TW201347753A - 包含甲基丙烯酸共聚物之布洛芬（ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）固體口服劑型組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明之態樣包括感官上可接受的布洛芬之固體口服劑型組成物。根據特定實施例之固體口服劑型組成物包括布洛芬和一足以使該組成物為感官上可接受之量的甲基丙烯酸共聚物，供投予一對象之口腔，用以將布洛芬遞送至該對象。亦描述製備和使用本發明固體口服劑型組成物之方法。

Description

包含甲基丙烯酸共聚物之布洛芬(IBUPROFEN)固體口服劑型組成物 相關申請案之交互參照
按照35 U.S.C.§ 119(e)，本申請書係聲請2012年4月2日申請的美國臨時專利申請案序號61/619,340之申請日期的優先權；該申請案之揭示文係以引用的方式併入本文中。
本發明之態樣包括感官上可接受的布洛芬之固體口服劑型組成物。根據特定實施例之固體口服劑型組成物包括布洛芬和一足以使該組成物為感官上可接受之量的甲基丙烯酸共聚物，供投予一對象之口腔，用以將布洛芬遞送至該對象。亦描述製備和使用本發明固體口服劑型組成物之方法。
已開發出各種不同的醫藥品，包括非處方醫藥品，用於治療典型地伴隨普通感冒、流行性感冒和其他疾病之喉嚨痛、喉炎、嘴巴和喉嚨潰瘍、過多的痰和其他嘴巴和喉嚨刺激。
布洛芬(2-(對-異丁基苯基)丙酸)為非類固醇抗發炎藥(NSAID)，其具有鎮痛和解熱活性。布洛芬可用於治療與各種疾病有關的疼痛和發炎，除了其他疼痛的類型外，例如普通感冒、牙痛、頭痛、背痛、經痛、肌肉全身疼痛、類風濕性關節炎和骨關節炎， 以及用於減熱。
如同其他NSAID，布洛芬已被廣泛地用於處方藥及非處方調配物供治療與微小和慢性發炎二者有關的疼痛。然而，布洛芬具有令人不悅的苦味，其限制了特定口服劑型之接受性。
本發明之態樣包括感官上可接受的布洛芬之固體口服劑型組成物。特定實施例之固體口服劑型組成物包括布洛芬和一足以使該組成物為感官上可接受之量的甲基丙烯酸共聚物供投予一對象之口腔，用以將布洛芬遞送至該對象。亦描述製備和使用本發明固體口服劑型組成物之方法。
在本發明實施例中，布洛芬之感官上可接受的固體口服劑型組成物包括一定量之布洛芬和具有下式之甲基丙烯酸共聚物：
其中R1為-H或C1-C12烷基；R2為羧酸而R3為-H或C1-C12烷基。在某些實施例中，R1為乙基，R2為羧酸而R3為-H。在其他的實施例中，R1為甲基，R2為羧酸而R3為甲基。根據特定的實施例，該有關的固體口服劑型組成物包括範圍從20mg至200mg之一定量的布洛芬及範圍從40mg至400mg之一定量的甲基丙烯酸共聚物。在某些實施例中，固體口服劑型組成物進一步包括一或多種酸化劑、緩衝劑、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和甜味劑。在特定的實施例中，該有關的固體口服劑型組成包括布洛芬、足以使固體口服劑型組成物為感官上可接受的供溶解在一對象的口腔中之量的甲基丙 烯酸共聚物、稀釋劑、潤滑劑、酸化劑、調味劑、黏合劑、甜味劑和緩衝劑。在特定的其他實施例中，該有關的固體口服劑型組成物係包括布洛芬、足以使固體口服劑型組成物為感官上可接受的供崩解在一對象的口腔中之量的甲基丙烯酸共聚物、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、酸化劑、調味劑、黏合劑、甜味劑和緩衝劑。
本發明之態樣亦包括製備布洛芬之感官上可接受的固體口服劑型組成物之方法。在某些實施例中，製備主體布洛芬固體口服劑型組成物之方法其特徵可為製造包括活性劑(亦即布洛芬)和甲基丙烯酸共聚物之中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒的第一製程，及然後從中間物布洛芬顆粒製造最終的感官上可接受的固體口服劑型組成物之第二製程。在這些實施例中方法包括將布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物；將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物以水造粒，產生濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；將濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥；研磨布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，產生中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物；將中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物與稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合；並將混合物製成錠，產生感官上可接受的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。
本發明之態樣亦包括使用布洛芬之感官上可接受的固體口服劑型組成物於一對象中治療口腔-食道疼痛之方法。在某些實施例中，方法包括將具有布洛芬和甲基丙烯酸共聚物之固體口服劑型組成物置入該對象的口腔中並讓該固體口服劑型組成物留在該對象的口腔中一段足夠溶解組成物的時間，用以治療該對象口腔-食道疼痛。在其他的實施例中，該固體口服劑型組成物係藉由咀嚼該固體口服劑型組成物例如嚼、咬或研磨該組成物而崩解於口腔中，或在特定的 實例中係藉由在固體口服劑型組成物上吸吮來溶解組成物。
詳細說明
本發明之態樣包括布洛芬之感官上可接受的固體口服劑型組成物。特定實施例之固體口服劑型組成物包括布洛芬和和一足以使該組成物為感官上可接受之量的甲基丙烯酸共聚物供投予一對象之口腔，用以將布洛芬遞送至該對象。亦描述製備和使用本發明固體口服劑型組成物之方法。
在更詳盡的描述本發明之前，請了解本發明不限於所述的特定實施例，當然本身可變化。亦應了解文中所用的術語僅為了描述特定實施例之目的，且不希望受限制，因為本發明之範圍將僅受限於所附的申請專利範圍。
當提供一數值之範圍時，應了解各居中值，除非文中有清楚地指出，否則至下限單位之十分之一，介於該範圍之上限和下限間和任何其他所述或該所述範圍之間的值，係涵蓋在本發明內。這些較小範圍的上限和下限可獨立地包括在較小範圍內並亦涵蓋在本發明內，需視任何所述範圍中特定的排除限制而定。當所述的範圍包括一或二者此限制時，排除任一或其二者之該等所包括的限制之範圍亦包括在本發明中。
除非另有定義，否則文中所用之所有的技術和科學術語具有與本發明所屬技術中一般技術者所通常理解相同之意義。雖然類似或相當於文中所述的任何方法和物質亦可用於施行或試驗本發明，但目前係描述代表性的說明方法和物質。
本說明書中所引述的所有公開案和專利係以引用的方式併入，如同各個別的公開案或專利係特定和個別標出以引用的方式併入且係以引用的方式併入文中用以揭示和描述與該等公開案所引述有關的方法及/或物質。任何公開案之引述係因其揭示乃在申請日期之 前，且而不應解釋為承認本發明無權先於此憑藉先前發明之公開案。再者，所提供的公開日期可與實際的公開日期不同，其可能需要獨立地確認。
請注意，如文中和所附的申請專利範圍中所用，除非文中有清楚指出，否則單數形式「一」包括複數參照物。進一步請注意，申請專利範圍可挑選用於排除任何可選擇項目。因而，此係陳述希望作為使用與申請專利範項目描述有關的此專業術語如「單獨」、「僅」和其類似術語和使用「負面」限制之前置基礎。
熟習本項技術者在閱讀此揭示文後應明瞭，文中所描述和文中所說明的各個別的實施例具有分立的元件和內容，在不悖離本發明之範圍和精神下，其可容易地與任何其他數個實施例的內容分開或組合。任何所引述的方法可以所引述事件之順序或其他邏輯上可能的順序來進行。
如上論述，本發明係提供感官上可接受的布洛芬之固體口服劑型組成物，以及用於製備和使用本發明組成物之方法。在另外描述的本發明實施例中，首先係更詳盡地評論感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物。接著，描述製備和使用該等組成物之方法。亦描述包括一或多種布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物之套組。
感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物
如上總述，本發明係提供感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物。「感官上可接受」係指主體組成物對接受者的感官為可接受的，特別是對於味覺。如下更詳盡的說明，感官上可接受的固體口服劑型組成物為該等其中已遮蔽布洛芬之令人不悅的味道和苦味，使布洛芬組成物可留在一對象的口腔中一段足以溶解或崩解該固體口服劑型組成物之時間。例如，布洛芬固體口服劑型組成物之苦味 可降低2倍或更多，例如3倍或更高，例如4倍或更高及包括5倍或更高，例如相較於除了存有甲基丙烯酸共聚物之外與該組成物相同之適合的對照調配物(例如詳述於下文)。因此，本發明所提供之布洛芬固體口服劑型組成物的苦味，相較於未經遮蔽的布洛芬，可為50%或更低，例如相較於未經遮蔽的布洛芬為10%或更低。
在特定的實施例中，組成物的苦味係以1-5分的苦味評比量表來測量，其中具有1分苦味評比的組成物為不苦的，而具有5分苦味評比的組成物為極苦的。在這些實施例中，1分的苦味評比具有些微的金屬味，2分的苦味評比具有輕度的金屬味，3分的苦味評比具有酸味至金屬味，4分的苦味評比具有苦味而5分的苦味評比具有極苦味。當未遮蔽的布洛芬具有5分苦味評比時，本發明之固體口服劑型組成物可能具有3分的苦味評比或更低，例如2分或更低，並包括1分的苦味評比。苦味可使用任何方便的方法來測定。例如，苦味可使用盲目試驗以健康自願者使用適當對照組(例如純糖)來測定。
在本發明之實施例中，係提供具有一或多種甲基丙烯酸共聚物之布洛芬固體口服劑型組成物。「固體口服劑型組成物」係指設定投予至一對象之口腔並維持(例如溶解、咀嚼、研磨等)一段預定的時間用以釋放布洛芬至口腔中的固體藥用組成物。因此，本發明之固體口服劑型組成物可為錠劑、可嚼式錠劑、口腔崩解錠、喉錠或***錠，包括藉由壓縮粉末、顆粒或糊膏製錠或粒化所產生之固體組成物。
在特定的實施例中，固體口服劑型組成物為喉錠。術語「喉錠」以其習用意義來使用係指設定於一段預定的時間內溶解在口腔中，同時在溶解期間保持其形狀之固體。因此，當本發明之固體口服劑型組成物為喉錠時，該固體口服劑型組成物係設定整體溶於口腔 中。依照疾病的種類、喉錠大小、此對象的生理機能和所欲的治療時間，本發明之喉錠可為緩慢溶解喉錠或快速溶解喉錠。在某些實例下，固體口服劑型組成物為緩慢溶解喉錠，例如其中喉錠溶解在口腔中所需的時間為1分鐘或更久，例如2分鐘或更久，例如5分鐘或更久及包括10分鐘或更久。在其他的實例中，固體口服劑型組成物為快速溶解喉錠，例如其中喉錠溶解在口腔中所需的時間少於1分鐘，例如45秒或更短，例如30秒或更短，例如25秒或更短，例如15秒或更短，例如10秒或更短，及包括於5秒內或更短溶解於口腔。
因為喉錠係經調配溶於口腔中，同時保留其形狀，所以在溶解期間布洛芬的釋放可不同。例如，本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物喉錠可提供布洛芬之持續釋放。「持續釋放」係指喉錠係經調配在喉錠留在口腔的整個時間內提供恆定和持續的布洛芬遞送，例如於5分鐘或更長的期間，例如10分鐘或更長，例如15分鐘或更長，例如30分鐘或更長，及包括60分鐘或更長。在其他的實例中，本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物喉錠可提供脈衝式的布洛芬釋放。「脈動式釋放」係指喉錠係經調配，在溶解期間漸進地釋放布洛芬至口腔中(例如以離散的時間)，例如每隔1分鐘的溶解，例如每隔2分鐘溶解，例如每隔5分鐘溶解及包括每隔10分鐘溶解。在其他的實例中，布洛芬可在特定百分比的固體劑型組成物溶解後，遞送至口腔。例如，可在每10%的固體劑型組成物溶解於口腔後，例如每15%的固體劑型組成物溶解，每20%的固體劑型組成物溶解，例如每25%的固體劑型組成物溶解，例如每30%的固體劑型組成物溶解及包括每33%的固體劑型組成物溶解於口腔後，遞送布洛芬。又在其他的實例中，本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物喉錠可經調配，因接觸口腔而立即釋放大量的布洛芬(例如提供急性降低疼 痛)，因接觸口腔立即釋放例如50%或更多，例如60%或更多，例如70%或更多以及包括90%或更多的布洛芬。
在其他的實施例中，固體口服劑型組成物為可嚼式錠劑。術語「可嚼式錠劑」以其習用意義來使用係指經調配藉由咀嚼，例如以牙齒或牙齦嚼咬或研磨而崩解於口腔中之錠劑。因為可嚼式錠劑係經調配藉由咀嚼崩解，因此本發明之可嚼式錠劑具有在咀嚼期間對牙齒或牙齦無任何有害效應之安全供嚼咬的硬度。在特定的實例中，固體口服劑型組成物係藉由進一步包括一或多個崩解劑於布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體劑型組成物中而調配為可嚼式錠劑，如下文更詳細說明。
又在其他的實施例中，固體口服劑型組成物為口腔崩解錠劑。術語「口腔崩解錠劑」以其習用意義來使用係指經調配當置於口腔中時***成小碎片之錠劑。口腔崩解錠劑之破裂或分解可藉由咀嚼的幫助，但口腔崩解錠劑可在少量或無牙齒或牙齦嚼咬或研磨下***成碎片。如下文更詳盡的討論，固體口服劑型組成物可藉由包括一或多種崩解劑於布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體劑型組成物中，調配成口腔崩解錠劑。
依照固體口服劑型組成物投予口腔的位置，本發明之組成物可為任何方便的形狀和大小。例如，固體口服劑型組成物，除了其他形狀外，可為立方體、膠囊、圓盤狀、球體、圓柱體。如所欲，固體口服劑型組成物的大小可依照該對象的生理機能(例如口腔大小)、布洛芬劑量和治療效期而不同。因此，組成物的大小範圍可從0.5至5cm3，例如1.0至5cm3，例如1.5至4.5cm3，例如2.0至4cm3，例如2.5至3.5cm3及包括2至3cm3。如下文更詳細說明，在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物可為藉由粒化組成物之乾壓縮所製成的錠劑形式。依照投予的方法(例如咀嚼、溶解)， 如下文更詳細說明，該固體劑型組成物之硬度可不同，範圍從每平方公分(cm2)2至25kP(千克力)，例如每平方公分(cm2)3至22kP，例如每平方公分5至20kP per，例如每平方公分5至15kP，例如每平方公分5至12kP及包括每平方公分5至10kP。
