外，在使用M为-ZnV(Zn为锌原子，V为卤素原子。)所表示的D-Ta-M(14)，即所谓锌试剂的情况下，相同地优选使用钯催化剂(例如：四(三苯基膦)钯(0)，双(二亚苄基丙酮)钯(0)，醋酸钯)，锌试剂(Ar-Ta-M)的使用量相对于1摩尔的化合物(13)为约1～约3当量，优选为约1.5～约2当量。
另外，在Step(k)中，通过薗头反应，将D-Tb(15)所表示的化合物与化合物(13)在催化剂的存在下进行反应。作为薗头反应催化剂，一般可将钯络合物等的主催化剂，与由膦化合物等形成的配体，以及卤化铜等的助催化剂进行适当组合使用。反应条件随着W的种类，D--Tb的种类等而不同，但前述的钯络合物可为例如双(三苯基膦)二氯化钯，双(三苯基膦)二溴化钯，四(三苯基膦)钯等。前述的卤化铜可为，例如碘化铜，溴化铜。另外，作为前述的配体的膦化合物可为，例如三苯基膦，三(2-甲基苯基)膦，三(3-甲基苯基)膦，三(4-甲基苯基)膦，三(4-甲氧基苯基)膦，三正丁基膦，三叔丁基膦，三环戊基膦，三正己基膦，三环己基膦，三正辛基膦等。前述的薗头反应催化剂的添加量并无特别规定，但具体而言，优选地，例如，双(三苯基膦)二氯化钯的添加量相对于乙炔化合物(15)为0.01～0.5mol％。三苯基膦的添加量相对于双(三苯基膦)二氯化钯为1～20倍当量。另外，碘化铜的添加量相对于双(三苯基膦)二氯化钯为1～10倍当量。此外，薗头反应中的化合物(15)的使用量，一般而言相对于化合物(13)为1～10倍当量。薗头反应中使用的溶剂可为例如二乙基胺，三乙基胺，丁基胺等的胺类溶剂。当原料难于溶解于胺类溶剂时，可加入N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)，N，N’-二甲基乙酰胺(DMAc)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)等的非质子性极性溶剂。薗头反应中的胺类溶剂的使用量虽无特别规定，常识上相对于原料全量为2～10倍重量份。另外，薗头反应中的反应温度由使用溶剂的种类而决定，为室温～90℃。反应压力为常压即可，反应时间无特别限制。
(2-9)制备方法9
用于制备通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)可用下述的方法进行制备，所述通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的L为「可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)」。如此调制的化合物(I-1)，(4)或(5)可与制备方法1，2，3，4，5，或制备方法6所示的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
如下式所示，替代制备方法1的step(a)中的化合物(2)，将化合物(16)与化合物(1)，(1’)或(1”)进行反应，制备化合物(17)[step(1)]，随后与化合物(18)进行反应，可调制本发明的芳香族或杂环羧酸的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)[step(m)]。
【化74】
〔(式中，R1，R2，X，R9a，以及A与前述相同。Bb为酯基(-COOR9a)，卤素(碘，溴)或氰基。RL为消去基，La为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基(所述亚烷基中的碳原子的一部分还可形成环烷基环)。)
此处作为RL使用的消去基可为，例如卤素(例，氯，溴，碘)或磺酰氧基(例，甲磺酰氧基，苯甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等)等。
在上述式中，step(1)的反应可通过适用与制备方法1中step(a)相同的反应条件而进行。
step(m)的化合物(17)与化合物(18)的反应通常在碱的存在下，溶剂中，约0℃～约180℃，优选为约0℃～溶剂的沸点的温度下进行。
碱可为氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等的无机碱；三乙基胺，二异丙基乙基胺等的有机碱。
溶剂为任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用烃类(例如，己烷，庚烷，环己烷等)，卤化烃类(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如，乙基醚，异丙基醚等)，酮类(例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，二恶烷，THF，乙腈，吡啶，DMF，DMAc等；或者这些溶剂的混合溶剂。
(2-10)制备方法10
用于制备通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)可用下述的方法进行制备，所述通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的L为式(IX)所示。可将如此调制的化合物(I-1)，(4)或(5)与制备方法1，2，3，4，5，或制备方法6所示的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
【化75】
(式中，R1，R2，R9a，X，m，n，Bb，以及A与前述相同。P为氨基的保护基。)
化合物(20)的脱保护反应随着所用保护基的种类而不同，优选地使用肽化学中通常使用的脱保护剂，该脱保护反应也可通过使用公知的脱保护条件而容易地进行[step(o)]。此处代表性的氨基的保护基可为，例如苄氧基羰基，叔丁氧基羰基。step(n)以及step(p)的反应可适用与制备方法1中的step(a)相同的反应条件而进行。
(2-11)制备方法11
用于制备L为「可具有取代基的亚烷基-NHCO-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)」的通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)可用下述的方法进行制备。如此调制的化合物(I-1)，(4)或(5)可与制备方法1，2，3，4，5，或6所示的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
【化76】
(式中，R1，R2，R9a，X，La，Bb，P，以及A与前述相同。)
在上述式中，step(q)以及step(s)的反应可适用与制备方法1中的step(a)相同的反应条件而进行。step(r)的反应可适用与制备方法10中的step(o)相同的反应条件而进行。
(2-12)制备方法12
用于制备L为CO且A为式(III)所示的通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)可以下述的方法进行制备。如此调制的化合物(I-1)，(4)或(5)可与制备方法1，2，3，4，5，或制备方法6所述的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
【化77】
(式中，R1，R2，R5，R6，E，Bb，Ar，R9a，以及X与前述相同。)
本反应通过将化合物(26)与乙二酰氯(オギザリルクロリド)(27)在溶剂中进行反应，浓缩反应液后，在溶剂中与化合物(1)，化合物(1’)或(化合物1”)进行反应，可容易地调制化合物(I-1)，化合物(4)或化合物(5)[step(t)]。
作为本反应的溶剂，与乙二酰氯(27)反应时可使用通常为惰性的有机溶剂。使用的有机溶剂可为，例如卤化烷基类(例如：二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如：苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如：二乙基醚，二异丙基醚，甲基异丁基醚，甲基环戊基醚，THF，二恶烷等。与进行的反应通常在溶剂中，根据需要在适当碱的共存下进行。与化合物(1)，化合物(1’)，或化合物(1”)进行的反应的溶剂可使用通常惰性的有机溶剂。使用的有机溶剂可为，例如卤化烷基类(例如：二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如：苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如：二乙基醚，二异丙基醚，甲基异丁基醚，甲基环戊基醚，THF，二恶烷等)，酯类(例如：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸异丙酯，醋酸丁酯等)，酮类(例如：丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，乙腈，DMF，DMAc，N-甲基哌啶酮，二甲基亚砜等。可使用的碱可为，无机碱(例如：碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸钠，碳酸钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂等)，以及有机碱(例如：吡啶，三乙基胺，N，N-二异丙基乙基胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶等)。
(2-13)制备方法13
如下式所示，通过将化合物(1a)与异氰酸酯化合物(28)进行反应，可将L为-NH-的通式(I-2)所示的化合物制备为相当于本发明的芳香族或杂环羧酸的化合物(I-2)[step(u)]。
【化78】
(式中，R1，R2，X，以及A与前述相同。)
本反应可在通常溶剂中，在约-50℃～约100℃，优选为约30℃～约80℃下进行。溶剂可为任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用烃类(例如：己烷，庚烷，环己烷等)，卤化烃类(例如：二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如：苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如：乙基醚，异丙基醚等)，酯类(例如：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯等)，二恶烷，THF，乙腈，吡啶，DMF，DMAc等。异氰酸酯化合物(28)的使用量相对于化合物(1a)为约1～2当量，优选为约1～约1.5当量。
本反应也可根据需要在碱的存在下进行，例如相对于1摩尔的化合物(1a)为约1～约3当量，优选为约1～约2当量的吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉等。
(2-14)制备方法14
如下式所示，用于制备L为-NH-亚烷基的通式(I-2)，(I-3)，(I-4)，(I-5)，或(I-6)所示化合物的酯化合物(I-1)，卤素化合物(4)或氰化合物(5)可通过将化合物(1)，(1’)或(1”)与氯蚁酸对硝基苯酯(29)进行作用合成氨基甲酸酯中间体之后，在相同体系内与化合物(30)或化合物(31)作用而进行制备[step(v)]。如此调制的化合物(I-1)，(4)或(5)可与制备方法1，2，3，4，5，或制备方法6所述的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
【化79】
(式中，R1，R2，R9a，Bb，A，以及X与前述相同。)
在上述反应式中，化合物(1)，(1’)或(1”)与氯蚁酸对硝基苯酯(29)的反应可使用适当的碱(例如，吡啶，甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，三乙基胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉等)，在通常溶剂中，约-20℃～约50℃，优选为约-10℃～约30℃下进行，生成的氨基甲酸酯中间体与化合物(30)或化合物(31)的反应可在约0℃～约100℃，优选为约20℃～约50℃下进行。溶剂可为任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用烃类
(例如：己烷，庚烷，环己烷等)，卤化烃类(例如：二氯甲烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如：苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如：乙基醚，异丙基醚等)，酯类(例如：醋酸甲酯，醋酸乙酯，醋酸丁酯等)，二恶烷，THF，乙腈，吡啶，DMF，DMAc等。氯蚁酸对硝基苯酯(29)以及化合物(30)的使用量相对于化合物(1)，(1’)或(1”)为约1～2当量，优选为约1～约1.5当量。相对于1摩尔的化合物(1)，(1’)或(1”)使用的碱为约1～约3当量，优选为约1～约2当量。
(2-15)制备方法15
如下式所示，通过将化合物(32)与氨基化合物(31)进行反应，L为亚烷基-NH-的通式(I-2)所示的化合物可制备相当于本发明的芳香族或杂环羧酸的化合物(I-2)[step(w)]。
【化80】
(式中，R1，R2，X，La，RL，以及A与前述相同。)
step(w)的化合物(32)与氨基化合物(31)的反应通常可在碱的存在下，溶剂中，约0℃～约180℃，优选为约0℃～溶剂的沸点的温度下进行。
碱可为氢化钠，氢化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠等的无机碱；三乙基胺，二异丙基乙基胺等的有机碱。
溶剂可为任何对反应呈惰性的溶剂，例如可使用烃类(例如，己烷，庚烷，环己烷等)，卤化烃类(例如，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿等)，芳香族烃类(例如，苯，甲苯，二甲苯，苯甲醚等)，醚类(例如，乙基醚，异丙基醚等)，酮类(例如丙酮，甲基乙基酮，甲基异丁基酮等)，二恶烷，THF，乙腈，吡啶，DMF，DMAc等；或这些溶剂的混合溶剂。
(2-16)制备方法16
如下式所示，通过替代制备方法1的step(a)中的化合物(1)，使用下式所示的化合物(33)与化合物(2)进行反应，可制备化合物(34)[step(x)]。随后，通过替代制备方法8的step(k)的化合物(13)，使用化合物(34)进行反应，可制备导入了Rq的化合物(I-1)，(5)[step(y)]。如此调制的化合物(I-1)，或(5)可与制备方法1，2，3，4，5，或6所示的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸以及其生物学等价物(I)。
【化81】
(式中，R1，Ba，W，X，L，A，D，Ta，Tb，M，以及R9a与前述相同。Rq为D-Ta-或D-Tb-。)
(2-17)制备方法17
如下式所示，通过替代制备方法8的step(k)的化合物(13)，使用化合物(33)进行反应，可制备上述制备方法1～5，7～16中所用的原料(1)，(1”)。
【化82】
(式中，R1，Ba，W，X，D，Ta，Tb，M，Rq，以及R9a与前述相同。)
(2-18)制备方法18
【化83】
(式中，A’，L，D，Ta，Tb，以及M与前述相同。R14为烷基，芳香基，芳烷基，或氢原子。其中，A为与(2-8)时相同)
在上述式中，通过在与制备方法8的step(k)相同的反应条件下将化合物(35)与化合物(14)或(15)进行反应，可调制化合物(36)[step(aa)]。随后，通过在与制备方法1的step(b)相同的反应条件下进行反应，如上调制的化合物(36)可容易地调制成化合物(2)[step(ab)]。R14为氢原子时，化合物(36)与化合物(2)相同，仅以step(aa)即可调制化合物(2)。如此调制的化合物(2)可与制备方法1，2，3，4，5或6所示的方法相同地，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
(2-19)制备方法19
上述制备中间体化合物(13)也可以下述的方法制备。
【化84】
(式中，R1，R2，A’，Ba，La，X，RL以及R9a与前述相同。)
在上述式中，在以制备方法9的step(1)制备的化合物(17)中，酯化合物或氰化合物(37)与替代step(m)的化合物(18)的化合物(38)进行反应，可制备化合物(13)[step(ac)]。
【化85】
(式中，R1，R2，A’，Ba，La，X，RL以及R9a与前述相同。R15为烷基，芳香基，或芳烷基，L为可具有取代基的碳数1～6的亚烷基-O-(所述亚烷基中的碳原子的一部分可形成环烷基环)。)
在上述式中，通过在与制备方法9的step(1)相同的反应条件下进行反应，可容易地从化合物(38)(39)调制化合物(40)[step(ad)]。随后，通过在与制备方法1的step(b)相同的反应条件下进行反应，可容易地调制化合物(41)[step(ae)]，此外，通过在与制备方法1的step(a)相同的反应条件下进行反应，可容易地调制化合物(13)[step(af)]。
【化86】
(式中，R1，R2，Ba，X，m，n，A’以及R9a与前述相同。)
在上述式中，通过与化合物(43)进行反应，可将在化合物(21)中的Ba为-COOR9a，或氰基的化合物(42)转换成制备方法8的(13)[step(ag)]，可依照制备方法8，转换成芳香族或杂环羧酸及其生物学等价物(I)。
(3)PAI-1抑制剂
本发明还提供前述化合物(I)作为PAI-1抑制剂的用途。即，本发明提供一种以前述化合物(I)作为有效成分的PAI-1抑制剂。换句话说，本发明的PAI-1抑制剂含有具有PAI-1抑制活性的前述的化合物(I)作为有效成分。
化合物(I)的PAI-1抑制活性可以体外分析体系进行评价。所述体外分析体系可为，例如，在化合物(I)的存在下，测定相对于组织纤溶酶原激活物(t-PA)的PAI-1的活性变化的方法。另外，所述PAI-1的活性变化可通过以由于t-PA对基质的作用产生的反应生成物为指标进行测定。例如，在如后所述的试验例中，示例出了以因t-PA对发色性基质(S-2288)的作用而产生的对硝基苯胺(反应生成物)的量为指标，测定PAI-1的活性变化的体外分析体系。反应生成物的生成量越多，t-PA活性越高，因此可判断PAI-1抑制活性较高。
另外，化合物(I)的PAI-1抑制活性还可通过例如以蛋白质印迹法等，测定在化合物(I)的存在下，PAI-1与t-PA的复合物(PAI-1/t-PA复合物)的形成变化进行评价。此时，PAI-1/t-PA复合物的形成量越少(PAI-1/t-PA复合物形成抑制)，可判断PAI-1抑制活性越高。
通过所述作用，可提高根据纤溶酶的纤维蛋白的分解以及纤维蛋白原的分解，促进生物体的纤溶***，改善由于生物体的纤溶***低下而导致的各种疾病(心绞痛，心肌梗塞或者心不全等的缺血性心疾病，深部静脈血栓症、起因于所述疾病的肺栓塞症，糖尿病性血管障碍等)(参照非专利文献11)。
另外，已经明确组织纤维化的原因之一为PAI-1。另外，还知道肺纤维化症的发展可被PAI-1抑制剂抑制(参照非专利文献24)。因此，根据化合物(I)，基于其抑制PAI-1活性的作用，可预防或者改善组织纤维化以及与组织纤维化相关的疾病(例如，肺纤维化症等)。
此外，也有报道称，PAI-1抑制剂具有被认为是在脑内积累而使老年痴呆病发病的原因的Aβ的分解促进作用(参照非专利文献27)。因此，可认为根据化合物(I)，基于其PAI-1抑制活性，可促进Aβ的分解，预防或改善老年痴呆病的发病。
另外，PAI-1抑制剂可用于被报道称与PAI-1关联的各种的病态(各种的血栓症，癌，糖尿病、糖尿病并发症等，青光眼、网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，肥胖症以及动脉硬化症等)的预防、改善等(参照非专利文献12～17等)。
本发明的PAI-1抑制剂以具有PAI-1抑制活性的化合物(I)作为有效成分。本发明的PAI-1抑制剂既可100％由化合物(I)构成，若非这种情况，也可含有发挥PAI-1抑制活性的有效量的化合物(I)。虽无特别限制，PAI-1抑制剂通常以0.1～99重量％，优选为1～80重量％的范围含有化合物(I)。
(4)医药组合物
本发明提供一种以前述的PAI-1抑制剂作为有效成分的医药组合物。换句话说，本发明的医药组合物含有前述的化合物(I)作为有效成分。本发明的医药组合物通过含有有效量的化合物(I)，发挥PAI-1抑制作用，其结果，提高了根据纤溶酶的纤维蛋白的分解以及纤维蛋白原的分解，具有促进生物体的纤溶***的作用，或者改善生物体低下的纤溶***的作用。
因此，本发明的医药组合物可用作纤溶***的促进药。具体而言，本发明的医药组合物可用作PAI-1活性与发病相关的血栓性的疾病、病态等，或者以纤溶***低下为原因的疾病、病态等的预防或者治疗剂。所述疾病或者病态可为，例如，动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症(DVT)，播种性血管内凝固症候群(DIC)，作为糖尿病并发症的血管障碍，神经障碍，网膜症或肾病，或者经皮的冠状动脉形成术(PTCA)后的再狭窄等的血栓形成参与的各种疾病或者病态。另外，此处动脉中的血栓症可为脑中的血栓症(脑血栓症，脑栓塞症，短暂性脑缺血发作)，心脏中的血栓症(心绞痛，心肌梗塞)，下肢中的血栓症(下肢急性动脉血栓症)，以及上肠管的血栓症(上肠管动脉血栓症)。另外，静脈中的血栓症可为四肢上发生的血栓症(深部静脈血栓症)，以及凝固血进入肺中引起的血栓症(肺栓塞症)。
另外，本发明的医药组合物由于含有有效量的化合物(I)而发挥PAI-1抑制作用，其结果，具有预防或者改善组织、器官等的纤维化的作用。因此，本发明的医药组合物可用作与和PAI-1活性关联而产生的组织或者器官的纤维化相关的疾病、病态等的预防或者治疗剂。所述疾病或者病态可为，例如，肺纤维化症，心肌梗塞伴随的组织的纤维化，肾病伴随的组织的纤维化等。
另外，本发明的医药组合物，由于含有有效量的化合物(I)发挥PAI-1抑制作用，其结果，如前所述，可用作抗老年痴呆病药。因此，本发明的医药组合物可用作老年痴呆病的预防或者治疗剂。
另外，本发明的医药组合物，由于含有有效量的化合物(I)发挥PAI-1抑制作用，其结果，可有效用作前述的各种病态(各种血栓症，癌，糖尿病、糖尿病并发症等，青光眼、网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症以及动脉硬化症等)的预防或者治疗药。本发明的医药组合物，通常除发挥PAI-1抑制作用的有效量的化合物(I)之外，还可配合药学上允许的载体或者添加剂进行调制。医药组合物中的化合物(I)的配合量可根据对象的疾病、病态等的种类、投与形态等进行适当选择，但通常在全身投与制剂的情况下，可占医药组合物的全体重量(100重量％)的0.001～50重量％，尤其为0.01～10重量％。
本发明的医药组合物的投与方法可为经口投与，以及静脈内投与，肌肉内投与，皮下投与，经粘膜投与，经皮投与，以及直肠内投与等非经口投与。优选为经口投与以及静脈内投与，更优选为经口投与。本发明的医药组合物，根据这种投与方法，可调制成各种形态的制剂(剂型)。以下，对各制剂(剂型)进行说明，但本发明并不受所使用剂型的限定，可采用医药制剂领域中通常所使用的各种剂型。
作为进行经口投与时的剂型可为散剂，颗粒剂，胶囊剂，丸剂，片剂，酏剂，悬浊剂，乳剂以及糖浆剂，可从中进行适当选择。另外，对于这些制剂可施加缓释化，安定化，易崩解化，難崩解化，肠溶性化，易吸収化等修饰。
另外，作为进行静脈内投与，肌肉内投与，或者皮下投与时的剂型，有注射剂或者点滴剂(包括使用时调制的干燥品)等，可进行适当选择。
另外，作为进行经粘膜投与，经皮投与，或者直肠内投与时的剂型，有咀嚼剂，舌下剂，含服剂，锭剂，软膏剂，贴布剂，液体剂等，根据适用场所可进行适当选择。另外，对这些制剂可施加缓释化，安定化，易崩解化，难崩解化，易吸収化等修饰。
根据其剂形(经口投与或者各种非经口投与的剂形)，本发明的医药组合物中可配合药学上允许的载体以及添加剂。药学上允许的载体以及添加剂可为溶剂，赋形剂，包覆剂，主剂，粘合剂，润滑剂，崩解剂，溶解補助剂，悬浊化剂，粘稠剂，乳化剂，安定剂，缓冲剂，等渗剂，无痛化剂，防腐剂，矫味剂，芳香剂，着色剂。以下，列举医药上允许的载体以及添加剂的具体例，但本发明并不受其限制。
作为溶剂可举出，精制水，灭菌精制水，注射用水，生理食盐液，花生油，乙醇，甘油等。作为赋形剂可举出，淀粉类(例如马铃薯淀粉，小麦淀粉，玉米淀粉)，乳糖，葡萄糖，白糖，结晶纤维素，硫酸钙，碳酸钙，碳酸氢钠，氯化钠，滑石，氧化钛，海藻糖，木糖醇等。
作为粘合剂可举出，淀粉以及其衍生物，纤维素以及其衍生物(例如甲基纤维素，乙基纤维素，羟丙基纤维素，羧甲基纤维素)，明胶，藻朊酸钠，黄芪胶，***胶等的天然高分子化合物，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇等的合成高分子化合物，糊精，羟丙基淀粉(ヒドロキシプロピルスタ一チ)等。
作为润滑剂可举出，轻质无水硅酸，硬脂酸以及其盐类(例如硬脂酸镁)，滑石，蜡类，小麦淀粉，聚乙二醇(マクロゴ一ル)，氢化植物油，蔗糖脂肪酸酯，聚乙二醇，硅油等。
作为崩解剂可举出，淀粉及其衍生物，琼脂，明胶末，碳酸氢钠，碳酸钙，纤维素及其衍生物，羟丙基淀粉，羧甲基纤维素及其盐类以及其交联体，低取代型羟丙基纤维素等。
作为溶解補助剂可举出，环糊精，乙醇，丙二醇，聚乙二醇等。作为悬浊化剂可举出，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，***胶，黄芪胶，藻朊酸钠，单硬脂酸铝，柠檬酸，各种表面活性剂等。
作为粘稠剂可举出，羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯醇，黄芪胶，***胶，藻朊酸钠等。
作为乳化剂可举出，***胶，胆固醇，黄芪胶，甲基纤维素，卵磷脂，各种表面活性剂(例如，硬脂酸40聚烃氧基酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，聚山梨醇酯80，十二烷基硫酸钠)等。
作为安定剂可举出，生育酚，螯合剂(例如EDTA，巯基乙酸)，惰性气体(例如氮，二氧化碳)，还原性物质(例如亚硫酸氢钠，硫代硫酸钠，抗坏血酸，雕白粉)等。
作为缓冲剂可举出磷酸氢钠，醋酸钠，柠檬酸钠，硼酸等。
作为等渗剂可举出氯化钠，葡萄糖等。作为无痛化剂可举出，局部麻醉剂(盐酸普鲁卡因，利多卡因)，苄醇，葡萄糖，山梨醇，氨基酸等。
作为矫味剂可举出，白糖，糖精，甘草提取物，山梨醇，木糖醇，甘油等。作为芳香剂可举出，橘皮酊，玫瑰油等。作为着色剂可举出，水溶性食用色素，色淀色素。
作为防腐剂可举出，苯甲酸及其盐类，对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，逆化皂，苄醇，苯酚，噻汞撒，脱水醋酸，硼酸等。
作为包覆剂可举出，白糖，羟丙基纤维素(HPC)，虫胶，明胶，甘油，山梨醇，羟丙基甲基纤维素(HPMC)，乙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)，邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚合物以及上述所述的高分子等。
作为主剂可举出，凡士林，液体石蜡，加洛巴蜡，牛脂，硬化油，石蜡，蜂蜡，植物油，聚乙二醇，聚乙二醇脂肪酸酯，硬脂酸，羧甲基纤维素钠，皂土，可可脂，Witepsol(ウイテツプゾ一ル)，明胶，硬脂醇，加水羊毛脂，鲸蜡醇，轻质液体石蜡，亲水凡士林，单软膏，白色软膏，亲水软膏，聚乙二醇软膏，固体脂肪，水中油型乳剂性主剂，油中水型乳剂性主剂等。
另外，关于上述的各剂型可采用公知的药物传输***(DDS)的技术。本说明书所说的DDS制剂是指，缓释化制剂，局部适用制剂(锭剂，***片，舌下片等)，药物放出控制制剂，肠溶性制剂以及胃溶性制剂等，考虑了投与路径，生物利用率，副作用等的最适的制剂形态的制剂。
本发明的医药组合物在作为对于与纤溶***的低下(血栓形成)相关联的病态的预防药或者治疗药使用的情况下，其经口投与量换算成化合物(I)的量优选为0.03～300mg/kg体重的范围，更优选为0.1～50mg/kg体重。在静脈内投与的情况下，投与量可为使化合物(I)的有効血中浓度为0.2～50μg/mL，更优选为0.5～20μg/mL的范围的投与量。
另外，在本发明的医药组合物作为与组织纤维化相关联的病态的预防药或者治疗药使用的情况下，其经口投与量换算成化合物(I)的量优选为0.03～300mg/kg体重的范围，更优选为0.1～50mg/kg体重。在静脈内投与的情况下，投与量可为使化合物(I)的有効血中浓度为0.2～50μg/mL，更优选为0.5～20μg/mL的范围的投与量。此外，这些投与量可随年齢，性别，体型等变化。
另外，在本发明的医药组合物作为抗老年痴呆病药使用的情况下，以及用于各种病态的预防或者治疗的情况下，可设定为与上述相同的投与量。
实施例
以下，通过实施例以及实验例对本发明进行进一步具体说明，但本发明不受这些例子的限制。另外，在实施例1～107中，作为原料使用的化合物均为公知的化合物。实施例的核磁共振光谱(1H-NMR)是使用VarianGemini200测定。化学位移是以四甲基硅烷(TMS)作为内部标准以δ值(ppm)表示。柱色谱的洗提是利用TLC(ThinLayerChromatography，薄层色谱)的观察下进行。在TLC观察中，TLC板采用了默克(Merck)公司制的硅胶60F254。柱用硅胶使用了相同的默克公司制的硅胶60(70～230目)。
实施例1
5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(1)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(1)。
(i)2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
将3.00g(13.8mmol)的N-叔丁氧基羰基-γ-氨基酪酸，3.38g(17.7mmol)的对甲苯磺酰氯以及3.64g(44.3mmol)的1-甲基咪唑在乙腈溶剂中，0℃下搅拌1小时。随后，加入2.74g(14.8mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，50℃下搅拌1小时。随后减压蒸馏除去溶剂，加入醋酸乙酯用水洗浄后，将有机层用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂。通过将所得的粗生成物从异丙基醚(IPE)以及正己烷的混合溶剂中再结晶，得到3.18g的2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H，s)，1.85-2.01(2H，m)，2.49(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，q，J＝6.5Hz)，3.94(3H，s)，4.72(1H，brs)，7.48(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.69(1H，d，J＝9.1Hz)，10.99(1H，s)。
(ii)2-[(4-氨基丁酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯盐酸盐
在0℃下，向2.16g(5.82mmol)的2-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯的醋酸乙酯溶液中加入4N盐酸/醋酸乙酯，在室温下搅拌3小时。随后，向反应液中加入IPE，滤取结晶，通过干燥可得到1.76g的2-[(4-氨基丁酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯盐酸盐(收率99％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.81-1.98(2H，m)，2.53(2H，t，J＝7.3Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，3.85(3H，s)，7.67(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.83(1H，d，J＝2.6Hz)，8.09(3H，brs)，8.13(1H，d，J＝8.9Hz)，10.58(1H，s)。
(iii)5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸甲酯
在10mL的N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中，将1.00g(3.3mmol)的2-[(4-氨基丁酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯盐酸盐，0.61g(3.3mmol)的3-(呋喃-3-基)苯甲酸，0.75g(3.9mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，0.53g(3.9mmol)的1-羟基苯并***搅拌2小时。反应终止后，加入醋酸乙酯进行稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗浄，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。通过将所得的粗生成物从醋酸乙酯以及正己烷的混合溶剂中再结晶，得到1.22g的5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.02-2.19(2H，m)，2.61(2H，t，J＝6.7Hz)，3.59(2H，q，J＝5.8Hz)，3.91(3H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.9，0.9Hz)，7.07(1H，t，J＝5.8Hz)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.40(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.48(1H，t，J＝1.7Hz)，7.56(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.65(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.77(1H，t，J＝1.2Hz)，7.89-7.93(1H，m)，7.93(1H，d，J＝2.6Hz)，8.62(1H，d，J＝9.1Hz)，11.05(1H，s)。
(iv)5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸
将1.22g(2.8mmol)的5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸甲酯溶解在12mL的四氢呋喃(THF)中，在室温下加入1N氢氧化钠，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，向反应液中加入1N盐酸进行酸性化后，减压蒸馏除去溶剂。然后，向残渣中加入水滤取固体，通过用水洗浄，得到1.07g的标题的5-氯-2-{[4-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-2.01(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.3Hz)，3.37(2H，td，J＝6.6，6.0Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.68-7.81(3H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.04(1H，s)，8.22(1H，s)，8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，8.55(1H，J＝6.0Hz)，11.04(1H，s)。
实施例2
5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(2)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(2)。
(i)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在10mL的THF中，0℃下，将0.50g(2.7mmol)的3-(呋喃-3-基)苯甲酸，催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，0.78g(3.7mmol)的草酰氯搅拌30分钟。随后，减压蒸馏除去溶剂。在0℃下向所得的残渣中加入0.49g(2.7mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯以及5mL的DMAc，在室温下搅拌0.5小时。反应终止后，添加碳酸氢钠水溶液，滤取析出的固体，通过用水以及IPE洗浄，得到0.63g的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率67％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.89(3H，s)，7.04-7.08(1H，m)，7.62(1H，t，J＝7.7Hz)，7.72-7.94(4H，m)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(1H，s)，8.32(1H，s)，8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，11.44(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
将0.61g(1.7mmol)的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯溶解于20mL的THF溶剂中，加入4mL的1N氢氧化钠，在50℃下搅拌1.5小时。冷却后，向反应液中加入1N盐酸进行酸性化后，减压蒸馏除去溶剂。随后，向残渣中加入水，滤取固体，用水进行洗浄。通过将所得的粗生成物从醋酸乙酯以及正己烷的混合溶剂中再结晶，可到0.24g的标题的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.00-7.08(1H，m)，7.61(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74-7.95(3H，m)，7.75(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.95(1H，d，J＝2.5Hz)，8.16(1H，s)，8.31(1H，s)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，12.15(1H，s)。
实施例3
5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸(3)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(3)。
(i)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在10mL的THF中，0℃下将0.25g(1.2mmol)的[3-(呋喃-3-基)苯基]醋酸，催化剂量的DMF，0.36g(1.7mmol)的草酰氯搅拌1.5小时。随后，减压蒸馏除去溶剂。在0℃下向该残渣中加入0.23g(1.2mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯以及5mL的DMAc，在室温下搅拌1.5小时。反应终止后，用醋酸乙酯进行稀释后，用碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行洗浄，再用无水硫酸钠干燥。通过用硅胶柱色谱将所得的粗生成物进行分离精制，得到0.3g的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.78(2H，s)，3.85(3H，s)，6.74(1H，dd，J＝1.9，0.8Hz)，7.22-7.54(6H，m)，7.78(1H，dd，J＝1.5，0.8Hz)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.69(1H，d，J＝9.1Hz)，11.01(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸
