JP5763063B2 - イルベサルタンおよびアムロジピンを含む固体医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、イルベサルタン、アムロジピンベシレートおよび医薬的に許容し得る賦形剤を含む固体安定医薬固定用量組成物、これらの調製ならびにこれらの治療用途を指向する。

発明の背景
アムロジピンは、ＵＳＰ４，５７２，９０９およびＵＳＰ４，８７９，３０３において開示されるように、高血圧および他の医学的徴候の治療のために開発されたカルシウムチャンネル遮断剤である。この化学名は３−エチル−５−メチル−（＋−）−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−１，４−ジヒドロ−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートである。

アムロジピンは、Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）またはＩｓｔｉｎ（登録商標）の商品名で、モノベンゼンスルホネート塩、アムロジピンベシレートとして市販される。これは２．５ｍｇ、５ｍｇおよび１０ｍｇの含量の経口錠剤として入手可能である。Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）錠剤中の不活性成分には微結晶セルロース、に塩基性無水リン酸カルシウム、グリコール酸ナトリウムデンプンおよびステアリン酸マグネシウムが含まれる。

アムロジピンベシレートは水に僅かに可溶であり、６４−９０％の絶対的バイオアベイラビリティを有する。

イルベサルタンはＢｅｍｈａｒｔら、米国特許第５，２７０，３１７号に記述され、参照によりここに組み込まれる。

イルベサルタンは、高血圧および心不全のような心血管疾患の治療において特に有用である、強力で長期間作用するアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストである。この化学名は２−ｎ−ブチル−４−スピロシクロペンタン−１−［（２’−（テトラゾル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］−２−イミダゾリン−５−オンである。

イルベサルタンは商品名Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）またはＫａｒｖｅａ（登録商標）で市販される。

イルベサルタンは水に不溶である。イルベサルタンは、水性媒体において、ｐＨ２．０から６．０に最小溶解度があり、ならびに０．１Ｎ ＨＣｌおよびｐＨ７．５リン酸バッファ中に最大溶解度がある、放物線状のｐＨ溶解度プロフィールを有する。

１つの医薬組成物中で、複数の活性成分を組み合わせることがしばしば望ましい。１つの組成物への複数の成分の含有は、一般には、経費を低減させ、個々の症状を処置するのに複数の医薬ではなく１つの医薬を消費する利便性を提供する。

しかしながら、活性成分の組み合わせに欠点がないわけではない。

薬物の特定の物理的特性、具体的には、安定性は、総不純物の濃度が長期間安定に減少した錠剤を調製するのに適する配合物の開発における挑戦を提示する。

イルベサルタンは、例えば、嵩およびタップ密度が比較的小さい綿毛状物質である。また、粘着性の摩耗性物質でもある。

これらの特性は、均一の重量、硬度および他の望ましい錠剤特性を有する小錠剤に、有効量の薬物を配合することを困難にする。加えて、イルベサルタンは特定の望ましくない流動特性を有しており、例えば、これは粘着性で錠剤パンチ面およびダイのような表面に接着し得るものであり、これは打錠において、特に、高速錠剤プレスで問題を生じる。

イルベサルタンの非常に低い水溶解度も、湿潤、崩壊を容易にし、最終的には迅速で完全な薬物放出を容易にするのに添加することができる賦形剤の量が限られたものであるため、挑戦を提示する。

アムロジピンベシレート（これもまた少ない流動および低水溶解度を示す綿毛状物質である）のような第２活性成分の添加は、投薬単位の打錠または均一性等の問題にさらに寄与し得る。

加えて、活性成分の必須賦形剤との、または第２活性成分自体との間でも、不適合性によって組成物の安定性が損なわれることがある。

アムロジピンベシレートを単独で含む配合物に関して、ＷＯ２００６／０５９２１７は、アムロジピンが非常に吸湿性で水分を吸収し、これが分解につながることを開示する。分解の主要経路の１つは触媒酸化過程によるものであり、ｐＨ依存性である。当分野において公知の主要分解生成物の１つは３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートであり、不純物Ｄと呼ばれる。

ＷＯ２００３／０５１３６４は、活性成分の安定性が改善され、微結晶セルロース、潤滑剤および崩壊剤を含む重量が減少したアムロジピンベシレート錠、ならびに該錠剤の調製方法を開示する。