本發明之態樣包括具有布洛芬和甲基丙烯酸共聚物之固體口服劑型組成物。術語「布洛芬」以其習用意義來使用係指2-(4-異丁基苯基)-丙酸及其醫藥上可接受鹽類，包括(但不限於)精胺酸、離胺酸、組胺酸、鈉(Na+)、鉀(K+)、鋰(Li+)、鎂(Mg2+)、鈣(Ca2+)、鋅(Zn2+)和鋁(Al3+)鹽，以及其他鹽類，例如美國專利第4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385號中所述，其揭示文係以引用的方式併入本文中。再者，本發明實施例之固體口服劑型組成物可包括外消旋混合物或為純的鏡像異構物之布洛芬，例如R或L鏡像異構物。然而，主體固體口服劑型組成物不僅限於布洛芬，且在特定的實施例中除了布洛芬外可包括一或多種不同的丙酸衍生物或取代布洛芬。例如，本發明之固體口服劑型組成物可包括，但不限於布洛芬、那普洛先(naproxen)、苯噁洛芬(benoxaprofen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、氟比洛芬(flurbiprofen)、菲諾洛芬(fenoprofen)、菲布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、吡洛芬(pirprofen)、卡洛芬(carpofen)、洛索洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬(pranoprofen)、麥克洛芬(microprofen)、硫噁洛芬(tioxaprofen)、蘇普洛芬(suproprofen)、阿米洛芬(alminoprofen、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、氟洛芬(fluprofen)、布氯酸(bucloxic acid)或任何其他具有游離的-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH基團或其醫藥上可接受鹽基團，例如-CH(CH3)COO-Na+或CH2 CH2 COO-Na+直接或經由羰基功能基與芳香環系連接之抗發炎鎮痛丙酸衍生物。
如下文更詳細說明，本發明固體口服劑型組成物中布洛芬的量 可不同，只要布洛芬的量足以治療有此需要之對象的疾病。例如，主體組成物中布洛芬之量的範圍可從5至800mg，例如10至約500mg，例如20至400mg，例如25至350mg，例如30至300mg，例如40至250mg及包括40至200mg。因此，本發明固體口服劑型組成物中布洛芬的重量百分比可不同，範圍從0.3%至75%重量比布洛芬，例如1%至70%重量比布洛芬，例如5%至50%重量比布洛芬，例如10%至40%重量比布洛芬，例如15%至35%重量比布洛芬及包括15%至25%重量比布洛芬。
如上所評論，本發明之固體口服劑型組成物亦包括甲基丙烯酸共聚物。「甲基丙烯酸共聚物」係指下式所述之聚合化合物種類：
其中R1為-H或C1-C12烷基；R2為陰離子基團，例如羧酸(亦即-COOH)而R3為-H或C1-C12烷基。甲基丙烯酸共聚物之大小可不同，其中n可為50或更大，例如75或更大，例如100或更大，例如200或更大，例如350或更大，例如500或更大及包括750或更大。因此，主體甲基丙烯酸共聚物之分子量可為5kDa或更大，例如10kDa或更大，例如25kDa或更大，例如50kDa或更大，例如kDa或更大，例如70kDa或更大，例如100kDa或更大，例如35kDA或更大及包括150kDa或更大。
在特定的實施例中，R1和R3為烷基而R2為陰離子基團，例如羧酸。在這些實施例中，R1和R3除了其他直鏈或支鏈烷基外，可為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、異丁基、異丙基、第三丁基，而R2可為羧酸。例如，在特定的實例中，R1為乙基，R2為羧酸而R3 為甲基。
在某些實施例中，甲基丙烯酸共聚物為Eudragit®甲基丙烯酸共聚物。術語「Eudragit®甲基丙烯酸共聚物」以其習用意義來使用係指衍生自丙烯酸和甲基丙烯酸之共聚物。在本發明施實例中，Eudragit®聚合物可為甲基丙烯酸共聚物(例如，功能基團為羧酸)。在特定的實施例中，Eudragit®聚合物為甲基丙烯Eudragit®聚合物，例如Eudragit®L100或Eudragit® L100-55。
在本發明實施例中，甲基丙烯酸共聚物係以足以使組成物為感官上可接受的供投予一對象的口腔之量，存在於固體口服劑型組成物中。在某些實施例中，固體口服劑型組成物包括具有甲基丙烯酸共聚物-布洛芬聚電解質錯合物之基質，其中布洛芬係藉由離子交互作用與甲基丙烯酸共聚物錯合。在這些實施例中，布洛芬的苦味藉由布洛芬與甲基丙烯酸共聚物錯合而有效地被遮蔽。因此，在整個組成物留在口腔的期間，主體組成物實質上仍為感官上可接受的。換言之，只要有任何量的主體組成物存在口腔中，則布洛芬的苦味即受到遮蔽(例如，如下所述)。同樣地，這些實施例之組成物，不論給藥路徑，為感官上可接受的(例如溶解、咀嚼、無咀嚼崩解等，如下述)。例如，因為甲基丙烯酸共聚物-布洛芬聚電解質錯合物可抵抗剪力和崩解力(例如咀嚼或溶解期間)，以甲基丙烯酸共聚物-布洛芬聚電解質錯合物遮蔽苦味仍不變，無論固體劑型組成物係經咀嚼、溶解於口腔或口腔崩解。在特定的實施例中，主體固體口服劑型組成物之基質包括甲基丙烯酸共聚物-布洛芬奈米微粒。
因此，如上述，依照布洛芬的劑量，該有關的組成物中甲基丙烯酸共聚物之量可不同。例如，存在的甲基丙烯酸共聚物之量範圍可從5至1200mg，例如10至約1000mg，例如20至900mg，例如25至800mg，例如25至700mg，例如30至500mg及包括40 至400mg。因此，該有關的固體口服劑型組成物中甲基丙烯酸共聚物之重量百分比可不同，範圍從0.3%至75%重量比甲基丙烯酸共聚物，例如1%至70%重量比甲基丙烯酸共聚物，例如5%至50%重量比甲基丙烯酸共聚物，例如10%至40%重量比甲基丙烯酸共聚物，例如15%至35%重量比甲基丙烯酸共聚物及包括15%至25%重量比甲基丙烯酸共聚物。
該有關的固體口服劑型組成物中布洛芬與甲基丙烯酸共聚物之質量比可不同，在某些實施例中範圍係介於1：1至1：1.5；1：1.5至1：2；1：2至1：2.5；1：2.5至1：3；1：3至1：3.5；1：3.5至1：4；1：4至1：4.5；1：4.5至1：5之間，或其範圍。在其他的實施例中，甲基丙烯酸與布洛芬之質量比範圍可介於1：1至1：2；1：1至1：3；1：1至1：4；洛1：1至1：5。例如，布洛芬與甲基丙烯酸共聚物之重量比範圍可介於1：1至1：5，例如1：1至1：4.5，例如1：1至1：4，例如1：1至1：3.5，例如1：1至1：3，例如1：1至1：2.5，例如1：1至1：2，包括1：1至1：1.5。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括酸化劑。酸化劑係指當該組成物置入一對象的口腔中時，包括一或多種足以提供酸味之組成物的組份。在其中希望於無咀嚼下(亦即嚼、研磨或咬)溶解主體固體劑型組成物(例如喉錠、***錠)之特定的實施例中，酸化劑可為在固體口服劑型組成物溶解於口腔之前，幫助防止咬或嚼之一或多種組成物。又在其他的實施例中，該酸化劑可為一或多種幫助防止吞下固體口服劑型組成物之酸化劑。
在某些實施例中，酸化劑為有機酸。術語「有機酸」以其習用意義來使用係指具有至少弱酸度(亦即於水中解離)之有機化合物，並可包括(但不限於)：乙醇酸、乳酸、甲基乳酸、多聚羧酸、蘋果酸、檸檬酸、丙醇二酸、酒石酸、天門冬胺酸、琥珀酸以及胺基酸。有關的胺基酸包括(但不限於)：甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、 異白胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甲硫胺酸、天門冬胺酸、天門冬醯胺、麩胺酸、麩醯胺酸、精胺酸、離胺酸、5-羥基離胺酸、組胺酸、***酸、酪胺酸、色胺酸、3-羥基脯胺酸、4-羥基脯胺酸、脯胺酸、高半胱胺酸、高胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸、瓜胺酸、肌酸、天門冬胺酸、3-胺基丙酸、茶胺酸、2-胺基丁酸、4-胺基丁酸、2-胺基-2-甲基丙酸、2-甲基-3-胺基丙酸、2,6-二胺基庚二酸、2-胺基-3-苯丁酸、苯基甘胺酸、刀豆胺酸、刀豆酸、4-羥基精胺酸、4-羥基鳥胺酸、高精胺酸、4-羥基高精胺酸、β-離胺酸、2,4-二胺基丁酸、2,3-二胺基丙酸、2-甲基絲胺酸、3-苯基絲胺酸甜菜鹼、含硫胺基酸，例如牛磺酸、半胱亞磺酸、甲硫胺酸亞碸及甲硫胺酸碸。
如上述依照布洛芬的量以及組成物的大小和所施用的組成物，存在本發明固體口服劑型組成物中酸化劑之量可不同。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物中酸化劑之量的範圍可從2至500mg，例如5至約250mg，例如10至200mg，例如12至150mg，例15至100mg，例如20至75mg及包括5至50mg。依照存在組成物中布洛芬的量，布洛芬與酸化劑之質量比可不同，範圍從0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。在其他的實施例中，酸化劑與布洛芬之質量比可不同，範圍從0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。例如，布洛芬與酸化劑之質量比可為0.8。因此，該有關的固體口服劑型組成物中酸化劑的重量百分比可不同，範圍從0.1%至75%重量比酸化劑，例如1%至70%重量比酸化劑，例如5%至50%重量比酸化劑，例如10%至40%重量比酸化劑，例如15%至35%重量比酸化劑及包括15%至25%重量比酸化劑。
在某些實施例中，本發明之固體口服劑型組成物包括二或多種 酸化劑。例如，本發明之固體口服劑型組成物可包括二或多種有機酸。例如，組成物可包括酒石酸和檸檬酸。當組成物包括一種以上的酸化劑時，各酸化劑之質量百分比可不同，範圍從固體口服劑型組成物總質量的1%或更高，例如2%或更高，例如5%或更高，例如10%或更高，包括固體口服劑型組成物總質量的25%或更高。
在特定的實例中，本發明之固體口服劑型組成物包括酒石酸和檸檬酸。當組成物包括酒石酸和檸檬酸之組合物時，酒石酸和檸檬酸之質量比可不同，範圍係介於1：1至1：10，例如1：2，例如1：3，例如1：4，例如1：5及包括1：10。在其他的實例中，檸檬酸和酒石酸的質量比可不同，範圍係介於1：1至1：10，例如1：2，例如1：3，例如1：4，例如1：5及包括1：10。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種甜味劑。甜味劑係指當固體口服劑型組成物置入一對象的口腔時，一或多種提供甜味的組成物。在特定的實例中，甜味劑可為一或多種幫助甜化布洛芬之苦味或甜化固體口服劑型組成物中酸化劑之酸味的組成物。在其中需要以咀嚼(亦即嚼、磨或咬)崩解主體固體口服劑型組成物之特定的實施例中，該甜味劑可為一或多種幫助促進咬食或嚼食該固體劑型組成物之組成物。例如，一或多種促進咬食或嚼食之甜味劑可包括在布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物中，將組成物調配成可嚼式錠劑。
當固體口服劑型組成物包括甜味劑時，該甜味劑可為天然糖或糖醇，例如葡萄糖、果糖、甘油、山梨醇或蔗糖。在某些實例中，該甜味劑為人工甜味劑，例如代糖，包括(但不限於)甜菊(stevia)、阿斯巴甜(aspartame)、麥力甜(Magnasweet)、蔗糖素(sucralose)、紐甜(neotame)、醋磺內酯鉀(acesulfame potassium)及糖精(saccharin)。
如上述依照布洛芬的量以及組成物的大小、任何添加的酸化劑 和組成物所投予的對象，存在本發明之固體口服劑型組成物中甜味劑的量可不同。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物中甜味劑的量範圍可從2至500mg，例如5至約250mg，例如10至200mg，例如12至150mg，例如15至100mg，例如20至75mg及包括5至50mg。依照存在組成物中布洛芬的量，布洛芬與甜味劑的質量比可不同，範圍從0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。在其他的實施例中，甜味劑與布洛芬的質量比可不同，範圍係從0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。例如，布洛芬與甜味劑的質量比可為0.3。因此，該有關的固體口服劑型組成物中甜味劑的重量百分比可不同，範圍係從0.1%至75%重量比甜味劑，例如1%至70%重量比甜味劑，例如5%至50%重量比甜味劑，例如10%至40%重量比甜味劑，例如15%至35%重量比甜味劑及包括15%至25%重量比甜味劑。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可具有甜味、酸味或混合甜味和酸味。主體固體口服劑型組成物中甜味和酸味的量可不同。例如，當希望固體劑型組成物嚐有甜味時(例如以咀嚼促進崩解)，組成物可經調配使甜味劑的量超過酸化劑的量。在這些實施例中，甜味劑與酸化劑之質量比範圍，如上述依照甜味劑和酸化劑的類型並可從10至0.1，例如從10至0.5，例如從10至1，例如5至1，例如4至1，例如3至1，及包括2至1。在其他的實施例中，當希望固體劑型組成物嚐有酸味時(例如促進咀嚼和促進溶解)，組成物可經調配使酸化劑的量超過甜味劑的量。在這些實施例中，酸化劑與甜味劑的質量比，如上述依照酸化劑和甜味劑的類型，範圍係從10至0.1，例如從10至0.5，例如從10至1，例如5至1，例如4至1，例如3至1，及包括2至1。又在其他的實例中，固體口服劑型組成物可混合甜味和酸味。
在特定的實施例中，本發明之固體口服劑型組成物包括二或多種甜味劑。例如，本發明之固體口服劑型組成物可包括二或多種天然糖或糖醇。在其他實例中，組成物可包括天然糖或糖醇及人造糖。又在其他實例中，固體口服劑型組成物可包括二或多種人造糖。當固體口服劑型組成物包括一種以上的人造糖時，各甜味劑的質量百分比可不同，範圍係從固體口服劑型組成物總質量的1%或更高，例如2%或更高，例如5%或更高，例如10%或更高，包括固體口服劑型組成物總質量的25%或更高。