在室温下向0.30g(0.81mmol)的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯中加入3mL的THF以及1.2mL的1N氢氧化钠，50℃下搅拌2.5小时。冷却后，向反应液中加入1N盐酸进行酸性化后，减压蒸馏除去溶剂。随后，向残渣中加入水并滤取固体，通过干燥，得到252mg的标题的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.80(2H，s)，6.97(1H，dd，J＝1.7，0.8Hz)，7.25(1H，d，J＝7.7Hz)，7.37(1H，t，J＝7.7Hz)，7.54(1H，d，J＝7.7Hz)，7.62(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.75(1H，t，J＝1.7Hz)，7.88(1H，d，J＝2.7Hz)，8.19(1H，dd，J＝1.2，0.8Hz)，8.53(1H，d，J＝9.1Hz)，11.10(1H，s)。
实施例4
2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(4)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)以及(iii)～(iv)的2条合成途径，合成了标题的化合物(4)。
(i)2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-联苯基羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯得到2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.34-7.73(7H，m)，7.80(1H，ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz)，7.98(1H，ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.29(1H，t，J＝1.7Hz)，8.95(1H，d，J＝9.1Hz)，12.05(1H，s)。
(ii)2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯，得到标题的2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(收率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38-7.59(3H，m)，7.63-7.79(4H，m)，7.90-7.98(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.21(1H，s)。
(iii)N-(4-氯-2-碘苯基)联苯基-3-甲酰胺
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-联苯基羧酸以及4-氯-2-碘苯胺，得到N-(4-氯-2-碘苯基)联苯基-3-甲酰胺(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-755(4H，m)，7.55-7.69(3H，m)，7.81(1H，d，J＝2.4Hz)，7.82(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz)，7.91(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz)，8.19(1H，t，J＝1.7Hz)，8.32(1H，brs)，8.44(1H，d，J＝8.9Hz)。
(iv)2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸
将433mg(1.0mmol)的N-(4-氯-2-碘苯基)联苯基-3-甲酰胺溶解在5mL的THF溶液中，在Ar气氛，-78℃下滴下1.6M正丁基锂(n-BuLi)己烷溶液(1.25mL)，搅拌0.5小时。随后，加入干冰室温下搅拌2小时。反应液用醋酸乙酯进行稀释，用1N盐酸以及饱和食盐水洗浄，再用无水硫酸钠干燥，通过用硅胶柱色谱进行分离精制，得到48.2mg的标题的2-[(联苯基-3-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(收率14％)。
实施例5
2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(5)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(5)。
(i)2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由2-氨基-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯以及3-(呋喃-3-基)苯甲酸，得到2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯(收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15(9H，s)，2.16(3H，s)，6.80(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，7.12-7.21(2H，m)，7.28-7.43(3H，m)，7.52(1H，t，J＝1.7Hz)，7.55(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz)，7.85(1H，dd，J＝1.4，0.9Hz)，7.87(1H，ddd，J＝7.8，1.6，1.2Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，12.42(1H，s)。
(ii)2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸
将0.5g(1.2mmol)的2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯溶解于2mL的氯仿中，在0℃下加入5mL的三氟醋酸(TFA)，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入正己烷，滤取固体后，通过以醋酸乙酯以及正己烷的混合溶剂进行再结晶，得到0.34g的标题的2-({[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}氨基)-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.13(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝1.7，0.8Hz)，7.17-7.45(5H，m)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.80(1H，d，J＝7.7Hz)，7.82(1H，t，J＝1.7Hz)，7.94(1H，d，J＝7.7Hz)，8.16(1H，s)，8.34(1H，s)，12.45(1H，s)，13.00(1H，brs)。
实施例6
2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(6)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(6)。
(i)2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由2-联苯基羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，7.20-7.60(9H，m)，7.70-7.77(1H，m)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，10.87(1H，s)。
(ii)2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-[(联苯基-2-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.24-7.75(10H，m)，7.85(1H，d，J＝2.6Hz)，8.52(1H，d，J＝9.0Hz)，11.21(1H，s)。
实施例7
5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(7)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(7)。
(i)5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-(噻吩-2-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.13(1H，dd，J＝5.1，3.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝1.1Hz)，7.37(1H，dd，J＝5.1，1.1Hz)，7.43(1H，dd，J＝3.7，1.1Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.71-7.81(2H，m)，8.00-8.09(2H，m)，8.94(1H，d，J＝9.1Hz)，12.01(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(噻吩-2-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.21(1H，dd，J＝5.0，3.7Hz)，7.65-7.73(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.84-7.92(2H，m)，7.93-8.02(3H，m)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.13(1H，s)。
实施例8
5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(8)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(8)。
(i)2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-溴苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.40(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.70(1H，ddd，J＝7.9，1.8，1.0Hz)，7.92(1H，ddd，J＝7.9，1.8，1.0Hz)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.18(1H，t，J＝1.8Hz)，8.87(1H，d，J＝9.1Hz)，11.97(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在4mL的水，23mL的甲苯以及6.7mL的甲醇混合溶剂中，将0.67g(5.4mmol)的4-吡啶硼酸，1.0g(2.7mmol)的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，313mg(0.27mmol)的四(三苯基膦)钯(0)以及0.58g(5.4mmol)的碳酸钠加热回流7.5小时。反应终止后，减压蒸馏除去溶剂，加入醋酸乙酯，过滤固体。随后，将有机层用饱和食盐水洗浄，再用无水硫酸钠干燥后减压蒸馏除去溶剂。通过用硅胶柱色谱分离精制所得的粗生成物，得到320mg的5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率32％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.58-7.63(2H，m)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.85(1H，ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz)，8.08(1H，ddd，J＝7.8，1.7，1.2Hz)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz)，8.34(1H，t，J＝1.7Hz)，8.69-8.76(2H，m)，8.94(1H，d，J＝9.1Hz)，12.11(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
在室温下向0.32g(0.87mmol)的5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯中加入20mL的THF以及2.6mL的1N氢氧化钠，在50℃下搅拌1小时。冷却后减压蒸馏除去溶剂，通过向残渣中加入水进行过滤，干燥，得到174mg的标题的5-氯-2-({[3-(吡啶-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.72(1H，t，J＝7.8Hz)，7.77-7.84(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00-8.07(1H，m)，8.07-8.15(1H，m)，8.42(1H，s)，8.66-8.75(3H，m)，15.89(1H，s)。
实施例9
5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(9)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(9)。
(i)(2S)-2-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在冰冷却下，向1.50g(6.97mmol)的1-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸的THF(10mL)溶液中加入1.73mL(12.4mmol)的三乙基胺，0.88mL(7.23mmol)的2，2-二甲基丙酰氯，冰冷却下搅拌30分钟。随后，在冰冷却下加入269mg(4.65mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯后，加热回流19小时。浓缩后，用醋酸乙酯进行抽提，将有机层用0.1％盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行洗浄，再用硫酸镁干燥。浓缩后，用硅胶柱色谱(正己烷/醋酸乙酯＝10/1→4/1)进行精制，得到1.65g的(2S)-2-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34，1.50(9H，s)，1.80-2.02(2H，m)，2.18-2.42(2H，m)，3.38-3.78(2H，m)，3.93(3H，s)，4.20-4.52(1H，m)，7.49(1H，d，J＝9.0Hz)，8.00(1H，s)，8.76(1H，d，J＝9.0Hz)，11.43，11.51(1H，s)。
(ii)5-氯-2-(L-脯氨酰氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐
在0℃下向1.40g(3.66mmol)的(2S)-2-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}吡咯烷-1-羧酸叔丁酯的醋酸乙酯(10mL)溶液中加入4N盐酸/醋酸乙酯(10mL)，在室温下搅拌5小时。将反应液浓缩后，向残渣中加入IPE，滤取白色固体，用IPE洗浄，通过在室温下进行减压干燥，得到1.15g的5-氯-2-(L-脯氨酰氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.78-2.39(5H，m)，2.46-2.70(1H，m)，3.47-3.72(2H，m)，3.93(3H，s)，4.62-4.80(1H，m)，7.41(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.86(1H，d，J＝2.5Hz)，8.53(1H，d，J＝9.0Hz)，11.28(1H，s)。
(iii)5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯
冰冷却下一边搅拌，一边向127mg的(0.627mmol)的[3-(呋喃-3-基)苯基]醋酸，200mg(0.627mmol)的5-氯-2-(L-脯氨酰氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐，102mg(0.752mmol)的1-羟基苯并***的DMAc(5mL)溶液中，加入0.096mL(0.690mmol)的三乙基胺，144mg(0.752mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，整夜搅拌。向反应液中加入水和醋酸乙酯进行搅拌后，分离有机层，用饱和碳酸氢钠水溶液，0.1％盐酸，饱和食盐水进行洗浄，用硫酸钠干燥，再进行过滤，浓缩。将粗生成物用硅胶色谱(正己烷/醋酸乙酯＝4/1→2/1→1/1)进行精制，得到258mg的5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯(收率88％)。
比例约3∶1的两种旋转异构体的混合物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-2.42(4H，m)，3.53-3.99(4H，m)，3.77(1/4x3H(一旋转异构体)，s)，3.89(3/4x3H(另一旋转异构体)，s)，4.51-4.59(1/4x1H(一旋转异构体)，m)，4.65-4.73(3/4x1H(另一旋转异构体)，m)，6.53(1/4x1H(一旋转异构体)，dd，J＝1.7，0.9Hz)，6.66(3/4x1H(另一旋转异构体)，dd，J＝1.7，0.9Hz)，7.01-7.52(6H，m)，7.57(1/4x1H(一旋转异构体)，s)，7.69(3/4x1H(另一旋转异构体)，s)，7.83(1/4x1H(一旋转异构体)，d，J＝2.5Hz)，7.96(3/4x1H(另一旋转异构体)，d，J＝2.5Hz)，8.56(1/4x1H(一旋转异构体)，d，J＝9.1Hz)，8.71(3/4x1H(另一旋转异构体)，d，J＝9.1Hz)，11.32(1/4x1H(一旋转异构体)，s)，11.35(3/4x1H(另一旋转异构体)，s)。
(iv)5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯，得到标题的5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(收率89％)。
比例约4∶1的两种旋转异构体的混合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-2.37(4H，m)，3.52-3.93(4H，m)，4.33-4.45(4/5x1H(一旋转异构体)，m)，4.73-4.82(1/5x1H(另一旋转异构体)，m)，6.73-6.76(1/5x1H(另一旋转异构体)，m)，6.85-6.92(4/5x1H(一旋转异构体)，m)，6.98-7.51(4H，m)，7.59(1/5x1H(另一旋转异构体)，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.59(4/5x1H(一旋转异构体)，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.6，1.5Hz)，7.84(1/5x1H(另一旋转异构体)，d，J＝2.6Hz)，7.95(4/5x1H(一旋转异构体)，d，J＝2.6Hz)，8.11(1H，s)，8.45(1/5x1H(另一旋转异构体)，d，J＝9.0Hz)，8.60(4/5x1H(一旋转异构体)，d，J＝9.0Hz)，11.60(1/5x1H(另一旋转异构体)，s)，11.63(4/5x1H(一旋转异构体)，s)。
实施例10
5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(10)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(10)。
(i)5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例9-(ii)相同的方法，由在实施例9-(ii)中所得的5-氯-2-(L-脯氨酰氨基)苯甲酸甲酯盐酸盐以及3-(呋喃-3-基)苯甲酸，得到了标题的5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯(收率91％)。
1H-NMR(CDC13)δ：1.80-2.53(4H，m)，3.56-4.03(2H，m)，3.88(3H，s)，4.88(1H，dd，J＝7.8，6.3Hz)，6.76(1H，s)，7.35-7.70(5H，m)，7.80(1H，s)，7.93(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.80(1H，d，J＝8.9Hz)，11.58(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}-L-脯氨酰)氨基]苯甲酸(收率86％)。
比例约7∶1的两种旋转异构体的混合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-2.45(4H，m)，3.44-3.86(2H，m)，4.35-4.65(1H，m)，6.77(1/8x1H(一旋转异构体)，s)，7.04(7/8x1H(另一旋转异构体)，s)，7.41-7.81(5H，m)，7.84(1H，s)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.29(1H，s)，8.66(1H，d，J＝8.6Hz)，11.49(1/8x1H(一旋转异构体)，s)，11.77(7/8x1H(另一旋转异构体)，s)。
实施例11
5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸钠(11)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(11)。
(i)3-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}哌啶-1-羧酸叔丁酯
以与实施例1-(i)相同的方法，由1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的3-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}哌啶-1-羧酸叔丁酯(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(9H，s)，1.52-1.85(3H，m)，2.06-2.21(1H，m)，2.37-2.56(1H，m)，2.63-3.06(2H，m)，3.95(3H，s)，4.01-4.41(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.70(1H，d，J＝9.1Hz)，11.12(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐
以与实施例1-(ii)相同的方法，由3-{[4-氯-2-(甲氧基羰基)苯基]氨基甲酰}哌啶-1-羧酸叔丁酯，得到了标题的5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐(收率86％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-2.17(4H，m)，2.77-3.53(5H，m)，3.84(3H，s)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.82(1H，d，J＝2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝8.8Hz)，9.10(2H，brs)，10.68(1H，s)。
(iii)5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例9-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐以及3-(呋喃-3-基)苯甲酸，定量地得到了标题的5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.42-2.31(4H，m)，2.43-4.08(4H，m)，3.94(3H，s)，4.48-5.03(1H，m)，6.71(1H，s)，7.28-7.60(5H，m)，7.54(1H，s)，7.76(1H，s)，8.00(1H，s)，8.67(1H，s)，11.16(1H，s)。
(iv)5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸钠
与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸钠(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.38-2.28(4H，m)，2.80-4.80(5H，m)，7.04(1H，s)，7.20-7.54(3H，m)，7.60-7.80(3H，m)，7.93(1H，s)，8.28(1H，s)，8.33-8.58(1H，m)，14.11(1H，s)。
实施例12
5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(12)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(12)。
(i)5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例9-(ii)相同的方法，由在实施例11-(ii)中得到的5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐以及[3-(呋喃-3-基)苯基]醋酸，定量地得到了标题的5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]羰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯。
比例约1∶1的两种旋转异构体的混合物
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43-3.42(7H，m)，3.79，3.83(2H，s)，3.94，3.95(3H，s)，3.70-4.20(1H，m)，4.38-4.53，4.74-4.89(1H，m)，6.64，6.71(1H，s)，7.12-7.55(6H，m)，7.68，7.75(1H，s)，9.64-8.04(1H，m)，8.63，8.66(1H，d，J＝9.1Hz)，11.00，11.09(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(1-{[3-(呋喃-3-基)苯基]乙酰基}哌啶-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(收率86％)。
比例约1∶1的两种旋转异构体的混合物
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.18-3.64(7H，m)，3.76，3.81(2H，s)，3.84-4.62(2H，m)，6.88，6.71(1H，d，J＝1.0Hz)，7.08-7.18(1H，m)，7.22-7.78(5H，m)，7.86-7.96(1H，m)，8.11，8.17(1H，s)，8.40，8.45(1H，d，J＝9.1Hz)，11.14，11.16(1H，s)。
实施例13
5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(13)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(13)。
(i)2-{[(3-溴苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
向1.00g(3.82mmol)的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯，0.66g(3.82mmol)的溴苯酚的DMF(20mL)溶液中，加入1.59g(11.5mmol)的碳酸钾，在80℃下加热搅拌2小时。冷却至室温，加入水和醋酸乙酯进行抽提后，分离有机层，用饱和食盐水洗浄，用硫酸钠干燥，再进行过滤，浓缩，减压干燥。向残渣中加入IPE，滤取粉末，用IPE洗浄，再在50℃下减压干燥5小时，得到1.11g的2-{[(3-溴苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.91(3H，s)，4.80(2H，s)，7.07-7.18(1H，m)，7.18-7.27(1H，m)，7.27-7.40(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.96(1H，d，J＝2.5Hz)，8.61(1H，d，J＝9.1Hz)，11.61(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在THF(5mL)中将210mg(10.7mmol)的3-呋喃硼酸，500mg(7.13mmol)的2-{[(3-溴苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，144mg(0.713mmol)的四(三苯基膦)钯(0)以及613mg(10.7mmol)的碳酸铯加热回流6小时。反应终止后，加入醋酸乙酯搅拌1小时，用硅胶垫进行过滤。将滤液浓缩后，用硅胶柱色谱对粗生成物进行了分离精制。向得到的固体中加入IPE进行滤取，用IPE洗浄，再在50℃下减压干燥5小时，得到286mg的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.68(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.9，1.0Hz)，6.97(1H，ddd，J＝8.2，2.5，1.0Hz)，7.14-7.25(2H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.47-7.56(2H，m)，7.73-7.78(1H，m)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，12.07(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.81(2H，s)，6.95-7.03(2H，m)，7.24-7.41(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.77(1H，dd，J＝1.7，1.6Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.21-8.26(1H，m)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.14(1H，s)。
实施例14
5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸(14)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(14)。
(i)5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚
以与实施例13-(ii)相同的方法，由5-溴吲哚以及3-呋喃硼酸，得到了标题的5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H，s)，6.45-6.51(1H，m)，6.72-6.78(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.22-7.41(3H，m)，7.44-7.51(1H，m)，7.68-7.77(1H，m)。
(ii)5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在Ar气流下，向冰冷却后的150mg(0.761mmol)的5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚的THF(5mL)溶液中，滴下193mg(1.52mmol)的草酰氯，在室温下搅拌4小时。减压蒸馏除去THF和过量的草酰氯后，在冰冷却下，向残渣中加入DMAc并溶解，在冰冷却下一边搅拌，一边加入2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水搅拌1小时后，滤取产生的固体，用水洗浄后，在50℃下减压干燥3小时，得到粗结晶。通过将得到的粗结晶用醋酸乙酯进行再结晶，得到131mg的5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.91(3H，s)，4.03(3H，s)，6.85(1H，dd，J＝1.9，0.9Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.5，0.4Hz)，7.48-7.55(2H，m)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.81-7.84(1H，m)，8.10(1H，d，J＝2.6Hz)，8.68-8.72(1H，m)，8.86(1H，d，J＝9.0Hz)，8.98(1H，s)，12.76(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[5-(呋喃-3-基)-1-甲基-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.98(3H，s)，6.99-7.04(1H，m)，7.66(2H，s)，7.74-7.84(2H，m)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.23(1H，s)，8.47(1H，s)，8.81(1H，d，J＝8.9Hz)，9.03(1H，s)，12.66(1H，s)。
实施例15
5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(15)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(15)。
(i)[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由(3-溴苯氧基)醋酸乙酯以及3-呋喃硼酸，得到了[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.66(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，6.80(1H，ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz)，7.07(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.14(1H，ddd，J＝8.0，1.5，1.0Hz)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)，7.47(1H，dd，J＝1.8，1.5Hz)，7.72(1H，dd，J＝1.5，0.9Hz)。
(ii)[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯，得到了[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.73(2H，s)，6.68(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，6.82(1H，ddd，J＝8.0，2.5，0.9Hz)，7.08(1H，dd，J＝2.5，1.5Hz)，7.17(1H，ddd，J＝8.0，1.5，0.9Hz)，7.32(1H，t，J＝8.0Hz)，7.48(1H，t，J＝1.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝1.2，0.9Hz)。
(iii)5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
在冰冷却下向1.45g(6.64mmol)的[3-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸，1.60g(6.97mmol)的2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯，1.08g(7.97mmol)的1-羟基苯并***的DMAc(5mL)溶液中，加入1.53g(7.97mmol)的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，在室温下搅拌4小时。在冰冷却下进一步加入1.63g(19.9mmol)的1-甲基咪唑，在室温下整夜搅拌。向反应液中加入水搅拌1小时后，滤取沉淀，用水，IPE洗浄后，通过在50℃下减压干燥3小时，得到2.30g的5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.68(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.7，1.0Hz)，6.97(1H，ddd，J＝7.9，2.6，1.0Hz)，7.19(1H，ddd，J＝7.9，1.5，1.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝2.6，1.5Hz)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(1H，t，J＝1.7Hz)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.4，1.0Hz)，8.19(1H，d，J＝2.4Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.08(1H，s)。