ＷＯ２００８／０６２４３５は、ポリオール類を含み、安定時の総不純物、特に、不純物Ｄの濃度が低減したアムロジピンベシレートの安定固体投薬形態を開示する。

イルベサルタンを含む配合物に関しては、ＳａｎｏｆｉからのＥＰ７４７０５０が、イルベサルタンを単独で、または利尿性化合物、例えば、ヒドロクロロチアジド（ＨＣＴＺ）との組み合わせで含む錠剤状態の医薬組成物であって、顆粒外（ｅｘｔｒａｇｒａｎｕｌａｒ）組成物をイルベサルタン単独または２種類の活性主成分のいずれかを含む顆粒と、ラクトースおよび接着防止剤、例えば、二酸化ケイ素の存在下で混合することを含む方法によって調製される医薬組成物を開示する。安定性の問題は生じない。

ＳｅｐｒａｃｏｒからのＷＯ２００５／０７０７６２は、Ｓ−アムロジピンおよびイルベサルタンの組み合わせを含むカプセル状態の経口配合物であって、この組み合わせが２種類の活性主成分約２５重量％をコーンスターチおよび約６５重量％のラクトースの存在下で単純に混合することによって得られる経口配合物を開示する。安定性の問題は生じない。

米国特許第４，５７２，９０９号明細書 米国特許第４，８７９，３０３号明細書 米国特許第５，２７０，３１７号明細書 国際公開第２００６／０５９２１７号 国際公開第２００３／０５１３６４号 国際公開第２００８／０６２４３５号 欧州特許出願公開第７４７０５０号明細書 国際公開第２００５／０７０７６２号

従って、イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの特定の組み合わせを含む公知安定固体投薬形態は存在しない。

安定性に加えて、固体固定用量組み合わせを配合するとき、この目的は、同じ活性成分の対応する自由組み合わせ（ｆｒｅｅ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）と生物学的に等価である、活性成分の患者に便利な組み合わせ投薬形態を提供することである。

ここで用いられる場合、「固定用量組み合わせまたはＦＤＣ」は、単一の投薬単位、例えば、錠剤または経口投薬形態で提示される、２種類の薬物または活性成分の組み合わせを指す。

さらに、ここで用いられる場合、「自由組み合わせ」は、同時にではあるが２つの投薬単位として投与される２種類の薬物または活性成分の組み合わせを指す。

これらの複雑な生物薬剤学的特性の結果として、イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの、これらの自由組み合わせと生物学的に等価である固定組み合わせ投薬形態の開発は、挑戦的なものである。

従って、安定であり、対応する自由組み合わせと生物学的に等価である、イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの固定組み合わせ固体投薬配合物が望ましい。

直面する他の挑戦の１つは潤滑配合物中のアムロジピンの均一性であり、これは総錠剤重量におけるアムロジピンの含有量が、多量のイルベサルタンと比較して非常に低くなければならないためである。

本発明の目的は上述の欠点を少なくとも部分的に軽減することである。

発明の要旨
この目的は、イルベサルタン、アムロジピンベシレートおよび医薬的に許容し得る賦形剤を含む安定な固体経口医薬固定用量組成物であって、イルベサルタンがアムロジピンベシレートから物理的に分離されている組成物により達成される。

この固体投薬形態はアムロジピンベシレートが分解を受けないために特に有利であり、この組み合わせ製品は、ストレス研究を受けるとき、および最終パック内で、同じ用量の個々の参照製品に対してより少ない、減少し、制御された不純物を示す。

加えて、各々の活性成分単独の溶解プロフィールと比較することにより、イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの両者の溶解プロフィールが損なわれることはない。

好ましい実施形態においては、コート済み顆粒の形態にあるイルベサルタンを、アムロジピンベシレートを含む顆粒外マトリックスに埋め込む。

好ましくは、本発明の固体組成物は、好ましくはフィルムコートされた、単層錠剤の形態を取る。

好ましくは、錠剤は、適切な包装材料、例えば、ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶｄＣ、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶｄＣ中にさらに包装される。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、イルベサルタンは全組成物の約２０重量％から約７０重量％に相当する。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、アムロジピンベシレートは全組成物の約１重量％から約２０重量％に相当する。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、医薬的に許容し得る賦形剤は希釈剤、崩壊剤、接着防止剤、結合剤、潤滑剤およびこれらの混合物からなる群より選択される。

好ましくは、該固体組成物はラクトースを含まない。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、イルベサルタンの量は錠剤の総量の１５０ｍｇから３００ｍｇ含まれ、好ましくは、３００ｍｇまたは１５０ｍｇである。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、アムロジピンベシレートの量は錠剤の総量の５ｍｇから１０ｍｇ含まれ、好ましくは、７ｍｇまたは１４ｍｇである。

