WO2008072773A1 - （1ｒ，2ｒ）-2-アミノ-1-シクロペンタノールの製造方法 - Google Patents

（1ｒ，2ｒ）-2-アミノ-1-シクロペンタノールの製造方法 Download PDF

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WO2008072773A1
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benzylamino
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amino
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Kiyoshi Sugi
Erina Honda
Masahide Tanaka
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Sumitomo Chemical Company, Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing (1 R, 2 R) —2-amino-1-cyclopentanol useful as a pharmaceutical intermediate.
  • N-bromosuccinimide N-bromosuccinimide
  • Cyclopentene oxide can be produced by oxidizing cyclopentene with m-chloroperbenzoic acid or sulfolane.
  • a method of oxidizing with a polybasic carboxylic acid anhydride and high-concentration hydrogen peroxide of 50% or more in a high boiling polar solvent such as N_methylpyrrolidone (US Pat. No. 4,590,286) is known. Since expensive reagents or high-concentration hydrogen peroxide water is used, this is not an industrial method and there are concerns about safety and disaster prevention. For this reason, a method for producing (1 R, 2 R) -2-amino-1-cyclopentanol and its hydrochloride on an industrial scale and safely is desired. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a process by which (1 R, 2R) -2-amino-1-cyclopentanol can be produced safely on an industrial scale.
  • the present invention includes the following inventions.
  • Racemic 2_ (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol was optically resolved with R- (—) monomandelic acid in 2-propanol solvent (1 R, 2R) 1 2— ( N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol, and (1 R, 2R) -2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol is debenzylated.
  • Racemic 2- (N-benzylamino) _ 1-cyclopentanol is reacted with R- (1) monomandelic acid in 2-propanol solvent (1 R, 2 R)-2-(N —Benzylamino) _ 1-Cyclopentanol R— (—) — Process for obtaining mandelate, (1 R, 2 R) — 2— (N-Benzylamino) 1 1-cyclopentanol R 1 (1) 1 Mandel (1 R, 2 R) _2— (N-Benzinoleamino) mono 1-cyclopentanol by reacting alkali with acid salt, and (1 R, 2 R) -2- (N-benzylamino) i
  • the production method according to (1) above which comprises a step of debenzylating 1-cyclopentanol to obtain (1 R, 2 R) 1-2-amino-1-cyclopentanol.
  • R- (-) The amount of mandelic acid used is 0.5 to 0.7 moles per mole of racemic 2- (N-benzylamino) — 1-cyclopentanol (2 ) Or the production method described in (3).
  • the production method of the present invention includes Step (I) and Step ( ⁇ ) described below, and more specifically includes Step (A) to Step (E) described below.
  • (R) MA represents R _ (-)-mandelic acid.
  • Process (I) optical resolution process corresponds to process (C) and process (D)
  • process (I I) debenzylation process corresponds to process (E).
  • Cyclopentene oxide S can be obtained by oxidizing pentene pentene with phthalic anhydride and hydrogen peroxide.
  • the peroxide peroxycarboxylic acid
  • hydrogen peroxide solution in a solvent containing phthalic anhydride and phthalic anhydride.
  • Commercially available products can be used for the raw materials cyclopentene, phthalic anhydride and hydrogen peroxide.
  • the amount of phthalic anhydride used is usually in the ratio of 1.:!
  • the amount of hydrogen peroxide used is less than 1.05 times (mole)
  • the yield will decrease, and if it exceeds 2.0 times (mole), a large amount of hydrogen peroxide will remain in the reaction system, resulting in safety and disaster prevention.
  • This oxidation reaction is usually carried out in an inert solvent, and examples of the solvent include o-dichroic benzene, monochrome benzene, toluene, ethyl acetate, methyl acetate, and mixed solvents thereof.
  • the amount of the solvent to be used is usually 5 2 2 mL, preferably 7 1 2 mL, per 1 g of penguin pentene.
  • the above oxidation reaction is preferably carried out in the presence of carbonic acid, from the viewpoint of suppressing the by-production of 1,2-cyclopentanediol.
  • the amount of carbonic acid rium used is usually in a ratio of 0.1 mol, preferably 0.05 mol, per mol of cyclopentene. If the amount of potassium carbonate used is less than 0.1 times (mole), the reaction slows down, and more 1,2-cyclopentanediol is produced as a by-product.
  • the reaction temperature is usually within the range of 20 38 ° C., preferably 25 53 5 ° C. If the reaction temperature is less than 20 ° C, the reaction will be slow, and if it exceeds 38 ° C, there are concerns regarding safety and disaster prevention.
  • the reaction time is usually 2 12 hours, although it depends on the amount of reaction substrate and solvent used, the reaction temperature, and the like. The progress of the reaction can be confirmed by gas chromatography.
  • the post-treatment of the reaction is, for example, as follows. First, the peroxide remaining in the reaction system is decomposed by adding a reducing agent such as sulfite. This peroxide decomposition is usually carried out at 0 1 ° C. Decomposition of peroxide can be confirmed with pod starch paper. Next, the reaction solution containing the target product, cyclopentenoxide, is washed with alkali. Examples of the Al strength include sodium hydroxide and lithium hydroxide.
  • the solution containing cyclopentene oxide thus obtained can be directly used for the subsequent reaction with benzylamine, but cyclopentene oxide can be easily isolated by distillation.
  • distilling the fraction containing the raw material is distilled first, then the cyclopentene oxide is distilled, and finally the solvent remains.
  • the distillation may be either simple distillation or rectification.
  • Racemic 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol is obtained by reacting cyclopentenoxide with benzylamine. This reaction is Usually carried out in an inert solvent.
  • the solvent water is usually used, but a mixed solvent of water and O-dichlorobenzene (weight ratio of about 1: 1) may be used.
  • the amount of the solvent used is usually 2 to 1 OmL per 1 g of cyclopentene oxide.
  • the amount of benzilamine used is usually 0.9 to 1.05 monole, preferably 1.0 to 1.01 mol / mol of cyclopentene oxide. If the amount of Benzene / Amine used is less than 0.9 times (mole), the reaction may be delayed.
  • the reaction temperature is usually 90 to 110 ° C, preferably 95 to 110 ° C.
  • the reaction time is usually 2 to 24 hours, although it depends on the amount of reaction substrate and solvent used, the reaction temperature, and the like. The progress of the reaction can be confirmed by HPLC.
  • the post-treatment of the reaction is, for example, as follows. After completion of the reaction, the reaction solution is cooled to 40-50 ° C and the organic layer is separated. The aqueous layer is extracted with an organic solvent such as o-dichlorobenzene or toluene. The obtained extract is combined with the previous organic layer and concentrated under reduced pressure to obtain crude racemic 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol. The obtained crude racemic 2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol may be directly subjected to optical resolution, but may be purified by recrystallization or distillation.
  • the content of unreacted benzylamine is double with respect to racemic 2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol. If it exceeds 50%, it is preferable to purify by recrystallization or distillation so that the content of benzylamine is 2% by weight or less.
  • Racemic 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol is reacted with R- (1) monomandelic acid in 2_propanol solvent to give (1 R, 2R) 1 2— (N— Benzylamino) 1 1-cyclopentanol R- (-) — Mandelic acid salt is obtained.
  • the solvent is mainly composed of 2-propanol, and usually contains 80% by weight or more of 2-propanol.
  • 2-propanol alone or a mixed solvent of 2_propanol and o-dichlorobenzene (weight ratio of about 9: 1) is used as the solvent.