(iv)5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.81(2H，s)，6.94-7.04(2H，m)，7.24-7.41(3H，m)，7.76(1H，t，J＝1.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，8.10(1H，d，J＝2.5Hz)，8.21-8.23(1H，m)，8.11(1H，d，J＝8.9Hz)，12.16(1H，s)。
实施例16
2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(16)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(16)。
(i)2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
向1.00g(3.82mmol)的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯，574mg(3.82mmol)的3-叔丁基苯酚的DMF(20mL)溶液中，加入1.59g(11.5mmol)的碳酸钾，在80℃下加热搅拌7小时。冷却至室温，加入水和醋酸乙酯进行抽提后，分离有机层，用饱和食盐水洗浄，用硫酸钠干燥，再进行过滤。将滤液浓缩后，将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到429mg的2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.34(9H，s)，3.96(3H，s)，4.65(2H，s)，6.85(1H，ddd，J＝8.0，2.1，0.9Hz)，7.08(1H，ddd，J＝8.0，2.1，0.9Hz)，7.20(1H，t，J＝2.1Hz)，7.28(1H，t，J＝8.0Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.1Hz)，12.08(1H，s)。
(ii)2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(3-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.28(9H，s)，4.74(2H，s)，6.91(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.01-7.12(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，d，J＝9.1Hz)，12.10(1H，s)，14.16(1H，brs)。
实施例17
5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(17)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(17)。
(i)5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和2-环己基苯酚，得到了5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率23％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.67(5H，m)，1.67-2.01(5H，m)，3.28-3.47(1H，m)，3.89(3H，s)，4.66(2H，s)，6.86(1H，dd，J＝8.0，1.1Hz)，7.02(1H，td，J＝7.5，1.1Hz)，7.16(1H，td，J＝8.0，1.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.5，1.9Hz)，7.53(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，11.82(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(2-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.14-1.58(5H，m)，1.58-1.89(5H，m)，3.13-3.38(1H，m)，4.74(2H，s)，6.92-7.03(2H，m)，7.16(1H，td，J＝7.8，1.8Hz)，7.23(1H，dd，J＝7.5，1.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.69(1H，d，J＝8.9Hz)，11.85(1H，s)。
实施例18
2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(18)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(18)。
(i)2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和4-叔丁基苯酚，得到了2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率20％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(9H，s)，3.96(3H，s)，4.62(2H，s)，7.02(2H，dt，J＝8.9，2.4Hz)，7.36(2H，dt，J＝8.9，2.4Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.02(1H，s)。
(ii)2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(4-叔丁基苯氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.26(9H，s)，4.71(2H，s)，7.01(2H，dt，J＝8.8，3.1Hz)，7.35(2H，dt，J＝8.8，3.1Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.15(1H，s)，14.23(1H，brs)。
实施例19
2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(19)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(19)。
(i)2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和4-联苯酚，得到了2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率16％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.69(2H，s)，7.16(2H，dt，J＝8.8，2.9Hz)，7.28-7.63(8H，m)，8.04(1H，d，J＝2.5Hz)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，12.07(1H，s)。
(ii)2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.80(2H，s)，7.18(2H，d，J＝8.8Hz)，7.28-7.37(1H，m)，7.39-7.50(2H，m)，7.64(2H，d，J＝7.0Hz)，7.67(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.22(1H，s)。
实施例20
2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(20)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(20)。
(i)2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和3-联苯酚，得到了2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率21％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，4.71(2H，s)，7.06(1H，ddd，J＝8.0，2.5，1.1Hz)，7.25-7.35(3H，m)，7.35-7.51(3H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.57-7.65(2H，m)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.80(1H，d，J＝9.1Hz)，12.08(1H，s)。
(ii)2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，定量地得到了标题的2-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.85(2H，s)，7.10(1H，ddd，J＝7.9，2.3，1.0Hz)，7.28-7.54(6H，m)，7.64-7.76(3H，m)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.1Hz)，12.17(1H，s)。
实施例21
2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(21)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(21)。
(i)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和4-(金刚烷-1-基)苯酚，得到了2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率17％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.81(6H，m)，1.89(6H，d，J＝2.7Hz)，2.04-2.15(3H，m)，3.96(3H，s)，4.62(2H，s)，7.03(2H，ddd，J＝8.8，3.1，2.2Hz)，7.34(2H，ddd，J＝8.8，3.1，2.2Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.01(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.67-1.76(6H，m)，1.83(6H，d，J＝2.4Hz)，1.98-2.10(3H，m)，4.70(2H，s)，7.01(2H，d，J＝8.8Hz)，7.31(2H，d，J＝8.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.16(1H，s)。
实施例22
4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸(22)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(22)。
(i)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯以及苯基硼酸，得到了4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸甲酯(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，4.71(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.7，0.9Hz)，6.99(1H，ddd，J＝8.1，2.5，0.9Hz)，7.15-7.22(1H，m)，7.25-7.28(1H，m)，7.30-7.52(5H，m)，7.56-7.64(2H，m)，7.75-7.79(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，8.30(1H，d，J＝2.3Hz)，8.88(1H，d，J＝8.7Hz)，12.14(1H，s)。
(ii)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸甲酯，得到了标题的4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)联苯基-3-羧酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.83(2H，s)，6.97-7.05(2H，m)，7.23-7.56(6H，m)，7.63-7.74(2H，m)，7.77(1H，t，J＝1.7Hz)，7.98(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.22-8.26(1H，m)，8.28(1H，d，J＝2.3Hz)，8.82(1H，d，J＝8.8Hz)，12.23(1H，s)，14.02(1H，brs)。
实施例23
2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸(23)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(23)。
(i)2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
在0℃，向800mg(3.15mmol)的5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-羧酸的THF(8mL)溶液中加入催化剂量的DMF以及560mg(4.41mmol)的草酰氯，在室温下搅拌40分钟。减压蒸馏除去溶剂后，在0℃下向残渣中依次加入8mL的DMAc，585mg(3.15mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，在室温下搅拌1小时。反应终止后，在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液并搅拌，滤取生成的固体，用水洗浄，通过在50℃下减压干燥3小时，得到1.22g的2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，4.11(3H，s)，7.19(1H，d，J＝0.3Hz)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.87(1H，d，J＝1.8Hz)，8.07(1H，d，J＝2.5Hz)，8.83(1H，d，J＝9.1Hz)，11.98(1H，s)。
(ii)2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.04(3H，s)，7.18(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.0，1.8Hz)，7.61(1H，d，J＝9.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝1.8Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)，8.65(1H，d，J＝9.0Hz)，12.14(1H，s)。
实施例24
2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(24)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(24)。
(i)2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由(5-溴-1H-吲哚-1-基)醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.66(3H，s)，4.93(2H，s)，6.63(1H，dd，J＝3.1，0.7Hz)，7.17(1H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，d，J＝3.1Hz)，7.30(1H，dd，J＝8.8，1.8Hz)，7.47(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.81(1H，d，J＝1.8Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)，10.91(1H，s)。
(ii)2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.21(2H，s)，6.53(1H，d，J＝3.1Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，1.8Hz)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.50(1H，d，J＝3.2Hz)，7.68(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.78(1H，d，J＝1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝2.6Hz)，8.57(1H，d，J＝9.1Hz)，11.21(1H，s)。
实施例25
5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(25)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(25)。
(i)[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸乙酯
向564mg(3.24mmol)的3-(环己-1-烯-1-基)苯酚，541mg(3.82mmol)的溴醋酸乙酯的DMF(10mL)溶液中，加入1.34g(9.72mmol)的碳酸钾，在80℃下加热搅拌3小时。冷却至室温，加入水和醋酸乙酯进行抽提后，分离有机层，用水进行3次洗浄，用饱和食盐水进行1次洗浄。将有机层用硫酸钠干燥，过滤后，浓缩滤液，再进行减压干燥，得到777mg的[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸乙酯(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.56-1.84(4H，m)，2.13-2.26(2H，m)，2.32-2.43(2H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(2H，s)，6.08-6.16(1H，m)，6.75(1H，ddd，J＝7.9，2.6，0.8Hz)，6.92-6.97(1H，m)，6.99-7.06(1H，m)，7.22(1H，t，J＝7.9Hz)。
(ii)[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸乙酯，得到[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸(收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51-1.79(4H，m)，2.10-2.23(2H，m)，2.28-2.39(2H，m)，4.68(2H，s)，6.11-6.19(1H，m)，6.76(1H，ddd，J＝8.0，2.5，0.7Hz)，6.86-6.91(1H，m)，6.95-7.02(1H，m)，7.22(1H，t，J＝8.0Hz)，13.00(1H，brs)。
(iii)5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率98％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.61-1.86(4H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.35-2.47(2H，m)，3.96(3H，s)，4.65(2H，s)，6.13-6.21(1H，m)，6.93(1H，ddd，J＝7.9，2.5，0.9Hz)，7.04-7.13(2H，m)，7.27(1H，t，J＝7.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.1Hz)，12.03(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52-1.81(4H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.29-2.43(2H，m)，4.76(2H，s)，6.14-6.23(1H，m)，6.91-6.99(1H，m)，7.01-7.10(2H，m)，7.28(1H，t，J＝7.9Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.11(1H，s)。
实施例26
5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(26)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(26)。
(i)5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例16-(i)相同的方法，由5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯和3-环己基苯酚，得到了5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率19％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.50(5H，m)，1.69-1.98(5H，m)，2.43-2.59(1H，m)，3.96(3H，s)，4.64(2H，s)，6.84-6.98(3H，m)，7.26(1H，t，J＝7.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.1Hz)，12.01(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(3-环己基苯氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-1.53(5H，m)，1.65-1.86(5H，m)，2.39-2.62(1H，m)，4.71(2H，s)，6.84-6.96(3H，m)，7.24(1H，t，J＝7.8Hz)，7.71(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.16(1H，s)。
实施例27
4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸(27)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(27)。
(i)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯以及(3-甲基苯基)硼酸，得到了4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸甲酯(收率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.44(3H，s)，3.99(3H，s)，4.71(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，7.00(1H，ddd，J＝8.2，2.6，1.0Hz)，7.14-7.44(7H，m)，7.50(1H，t，J＝1.8Hz)，7.76-7.78(1H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.29(1H，d，J＝2.3Hz)，8.87(1H，d，J＝8.8Hz)，12.13(1H，s)。
(ii)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸甲酯，得到了标题的4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′-甲基联苯基-3-羧酸(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.39(3H，s)，4.83(2H，s)，6.96-7.06(2H，m)，7.15-7.53(7H，m)，7.77(1H，t，J＝1.7Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.24(1H，dd，J＝1.4，0.8Hz)，8.27(1H，d，J＝2.3Hz)，8.80(1H，d，J＝8.8Hz)，12.25(1H，s)。
实施例28
4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸(28)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(28)。
(i)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由5-溴-2-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯以及(3，5-二甲基苯基)硼酸，得到了4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(6H，s)，3.99(3H，s)，4.70(2H，s)，6.73(1H，dd，J＝1.9，0.8Hz)，6.95-7.03(2H，m)，7.15-7.28(4H，m)，7.35(1H，t，J＝7.9Hz)，7.49(1H，t，J＝1.7Hz)，7.74-7.83(2H，m)，8.27(1H，d，J＝2.3Hz)，8.85(1H，d，J＝8.8Hz)，12.12(1H，s)。
(ii)4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸甲酯，得到了标题的4-({[3-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-3′，5′-二甲基联苯基-3-羧酸(收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.34(6H，s)，4.83(2H，s)，6.97-7.05(3H，m)，7.25-7.42(5H，m)，7.77(1H，t，J＝1.7Hz)，7.94(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，8.22-8.27(2H，m)，8.79(1H，d，J＝8.8Hz)，12.20(1H，s)，14.00(1H，brs)。
实施例29
5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(29)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(29)。
(i)[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由(4-溴苯氧基)醋酸乙酯以及3-呋喃硼酸，得到了[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，s)，6.65(1H，dd，J＝1.8，1.0Hz)，6.92(2H，dt，J＝8.9，2.5Hz)，7.41(2H，dt，J＝8.9，2.5Hz)，7.45(1H，t，J＝1.7Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.5，1.0Hz)。
(ii)[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸乙酯，得到了[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.69(2H，s)，6.90(1H，dd，J＝1.9，0.7Hz)，6.93(2H，dt，J＝8.9，2.5Hz)，7.52(2H，dt，J＝8.9，2.5Hz)，7.70(1H，t，J＝1.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝1.4，0.7Hz)，12.98(1H，brs)。
(iii)5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[4-(呋喃-3-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，4.65(2H，s)，6.66(1H，dd，J＝1.8，0.9Hz)，7.09(2H，dt，J＝8.8，2.5Hz)，7.42-7.50(3H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.68(1H，dd，J＝1.4，0.9Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.04(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(呋喃-3-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.77(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝1.7，0.9Hz)，7.10(2H，dt，J＝8.8，2.5Hz)，7.59(2H，dt，J＝8.8，2.5Hz)，7.71(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.72(1H，t，J＝1.7Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，dd，J＝1.4，0.9Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.19(1H，s)。
实施例30
2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(30)的制备
依照后述的Step(i)～(v)，合成了标题的化合物(30)。
(i)3-(金刚烷-1-基)苯酚
向以冰及食盐浴冷却的2.23g(5.00mmol)的N-甲氧基-N-甲基金刚烷-1-甲酰胺的THF(45mL)溶液中，在保持该溶液为-10～0℃的同时，缓慢滴下1mol/L的乙烯基溴化镁的THF溶液(20.0mL，10.0mmol)。随后在0℃下搅拌1小时，再于室温下整夜搅拌。向以冰及食盐浴冷却的饱和氯化铵水溶液中，在保持该溶液的温度为-10～-5℃的同时，用巴氏吸管缓慢滴下该反应混合物。滴下终止后，升温至0℃。因分为2层，故分离水层，用醋酸乙酯抽提3次。然后，将醋酸乙酯层与最初分离的有机层合并，将该有机层用饱和氯化铵水溶液进行5次洗浄，及盐水(brine)进行1次洗浄。用硫酸钠干燥，进行过滤，浓缩，再在室温下减压干燥3小时，得到1-(金刚烷-1-基)丙-1-烯-1-酮的粗生成物(1.56g，包含3-[甲氧基(甲基)氨基]-1-(金刚烷-1-基)丙烷-1-酮等杂质)。粗生成物未经精制而用于随后反应。在Ar下，向冰冷却的1.18g的1-(金刚烷-1-基)丙-1-烯-1-酮的粗生成物，1.60g的1-(2-氧丙基)氯吡啶1.18g的4A分子筛的乙醇(24mL)的悬浊液中，加入1.43g的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)，在室温下搅拌2天。在冰冷却下向反应混合物中加入1NHClaq.，使pH为1，再用醋酸乙酯进行抽提。将有机层分离，用盐水(brine)洗浄3次，用硫酸钠干燥，进行过滤，浓缩，再在室温下减压干燥1小时，得到了3-(金刚烷-1-基)苯酚的粗生成物(936mg)。与在相同的反应条件下由400mg的1-(金刚烷-1-基)丙-1-烯-1-酮的粗生成物得到的3-(金刚烷-1-基)苯酚的粗生成物(456mg)合并，用硅胶柱色谱进行分离精制，得到222mg的3-(金刚烷-1-基)苯酚(收率9.7％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.86(6H，m)，1.89(6H，d，J＝2.9Hz)，1.96-2.14(3H，m)，4.89(1H，s)，6.65(1H，ddd，J＝7.9，2.5，1.0Hz)，6.84(1H，t，J＝2.1Hz)，6.94(1H，ddd，J＝7.9，1.8，1.0Hz)，7.19(1H，t，J＝7.9Hz)。
(ii)[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(i)相同的方法，由3-(金刚烷-1-基)苯酚以及溴醋酸乙酯，得到了[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸乙酯(收率39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，1.72-1.77(6H，m)，1.87-1.92(6H，m)，2.06-2.11(3H，m)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.62(2H，s)，6.69(1H，ddd，J＝8.0，2.6，1.0Hz)，6.96-7.04(2H，m)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)。
(iii)[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸
向110mg(0.35mmol)的[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸乙酯中加入5mL的THF以及0.65mL的1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌6小时。向反应液中加入1N盐酸，使之为酸性，加入水，滤取析出的固体，水洗后风干，得到90mg的[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸(收率89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.75(6H，m)，1.81-1.86(6H，m)，2.04-2.09(3H，m)，4.64(2H，s)，6.65-6.72(1H，m)，6.84-6.87(1H，m)，6.92-6.98(1H，m)，7.21(1H，t，J＝8.0Hz)。
(iv)2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率57％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-1.80(6H，m)，1.90-1.95(6H，m)，2.08-2.13(3H，m)，3.96(3H，s)，4.65(2H，s)，6.83-6.90(1H，m)，7.02-7.08(1H，m)，7.15-7.19(1H，m)，7.24-7.33(1H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.05(1H，s)。
(v)2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[3-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.70-1.75(6H，m)，1.83-1.88(6H，m)，2.04-2.09(3H，m)，4.74(2H，s)，6.87-7.06(3H，m)，7.27(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.09(1H，s)。
实施例31
2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(31)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(31)。
(i)2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
向119mg(0.600mmol)的联苯基-3-羧酸的2mL的THF溶液中，在0℃下加入催化剂量的DMF以及114mg(0.900mmol)的草酰氯，在室温下搅拌40分钟。减压蒸馏除去溶剂后，在0℃下向残渣中依次加入2mL的DMAc，实施例11-(ii)中得到的200mg(0.600mmol)的5-氯-2-[(哌啶-3-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯盐酸盐，0.092mL(0.660mmol)的三乙基胺，在室温下搅拌3小时。反应终止后，在冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液进行搅拌，滤取生成的固体，用水洗浄，通过在50℃下减压干燥3小时，得到270mg的2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-2.31(4H，m)，2.43-4.14(4H，m)，3.94(3H，s)，4.51-5.06(1H，m)，7.31-7.69(10H，m)，8.00(1H，s)，8.67(1H，s)，11.16(1H，s)。
(ii)2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[1-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49-2.28(4H，m)，2.69-4.01(4H，m)，4.18-4.88(1H，m)，7.43-7.92(10H，m)，8.01(1H，s)，8.55(1H，s)，11.39(1H，s)。
实施例32
5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(32)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(32)。
(i)5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例8-(ii)相同的方法，由实施例8-(i)中得到的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及(4-甲基苯基)硼酸，得到了5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率29％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.42(3H，s)，3.98(3H，s)，7.30(2H，d，J＝7.9Hz)，7.52-7.64(4H，m)，7.79(1H，ddd，J＝7.6，1.7，1.2Hz)，7.95(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.2Hz)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.27(1H，t，J＝1.7Hz)，8.95(1H，d，J＝9.1Hz)，12.04(1H，s)。
