WO2009130342A1 - Formulación farmacéutica mejorada a base de ibuprofeno y codeína - Google Patents
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- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Definitions
- Ibuprofen belongs to the group of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) derived from arylpropionic acid and has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic activity. It is a racemic mixture of two enantiomers (S (+) and R (-)). Its chemical name is 2- (4-isobutyl-phenyl) propionic acid.
- NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
- Ibuprofen is an active ingredient that requires relatively high dosages and its compression is hindered by two facts: its poor fluidity characteristics and its low melting point.
- Codeine is an opioid analgesic, with less potency than morphine and with less capacity to produce addiction, it is used as an antitussive, antidiarrheal and analgesic, in the latter case, alone or associated with NSAIDs. Its chemical name is 7,8-dideshydro-4,5-epoxy-3-methoxy-17-methyl-morphinan-6-ol.
- Ibuprofen and codeine-based tablets are known, for example, in ES2187566.
- the stability problems during storage presented by said tablets mainly due to the appearance of a yellow coloration and the tendency to disintegrate that they present with the passage of time, are resolved in said patent with the addition as an excipient of a lubricant based on a hydrogenated vegetable oil.
- EP0220805 proposes a biphasic tablet, in which each active ingredient is formulated by separated in its respective phase, preferably adding microcrystalline cellulose as a lubricating compound that facilitates direct compression, in each of said phases corresponding to each active principle.
- L-leucine as a lubricant excipient, prevented the adhesion of the formulation to the components of the compression machine during the formation of the tablets, without undermining the rest of the technical characteristics indicated above, typical of the tablet formulations.
- the formulation of the present invention when L-Leucine is used as a lubricant, the problems of insufficient lubrication are resolved, greater stability in the disintegration of the tablets is produced under conditions of high temperature and humidity, higher concentrations of lubricant can be used without affecting the release of the active ingredients and tablets with low disintegration times are obtained.
- the formulations of the invention can also be used with very small Ibuprofen particles that are the most difficult to subject to direct compression.
- the present invention is not limited to the direct compression method, whether it is in a single step, or if it comprises more than one, but can be applied with other methods such as, for example, dry granulation.
- the formulation of the invention manages to improve fluidity, obtain tablets that have good uniformity of weight (therefore of active ingredients), low friability, and low disintegration times. Faced with the widespread use existing in the State of the Art of microcrystalline cellulose without silicification (MCC), which has worse fluidity, lower bulk density and produces tablets with lower hardness.
- MMC microcrystalline cellulose without silicification
- Another objective of the present invention is to ensure that the process of obtaining the tablets occurs without problems arising from the lack of lubrication, and therefore there is no glue of the formula to the punches or dies in the compressing machines.
- Table I shows the dissolution of Ibuprofen in a formulation with a Diluent / Ibuprofen / lubricant ratio of 0.5 and L-leucine as a lubricant, showed a 95% Ibuprofen solution at 45 min, while using as a lubricant Hydrogenated vegetable oil, for the same diluent ratio with said active ingredient of 0.5, presented an Ibuprofen solution of only 67% at 45 min.
- the concentration of L-leucine present in the formulation ranged between 4-15%, preferably between 5-10%.
- One of the preferred embodiments of the invention is that in which 40 mg of L-leucine is added per 800 mg core tablet (uncoated). This fact is important since other lubricants used in the formulations existing in the state of the art, such as hydrogenated vegetable oils, at concentrations greater than 4% produce lipid matrices that delay the availability of the active ingredient.
- L-leucine was added in combination with talc as a nonstick, to complement the lubricating action of the latter.
- the percentage of talc present in the formulation ranged between 0.5 and 5%, preferably in the range 0.8- 2%. In one of the preferred embodiments of the invention, 10 mg of talc is added for each 800 mg core tablet (uncoated).
- L-leucine in the formulation in the aforementioned concentration ranges prevented adhesion of the formulated mixture to the parts of the tabletting machine.
- the silicified microcrystalline cellulose is added to the formulation in a percentage of 20-80%, preferably 30-50%. In one of the preferred embodiments of the invention, 295 mg of silicified microcrystalline cellulose is added for each 800 mg core tablet (uncoated).