  • the amount of the solvent used is usually 4 to 6 mL, preferably 4.5 to 5.5 mL, per 1 g of racemic 2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol. If the amount of solvent used is less than 4 mL / lg, stirring the reaction solution May not be sufficiently performed, and the optical purity may be lowered. If it exceeds 6 mLZlg, the yield may be lowered.
  • (—) The amount of mandelic acid used is usually 0.5 to 0.7 moles, preferably 0.5 to 0.65 moles per mole of racemic 2_ (N-benzylamino) 1-cyclopentanol. Is the ratio. If the amount of R— (-) — Mandelic acid used is less than 0.5 times (mole), the yield may decrease, and if it exceeds 0.7 times (mole), the optical purity may decrease. There is.
  • the above reaction may be performed, for example, by dissolving R-(-) monomande ⁇ / acid in a solvent and then adding racemic 2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol, and vice versa. You may carry out by the addition method, or may add both simultaneously.
  • the above reaction is usually carried out with heating. Usually 20-80, depending on the amount and purity of the reaction substrate, the amount of solvent, etc.
  • Dissolve R— (-) Mandelic acid in C, then incubate at 60-65 ° C. If insolubles are present, they may be filtered.
  • the produced (1 R, 2R)-2-(N-benzylamino) mono 1-cyclopentanol R- (-) -mandelate usually crystallizes at 50-60 ° C, but crystal precipitation is observed. If not, seed crystals may be added.
  • the formed slurry is usually stirred at 50 to 53 ° C for 1 to 3 hours, then slowly cooled and aged at a temperature of 10 to 12 ° C. The aging time is usually 2 to 20 hours. After aging, the crystals are filtered and washed with 2-propanol cooled to 5-10 ° C.
  • the obtained (1 R, 2 R)-2-(N-benzylamino) 1-cyclopentanol R- (1) monomandelate may be used in the next step (D) in a wet state, Or it may be used after drying.
  • crystallization usually begins at 70-73 ° C. Stir for 1-2 hours at the temperature at which crystallization started, then cool. Usually, cool to 10 ° C over 3-8 hours, and stir for 2-16 hours at 10-12 ° C. After aging, the crystals are collected by filtration, 5 ⁇ : 15. 2-Propanol ((1 R, 2 R) 1 2-— (N-Benzene) cooled to C (Luamino) 1 1-cyclopentanol R— (—) — Wash with 1 to 3 mL of mandelate.
  • organic solvent examples include hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, and halogenated hydrocarbons such as benzene benzene. Toluene is preferred.
  • the amount of organic solvent used is (1 R, 2 R) — 2— (N —benzylamino) 1 1-cyclopentanol R— (—) — Mandelate 1 to 0.8 mL
  • the ratio is 0.9 to 5 mL.
  • alkaline examples include hydroxylated lithium, carbonated potassium, sodium hydroxide, etc., and hydroxylated lithium is preferred from the viewpoint of operability. It is preferable to use Al force as an aqueous solution.
  • the concentration of the aqueous solution is usually in the range of 10 to 20%.
  • the amount of alkali used is (1 R, 2 R) — 2 _ (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol R 1 (1) — the amount of mandelate that can be completely dissolved in an organic solvent to form a solution Usually, (1 R, 2 R) 1 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol R— (-) 1 mandelate 1.0 mol or more, preferably 1 0 The ratio is 5 moles or more.
  • the above reaction is usually performed within a range of 20 to 30 ° C.
  • the post-treatment of the reaction is, for example, as follows. After completion of the reaction, the temperature of the reaction solution was raised to 30 to 40 ° C, and the organic layer containing (1 R, 2 R) — 2-(N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol was separated, Wash with. By concentrating the obtained organic layer, (1 R, 2 R) 1 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol is obtained as crystals. In addition, the obtained organic layer may be directly subjected to debenzylation without concentrating.
  • racemic 2- (N-benzylamino) 1 1-cyclopentanol was optically resolved to (1 R, 2 R) —2— (N-benzylamino). 1) 1-sucral pentanol can be obtained.
  • This debenzylation reaction is usually performed in the presence of a catalyst in an inert solvent under hydrogen pressure.
  • the solvent include alcohols such as methanol and 2_propanol, hydrocarbons such as toluene, ethers such as tetrahydrofuran, and mixed solvents thereof.
  • the amount of the solvent to be used is usually 2 to 5 mL, preferably 3 to 4 mL, with respect to 1 g of (1 R, 2R) -2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol.
  • the catalyst include Pd carbon, Pt carbon, sponge nickel, etc., and Pd carbon is preferred from an economic viewpoint.
  • Pd carbon include 5% Pd carbon and 10% Pd carbon.
  • the amount of catalyst used is usually 0. 1 part by weight of (1 R, 2R) -2- (N-benzylamino) 1-cyclopentanol as metal equivalents.
  • the hydrogen pressure is usually from normal pressure to IMP a, preferably from normal pressure to 0.5 MPa.
  • the reaction temperature is usually in the range of room temperature to 70 ° C, preferably 50 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, although it depends on the reaction substrate, the amount of solvent and catalyst used, the reaction temperature, the hydrogen pressure, and the like. Completion of the reaction can be confirmed by hydrogen absorption and HP LC.
  • the post-treatment of the reaction is usually performed by filtering the catalyst. By concentrating the obtained filtrate, (1R, 2R) _2-amino_1-cyclopentanol can be obtained.
  • the (1 R, 2R) -2-amino-1-cyclopentanol obtained by the production method of the present invention can be converted into a hydrochloride by reacting with hydrogen chloride.
  • the process will be described in more detail below as step (F).
  • the amount of the solvent used is usually 3 to 8 mL, preferably 4 to 5 mL, per 1 g of (1 R, 2 R) -2-amino-1-cyclopentanol.
  • Hydrogen chloride may be introduced directly into the reaction solution as a gas, or may be added dropwise to the reaction solution as a solution, for example a 2-propanol solution.
  • the amount of the solvent may be an amount that allows the formed hydrochloride to crystallize and precipitate in the reaction solution.
  • the amount of hydrogen chloride used is usually 1.0 to 1.1 moles, preferably 1.01 to 1.07 moles per mole of (1 R, 2R) —2-amino-1-cyclopentanol. It is.
  • the reaction temperature is usually in the range of 0 to 30 ° C, preferably 15 to 25 ° C.
  • the reaction time is usually 10 to 120 minutes, although it depends on the amount of reaction substrate and solvent used, the reaction temperature, and the like.
  • the hydrochloride formed by the above reaction crystallizes and precipitates in the reaction solution to form a slurry.
  • the formed slurry is usually aged for 1-2 hours at a temperature of about 20 ° C and then cooled to 15-10 ° C. After cooling, the crystals are collected by filtration to give the desired (1 R, 2R) -2-amino-1-pentanol hydrochloride.
  • sucral pentene oxide was 93.3%, and the rate of by-product 1,2-cyclopentanediol was 3.5%.
  • the reaction solution was cooled to 5 ° C., and 15% aqueous sodium sulfite solution (12.6 g, 0.015 mo 1) was added dropwise to decompose excess peroxide.
  • a 15% aqueous sodium hydroxide solution (87.91 g, 0.235 mo 1) was added to adjust the pH of the reaction solution to 9-10. After adding tap water (30 mL) and stirring, the organic layer was separated by liquid separation.