(ii)2-({[l-(联苯基-3-基羰基)哌啶-3-基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，定量地得到了标题的5-氯-2-{[(4′-甲基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.37(3H，s)，7.33(2H，d，J＝8.0Hz)，7.64(2H，d，J＝8.0Hz)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.75(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.92(2H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)，8.19(1H，t，J＝1.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.19(1H，s)，14.23(1H，brs)。
实施例33
5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸(33)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(33)。
(i)5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由2′-甲氧基联苯基-3-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率91％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，6.98-7.12(2H，m)，7.32-7.43(2H，m)，7.50-7.61(2H，m)，7.74(1H，ddd，J＝7.8，1.6，1.3Hz)，7.97(1H，ddd，J＝7.8，1.6，1.3Hz)，8.06(1H，d，J＝2.5Hz)，8.24(1H，t，J＝1.6Hz)，8.95(1H，d，J＝9.1Hz)，11.99(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，定量地得到了标题的5-氯-2-{[(2′-甲氧基联苯基-3-基)羰基]氨基}苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.81(3H，s)，7.03-7.21(2H，m)，7.34-7.46(2H，m)，7.63(1H，t，J＝7.7Hz)，7.71-7.79(2H，m)，7.91(1H，dt，J＝7.7，1.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)，8.07(1H，t，J＝1.7Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.18(1H，s)。
实施例34
5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(34)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(34)。
(i)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈
在4mL的H2O，57mL的甲苯以及17mL的甲醇混合溶剂中，将2.2g(15.1mmol)的(4-氰苯基)硼酸，2.5g(10.8mmol)的3，6-二氢-2H-吡喃-4-基三氟甲磺酸酯，373mg(0.32mmol)的四(三苯基膦)钯(0)以及1.59g(15.1mmol)的碳酸钠加热回流3小时。反应终止后，减压蒸馏除去有机溶剂，向残渣中加入H2O，用醋酸乙酯进行抽提。随后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过将所得的粗生成物用硅胶柱色谱分离精制，得到1.27g的4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.46-2.57(2H，m)，3.95(2H，t，J＝5.4Hz)，4.35(2H，m)，6.25-6.32(1H，m)，7.44-7.52(2H，m)，7.59-7.67(2H，m)。
(ii)4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸
向1.27g(6.86mmol)的4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲腈中加入5mL的正丁醇以及5mL的5N氢氧化钠，加热回流4.5小时。随后，减压蒸馏除去溶剂。向得到的残渣中加入H2O后，在0℃下加入5N盐酸进行酸性化，再用醋酸乙酯进行抽提。将有机层用饱和食盐水洗浄后，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过向所得的残渣中加入IPE，滤取固体，得到0.71g的4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸(收率50％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.42-2.52(2H，m)，3.83(2H，t，J＝5.4Hz)，4.25(1H，brs)，6.35-6.47(1H，m)，7.47-7.64(2H，m)，7.81-7.96(2H，m)，12.92(1H，brs)。
(iii)5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.50-2.62(2H，m)，3.96(2H，t，J＝5.5Hz)，3.98(3H，s)，4.37(2H，m)，6.25-6.31(1H，m)，7.44-7.66(3H，m)，7.96-8.04(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.5Hz)，8.93(1H，d，J＝9.1Hz)，11.97(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，定量地得到了标题的5-氯-2-({[4-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.45-2.55(2H，m)，3.85(2H，t，J＝5.4Hz)，4.27(2H，m)，6.43-6.51(1H，m)，7.62-7.71(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.88-7.97(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.11(1H，s)。
实施例35
5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸(35)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(35)。
(i)1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙烷羧酸
以与实施例8-(ii)相同的方法，由1-(3-溴苯基)环丙烷羧酸钠以及3-呋喃硼酸，且替代甲苯和甲醇，使用1，2-二甲氧基乙烷作为溶剂，得到了1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙烷羧酸(收率73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.15-1.22(2H，m)，1.44-1.50(2H，m)，6.98-6.99(1H，m)，7.19-7.63(4H，m)，7.74(1H，t，J＝1.7Hz)，8.21(1H，s)，12.34(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙烷羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率56％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.20-1.26(2H，m)，1.69-1.75(2H，m)，3.62(3H，s)，6.74-6.76(1H，m)，7.38-7.53(5H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.78-7.86(2H，m)，8.65(1H，d，J＝8.8Hz)，10.58(1H，s)。
(iii)5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[({1-[3-(呋喃-3-基)苯基]环丙基}羰基)氨基]苯甲酸(收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17-1.25(2H，m)，1.53-1.59(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.34-7.47(2H，m)，7.58-7.68(2H，m)，7.73-7.77(2H，m)，7.81(1H，d，J＝2.6Hz)，8.26(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，8.71(1H，d，J＝9.0Hz)，11.04(1H，s)，13.83(1H，brs)。
实施例36
5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸(36)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(36)。
(i)5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.77-2.82(2H，m)，3.05-3.14(2H，m)，3.91(3H，s)，6.58-6.69(1H，m)，7.14-7.52(6H，m)，7.71(1H，dd，J＝1.4，1.0Hz)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，11.00(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({3-[3-(呋喃-3-基)苯基]丙酰基}氨基)苯甲酸(收率48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.73-2.81(2H，m)，2.92-3.00(2H，m)，6.94(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.15(1H，d，J＝7.6Hz)，7.29(1H，t，J＝7.6Hz)，7.41-7.47(1H，m)，7.53(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.74(1H，t，J＝1.8Hz)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)，8.49(1H，d，J＝9.0Hz)，11.06(1H，s)。
实施例37
5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(37)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(37)。
(i)2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例35-(i)相同的方法，由2-(3-溴苯基)-2-甲基丙酸乙酯以及3-呋喃硼酸，得到了2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60(6H，s)，4.14(2H，q，J＝7.2Hz)，6.70(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.21-7.44(4H，m)，7.48(1H，t，J＝1.8Hz)，7.71-7.73(1H，m)。
(ii)2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯，定量地得到了2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.51(6H，s)，6.95-6.96(1H，m)，7.20-7.26(1H，m)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.75(1H，t，J＝1.8Hz)，8.20(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73(6H，s)，3.79(3H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.34-7.49(5H，m)，7.56-7.58(1H，m)，7.74-7.76(1H，m)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.72(1H，d，J＝9.2Hz)，10.88(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(收率24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68(6H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.0，0.8Hz)，7.29-7.70(5H，m)，7.75(1H，t，J＝1.8Hz)，7.86(1H，d，J＝2.8Hz)，8.23(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)，8.64(1H，d，J＝9.0Hz)，11.16(1H，s)。
实施例38
5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸(38)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(38)。
(i)5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由9H-芴-1-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率38％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.35(2H，s)，7.29-7.46(2H，m)，7.51-7.65(3H，m)，7.77-7.87(2H，m)，7.98(1H，d，J＝7.5Hz)，8.07(1H，d，J＝2.6Hz)，8.96(1H，d，J＝9.1Hz)，11.90(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(9H-芴-1-基羰基)氨基]苯甲酸(收率87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.27(2H，s)，7.32-7.48(2H，m)，7.55-7.69(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.75-7.83(1H，m)，7.95-8.03(1H，m)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.17(1H，dd，J＝7.5，0.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，11.99(1H，s)，14.17(1H，brs)。
实施例39
5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(39)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(39)。
(i)5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由2，2-二苯基丙酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.10(3H，s)，3.75(3H，s)，7.22-7.40(10H，m)，7.50(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.93(1H，d，J＝2.6Hz)，8.83(1H，d，J＝9.2Hz)，10.94(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(2，2-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(收率66％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.00(3H，s)，7.23-7.40(10H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，11.24(1H，s)。
实施例40
2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(40)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(40)。
(i)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-(金刚烷-1-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，合成了2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率45％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-1.82(6H，m)，1.91-1.96(6H，m)，2.11-2.16(3H，m)，3.98(3H，s)，7.49-7.58(3H，m)，7.98(2H，d，J＝8.6Hz)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.94(1H，d，J＝9.0Hz)，11.93(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72-1.77(6H，m)，1.88-1.93(6H，m)，2.05-2.10(3H，m)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.09(1H，s)。
实施例41
5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(41)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(41)。
(i)5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由3，3-二苯基丙酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.17(2H，d，J＝7.8Hz)，3.92(3H，s)，4.69(1H，t，J＝7.8Hz)，7.16-7.30(10H，m)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.93(1H，d，J＝2.6Hz)，8.61(1H，d，J＝9.0Hz)，10.97(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(3，3-二苯基丙酰基)氨基]苯甲酸(收率72％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.23(2H，d，J＝8.0Hz)，4.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.10-7.39(10H，m)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.88(1H，d，J＝2.6Hz)，8.61(1H，d，J＝9.0Hz)，11.07(1H，s)。
实施例42
5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(42)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(42)。
(i)5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-苯氧基苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，7.05-7.24(5H，m)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.98-8.06(3H，m)，8.92(1H，t，J＝9.0Hz)，11.92(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(4-苯氧基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.12-7.29(5H，m)，7.43-7.51(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.94-8.00(3H，m)，8.70(1H，d，J＝9.0Hz)，12.04(1H，s)。
实施例43
2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(43)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(43)。
(i)2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
在冰冷却下，向1.00g(3.62mmol)的3，5-双(三氟甲基)苯甲酰氯的DMAc(10mL)溶液中加入660mg(3.56mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水，搅拌一段时间后，滤取沉淀，用水洗浄后风干，得到2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率99％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，7.60(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.09-8.10(2H，m)，8.48(2H，s)，8.85(1H，d，J＝9.0Hz)，12.29(1H，s)。
(ii)2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[3，5-双(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率30％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.76(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.98(1H，d，J＝2.6Hz)，8.45-8.55(4H，m)，12.24(1H，s)。
实施例44
5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(44)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(44)。
(i)2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯
以与实施例35-(i)相同的方法，由2-(3-溴苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯以及3-呋喃硼酸，得到了2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.25(3H，t，J＝7.2Hz)，1.62(6H，s)，4.25(2H，q，J＝7.2Hz)，6.65(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，6.71(1H，ddd，J＝8.0，2.6，1.0Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.4，1.6Hz)，7.08-7.15(1H，m)，7.23(1H，t，J＝8.0Hz)，7.46(1H，t，J＝1.6Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.4，1.0Hz)。
(ii)5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氢基)苯甲酸甲酯
将1.55g(5.65mmol)的2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酸乙酯溶解于THF(25mL)中，在室温下加入10mL的1N氢氧化钠水溶液，在50℃下搅拌1天。冷却至室温，减压蒸馏除去溶剂后，加入甲苯和水进行分液。将有机层用水洗浄，用硫酸镁干燥后，进行过滤浓缩，得到了2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酸的粗生成物。在不进行精制下将该粗生成物进一步用于随后的反应。
向466mg的2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酸的粗生成物的THF(4mL)溶液中，在0℃下加入催化剂量的DMF以及360mg(2.84mmol)的草酰氯，在室温下搅拌30分钟。减压蒸馏除去溶剂后，在0℃下向残渣中依次加入4mL的DMAc，315mg(1.70mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，在室温下搅拌5小时。反应终止后，加入醋酸乙酯和水进行了分液。将有机层用水进行2次洗浄，用硫酸镁干燥后，进行了过滤。浓缩滤液后，将所得的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到550mg的5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.65(6H，s)，3.86(3H，s)，6.67(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，6.91(1H，ddd，J＝7.6，2.6，1.6Hz)，7.16-7.32(3H，m)，7.47(1H，t，J＝1.8Hz)，7.53(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.71(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝9.2Hz)，12.05(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({2-[3-(呋喃-3-基)苯氧基]-2-甲基丙酰基}氨基)苯甲酸(收率24％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.56(6H，s)，6.83-6.94(2H，m)，7.29-7.33(3H，m)，7.69-7.75(2H，m)，7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，s)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，12.26(1H，s)。
实施例45
4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸(45)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(45)。
(i)4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由(联苯基-3-基氧基)醋酸以及4-氨基联苯基-3-羧酸甲酯，得到了4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸甲酯(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.74(2H，s)，7.06(1H，ddd，J＝8.0，2.6，1.2Hz)，7.26-7.65(13H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，8.30(1H，d，J＝2.4Hz)，8.88(1H，d，J＝8.8Hz)，12.14(1H，s)。
(ii)4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸甲酯，得到了标题的4-{[(联苯基-3-基氧基)乙酰基]氨基}联苯基-3-羧酸(收率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.87(2H，s)，7.08-7.17(1H，m)，7.31-7.53(9H，m)，7.67-7.77(4H，m)，7.97(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.28(1H，d，J＝2.2Hz)，8.82(1H，d，J＝8.8Hz)，12.23(1H，s)。
实施例46
2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(46)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(46)。
(i)2-氨基-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
以与实施例34-(i)相同的方法，由2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯以及3-呋喃硼酸，得到了2-氨基-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，5.74(2H，brs)，6.65(1H，dd，J＝2.0，1.0Hz)，6.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.45(1H，t，J＝1.6Hz)，7.64(1H，dd，J＝1.6，1.0Hz)，7.98(1H，d，J＝2.2Hz)。
(ii)2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由(联苯基-4-基氧基)醋酸以及2-氨基-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯，得到了2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(收率96％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，4.70(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.17(2H，d，J＝9.0Hz)，7.28-7.63(8H，m)，7.69(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.76(1H，dd，J＝1.6，1.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)，8.83(1H，d，J＝8.8Hz)，12.09(1H，s)。
(iii)2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(联苯基-4-基氧基)乙酰基]氨基}-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.80(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.32-7.48(3H，m)，7.62-7.69(4H，m)，7.77(1H，t，J＝1.8Hz)，7.90(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，8.20(1H，d，J＝2.2Hz)，8.24-8.26(1H，m)，8.74(1H，d，J＝8.8Hz)，12.21(1H，s)。
实施例47
2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(47)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(47)。
(i)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯，得到了2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.78(6H，m)，1.87-1.92(6H，m)，2.07-2.12(3H，m)，3.97(3H，s)，4.64(2H，s)，6.72(1H，dd，J＝1.8，1.0Hz)，7.04(2H，d，J＝9.0Hz)，7.34(2H，d，J＝9.0Hz)，7.49(1H，t，J＝1.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.75(1H，dd，J＝1.6，1.0Hz)，8.15(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝8.8Hz)，12.02(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]乙酰基}氨基)-5-(呋喃-3-基)苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.71-1.76(6H，m)，1.81-1.86(6H，m)，2.02-2.07(3H，m)，4.70(2H，s)，6.98(1H，dd，J＝2.0，0.8Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，7.31(2H，d，J＝9.0Hz)，7.76(1H，t，J＝1.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，8.19(1H，d，J＝2.2Hz)，8.23(1H，d，J＝1.4，1.0Hz)，8.72(1H，d，J＝8.6Hz)，12.15(1H，s)。
实施例48
5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(48)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(48)。
(i)5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由实施例23-(i)中得到的2-{[(5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及苯基硼酸，得到了5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.01(3H，s)，4.16(3H，s)，7.32-7.74(9H，m)，7.94-7.96(1H，m)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz)，8.86(1H，d，J＝9.0Hz)，12.00(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(1-甲基-5-苯基-1H-吲哚-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(收率59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.09(3H，s)，7.27(1H，s)，7.35(1H，d，J＝7.2Hz)，7.43-7.51(2H，m)，7.68-7.78(5H，m)，8.00-8.02(2H，m)，8.69(1H，d，J＝9.0Hz)，12.15(1H，s)。
实施例49
5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(49)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(49)。
(i)5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[(4’-甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.39(3H，s)，3.97(3H，s)，4.68(2H，s)，7.13(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21-7.26(2H，m)，7.43-7.58(5H，m)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.06(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[(4′-甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.33(3H，s)，4.79(2H，s)，7.16(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝8.0Hz)，7.52(2H，d，J＝8.0Hz)，7.63(2H，d，J＝8.6Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.18(1H，s)，14.50(1H，brs)。
实施例50
5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(50)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(50)。
(i)[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由4-溴苯氧基醋酸乙酯以及3，5-二甲基苯基硼酸，定量地得到了[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.37(6H，s)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.65(2H，s)，6.92-7.00(3H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.50(2H，d，J＝9.0Hz)。
(ii)[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸乙酯，得到了[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸((收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.31(6H，s)，4.71(2H，s)，6.94-7.00(3H，m)，7.20(2H，s)，7.55(2H，d，J＝8.8Hz)。