本発明による組成物の好ましい実施形態において、固体組成物は錠剤の形態にあり、この錠剤の総量は４００ｍｇから６００ｍｇ、好ましくは、５００ｍｇである。

好ましい実施形態において、組成物は、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月の後、アムロジピンに対しては１．５０％（ｗ／ｗ）未満の総不純物、イルベサルタンに対しては０．５０％（ｗ／ｗ）未満の総不純物を有する。

別の目的によると、本発明は、イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートを含む安定な経口医薬組成物の調製方法であって：
ｉ．イルベサルタンおよび１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を、結合剤を含有する水溶液と共に顆粒化して顆粒を形成する工程、
ｉｉ．顆粒を乾燥させる工程；
ｉｉｉ．これとは別に、アムロジピンベシレートを医薬的に許容し得る賦形剤と配合する工程、
ｉｖ．工程ｉｉのイルベサルタン顆粒を工程ｉｉｉ）のアムロジピンベシレート配合物と混合する工程；
ｖ．場合により、予備潤滑化工程の後、工程ｉｖ）の配合物を潤滑化する工程；ならびに
ｖｉ．混合物を錠剤に圧縮する工程
を含む方法に関する。

好ましくは、この方法の工程Ｉおよびｉｉｉ）において用いられる医薬的に許容し得る賦形剤の群は、ラクトースを含まない。

好ましい実施形態において、この方法は、錠剤をコートする工程および適切な包装材料、例えば、ＰＶＣ、ＰＶＣ／ＰＶｄＣ、ＰＶＣ／ＰＥ／ＰＶｄＣに包装する工程をさらに含む。

好ましくは、予備潤滑化工程は、潤滑化工程の１０から２５ｍｎ前の間に、好ましくは、２０ｍｎ前に、工程（ｉｖ）の配合物を混合することを含む。

別の目的によると、本発明は、高血圧を治療するための医薬の製造におけるイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの使用に関し、該医薬は上述の安定な固体固定用量組成物の状態にある。

好ましくは、この使用は、カルシウムチャンネル遮断剤（ＣＣＢ）単剤療法としてのアムロジピンまたはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ）としてのイルベサルタンを用いては十分に制御できない高血圧患者の二次治療を指す。

慣例的な媒体、即ち、０．１Ｎ ＨＣｌ中のイルベサルタンの溶解プロフィールを示す図。 慣例的な媒体、即ち、０．１Ｎ ＨＣｌ中のアムロジピンの溶解プロフィールを示す図。

発明の詳細な記述
好ましいイルベサルタンおよびアムロジピンベシレート組成物
この２種類の活性物質が単一の単位投与形態、例えば、錠剤またはペレット中に存在し、イルベサルタンはアムロジピンベシレートから物理的に分離される。

アムロジピンベシレートと共に本発明において用いるのに適する医薬的に許容し得る添加物は、適切な希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウムおよび適切な潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムから選択される。

イルベサルタンと共に本発明において用いるのに適する医薬的に許容し得る添加物は、適切な希釈剤、例えば、微結晶性セルロース、適切な流動促進剤、例えば、二酸化ケイ素、適切な潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、適切な結合剤、例えば、ヒプロメロースから選択される。

本発明の組成物において、アムロジピン部組成物はアムロジピン配合物の参照組成物Ｎｏｒｖａｓｃ（登録商標）に類似し、イルベサルタン部は、ラクトース一水和物を除いて、Ａｐｐｒｏｖｅｌ（登録商標）の参照組成物に類似する。

好ましい実施形態において、この組成物は希釈剤としてラクトースを含まず、実際、この賦形剤が存在しないことでアムロジピンベシレートの全体的な安定性の観点で最良の結果を達成し、具体的には、不純物Ｄの量を減少させることが可能となる。

錠剤の好ましい形態において、イルベサルタンは、賦形剤と共にアムロジピンベシレートを含有する顆粒外マトリックス中に埋められた、コート済み顆粒の形態で存在する。イルベサルタンを、顆粒化を容易にするために結合剤、例えば、ＨＰＭＣと共に顆粒化し、圧縮工程の前に顆粒外部分にアムロジピンを添加する。

別の好ましい形態においては、イルベサルタンおよびアムロジピンを、潤滑剤と配合してさらに圧縮する前に、それぞれ適切な結合剤を用いて両者とも別々に顆粒化する。

従って、この固体組成物は、好ましくはフィルムコートされた、単層錠の形態を取る。

別の好ましい形態においては、イルベサルタン顆粒および賦形剤を伴うアムロジピン顆粒を不活性層によって分離する。従って、この固体組成物は、好ましくはフィルムコートされた、三層錠の形態を取る。この実施形態において、不活性層は、好ましくは、適切な希釈剤を含む。