在特定的實例中，本發明之固體口服劑型組成物包括甘草酸苷(glycyrrhizin)類的甜味劑，例如以MagnasweetTM商品名販售之甘草酸單胺鹽(MAG)及蔗糖素。術語甘草酸苷以其習用意義來使用係指無臭及具有甜味之甘草酸的三萜皂苷糖苷。當組成物包括甘草酸苷甜味劑和蔗糖素之組合時，甘草酸苷甜味劑和蔗糖素的質量比可不同，範圍係介於1：1至1：10，例如1：2，例如1：3，例如1：4，例如1：5及包括1：10。在其他實例中，蔗糖素和甘草酸苷甜味劑之質量比可不同，範圍係介於1：1至1：10，例如1：2，例如1：3，例如1：4，例如1：5及包括1：10。
如上述，在特定的實施例中，固體口服劑型組成物係經調配崩解於口腔中(例如，以咀嚼)。依照所欲的崩解方法(亦即咀嚼、無咀嚼口腔崩解)，固體口服劑型組成物可包括一或多種崩解劑。術語「崩解劑」以其習用意義來使用係指促進固體口服劑型組成物於口腔中***成較小碎片，藉此增加固體劑型組成物顆粒之可用表面積並促進布洛芬釋放至口腔中之試劑。除了其他崩解劑外，崩解劑可包括(但不限於)預明膠化澱粉、羧甲基纖維素鈣、水合二氧化矽、交鏈羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預明膠化澱粉和交聚維酮。依照所欲的口 腔崩解方法以及固體口服劑型組成物的大小，存在本發明固體口服劑型組成物中崩解劑的量可不同。在某些實施例中，存在該有關的固體口服劑型組成物中崩解劑之量的範圍可從0至500mg，例如5至約450mg，例如10至400mg，例如25至300mg及包括50至250mg。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種緩衝劑。術語緩衝劑以其習用意義來使用係指幫助穩定(亦即維持)組成物pH之化合物，例如於固體口服劑型組成物溶解於一對象的口腔期間。在某些實施例中，存在本發明固體口服劑型組成物中之緩衝劑為鹽。除了其他鹽類外，緩衝鹽類可包括(但不限於)檸檬酸鈉、乙酸鈉、磷酸鈉、酒石酸鈉、琥珀酸鈉、馬來酸鈉、乙酸鎂、檸檬酸鎂、磷酸鎂、乙酸銨、檸檬酸銨、磷酸銨。在特定的實施例中，該有關的固體口服劑型組成物包括檸檬酸鈉。
如上述依照布洛芬的量以及固體口服劑型組成物大小和固體劑型組成物所投予的對象，存在本發明固體口服劑型組成物中緩衝劑的量可不同。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物中緩衝劑之量的範圍可從2至500mg，例如5至約250mg，例如10至200mg，例如12至150mg，例如15至100mg，例如20至75mg及包括5至50mg。依照存在組成物中布洛芬的量，布洛芬與緩衝劑的質量比可不同，範圍係從0.1至5，例如0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。在其他的實施例中，緩衝劑與布洛芬的質量比可不同，範圍係從0.2至5，例如從0.5至4，例如從1至3，及包括1至2。例如，布洛芬與緩衝劑的質量比可為0.2。因此，該有關的固體口服劑型組成物中緩衝劑的重量百分比可不同，範圍係從0.1%至75%重量比緩衝劑，例如1%至70%重量比緩衝劑，例如5%至50%重量比緩衝劑，例如10%至40%重量比緩衝劑，例 如15%至35%重量比緩衝劑及包括15%至25%重量比緩衝劑。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種稀釋劑。本發明固體口服劑型組成物中之稀釋劑可包括一或多種糖類，例如白糖、糖粉、乳糖、果糖、澱粉糖漿、還原麥芽糖、D-甘露醇、D-山梨醇和蔗糖。例如，在特定的實施例中，該稀釋劑為木糖醇。
如上述依照布洛芬的量以及組成物的大小和最終所欲的布洛芬濃度，存在本發明固體口服劑型組成物中稀釋劑的量可不同。在某些實施例中，存在該有關的固體口服劑型組成物中稀釋劑的量可為20mg或更高，例如50mg或更高，例如100mg或更高，例如150mg或更高，例如250mg或更高及包括500mg或更高。例如，存在該有關的固體口服劑型組成物中稀釋劑的量可為250mg或更高。依照存在組成物中布洛芬的量，稀釋劑與布洛芬的質量比可不同，範圍係從0.5至25，例如1至25，例如從1.5至20，及包括2.5至10。因此，該有關的固體口服劑型組成物中稀釋劑的重量百分比可不同，範圍係從1%至75%重量比稀釋劑，例如2%至70%重量比稀釋劑，例如5%至50%重量比稀釋劑，例如10%至40%重量比稀釋劑，例如15%至35%重量比稀釋劑及包括15%至25%重量比稀釋劑。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種潤滑劑。本發明固體口服劑型組成物中的潤滑劑可包括(但不限於)硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸、蔗糖脂肪酸酯。例如，在特定的實施例中，該潤滑劑為硬脂酸鎂。
如上述依照布洛芬的量以及所欲的組成物的大小，存在本發明固體口服劑型組成物中潤滑劑的量可不同。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物中潤滑劑的量可為1mg或更高，例如2mg或更高，例如5mg或更高，例如10mg或更高，例如25mg或更高， 例如50mg或更高及包括100mg或更高。例如，存在該有關的固體口服劑型組成物中潤滑劑的量可為4mg或更高。依照存在固體口服劑型組成物中布洛芬的量，布洛芬與潤滑劑的質量比可不同，範圍係從0.1至100，例如0.2至100，例如從0.5至80，例如從1至60，及包括1至40。因此，該有關的固體口服劑型組成物中潤滑劑的重量百分比可不同，範圍係從0.1%至75%重量比潤滑劑，例如1%至70%重量比潤滑劑，例如2%至50%重量比潤滑劑，例如5%至40%重量比潤滑劑，例如10%至35%重量比潤滑劑及包括15%至25%重量比潤滑劑。
本發明之固體口服劑型組成物亦可進一步包括一或多種調味劑。在特定的實施例中，組成物具有一柑橘風味，例如相當於上述的酸化劑。例如，調味劑可包括檸檬、萊姆、檸檬-萊姆、柳橙、葡萄柚和橘子。然而，除了其他風味外，本發明之固體口服劑型組成物不限於柑橘風味並可具有所欲的風味，例如薄荷醇、WS-23、蘋果、葡萄、櫻桃和巧克力。
依照布洛芬的存在量，存在該有關的固體口服劑型組成物中調味劑的量可不同。在特定的實施例中，存在的調味劑之量為當置於一對象的口腔時，在組成物中足以產生所欲的風味之量。因此，調味劑之量可為2mg或更高，例如5mg或更高，例如10mg或更高，例如25mg或更高，例如50mg或更高，例如100mg或更高及包括250mg或更高。因此，該有關的固體口服劑型組成物中調味劑的重量百分比可不同，範圍係從0.1%至75%重量比調味劑，例如1%至70%重量比調味劑，例如5%至50%重量比調味劑，例如10%至40%重量比調味劑，例如15%至35%重量比調味劑及包括15%至25%重量比調味劑。
在某些實施例中，固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種 黏合劑。黏合劑係指用於調配將活性醫藥成份(亦即布洛芬)和非活性成份共同保持在一凝聚混合物中之組成物。本發明固體口服劑型組成物中之黏合劑，除了其他的黏合劑外，可包括(但不限於)澱粉、纖維素醚、聚乙烯吡咯酮、矽化微晶纖維素、預明膠化玉米澱粉。例如，在該有關的布洛芬固體口服劑型組成物中之黏合劑可為矽化微晶纖維素。在本發明實施例中，主體布洛芬固體口服劑型組成物係經調配投予一對象的口腔並保持一段預定的時間，用以將布洛芬遞送至該對象。依照該有關的固體口服劑型組成物是否在口腔中維持一段足以藉由咀嚼溶解、崩解或無咀嚼下口腔中崩解的時間，用於將組成物結合一起成為固體凝聚組成物之黏合劑的量可不同。例如，當布洛芬固體劑型組成物係經調配在口腔中維持一段足以溶解組成物的時間時，可併入較大量的黏合劑至主體固體口服劑型組成物中(例如，在整個組成物留在口腔中期間，維持固體劑型組成物為黏聚固體所需之量)。在其他的實施例中，當固體口服劑型組成物係調配為無咀嚼下在口腔中崩解時(例如，口腔崩解錠劑)，僅可將小量的黏合劑併入主體固體口服劑型組成物(例如，共同維持固體口服劑型組成物為黏聚固體，直到組成物投予至該對象的口腔中所需之最小量黏合劑)。因此，依照如上述布洛芬的量以及所欲組成物之大小和投予類型，存在本發明固體口服劑型組成物中黏合劑之量可不同。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物中黏合劑之量可為5mg或更高，例如10mg或更高，例如25mg或更高，例如50mg或更高，例如100mg或更高，例如200mg或更高，例如400mg或更高。因此，存在該有關的固體口服劑型組成物中黏合劑之重量百分比可不同，範圍係從0.1%至75%重量比黏合劑，例如1%至70%重量比黏合劑，例如5%至50%重量比黏合劑，例如10%至40%重量比黏合劑，例如15%至35%重量比黏合劑及包括15%至25%重 量比黏合劑。在特定的實施例中，布洛芬固體劑型組成物中無併入黏合劑。
如下文更詳盡描述，主體布洛芬固體口服劑型組成物之特定的實施例係經調配投予一對象的口腔並維持一段預定的時間，用以遞送布洛芬至該對象。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物係投予一對象的口腔中並在口腔中維持一段足以溶解固體口服劑型組成物的時間。在其他的實施例中，主體固體口服劑型組成物係投予一對象的口腔中並在口腔中維持一段足以藉由咀嚼(例如可嚼式錠劑)崩解固體口服劑型組成物或無咀嚼下口腔崩解固體劑型組成物(例如，口腔崩解錠劑)。該有關的布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中的時間可依照投予之技術(例如，溶解、咀嚼等)、疾病類型、固體劑型組成物大小、劑量、該對象的生理機能和口腔內的位置而不同。在某些實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係經調配留在口腔5分鐘或更久，例如10分鐘或更久，例如15分鐘或更久及包括20分鐘或更久。例如，當主體布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物係經調備供溶解在口腔中時，組成物可經調配於10分鐘內或更久，例如15分鐘內或更久及包括20分鐘內或更久溶解於口腔中。在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係經調配留在口腔達30秒或更短，例如20秒或更短，例如15秒或更短及包括10秒或更短。例如，當主體布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物係經調配供崩解在口腔中時(例如可嚼式錠劑、口腔崩解錠劑)，組成物可經調配於30秒內或更短，例如20秒內或更短，例如15秒內或更短及包括10秒內或更短，崩解在一對象的口腔中。
投予期間由固體口服劑型組成物所釋放的布洛芬之量可不同。例如，投予期間可釋放5mg或更多的布洛芬，例如10mg或更多， 例如20mg或更多，例如40mg或更多，例如100mg或更多，例如150mg或更多，例如200mg或更多及包括投予期間可釋放400mg或更多的布洛芬。因此，在投予期間可釋放5%或更多的包含在固體口服劑型組成物中的總布洛芬量，例如10%或更多，例如25%或更多，例如50%或更高，例如75%或更多，例如90%或更多，例如95%或更多及包括在投予期間可釋放99%或更多的包含在固體口服劑型組成物中的總布洛芬量。在特定的實例中，在投予期間係釋放100%的布洛芬至口腔中。
在特定的實施例中，本發明之布洛芬固體口服劑型組成物亦可提供布洛芬之持續釋放組成物給該對象。如上述，「持續釋放」係指組成物係經調配在整個固體劑型組成物留在口腔的期間，提供連續的布洛芬遞送，例如於5分鐘期間內或更長，例如10分鐘期間內或更長，例如15分鐘期間內或更長，例如30分鐘期間內或更長，及包括60分鐘期間內或更長。在不同溶解階段期間由固體口服劑型組成物所釋放的布洛芬之量可依照所欲的治療效用而不同。例如，在特定的實例中希望立即的治療效用(亦即急性減低疼痛)。在這些實例中，布洛芬固體口服劑型組成物可經調配因與口腔接觸而立即釋放大量的布洛芬，例如50%或更多，例如60%或更多，例如70%或更多及包括90%或更多的布洛芬因與口腔接觸而立即釋放出。
在其他的實例中，希望恆定的治療效用。在這些實例中，布洛芬固體口服劑型組成物可經調配以穩定狀態釋放布洛芬。例如，在一恆定的釋放分析中，該有關的固體口服劑型組成物可溶解於分析溶液中(例如唾液或模擬唾液，如下文試驗部分所述)，於溶解期間以恆定速率釋放布洛芬。在預定的時間點，可藉由評估留在固體口服劑型組成物中的布洛芬量或藉由評估存在分析溶液中的布洛芬量來測定所釋放的布洛芬含量。溶解期間布洛芬釋放的速率係藉由將 布洛芬的質量除以分析時間所得來。當布洛芬係以穩定狀態釋放時，本發明之布洛芬固體口服劑型組成物將以恆定速率釋放布洛芬，例如每分鐘1mg或更多，例如每分鐘2mg或更多，例如每分鐘5mg或更多，例如每分鐘10mg或更多，例如每分鐘20mg或更多及包括每分鐘25mg或更多。存在分析溶液中的布洛芬含量或留在固體口服劑型組成物中的布洛芬含量可使用任何方便的方法來評估，除了其他方法外還包括例如質譜、火焰離子質譜、高效液相層析。
如上述，主體固體口服劑型組成物係包括布洛芬和一足以使組成物為感官上可接受供投予(例如溶解或咀嚼)一對象口腔之量的甲基丙烯酸共聚物。在本發明實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物不包括環狀糊精作為味道遮蔽劑。因此，一特定的實施例之態樣為主體固體口服劑型組成物中布洛芬的苦味和令人不悅的味道係在無環狀糊精下被遮蔽了。術語環狀糊精以其習用意義來使用係指大環糖化合物家族，其中糖單體係共價結合一起形成一或多個大環。因此，如文中所述之布洛芬固體口服劑型組成物不包含任何量的環狀糊精，例如α-、β-或γ-環狀糊精。
在特定的實施例中，本發明係提供由布洛芬、一足以使固體劑型組成物為感官上可接受的供投予(例如溶解或咀嚼)一對象口腔之量的甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑組成之布洛芬固體口服劑型組成物。在某些實例中，本發明係提供由布洛芬、一足以使固體劑型組成物為感官上可接受的供溶解於一對象口腔之量的甲基丙烯酸共聚物、稀釋劑、潤滑劑、一或多種酸化劑、調味劑、黏合劑、一或多種甜味劑和緩衝劑組成之布洛芬固體口服劑型組成物。在其他的實例中，本發明係提供由布洛芬、一足以使固體口服劑型組成物為感官上可接受的崩解(例如咀嚼)於一對象口腔之量的甲基丙烯酸共聚 物、稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、一或多種酸化劑、調味劑、黏合劑、一或多種甜味劑和緩衝劑組成之布洛芬固體口服劑型組成物。