- An important aspect of the present invention is the relationship or ratio between silicified microcrystalline cellulose and ibuprofen. In a preferred embodiment of the present invention said ratio should be> 0.7, said ratio being the cause of a better dissolution of the active ingredients present in the formulation.
- the dissolution of each active ingredient was> 75% at 45 minutes after dissolution testing and no tablet cementation occurred under high temperature conditions (4O 0 C ) and humidity for 4 weeks.
- a preferred embodiment of the invention is to provide a core of the formulation containing ibuprofen and codeine, coating it with a coating based on a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (1: 1) in 30% dispersion.
- the fact that the formulation has a core coating has the following advantages:
- Ibuprofen has a certain bitter taste and also itches a lot when ingested directly in the form of uncoated tablets. Avoiding these unpleasant sensations by applying a coating layer is one of the reasons for coating the tablets. Thus, therapeutic compliance by patients is improved.
- Example 2 Compatibility and functionality tests of the selected lubricants
- the tablets obtained that functionally behaved better were subjected to a Stability Study in accelerated conditions, and were exposed for 4 weeks on watch glasses directly at conditions of 4O 0 C and 75% Relative Humidity, and in parallel to 5 0 C.
- the tablets were analyzed every two weeks, studying aspects such as hardness, humidity and disintegration time that can be related to the dissolution of the active ingredients.
- the cores were compressed in an industrial rotary machine and subsequently the 10 Kg of cores of each of the formulations were coated in a GS-IO drum, of the same brand as the industrial coating drum with the following conditions:
- Codeine phosphate hemihydrate detection limit: ⁇ 0.01%, quantification limit: ⁇ 0.05%
- Ibuprofen detection limit: ⁇ 0.01%, quantification limit: ⁇ 0.05%
- CBOR white oblong coated tablet
- Ibuprofen is practically insoluble in water and soluble in dilute alkaline solutions.
- Codeine phosphate is soluble in water.
- Dissolution medium pH 7.2 phosphate buffer.
- Volume of the dissolution medium 900 ml per glass
- Figures 1 and 2 show, respectively, the results obtained for Ibuprofen and for Codeine with the dissolution test described.
Abstract
La invención consiste en una nueva formulación de ibuprofeno y codeína en forma de comprimido que comprende como lubricante L-leucina en una concentración 4-15% para evitar que durante el proceso de compresión la mezcla de formulación se pegue a los punzones y a otros elementos de la máquina de compresión. La nueva formulación comprende, además, talco (0.5-5.0%) y celulosa microcristalina silicificada (30-80%). La formulación preferentemente se dispone en forma de un núcleo que comprende los principios activos y, entre otros, la L-leucina, parte del talco y la celulosa microcristalina silicificada; núcleo que se recubre con una composición a base de un co- polímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo. Los comprimidos de la invención no presentan problemas de exfoliación, poseen una dureza adecuada con una friabilidad conveniente para permitir un posterior recubrimiento, ofrecen valores de disgregación inferiores a 5 minutos, con valores de disolución para ambos principios activos acordes con los previstos para comprimidos de liberación rápida.
Description
FORMULACIÓN FARMACÉUTICA MEJORADA A BASE DE IBUPROFENO
Y CODEINA
Ámbito de la invención
La presente invención se refiere a las formulaciones farmacéuticas mejoradas que comprenden ibuprofeno y codeína (como sustancias activas), a su procedimiento de obtención y a su uso en terapia. El sector técnico al que se adscribe es el farmacéutico.
Estado de la Técnica
El ibuprofeno pertenece al grupo de antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) derivados del ácido arilpropiónico y posee actividad antiinflamatoria, analgésica y antipirética. Es una mezcla racémica de dos enantiómeros (S(+) y R(-)). Su nombre químico es ácido 2-(4-isobutil-fenil) propiónico.
El ibuprofeno es un principio activo que requiere relativamente altas dosificaciones y su compresión está dificultada por dos hechos: sus malas características de fluidez y su bajo punto de fusión.