好ましい形態は、物理的障壁がイルベサルタン活性成分の周囲に配置される単層形態である。物理的障壁は、保護される活性成分としてのイルベサルタンと、この組み合わせの他の活性成分であるアムロジピンベシレートとの物理的接触を、低減または排除する役目を果たす。

本発明の好ましい組成物は以下の成分の１以上を指示される濃度範囲（重量％）で含む：イルベサルタン、５０から７０％、最も好ましくは６０％、アムロジピンベシレート、１から１０％、最も好ましくは２から６％、希釈剤、２０から３０％、最も好ましくは約２５％、結合剤、１から５％、最も好ましくは２から３％；崩壊剤、３から６％、最も好ましくは約５％；接着防止剤または流動促進剤、０．２５から５．０％、最も好ましくは０．７から２％、潤滑剤、０．５から１．５、最も好ましくは約１％。

本発明の固体投薬配合物中の各成分（活性物質および添加物）の量は、具体的には、以下の範囲内で変化し得る。

イルベサルタン粒子の微粒子がアムロジピンの均一性を助けるため、イルベサルタンの粒径分布は重要である。イルベサルタン粒子の粒径分布は、顆粒化および混練時間の間の流体取り込みに主として依存する。イルベサルタン粒子の好ましい粒径分布は、＃６０ ＢＳＳ通過、即ち、２５０μｍ未満のサイズまたは直径を有するものが６５から８５％の範囲にある。

本発明のイルベサルタンおよびアムロジピン配合物組成物で観察される最終ｐＨは約６．０であり、一方で個々の参照生成物のｐＨは６．０を上回る、即ち、ｐＨ６．０から７．０であることが見出されていた。アムロジピン組成物は６を上回るｐＨで有利であり、ｐＨ６．０未満ではアムロジピンの分解過程が加速する。

従って、本発明においては、錠剤に圧縮されるとき、選択された組成物がｐＨ６を得る。

用いられる最終主要包装材料はブリスター包装、即ち、不透明三重（３００ｍｉｃＰＶＣ／３０ｍｉｃＰＥ／９０ｇｓｍＰＶｄＣ）、不透明二重（２５０ｍｉｃＰＶＣおよび６０ｍｉｃＰＶｄＣ）およびＡｌｕ−Ａｌｕブリスターパックである。これらの材料は、アムロジピン中での不純物−Ｄの生成の増加を回避し、これにより薬物製品への日光の直射を阻止する。

本発明の組成物において制御しようとする主な不純物は、当分野において３−エチル−５−メチル−２−［（２−アミノエトキシ）メチル］−４−（２−クロロフェニル）−６−メチルピリジン−３，５−ジカルボキシレートとして公知の不純物Ｄである。

本発明による組成物においては、アムロジピンについて、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月の後に１．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が見出されるが、イルベサルタンおよびアムロジピンが物理的に分離されていないときには１．６％を上回る不純物が見出される。好ましい実施形態においては、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月の後、アムロジピンについて１．０％未満、より好ましくは、０．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が本発明の組成物中に見出される。

加えて、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月の後にアムロジピンについて１．５％（ｗ／ｗ）［実質０．０９７％ ｗ／ｗ］未満の不純物Ｄが本発明による組成物中に見出されるが、イルベサルタンおよびアムロジピンが物理的に分離されていないときには、１．６％を上回る不純物Ｄが見出される。好ましい実施形態においては、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月の後、アムロジピンについて１．０％未満、より好ましくは、０．１５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ｄが、本発明の組成物中に見出される。

これは、本発明の特定の組成物がアムロジピンベシレートの分解プロフィールを低減させることを示す。

他方、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後、イルベサルタンについて０．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が見出される。これは、本発明の特定の組成物にイルベサルタンの分解プロフィールへの影響がないことを示す。加えて、錠剤の物理特性、例えば、色、形状、硬度および崩壊時間に変化はない。

物理特性
安定性性能
本発明の経口医薬組成物に以下の条件で加速安定性研究を施した。４０℃／７５％相対湿度ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨ。これらを、アッセイ、インビトロ溶解、含水率ならびに初期および６ヶ月時点の間で測定される関連物質に基づき、アムロジピンベシレートに加えてイルベサルタンについて評価した。