  • the present invention can provide a method for producing (1 R, 2R) -2-amino-1-cyclopentanol and its hydrochloride on an industrial scale and safely. can get

Abstract

以下の工程（Ａ）～（Ｅ）を包含する製造方法により、（１Ｒ，２Ｒ）−２−アミノ−１−シクロペンタノールまたはその塩酸塩を、工業的規模でかつ安全に製造することができる。

Description

明細書
(1 R， 2 R)— 2—アミノー 1—シクロペンタノールの製造方法 技術分野
本発明は、 医薬品の合成中間体として有用な （1 R， 2 R) — 2—アミノー 1— シクロペンタノールの製造方法に関する。 背景技術
(1 R, 2R) —2—アミノー 1ーシクロペンタノールは医薬品の合成中間体と して有用であり、例えば、米国特許第 7074923号にはこの化合物を用いて合 成される医薬品が記載されている。
( 1 R, 2 R) —2—ァミノ一 1—シクロペンタノールについて、 種々の製造方 法が提案されている。例えば、 ラセミ 2—ァミノ一 1—シク口ペンタノールまたは その誘導体を、酵素を使用して不斉ァシル化することにより、光学分割する方法（米 国特許第 6214608号および T e t r a h e d r o n A s y mm e t r y 第 8卷第 18号 3153〜 3159、 1997年） 、 ラセミ 2—ァミノ一 1—シク 口ペンタノールの誘導体を、 光学分割剤を用いて光学分割する方法 （C a n. J.
C h e m. 1977年、 第 55巻、 4180〜 4183および J . Or g. Ch e m. 2006年、 第 71卷、 2320〜 2331 ) などが提案されている。 また、 不斉合成によって （1 R， 2R) —2—アミノー 1—シクロペンタノールを製造す る方法が提案されている （特開 2003— 206266号公報） 。
しかしながら、米国特許第 6214608号および上記 T e t r a h e d r o n
A s ymme t r yに記載の方法は、原料の製造が煩雑であり、 また生成物の光学 純度が十分でないので力ラムクロマトグラフィ一等により精製する必要があり、従 つて、 工業的な方法とはいえない。
上記 C a n. J. Ch em. および J. O r g. C h e m. に記載の方法は、 高 価な光学活性ジベンゾィル酒石酸を使用しており、 また、光学分割した結晶の光学 純度が低く、 従って、 工業的な方法とはいえない。
特開 2003-206266号公報に記載の方法は、シク口ペンテンォキサイ ド とベンジルァミンとを、高価な光学活性 B I NAPとチタン化合物との存在下にて 反応させる方法であるが、 転換率、 光学純度とも十分でなく、 従って、 工業的な方 法とはいい難い。
さらに、 （1 R, 2R) —2—アミノー 1—シクロペンタノールの製造方法とし て、 シク口ペンテンから 2—ブロモシク口ペンタノールを経由して製造する方法 ( J . Or g. Ch em. 1993年、 第 58巻、 4662〜 4672) や、 シク 口ペンテンオキサイ ドから製造する方法 （C a n. J. Ch em. 1977年、 第 55卷、 4180〜4183) が知られている。
し力、しながら、 J. Or g. Ch em. 1993年、 第 58卷、 4662〜 46 72に記載の方法は、シク口ペンテンをジェチルエーテル一水溶媒中で N—ブロモ スクシンイミ ド （NBS) を用いて 2—ブロモシクロペンタノールとし、 ついでァ ミン誘導体と反応させる方法である力 S、 収率が低く、 従って、 工業的な方法とはい い難い。
Ca n. J. Ch em. 1977年、 第 55巻、 4180〜 4183に記載の方 法について、 シクロペンテンォキサイドの製造方法としては、 シクロペンテンを m —クロル過安息香酸で酸化する方法や、 スルホラン、 N_メチルピロリ ドンなどの 高沸点極性溶媒中、多塩基性カルボン酸無水物と 50%以上の高濃度過酸化水素と により酸化する方法 （米国特許第 4590286号） などが知られているが、 高価 な試薬あるいは高濃度の過酸化水素水を使用するため、 工業的な方法でなく、 また 安全防災上の懸念がある。 ' このため、 （1 R, 2 R) — 2—ァミノ一 1—シクロペンタノールおよびその塩 酸塩を、 工業的規模でかつ安全に製造する方法が望まれている。 発明の開示
本発明は、 （1 R, 2R) — 2—ァミノ一 1—シクロペンタノールを工業的規模 でかつ安全に製造できる方法を提供する。
本発明は以下の発明を含む。
(1) ラセミ 2_ (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを、 2—プ ロパノール溶媒中、 R— (—） 一マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2R) 一 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを脱べンジル 化する工程を包含することを特徴とする （1 R， 2R) _2—ァミノ一 1—シクロ ペンタノールの製造方法。
(2) ラセミ 2— （N—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールを、 2—プ ロパノール溶媒中、 R— （一） 一マンデル酸と反応させて （1 R, 2 R) - 2 - (N —ベンジルァミノ） _ 1ーシクロペンタノール R— (―) —マンデル酸塩を得る 工程、 （ 1 R, 2 R)— 2— (N—ベンジルァミノ）一 1ーシクロペンタノール R 一 （一） 一マンデル酸塩にアルカリを作用させて （1 R, 2 R) _2— (N—ベン ジノレアミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを脱べンジル化して （1 R， 2 R) 一 2—アミノー 1ーシクロペンタノールを得る工程を包含する上記 （1) に記 載の製造方法。
(3) アルカリが水酸化カリウムである上記 （2) に記載の製造方法。
(4) R- (-) —マンデル酸の使用量が、 ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） — 1—シクロペンタノール 1モルに対して 0. 5〜0. 7モルの割合である上記 (2) または （3) に記載の製造方法。
(5)シクロペンテンォキサイドとベンジルァミンとを反応させてラセミ 2— (N —ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノールを得る工程、 ラセミ 2— （N—ベン ジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを、 2—プロパノール溶媒中、 R— (-) —マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） — 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R， 2 R) —2— (N—ベンジ ルァミノ）一 1—シク口ペンタノールを脱べンジル化する工程を包含する上記（1) 〜 （4) のいずれかに記載の製造方法。
(6) シクロペンテンより、 無水フタル酸と過酸化水素水とを用いてシクロペン テンォキサイドを得る工程、シクロペンテンォキサイドとベンジルァミンとを反応 させてラセミ 2 _ (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノールを得る工程、 ラセミ 2— （N—べンジ ァミノ） 一 1ーシクロペンタノ一ノレを、 2—プロパノー ル溶媒中、 R— (—） 一マンデル酸を用いて光学分割して （1 R， 2R) -2- (Ν —ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) —2— （Ν—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールを脱べンジル化する工程 を包含する上記 （5) に記載の製造方法。 (7) シクロペンテンより、 o—ジクロ口ベンゼン中、 炭酸カリウムの存在下で 無水フタル酸と約 35 %濃度の過酸化水素水とを用いてシク口ペンテンォキサイ ドを得る工程、シク口ペンテンォキサイ ドとベンジルァミンとを反応させてラセミ 2- (N—ベンジルァミノ）一 1ーシクロペンタノールを得る工程、ラセミ 2— (N 一ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを、 2—プロパノール溶媒中、 R—