本發明之布洛芬固體口服劑型組成物可進一步包括一或多種醫藥上可接受的賦形劑作為醫藥組成物的部分。賦形劑可包括(但不限於)無機鹽類、抗微生物劑、抗氧化劑、界面活性劑、水、醇類、多醇類、甘油、蔬菜油、磷脂質及其任何組合物。無機鹽類可包括(但不限於)檸檬酸鹽、氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉、磷酸、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉及其任何組合物。
在特定的實施例中，本發明之布洛芬固體口服劑型組成物亦可包括抗微生物劑供預防或斷絕微生物生長，例如氯化苄烷銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡啶、氯丁醇、酚、苯乙醇、硫柳汞及其任何組合物。
亦可使用一或多種抗氧化劑。可降低或預防氧化及布洛芬固體口服劑型組成物惡化的抗氧化劑，可包括，例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、硫代甘油、沒食子酸丙酯、亞硫酸氫鈉、甲醛次硫酸氫鈉、焦亞硫酸氫鈉及其任何組合物。
一或多種界面活性劑亦可包括在本發明組成物中。例如，適合的界面活性劑可包括(但不限於)聚山梨醇酯，例如「Tween 20」和「Tween 80」及普流羅尼(pluronic)例如F68和F88(紐澤西橄欖山BASF公司)；山梨醇酐酯；脂質，例如磷脂質例如卵磷脂和其他的磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺(雖然較佳地非微脂體形式)、脂肪酸和脂酯；類固醇，例如膽固醇；螯合劑，例如EDTA。
任何存在布洛芬固體口服劑型組成物中之個別的賦形劑將依照賦形劑的性質和功能及組成物之不同固體口服劑型的特定需求而不同。典型地，任何個別的賦形劑之最佳量係經由例行的實驗來測定，亦即藉由製備含不同量之賦形劑的組成物(範圍從低到高)，檢驗穩 定性、刺激性味道遮蔽效力和其他參數，及然後測定無顯著有害效應之最佳表現範圍。可用於該有關的組成物中之醫藥賦形劑與其他賦形劑係描述於"Remington：The Science & Practice of Pharmacy",第19版，Williams & Williams,(1995),the "Physician’s Desk Reference"，第52版，Medical Economics,Montvale,NJ(1998)，及Kibbe,A.H.,Handbook of Pharmaceutical Excipients，第3版，American Pharmaceutical Association,Washington,D.C.,2000，其揭示文係以引用的方式併入本文中。
製備感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之方法
如上總述，該有關的布洛芬固體口服劑型組成物為具有布洛芬和經調配供投予(例如溶解、咀嚼)一對象口腔中之甲基丙烯酸共聚物的感官上可接受的組成物。本發明之態樣亦包括製備主體感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之方法。在特定的實施例中，製備布洛芬固體口服劑型組成物之方法其特徵可為製造一包括活性劑(亦即布洛芬)和甲基丙烯酸共聚物之中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒的第一製程，及然後從中間物布洛芬顆粒製造最終的感官上可接受的固體口服劑型組成物之第二製程。在特定的實施例中，製備該有關的布洛芬固體口服劑型組成物之方法包括將布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物；將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物以水造粒，產生濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；將濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥；研磨此乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，產生中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物；將中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物與稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合；並將混合物製成錠劑，產生感官上可接受的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。
又在其他的實施例中，製備布洛芬固體口服劑型組成物之方法包括將布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物並將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物造粒(例如以水)，產生包括具有甲基丙烯酸共聚物-布洛芬聚電解質錯合物基質之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒。在這些實施例中，甲基丙烯酸共聚物-布洛芬之聚電解質錯合物可在造粒過程期間形成並在造粒、乾燥、壓錠期間對剪力或崩解力具抵抗性。在特定的實例中，方法係包括將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物造粒(例如以水)，產生具有包括甲基丙烯酸共聚物-布洛芬聚電解質錯合物奈米粒子基質之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒。
在本發明方法中，係將一定量的布洛芬、一或多種甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物。除了其他的混合方法外，該布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物可藉由任何方便的混合方法加以混合，例如(但不限於)行星式混合機、Patterson-Kelley攪拌器、手動混合器、立式混合器、管道混合器、粉液混合器、批式混合器、捏合機、攪拌驅動機、葉輪、水翼式混合器。
在某些實施例中，所有的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物之組份(亦即布洛芬、甲基丙烯酸共聚物緩緩衝劑)係同時加到混合器中。在其他的實施例中，各組份可先後加到混合器中。在特定的實施例中，各組份可以特定的順序加到混合器中。例如，在特定的實例中，此等方法包括將布洛芬-甲基丙烯酸組成物之組份以下列順序加到混合器中：1)半量的甲基丙烯酸共聚物；2)緩衝劑；3)布洛芬及4)剩餘半量的甲基丙烯酸共聚物。在某些實施例中，一或多種組份在加到混合器中時可同時混合。在其他的實施例中，所有的組份係先加到混合器中，及然後將整個組成物混合。
在某些實施例中，可在共同混合組份之前，降低各布洛芬、甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑的粒子大小。除了其他的粒子降低法外，粒子大小可以任何方便的方法來降低，包括(但不限於)塊料破碎機、錘擊研磨機、精磨機、分類研磨機或篩子。在特定的實施例中，係將各組份通過網篩來降低粒子大小。依照所欲的粒子大小，網篩可不同。在某些實施例中，網篩為2眼網篩或更小，例如4眼網篩或更小，例如10眼網篩或更小，例如20眼網篩或更小，例如30眼網篩或更小，例如40眼網篩或更小，及包括60眼網篩或更小。例如，各組份可在將其加到混合器之前，通過20眼網篩。在特定的實施例中，方法係包括將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物之組份以下列順序通過20眼網篩：1)半量的甲基丙烯酸共聚物；2)緩衝劑；3)布洛芬及4)剩餘半量的甲基丙烯酸共聚物。
在本發明實施例中，將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物混合歷時一段足以併入各組份並產生均質混合物的時間。例如，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物可混合1分鐘或更久，例如2分鐘或更久，例如3分鐘或更久，例如5分鐘或更久，例如10分鐘或更久及包括15分鐘或更久。
待布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物充分地混合物後，將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物造粒。術語造粒以其習用意義來使用係指使布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物形成顆粒之過程。換言之，使布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物之粉末粒子聚結或使其相互黏附形成較大的多粒子實體例如顆粒，並可包括成團或滾圓。布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物可以濕式或乾式造粒來粒化。
在特定的實施例中，以濕式造粒將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物粒化成布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒。在這些實施例中，係將調整過pH的水加到布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物使組成物粒化 成濕的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒。在濕式造粒期間，可以範圍從每分鐘10至50g，例如每分鐘10至40g，例如每分鐘10至30g及包括每分鐘15至20g之不同的速率將調整過pH的水加至布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物中。調整過pH的水係指加入粒化布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物之水的pH，若所欲，會增加或降低。在某些實施例中，水的pH係經調整至具有範圍從7至8，例如7.1至7.9，例如7.2至7.8之pH，及包括從7.3至7.7之pH。在特定的實施例中，加入粒化布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物之水的pH係經調整至具有範圍從7.3至7.5之pH。水的pH可使用任何方便的方法加以調整。在某些實施例中，係藉由加入酸(例如HCl)降低pH。在其他的實施例中，係藉由加入鹼(例如NaOH)增加pH。在特定的實施例中，水的pH可藉由將緩衝劑加到水中加以調整，例如藉由加入一定量的檸檬酸酸鈉水合物。
造粒的速率可不同，範圍從每分鐘10至50g，例如每分鐘10至40g，例如每分鐘10至30g及包括每分鐘15至25g。在特定的實施例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物係以每分鐘15至20g之速率造粒。
在某些實施例中，待布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物經濕式粒化後，將濕性顆粒通過網篩。依照所欲的顆粒大小，網篩可不同。在某些實施例中，網篩為2眼網篩或更小，例如4眼網篩或更小，例如10眼網篩或更小，例如20眼網篩或更小，例如30眼網篩或更小，例如40眼網篩或更小，及包括60眼網篩或更小。在特定的實施例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物造粒係在粒化後通過10眼網篩。
當布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物為濕式造粒時，該等方法進一步包括將濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥。濕性顆粒可使用任何方便的方法乾燥。例如可以噴霧乾燥濕性顆粒來進行乾燥， 其中水係於升高的溫度藉由氣態蒸氣來移除。在特定的實例中，濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒可藉由於濕性顆粒上吹入空氣風乾(例如室溫或加熱空氣)。在這些實例中，風乾期間所用的溫度可不同，只要溫度足以乾燥濕性顆粒而不會改變或傷害顆粒即可。例如，溫度範圍可從40℃至70℃，例如45℃至65℃，例如50℃至60℃及包括50℃至55℃。
在某些實施例中，濕性顆粒係風乾至顆粒達到所欲的堅實度，例如其中顆粒含有5%水或更少，例如4%水或更少，例如3%水或更少及包括直到顆粒含2%水或更少。在其他的實施例中，濕性顆粒係風乾至乾燥失重(LOD)分析中，顆粒達到預定的閥值。例如濕性顆粒可風乾至顆粒達到5% LOD或更低，例如4% LOD或更低，例如3% LOD或更低及包括2% LOD或更低。
待布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥後，研磨乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，產生中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物。研磨係指，磨碎或另外處理乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，以降低乾燥顆粒的粒子大小。除了其他的方法外，顆粒可藉由任何方便的方法研磨，例如圓葉輪、軸流葉輪、混流葉輪、球磨機、棒磨機、自磨機、礫磨機、磨輥、石磨機、半自磨機、振動研磨機或滾筒研磨機。依照所欲的密度和顆粒大小，乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒可以任何所欲的適合速率來研磨。