これらの結果は、イルベサルタンおよびアムロジピンの両者が物理的に分離されるとき、アムロジピンにおける総不純物濃度、主としてＩｍｐＤに有意の低下をもたらす。

具体的には、イルベサルタンが顆粒化され、アムロジピンが顆粒外部分に添加される場合、アムロジピンにおける不純物濃度が非常に低く、標的内で制限されることが見出された。この組成物は参照生成物よりも非常に低い不純物濃度を示す。

溶解性能
イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの組み合わせを含む錠剤の「溶解性能」を、多媒体溶解条件、例えば、０．１Ｎ ＨＣｌ、ｐＨ４．５酢酸バッファ、ｐＨ６．８リン酸バッファおよびｐＨ７．５リン酸バッファにおいて各々の参照生成物の溶解性能と比較する。溶解の進行を初期点および６０分の間の様々な時点で監視する。

溶解プロフィールは、６０分以内に異なる多媒体条件（慣例的な媒体、即ち、０．１Ｎ ＨＣｌについては図１または２を参照）下で溶解する、錠剤中に含まれるイルベサルタンまたはアムロジピンの総重量に基づくイルベサルタンまたはアムロジピンの重量％を指す。

これらの結果は、本発明のイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの組み合わせを含む錠剤の溶解性能が、各活性成分イルベサルタンまたはアムロジピンを単独で含む錠剤の溶解性能と等価であることを示す。

製造方法
イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートを含む安定な経口医薬組成物の調製方法は以下の工程：
ｉ．イルベサルタンおよび１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を、結合剤を含有する水溶液と共に顆粒化して顆粒を形成する工程
（好ましくは、許容し得る賦形剤は、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウムからなる群より選択される。好ましくは、許容し得る結合剤は、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される。）、
ｉｉ．顆粒を乾燥させる工程；
ｉｉｉ．これとは別に、アムロジピンのより均一な分布のための、アムロジピンベシレートを医薬的に許容し得る賦形剤と配合する工程
（好ましくは、許容し得る賦形剤は微結晶性セルロース、二酸化ケイ素からなる群より選択される。）、
ｉｖ．工程ｉ）のイルベサルタン顆粒を工程ｉｉｉ）のアムロジピンベシレート配合物と混合する工程；
ｖ．場合により、予備潤滑化工程の後、工程ｉｖ）の配合物を潤滑化する工程；ならびに
ｖｉ．混合物を錠剤に圧縮する工程、
を含む。

この方法の好ましい実施形態においては、イルベサルタンおよびアムロジピンの両者の良好な均一性を達成するため、工程ｖ）に先立ち、予備潤滑化工程を行う。好ましくは、予備潤滑化工程は、潤滑化工程の実施に先立ち、工程（ｉｖ）の配合物を１０から２５ｍｎ、好ましくは、２０ｍｎの間に混合することを含む。

実際、イルベサルタンが顆粒内部分に存在し、アムロジピンが他の顆粒外賦形剤、例えば、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素と混合されるため、最終配合物中でのアムロジピンの均一分布が必要である。

従って、顆粒内および顆粒外物質の適切な混合が、最終配合物におけるアムロジピンの均一性の達成に重要な段階であり、これは、予備潤滑化工程の間に、アムロジピンの含有率均一性が５％未満のＲＳＤ（相対標準偏差）で表示量（ｌａｂｅｌ ｃｌａｉｍ）の９０から１１０％に達するまで（これは潤滑化配合物中のアムロジピンベシレートの均一分布を明らかにする）、イルベサルタン顆粒を顆粒外物質と混合することによって行うことができる。

好ましい実施形態において、この方法において用いられる医薬的に許容し得る賦形剤の群には、ラクトースは含まれない。

この方法は、錠剤をコーティングし、好ましくは、不透明三重ブリスターパック内に包装する工程をさらに含む。

効力性能
本発明の目的は、高血圧を治療するための医薬の製造におけるイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートを含む本発明の組成物の使用であって、該医薬は上述の安定な固体固定用量組成物の状態にある。

好ましい実施形態においては、本発明の組成物を、アムロジピン（カルシウムチャンネル遮断剤ＣＣＢ）またはイルベサルタン（アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニストＡＲＢ）単独療法では十分に制御できない高血圧患者のための二次治療として、穏やかなものから中程度までの高血圧を有する患者に投与する。

イルベサルタン１５０ｍｇ／アムロジピン５ｍｇおよびイルベサルタン３００ｍｇ／アムロジピン５ｍｇ錠剤の組み合わせ対アムロジピン５ｍｇ、イルベサルタン１５０ｍｇおよび３００ｍｇ単独療法を、単純一次本態性高血圧の患者における８週間の治療の後に評価するため、第ＩＩＩ相、二重盲検、無作為化、偽薬制御、８週部分要因を設計した。