(-) 一マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァ ミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) - 2 - (N— ベンジルァミノ）一 1—シク口ペンタノールを脱べンジル化する工程を包含する上 記 （6) に記 iの製造方法。
(8) シクロペンテンオキサイ ド 1モルに対し、 0. 9〜1. 05モルの割合で ベンジルァミンを使用する上記 （5) 〜 （7) のいずれかに記載の製造方法。
(9) 上記 （1) 〜 （8) のいずれかに記載の製造方法により （1 R, 2R) — 2—ァミノ一 1—シクロペンタノールを製造し、 これを塩化水素と反応させる （1 R, 2 R) _ 2—ァミノ一 1—シクロペンタノール塩酸塩の製造方法。
(10) ( 1 R, 2R) — 2—アミノー 1ーシクロペンタノールと塩化水素との 反応を 2—プロパノール中で行う上記 （9) に記載の製造方法。
(1 1) (1 R, 2R) —2—ァミノ一 1—シクロペンタノールと塩ィ匕水素との 反応を 2—プロパノールとトルエンとの混合溶媒中で行う上記（9) に記載の製造 方法。 本発明の製造方法によれば、 （1 R, 2R) —2—アミノー 1ーシクロペンタノ ールおよびその塩酸塩を、 工業的規模でかつ安全に製造することができる。
以下、 本発明をより詳細に説明する。
本発明の製造方法は、 以下に説明する Step (I)および Step (Π)を含み、 より具 体的には、 以下に説明する Step (A)から Step (E)を含む。
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000006_0001
上記スキーム中、 （R) MAは R _ (-) —マンデル酸を表す。
以下、 各工程を具体的に説明する。 工程 （I ) (光学分割工程） は工程 （C ) お よび工程 （D) に対応し、 工程 （I I ) (脱べンジル化工程） は、 工程 （E ) に対 応する。
工程 （A) ：シクロペンテンオキサイドの製造工程
シク口ペンテンを、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いて酸化することにより、 シクロペンテンォキサイドカ S得られる。 この酸化反応は、無水フタル酸と過酸化水 素との反応によって生成する過酸化物（パーォキシカルボン酸） が酸化剤として作 用すると考えられ、 これが反応系内に多く蓄積しないよう、 シクロペンテンと無水 フタル酸とを含む溶媒中に過酸化水素水を滴下しつつ行うことが、安全防災上好ま しい。原料のシクロペンテン、無水フタル酸および過酸化水素水は市販品を使用す ることができる。無水フタル酸の使用量は、シク口ペンテン 1モルに対し、通常 1 . ：!〜 3 . 5モル、 好ましくは 1 . 2〜2 . 0モルの割合である。 無水フタル酸の使 用量が 1 . 1倍 （モル） 未満であると、 反応が遅くなり、 また収率が低下し、 3 . 5倍モル量を超えると、使用量に見合う効果がなく、 また反応液の攪拌性が悪くな る虞がある。過酸化水素水は、市販の約 3 5 %濃度のものを使用することが安全防 災上好ましい。 過酸化水素水の使用量 （過酸化水素換算量として） は、 シクロペン テン 1モルに対し、 通常 1 . 0 5〜2 . 0モル、 好ましくは 1 . 1〜1 . 5モルの 割合である。 過酸化水素水の使用量が 1 . 0 5倍 （モル） 未満であると収率が低下 し、 2 . 0倍 （モル） を超えると反応系内に過酸化水素が多く残存し、 安全防災上 好ましくなく、 また過剰の過酸化物 （パーォキシカルボン酸） を分解させる試薬が 多く必要となり経済的でない。 この酸化反応は通常不活性溶媒中で行われ、溶媒と しては、 o—ジクロ口ベンゼン、 モノクロ口ベンゼン、 トルエン、 酢酸ェチル、 酢 酸メチルおよびこれらの混合溶媒が挙げられる力 反応液の攪拌性、経済性および 安全防災上の観点から O—ジクロ口ベンゼンが好ましい。溶媒の使用量は、 シク口 ペンテン 1 gに対して通常 5 2 2 m L、 好ましくは 7 1 2 m Lの割合である。 また、 上記酸化反応は、 1 , 2—シクロペンタンジオールの副生を抑制するとい う観点力 ら、炭酸力リゥムの存在下で行うことが好ましレ、。炭酸力リゥムの使用量 は、 シクロペンテン 1モルに対して、 通常 0 . 0 1 0 . 5モル、 好ましくは 0 . 0 5 0 . 2モルの割合である。 炭酸カリウムの使用量が 0 . 0 1倍 （モル） 未満 であると、 反応が遅くなり、 また 1 , 2—シクロペンタンジオールが多く副生し、 0 . 5倍 （モル） を超えると過酸化水素の分解や副生物が多くなる虞がある。 反応温度は、 通常 2 0 3 8 °C、 好ましくは 2 5 3 5 °Cの範囲内である。 反応 温度が 2 0 °C未満であると反応が遅くなり、 3 8 °Cを超えると安全防災上に懸念が ある。 反応時間は、 反応基質および溶媒の使用量、 反応温度等にもよるが、 通常 2 1 2時間である。反応の進行は、 ガスクロマトグラフィーで確認することができ る。
反応の後処理は、 例えば、 次の通りである。 まず、 反応系内に残存する過酸化物 を、 亜硫酸塩などの還元剤を加えて分解する。 この過酸化物の分解は、 通常 0 1 o °cで行う。 過酸化物の分解は、 ョードでんぷん紙で確認することができる。 つい で、 目的生成物であるシクロペンテンォキサイドを含む反応液は、 アルカリで洗浄 する。 アル力リとしては、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リゥム等が挙げられ、 通常
5 2 0 %濃度の水溶液を使用する。 アル力リは、反応液の p Hが 9 1 0の範囲 になるまで加える。 p Hが 9未満であると、 フタル酸ゃ過酸化物が目的生成物に混 入する虞があり、 ^1が1 0を超えると、 シクロペンテンォキサイドが分解する虞 がある。 ついで、 有機層を分離し、 水で洗浄する。
このようにして得られたシクロペンテンォキサイドを含む溶液は、そのまま次の ベンジルァミンとの反応に供することができるが、蒸留によってシクロペンテンォ キサイドを簡便に単離することができる。蒸留する場合、最初に原料を含む留分が 留出し、 次いでシクロペンテンオキサイ ドが留出し、 最後に溶媒が残る。 蒸留は、 単蒸留または精留のいずれの蒸留法でもよい。
工程 （B ) ：ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノールの製造 ェ毪
シクロペンテンォキサイドとベンジルァミンとを反応させることにより、ラセミ 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールが得られる。 この反応は、 通常不活性溶媒中で行われる。 溶媒としては、 通常水が用いられるが、水と O —ジ クロ口ベンゼンとの混合溶媒 （重量比 1 ： 1程度） を用いてもよい。 溶媒の使用量 は、 シクロペンテンォキサイド 1 gに対して通常 2〜1 OmLの割合である。ベン ジルァミンの使用量は、 シクロペンテンォキサイ ド 1モルに対して、 通常 0. 9〜 1. 05モノレ、 好ましくは 1. 0〜1. 01モ^/の割合である。 ベンジ /ァミンの 使用量が 0. 9倍（モル）未満の場合は、反応が遅延する虞があり、 1. 05倍（モ ル） を超えると、 ベンジルァミンが残存する。 反応温度は、 通常 90〜1 10°C、 好ましくは 95〜1 10°Cである。 反応時間は、 反応基質および溶媒の使用量、 反 応温度等にもよるが、通常 2〜24時間である。反応の進行は H PLCで確認する ことができる。
反応の後処理は、 例えば、 次の通りである。 反応終了後、 反応液を 40〜50°C に冷却し、 有機層を分液する。 水層は、 o—ジクロロベンゼン、 トルエン等の有機 溶媒で抽出する。得られた抽出液を先の有機層と合わせ、減圧濃縮して粗ラセミ 2 ― (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールが得られる。 得られた粗ラセ ミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールは、 そのまま光学分割に 供してもよいが、 再結晶または蒸留によって精製してもよい。 なお、 光学分割にお ける R— (-) —マンデル酸の使用量の観点から、 未反応のベンジルァミンの含有 量がラセミ 2— （N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールに対して 2重 量％を超える場合は、再結晶または蒸留によって精製してベンジルァミンの含有量 を 2重量％以下とすることが好ましい。