在某些實施例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係同時經由網篩研磨。依照所欲的顆粒之粒子大小，網篩可為2眼網篩或更小，例如4眼網篩或更小，例如10眼網篩或更小，例如20眼網篩或更小，例如30眼網篩或更小，例如40眼網篩或更小，及包括60眼網篩或更小。在特定的實例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係同時經由20眼網篩研磨。在其他的實施例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚 物顆粒係在顆粒經研磨後通過網篩。
在某些實施例中，中間物布洛芬-甲基丙烯酸顆粒組成物(亦即研磨過的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒)係與一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合，產生一布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物。例如除了其他的混合方法外，中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物可藉由任何方便的混合方法與一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合，包括(但不限於)行星式混合機、Patterson-Kelley攪拌器、手動混合器、立式混合器、管道混合器、粉液混合器、批式混合器、捏合機、攪拌驅動機、葉輪、水翼式混合器、氣化器。
在某些實施例中，所有的組份(亦即中間物布洛芬組成物和一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑)係同時加到混合器中。在其他的實施例中，各組份係先後加到混合器中。
在特定的實施例中，各組份係以特定的順序加到混合器中。例如，在特定的實例中，此等方法包括以下列順序將組份加到混合器中：1)半量的稀釋劑；2)中間物布洛芬組成物(亦即經研磨的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒)；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑；及7)剩餘半量的稀釋劑。在其他的實例中，此等方法包括以下列順序將組份加到混合器中：1)半量的稀釋劑；2)中間物布洛芬組成物(亦即經研磨的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒)；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑；7)崩解劑；及8)剩餘半量的稀釋劑。當組份係先後加入時，組份可在加入混合器時，同時混合。在其他的實施例中，所有的組份係先加到混合器中，及然後將整個組成物混合。
在某些實施例中，在加到混合器之前，將各組份通過網篩。此網篩，如所欲，可為任何足以降低各組份顆粒大小之方便的網篩。在某些實施例中，此網篩為2眼網篩或更小，例如4眼網篩或更小，例如10眼網篩或更小，例如20眼網篩或更小，例如30眼網篩或更小，例如40眼網篩或更小，及包括60眼網篩或更小。例如，各組份可在加到混合器之前通過20眼網篩。在特定的實施例中，此等方法包括將組份以下順序通過20眼網篩：1)半量的稀釋劑；2)中間物布洛芬組成物(亦即經研磨的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒)；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑；及7)剩餘半量的稀釋劑。在其他的實施例中，此等方法包括將組份以下順序通過20眼網篩：1)半量的稀釋劑；2)中間物布洛芬組成物(亦即經研磨的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒)；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑；7)崩解劑及8)剩餘半量的稀釋劑。
在本發明實施例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物係混合歷時一段足以併入各組份並產生均質的混合物之時間。在某些實例中，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物係混合1分鐘或更久，例如2分鐘或更久，例如3分鐘或更久，例如5分鐘或更久，及包括10分鐘或更久。
在特定的實施例中，潤滑劑可加到布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物中。在某些實例中，潤滑劑係在如上述的組份混合物後，加到布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物中。在其他的實例中，潤滑劑係當組份如上述混合時，同時加入。例如，在特定的實例中潤滑劑係通過篩網(例如40-網篩)進入布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物中並混合一段額外的時間，例如5分鐘或更久，例如10分鐘或更久及包括15分鐘或更久。
待所有的所欲組份併入後，可從布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物，藉由任何方便的粉末壓製法，其中包括例如以製錠、團粒化產生主體感官上可接受的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物係藉由將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物以足以產生具有範圍從2至25kP(千克力)每cm2，例如3至22kP每cm2，例如5至20kP每cm2，例如5至15kP每cm2，例如5至12kP每cm2及包括例如5至10kP每cm2之硬度的錠劑之方式來製錠。除了其他硬度計外，製成錠的布洛芬固體口服劑型組成物之硬度可使用任何方便的方法來測定，包括(但不限於)孟山都(Monsanto)硬度計、Strong-Cobb硬度計、維氏(Varian)VK硬度計、輝瑞(Pfizer)硬度計、艾維卡(Erwecka)硬度計或索鈮格(Schleuniger)硬度計。當布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物係調配為可嚼式錠劑時，組成物可製成具有容易經嚼或研磨而破碎和分解之硬度的錠劑。依照崩解劑的存在量，錠劑之大小和該對象的生理機能(例如兒童或牙齒不健康的人)，調配成可嚼式錠劑之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物具有在咀嚼期間容易碎裂且為安全之硬度，使該對象在咀嚼期間不會經歷任何對牙齒或牙齦不利的效應。
同樣地，當布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物係調配成口腔崩解錠劑時，該組成物可製成具有在少許或無咀嚼下容易碎裂和分解之硬度的錠劑。依照崩解劑的存在量、錠劑之大小和該對象的生理機能，調配成口腔崩解錠劑之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物具有當放置在口腔時容易碎裂和分解之硬度。
主體感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可製成任何所欲大小之錠劑，例如範圍從100至1000mg錠劑，例如250至950mg tablets，例如300至900mg錠劑，例如350至850mg錠劑，例如400至800mg錠劑，例如450至750mg錠劑及包括範圍從760至840mg之錠劑。
布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物、濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒、中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物和布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物之性質可在本發明方法期間的任何階段加以定性。術語定性係用來指分析布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物、濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒、中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物和布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物之一或多種性質及/或組份。定性可包括(但不限於)測定有機組成、細菌含量、pH、物理性質(例如顆粒密度、水含量)、內容分析(API)、光譜性質、粒子大小分布和雜質組成(微量金屬、相關物質等)。分析本發明組成物之方法包括(但不限於)使用高效液相層析(HPLC)和濕度分析儀。
在某些實施例中，方法包括在整個製備主體感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之方法中，監測各布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物、濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒、中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物和布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物。在某些實施例中，監測包括收集即時數據(例如pH、內容分析、濕度含量)，例如藉由使用偵測器來監測各組成物。在其他的實施例中，監測包括每隔一定的間隔測定各組成物性質，例如每隔1分鐘，每隔5分鐘，每隔10分鐘，每隔30分鐘，每隔60分鐘或其他間隔。又在其他的實施例中，方法包括當各步驟完成時測定各組成物性質。
在某些實施例中，本發明之方法亦包括評估經定性的組成物之性質。「評估」係指人類(單獨或在電腦的協助下，若使用起初由人 類指導設定的電腦自動化製程)評價所測定的組成物和測定該組成物是否適合或不適合繼續下個處理步驟。若評估後，決定組成物為適合的，則各組成物可進行後續步驟無需進一步判定。換言之，這些實施例之方法包括評估此測定過的組成物之步驟，用以鑑定任何所欲的判斷。例如，在特定的實施例中，在加入一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑之前，可能希望進一步降低中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物的粒子大小。在其他的實施例中，可能希望在乾燥之前產生一更均質的濕性顆粒。
本發明之態樣亦包括由製備詳述於上之感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之方法所產生的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物。例如，該有關的固體口服劑型組成物可包括由首先製造中間布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物，接著將醫藥上可接受賦形劑與中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物合併之方法所產生的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物。
在特定的實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物包括藉由布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物；將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物以水造粒，產生濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；將濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥；研磨此乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，產生中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物；將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物與一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物並將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物製錠，產生感官上可接受的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物之方法所製造的 組成物。