この研究は、固定用量組成物イルベサルタンおよびアムロジピン１５０／５ｍｇまたは３００／５ｍｇの降圧効力が、アムロジピンまたはイルベサルタンの単独療法の対応する用量に勝ることを示すことを目的とする。

好ましい実施形態を参照して本発明を説明した。しかしながら、本発明の範囲内で多くの変更が可能である。

Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３は比較配合物を表し、Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３はイルベサルタンがアムロジピンから物理的に分離される本発明の配合物を表す。

Ａｐｒｏｖｅｌ（登録商標）３００ｍｇ、Ｋａｒｖｅａ（登録商標）３００ｍｇはイルベサルタン単独の参照製品としての処方Ｃ１を表す。

Ｉｓｔｉｎ １０ｍｇまたはＮｏｒｖａｓｃ（登録商標）１０ｍｇはアムロジピンベシレート単独の参照製品としての処方Ｃ２を表す。

（実施例１）
イルベサルタンおよびアムロジピンが両者とも共に顆粒化される組成物Ｃ３の調製

この処方Ｃ３は、当分野において公知のあらゆる適切な造粒方法によって調製することができる。

（実施例２）
イルベサルタンが顆粒内部分に存在し、アムロジピンを顆粒外に添加する、本発明の組成物Ｉ１の調製
この組み合わせは、試験生成物でも参照される。

処方Ｉ１による錠剤の状態にあるイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの組み合わせの顆粒外製造方法
工程−１：イルベサルタン、微結晶性セルロースおよびクロスカルメロースナトリウムを高速ミキサー（ｒａｐｅｄ ｍｉｘｅｒ）造粒機内で混合する。

工程−２：工程１の乾燥混合物を、ヒプロメロースの水溶液と共に顆粒化する。

工程−３：湿潤顆粒を乾燥させ、１．００から２．００ｍｍふるいを通して乾燥顆粒を粉砕する。

工程−４：顆粒外物質、即ち、アムロジピンベシレート、微結晶性セルロースおよび二酸化ケイ素を添加し、低剪断配合機内で混合する。

工程−５：ステアリン酸マグネシウムを工程４物質に添加し、低剪断配合機内で混合する。

工程−６：適切な工具を用いて潤滑化配合物を圧縮する。

工程−７：最後に圧縮錠をコートし、２−４％の重量増を達成する。

（実施例３）
イルベサルタンおよびアムロジピンベシレートが両者の別々の顆粒によって物理的に分離される、本発明の組成物Ｉ２の調製

（実施例４）
イルベサルタン層およびアムロジピンベシレート層が不活性層によって物理的に分離される、三層錠の状態にある本発明の組成物Ｉ３の調製

（実施例５）
安定性研究
本発明の経口医薬組成物を以下の条件で加速安定性研究に処した。４０℃／７５％相対湿度ＲＨ、３０℃／７５％ＲＨおよび２５℃／６０％ＲＨ。これらを、アムロジピンベシレートに加えてイルベサルタンについて、アッセイ、インビトロ溶解、含水率ならびに初期および６ヶ月時点の間に測定される関連物質に基づいて評価した。

この試験は以下の条件下で行う。

錠剤を不透明三重−ａｌｕブリスターパック内に包装し、このようなブリスターをカートン内にさらに包装し、カートンをＩＣＨ指針の通りに安定性にかけ、サンプルを各々の安定性段階間隔で採取して分析に供する。

＋４０℃／７５％ＲＨでの安定性結果を表５に示す。

一緒に顆粒化されたイルベサルタンおよびアムロジピンの両者を含む配合物は、安定性研究の間、４０℃／７５％ＲＨ、２ヶ月で高濃度のｉｍｐＤを示し、従って、さらなる安定性研究は中断した。

上記結果から、イルベサルタンおよびアムロジピンを一緒に顆粒化するとき、アムロジピン中の総不純物濃度、主として、ＩｍｐＤが増加するものと結論付けることができる。

イルベサルタンおよびアムロジピンの両者を物理的に分離するとき、アムロジピン中の不純物濃度が非常に低いことが見出された。

従って、イルベサルタンが顆粒化され、アムロジピンが顆粒外部分に添加される処方Ｉ１は、不純物濃度の最良の結果、即ち、具体的には、参照生成物（Ｉｓｔｉｎ １０ｍｇ）よりも非常に低いものを示す。