(iii)5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.38(6H，s)，3.97(3H，s)，4.67(2H，s)，6.98(1H，s)，7.10-7.18(4H，m)，7.44-7.59(3H，m)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝8.8Hz)，12.05(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[(3′，5′-二甲基联苯基-4-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.32(6H，s)，4.79(2H，s)，6.95(1H，s)，7.15(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，s)，7.62(2H，d，J＝8.8Hz)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.18(1H，s)，14.20(1H，brs)。
实施例51
5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸(51)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(51)。
(i)5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例34-(i)相同的方法，由实施例24-(i)中得到的2-{[(5-溴-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及苯基硼酸，得到了5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率64％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.60(3H，s)，4.98(2H，s)，6.74(1H，dd，J＝3.2，0.8Hz)，7.23(1H，d，J＝3.0Hz)，7.31-7.52(6H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.87-7.91(2H，m)，8.68(1H，d，J＝9.0Hz)，10.90(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(5-苯基-1H-吲哚-1-基)乙酰基]氨基}苯甲酸(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.22(2H，s)，6.60(1H，d，J＝3.2Hz)，7.26-7.35(1H，m)，7.40-7.56(5H，m)，7.64-7.72(3H，m)，7.84-7.87(2H，m)，8.59(1H，d，J＝9.2Hz)，11.28(1H，s)。
实施例52
2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(52)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(52)。
(i)2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率90％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66-1.76(12H，m)，2.01-2.06(3H，m)，3.57(2H，s)，3.98(3H，s)，7.00(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.98(2H，d，J＝8.8Hz)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.92(2H，d，J＝9.0Hz)，11.87(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率75％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.61-1.76(12H，m)，1.97-2.02(3H，m)，3.64(2H，s)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.03(1H，s)。
实施例53
5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(53)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(53)。
(i)[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(i)相同的方法，由3-(呋喃-2-基)苯酚以及溴醋酸乙酯，定量地得到了[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，4.29(2H，q，J＝7.2Hz)，4.67(2H，s)，6.47(1H，dd，J＝3.2，1.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝3.6，0.8Hz)，6.78-6.89(1H，m)，7.23-7.32(3H，m)，7.46(1H，dd，J＝1.8，0.6Hz)。
(ii)[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸
向615mg(2.50mmol)的[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯中加入10mL的乙醇以及4.0mL的1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入1N盐酸使之为酸性，滤取加水析出的固体，进行水洗并风干，得到448mg的[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.74(2H，s)，6.60(1H，dd，J＝3.4，1.6Hz)，6.81-6.88(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝3.4，0.6Hz)，7.22-7.24(1H，m)，7.30-7.34(2H，m)，7.75(1H，dd，J＝1.8，0.6Hz)，13.05(1H，brs)。
(iii)5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[3-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，4.69(2H，s)，6.49(1H，dd，J＝3.2，1.8Hz)，6.67-6.70(1H，m)，6.96-7.04(1H，m)，7.34-7.40(3H，m)，7.47-7.55(2H，m)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝8.8Hz)，12.06(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.82(2H，s)，6.62(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.99-7.05(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.72(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.77-7.79(1H，m)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.15(1H，s)。
实施例54
5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(54)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(54)。
(i)[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯
以与实施例13-(i)相同的方法，由4-(呋喃-2-基)苯酚以及溴醋酸乙酯，定量地得到了[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30(3H，t，J＝7.2Hz)，4.28(2H，q，J＝7.2Hz)，4.64(2H，s)，6.44(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.53(1H，dd，J＝3.4，0.8Hz)，6.93(2H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.60(2H，d，J＝9.0Hz)。
(ii)[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸
以实施例30-(iii)相同的方法，由[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸乙酯，得到了[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸(收率87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.71(2H，s)，6.55(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.79(1H，dd，J＝3.4，0.8Hz)，6.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.62(2H，d，J＝9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)。
(iii)5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[4-(呋喃-2-基)苯氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率33％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.97(3H，s)，4.67(2H，s)，6.46(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.56(1H，dd，J＝3.4，0.8Hz)，7.10(1H，d，J＝9.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝1.8，0.8Hz)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.66(1H，d，J＝9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.79(1H，d，J＝9.0Hz)，12.05(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(呋喃-2-基)苯氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率94％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.79(2H，s)，6.57(1H，dd，J＝3.4，1.8Hz)，6.83(1H，d，J＝3.4Hz)，7.14(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66-7.75(4H，m)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝8.8Hz)，12.16(1H，s)。
实施例55
2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(55)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(55)。
(i)2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]酪酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.73-1.78(6H，m)，1.84-1.89(6H，m)，2.05-2.10(3H，m)，2.14-2.28(2H，m)，2.66(2H，t，J＝7.2Hz)，3.91(3H，s)，4.04(2H，t，J＝6.0Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.49(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，11.03(1H，s)。
(ii)2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({4-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丁酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.74(6H，m)，1.79-1.84(6H，m)，2.00-2.05(5H，m)，2.56(2H，t，J＝7.4Hz)，3.99(2H，t，J＝6.4Hz)，6.84(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(2H，d，J＝8.8Hz)，7.66(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.48(1H，d，J＝9.0Hz)，11.06(1H，s)，13.95(1H，brs)。
实施例56
2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(56)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(56)。
(i)4-(金刚烷-1-基羰基)苯甲酸
向3.4g(13.4mmol)的(4-甲基苯基)(金刚烷-1-基)甲酮中加入64.6mL的醋酸，3.4mL的水，333mg(1.34mmol)的醋酸钴四水合物，33mg(0.134mmol)的醋酸锰四水合物以及138mg(1.34mmol)的溴化钠，在室温下搅拌片刻后，一边吹入空气，一边在100～110℃的油浴中搅拌1天。将反应液冷却至室温，滤取加水析出的固体，再进行水洗，风干，得到2.99mg的4-(金刚烷-1-基羰基)苯甲酸(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.67-1.72(6H，m)，1.87-1.92(6H，m)，1.99-2.04(3H，m)，7.60(2H，d，J＝8.6Hz)，7.99(2H，d，J＝8.6Hz)，13.18(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-(金刚烷-1-基羰基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率44％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.72-1.77(6H，m)，1.98-2.03(6H，m)，2.07-2.12(3H，m)，3.99(3H，s)，7.54-7.67(3H，m)，8.03-8.09(3H，m)，8.93(1H，d，J＝9.2Hz)，12.04(1H，s)。
(iii)2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率88％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.69-1.74(6H，m)，1.90-1.95(6H，m)，2.00-2.05(3H，m)，7.69-7.79(3H，m)，7.97-8.10(3H，m)，8.69(1H，d，J＝9.0Hz)，12.12(1H，s)。
实施例57
2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(57)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(57)。
(i)2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例14-(ii)相同的方法，由5-(苄氧基)-1H-吲哚以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率87％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.94(3H，s)，5.18(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.33-7.56(6H，m)，7.81(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.74(1H，d，J＝9.2Hz)，8.93(1H，d，J＝3.8Hz)，12.30-12.40(2H，m)。
(ii)2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[5-(苄氧基)-1H-吲哚-3-基](氧)乙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率41％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.18(2H，s)，7.01(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.33-7.56(6H，m)，7.79(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝9.2Hz)，8.93(1H，d，J＝3.4Hz)，12.34(1H，d，J＝3.0Hz)，12.57(1H，s)，14.15(1H，brs)。
实施例58
5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(58)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(58)。
(i)5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例8-(ii)相同的方法，由实施例8-(i)中所得的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及(萘-1-基)硼酸，得到了5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，7.42-7.76(7H，m)，7.88-7.97(3H，m)，8.04-8.10(2H，m)，8.17-8.20(1H，m)，8.94(1H，d，J＝8.8Hz)，12.05(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(萘-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.50-7.84(8H，m)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.00-8.10(4H，m)，8.74(1H，d，J＝9.2Hz)，12.21(1H，s)，14.20(1H，brs)。
实施例59
2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(59)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(59)。
(i)2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸叔丁酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸叔丁酯，得到了2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸叔丁酯(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59(9H，s)，1.72-1.77(6H，m)，1.84-1.89(6H，m)，2.04-2.09(3H，m)，2.91(2H，t，J＝6.2Hz)，4.34(2H，t，J＝6.2Hz)，6.90(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23-7.29(2H，m)，7.45(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.91(1H，d，J＝2.6Hz)，8.71(1H，d，J＝9.2Hz)，11.35(1H，s)。
(ii)2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例5-(ii)相同的方法，由2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸叔丁酯，得到了标题的2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯氧基]丙酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率56％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.68-1.73(6H，m)，1.78-1.83(6H，m)，1.99-2.05(3H，m)，2.85(2H，t，J＝5.8Hz)，4.24(2H，t，J＝5.8Hz)，6.87(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.92(1H，d，J＝2.6Hz)，8.50(1H，d，J＝9.2Hz)，11.17(1H，s)，14.00(1H，brs)。
实施例60
5-氯-2-({[1-(3-羟基丙基)-5-苯基-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(60)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(60)。
(i)5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸乙酯
在氩气气氛，冰冷却下，向385mg(1.45mmol)的5-苯基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯和560mg(1.47mmol)的3-溴丙基三苯甲基醚的DMF(6mL)溶液中加入91mg(2.28mmol)的60％氢化钠，在60℃下搅拌7小时。冷却至室温后，加入水淬火(クェソチ)，再加入醋酸乙酯和饱和食盐水进行分液。将有机层用饱和食盐水洗浄后，用硫酸镁干燥，再进行过滤，浓缩，得到粗生成物。将所得的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到250mg的5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸乙酯(收率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(3H，t，J＝7.0Hz)，2.06-2.18(2H，m)，3.14(2H，t，J＝5.8Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，4.72(2H，t，J＝7.4Hz)，7.21-7.51(21H，m)，7.61-7.67(2H，m)，7.83-7.85(1H，m)。
(ii)5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸乙酯，得到了5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.98-2.09(2H，m)，2.95-3.05(2H，m)，4.66-4.75(2H，m)，7.21-7.70(23H，m)，7.92(1H，s)，13.00(1H，brs)。
(iii)5-氯-2-[({1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-5-苯基-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由5-苯基-1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-1H-吲哚羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸叔丁酯，得到了5-氯-2-[({1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-5-苯基-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.66(9H，s)，2.15-2.25(2H，m)，3.18(2H，t，J＝5.8Hz)，4.75-4.83(2H，m)，7.15-7.55(22H，m)，7.63-7.70(2H，m)，7.93-7.98(2H，m)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，12.10(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[1-(3-羟基丙基)-5-苯基-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例5-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[({1-[3-(三苯甲基氧基)丙基]-5-苯基-1H-吲哚-2-基}羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯，得到了标题的5-氯-2-({[1-(3-羟基丙基)-5-苯基-1H-吲哚-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(收率71％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22-2.30(2H，m)，4.39(2H，t，J＝6.0Hz)，4.72-4.80(2H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.48(2H，t，J＝7.6Hz)，7.68-7.80(5H，m)，8.00-8.04(2H，m)，8.68(1H，d，J＝9.0Hz)，12.23(1H，s)。
实施例61
5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(61)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(61)。
(i)[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]醋酸
在氩气气氛下，向500mg(1.93mmol)的(3-溴苯氧基)醋酸乙酯和352mg(2.32mmol)的(2-甲氧基苯基)硼酸中加入12mL的甲苯，3mL的甲醇，3mL的2M碳酸钠水溶液，进行脱气。再加入112mg(0.097mmol)的四(三苯基膦)钯(0)在80℃下加热搅拌6小时。冷却至室温后加入醋酸乙酯和水进行分液。分离水层，过滤后以1N盐酸调至酸性，再用醋酸乙酯进行抽提。通过将有机层用饱和食盐水洗浄，用无水硫酸镁干燥后进行过滤，浓缩，得到了290mg的[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]醋酸(收率58％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.76(3H，s)，4.70(2H，s)，6.86(2H，ddd，J＝8.2，2.4，1.0Hz)，6.97-7.13(4H，m)，7.26-7.40(3H，m)，13.00(1H，brs)。
(ii)5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.81(3H，s)，3.94(3H，s)，4.68(2H，s)，6.99(1H，dd，J＝4.8，1.2Hz)，7.01-7.05(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.6，1.0Hz)，7.21(1H，dt，J＝7.8，1.2Hz)，7.26-7.43(4H，m)，7.52(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝9.0Hz)，12.04(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[(2′-甲氧基联苯基-3-基)氧基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率91％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(3H，s)，4.79(2H，s)，6.99-7.19(5H，m)，7.28-7.42(3H，m)，7.73(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.97(1H，d，J＝2.6Hz)，8.75(1H，d，J＝8.8Hz)，12.19(1H，s)，14.19(1H，brs)。
实施例62
2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(62)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(62)。
(i)2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由3-(金刚烷-1-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.77-2.82(6H，m)，1.96-2.01(6H，m)，2.10-2.15(3H，m)，3.98(3H，s)，7.42-7.61(3H，m)，7.78-7.84(1H，m)，8.05-8.10(42H，m)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz)，11.96(1H，s)。
(ii)2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[3-(金刚烷-1-基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.52-2.19(15H，m)，7.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.77(1H，d，J＝7.7Hz)，7.94(1H，s)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.76(1H，d，J＝8.9Hz)，12.13(1H，s)。
实施例63
5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(63)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(63)。
(i)5-氯-2-{[(3-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由3-碘苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(3-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.26(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.2，2.7Hz)，7.86-7.99(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，t，J＝1.7Hz)，8.87(1H，d，J＝9.2Hz)，11.95(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，向500mg(1.20mmol)的5-氯-2-{[(3-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯和330mg(1.91mmol)的喹啉-3-基硼酸中，加入9mL的甲苯，2.5mL的甲醇，2.5mL的2M碳酸钠水溶液，并进行脱气。再加入100mg(0.087mmol)的四(三苯基膦)钯(0)在90℃下加热搅拌6小时。冷却至室温后加水进行滤取，水洗，干燥后，溶解于氯仿中再进行过滤。通过浓缩滤液，得到了340mg的5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，7.56-7.82(4H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.05-8.13(2H，m)，8.17(1H，d，J＝8.6Hz)，8.42-8.47(2H，m)，8.97(2H，d，J＝8.6Hz)，9.27(2H，d，J＝2.6Hz)，12.16(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
向340mg(0.816mmol)的5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯中加入10mL的THF和1.3mL的1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1天，再在50℃下搅拌1小时。通过减压蒸馏除去THF，加水进行水洗，得到360mg的标题的5-氯-2-({[3-(喹啉-3-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.40(1H，dd，J＝8.8，3.0Hz)，7.64-7.87(3H，m)，8.93(1H，d，J＝2.8Hz)，8.08-8.16(4H，m)，8.48-8.52(1H，m)，8.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.77(1H，d，J＝2.4Hz)，9.34(1H，d，J＝2.0Hz)，15.94(1H，s)。
实施例64
5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(64)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(64)。
(i)5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在氩气气氛下，向500mg(1.36mmol)的实施例8-(i)中得到的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯和352mg(2.03mmol)的异喹啉-4-基硼酸中，加入10mL的甲苯，2.5mL的甲醇，2.5mL的2M碳酸钠水溶液，进行脱气。再加入100mg(0.087mmol)的四(三苯基膦)钯(0)在90℃下加热搅拌7小时。冷却至室温后加入水和醋酸乙酯，进行滤取，水洗，干燥后，溶解于氯仿中，进行过滤。通过滤浓缩液，得到360mg的5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率63％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.64-7.78(4H，m)，7.92-7.97(1H，m)，8.05-8.16(3H，m)，8.20-8.22(1H，m)，8.56(1H，s)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz)，9.31(1H，s)，12.10(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
向360mg(0.86mmol)的5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯中加入20mL的THF和1.6mL的1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌1天。通过减压蒸馏除去THF，加水进行水洗，得到360mg的标题的5-氯-2-({[3-(异喹啉-4-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.39(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.74-7.88(5H，m)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.14-8.19(2H，m)，8.25-8.30(1H，m)，8.53(1H，s)，8.72(1H，d，J＝9.0Hz)，9.41(1H，s)，15.82(1H，s)。
实施例65
5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(65)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(65)。
(i)5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例64-(i)相同的方法，由实施例8-(i)中所得的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及6-(4，4，5，5，-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基)喹啉，得到了5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.00(3H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.59(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.67(1H，t，J＝7.6Hz)，7.91-7.98(1H，m)，8.01-8.14(4H，m)，8.20-8.29(2H，m)，8.44(1H，t，J＝1.8Hz)，8.94-8.99(2H，m)，12.12(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例64-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(喹啉-6-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率98％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，7.72(1H，t，J＝7.6Hz)，8.03(1H，d，J＝3.0Hz)，8.08(2H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，8.18-8.21(2H，m)，8.39-8.54(3H，m)，8.75(1H，d，J＝8.8Hz)，8.95(1H，dd，J＝4.4，1.8Hz)，15.76(1H，s)。