La codeína es un analgésico opiáceo, con menor potencia que la morfina y con menor capacidad para producir adicción, se utiliza como antitusígeno, antidiarreico y analgésico, en este último caso, sola o asociada a AINES. Su nombre químico es 7,8- dideshidro-4,5-epoxi-3-metoxi- 17-metil-morfinan-6-ol.
La asociación de estas dos sustancias activas se basa en que la suma de la analgesia obtenida es superior a la de sus componentes en forma individual. Por lo tanto, ante la falta de respuesta analgésica de un AINE en dolor leve a moderado, la OMS recomienda la combinación de un opioide débil como la codeína con un AINE, en este caso el ibuprofeno.
Sin embargo, se ha encontrado que las formulaciones farmacéuticas, que contienen una asociación de ibuprofeno y codeína presentan problemas durante el
almacenamiento. Esto se observa especialmente en los comprimidos, que con el paso del tiempo, se decoloran y comienzan a disgregarse.
Los comprimidos a base de ibuprofeno y codeína son conocidos, por ejemplo, en ES2187566. Los problemas de estabilidad durante su almacenamiento que presentan dichos comprimidos, principalmente debido a la aparición de una coloración amarilla y a la tendencia a disgregarse que presentan con el paso del tiempo, son resueltos en dicha patente con la adición como excipiente de un lubricante a base de un aceite vegetal hidrogenado.
Una solución también utilizada con anterioridad para resolver el mismo problema se puede encontrar en ES2035086. En dicha patente los problemas de decoloración (amarilleo del comprimido) y de desintegración, al expandirse, agrietarse o fracturarse el mismo, con la consiguiente degradación de alguno de los integrantes de la combinación de principios activos, bien del ibuprofeno, bien de la codeína o, incluso, de ambos, se solucionan añadiendo como excipiente sales insolubles de carboximetil celulosa.
Obviamente, la resolución de los problemas de almacenamiento anteriormente enunciados, no puede ir en menoscabo de otros parámetros que hacen que la formulación sea aplicable de forma eficaz en terapia. Nos estamos refiriendo, por ejemplo, a que los excipientes que se utilicen para mejorar la estabilidad durante el almacenamiento prolongado de los comprimidos, no deben retrasar, por ejemplo la disponibilidad de los principios activos. Para evitar posibles afecciones negativas de alguno de los excipientes seleccionados para mejorar la estabilidad de los comprimidos a base de ibuprofeno y codeína durante su almacenamiento, sobre la disponibilidad de los mismos, EP0220805 propone una tableta bifásica, en la que cada principio activo se formula por separado en su fase respectiva, añadiendo preferentemente celulosa microcristalina como compuesto lubricante que facilita la compresión directa, en cada una de dichas fases correspondientes a cada principio activo. La producción de estas formulaciones bifásicas, además de garantizar la estabilidad de los comprimidos producidos durante su almacenamiento, no perjudica su disponibilidad por parte del
paciente que lo ingiere como parte de su tratamiento. Sin embargo, esta solución complica y encarece el proceso de fabricación de estos comprimidos al necesitar de etapas diferenciadas para formar cada fase de la tableta final.
Sin embargo, ninguna de la soluciones propuestas en el estado de la técnica, encaminadas a optimizar la estabilidad de los comprimidos durante su almacenamiento, soluciona un problema inherente al propio proceso de compresión, como es la tendencia de todas las formulaciones con lubricantes como los propuestos en el estado de la técnica: aceite vegetal hidrogenado, sales insolubles de carboximetil celulosa o celulosa microcristalina, el Lutrol micro 68 o el Lutrol micro 127, a presentar problemas de adhesión a los punzones, e incluso en las paredes de las matrices de la máquina de comprimir. Este problema disminuye el rendimiento del proceso de obtención de comprimidos al dañar los punzones de compresión y afectar a otras partes de la máquina de comprimir, de forma no deseada, así como provocar, en algunos casos, exfoliaciones en los comprimidos producidos (capping).
El problema arriba mencionado aumenta, además, en el caso de comprimidos a base de pequeñas partículas de Ibuprofeno cuando se requiere una dosis por comprimido alta (400), frente a las dosis habitualmente empleadas en farmacopea (200). La ventaja de fabricar comprimidos con dosis altas de Ibuprofeno es facilitar la pauta de dosificación al ser necesario, por ejemplo, solo 1 comprimido diario, frente a los 2 ó 3 necesarios con las actuales dosis existentes en el mercado. Especialmente en pacientes con problemas de memoria, facilitar la pauta de prescripción es una ventaja adicional para su mejor tratamiento.