在某些實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括固體口服劑型組成物，其中該布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物係藉由以下列順序混合所產生：1)半量的甲基丙烯酸共聚物；2)緩衝劑；3)布洛芬及4)剩餘半量的甲基丙烯酸共聚物。在其他的實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括組成物，其中布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係由濕性造粒使用調整過pH的水所產生。在其他的實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括，其中中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物係藉由研磨乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒所產生之組成物。又在其他的實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括，其中布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物係藉由混合中間物布洛芬顆粒組成物與一或多種醫藥上可接受賦形劑所產生之組成物。在這些實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括，其中醫藥上可接受的賦形劑係以下列順序與中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物混合之組成物：1)稀釋劑；2)中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑及7)潤滑劑。在其他的實施例中，該有關的感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物可包括，其中醫藥上可接受的賦形劑係以下列順序與中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物混合之組成物：1)稀釋劑；2)中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；6)黏合劑；7)崩解劑及8)潤滑劑。
使用感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之方法
如上總述，本發明之態樣亦包括將布洛芬固體口服劑型組成物投予一對象供治療口-食道疼痛之方法。術語口-食道以其習用意義 來使用係指嘴巴和喉嚨的解剖構造，包括鼻腔。因此，口-食道疼痛可包括源自於頰腔、舌下腔、鼻腔、上顎、下顎、牙齦、嘴唇、頜、舌、食道、喉、咽、會厭、扁桃體、唾腺或頸部淋巴結之疼痛或發炎。在特定的實施例中，本發明之方法包括治療具有喉咽部疼痛(亦即喉嚨痛)之對象。
在描述本發明方法中，術語「對象」係指施予布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物及保持接觸之人或生物體。因此，本發明之對象可包括(但不限於)哺乳動物，例如人類和其他靈長類，例如黑猩猩和其他猿類及猴類；及其類似動物，其中在特定的實施例中，該對象為人類。該對象可為經診斷具有口-食道疼痛症狀(例如喉嚨痛)者，其中該對象可能已被健康照護專業人士診斷出具有該症狀者。
在某些實施例中，主體布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物係投予一對象，用以治療口-食道疼痛。治療口-食道疼痛係指將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體劑型組成物投予一對象，相較於未治療時所宣告的疼痛，可降低該對象所宣告之口-食道疼痛程度。在特定的實施例中治療口-食道疼痛包括完全地抑制、終結疼痛，使該對象不再宣告任何來自口-食道疼痛之不適。因此，治療如文中所述之口-食道疼痛，包括治癒和管理疼痛。在特定的實施例中，口-食道疼痛係以1-5分的疼痛評比量表來測量，其中1分的口-食道疼痛評比為無疼痛，而5分的口-食道疼痛評比為難以忍受的疼痛。在這些實施例中，1分的疼痛評比為完全無疼痛，2分的疼痛評比為微小至些許疼痛，3分的疼痛評比為中度疼痛，4分的疼痛評比為嚴重疼痛，而5分的疼痛評比為難以忍受的疼痛。當本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物投予一對象時，口-食道疼痛可降低1分痛苦評比或更多，例如2分痛苦評比或更多，例如3分 痛苦評比或更多及包括4分痛苦評比或更多。例如，投予本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物可將口-食道疼痛從5分的疼痛評比降至4分或更低的疼痛評比，例如3分或更低的疼痛評比，例如2分或更低的疼痛評比及包括將口-食道疼痛從5分的疼痛評比降至1分的疼痛評比。
口-食道疼痛可以任何方便的方法來測定，例如由健康照護專業人士診斷或由對象自行提出。
在施行本發明之方法中，一或多種具有布洛芬和甲基丙烯酸共聚物(如上所詳述)之固體口服劑型組成物係置入(由對象本身或由照護者)對象的口腔中並留在該對象的口腔中一段足以治療該對象的口-食道疼痛之時間。口腔係指在該對象嘴巴內的區域，並可包括(但不限於)該對象之頰腔、舌下腔、上顎、沿著牙齦、靠近喉嚨喉及舌頭上方。
依照疾病的類型、該對象的生理機能和固體口服劑型組成物類型，遞送布洛芬至該對象可為局部的或全身的。在特定的實施例中，方法包括局部治療口-食道疼痛。術語「局部」以其習用意義來使用係指直接遞送布洛芬至或靠近投予固體口服劑型組成物處之位置。例如，在特定的實例中，方法包括將一或多種主體固體口服劑型組成物置入該對象的口腔中並將固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以溶解該組成物的時間，並局部遞送布洛芬至口-食道疼痛的位置。如上所論述，依照固體口服劑型組成物的類型和所欲的治療效用，局部遞送布洛芬可為持續的局部遞送或漸增地局部遞送。例如，局部遞送布洛芬可為恆定和持續的使布洛芬的遞送發生在整個固體口服劑型組成物留在口腔期間，例如於5分鐘或更久的期間，例如10分鐘或更久，例如15分鐘或更久及包括20分鐘或更久。在其他的實例中，局部布洛芬可為漸增地遞送，使固體口服劑型組成物留 在口腔時，布洛芬於離散的時間局部地遞送至口-食道疼痛位置。例如，當布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以溶解組成物的時間時，當固體劑型組成物被溶解時可於特定的時間遞送布洛芬。依照固體口服劑型組成物在口腔中的溶解速率(例如由於該對象的生理機能，或溶解的方法例如於組成物上吸吮)，固體口服劑型組成物留在口腔時，可每隔1分鐘局部地遞送布洛芬，例如每隔2分鐘，例如每隔5分鐘及包括每隔10分鐘。在其他的實施例中，布洛芬可在特定百分比的固體口服劑型組成物溶解後遞送至口腔。例如，布洛芬可在每10%的固體口服劑型組成物溶解於口腔後遞送，例如每15%的固體口服劑型組成物溶解，例如每20%的固體口服劑型組成物溶解，例如每25%的固體口服劑型組成物溶解，例如每30%的固體口服口服劑型組成物溶解及包括每33%的固體口服劑型組成物溶解於口腔後。
在其他的實施例中，方法包括全身性投予布洛芬至該對象。術語「全身性」以其習用意義來使用係指腸內吸收布洛芬，接著全身血液循環遞送布洛芬至該對象。例如，方法包括將一或多種該有關的固體口服劑型組成物置入一對象的口腔中並崩解固體口服劑型組成物(例如咀嚼)造成腸內吸收布洛芬並藉由全身血液循環遞送布洛芬至該對象。
在本發明實施例中，方法包括將主體固體口服劑型組成物留在一對象的口腔中歷經一段預計的時間遞送布洛芬給該對象。在某些實施例中，該有關的固體口服劑型組成物係留在口腔中一段足以溶解固體口服劑型組成物的時間。在其他的實施例中，主體固體口服劑型組成物係投予一對象的口腔並在口腔中藉由咀嚼崩解(例如可嚼式錠劑)或無咀嚼下崩解(例如口腔崩解錠劑)。該有關的布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔內的時間可依照投予技術(例如，溶解、 咀嚼等)、疾病類型、固體口服劑型組成物大小、劑量、該對象的生理機能和口腔內的位置而不同。在某些實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔內5分鐘或更久，例如10分鐘或更久，例如15分鐘或更久及包括20分鐘或更久。例如，當主體布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物溶於口腔時，該組成物可留在口腔中10分鐘或更久，例如15分鐘或更久及包括20分鐘或更久。在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔中30秒或更短，例如20秒或更短，例如15秒或更短及包括10秒或更短。例如，當主體布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物崩解於口腔中時(例如可嚼式錠劑、口腔崩解錠劑)，該組成物可留在口腔中一段足以在一對象的口腔中崩解該組成物的時間，例如於30秒內或更短，例如20秒內或更短，例如15秒內或更短及包括10秒內或更短。
因此，本發明之方法可包括溶解組成物、使用牙齒或牙齦嚼或研磨組成物(亦即咀嚼)，或溶解與咀嚼之組合。在特定的實施例中，方法包括於組成物上吸吮將該組成物溶解於該對象的口腔中。如上述，本發明之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物包括錠劑、喉錠、***錠、可嚼式錠劑或口腔崩解錠。因此，投予口腔的方法將依照投予至該對象的特定固體口服劑型組成物之類型而定。例如，當投予該對象可嚼式錠劑時，該固體口服劑型組成物將藉由咀嚼崩解於口腔。當投予該對象喉錠或***錠時，該固體口服劑型組成物將溶解於口腔中。
所有或部份的布洛芬固體口服劑型組成物可溶解或崩解於口腔中。例如5%或更多的組成物可溶解或崩解，例如10%或更多，例如25%或更多，例如50%或更多，例如75%或更多，例如90%或更多，例如95%或更多，例如99%或更多，包括整個固體劑型組成物。
依照布洛芬固體口服劑型組成物之大小、該對象的生理機能和 所欲的治療效用，固體口服劑型組成物留在口腔的時間可不同。在某些實施例中，方法包括將布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中30分鐘或更短，例如20分鐘或更短，例如15分鐘或更短及包括10分鐘或更短。在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔中5分鐘或更久，例如10分鐘或更久，例如15分鐘或更久，例如20分鐘或更久，例如30分鐘或更久及包括60分鐘或更久。
在特定的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔中一段足以從固體口服劑型組成物釋放預定量之布洛芬的時間。例如，布洛芬固體口服劑型組成物可留在口腔中一段足以釋放5%或更多的布洛芬之時間，例如10%或更多，例如25%或更多，例如50%或更多，例如75%或更多，例如90%或更多，例如95%或更多，及包括將布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以釋放99%或更多布洛芬的時間。在特定的實例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔中直到100%的布洛芬釋放出。
在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物留在該對象的口腔中一段足以將所欲的布洛芬劑量遞送至該對象的時間。例如，布洛芬固體口服劑型組成物可留在口腔中一段足以將5mg或更多的布洛芬遞送至該對象的時間，例如10 mg或更多，例如20mg或更多，例如40mg或更多，例如100mg或更多，例如150mg或更多，例如200mg或更多，例如300mg或更多及包括將固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以將400mg或更多的布洛芬遞送給該對象的時間。
在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在該對象的口腔中一段足以藉由布洛芬提供特定治療效用(例如降低口-食道疼痛)給該對象的時間。例如，布洛芬固體口服劑型組成物可留在口腔中一段足以將該對象所宣告的口-食道疼痛，於上述疼痛評比量表 上，降低1分或更多疼痛評比的時間，例如2分或更多疼痛評比，例如3分或更多疼痛評比及包括4分或更多疼痛評比。例如，布洛芬固體口服劑型組成物可留在口腔中一段足以將該對象所宣告的口-食道疼痛，從5分的疼痛評比降至4分或更低的疼痛評比，例如3分或更低的疼痛評比，例如2分或更低的疼痛評比及包括將口-食道疼痛從5分的疼痛評比降至1分的疼痛評比。
又在其他的實施例中，布洛芬固體口服劑型組成物係留在口腔中一段足以溶解預定量之布洛芬固體口服劑型組成物的時間。例如，布洛芬固體口服劑型組成物可留在口腔中一段足以溶解5%或更多的布洛芬固體劑型組成物，例如10%或更多，例如25%或更多的，例如50%或更多，例如75%或更多，例如90%或更多，例如95%或更多及包括將布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以溶解99%或更多布洛芬固體口服劑型組成物的時間。在特定的實例中，布洛芬固體口服劑型組成物留在口腔中一段足以溶解100%布洛芬固體口服劑型組成物的時間。
在施行本發明方法中，治療一對象之口-食道疼痛的方法可因，例如年齡、體重、疼痛的嚴重度、該對象的健康狀況以及欲施予的布洛芬之特定濃度而不同。在本發明實施例中，以口服遞送布洛芬之劑量可不同，在某些實例中，範圍係從5mg至800mg。因此，依照該對象的生理機能以及所欲的治療效用，以本發明方法所提供的布洛芬之劑量範圍可從5至800mg，例如10至約500mg，例如20至400mg，例如25至350mg，例如30至300mg，例如40至250mg及包括40至200mg。
因此，該有關的布洛芬固體口服劑型組成物之劑量可不同，範圍係從每天約0.1mg/kg至25mg/kg，例如每天從0.1mg/kg至20mg/kg，例如每天0.1mg/kg至18mg/kg，例如每天0.1mg/kg至15 mg/kg，例如每天0.1mg/kg至10mg/kg，及包括每天0.1mg/kg至5mg/kg。在其他的實施例中，劑量範圍可從0.1至6.5mg/kg每天四次(QID)，例如0.1至5mg/kg QID，例如0.1mg/kg至4mg/kg QID。在其他的實施例中，口服劑量範圍可從0.01mg/kg至8.5mg/kg每天三次(TID)，例如0.1mg/kg至6mg/kg TID，例如0.1mg/kg至5mg/kg TID及包括如0.1mg/kg至4mg/kg TID。又在其他實施例中，口服劑量範圍可從0.1mg/kg至13mg/kg每天二次(BID)，例如0.1mg/kg至12mg/kg BID，例如5mg/kg至10mg/kg BID，包括0.1mg/kg至8mg/kg BID。所投予的化合物之量將依該對象的生理機能、布洛芬被該對象吸收以及所欲的治療效用大小而定。給劑時程可包括(但不限於)每天給予五次、每天四次、每天三次、每天二次、每天一次、每週三次、每週二次、每週一次、每月二次、每月一次及其任何組合。