工程 （C) ： (1 R, 2R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノ ール R— （一） 一マンデル酸塩の製造工程
ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを、 2 _プロパノ ール溶媒中、 R— （一） 一マンデル酸と反応させることにより、 （1 R, 2R) 一 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R- (-) —マンデル酸 塩が得られる。 溶媒は 2—プロパノールを主成分とするもので、 通常、 2—プロパ ノールを 80重量％以上含む溶媒である。 例えば、 溶媒として、 2—プロパノール 単独、 または 2 _プロパノールと o—ジクロ口ベンゼンとの混合溶媒 （重量比 9 ： 1程度） が使用される。 溶媒の使用量は、 ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1 ーシクロペンタノール 1 gに対して、 通常 4〜6mLの割合、 好ましくは 4. 5〜 5. 5 mLの割合である。 溶媒の使用量が 4 m L/l g未満の場合、 反応液の攪拌 が十分に行えず、 かつ光学純度が低下する虞があり、 6mLZl gを超える場合、 収率が低下する虞がある。 (—） —マンデル酸の使用量は、 ラセミ 2_ (N— ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール 1モルに対して、 通常 0. 5〜0. 7 モル、 好ましくは 0. 55〜0. 65モルの割合である。 R— (-) —マンデル酸 の使用量が 0. 5倍（モル）未満の場合は、収率が低下する虞があり、 0. 7倍（モ ル） を超えると光学純度が低下する虞がある。
上記反応は、 例えば、 溶媒中に R— (-) 一マンデ^/酸を溶解してからラセミ 2 一 （N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを加えて行ってもよく、 また その逆の添加方法で行ってもよく、 あるいは同時に両者を加えて行ってもよい。 また、 上記反応は、 通常加熱しつつ行う。 反応基質の量および純度、 溶媒の量等. にもよるが、 通常 20〜80。Cで R— (-) —マンデル酸を溶解し、 その後 60〜 65°Cで保温する。 不溶物がある場合は濾過してもよい。 生成した （1 R， 2R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一1—シクロペンタノール R— (-) —マンデル 酸塩は通常 50〜60°Cで結晶化するが、結晶の析出が見られない場合は種晶を加 えてもよい。 形成したスラリー液は、 通常 50〜53°Cで 1〜3時間攪拌し、 次い で徐冷して、 10〜12°Cの温度で熟成する。熟成の時間は通常 2〜 20時間であ る。 熟成後、 結晶は濾取し、 5〜10°Cに冷却した 2—プロパノールで洗浄する。 得られた （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R— （一） 一マンデル酸塩は、 湿潤状態で次の工程 （D) に供してもよく、 あるい は乾燥した後に供してもよい。
なお、 （1 R, 2 R) 一 2— (N—ベンジルァミノ） 一1—シクロペンタノール R— （一） 一マンデル酸塩を高純度にする必要がある場合は、 再結晶を行う。 再結 晶の溶媒としては、 2—プロパノールが好ましい。再結晶溶媒の使用量は、 （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノ一ノレ R— (—） 一マ ンデル酸塩 1 gに対して、 通常 7〜： 14mLの割合、 好ましくは 7. 5〜8. 5 m Lの割合である。 （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペン— タノール R— （一） —マンデル酸塩は、 通常 76〜80°Cで再結晶溶媒中に溶解 する。 得られた溶液を冷却すると、 通常 70〜73 °Cで結晶化が始まる。 結晶化が 開始した温度で 1〜 2時間攪拌し、その後冷却する。通常 3〜 8時間かけて 10°C まで冷却し、 10〜 12 °Cで 2〜 16時間攪拌して熟成する。 熟成後、 結晶を濾取 し、 5〜： 15。Cに冷却した 2—プロパノール （ （1 R, 2 R) 一 2— (N—ベンジ ルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R— (―) —マンデル酸塩 1 gに対して 1 〜3mLの割合の量） で洗浄する。
工程 （D) ： ( 1 R, 2 R) — 2— （N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノ ールの製造工程
(1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R—
(―) —マンデル酸塩にアルカリを作用させることにより、 （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールが得られる （すなわち、 塩から ( 1 R, 2 R) — 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを遊離さ せる） 。 この反応は、 有機溶媒と （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R_ (—） 一マンデル酸塩との混合物にアルカリを添加 すること、 有機溶媒とアルカリとの混合物に （1 R, 2 R) — 2— (N—ベンジル ァミノ） 一 1ーシクロペンタノール R— (-) —マンデル酸塩を添加すること等 によって行うことができる。 有機溶媒としては、 トルエン等の炭化水素類、 テトラ ヒ ドロフランなどのエーテル類、ク口口ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類など が挙げられ、 トルエンが好ましレ、。有機溶媒の使用量は、 （1 R, 2 R) — 2— (N —ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R— (―) —マンデル酸塩 1 に 対して、 通常 0. 8〜6mLの割合、 好ましくは 0. 9〜5mLの割合である。 ァ ルカリとしては、水酸化力リゥム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥム等が挙げられ、 操作性の観点から水酸化力リゥムが好ましレ、。アル力リは水溶液として用いること が好ましレ、。 水溶液の濃度は、 通常 1 0〜2 0%の範囲内である。 アルカリの使用 量は、 （ 1 R, 2 R) — 2 _ (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール R 一 （一） —マンデル酸塩が有機溶媒中に完全に溶解して溶液となり得る量であれば よく、 通常 （1 R, 2 R) 一 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノ一 ル R— (-) 一マンデル酸塩 1モルに対して 1. 0モル以上、 好ましくは 1. 0 5モル以上の割合である。
上記反応は、 通常 2 0〜3 0°Cの範囲内で行われる。 反応の後処理は、 例えば、 次の通りである。 反応終了後、 反応液を 3 0〜4 0°Cに昇温し、 （1 R, 2 R) — 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを含む有機層を分液し、 水 で洗浄する。 得られた有機層を濃縮することにより、 （1 R, 2 R) 一 2— (N- ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールが結晶として得られる。 また、 得られ た有機層を、 濃縮することなくそのまま脱ベンジル化に供してもよレ、。 上記工程 （C) および工程 （D) を行うことにより、 ラセミ 2— (N—ベンジル ァミノ） 一 1—シクロペンタノールを光学分割して （1 R， 2 R) —2— (N—べ ンジルァミノ） 一 1—シク口ペンタノールを得ることができる。