实施例66
5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(66)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(66)。
(i)5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例64-(i)相同的方法，由实施例8-(i)中所得的2-{[(3-溴苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及异喹啉-5-基硼酸，得到了5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，7.58(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.68-7.81(5H，m)，8.02-8.19(4H，m)，8.54(1H，d，J＝6.2Hz)，8.94(1H，d，J＝9.2Hz)，9.34-9.36(1H，m)，12.10(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例64-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(异喹啉-5-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率74％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.38(1H，dd，J＝9.0，2.8Hz)，7.66-7.86(5H，m)，7.97(1H，d，J＝2.8Hz)，8.12-8.24(3H，m)，8.52(1H，d，J＝5.8Hz)，8.71(1H，d，J＝9.0Hz)，9.42-9.45(1H，m)，15.85(1H，s)。
实施例67
5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(67)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(67)。
(i)5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例23-(i)相同的方法，由4-碘苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.56(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.74(1H，dt，J＝8.6，2.0Hz)，7.88(1H，dt，J＝8.6，2.0Hz)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.88(1H，d，J＝9.2Hz)，11.97(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例64-(i)相同的方法，由5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}-苯甲酸甲酯以及喹啉-8-基硼酸，得到了5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率81％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.99(3H，s)，7.46(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，7.55-7.68(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.85-7.91(3H，m)，8.08(1H，d，J＝2.6Hz)，8.17(2H，d，J＝8.6Hz)，8.24(1H，dd，J＝8.4，1.8Hz)，8.95-9.02(2H，m)，12.04(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例64-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.44(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.2，4.2Hz)，7.73(1H，t，J＝7.6Hz)，7.81-7.89(3H，m)，8.02-8.15(4H，m)，8.48(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，8.77(1H，d，J＝8.8Hz)，8.95(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，15.39(1H，s)。
实施例68
5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(68)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)以及Step(v)，(iv)的2条的合成途径，合成了标题的化合物(68)。
(i)3-(喹啉-8-基)苯甲酸甲酯
在4mL的H2O，23mL的甲苯以及6.7mL的甲醇混合溶剂中，将1.04g(5.77mmol)的间(甲氧基羰基)苯基硼酸，1.00g(3.67mmol)的喹啉-8-基三氟甲磺酸酯，125mg(0.11mmol)的四(三苯基膦)钯(0)以及611mg(5.77mmol)的碳酸钠加热回流20小时。反应终止后，减压蒸馏除去有机溶剂，向残渣中加入H2O，用醋酸乙酯进行抽提。随后，将有机层用饱和食盐水洗浄后，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂。通过将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到820mg的3-(喹啉-8-基)苯甲酸甲酯(收率86％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(3H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.58(1H，td，J＝7.7，0.3Hz)，7.62(1H，dd，J＝8.0，7.2Hz)，7.76(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.87(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.94(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz)，8.10(1H，ddd，J＝7.7，1.7，1.3Hz)，8.23(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.37(1H，td，J＝1.7，0.3Hz)，8.96(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)。
(ii)3-(喹啉-8-基)苯甲酸
将820mg(3.11mmol)的3-(喹啉-8-基)苯甲酸甲酯溶解于8.2mL的THF中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液(4.7mL)，在60℃下搅拌1.5小时。随后减压蒸馏除去有机溶剂，向得到的残渣中加入H2O溶解后，在0℃下加入1N盐酸使pH为4。通过滤取析出的固体，进行干燥，得到711mg的3-(喹啉-8-基)苯甲酸(收率92％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.55(3H，m)，7.83(1H，dd，J＝7.1，1.7Hz)，7.9(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，8.00(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，8.06(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，8.23(1H，t，J＝1.5Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.93(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，13.04(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在14mL的THF中，室温下，将0.70g(2.8mmol)的3-(喹啉-8-基)苯甲酸，催化剂量的DMF，0.57g(4.49mmol)的草酰氯搅拌2.5小时。随后，减压蒸馏除去溶剂。在0℃下向该残渣中加入0.52g(2.81mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯以及28mL的DMAc，在室温下搅拌19小时。将反应液冷却后，加入0.2N氢氧化钠水溶液使之为碱性化后，滤取固体，通过干燥，定量地得到5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯。
(iv)5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例64-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.39(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝8.3，4.1Hz)，7.65(1H，t，J＝7.7Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.9，7.3Hz)，7.82-7.92(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.02-8.11(2H，m)，8.27(1H，t，J＝1.5Hz)，8.48(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.73(1H，d，J＝8.8Hz)，8.93(1H，dd，J＝4.1，1.7Hz)，15.63(1H，s)。
(v)5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例64-(i)相同的方法，由实施例63-(i)中所得的5-氯-2-{[(3-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯以及喹啉-8-基硼酸，得到了5-氯-2-({[3-(喹啉-8-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率70％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.4，4.0Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.64-7.70(2H，m)，7.82(1H，dd，J＝7.2，1.8Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.95(1H，dt，J＝8.4，1.4Hz)，8.02-8.08(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝8.2，1.8Hz)，8.40(1H，t，J＝1.8Hz)，8.93-9.01(2H，m)，12.02(1H，s)。
实施例69
5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(69)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(69)。
(i)5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-环己基苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率97％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.58(5H，m)，1.68-2.00(5H，m)，2.46-2.69(1H，m)，3.98(3H，s)，7.31-7.40(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)7.90-8.00(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.93(1H，d，J＝9.1Hz)，11.91(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率79％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.55(5H，m)，1.60-1.94(5H，m)，2.51-2.68(1H，m)，7.35-7.47(2H，m)，7.71(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.80-7.91(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.10(1H，s)。
实施例70
2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸(70)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(70)。
(i)2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由联苯-4-基醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(2H，s)，3.86(3H，s)，7.28-7.52(6H，m)，7.54-7.65(4H，m)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，8.72(1H，d，J＝9.1Hz)，11.03(1H，s)。
(ii)2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-[(联苯-4-基乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸(收率62％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.83(2H，s)，7.31-7.53(5H，m)，7.61-7.72(5H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.53(1H，d，J＝9.0Hz)，11.13(1H，s)。
实施例71
2-[(联苯-4-基氨基甲酰)氨基]-5-氯苯甲酸(71)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(71)。
在10mL的THF中，室温下，将1.0g(5.83mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸以及1.19g(6.10mmol)的异氰酸4-联苯酯搅拌9天。随后减压蒸馏除去溶剂，通过向得到的残渣中加入醋酸乙酯，滤取固体，得到1.81g的标题的2-[(联苯-4-基氨基甲酰)氨基]-5-氯苯甲酸(收率85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.27-7.75(10H，m)，7.93(1H，d，J＝2.7Hz)，8.47(1H，d，J＝9.2Hz)，10.04(1H，s)，10.46(1H，s)。
实施例72
5-氯-2-{[N-(4′-氟-4-甲基联苯基-3-基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(72)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(72)。
(i)5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸
在60mL的甲苯中将3.0g(17.5mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸以及3.95g(35.0mmol)的氯乙酰氯加热回流1小时。随后减压蒸馏除去溶剂，通过向得到的残渣中加入H2O滤取固体，得到4.15g的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸(收率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.48(2H，s)，7.70(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，8.55(1H，d，J＝9.0Hz)，11.77(1H，s)，14.08(1H，brs)。
(ii)5-氯-2-{[N-(4′-氟-4-甲基联苯基-3-基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸
在3mL的DMF中，90℃下，将1.0g(4.0mmol)的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸，1.78g(8.9mmol)的4′-氟-4-甲基联苯基-3-胺以及60mg(0.4mmol)的碘化钠搅拌5.5小时。随后，将反应液用醋酸乙酯稀释，用1N盐酸洗浄，将有机层用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制后，将洗提液合并浓缩，向残渣中加入醋酸乙酯，滤取固体。通过将得到的固体从醋酸乙酯/正己烷中再结晶，得到334mg的标题的5-氯-2-{[N-(4′-氟-4-甲基联苯基-3-基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(收率20％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.29(3H，s)，4.04(2H，s)，6.04(1H，brs)，6.59(1H，d，J＝1.5Hz)，6.84(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.15-7.29(2H，m)，7.50-7.62(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.88(1H，d，J＝2.7Hz)，8.77(1H，d，J＝9.0Hz)，11.96(1H，s)，13.89(1H，brs)。
实施例73
5-氯-2-{[N-(二苯基甲基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(73)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(73)。
在3mL的DMF溶液中，80℃下，将实施例72-(i)中得到的1.0g(4.0mmol)的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸，2.94g(16.0mmol)的二苯甲胺以及60mg(0.4mmol)的碘化钠搅拌1小时。随后用醋酸乙酯稀释，用1N盐酸洗浄，将有机层用无水硫酸钠干燥后，减压蒸馏除去溶剂。向浓缩的残渣中加入醋酸乙酯，滤取固体，通过干燥，得到744mg的标题的5-氯-2-{[N-(二苯基甲基)氨基乙酰基]氨基}苯甲酸(收率49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.86(2H，s)，5.64(1H，s)，7.30-7.50(6H，m)，7.64-7.78(5H，m)，7.90(1H，d，J＝2.6Hz)，8.20(1H，J＝8.9Hz)，10.55(1H，brs)，11.05(1H，s)。
实施例74
2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(74)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(74)。
(i)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-环己基苯甲酸以及2-氨基-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯，得到了2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14(9H，s)，1.20-1.58(5H，m)，1.70-1.98(5H，m)，2.15(3H，s)，2.49-2.69(1H，m)，7.10-7.21(2H，m)，7.43-7.44(5H，m)，7.92-8.00(2H，m)，12.28(1H，s)。
(ii)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸
以与实施例5-(ii)相同的方法，由2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸叔丁酯，得到了标题的2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-甲基-4-苯基噻吩-3-羧酸(收率78％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.10-1.58(5H，m)，1.62-1.92(5H，m)，2.11(3H，s)，2.52-2.70(1H，m)，7.15-7.51(7H，m)，7.80-7.90(2H，m)，12.39(1H，s)，12.92(1H，brs)。
实施例75
5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(75)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(75)。
(i)5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在0℃下向1.0g(5.4mmol)的2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯的THF/氯仿(30mL/60mL)混合溶液中，加入0.77g(5.9mmol)的N，N-二异丙基乙基胺以及1.19g(5.9mmol)的氯蚁酸对硝基苯酯，在室温下搅拌1.5小时。随后，在室温下加入1.36g(5.4mmol)的1-二苯甲基哌嗪，搅拌16小时。向反应液中加入醋酸乙酯并用饱和食盐水洗浄，将有机层用无水硫酸钠干燥，将液体通过硅胶。通过在减压下浓缩得到的有机层，将残渣从醋酸乙酯/正己烷中再结晶，得到1.81g的5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.22-2.47(4H，m)，3.41-3.55(4H，m)，3.82(3H，s)，4.35(1H，s)，7.14-7.37(6H，m)，7.39-7.49(4H，m)，7.60(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.84(1H，d，J＝2.7Hz)，8.31(1H，d，J＝9.1Hz)，10.23(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.87-4.24(9H，m)，5.58(1H，brs)，7.31-7.53(6H，m)，7.63(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.73-8.01(4H，m)，7.89(1H，d，J＝2.7Hz)，8.32(1H，d，J＝9.1Hz)，10.81(1H，s)，12.51(1H，brs)。
实施例76
5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(76)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(76)。
(i)5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由(二苯基甲氧基)醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，4.13(2H，s)，5.51(1H，s)，7.21-7.58(11H，m)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz)，8.76(1H，d，J＝9.1Hz)，11.89(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(二苯基甲氧基)乙酰基]氨基}苯甲酸(收率76％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.10(2H，s)，5.69(1H，s)，7.21-7.41(6H，m)，7.50-7.59(4H，m)，7.69(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.68(1H，d，J＝9.1Hz)，12.03(1H，s)。
实施例77
5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)苯甲酸(77)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(77)。
在5mL的DMF溶液中，80℃下，将实施例72-(i)中得到的1.0g(4.0mmol)的5-氯-2-[(氯乙酰基)氨基]苯甲酸，l.0g(4.0mmo1)的1-二苯甲基哌嗪，1.1g(8.8mmol)的N，N-二异丙基乙基胺以及60mg(0.4mmol)的碘化钠搅拌3小时。随后减压蒸馏除去溶剂，向残渣中加入H2O，滤取固体并进行干燥。将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制后，通过从醋酸乙酯/正己烷中再结晶，得到198mg的标题的5-氯-2-({[4-(二苯基甲基)哌嗪-1-基]乙酰基}氨基)苯甲酸(收率11％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：2.27-2.74(8H，m)，3.19(2H，s)，4.22(1H，s)，7.12-7.49(10H，m)，7.64(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.93(1H，d，J＝2.7Hz)，8.72(1H，d，J＝9.1Hz)，12.09(1H，s)，13.90(1H，brs)。
实施例78
2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(78)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(78)。
(i)2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，6.99(1H，d，J＝15.7Hz)，7.34-7.57(3H，m)，7.61-7.89(8H，m)，7.90(1H，d，J＝2.5Hz)，8.40(1H，d，J＝9.0Hz)，10.79(1H，s)。
(ii)2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(2E)-3-(联苯-4-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率36％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.95(1H，d，J＝15.7Hz)，7.34-7.56(3H，m)，7.62-7.88(8H，m)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，8.65(1H，d，J＝9.0Hz)，11.37(1H，s)。
实施例79
5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(79)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(79)。
(i)3-(环己-1-烯-1-基)苯甲腈
以与实施例32-(i)相同的方法，由1-环己烯基三氟甲磺酸酯以及(3-氰苯基)硼酸，得到了3-(环己-1-烯-1-基)苯甲腈(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.57-1.87(4H，m)，2.15-2.29(2H，m)，2.31-2.45(2H，m)，6.14-6.22(1H，m)，7.39(1H，td，J＝7.7，0.6Hz)，7.49(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.60(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.60-7.66(1Hm)。
(ii)3-(环己-1-烯-1-基)苯甲酸
以与实施例32-(ii)相同的方法，由3-(环己-1-烯-1-基)苯甲腈，定量地得到了3-(环己-1-烯-1-基)苯甲酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-1.90(4H，m)，2.17-2.31(2H，m)，2.38-2.52(2H，m)，6.18-6.26(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.8Hz)，7.63(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，7.96(1H，dt，J＝7.8，1.6Hz)，8.13(1M，t，J＝1.6Hz)。
(iii)5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-(环己-1-烯-1-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.56-1.90(4H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.41-2.54(2H，m)，3.98(3H，s)，6.22-6.30(1H，m)，7.45(1H，t，J＝7.8Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.58(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，7.84(1H，dt，J＝7.8，1.5Hz)，8.03-8.09(2H，m)，8.93(1H，d，J＝9.1Hz)，11.95(1H，s)。
(iv)5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.54-1.85(4H，m)，2.14-2.29(2H，m)，2.36-2.50(2H，m)，6.25-6.34(1H，m)，7.52(1H，t，J＝7.7Hz)，7.68(1H，d，J＝7.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.81(1H，d，J＝7.7Hz)，7.95(1H，s)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.1Hz)，12.13(1H，s)，14.26(1H，brs)。
实施例80
5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(80)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(80)。
(i)3-环己基苯甲酸
向实施例79-(ii)中得到的289mg(1.4mmol)的3-(环己-1-烯-1-基)苯甲酸的乙醇(10mL)溶液中加入28mg的10％Pd-C后，在氢气气氛，室温下搅拌41小时。将反应液进行滤纸过滤后，通过浓缩滤液，定量地得到了3-环己基苯甲酸。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.60(5H，m)，1.68-2.01(5H，m)，2.48-2.68(1H，m)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90-8.00(2H，m)。
(ii)5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-环己基苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.18-2.01(10H，m)，2.51-2.72(1H，m)，3.98(3H，s)，7.37-7.49(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.79-7.86(1H，m)，7.88-7.93(1H，m)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.93(1H，d，J＝9.1Hz)，11.93(1H，s)。
(iii)5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(3-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率97％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.59(5H，m)，1.63-1.98(5H，m)，2.51-2.72(1H，m)，7.44-7.55(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.74-7.84(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)，8.75(1H，d，J＝9.0Hz)，12.12(1H，s)，14.26(1H，brs)。
实施例81
5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(81)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(81)。
(i)5-溴-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-环己基苯甲酸以及2-氨基-5-溴苯甲酸甲酯，得到了5-溴-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率92％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.08-1.58(5H，m)，1.69-2.01(5H，m)，2.42-2.72(1H，m)，3.97(3H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，7.90-7.99(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.5Hz)，8.87(1H，d，J＝9.1Hz)，11.91(1H，s)。
(ii)5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由5-溴-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯以及1-环己烯-1-基-硼酸频哪醇酯，得到了5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.15-1.99(14H，m)，2.15-2.30(2H，m)，2.35-2.48(2H，m)，2.48-2.67(1H，m)，3.97(3H，s)，6.11-6.20(1H，m)，7.30-7.40(1H，m)，7.63(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.91-8.01(2H，m)，8.08(1H，d，J＝2.3Hz)，8.86(1H，d，J＝8.9Hz)，11.93(1H，s)。
(iii)5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率96％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.06-1.94(14H，m)，2.11-2.27(2H，m)，2.30-2.44(2H，m)，2.52-2.70(1H，m)，6.16-6.26(1H，m)，7.37-7.48(2H，m)，7.73(1H，d，J＝8.8，2.3Hz)，7.82-7.92(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2.3Hz)，8.68(1H，d，J＝8.8Hz)，12.11(1H，s)，13.84(1H，brs)。
实施例82
5-环己基-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(82)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(82)。
向实施例81中得到的216mg(0.54mmol)的5-(环己-1-烯-1-基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸的乙醇(11mL)/DMF(1mL)溶液中加入22mg的10％Pd-C后，在氢气气氛，室温下搅拌72小时。将反应液进行滤纸过滤后，通过浓缩滤液，得到195mg的标题的5-环己基-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-1.98(20H，m)，2.52-2.68(2H，m)，7.37-7.47(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.80-7.93(3H，m)，8.63(1H，d，J＝8.7Hz)，12.13(1H，s)，13.77(1H，brs)。
实施例83
5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(83)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(83)。