在某些實施例中，口-食道疼痛可為慢性症狀(例如癌症)長時間需要此主體方法和多劑量之組成物。另外，本發明之方法和組成物可於較短期間內，例如一至二週內投予單一或多重劑量用以治療急性症狀(例如感冒或扁桃腺炎之喉嚨痛)。
在施行本發明實施例中，可施予一對象一或多個治療上有效的治療週期。「治療上有效的治療週期」係指當給藥時，針對治療帶來所欲的治療反應(亦即減低口-食道疼痛)之治療週期。例如，一或多個治療上有效的治療週期可能必須將口-食道疼痛減低至一易控管的程度，例如，就上述的疼痛評比量表，如該對象所宣告降低口-食道疼痛1分疼痛評比或更多，例如2分疼痛評比或更多，例如分疼痛評比或更多及包括4分疼痛評比或更多。例如，一或多個治療上有效的治療週期可能必須將口-食道疼痛從5分的疼痛評比降至4分或更低的疼痛評比，例如3分或更低的疼痛評比，例如2分或更 低的疼痛評比及包括將口-食道疼痛從5分的疼痛評比降至1分的疼痛評比。
在某些實施例中，以本發明方法治療的對象具有正面的治療反應。「正面治療反應」係指該對象展現口-食道疼痛減低。例如，一對象對本發明所提供的方法具有正面治療反應可包括(但不限於)如減低該對象所宣告的疼痛，降低發炎、降低刺激性或其組合。
在特定的實施例中，治療療法可包括多劑量間隔。單一劑量間隔為單一給予主體布洛芬固體口服劑型組成物，由布洛芬固體口服劑型組成物置入該對象的口腔中開始，及由布洛芬固體口服劑型組成物從口腔移出或布洛芬組成物在口腔中完全消耗而結束。「多劑量間隔」係指將一種以上的布洛芬固體口服劑型組成物以連續的方式投予該對象。因此，將第一布洛芬固體口服劑型組成物移出或在口腔中完全消耗，及將一新的布洛芬固體口服劑型組成物重新置入該對象的口腔。在施行本發明方法中，治療療法可包括二或多個給劑間隔，例如三或更多給劑間隔，例如四或更多給劑間隔，例如五或更多給劑間隔，包括十或更多給劑間隔。
依照該對象的生理機能或健康照護專業人士所決定的治療療法，多劑量間隔治療療法中劑量間隔之間的效期可不同。在特定的實例中，多劑量間隔治療療法中劑量間隔之間的效期可預先決定並遵循每隔一定間隔。因此，給劑間隔之間的時間可不同並可為0.5小時或更長，例如1小時或更長，例如2小時或更長，例如4小時或更長，例如8小時或更長，例如12小時或更長，例如16小時或更長，例如24小時或更長，例如48小時或更長及包括72小時或更長。在其他的實例中，給劑間隔之間的效期可依照如健康照護專業人士，於劑量間隔之間布洛芬固體口服劑型組成物未與該對象接觸期間所測定的發炎而定。例如，若在劑量間隔之間發炎增加，則可 開始後續的劑量間隔。又在其他的實例中，劑量間隔之間的效期可依照，於劑量間隔之間布洛芬固體口服劑型組成物未與該對象接觸期間，該對象所宣告的口-食道疼痛程度而定。例如，當宣告的疼痛達到一特定閥值，則可開始後續的劑量間隔。在這些實例中，就上述的疼痛評比量表，施予後續布洛芬固體口服劑型組成物之疼痛閥值可為當該對象提出並增加1分疼痛評比或更多，例如2分疼痛評比或更多，例如3分疼痛評比或更多及包括4分疼痛評比或更多。例如，當宣告的口-食道疼痛從1分疼痛評比增加至2分或更高的疼痛評比，例如3分或更高的疼痛評比，例如4分或更高的疼痛評比，及包括當口-食道疼痛從1分的疼痛評比增加至5分的疼痛評比時，則可開始後續的劑量間隔。
在多劑量治療療法中，投予後續布洛芬固體口服劑型組成物之口腔位置可與先前布洛芬固體口服劑型組成物置入的口腔位置相同或不同。例如，若施予第一布洛芬固體口服劑型組成物並留在頰腔內，則一或多個後續的布洛芬組成物可再施予頰腔中相同的位置。另一方面，若施予第一布洛芬固體口服劑型組成物並留在頰腔內，則一或多個後續的布洛芬組成物可再施予不同的位置，例如舌頭上方或舌下。多劑量間隔療法中所施予的後續劑量可具有相同或不同數目的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。在特定的實例中，治療療法中後續的劑量間隔可含有比先前劑量間隔更高或更低數目的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。例如，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物可在後續的劑量間隔中增加1個固體口服劑型組成物或更多，例如2個固體口服劑型組成物或更多及包括3個固體口服劑型組成物或更多。另一方面，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物的數目在後續的劑量間隔中可減少，例如1個固體劑型組成物或更多，例如2個固體口服劑型組成物或更 多及包括3個固體口服劑型組成物或更多。
在其他的實例中，後續的劑量間隔可含有與先前劑量間隔不同的布洛芬調配物，例如，如上所詳述，不同的調味劑、酸化劑、甜味劑等。
套組
亦提供套組，其中套組至少包括一或多個，例如多數個如上述之主體感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物。在特定的實施例中，套組中之主體固體口服劑型組成物係以包裝來提供。例如，套組之固體口服劑型組成物可以個別的小袋、瓶子或類似的容器呈現，用以保存固體口服劑型組成物直到使用。例如，一種適合的包裝形式為以金屬例如鋁箔包封，不透水塑膠材質的泡罩包(例如聚氯乙烯)。在施行如上述之特定實施例的方法時，該對象係藉由施予壓力於泡罩迫使固體口服劑型組成物破壞及通過金屬箔封裝，將固體口服劑型組成物移出。
套組可進一步包括其他施行主體方法之組份，例如投藥裝置(例如，固體口服劑型組成物塗敷器)或在投予一或多種主體固體口服劑型組成物之前沖洗口腔之液體。套組亦可包括紗布墊或其他在施行主體方法用途上可發現的清潔口腔之裝置等。
此外，套組亦可包括如何使用主體感官上可接受的布洛芬固體口服劑型組成物之說明，其中該說明可包括如何投予該固體口服劑型組成物、給劑時程及執行治療療法之記錄裝置。該說明可記錄在適合的記錄媒體中。例如，該說明可印刷在，例如紙或塑膠等物質上。因此，該說明可以內附仿單存在套組中，標示在套組或其組份的容器上(亦即與包裝或分包裝結合)等。在其他的實施例中，說明係以存在適合的電腦可讀取的儲存媒體上的電子儲存資料檔案來呈現，例如CD-ROM、碟片等。又在其他的實施例中，實際的說明並 非存在套組中，但提供從遠程來源例如經由網路獲得說明之方法。此實施例之實例為一套組，其包括可從該處瀏覽說明及/或可從該處下載說明之網址。如同說明，獲得說明之方法可記錄在適合的物質上。
用途
上述調配物和方法可用於任何其中希望施予布洛芬於一對象中，特別是治療口-食道疼痛或發炎之應用中。如文中所述，該主體方法可有效治療發炎、疼痛，包括口-食道區域的疾病，除了其他症狀外，包括例如喉嚨痛、嘶啞。
在某些實施例中，主體方法可用於喉嚨痛、喉嚨發炎、口部疼痛、喉頭疼動、上和下頸部疼痛或食道發炎。又在其他的實施例中，主體方法可用於治療如長期使用聲音、講話、唱歌等之嘶啞。上述組成物、套組和方法提供至少一些改善一對象之疼痛或發炎，其中改善以廣義使用上係指至少降低疼痛幅度。因此，治療亦包括其中疼痛被完全抑制，例如防止發生，或停止例如終止之情況，使得宿主不再有疼痛。因此，治療包括治癒和控管疼痛二者。
下列實際和比較實例係為了說明而提供，並非作為限制。
實驗 製備布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物
將配有攪拌碗和攪拌機之行星式混合器以蠕動幫浦配管遞送每分鐘約15-20g水加以設置。於行星式混合器的攪拌碗中，將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物的成份通過20眼網篩並以下列順序分散至攪拌碗：1)半量的甲基丙烯酸共聚物C型；2)檸檬酸鈉；3)布洛芬；及4)剩餘半量的甲基丙烯酸共聚物C型。將布洛芬-甲基丙烯酸 共聚物組成物的成份依攪拌速度預混合3分鐘。使用調整過pH的水(以檸檬酸鈉二水合物調整pH至7.3-7.5之pH)以每分鐘15-20克的速率加到布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物中，將成份濕式造粒。以每分鐘15-20g之速率將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物進行濕式造粒。從行星式混合器中移除濕性顆粒並通過10眼網篩。濕性顆粒調配物之實例係概述於表1中。將濕性過篩的顆粒置於膨脹室後，將濕性顆粒於介於40-60%相對濕度及55℃的入口溫度之氣流下風乾，直到獲得3.0%的乾燥失重(LOD)。將乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒於comil中經由20眼網篩以圓葉輪於約300至350RPM(每分鐘轉速)的速度研磨，產生磨碎的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物乾顆粒。
將醫藥賦形劑加到經研磨的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒中並使用Patterson-Kelley攪拌器攪拌15分鐘。將供攪拌之研磨過的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒成份以下列順序通過20眼網篩加到Patterson-Kelley攪拌器中：1)半量的木糖醇；2)研磨過的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；3)柳橙調味劑；4)蔗糖素；5)magnasweet MM125；6)酒石酸；7)檸檬酸；8)矽化微晶纖維素；及9)剩餘半量的木糖醇。將組成物攪拌15分鐘後，藉由將硬脂酸鎂通過40-眼網篩加至混合物中，將硬脂酸鎂分散至攪拌器。將組成物另外再攪拌5分鐘，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物。將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物使用Stokes B2壓錠機製成布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物之錠劑。至少測定6顆或更多顆所產生之錠劑的硬度、脆度、厚度、重量變異和崩解特性。示例之感官上可接受的布洛芬固體劑型組成物調配物係概述於表2和3中。
表1-布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒
溶解布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物
溶解示例之布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物(100mg係使用溶於100mL媒劑之模擬唾液模擬溶解於口中。於多個時間點收集樣本並使用HPLC-UV分析。
溶解條件：
˙溶解媒劑：模擬唾液(19mM磷酸緩衝液，150mM氯化鈉，pH 6.75)
˙溶解媒劑體積：100mL置於100mL容器
˙微型槳，120分鐘後100rpm以250rpm無限旋轉
˙容器溫度：37℃±0.5℃
˙引出體積：3mL以媒劑取代
˙取樣時間點：5、10、15、30、60、120及135分鐘
HPLC條件：
˙HPLC：Agilent 1100,Xcelience ID 000844
˙管柱：Waters Atlantis dC18,4.6 x 50mm,3μm,Xcelience ID C1171
˙移動相：50%水，pH 2.5；50%乙腈
˙管柱溫度：30℃
˙流速：2.0mL/min
˙注射體積：5μL
˙進行時間：4分鐘
由於相對於合格的溶解方法，樣本濃度增加，係評估從0.1mg/mL至1mg/mL之線性。使用溶於溶解媒劑之10%乙腈製備儲存溶液(1mg/mL)。所有其他溶液係以100%溶解媒劑所製備。發現評估的濃度範圍為具有1.000相關係數之直線。因此，使用以0.5mg/mL所製備的標準來定量溶解樣本。
此外，藉由將過量的布洛芬加入模擬唾液中並以超音波處理約1小時來評估布洛芬的溶解度。然後將溶液離心並注射至HPLC。針對已知的標準濃度將樣本定量並發現為1.8mg/mL。被模擬唾液溶解從示例布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物釋出的布洛芬之量係概述於表4中。
布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物之加速穩定性
以加速穩定性試驗測定主體調配物之穩定性來評估布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。於60℃以一週的期間評估20mg和100mg布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物。
各布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物(概述於表5之調配物係如上述所製備並在開始和1週時間點就降解性、相關物質存在和目視外觀來測定穩定度。(表6和7)
表5-布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物調配物-100mg和20
如表6和7所概述，布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物以產生少量雜質或降解產物展現優良的穩定性。
雖然前面本發明已藉由說明和實例之方式就明確了解之目的仔細地描述，但本項技術之一般技術者應容易了解，依照本揭示文之教導，在不悖離所附的申請專利範圍之精神和範圍下，其可作特定變化和修改。
因此，前文僅說明本發明之原理。應了解，雖然未明確地描述或顯示在本文中，但熟習本項技術者應能設計各種將本發明原理具體化之安排並包括在其精神和範圍內。再者，所有文中所敘述的實例和條件式語言主要係希望幫助讀者了解本發明之原理及本發明者所提出提升本項技術之觀念，而不應視為係對此等特定描述的實例和條件之限制。再者，敘述本發明之原理、態樣和實施例以及其特定實例之文中所有的聲明，係希望涵蓋其結構性和功能性同等物。另外，希望此等同等物係包括目前已知的同等物和未來開發的同等物，亦即，與結構無關，任何表現相同功能之元件開發。本發明之範圍，因此，不希望受限於文中所示及所述之示例性實施例。而是，本發明之範圍和精神係以所附之申請專利範圍來具體呈現。