工程 （E) ： (1 R, 2R) 一 2—アミノー 1—シクロペンタノールの製造工程 ( 1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを脱べ ンジル化することにより、 （1 R, 2R) —2—アミノー 1—シクロペンタノール が得られる。 この脱ベンジル化反応は、 通常、 触媒存在下、 不活性溶媒中、 水素圧 下で行われる。 溶媒としては、 例えばメタノール、 2_プロパノールなどのアルコ ール類、 トルエン等の炭化水素類、 テトラヒ ドロフランなどのエーテル類、 および これらの混合溶媒が挙げられるが、 2—プロパノール、 トルエンと 2—プロパノー ル若しくはメタノールとの混合溶媒が好ましレ、。 溶媒の使用量は、 （1 R, 2R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシク口ペンタノール 1 gに対して、 通常 2〜 5mLの割合、 好ましくは 3〜4mLの割合である。 触媒としては、 P d炭素、 P t炭素、 スポンジニッケルなどが挙げられ、 経済的観点から P d炭素が好ましレ、。 P d炭素としては、 例えば、 5%P d炭素、 10%P d炭素などが挙げられる。 触 媒の使用量は、 例えば P d炭素を使用する場合、 金属換算量として （1 R, 2R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール 1重量部に対して、 通常 0. 0005〜0. 005重量部、 好ましくは 0. 001〜0. 0025重量部で ある。触媒の使用量が 0. 0005倍（重量） よりも少ないと、還元速度が低下し、 0. 005倍 （重量） よりも多いと、 量に見合った効果がなく、 経済的でない。 水 素圧は、 通常、 常圧〜 IMP aであり、 好ましくは常圧〜 0. 5 MP aである。 反 応温度は、 通常室温〜 70°C、 好ましくは 50〜60°Cの範囲内である。 反応時間 は、 反応基質、 溶媒および触媒の使用量、 反応温度、 水素圧等にもよるが、 通常 1 〜 24時間である。反応の完了は、水素の吸収量や HP LCにより確認することが できる。 反応の後処理は、 通常触媒を濾過することにより行う。 得られた濾液を濃 縮することにより、 （1 R， 2R) _2—ァミノ _1—シクロペンタノールを得る ことができる。
本発明の製造方法により得られる （1 R, 2R) —2—ァミノ一 1—シクロペン タノールは、塩化水素と反応させることにより塩酸塩に導くことができる。 そのェ 程を以下、 工程 （F) としてより詳細に説明する。
工程 （F) ： (1 R, 2 R) — 2—アミノー 1—シクロペンタノール塩酸塩の製造 (1 R, 2 R) _ 2 _アミノー 1—シクロペンタノールと塩ィ匕水素とを通常不活 性溶媒中で反応させることにより、 ，（1 R, 2 R) 一 2—ァミノ一 1ーシクロペン タノール塩酸塩が得られる。溶媒としては、例えば 2—プロパノールおよび 2—プ ロパノールと トルエンとの混合溶媒が挙げられ、 2—プロパノールと トルエンとの 混合溶媒の場合、その混合比は、 2—プロノヽ。ノール： トルエン =90： 10〜40 ： 60が好ましい。 溶媒の使用量は （1 R, 2 R) —2—ァミノ一 1—シクロペンタ ノール 1 gに対して、通常 3〜 8 mLの割合、好ましくは 4〜 5 mLの割合である。 塩化水素は、 気体として反応溶液に直接導入してもよく、 あるいは、 溶液、 例えば 2—プロパノール溶液として反応溶液に滴下してもよい。塩化水素の溶液を使用す る場合、その溶媒量は、生成した塩酸塩が結晶化して反応溶液中に析出し得る量で あればよい。 塩化水素の使用量は、 （1 R, 2R) —2—ァミノ一 1ーシクロペン タノール 1モルに対して、 通常 1. 0〜1. 1モル、 好ましくは 1. 01〜1. 0 7モルの割合である。 塩化水素の使用量が 1. 0倍 （モル） よりも少ないと収率が 低下し、 1. 1倍（モル）よりも多いと経済的でない。反応温度は、通常 0〜 30°C、 好ましくは 15〜25 °Cの範囲内である。反応時間は、反応基質および溶媒の使用 量、 反応温度等にもよるが、 通常 10〜120分である。
上記反応によって生成した塩酸塩は、結晶化して反応溶液中に析出し、スラリー が形成される。 形成したスラリ一は、 通常約 20 °Cの温度で 1〜 2時間熟成し、 次 いで 15〜10°Cに冷却する。 冷却後、 結晶を濾取して、 目的の （1 R， 2R) - 2—ァミノ一 1—シク口ペンタノール塩酸塩が得られる。
(1 R, 2 R) —2—ァミノ一 1—シクロペンタノールおよびその塩酸塩の光学 純度は、 3, 5—ジニトロべンゾイルク口ライドで誘導体に導いた後、 CH I RA L P AK A S— RHカラムを用いたキラル LCにて分析することができる。 実施例
次に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれら実施例になん ら限定されるものではない。
実施例 1
300m lの 4つ口フラスコに o—ジクロ口ベンゼン （7 OmL) 、 無水フタル 酸 （1 7. 77 g、 0. 12mo l ) 、 炭酸力リウム （1. 38 g、 0. 01 m o 1 ) およびシクロペンテン （6. 81 g、 0. 1 Omo 1 ) を仕込み、 35°C付近 に温度調整した。 これに 35%過酸化水素水 （10. 69 g、 0. 1 lmo 1 ) を 内温約 35 °Cに保ちながら約 8時間かけて滴下した後、 同温度で 2時間攪拌した。 反応液をガスクロマトグラフィ一により分析したところ、シク口ペンテンォキサイ ドの生成率は 93. 3 %、副生 1 , 2—シク口ペンタンジオールの生成率は 3. 5% であった。反応液を 5 °Cまで冷却し、 15 %亜硫酸ナトリウム水溶液（12. 6 g、 0. 015mo 1 ) を滴下して過剰の過酸化物を分解した。 15%水酸化ナトリウ ム水溶液 （87. 91 g、 0. 235mo 1 ) を加えて反応液の p Hを 9〜 10に 調整した。 水道水 （30mL) を加えて攪拌した後、 分液により有機層を分けた。 水層を o—ジクロ口ベンゼン （15mL) で抽出した後、 得られた o—ジクロロべ ンゼン抽出液を先の有機層と合わせて減圧濃縮し、シクロペンテンォキサイ ド（6. 82 g ； シクロペンテンに対する収率は 81. 1% (GC— ES法） ） を得た。 ^-NMR (CDC 13) δ ： 1. 29〜： 1. 43 (m, 1 H) , 1. 51〜： 1. 61 (m, 3H) , 1. 99〜2. 04 (m, 2 H) , 3. 46 (s, 2 H) 実施例 2
30 Om 1の 4つ口フラスコに ο—ジクロ口ベンゼン （52. 5mL) 、 酢酸メ チル （1 7. 5m l) 、 無水フタル酸 （18. 52 g、 0. 1 25mo 1 ) 、 炭酸 カリウム （1. 38 g、 0. 01 m o 1 ) およびシクロペンテン （6. 81 g、 0. 1 Omo 1 )を仕込み、 35 °C付近に温度調整した。これに 35 %過酸化水素水（ 1 0. 69 g、 0. 1 1 mo 1 ) を内温約 35 °Cに保ちながら約 8時間かけて滴下し た後、 同温度で 2時間攪拌した。反応 1時間目の生成率をガスクロマトグラフィー により分析したところ、 シクロペンテンオキサイ ドは 95. 1%、 副生 1， 2—シ クロペンタンジオールは 3. 1%であった。 実施例 1と同様に処理し、 シクロペン テンオキサイドを得た。 シクロペンテンに対する収率は 86. 4%であった。 比較例 1
30 Om 1の 4つ口フラスコに o—ジクロロベンゼン （52. 5mL) 、 酢酸メ チル （17. 5ml) 、 無水フタル酸 （29. 62 g、 0. 2 m o 1 ) およびシク 口ペンテン （6. 81 g、 0. l Omo l) を仕込み、 35 °C付近に温度調整した。 これに 35 %過酸化水素水 （14. 53 g、 0. 15mo 1 ) を内温約 35 °Cに保 ちながら約 8時間かけて滴下した後、 同温度で 2時間攪拌した。反応 1時間目の生 成率をガスクロマトグラフィ一により分析したところ、シクロペンテンォキサイ ド は 64. 2%、 副生 1, 2—シクロペンタンジオールは 35. 8%であった。 実施例 3