本発明による組成物Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３においては、イルベサルタンおよびアムロジピンが物理的に分離されていない（Ｃ３）ときに１．６％を上回る不純物が見出されるのにもかかわらず、アムロジピンについて４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、１．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が見出される。好ましい実施形態においては、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、アムロジピンについて１．０％未満、より好ましくは０．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が本発明の組成物（Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３）において見出される。

加えて、イルベサルタンおよびアムロジピンが物理的に分離されていない（Ｃ３）ときに１．６％を上回る不純物Ｄが見出されるにもかかわらず、アムロジピンについて１．５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ｄが、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、本発明による組成物（Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３）において見出される。好ましい実施形態においては、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、アムロジピンについて１．０％未満、より好ましくは０．１５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ｄが本発明の組成物（Ｉ１、Ｉ２、Ｉ３）において見出される。

より好ましい実施形態においては、アムロジピンについて０．１５％（ｗ／ｗ）未満の不純物Ｄおよびアムロジピンについて１．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、本発明の組成物（ＩＩ）において見出される。

これは、本発明の特定の組成物がアムロジピンベシレートの分解プロフィールを低減させることを示す。

他方、イルベサルタンについて０．５％（ｗ／ｗ）未満の総不純物が、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に見出される。これは、本発明の特定の組成物にイルベサルタンの分解プロフィールへの影響がないことを示す。

（実施例４）
生物学的等価性溶解プロフィール
本発明の生成物の溶解プロフィールを、参照生成物の溶解プロフィールと比較する。これらの研究は、以下のように確立された多媒体溶解プロフィール研究条件によって行う。

溶解プロフィールは、イルベサルタンおよびアムロジピンＦＣＴの［１５０／５ｍｇおよび１５０／１０ｍｇについては］２６０ｍｇまたは［３００／５および３００／１０ｍｇ濃度については］５２０ｍｇの平均錠剤重量で、錠剤を３７℃の溶解媒体９００ｍｌ中に入れ、徐々に溶解するイルベサルタンまたはアムロジピンの量を［ＨＰＬＣ、波長２４０ｎｍを用いて］異なる時点、例えば、１０、１５、３０、４５および６０分で９０％薬物溶解の程度が達成されるまで測定する、ＵＳＰ装置ＩＩを用いて行った。

図１および２に示されるこれらの結果は、本発明のイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの組み合わせを含む錠剤の溶解性能が、各活性成分イルベサルタンまたはアムロジピンを単独で含む錠剤の溶解性能と等価であることを示す。

（実施例５）
臨床研究第ＩＩＩ相
第１研究は、イルベサルタンおよびアムロジピンの固定組み合わせ１５０／５および３００／５ｍｇならびにイルベサルタン１５０および３００ｍｇで行う。

イルベサルタンおよびアムロジピンの組み合わせ療法は、イルベサルタン単独療法のみによっては適切に制御されない患者において、高められた効力をもたらすものと期待される。

第２研究は、イルベサルタンおよびアムロジピンの固定組み合わせ１５０／５および１５０／１０ｍｇならびにアムロジピン５および１０ｍｇで行う。

イルベサルタンおよびアムロジピンの組み合わせ療法は、イルベサルタン単独療法のみによっては適切に制御されない患者において、高められた効力をもたらすものと期待される。

これらの結果は、家庭血圧測定（ＨＢＰＭ）によって評価されるイルベサルタンおよびアムロジピン１５０／５ｍｇの固定組み合わせの降圧効果が、アムロジピン５ｍｇ単独療法によっては十分に制御されない高血圧患者において、アムロジピン５ｍｇ単独の降圧効果に勝ることを示す。

２４４名の患者を、各々の臨床研究において無作為化する。無作為化された１２２名の患者および１０３名の患者を、各処置群において評価する。

すべての処置は、１日１回朝に経口投与した。

効力基準
家庭血圧ＢＰ測定はすべての患者に対して、標準手順による同じ有効自動非侵襲性ＢＰモニタを用いて行う。１日２回を７日間、朝に２測定および晩に２測定。

これらのＨＢＰＭ期間は、Ｖ２、Ｖ３およびＶ４の前の週に行う。

診療所ＢＰ測定は各訪問ごとに行う。すべての研究者が同じ有効自動非侵襲性ＢＰモニタを用いている。

一次効力基準：一次基準としての家庭ＳＢＰは、各測定期間の最後の７日間に患者によってなされる測定に基づく。

各測定期間の初日の朝および晩測定は、訓練と考えられるため、この基準においてはカウントしない。

一次基準は、最大２４測定（１日あたり４測定を６日間）のうちのすべての利用可能な測定の平均に基づいて算出される。この平均は、最小で１２の正しい測定が、各測定期間の最後の６日間にわたって記録される場合にのみ算出される。