Claims (67)

  1. 一種固體口服劑型組成物，包括布洛芬；及一足以使固體口服劑型組成物為感官上可接受供投予一對象之口腔之量的甲基丙烯酸共聚物。
  2. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該甲基丙烯酸共聚物包括下式： 其中R1為-H或C1-C12烷基；R2為羧酸而R3為-H或C1-C12烷基。
  3. 如申請專利範圍第2項之固體口服劑型組成物，其中R1為乙基，R2為羧酸而R3為-H。
  4. 如申請專利範圍第2項之固體口服劑型組成物，其中R1為甲基，R2為羧酸而R3為甲基。
  5. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物中布洛芬之量的範圍係從20mg至200mg。
  6. 如申請專利範圍第5項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物中布洛芬之量為20mg。
  7. 如申請專利範圍第5項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物中布洛芬之量為100mg。
  8. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物中甲基丙烯酸共聚物之量的範圍係從40mg至400mg。
  9. 如申請專利範圍第8項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物中甲基丙烯酸共聚物之量為40mg。
  10. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物係經調配供留在一對象的口腔中一段預定的時間，使將布洛芬 遞送給該對象。
  11. 如申請專利範圍第10項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物係經調配留在一對象的口腔中10分鐘或更久。
  12. 如申請專利範圍第11項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物於10分鐘內或更久，使3%或更多的布洛芬釋放至口腔中。
  13. 如申請專係利範圍第10項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物係經調配藉由嚼咬崩解於口腔中。
  14. 如申請專利範圍第10項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物係經調配溶解於口腔中。
  15. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括酸化劑。
  16. 如申請專利範圍第15項之固體口服劑型組成物，其中該酸化劑為一有機酸。
  17. 如申請專利範圍第16項之固體口服劑型組成物，其中該有機酸係由下列組成之群中選出：檸檬酸、天門冬胺酸、蘋果酸、麩胺酸、馬來酸、草酸、牛磺酸、酒石酸和琥珀酸。
  18. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括一緩衝劑。
  19. 如申請專利範圍第18項之固體口服劑型組成物，其中該緩衝劑為鹽。
  20. 如申請專利範圍第19項之固體口服劑型組成物，其中該鹽係由下列組成之群中選出：檸檬酸鈉、乙酸鈉、酒石酸鈉、琥珀酸鈉、馬來酸鈉和磷酸鈉。
  21. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括一稀釋劑、黏合劑和潤滑劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之固體口服劑型組成物，其中該該稀釋劑係由下列組成之群中選出：乳糖、果糖、澱粉糖漿、還原麥芽糖、D-甘露醇、D-山梨醇、蔗糖和木糖醇。
  23. 如申請專利範圍第21項之固體口服劑型組成物，其中該潤滑劑係由下列組成之群中選出：硬脂酸鎂、滑石和蔗糖脂肪酸酯。
  24. 如申請專利範圍第21項之固體口服劑型組成物，其中該稀釋劑為木糖醇，而該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  25. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括一甜味劑。
  26. 如申請專利範圍第25項之固體口服劑型組成物，其中該甜味劑係由下列組成之群中選出：蔗糖素、蔗糖、液態葡萄糖、阿糖精(acesulfam)、甘油、山梨醇、糖精、甘草酸苷類甜味劑和阿斯巴甜。
  27. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括一調味劑。
  28. 如申請專利範圍第27項之固體口服劑型組成物，其中該調味劑係由下列組成之群中選出之風味劑：薄荷醇、WS-23、柳橙、檸檬、萊姆、檸檬-萊姆、葡萄柚和橘子。
  29. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物進一步包括一崩解劑。
  30. 如申請專利範圍第29項之固體口服劑型組成物，其中該崩解劑係由下列組成之群中選出：預明膠化澱粉、羧甲基纖維素鈣、水合二氧化矽、交鏈羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預明膠化澱粉和交聚維酮。
  31. 如申請專利範圍第1項之固體口服劑型組成物，其中該固體口服劑型組成物不包括環狀糊精。
  32. 一種固體口服劑型組成物，係包括：布洛芬；一足以使該固體口服劑型組成物為感官上可接受的供投予一對象的口腔之量的甲基丙烯酸共聚物甲基丙烯酸共聚物；一稀釋劑；一潤滑劑；一酸化劑；一調味劑；一黏合劑； 一甜味劑；及一緩衝劑
  33. 一種固體口服劑型組成物，係包括布洛芬；一足以使該固體口服劑型組成物為感官上可接受供投予一對象的口腔之量的甲基丙烯酸共聚物；一稀釋劑；一潤滑劑；一酸化劑；一調味劑；一黏合劑；一甜味劑一崩解劑；及一緩衝劑。
  34. 一種製造固體口服劑型組成物之方法，該方法包括將布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物；將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物以水造粒，產生濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒；將濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒乾燥；研磨該乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒，產生中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物；將中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物與一或多種稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物；及將布洛芬-甲基丙烯酸共聚物固體口服劑型組成物前驅物製成錠，產生該固體口服劑型組成物。
  35. 如申請專利範圍第34項之方法，其中混合布洛芬與甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑係包括將各布洛芬、甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑以下列順序 加到混合器中：1)甲基丙烯酸共聚物；2)緩衝劑；和3)布洛芬。
  36. 如申請專利範圍第35項之方法，其中將各布洛芬、甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑加到混合器中係包括將布洛芬、甲基丙烯酸共聚物和緩衝劑通過20眼網篩。
  37. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該水具有7至8之pH。
  38. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係在乾燥前通過網篩。
  39. 如申請專利範圍第38項之方法，其中該網篩為10眼網篩。
  40. 如申請專利範圍第34項之方法，其中乾燥濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係包括於升高的溫度及恆定的空氣流下乾燥顆粒。
  41. 如申請專利範圍第40項之方法，其中該濕性布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係以從約50℃至約60℃之溫度乾燥。
  42. 如申請專利範圍第34項之方法，其中研磨該乾燥的布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒係包括將顆粒研磨通過20眼網篩。
  43. 如申請專利範圍第34項之方法，其中將中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物與稀釋劑、潤滑劑、酸化劑、甜味劑和調味劑混合係包括將各布洛芬-甲基丙烯酸共聚物，中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物、稀釋劑、黏合劑、酸化劑、甜味劑和調味劑以下列順序加到混合器中：1)稀釋劑；2)中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物3)調味劑；4)甜味劑；5)酸化劑；及6)黏合劑。
  44. 如申請專利範圍第43項之方法，其中將各稀釋劑、中間物布洛芬-甲 基丙烯酸共聚物顆粒組成物、調味劑、甜味劑、酸化劑和黏合劑加到混合器中係包括將稀釋劑、中間物布洛芬-甲基丙烯酸共聚物顆粒組成物、調味劑、甜味劑、酸化劑及黏合劑通過20眼網篩。
  45. 如申請專利範圍第43項之方法，其中該方法進一步包括在添加黏合劑之後，將潤滑劑加至混合器中。
  46. 如申請專利範圍第45項之方法，其中添加潤滑劑至混合器中係包括將潤滑劑通過40眼網篩。
  47. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該甲基丙烯酸共聚物係包括下式： 其中R1為-H或C1-C12烷基；R2為羧酸而R3為-H或C1-C12烷基。
  48. 如申請專利範圍第47項之方法，其中R1為乙基，R2為羧酸而R3為-H。
  49. 如申請專利範圍第47項之方法，其中R1為甲基，R2為羧酸而R3為甲基。
  50. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該方法包括將1至2重量比之布洛芬和甲基丙烯酸共聚物混合，產生布洛芬-甲基丙烯酸共聚物組成物。
  51. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該酸化劑為一有機酸，係由下列組成之群中選出：檸檬酸、天門冬胺酸、蘋果酸、麩胺酸、牛磺酸、馬來酸、草酸、酒石酸和琥珀酸。
  52. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該緩衝劑為鹽，係由下列組成之群中選出：檸檬酸鈉、乙酸鈉、酒石酸鈉、琥珀酸鈉、馬來酸鈉和磷酸鈉。
  53. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該稀釋劑為從下列組成之群中選出之化合物：乳糖、果糖、澱粉糖漿、還原麥芽糖、D-甘露醇、D-山 梨醇、蔗糖和木糖醇。
  54. 如申請專利範圍第53項之方法，其中該稀釋劑為木糖醇。
  55. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該崩解劑為從下列組成之群中選出之化合物：預明膠化澱粉、羧甲基纖維素鈣、水合二氧化矽、交鏈羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、部分預明膠化澱粉和交聚維酮。
  56. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該潤滑劑為從下列組成之群中選出之化合物：硬脂酸鎂、滑石和蔗糖脂肪酸酯。
  57. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該黏合劑為矽化微晶纖維素。
  58. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該潤滑劑為硬脂酸鎂。
  59. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該甜味劑為一從下列組成之群中選出之甜味劑：蔗糖素、蔗糖、液態葡萄糖、甘油、山梨醇、糖精、甘草酸苷類甜味劑和阿斯巴甜。
  60. 如申請專利範圍第34項之方法，其中該調味劑為一從下列組成之群中選出之風味劑：柳橙、檸檬、萊姆、檸檬-萊姆、葡萄柚和橘子。
  61. 一種固體口服劑型組成物，係由申請專利範圍第34-60項中任一項的方法所製備。
  62. 一種包括二或多種感官上可接受的固體口服劑型組成物之套組，其中該感官上可接受的固體口服劑型組成物係包括：布洛芬；及一足以使布洛芬為感官上可接受的供投予一對象口腔之量的甲基丙烯酸共聚物。
  63. 如申請專利範圍第62項之套組，其中該甲基丙烯酸共聚物係包括下式： 其中R1為-H或C1-C12烷基；R2為羧酸而R3為-H或C1-C12烷基。
  64. 如申請專利範圍第63項之套組，其中R1為乙基，R2為羧酸而R3為-H。.
  65. 如申請專利範圍第63項之套組，其中R1為甲基，R2為羧酸而R3為甲基。
  66. 如申請專利範圍第62項之套組，進一步包括一固體口服劑型組成物施用器，用以將固體口服劑型組成物置入一對象的口腔。
  67. 如申請專利範圍第62項之套組，進一步包括一漱口水，供沖洗一對象之口腔。
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