1000mlの 4つ口フラスコに水道水 （39 OmL) 、 シク口ペンテンォキサ イ ド （100. 0 g、 1. 19mo 1 ) およびベンジルァミン （128. 66 g、 1. 2 Omo 1 ) を仕込み、 90〜： I 00 °Cの温度で 8時間攪拌した。 反応液を 4 5 °Cまで冷却した後静置して、 有機層と水層とを分離した。 水層にトルエン （20 OmL) を加えて攪拌し、 静置後分液して水層を除去した。 トルエン抽出液を先の 有機層と合わせてロータリーエバポレーターにより濃縮し、黄色のオイル（23 1. 88 g) を得た。 得られたオイルを液体クロマトグラフィーで分析したところ、 ラ セミ 2— （N—ベンジルァミノ） 一 1—シク口ペンタノールが 214. 0 g含まれ ていた。 シクロペンテンオキサイドに対する収率は 94. 0%であった。
'H-NMR (CDC 13) δ : 1. 29〜； 1. 38 (m, 1 H) , 1. 49〜： 1. 57 (m, 1 H) , 1. 62〜1. 77 (m, 2 H) ， 1. 94〜2. 08 (m， 2 H) , 2. 87〜 2. 92 (q, 1 H) ， 3. 74〜 3. 86 (q, 2 H) , 3. 88〜3. 92 (q， 1 H) ， 7. 22〜7. 34 (m, 5 H)
実施例 4 ^
20 OmLの 4つ口フラスコに 2—プロパノール （5 OmL) および実施例 3で 得られた粗ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノール （10. 86 g、 純分 10. O g、 0. 0.52mo l、 LC定量値） を仕込み、 これに R—
(―) —マンデル酸 （4. 77 g、 0. 032mo 1 ) を加えて加熱すると 70°C で溶解した。 この溶液を 60°Cまで冷却した時点で （1 R, 2 R) -2 - (N—ベ ンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノール R— （一） 一マンデル酸塩の種晶を接 種し、 さらに約 50°Cまで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリー液を 1時 間攪拌した後、 4時間かけて約 10°Cまで冷却し、 同温度で 12時間攪拌した。 結 晶を濾取し、 約 10°Cに冷却した 2—プロパノール （2 OmL) で洗浄し、 減圧下 に乾燥して （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） 一1—シクロペンタノ一 ル R— (-) —マンデル酸塩の白色粗結晶 （8. 01 g、 収率 44. 6%) を得 た。得られた粗結晶の光学純度を以下に記載する方法により測定したところ、 91. 16 % e eであった。
次に、 20 OmLの 4つ口フラスコに得られた粗結晶 （8. 01 g) と 2—プロ パノール （64mL) とを加えて加熱すると 78 °Cで溶解した。 得られた溶液を 7 0 °Cまで冷却すると結晶が析出した。形成したスラリ一液を 1時間保温攪拌した後 1 0°Cまで冷却し、 同温度で 3時間攪拌した。 結晶を濾取し、 1 0°Cに冷却した 2 —プロパノールで洗浄後、 減圧下に乾燥して （1 R， 2 R) - 2- (N—ベンジル ァミノ） 一 1—シクロペンタノール R— （一） 一マンデル酸塩の白色結晶 （7. 24 g、 収率 90. 3 9%) を得た。 得られた結晶の光学純度を以下に記載する方 法により測定したところ、 99. 52%e eであった。
^- MR (DMS O- d 6) 8 ： 1. 3 9〜 ； I . 5 8 (m, 4 H) , 1. 7 7 〜： 1. 94 (m, 2 H) , 2. 95〜 3. 00 (m, 2 H) ， 3. 98 ( s， 2 H) , 4. 03〜 4. 07 (q, 1 H) , 4. 6 9 (s， 1 H) , 7. 1 7— 7. 43 (m, 1 OH)
[光学純度の測定法]
サンプル調製法： （1 R, 2 R) — 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロべ ンタノール R— （一） 一マンデル酸塩 （約 1 Omg) に 1 5%水酸化カリゥム水 溶液 （lmL) とトルエン （lmL) とを加え、 よく力き混ぜた後静置し、 有機層 と水層とに分離する。 有機層 （0. 2mL) を HPLC用 2—プロパノール （ 1 m L) に溶解し、 検体溶液とする。
HP LC条件：
カラム： C h i r a 1 p a k AS— H 4. 6πιπιφ X 25 c m
移動相： 0. 1 %ジェチルァミン一へキサン ZO. 1%ジェチルァミン— 2— プロパノーノレ = 9 5/5
¾tt 速： 1. 0 mL/ m i n
波 長： 254 nm
注入量 5 μ L
温 度： 40°C
保持時間： （1 R， 2 R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタ ノ一ノレ ： 1 2. 9 m i n
(1 S、 2 S) —2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタ ノ一ノレ ： 9. 4 m i n
実施例 5
R— (―) —マンデル酸を 5. 56 g (0. 036 5mo 1 ) 使用したこと以外 は実施例 4と同様にして （1 R, 2 R) — 2— (N—ベンジルァミノ） _ 1—シク 口ペンタノール R— (—）—マンデル酸塩を得た。粗結晶の収率は 5 5. 6 2%、 光学純度は 74. 53 % e eであり、 再結晶後の結晶の収率は 69. 97%、 光学 純度は 98. 76 % e e
であつ 7こ。
実施例 6
R— （一） 一マンデル酸を 4. 38 g (0. 0288mo 1 ) 使用したこと以外 は実施例 4と同様にして （1 R, 2 R) 一 2— （N—ベンジルァミノ） 一 1—シク 口ペンタノール R_ (—） 一マンデル酸塩を得た。 粗結晶の収率は 42. 6%、 光学純度は 91. 0 % e eであり、 再結晶後の結晶の収率は 86. 6 %、 光学純度 は 99. 65 % e eであった。
実施例 7
50 OmLの 4つ口フラスコにトルエン （300mL) および （1 R, 2 R) - 2 -N- (ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノ一ノレ R— (-) —マンデル酸 塩 （75. l l g、 0. 219mo 1 ) を仕込み、 これに 1 5 %水酸化力リウム水 溶液 （85. 88 g、 0. 229mo 1 ) を加え、 35°C付近で （1 R， 2 R) — 2— N— (ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノ一ノレ R— (-) —マンデル酸 塩の結晶が完全に溶解するまで攪拌した。反応液を静置した後、分液して水層を除 去した。 有機層に水道水 （15 OmL) を加えて 35?付近で攪拌洗浄し、 静置分 液して水層を除去した。 有機層をロータリーエバポレーターで濃縮し、 （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールの白色結晶 （37. 02 g) を得た。 （1R， 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペン タノール R— (-) —マンデル酸塩に対する収率は 88. 5%であった。
XH-NMR (CDC 13) δ 1. 29〜 ： 1. 39 (m, 1 H) , 1. 49〜 ： 1. 57 (m， 1 H) , 1. 62〜1. 77 (m, 2 H) , 1. 94〜2. 08 (m， 2H) , 2. 86〜2. 92 (q, 1 H) , 3. 74〜3. 86 (q， 2 H) , 3. 88〜3. 92 (q, 1H) , 7. 23〜7. 34 (m, 5H)
尚、 1 5 %水酸化力リゥム水溶液の代わりに 15 %水酸化ナトリゥム水溶液を使 用したこと以外は実施例 7と同様の操作を行つたところ、有機層および水層ともに 飴状の結晶析出が見られ、 分液操作はスムーズではなかった。
実施例 8