Descripción de las figuras
Figura 1: Perfil de disolución de Ibuprofeno en la formulación propuesta en el Ejemplo 1.
Figura 2: Perfil de disolución de Codeína fosfato hemidrato en la la formulación propuesta en el Ejemplo 1
Descripción general de la invención
Para evitar el problema del "capping" , la presente invención, sin perder de vista el resto de parámetros que la formulación a base de ibuprofeno y codeína, debe cumplir, tales como:
Dureza adecuada del comprimido
Estabilidad durante el almacenamiento (que no amarillee y que no se disgregue, ni cemente) - Grado de humedad del comprimido
- Velocidad de disolución de cada principio activo
- Tiempo de disgregación del comprimido
No interacción entre los principios activos y el resto de ingredientes de la formulación
encontró de forma inesperada y sorprendente que la L-leucina, como excipiente lubricante, evitaba la adhesión de la formulación a los componentes de la máquina de compresión durante la formación de los comprimidos, sin menoscabar el resto de características técnicas arriba indicadas, propias de las formulaciones en forma de comprimido. La incorporación de L-leucina a la formulación de ibuprofeno y codeína en comprimidos, no provocó amarilleo, ni retraso en la disgregación de los comprimidos durante su almacenamiento prolongado, ni afectó negativamente al resto de parámetros de la formulación anteriormente enumerados. En concreto, durante el almacenamiento de comprimidos con la formulación de la invención, en condiciones de elevada temperatura y humedad, no se produjo alteración significativa en la disolución de los principios activos, ni en la disgregación del propio comprimido.
Con la formulación de la presente invención, al utilizarse L-Leucina como lubricante, se resuelven los problemas de lubricación insuficiente, se produce mayor estabilidad en la disgregación de los comprimidos en condiciones de alta temperatura y humedad, puede usarse mayores concentraciones de lubricante sin afectar la liberación de los principios activos y se obtienen comprimidos con bajos tiempos de disgregación.
Las formulaciones de la invención se pueden utilizar, además, con partículas de Ibuprofeno muy pequeñas que son las más difíciles de someter a compresión directa. Sin embargo, la presente invención no se limita al método de compresión directa, tanto si es en un solo paso, como si comprende más de uno, sino que se puede aplicar con otros métodos tales como, por ejemplo, la granulación por vía seca.
Asimismo, con la inclusión de la celulosa microcristalina silicificada (SMCC), la formulación de la invención consigue mejorar la fluidez, obtener comprimidos que tienen buena uniformidad de peso (por tanto de principios activos), baja friabilidad, y bajos tiempos de disgregación. Frente al uso extendido existente en el Estado de la Técnica de la celulosa microcristalina sin silicificar (MCC) que presenta peor fluidez, menor densidad aparente y produce comprimidos con menor dureza.
Es un objeto de la presente invención, por consiguiente, proporcionar una preparación estable de la combinación de Ibuprofeno y codeína (preferiblemente fosfato de codeína hemidrato) que resista condiciones de almacenamiento de los comprimidos de modo que no se decoloren, no se agrieten, expandan y que mantengan un nivel de disgregación y de disolución in vitro de los principios activos de acuerdo con lo exigido en la Farmacopea Europea, durante el período de validez establecido para el producto. Se ha observado que no hay degradación ni del Ibuprofeno ni de la codeína, reteniendo la composición por tanto su actividad terapéutica.
Otro objetivo de la presente invención es asegurar que el proceso de obtención de los comprimidos se produce sin problemas derivados de la falta de lubricación, y que por tanto no hay pegado de la fórmula a los punzones ni a las matrices en las máquinas de comprimir.
Descripción detallada de la invención
La L-leucina se añadió a la formulación en forma de partículas con una granulometría superior a las 200 mieras, para un 90% de las partículas añadidas y con un porcentaje menor o igual a 25% de partículas menores de 50 mieras.