(i)5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-(吡咯烷-1-基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率43％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.97-2.12(4H，m)，3.30-3.43(4H，m)，3.97(3H，s)，6.55-6.65(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝9.2，2.6Hz)，7.88-7.98(2H，m)，8.02(1H，d，J＝2.6Hz)，8.95(1H，d，J＝9.2Hz)，11.77(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(吡咯烷-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸盐酸盐(收率82％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.82-2.12(4H，m)，3.14-3.46(4H，m)，6.56-6.70(2H，m)，7.68(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，7.71-7.83(2H，m)，7.97(1H，d，J＝2.7Hz)，8.79(1H，d，J＝9.1Hz)，11.94(1H，s)，14.07(1H，brs)。
实施例84
5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸(84)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(84)。
(i)5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由螺环[5.5]十一-1-烯--2-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.23-1.83(14H，m)，2.33-2.44(2H，m)，3.95(3H，s)，6.80(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.83(1H，d，J＝9.1Hz)，11.34(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(螺环[5.5]十一-1-烯--2-基羰基)氨基]苯甲酸(收率59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.25-1.87(14H，m)，2.19-2.34(2H，m)，6.70(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.95(1H，d，J＝2.7Hz)，8.68(1H，d，J＝2.7Hz)，11.66(1H，s)，14.15(1H，brs)。
实施例85
5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸(85)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(85)。
(i)5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由螺环[5.5]十一烷-2-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯(收率84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.83-1.79(16H，m)，1.86-2.06(2H，m)，2.36-2.58(1H，m)，3.95(3H，s)，7.48(1H，dd，J＝9.1，2.7Hz)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.1Hz)，11.01(1H，s)。
(ii)5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-[(螺环[5.5]十一烷-2-基羰基)氨基]苯甲酸(收率59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.80-1.69(16H，m)，1.77-2.02(2H，m)，2.35-2.51(1H，m)，7.64(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.91(1H，d，J＝2.7Hz)，8.53(1H，d，J＝9.0Hz)，11.14(1H，s)，14.00(1H，brs)。
实施例86
5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(86)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(86)。
(i)5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-(4-甲苯基)金刚烷-1-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-2.39(14H，m)，2.32(3H，s)，3.95(3H，s)，7.10-7.19(2H，m)，7.26-7.34(2H，m)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.80(1H，d，J＝9.1Hz)，11.25(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(4-甲苯基)金刚烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(收率49％)。
1H(DMSO-d6)δ：1.56-2.32(14H，m)，2.26(3H，s)，7.06-7.16(2H，m)，7.22-7.32(2H，m)，7.66(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.94(1H，d，J＝2.7Hz)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)，11.46(1H，s)，14.12(1H，brs)。
实施例87
5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(87)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(87)。
(i)5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
在DMF(10mL)中，室温下，将实施例63-(i)中得到的0.5g(1.2mmol)的5-氯-2-{[(3-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，146mg(1.4mmol)的三乙基胺，11.5mg(0.06mmol)的碘化铜，25mg(0.036mmol)的双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)以及208mg(1.92mmol)的环己基乙炔搅拌21小时。将反应液用醋酸乙酯稀释，依次用H2O，稀盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗浄后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到169mg的5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率36％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.22-1.99(10H，m)，2.54-2.70(1H，m)，3.99(3H，s)，7.43(1H，t，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.58(1H，dt，J＝7.7，1.4Hz)，7.88(1H，dt，J＝7.7，1.4Hz)，8.04-8.09(1H，m)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.91(1H，d，J＝9.1Hz)，11.92(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率90％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.20-1.95(10H，m)，2.58-2.76(1H，m)，7.56(1H，t，J＝7.9Hz)，7.64(1H，dt，J＝7.6，1.5Hz)，7.74(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，7.85-7.93(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.7Hz)，8.65(1H，d，J＝8.9Hz)，12.03(1H，s)，14.15(1H，brs)。
实施例88
5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(88)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(88)。
(i)5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-碘苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.70-7.78(2H，m)，7.84-7.92(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.88(1H，d，J＝9.1Hz)，11.97(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例87-(i)相同的方法，由5-氯-2-{[(4-碘苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯以及环己基乙炔，定量地得到了5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.17-2.00(10H，s)，2.54-2.70(1H，m)，3.98(3H，s)，7.48-7.57(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.90-7.99(2H，m)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.91(1H，d，J＝9.1Hz)，11.95(1H，s)。
(iii)5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(环己基乙炔基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率80％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.12-1.96(10H，m)，2.58-2.78(1H，m)，7.52-7.62(2H，m)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.85-7.95(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.69(1H，d，J＝9.0Hz)，12.09(1H，s)，14.13(1H，brs)。
实施例89
2-{[(2E)-3-(联苯基-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(89)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(89)。
(i)2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，6.58(1H，J＝15.6Hz)，7.27(1H，t，J＝7.8Hz)，7.44-7.55(2H，m)，7.53(1H，d，J＝9.1，2.5Hz)，7.67(1H，dd，J＝15.6Hz)，7.73(1H，t，J＝1.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.85(1H，d，J＝9.1Hz)，11.31(1H，s)。
(ii)2-{[(2E)-3-(联苯-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例32-(i)相同的方法，由2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及苯基硼酸，得到了2-{[(2E)-3-(联苯-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，6.66(1H，J＝15.7Hz)，7.29-7.67(9Hm)，7.79(1H，s)，7.82(1H，d，J＝15.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.89(1H，d，J＝9.1Hz)，11.30(1H，s)。
(iii)2-{[(2E)-3-(联苯-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(2E)-3-(联苯-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(2E)-3-(联苯-3-基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸(收率53％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.06(1H，d，J＝15.7Hz)，7.35-7.59(4H，m)，7.66-7.81(6H，m)，7.96(1H，d，J＝2.6Hz)，8.05(1H，s)，8.64(1H，d，J＝9.0Hz)，11.27(1H，s)。
实施例90
5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(90)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(90)。
(i)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例13-(ii)相同的方法，由实施例89-(i)中得到的2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及2-(环己-1-烯-1-基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环，得到了5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率60％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.59-1.90(4H，m)，2.16-2.31(2H，m)，2.36-2.51(2H，m)，3.98(3H，s)，6.12-6.20(1H，s)，6.60(1H，d，J＝15.6Hz)，7.28-7.48(3H，m)，7.53(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.58(1H，s)，7.77(1H，d，J＝15.6Hz)，8.03(1H，d，J＝2.6Hz)，8.88(1H，d，J＝9.1Hz)，11.26(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({(2E)-3-[3-(环己-1-烯-1-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸(收率73％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.50-1.85(4H，m)，2.12-2.28(2H，m)，2.35-2.49(2H，m)，6.20-6.30(1H，m)，6.96(1H，d，J＝15.7Hz)，7.37(1H，t，J＝7.5Hz)，7.45(1H，d，J＝7.5Hz)，7.59(1H，d，J＝7.5Hz)，7.64(1H，d，J＝15.7Hz)，7.70(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，7.74(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.6Hz)，8.61(1H，d，J＝9.0Hz)，11.23(1H，s)。
实施例91
5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸(91)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(91)。
(i)5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯以及5-氯-2-{[(2Z)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-环己基丙-2-炔酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯以及5-氯-2-{[(2Z)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯的混合物后，通过用硅胶色谱进行分离精制，得到了5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率26％)以及5-氯-2-{[(2Z)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率36％)。
5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.03-1.86(10H，m)，3.94(3H，s)，3.94-4.12(1H，m)，6.11(1H，s)，7.49(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.73(1H，d，J＝9.1Hz)，11.03(1H，s)。
5-氯-2-{[(2Z)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.09-1.55(5H，m)，1.63-2.02(5H，m)，2.23-2.40(1H，m)，3.94(3H，s)，6.11(1H，d，J＝0.5Hz)，7.50(1H，dd，J＝9.1，2.5Hz)，8.00(1H，d，J＝2.5Hz)，8.79(1H，d，J＝9.1Hz)，11.16(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(2E)-3-氯-3-环己基丙-2-烯酰基]氨基}苯甲酸(收率49％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97-1.85(10H，m)，3.84-4.03(1H，m)，6.32(1H，s)，7.65(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.90(1H，d，J＝2.7Hz)，8.38(1H，d，J＝9.0Hz)，10.99(1H，s)。
实施例92
5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(92)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(92)。
(i)5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例87-(i)相同的方法，由5-溴-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯以及环己基乙炔，得到了5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.10-2.00(20H，m)，2.45-2.68(2H，m)，3.96(3H，s)，7.30-7.40(2H，m)，7.60(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.90-8.00(2H，m)，8.12(1H，d，J＝2.1Hz)，8.88(1H，d，J＝8.8Hz)，11.99(1H，s)。
(ii)5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率69％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.09-2.02(20H，m)，2.51-2.74(2H，m)，7.38-7.49(2H，m)，7.64(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.81-7.92(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，8.71(1H，d，J＝8.7Hz)，12.18(1H，s)，13.99(1H，brs)。
实施例93
5-(2-环己基乙基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(93)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(93)。
在乙醇(4mL)中，室温下，将实施例92中得到的55mg(0.13mmol)的5-(环己基乙炔基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸以及55mg的Pd-C搅拌5天。随后进行过滤，通过浓缩滤液，得到45mg的标题的5-(2-环己基乙基)-2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}苯甲酸(收率81％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.75-1.92(23H，m)，2.51-2.69(3H，m)，7.35-7.48(3H，m)，7.82-7.93(3H，m)，8.61(1H，d，J＝8.5Hz)，12.73(1H，s)。
实施例94
2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(94)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(94)。
(i)3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酸
以与实施例4-(iii)相同的方法，由1-(4-乙炔基苯基)金刚烷，得到了3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酸(收率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.56-2.19(15H，m)，7.44-7.50(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，13.73(1H，brs)。
(ii)2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯以及2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]-3-氯丙-2-烯酰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯的混合物。随后，以与实施例3-(ii)相同的方法，由上述混合物得到了标题的2-({3-[4-(金刚烷-1-基)苯基]丙-2-炔酰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率35％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.60-2.17(15H，m)，7.43-7.53(2H，m)，7.55-7.65(2H，m)，7.71(1H，d，J＝8.9，2.7Hz)，8.34(1H，d，J＝8.9Hz)，11.58(1H，s)。
实施例95
2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸(95)的制备
依照后述的Step(i)～(iv)，合成了标题的化合物(95)。
(i)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-环己基苯甲酸以及2-氨基-5-碘苯甲酸甲酯，得到了2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.16-1.57(5H，m)，1.67-2.01(5H，m)，2.47-2.68(1H，m)，3.97(3H，s)，7.31-7.40(2H，m)，7.86(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.90-7.99(2H，m)，8.38(1H，d，J＝2.2Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，11.91(1H，s)。
(ii)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯
以与实施例87-(i)相同的方法，由2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-碘苯甲酸甲酯以及乙炔基三甲基硅烷，定量地得到了2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.26(9H，s)，1.16-1.58(5H，m)，1.69-2.00(5H，m)，2.47-2.70(1H，m)，3.97(3H，s)，7.31-7.40(2H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.91-8.00(2H，m)，8.20(1H，d，J＝2.0Hz)，8.91(1H，d，J＝8.8Hz)，12.04(1H，s)。
(iii)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸甲酯
在0℃下向322mg(0.74mmol)的2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]苯甲酸甲酯的THF(9mL)溶液中，加入351mg(1.1mmol)的四丁基氟化铵三水合物，搅拌1.5小时。随后，将反应液用醋酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗浄后，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到208mg的2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸甲酯(收率78％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.14-1.55(5H，m)，1.68-2.00(5H，m)，2.47-2.70(1H，m)，3.08(1H，s)，3.98(3H，s)，7.32-7.41(2H，m)，7.70(1H，dd，J＝8.8，2.1Hz)，7.92-8.01(2H，m)，8.23(1H，d，J＝2.1Hz)，8.93(1H，d，J＝8.8Hz)，12.05(1H，s)。
(iv)2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸甲酯，得到了标题的2-{[(4-环己基苯基)羰基]氨基}-5-乙炔基苯甲酸(收率85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.08-1.16(5H，m)，1.61-1.95(5H，m)，2.50-2.70(1H，m)，4.25(1H，s)，7.83-7.50(2H，m)，7.76(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.81-7.92(2H，m)，8.09(1H，d，J＝2.1Hz)，8.74(1H，d，J＝8.7Hz)，12.22(1H，s)，14.03(1H，brs)。
实施例96
2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(96)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(96)。
(i)2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯以及2-{[(4-{金刚烷-1-基[(三氟乙酰基)氧基]甲基}苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
在室温下向实施例56-(ii)中得到的350mg(0.77mmol)的2-({[4-(金刚烷-1-基羰基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯中加入4mL的TFA后，再加入360mg(3.1mmol)的三乙基硅烷，搅拌17小时。将反应液用醋酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗浄后，再将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过将得到的粗生成物用硅胶色谱进行分离精制，得到70mg的2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯(收率21％)，以及262mg的2-{[(4-{金刚烷-1-基[(三氟乙酰基)氧基]甲基}苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯(收率62％)。
2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.75(12H，m)，1.94(3H，brs)，2.45(2H，s)，3.99(3H，s)，7.19-7.29(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.89-7.98(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.94(1H，d，J＝9.1)，11.93(1H，s)。
2-{[(4-{金刚烷-1-基[(三氟乙酰基)氧基]甲基}苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯
1H-NMR(CDCl3)δ：1.44-1.80(12H，m)，2.01(3H，brs)，3.99(3H，s)，5.52(1H，s)，7.36-7.44(2H，m)，7.56(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.98-7.06(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.92(1H，d，J＝9.1Hz)，11.99(1H，s)。
(ii)2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-({[4-(金刚烷-1-基甲基)苯基]羰基}氨基)-5-氯苯甲酸(收率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.30-1.79(12H，m)，1.91(3H，brs)，2.45(2H，s)，7.24-7.35(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.80-7.91(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.6Hz)，8.73(1H，d，J＝9.0Hz)，12.08(1H，s)。
实施例97
2-[({4-[金刚烷-1-基(羟基)甲基]苯基}羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(97)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(97)。
以与实施例3-(ii)相同的方法，由实施例96-(i)中得到的2-{[(4-{金刚烷-1-基[(三氟乙酰基)氧基]甲基}苯基)羰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-[({4-[金刚烷-1-基(羟基)甲基]苯基}羰基)氨基]-5-氯苯甲酸(收率95％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21-2.05(15H，m)，4.14(1H，s)，5.27(1H，brs)，7.38-7.48(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.83-7.93(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.08(1H，s)，13.97(1H，brs)。
实施例98
5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(98)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(98)。
(i)5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-(1-甲基环己基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.21(3H，s)，1.28-1.71(8H，m)，1.96-2.15(2H，m)，3.98(3H，s)，7.49-7.58(2H，m)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.94-8.02(2H，m)，8.06(1H，d，J＝2.6Hz)，8.95(1H，d，J＝9.1)，11.94(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸
以与实施例3-(ii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(1-甲基环己基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸(收率70％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.17(3H，s)，1.23-1.68(8H，m)，1.93-2.13(2H，m)，7.54-7.65(2H，m)，7.74(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.85-7.96(2H，m)，8.00(1H，d，J＝2.7Hz)，8.74(1H，d，J＝9.0Hz)，12.08(1H，s)，14.19(1H，brs)。
实施例99
5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(99)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(99)。
(i)5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由3-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.96(3H，s)，5.76(2H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.0，2.6Hz)，7.47(1H，t，J＝8.0Hz)，7.55(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.60-7.76(3H，m)，7.85-8.01(3H，m)，8.05(1H，d，J＝2.6Hz)，8.47-8.57(2H，m)，8.90(1H，d，J＝9.1Hz)，11.96(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[3-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率83％)。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ5.46(2H，s)，7.30(1H，dd，J＝8.2，2.4Hz)，7.38(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.48(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58-7.86(5H，m)，7.97-8.10(3H，m)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，8.69(1H，d，J＝8.8Hz)15.59(1H，s)。
实施例100
5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(100)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(100)。
(i)5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由4-(喹啉-2-基甲氧基)苯甲酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.97(3H，s)，5.46(2H，s)，7.09-7.18(2H，m)，7.51-7.62(1H，m)，7.53(1H，dd，J＝9.1，2.6Hz)，7.66(1H，d，J＝8.5Hz)，7.71-7.81(1H，m)，7.84(1H，dd，J＝8.2，1.1Hz)，7.95-8.03(2H，m)，8.04(1H，d，J＝2.6Hz)，8.10(1H，d，J＝8.4Hz)，8.21(1H，d，J＝8.5Hz)，8.91(1H，d，J＝9.1Hz)，11.88(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({[4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸钠(收率93％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.48(2H，s)，7.17-7.28(2H，m)，7.38(1H，dd，J＝8.9，2.8Hz)，7.59-7.69(1H，m)，7.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76-7.86(1H，m)，7.95-8.10(5H，m)，8.45(1H，d，J＝8.5Hz)，8.70(1H，d，J＝8.9Hz)，15.32(1H，s)。
实施例101
5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠(101)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(101)。