20 OmLの 4つ口フラスコにトルエン （19mL) 、 2—プロパノール （56 mL) 、 （1 R, 2R) — 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノール (1 8. 5 1 g、 9 6. 7 7mmo 1 )および 1 0%P d/C (0. 8 5 g、 5 0% ゥエツト品） を仕込み、 水素雰囲気下、 6 0°Cで 1 7. 5時間反応させた。 反応液 を室温まで冷却し、 触媒を濾過し、 2—プロパノール （2 0mL) で洗浄した。 濾 液と洗液とを合わせて減圧下に濃縮し、 （1 R, 2 R) — 2—アミノー 1—シクロ ペンタノールの白色結晶 （9. 6 4 g) を得た。 （1 R， 2 R) 一 2— .（N—ベン ジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールに対する収率は 9 8. 4 8%であった。 JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 6〜： I . 3 7 (m， 1 H) , 1. 4 9〜： I . 5 9 (m， 1 H) , 1. 6 0〜： 1. 7 8 (m, 2 H) ， 1. 94〜2. 04 (m, 2H) , 2. 3 8 (b r , 3 H) ， 2. 9 9〜3. 04 (q, 1 H) , 3. 7 0〜 3. 7 5 (q, 1 Η)
実施例 9
l O OmLの 4つ口フラスコにトルエン （24mL) 、 2—プロパノーノレ （5 m L) および （1 R, 2 R) 一 2—ァミノ一 1—シクロペンタノール （9. 6 4 g、 9. 5 3mmo 1 ) を仕込み、 これに 20 °C付近で 2 0. 6 5%塩化水素 Z 2—プ ロパノール溶液 （1 7. 6 7 g、 1 0. 0 Ommo 1 ) を 1時間かけて滴下した。 得られたスラリー液を同温度で 1時間攪拌した後、 1 0°Cまで冷却した。 1時間保 温攪拌の後、 析出した結晶を濾取し、 2—プロパノール （1 3mL) で洗浄し、 減 圧下に乾燥して （1 R, 2 R) — 2—アミノー 1ーシクロペンタノール塩酸塩の白 色結晶 （1 2. 0 3 g) を得た。 （1 R, 2 R) — 2—ァミノ一 1—シクロペンタ ノールに対する収率は 9 6. 3%であった。
'H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1. 4 3〜： 1. 6 9 (m, 4 H) , 1. 8 7 〜2. 0 3 (m, 2H) , 3. 0 9〜3. 1 4 (q, 1 H) , 3. 9 8〜4. 04
(m, 1 H) , 5. 2 2〜5. 2 3 (d, 1 H) ， 8. 2 6 ( s , 3 H) 実施例 1 0
l O OmLの 4つ口フラスコにトルエン （2 OmL) 、 2—プロパノーノレ （ 1 0 mL) および （1 R， 2 R) — 2—ァミノ一 1—シク口ペンタノール （1 0. 1 2 g、 1 0. 0 mm o 1 ) を仕込み、 これに 2 0 °C付近で 2 0. 6 5 %塩化水素/ 2 一プロパノール溶液（1 8. 54 g、 1 0. 5mmo 1 )を 3 0分かけて滴下した。 得られたスラリー液を同温度で 1時間攪拌した後、 1 0°Cまで冷却した。 1時間保 温攪拌の後、 析出した結晶を濾取し、 2—プロパノール （1 3mL) で洗浄し、 減 圧下に乾燥して （1 R, 2 R) 一 2—ァミノ _ 1—シクロペンタノール塩酸塩の白 色結晶 （12. 57 g) を得た。 （1 R， 2R) _2_アミノー 1—シクロペンタ ノールに対する収率は 91. 35%であった。 産業上の利用可能性
本発明は、 （1 R， 2R) — 2—アミノー 1—シクロペンタノールおよびその塩 酸塩を工業的規模でかつ安全に製造する方法を提供することができる。 得られる
(1 R, 2 R) —2—ァミノ一 1—シクロペンタノールおよびその塩酸塩は、 医薬 品の合成中間体として有用である。

Claims

請求の範囲
1. ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールを、 2—プ ロバノール溶媒中、 R— (-) 一マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2 R) — 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) —2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを脱べンジル 化する工程を包含することを特徴とする （1 R, 2R) 一 2—アミノー 1—シクロ ペンタノールの製造方法。
2. ラセミ 2— （N—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールを、 2—プ ロパノール溶媒中、 R— (—） 一マンデル酸と反応させて （1 R, 2R) -2- (N
—ベンジルァミノ） 一1—シクロペンタノール R— (-) —マンデル酸塩を得る 工程、 （ 1 R, 2 R)— 2—（N—ベンジルァミノ）一 1—シクロペンタノール R - (-) —マンデル酸塩にアルカリを作用させて （1 R， 2 R) —2— (N—ベン ジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R， 2R) -2- (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノールを脱べンジル化して （1 R, 2 R) _ 2—アミノー 1—シク口ペンタノールを得る工程を包含する請求項 1に記載 の製造方法。
3. アル力リが水酸化力リゥムである請求項 2に記載の製造方法。
4. R- (-) —マンデル酸の使用量が、 ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） — 1—シクロペンタノール 1モルに対して 0. 5〜0. 7モルの割合である請求項
2に記載の製造方法。
5. シクロペンテンオキサイドとベンジルァミンとを反応させてラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 ラセミ 2— (N- ベンジルァミノ）一 1—シク口ペンタノールを、 2—プロパノール溶媒中、 R— (―) —マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2 R) -2- (N—ベンジルァミノ） — 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジ ルァミノ） _ 1—シク口ペンタノールを脱べンジル化する工程を包含する請求項 1 に記載の製造方法。
6. シクロペンテンより、無水フタル酸と過酸化水素水とを用いてシクロペン テンォキサイ ドを得る工程、シクロペンテンォキサイ ドとベンジルァミンとを反応 させてラセミ 2 _ (N—ベンジルァミノ） _ 1—シクロペンタノールを得る工程、 ラセミ 2— (N—ベンジルァミノ） 一 1ーシクロペンタノ一ノレを、 2—プロパノー ル溶媒中、 R— (-) —マンデル酸を用いて光学分割して （1 R, 2R) -2 - (N —ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) - 2 - (N—ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを脱べンジル化する工程 を包含する請求項 5に記載の製造方法。
7. シクロペンテンより、 o—ジクロロベンゼン中、 炭酸カリウムの存在下で 無水フタル酸と約 35 %濃度の過酸化水素水とを用いてシクロペンテンォキサイ ドを得る工程、シクロペンテンオキサイ ドとベンジルァミンとを反応させてラセミ 2- (N—ベンジルァミノ）― 1ーシクロペンタノールを得る工程、ラセミ 2— (N —ベンジルァミノ） 一 1—シクロペンタノールを、 2—プロパノール溶媒中、 R— (―) 一マンデル酸を用いて光学分割して （1 R， 2R) —2— (N—ベンジルァ ミノ） _ 1—シクロペンタノールを得る工程、 および （1 R, 2 R) 一 2— (N- ベンジルァミノ）一 1—シク口ペンタノールを脱べンジル化する工程を包含する請 求項 6に記載の製造方法。
' 8. シクロペンテンオキサイド 1モルに対し、 0. 9〜1. 05モルの割合で ベンジルァミンを使用する請求項 5に記載の製造方法。
9. 請求項 1〜8のいずれかに記載の製造方法により （1 R， 2R) — 2—ァ ミノ一 1—シクロペンタノールを製造し、 これを塩化水素と反応させる （1 R, 2 R) — 2—ァミノ _ 1—シクロペンタノール塩酸塩の製造方法。
10. (1 R, 2R) —2—アミノー 1—シクロペンタノールと塩化水素との反 応を、 2—プロパノール中または 2—プロパノールと トルエンとの混合溶媒中で行 う請求項 9に記載の製造方法。
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