La relación Diluyente principal/Ibuprofeno es importante en la presente invención.
En concreto en la Tabla I se muestra la disolución de Ibuprofeno en una formulación con una relación Diluyente/Ibuprofeno/lubricante de 0.5 y L-leucina como lubricante, mostró una disolución del Ibuprofeno del 95% a los 45 min, mientras que usando como lubricante aceite vegetal hidrogenado, para la misma relación de diluyente con dicho principio activo de 0,5, presentó una disolución de Ibuprofeno de solo el 67% a los 45 min. La alteración negativa de los susodichos parámetros: disminución de la velocidad de disolución de cada principio activo y aumento del tiempo de disgregación del comprimido ("cementación"), es indicativa de una reducción de la biodisponibilidad "in vivo" de los principios activos presentes en la formulación. En la presente invención se ha encontrado sorprendentemente que para valores de relación Diluyente/ Ibuprofeno >0,5 y, preferentemente >0,7, dichos problemas de cementación se evitan y, por ende, se asegura la biodisponibilidad del Ibuprofeno.
Tabla I
HR: Humedad Relativa en %
La concentración de L-leucina presente en la formulación osciló entre el 4-15%, preferentemente entre el 5-10%. Una de las realizaciones preferidas de la invención es aquella en la que se añaden 40 mg de L-leucina por comprimido de 800 mg de núcleo (sin recubrimiento). Este hecho es importante ya que otros lubricantes empleados en las formulaciones existentes en el estado de la técnica, como los aceites vegetales hidrogenados, a concentraciones superiores al 4% producen matrices lipídicas que retrasan la disponibilidad del principio activo.
En la Tabla II se observa como en el caso de la formulación de la invención, porcentajes de lubricante L-Leucina del 10 o el 15% no afectan a la disolución in Vitro ni del Ibuprofeno, ni de la codeína al cabo de 45 min.
Tabla II
Preferentemente, la L-leucina se añadió en combinación con talco como antiadherente, para complementar la acción lubricante de aquélla. El porcentaje de talco presente en la formulación osciló entre el 0.5 y el 5%, preferentemente en el rango 0.8-
2%. En una de las realizaciones preferidas de la invención se añaden 10 mg de talco por cada comprimido de 800 mg de núcleo (sin recubrimiento).
La presencia de L-leucina en la formulación en los rangos de concentración mencionados, evitó la adhesión de la mezcla formulada a las partes de la máquina de formación de comprimidos. La presencia de L-leucina y talco, en las concentraciones descritas, evitó, además, que se produzca coloración amarillenta en los comprimidos durante su almacenamiento y cementación en los mismos (incremento del tiempo necesario para su desintegración una vez ingeridos).
Para mejor evitar la cementación de los comprimidos, además de la presencia de L- leucina y talco, una realización preferida de la invención, añade también a la formulación celulosa microcristalina silicificada. Con la celulosa microcristalina silicificada como excipiente adicional, se consigue, aparte de evitar la cementación del comprimido, que el mismo presente las siguientes características técnicas mejoradas, frente a las que presenta la celulosa microcristalina sin silicificar:
a) Mejores uniformidades de mezcla en procesos de compresión directa b) Más dureza y, por consiguiente, comprimidos más robustos, para la misma fuerza de compactación c) Menor friabilidad y por tanto comprimidos mejores para un proceso posterior de recubrimiento de los mismos. d) Menores porcentajes de disgregante para tener el mismo tiempo de disgregación e) Mejor compresión para principios activos de baja compactabilidad, como son el ibuprofeno y la codeína.
La celulosa microcristalina silicificada se añade a la formulación en un porcentaje del 20-80%, preferentemente del 30-50%. En una de las realizaciones preferidas de la invención se añaden 295 mg de celulosa microcristalina silicificada por cada comprimido de 800 mg de núcleo (sin recubrimiento).
Un aspecto importante de la presente invención es la relación o ratio existente entre la celulosa microcristalina silicificada y el ibuprofeno. En una realización preferida de la presente invención dicho ratio debe ser > 0,7 siendo dicho ratio la causa de que se produzca una mejor disolución de los principios activos presentes en la formulación.