(i)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例32-(i)相同的方法，由实施例89-(i)中得到的2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及8-喹啉硼酸，得到了5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率48％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.95(3H，s)，6.65(1H，d，J＝15.6Hz)，7.41-7.94(10H，m)，8.02(1H，d，J＝2.5Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.88(1H，d，J＝9.1Hz)，8.97(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，11.27(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({(2E)-3-[3-(喹啉-8-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠(收率31％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.72(1H，d，J＝15.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.47-7.80(6H，m)，7.86(1H，dd，J＝7.1，1.5Hz)，7.93(1H，s)，7.95(1H，d，J＝2.8Hz)，8.05(1H，dd，J＝8.1，1.4Hz)，8.47(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.63(1H，d，J＝8.8Hz)，8.94(1H，dd，J＝4.1，1.8Hz)，14.81(1H，s)。
实施例102
N-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(102)的制备
依照后述的Step(i)～(iii)，合成了标题的化合物(102)。
(i)3-溴-N-(4-氯-2-氰苯基)苯甲酰胺
以与实施例3-(i)相同的方法，由2-氨基-5-氯苯甲腈以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了3-溴-N-(4-氯-2-氰苯基)苯甲酰胺(收率71％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41(1H，t，J＝7.9Hz)，7.58-7.68(2H，m)，7.75(1H，ddd，J＝7.9，1.8，0.9Hz)，7.80(1H，ddd，J＝7.9，1.8，0.9Hz)，8.09(1H，t，J＝1.8Hz)，8.30(1H，brs)，8.49-8.57(1H，m)。
(ii)N-(4-氯-2-氰苯基)-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺
以与实施例32-(i)相同的方法，由3-溴-N-(4-氯-2-氰苯基)苯甲酰胺以及8-喹啉硼酸，得到了N-(4-氯-2-氰苯基)-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(收率30％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.46(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，7.56-7.72(4H，m)，7.79(1H，dd，J＝7.2，1.6Hz)，7.89(1H，dd，J＝8.1，1.5Hz)，7.92-8.00(2H，m)，8.24(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.33(1H，t，J＝1.6Hz)，8.51(1H，brs)，8.60-8.68(1H，m)，8.99(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)。
(iii)N-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺
向400mg(1.04mmol)的N-(4-氯-2-氰苯基)-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺的甲苯(50mL)溶液中加入240mg(2.08mmol)的叠氮化三甲基硅烷，以及25.9mg(0.10mmol)的二丁基氧化锡，在100℃下搅拌66小时。浓缩反应液后，加入醋酸乙酯，滤取固体。将得到的固体用DMF/IPE进行再结晶。将得到的固体悬浊于H2O中，在80℃下搅拌6小时后，加入稀盐酸，通过滤取固体并进行干燥，得到了242mg的标题的N-[4-氯-2-(1H-四唑-5-基)苯基]-3-(喹啉-8-基)苯甲酰胺(收率54％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.62(1H，d，J＝8.3，4.2Hz)，7.67-7.81(3H，m)，7.89-8.02(2H，m)，8.04-8.14(3H，m)，8.35(1H，s)，8.50(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，8.61(1H，d，J＝9.0Hz)，8.95(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，11.65(1H，s)。
实施例103
5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠(103)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(103)。
(i)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯
以与实施例32-(i)相同的方法，由实施例89-(i)中得到的2-{[(2E)-3-(3-溴苯基)丙-2-烯酰基]氨基}-5-氯苯甲酸甲酯以及3-吡啶硼酸，得到了5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯(收率50％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.98(3H，s)，6.67(1H，d，J＝15.6Hz)，7.42(1H，dd，J＝7.9.4.8，0.7Hz)，7.47-7.69(4H，m)，7.77(1H，t，J＝1.6Hz)，7.82(1H，d，J＝15.6Hz)，7.92(1H，ddd，J＝7.9，2.4，1.7Hz)，8.03(1H，d，J＝2.5Hz)，8.65(1H，dd，J＝4.8，1.7Hz)，8.88(1H，d，J＝9.1Hz)，8.88(1H，dd，J＝2.4，0.7Hz)，11.33(1H，s)。
(ii)5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-({(2E)-3-[3-(吡啶-3-基)苯基]丙-2-烯酰基}氨基)苯甲酸钠(收率85％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.86(1H，d，J＝15.7Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.47-7.62(2H，m)，7.67(1H，d，J＝15.7Hz)，7.72-7.82(2H，m)，7.98(1H，d，J＝2.8Hz)，8.09(1H，s)，8.19(1H，ddd，J＝8.0，2.2，1.7Hz)，8.61(1H，dd，J＝4.6，1.7Hz)，8.68(1H，d，J＝8.8Hz)，9.00(1H，d，J＝2.2Hz)，14.72(1H，s)。
实施例104
5-氯-2-({[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(104)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(104)。
在以与实施例3-(i)相同的方法，由5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-({[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯之后，再以与实施例3-(ii)相同的方法，得到了标题的5-氯-2-({[5-(4-氟苯基)噻吩-2-基]羰基}氨基)苯甲酸(收率47％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.23-7.40(2H，m)，7.53-7.92(5H，m)，7.98(1H，d，J＝2.7Hz)，8.56(1H，d，J＝9.0Hz)，12.06(1H，s)。
实施例105
5-氯-2-{[(5-苯基呋喃-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(105)的制备
依照后述的Step，合成了标题的化合物(105)。
在以与实施例3-(i)相同的方法，由5-苯基呋喃-2-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(5-苯基呋喃-2-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯之后，再以与实施例3-(ii)相同的方法，得到了标题的5-氯-2-{[(5-苯基呋喃-2-基)羰基]氨基}苯甲酸(收率77％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.26(1H，d，J＝3.7Hz)，7.36-7.58(3H，m)，7.42(1H，d，J＝3.7Hz)，7.73(1H，dd，J＝9.0，2.7Hz)，7.89-7.99(2H，m)，8.01(1H，d，J＝2.7Hz)，8.77(1H，d，J＝9.0Hz)，12.47(1H，s)，14.33(1H，brs)。
实施例106
2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸钠(106)的制备
依照后述的Step(i)～(vi)，合成了标题的化合物(106)。
(i)[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯
在0℃下向1.0g(3.9mmol)的4-(金刚烷-1-基)苯甲酸的30mL的叔丁醇悬浊液中，加入1.18g(4.29mmol)的叠氮磷酸二苯酯和434mg(4.29mmol)的三乙基胺，在80℃下搅拌4.5小时后，加入40mL的THF再搅拌2小时。随后减压蒸馏除去溶剂。向该残渣中，加入醋酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行洗浄，再用无水硫酸钠进行干燥，减压蒸馏除去溶剂。通过将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，得到了679mg的[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(收率53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.51(9H，s)，1.71-1.81(6H，m)，1.84-1.92(6H，m)，2.02-2.14(3H，m)，6.40(1H，brs)，7.26-7.31(4H，m)。
(ii)4-(金刚烷-1-基)苯胺
向678mg(2.07mmol)的[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基甲酸叔丁酯中加入4mL的醋酸乙酯后，在0℃下加入4mL的4N盐酸/醋酸乙酯，在室温下搅拌10小时。减压蒸馏除去溶剂后，向该残渣中加入醋酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水进行洗浄，用无水硫酸钠干燥，通过减压蒸馏除去溶剂，定量地得到4-(金刚烷-1-基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.60-2.17(15H，m)，3.46(2H，brs)，6.61-6.71(2H，m)，7.11-7.21(2H，m)。
(iii){[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧)醋酸乙酯
向400mg(1.76mmol)的4-(金刚烷-1-基)苯胺中加入5mL的THF，再加入292mg(2.11mmol)的碳酸钾之后，在0℃下加入291mg(1.94mmol)的氯乙醛酸乙酯，在室温下搅拌2小时。随后，用硅胶过滤，浓缩滤液后，通过将得到的粗生成物用硅胶柱色谱进行分离精制，定量地得到了{[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧)醋酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64-2.18(15H，m)，4.42(2H，q，J＝7.2Hz)，7.32-7.41(2H，m)，7.53-7.62(2H，m)，8.85(1H，s)。
(iv){[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)醋酸
向600mg(1.83mmol)的{[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)醋酸乙酯中加入THF(18mL)以及乙醇(6mL)后，再加入2.7mL的1N氢氧化钠水溶液，在70℃下加热2小时。随后，加入1N盐酸进行酸性化后，减压蒸馏除去有机溶剂。过滤得到的固体，用H2O以及正己烷洗浄，通过干燥，得到492mg的{[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)醋酸(收率90％)。
1H-NMR(DNSO-d6)δ：1.52-2.13(15H，m)，7.27-7.38(2H，m)，7.62-7.72(2H，m)，10.65(1H，s)。
(v)2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由{[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)醋酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯(收率84％)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.55-2.16(15H，m)，3.93(3H，s)，7.29-7.41(2H，m)，7.73-7.83(2H，m)，7.83(1H，dd，J＝9.0，2.6Hz)，8.01(1H，d，J＝2.6Hz)，8.65(1H，d，J＝9.0Hz)，10.92(1H，s)，12.39(1H，s)。
(vi)2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸甲酯，得到了标题的2-[({[4-(金刚烷-1-基)苯基]氨基}(氧代)乙酰基)氨基]-5-氯苯甲酸钠(收率68％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.62-2.14(15H，m)，7.29-7.39(2H，m)，7.43(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.73-7.84(2H，m)，7.99(1H，d，J＝2.8Hz)，8.60(1H，d，＝8.8Hz)，10.65(1H，s)，15.39(1H，s)。
实施例107
5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸钠(107)的制备
依照后述的Step(i)～(ii)，合成了标题的化合物(107)。
(i)5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯
以与实施例3-(i)相同的方法，由2-苯基喹啉-4-羧酸以及2-氨基-5-氯苯甲酸甲酯，得到了5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯(收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.90(3H，s)，7.42-7.68(5H，m)，7.80(1H，ddd，J＝8.3，6.9，1.4Hz)，8.09(1H，d，J＝2.6Hz)，8.16(1H，s)，8.18-8.29(3H，m)，8.40(1H，dd，J＝8.4，0.9Hz)，8.99(1H，d，J＝9.1Hz)，11.85(1H，s)。
(ii)5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸钠
以与实施例8-(iii)相同的方法，由5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸甲酯，得到了标题的5-氯-2-{[(2-苯基喹啉-4-基)羰基]氨基}苯甲酸钠(收率89％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.50(1H，dd，J＝8.8，2.8Hz)，7.58-7.66(3H，m)，7.68(1H，ddd，J＝8.2，7.0，1.2Hz)，7.87(1H，ddd，J＝8.2，6.8，1.3Hz)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)，8.19(1H，d，J＝8.2Hz)，8.29-8.46(3H，m)，8.39(1H，s)，8.77(1H，d，J＝8.8Hz)，15.67(1H，s)。
试验例1PAI-1抑制活性的测定
关于上述实施例1～14中调制的各化合物(1)～(7)，(9)～(14)，现有化合物(1)以及(2)(参照表1)，测定并评价了对于人PAI-1(MolecularInnovationInc.制(米国)，以下相同)的抑制作用。
具体而言，在以各种浓度(0.29mM，0.12mM)含有上述各化合物，并含有0.1％Tween80的100mMTris-HCl(pH8)溶液中，加入人由来的PAI-1，在37℃下培养15分钟。随后，向其中加入调整为0.35pmol/μL的人由来组织纤溶酶原激活物(t-PA)(AmericanDiagonostica，Inc.制(米国)，以下相同)，继续在37℃下培养15分钟。然后，向其中添加作为发色性基质的1.25mM的S-2288合成基质(Chromogenixs公司制(意大利)，以下相同)。最终混合液含有100mMTris-HCl(pH8)，30mMNaCl，1％DMSO，0.1％Tween80，67nMPAI-1，9.8nMt-PA，lmMS-2288合成基质以及各化合物(50μM或者20μM)。
对于由于t-PA的作用，从发色基质(S-2288)上被切断而游离的对硝基苯胺，使用分光光度计在吸光度405nm下每5分钟一次，测定了30分钟。对于没有配合化合物(1)～(7)，(9)～(14)的体系，也相同地进行试验，以该体系30中后的PAI-1活性作为100％，评价了添加各被验化合物时的PAI-1活性。其结果一并在表1中示出。
试验例2PAI-1抑制活性的测定
以上述实施例2，4，5，7，8，13～107中调制的各化合物(2)，(4)，(5)，(7)，(8)，(13)，(14)以及(15)～(107)，以及现有化合物(1)～(6)，以及(7)的盐酸盐(参照表2)作为被验化合物，测定并评价了对于人PAI-1(MolecularInnovationInc.制(美国)，以下相同)的抑制作用。
具体而言，向以各种浓度(62.5μM，15.6μM)含有上述各化合物，并含有0.1％PEG-6000以及0.2mMCHAPS的50mMTris-HCl(pH8)溶液中加入人由来的PAI-1，在37℃下培养15分钟。随后向其中加入调整为0.05pmol/μL的人由来组织纤溶酶原激活物(t-PA)(AmericanDiagonostica，Inc.制(美国)，以下相同)，继续在37℃下培养60分钟。然后，向其中添加作为发色性基质的0.25mM的Spectrozymet-PA合成基质(Americandiagnostic公司制(美国)，以下相同)。最终混合液含有50mMTris-HCl(pH8)，150mMNaCl，1％DMSO，0.1％PEG-6000，0.2mMCHAPS，5nMPAI-1，2nMt-PA，0.2mMSpectrozymet-PA合成基质以及各化合物(10μM或者2.5μM)。
对于由于t-PA的作用，从发色基质(Spectrozymet-PA)上被切断而游离的对硝基苯胺，使用分光光度计在吸光度405nm下每20分钟一次，测定了120分钟。对于没有配合上述被验化合物的体系，也相同地进行试验，以该体系120分钟后的PAI-1活性为100％，评价了添加各被验化合物时的PAI-1活性。其结果一并在表2中示出。
【表2】
试验例3大鼠氯化铁诱发血栓模型中的抗血栓効果确认试验
使用大鼠氯化铁诱发血栓模型，确认了实施例4，13，68以及79中制备的化合物(4)，(13)，(68)以及(79)(以下称为被验化合物)的抗血栓効果。
大鼠使用9周龄的SD系雄性大鼠(日本ェスェルシ-公司)，分别n＝10地分群为赋形剂(vehicle)群和被验化合物群。在试验实施处理的2小时前，向被验化合物群中分别经口投与，将被验化合物在研钵中悬浊调制的0.5％羧甲基纤维素钠(CMC)水溶液，使被验化合物的投与量为0.3mg/kg或者1mg/kg。另外，向赋形剂群投与不含被验化合物的0.5％CMC水溶液。随后，在经口投与后第2小时，将各群的大鼠用50mg/kgi.p.的戊巴比妥进行麻醉，在38℃保温的热垫上进行以下的操作。
切开颈部的皮肤，在不损伤颈部的骨格肌下将左颈动脉露出，并小心剥离付着组织。在颈动脉上系上丝线，为了防止浸出液和使实验操作容易进行，在颈动脉背侧上铺上了滤纸。滤纸上放置5mm长的半圆管(SP110，内径1.5mm，夏目制作所)，将血管设置在管内。颈动脉血流用设置在末梢端的袖带型多普勒血流体系(内径1mm)进行测定，通过放大器(日本光電，RMP-6004M)在记录仪(グラフテツク公司，WR3320)上进行记录。在确认了颈动脉血流后，在颈动脉起始部侧卷上滴下了2μL35％(w/w)氯化铁生理食盐水溶液的滤纸(Whatman公司，No.1，2.5mm×4.2mm)(滤纸以在血管圆周方向为4.2mm的方式进行配置)。5分后将滤纸从血管上取下，再将血管用充填在注射器中的0.5mL生理食盐水充分洗浄，随后，对于从血栓生成至颈动脉閉塞为止的时间，进行了最长为30分钟的观察。血流的闭塞以图表上平均血流显示为零的状态为准。
结果在图1中示出。上述观察的结果，与赋形剂群比较，如图3中所示被验化合物群均有意延长了初次闭塞时间，确认了本发明的化合物(化合物(4)，(13)，(68)以及(79))具有优良的抗血栓作用。
参考试验例
对2-[3-(3′-羧基-4′-苯基噻吩-2′-基氨基甲酰)-戊酰胺基]-4-苯基噻吩-3-羧酸(以下称为「化合物a」)，以及2-[3-(3′-羧基-4′-噻吩基噻吩-2′-基氨基甲酰)-戊酰胺基]-4-噻吩基噻吩-3-羧酸(以下称为「化合物b」)分别评价了(1)PAI-1抑制活性，(2)纤维蛋白溶解作用，以及(3)对博来霉素诱导肺纤维化症的効果。
(1)PAI-1抑制活性的测定
评价了对人PAI-1(MolecularInnovationsInc.制(美国)，以下相同)的化合物a以及b(被验化合物)的抑制作用。具体而言，向以各种浓度(0.12，0.20，以及0.29mM)含上述各被验化合物，并含有0.1％Tween80的100mMTris-HCl(pH8)溶液中加入人由来的PAI-1，在37℃下培养15分钟。随后向其中加入调整为0.35pmol/μL的人由来组织纤溶酶原激活物(t-PA)(AmericanDiagnostica，Inc.制(美国)，以下相同)，继续在37℃下培养15分钟。然后，向其中添加作为发色性基质的1.25mM的S-2288合成基质(Chromogenix公司制(意大利)，以下相同)。最终混合液含有100mMTris-HCl(pH8)，30mMNaCl，1％DMSO，0.1％Tween80，67nMPAI-1，9.8nMt-PA，1mMS-2288以及各被验化合物a或者b(20，35或者50μM)。
对于由于t-PA的作用，从发色性基质(S-2288)上被切断而游离的对硝基苯胺，使用分光光度计在吸光度405nm下每5分钟一次，测定了30分钟。对于没有配合被验化合物的体系，也相同地进行试验，以该体系(对照体系)30分钟后的PAI-1活性为100％，评价了添加各被验化合物时的PAI-1活性。
作为对比试验，替代上述被验化合物，对作为抗血栓药在美国已进入临床试验的下式的化合物(tiplaxtinin)(浓度20，35，50μM)进行了相同的试验。
【化87】
结果在图2(A)～(C)中示出。图2(A)，(B)以及(C)分别表示添加了化合物a(浓度20，35，50μM)，化合物b(浓度20，35，50μM)，以及tiplaxtinin(对比化合物)(浓度20，35，50μM)时的PAI-1活性(％)。其结果可知，在35μM以及50μM的浓度下，化合物a以及b比tiplaxtinin(对比化合物)更强地抑制PAI-1活性(PAI-1抑制活性)。
(2)纤维蛋白溶解作用的评价
依照松尾等人的文献(Matsuo，O.etal.，Haemostasis16，43-50(1986))，评价了化合物a以及b的纤维蛋白溶解作用。
具体而言，将溶解于0.2mL生理食盐水中的凝血酶(10NIHU/mL：持田制药制)在9cm平皿上，加入以1.5mg/mL的比率含纤维蛋白原(OrganonTeknica公司制)的水溶液(含有25mM巴比妥钠，50mMNaCl，以及25mMCaCl2)，在室温下放置2小时。用其进行了纤维蛋白溶解分析。
即，在上述平皿上，滴下PAI-1，t-PA以及各被验化合物的混合物，在室温下培养18小时，以平皿上的溶解面积测定由纤溶酶原活性化导致的纤维化素溶解。
其结果可知，化合物a以及化合物b均抑制根据PAI-1的纤维蛋白溶解的抑制。
(3)对博来霉素诱导肺纤维化症効果的评价
为了评价具有PAI-1抑制活性的化合物b在生物体内的抗纤维化作用，使用以博来霉素人为诱导的肺纤维化症模型动物(小鼠)进行了以下的实验。
用Ashcort等人的方法(J.Clin.Pathol.41，467-470，(1988))评分为0～8。另外，对这些对照小鼠和被验对象小鼠，测定了血浆的PAI-1活性(ng/mL)。肺组织的组织分析结果在图3(a为纤维化症评分，b为组织染色图像)中示出，肺组织中的羟基脯氨酸量(n＝10，mean±SE)以及血浆PAI-1活性(n＝10，mean±SE)在下表中示出。
【表3】
a：P＜0.001vscontrol由MannWhitneyUtest
b：P＜0.05vscontrol由MannWhitneyUtest
从该结果可知，通过化合物b的投与有意地减少了由于博来霉素的投与而显著增加的肺组织中羟基脯氨酸的含量。另外可知，通过化合物b的投与还有意地减少了由于博来霉素的投与而导致的血浆PAI-1活性的显著增加，以及该血浆PAI-1活性的增加。
另外，由图3可知，由博来霉素投与而诱导的肺纤维化症(纤维化症评分：4.7±0.17，对照群：0.5±0.17，P＜0.001)，由于化合物b的投与有意地被改善(纤维化症评分：2.9±0.42，P＜0.01)，与上述PAI-1活性的结果一致。
这些结果显示，以化合物b为首的具有PAI-1抑制作用的化合物，除了纤溶***促进作用，还具有防止肺纤维化过程的作用。Eitzman等人已经报道了，在PAI-1基因过量表达，或者缺损的小鼠的肺组织中，PAI-1表达和胶原蛋白积累之间由较强的关联(J.Chin.Invest.97，232-237(1996))。显示出具有较强PAI-1抑制活性的化合物b可改善肺纤维化症的上述结果暗示了PAI-1不单是肺纤维化症的指标，也是其主要原因。由于纤维化不仅在肺，而且在包括心脏，血管，肝脏，以及肾脏的多种组织、器官中产生，该认识非常重要。
另外还已知PAI-1参与放射线损伤以及癌的发展、转移等。具体而言，在关于人、动物的几个研究中，除了血栓症，纤维化症，以及粉瘤动脉硬化症之外，在放射线损伤以及癌的发展、转移中PAI-1的表达也升高(Thromb.Haemost.2005Apr；93(4)631-640)。
此外关于PAI-1认识有，例如，暗示了在心肌梗塞中，心肌细胞、肥胖细胞等干预了PAI-1的表达，在间质、血管周边等的纤维化中起着重要的作用(Am.J.Pathol.2004Feb；164(2)：449-456)。另外，在粉瘤动脉硬化症、血管的再狭窄中，血管内纤维蛋白沈着参与了内膜增生，显示了PAI-1对纤维蛋白的平稳性起着重要的作用(TrendsCardiovasc.Med.2004Jul；14(5)；196-202)。暗示了在肝硬变的肝纤维化中，纤维症肝中随着增加的u-PA，uPAR，以及t-PA而增加的PAI-1，参与抑制了在发生肝硬变的肝脏中的细胞间质分解，由此可见在肝硬变的肝纤维化发展中PAI-1具有重要的作用(J.Hepatol.1999.Oct；31(4)：703-711)。此外还已知，糖尿病性肾病中的肾小球膜的扩大与PAI-1关联(J.Lab.Clin.Med.2004Aug；144(2)：69-77)，PAI-1参与了乳癌的发展、转移等(Oncogene.2003Jul10；22(28)：4389-4397)。另外，关于放射线损伤有报道称，在腹肌、骨盘内的癌的放射线治疗时，由放射线照射诱发的PAI-1在肠损伤中起着重要的作用(Am.J.Pathol.2008Mar；172(3)：691-701)。如背景技术栏中说明的那样，从这些关于PAI-1的大量认识，可认为在各种脏器、器官中多种疾病的发展与PAI-1深切相关(非专利文献4～20)。
此外，关于淀粉β肽(Aβ)的脑内积累被认为是诱因而发病的老年痴呆病，最近也有报道称，可通过抑制PAI-1而促进Aβ的分解(JacobsenJSet.al.ProcNatlAcadSciUSA，105(25)，8754-9，2008)，暗示了PAI-1抑制剂具有用作老年痴呆症的治疗药的可能性。
从以上内容可以认为，根据本发明的化合物(I)，基于其PAI-1抑制作用，可预防或者治疗PAI-1与发病相关的各种的疾病(例如，各种血栓症，癌，糖尿病，糖尿病并发症的大血管障碍以及微血管障碍，肺纤维化症、肝纤维化症，肾纤维化症等的组织纤维化症，糖尿病性肾病、慢性肾疾病(CKD)，肾病变症候群，肾后性肾障碍，肾盂肾炎等的各种的肾疾病，青光眼，糖尿病性网膜症以及氧诱导性网膜症等的眼疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症(秃)，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，组织繊維症，老年痴呆症以及动脉硬化症)，老年痴呆症等。

Claims (16)

1.通式(I)所示的化合物或其盐的用于制备PAI-1抑制剂、或用于发病与PAI-1活性相关的疾病的治疗或者预防的药物组合物的应用，
式中，
-R1和R2相同或相异，为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，可具有取代基的芳香基，或者可具有取代基的杂芳香基，
-X为-CH＝CH-，
-A为下式(II)所示的基团，
式中，R3和R4相同或相异，为氢原子，可具有取代基的C1～6-烷基，
T为单键，
D为可具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基，可具有取代基的C3～8-环烷基；可具有取代基的C3～8-环烯烃基；或者金刚烷基，并且D配合在苯环的间位，
q为1的整数，
-L为单键
-B为COOR9
式中，R9为氢原子，或在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，芳香基，芳烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团并且R10为氢原子或C1～6-烷基、R11为C1～6-烷基或C3～8-环烷基，或者下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
R12为碳数1～6的烷基，
或者，B为下式(XI)～(XIII)中任一式所示的杂环基：
式中，Z为氧原子或硫原子。
2.如权利要求1所述的应用，其中，
(II)所示的A基中，R3或R4所表示的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
3.通式(I)所示的化合物或其盐：
式中，
-R1为卤素原子，和R2为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，可具有取代基的芳香基，或者可具有取代基的杂芳香基，
-X为-CH＝CH-，
-A为下式(II)所示的基团，
式中，R3和R4相同或相异，为氢原子，可具有取代基的C1～6-烷基，
T为单键，
D为可具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基，可具有取代基的C3～8-环烷基；可具有取代基的C3～8-环烯烃基；或者金刚烷基，并且D配合在苯环的间位，
q为1的整数，
-L为单键，
-B配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，为COOR9，
式中，R9为氢原子，或在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，芳香基，芳烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团并且R10为氢原子或C1～6-烷基、R11为C1～6-烷基或C3～8-环烷基，或者下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
R12为碳数1～6的烷基，
或者，B为下式(XI)～(XIII)中任一式所示的杂环基：
式中，Z为氧原子或硫原子，
但是排除下述的化合物及其盐：
2-[(联苯-4-基羰基)氨基]-5-氯苯甲酸,
5-氯-2-({[4-(1H-吡咯-1-基)苯基]羰基}氨基)苯甲酸。
4.如权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
(II)所示的A基中，R3或R4所表示的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
5.一种医药组合物，所述医药组合物含有具有PAI-1抑制活性的有效量的通式(I)所示的化合物或其盐，以及药学上允许的载体或者添加剂，
式中，
-R1为卤素原子，和R2为氢原子，卤素原子，C1～6-烷基，C3～8-环烷基，C3～8-环烷基-C1～6-烷基，C3～8-环烯烃基，C2～6-炔基，C3～8-环烷基-C2～6-炔基，可具有取代基的芳香基，或者可具有取代基的杂芳香基，
-X为-CH＝CH-，
-A为下式(II)所示的基团，
式中，R3和R4相同或相异，为氢原子，可具有取代基的C1～6-烷基，
T为单键，
D为可具有取代基的芳香基，杂芳香基或苯缩合杂芳香基，可具有取代基的C3～8-环烷基；可具有取代基的C3～8-环烯烃基；或者金刚烷基，并且D配合在苯环的间位，
q为1的整数，
-L为单键，
-B配合在结合了亚氨基的苯环的邻位，为COOR9，
式中，R9为氢原子，或在生物体内变换成氢原子的C1～6-烷基，芳香基，芳烷基，-CH(R10)-O-CO-R11或-CH(R10)-O-CO-OR11所示的基团并且R10为氢原子或C1～6-烷基，R11为C1～6-烷基或C3～8-环烷基，或者下式所示的(5-烷基-2-氧-1，3-二亚氧-4-基)甲基：
R12为碳数1～6的烷基，
或者，B为下式(XI)～(XIII)中任一式所示的杂环基：
式中，Z为氧原子或硫原子。
6.根据权利要求5所述的医药组合物，所述医药组合物为发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或者治疗药。
7.根据权利要求6所述的医药组合物，所述发病与PAI-1活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症，播种性血管内凝固症候群，作为糖尿病并发症的血管障碍，神经障碍，网膜症或肾病，经皮的冠状动脉形成术后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，网膜症，肾疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症、伴随组织纤维化的疾病或者老年痴呆症。
8.如权利要求5所述的医药组合物，其中，
(II)所示的A基中，R3或R4所表示的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
9.如权利要求8所述的医药组合物，其为发病与PAI-1活性相关的疾病的预防或治疗药。
10.根据权利要求9所述的医药组合物，发病与PAI-1活性相关的疾病为动脉中的血栓症，静脈中的血栓症，外科手术时的深部静脈血栓症，播种性血管内凝固症候群，作为糖尿病并发症的血管障碍，神经障碍，网膜症或肾病，经皮的冠状动脉形成术后的再狭窄，癌，糖尿病，青光眼，网膜症，肾疾病，多囊胞性卵巢症候群，放射线障碍，脱毛症，肝脾肿大，骨髄再生，肥胖症，淀粉样变性症，动脉硬化症、伴随组织纤维化的疾病或者老年痴呆症。
11.一种制备通式(I-2)所示化合物的方法，所述方法具有下述步骤(a)以及(b)：
(a)将下式所示的化合物(1)和化合物(2)进行缩合，生成酯化合物(I-1)的步骤，以及
(b)将在上述步骤(a)中生成的化合物(I-1)的R9a除去，生成羧酸(I-2)的步骤：
式中，R1，R2，X，L和A与权利要求3所述相同，R9a为烷基，芳香基，或者芳烷基。
12.如权利要求11所述的制备通式(I-2)所示化合物的方法，其中，
A所引用的权利要求3中记载的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
13.一种通式(I-3)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(a”)以及(d)：
(a”)将下式所示的化合物(1”)和化合物(2)进行缩合，生成腈化合物(4)的步骤，以及
(d)将在上述步骤(a”)中生成的腈化合物(4)与叠氮化物(5)进行反应，生成四唑化合物(I-3)的步骤：
式中，R1，R2，X，A和L与权利要求3所述相同。
14.如权利要求13所述的制备方法，其中，
A所引用的权利要求3中记载的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
15.一种通式(1-1)所示化合物的制备方法，所述方法具有下述步骤(j)以及(k)：
(j)将下式所示化合物(1)与化合物(12)进行缩合，生成化合物(13)的步骤，以及
(k)将在上述步骤(j)中生成的化合物(13)与化合物(14)进行反应，生成化合物(1-1)的步骤：
式中，R1，R2，D，L和X与权利要求3所述相同，R9a与权利要求11所述相同，其中，Aa为下式(XIV)所示的基团的W被取代为D-Ta-时的基团，Ba为酯基(-COOR9a)，A’为具有卤素基或三氟甲烷磺酰氧基作为W的下式(XIV)所示的基团，Ta为单键，M为-B(OR13)OR13，并且R13为氢原子、或者烷基，当为烷基时，R13之间可结合形成环；或者-ZnV，并且Zn为锌原子，V为卤素原子，
上述式中，R3和R4与权利要求3所述相同，W为卤素基或三氟甲烷磺酰氧基，并且W配合在苯环的间位。
16.如权利要求15所述的制备方法，其中，
A所引用的权利要求3中记载的“可具有取代基的C1～6-烷基”为CF3。
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