第１研究から、これらの結果は、１０週の処置（Ｗ１０）の後に家庭血圧測定（ＨＢＰＭ）によって評価される収縮期血圧の低下において、固定組み合わせイルベサルタン／アムロジピン３００／５ｍｇの降圧効力が、イルベサルタン３００ｍｇ単独療法の降圧効力に勝ることを示す。

第２研究から、これらの結果は、家庭血圧測定（ＨＢＰＭ）によって評価されるイルベサルタンおよびアムロジピンの固定組み合わせ１５０／５ｍｇの降圧効果が、アムロジピン５ｍｇ単独療法によっては十分に制御されない高血圧患者において、アムロジピン５ｍｇ単独の降圧効果に勝ることを示す。

Claims (15)

1. イルベサルタン、アムロジピンベシレートおよび医薬的に許容し得る賦形剤を含む、単層錠剤の形態にある、安定な固体経口医薬固定用量組成物であって、
   イルベサルタンが、アムロジピンベシレートから物理的に分離されており、
   コート顆粒の形態にあるイルベサルタンが、アムロジピンベシレートを含む顆粒外マトリックスに埋め込まれている、組成物。
2. 単層錠剤が、フィルムコートされている、請求項１に記載の組成物。
3. イルベサルタンが、全組成物の２０重量％から７０重量％に相当する、請求項１または２に記載の組成物。
4. アムロジピンベシレートが、全組成物の１重量％から２０重量％に相当する、請求項１から３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 医薬的に許容し得る賦形剤が、希釈剤、崩壊剤、接着防止剤、結合剤、潤滑剤およびこれらの混合物からなる群より選択される、請求項１から４のいずれか一項に記載の組成物。
6. 該固体組成物が、ラクトースを含まない、請求項１から５のいずれか一項に記載の組成物。
7. イルベサルタンの量が、錠剤の総重量の１５０ｍｇから３００ｍｇ含まれる、請求項１から６のいずれか一項に記載の固体組成物。
8. アムロジピンベシレートの量が、錠剤の総重量の５ｍｇから１０ｍｇ含まれる、請求項１から７のいずれか一項に記載の固体組成物。
9. 錠剤の総重量が、４００ｍｇから６００ｍｇであり、錠剤の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の固体組成物。
10. ４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月後に、アムロジピンについては１．５０％（ｗ／ｗ）未満の総不純物を、イルベサルタンについては０．５０％（ｗ／ｗ）未満の総不純物を有する、請求項１から９のいずれか一項に記載の組成物。
11. イルベサルタン、アムロジピンベシレートおよび医薬的に許容し得る賦形剤を含む、単層錠剤の形態にある、安定な、請求項１に記載の固体経口医薬固定用量組成物の調製方法であって：
    ｉ）イルベサルタンおよび１種類以上の医薬的に許容し得る賦形剤を、結合剤を含有する水溶液と共に顆粒化して顆粒を形成する工程、
    ｉｉ）顆粒を乾燥させる工程；
    ｉｉｉ）別に、アムロジピンベシレートを、医薬的に許容し得る賦形剤と配合する工程、
    ｉｖ）工程ｉｉ）のイルベサルタン顆粒を、工程ｉｉｉ）のアムロジピンベシレート配合物と混合する工程；
    ｖ）場合により予備潤滑化工程の後に、工程ｉｖ）の配合物を潤滑化する工程；ならびに
    ｖｉ）混合物を錠剤に圧縮する工程
    を含む方法。
12. 工程ｉ）およびｉｉｉ）において用いられる医薬的に許容し得る賦形剤の群が、ラクトースを含まない請求項１１の方法。
13. 予備潤滑化工程が、潤滑化する工程の実施に先立ち、工程ｉｖ）の配合物を１０から２５ｍｎの間、混合することを含む、請求項１１または１２に記載の方法。
14. 高血圧を治療するための医薬の製造におけるイルベサルタンおよびアムロジピンベシレートの使用であって、該医薬が、請求項１から１０のいずれか一項に記載の安定な固体固定用量組成物の状態にある使用。
15. カルシウムチャンネル遮断剤（ＣＣＢ）単剤療法としてのアムロジピンまたはアンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト（ＡＲＢ）としてのイルベサルタンを用いてでは、十分に制御されない高血圧患者のための二次治療としての、請求項１４に記載の使用。

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