En concreto, para una relación ibuprofeno/celulosa cristalina silicificada de 0,75, la disolución de cada principio activo fue > 75% a los 45 minutos del ensayo de disolución y no se produjo cementación del comprimido en condiciones de elevada temperatura (4O0C) y humedad durante 4 semanas.
Una realización preferida de la invención es disponer un núcleo de la formulación que contenga el ibuprofeno y la codeína, recubriéndolo con un recubrimiento a base de un copolímero de ácido metacrílico y acrilato de etilo (1:1) en dispersión al 30%. En concreto, el que la formulación disponga de un recubrimiento del núcleo comporta las siguientes ventajas:
a) El ibuprofeno presenta un cierto sabor amargo y también pica bastante cuando se ingiere directamente en forma de comprimidos sin recubrir. Evitar estas sensaciones desagradables mediante la aplicación de una capa de recubrimiento es uno de los motivos de recubrir los comprimidos. Se mejora así el cumplimiento terapéutico por parte de los pacientes.
b) Proporcionar protección a los principios activos contenidos en el núcleo frente a la humedad, y la luz, mejorando el perfil de estabilidad del producto, fuera de su material de acondicionamiento.
c) Mejorar el manejo de comprimidos en máquinas envasadoras de alta velocidad al aumentar con el proceso de recubrimiento la estabilidad mecánica del comprimido, sin comprometer las disoluciones de los principios activos.
d) El recubrimiento de comprimidos facilita la ingesta de los mismos por parte de los pacientes (se tragan mejor) y así mejora también el cumplimiento terapéutico.
Por último, la invención también comprende un procedimiento de fabricación de la formulación anteriormente descrita en forma de comprimidos, tanto por el método de granulación en seco como por el método de compresión direta. El procedimiento básicamente comprende los siguientes pasos operados de forma secuencial:
1) Tamizado a través de tamiz de 1000 mieras del Ibuprofeno y del almidón glicolato sódico
2) Mezclado de productos tamizados previamente junto con Codeína fosfato y la celulosa cristalina silicificada durante 15 minutos.
3) Añadir a la mezcla anterior el 100% de talco y el 60% de la L-leucina. Mezclar durante 5 minutos.
4) Precomprimir y granular los comprimidos obtenidos a través de malla de 1,6 mm de apertura.
5) Mezclar el granulado obtenido con el 40% restante de L-Leucina y mezclar durante 5 minutos.
6) Obtención final de comprimidos de la mezcla anterior en máquina de comprimir rotativa
7) Recubrimiento de los Núcleos (comprimidos sin recubrir) mediante la aplicación mediante pulverización a través de pistola neumática, de la suspensión de recubrimiento acuosa.
Los siguientes ejemplos, no limitativos, ponen de manifiesto una composición cuantitativa y cualitativa preferida de la invención y los ensayos satisfactorios medidos acerca de los parámetros de estabilidad del comprimido y de perfil de disolución de los principios activos, ibuprofeno y codeína, contenidos en la formulación.
Ejemplo 1 : Formulación Núcleo/Recubrimiento
Ejemplo 2: Pruebas de compatibilidad y de funcionalidad de los lubricantes seleccionados
Con el fin de evaluar el grado de compatibilidad entre la L-leucina y el resto de los componentes de la formulación del Ejemplo 1 y a la vez constatar el grado de lubricación proporcionado, se decidió realizar una mezcla en la que se añadió como lubricante la L-leucina.
Se obtuvieron comprimidos a partir de la mezcla ensayada según la formulación del Ejemplo 1, evaluando cómo fue el proceso de compresión, verificando si se produjo pegado o no del producto en los punzones y evaluando el aspecto de los comprimidos obtenidos y el proceso de compresión.
Los comprimidos obtenidos que funcionalmente se comportaron mejor, se sometieron a un Estudio de Estabilidad en condiciones aceleradas, y se expusieron durante 4 semanas sobre vidrios de reloj directamente a condiciones de 4O0C y 75% de Humedad Relativa, y en paralelo a 50C.
Se analizaron los comprimidos cada dos semanas, estudiando aspectos como dureza, humedad y tiempo de disgregación que se puede relacionar con la disolución de los principios activos.
A continuación se describen los resultados del estudio de compatibilidad durante
4 semanas, en la Tabla III.
Tabla III
- Poder tener datos más representativos del proceso industrial de compresión
- Tener comprimidos suficientes para recubrir en un bombo no perforado GS-IO (con control automático de flujo y extracción aire, y temperaturas de aire, de núcleos, flujo de spray)
- Poder estimar si se producía algún tipo de interacción entre la formulación y los componentes de la suspensión de recubrimiento
- Empaquetar en blisters los comprimidos recubiertos e iniciar un Estudio de Estabilidad en el material de acondicionamiento definitivo.
Se comprimieron los núcleos en una máquina rotativa industrial y posteriormente se recubrieron los 10 Kg de núcleos de cada una de las formulaciones en un bombo GS-IO, de la misma marca que el bombo de recubrir industrial con las siguientes condiciones:
- Carga de comprimidos: 10 Kg. - Temperatura del aire de entrada: 60-70° C
- Temperatura del aire de salida: 35-45° C
- Temperatura de los núcleos durante el recubrimiento: 32-36° C
- Cantidad de aire de impulsión: 7-8
- Depresión en el bombo: suficiente - Presión de pulverización: 1 Kg. /cm
Los comprimidos así obtenidos se utilizaron para iniciar un estudio de pre- estabilidad para verificar la estabilidad física y química de la formulación correspondiente al Ejemplo 1, diseñado del siguiente modo:
- Calendario: Tiempos de muestreo: Inicio del estudio y tras 3, 6 9 meses en las condiciones de almacenamiento:
-250C y 60% HR -3O0C y 65 % HR -4O0C y 75% HR (a T=I, y 2 meses aspecto, dureza y disgregación)
-Materiales de acondicionamiento: Blísters de Aluminio-PVDC
- Ensayos: Aspecto, grosor, dureza, disgregación, humedad, disolución, valoración y productos de degradación de los dos principios activos. (T=O y T=3, 6 y 9 meses)
En la Tabla IV siguiente se muestran los resultados de dicho estudio de estabilidad. Hay que tener en cuenta los límites de detección y cuantificación en la valoración del contenido en impurezas de los dos principios activos:
Contenido en impurezas: n.d.= no detectado - n.c.= no cuantificado.
Codeína fosfato hemihidrato: límite de detección: < 0,01%, límite de cuantificación: < 0,05%
Ibuprofeno : límite de detección: < 0,01%, límite de cuantificación: < 0,05%
Aspecto: CBOR = comprimido blanco oblongo recubierto
Resultados de pre-estabilidad - Condiciones: 4O0C y 75% HR
Tabla IV
Por ello, se decidió realizar el ensayo de disolución in Vitro, en un reservorio acuoso para ambos principios activos.
Para elegir las condiciones del Ensayo de Disolución se tuvieron en cuenta:
- Características de solubilidad de los principios activos
El Ibuprofeno es prácticamente insoluble en agua y soluble en soluciones alcalinas diluidas.
El fosfato de codeína es soluble en agua.
Al llevar los comprimidos ambos principios activos, se descarta el uso de agua como medio del ensayo de disolución, debido a al insolubilidad del Ibuprofeno. Además, como ambos activos se absorben en el tracto gastro-intestinal, parece indicado elegir como medio de disolución tampón de pH ligeramente alcalino, es decir, de acuerdo con los descritos en farmacopea tampón fosfato de pH 7,2.
- Recomendaciones de la Farmacopea Europea para el ensayo de disolución, que indican que el volumen del medio de disolución debe estar comprendido entre 500 y
1000 mi, y la velocidad de agitación entre 50 y 100 r.p.m.
Considerando los puntos anteriores, y basándonos en las indicaciones de la
Farmacopea americana (USP 28) para el ensayo de disolución de comprimidos de Ibuprofeno (tampón pH 7,2; 900 mi, paletas, 50 r.p.m. y 60 minutos como tiempo del ensayo) y de comprimidos de fosfato de codeína (Agua, 900 mi, paletas, 50 r.p.m. y 45
minutos como tiempo del ensayo), se decide probar con las siguientes condiciones para la realización del ensayo de disolución:
- Medio de disolución: tampón fosfato de pH 7, 2 . - Volumen del medio de disolución: 900 mi por vaso
- Aparato: paletas
- Velocidad de agitación: 50 r.p.m.
- Tiempo de muestreo final: 45 minutos
Además se decide hacer muéstreos adicionales a 5, 10 y 30 minutos para poder estimar el perfil de disolución in Vitro de los dos principios activos en la formulación ensayada correspondiente al Ejemplo 1.
En las Figuras 1 y 2 se muestran, respectivamente, los resultados obtenidos para Ibuprofeno y para Codeína con el ensayo de disolución descrito.
Los resultados obtenidos en los comprimidos de la formulación correspondiente al Ejemplo 1 fueron aceptables para todos los objetivos propuestos: comprimidos obtenidos sin problemas de pegado o adherencia a las distintas partes de la máquina de comprimir, sin problemas de exfoliación, con una dureza alta, con una friabilidad adecuada para permitir un posterior recubrimiento, con valores de disgregación inferiores a 15 minutos, con valores de disolución para ambos principios activos acordes con lo establecido en las Farmacopeas en vigor ( > 75% de cada principio activo disueltos a los 45 minutos).
Claims
1.- Formulación en forma de comprimido a base de ibuprofeno y codeína caracterizada por contener L-leucina en una concentración 4-15% del peso del comprimido.
2.- Formulación según la reivindicación 1 en que la concentración de L-leucina oscila preferentemente entre el 5-10% del peso del comprimido.
3.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2 caracterizada por contener, además, talco en una concentración 0.5-5.0% del peso del comprimido.
4.- Formulación según la reivindicación 3 en la que el talco está presente presentemente en un rango de concentración del 0.8-2.0% del peso del comprimido.
5.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 caracterizada por contener, además, celulosa micro cristalina silicificada en una concentración de 20-80% del peso del comprimido
6.- Formulación según la reivindicación 5 caracterizada porque el rango de concentración de la celulosa microcristalina silicificada oscila preferentemente 30-50%.
7.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 en la que el rango celulosa microcristalina silicificada: ibuprofeno es igual o superior a 0,5, preferiblemente igual o superior a 0,7.
8.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizada por comprender opcionalmente, además, cualquier otro excipiente farmacéuticamente aceptable, preferentemente almidón glicolato sódico.
9.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 caracterizada porque comprende un núcleo que contiene los principios activos: el ibuprofeno y el fosfato de codeína hemidrato, junto con los excipientes: L-leucina, talco, celulosa microcristalina silicificada y, opcionalmente, el almidón glicolato sódico; y un recubrimiento de dicho núcleo.
10.- Formulación según la reivindicación 9 caracterizada porque la composición de recubrimiento del núcleo comprende un copolímero del ácido metacrílico y el acrilato de etilo (1:1) en dispersión al 30%.
11.- Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10 caracterizado porque la composición de recubrimiento del núcleo comprende, además, un compuesto seleccionado entre: talco, dióxido de titanio, polietilenglicol, simeticona y/o carboximetil celulosa sódica, o combinaciones de los mismos.
12. Procedimiento de fabricación de la formulación de las reivindicaciones 1 a 11 caracterizado por los siguientes pasos operados secuencialmente:
i.- Tamizado a través de tamiz de 1000 mieras del Ibuprofeno y del almidón glicolato sódico ii.- Mezclado de productos tamizados previamente junto con Codeína fosfato hemihidrato y la celulosa cristalina silicificada durante 15 minutos. iii.- Añadir a la mezcla anterior el 100% de talco y el 60% de la L-leucina y mezclar durante 5 minutos. iv.- Precomprimir y granular los comprimidos obtenidos a través de malla de 1,6 mm de apertura. v.- Mezclar el granulado obtenido con el 40% restante de L-Leucina y mezclar durante 5 minutos. vi.- Obtención final de comprimidos de la mezcla anterior en máquina de comprimir rotativa vii.- Recubrimiento de los núcleos de comprimidos de la etapa anterior mediante la aplicación de una suspensión de recubrimiento acuosa.
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