WO2008001930A1 - Dérivé de pyridylisoxazole - Google Patents

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WO2008001930A1
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WO
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isoxazole
pyridyl
nmr
cdc
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PCT/JP2007/063207
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Koichi Hasumi
Shuji Ohta
Takahisa Saito
Shuichiro Sato
Jun-Ya Kato
Jun Sato
Hiroyuki Suzuki
Hajime Asano
Mami Okada
Yasuhiro Matsumoto
Kazuhiko Shirota
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Aska Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a novel pyridylisoxazole derivative or a salt thereof, a production method thereof and an application.
  • the compound of the present invention has p3 8MAP kinase inhibitory action and tumor necrosis factor 1 ⁇ (hereinafter referred to as “TNF_aJ”), interleukin_1 (hereinafter referred to as “IL_1J”), interleukin-6 (hereinafter referred to as “IL”).
  • IL-1 8 Interleukin-1
  • COX—II Cyclooxygenase II
  • TNF- ⁇ -related diseases IL-1 It is useful for the treatment of 1 related diseases, IL-1 6 related diseases, IL-1 8 related diseases, C ⁇ X-II related diseases and the like. Background art
  • TNF— ⁇ , IL 1-1, IL-6, IL-8 and COX _II are proteins (cytokines) produced mainly from immunocompetent cells such as macrophages and neutrophils. It is known as one of the important factors involved in regulatory functions and inflammatory symptoms, as well as the hematopoietic system, endocrine system, and nervous system. On the other hand, p38MAP kinase has an action of activating transcription factors such as NF_KB, AP-1 and CREB.
  • transcription factors include TNF-a, IL-1, IL-6, P 3 8 MAP kinase promotes the transcription of mRNA that binds to DNA of common sequence such as IL-8 and CO X-II and synthesizes each site force-in. Has the function of promoting the production of In addition, the transcribed mRNA is inactivated by binding to a specific protein and then rapidly degraded, but P 38 MAP kinase has a function to dissociate the binding between the mRNA and the specific protein. Even from this point, it can be said that p 3 8MAP kinase contributes to the production of site-in, such as TNF- ⁇ .
  • site-in such as TNF- ⁇ .
  • TNF- ⁇ site force-in
  • diseases associated with cytokines such as TNF- ⁇ such as acute inflammation, chronic inflammation, Rheumatoid arthritis, knee osteoarthritis, gout, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, ulcerative colitis, gastritis, colon polyps, colon cancer, colon cancer, asthma, bronchitis, bronchial asthma, allergic rhinitis, ARD S, Chronic Obstructive pulmonary disease, pulmonary fibrosis, congestive heart disease, ischemic heart disease, myocardial infarction, arteriosclerosis, hypertension, angina pectoris, Alzheimer's disease, reperfusion injury, vasculitis, cerebrovascular disorder, meningitis, multiple occurrences Cerebral sclerosis, osteoporosis, osteosclerosis, Behcet's disease, bone metastasis, multiple myeloma, acute infection
  • compounds having an inhibitory action on p38 MAP kinase include, for example, imidazole derivatives (Bioorganic & Medical Chemical, VOL. 5, No. 1, 49-64 (1997) and JP 7- No. 503017), pyrazole derivatives (see PCT International Publication W098 / 52940 Pamphlet ⁇ and PCT International Publication WO 00/391 16 Pan Fretz)), Isoxazole Derivatives (Japanese Patent Publication No. 11-503722, JP 2002- 1
  • An object of the present invention is to provide a pyridylisoxazole derivative having an excellent p38 MAP kinase inhibitory action and reduced side effects.
  • R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group, a phenyl lower alkylamino group, an acylamino group, a lower alkylthio group, or a lower alkylsulfinyl group. Represents a group,
  • R 3 is a naphthyl group, optionally substituted with a lower alkyl group, a heteroaryl group, or the following formula (A)
  • X 1 , X 2 and X 3 are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a hydroxyl group, or a lower alkanoyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 5 may optionally be a halogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower alkanoyl group, a lower haloalkanol group, a lower alkylthiocarbonyl group, a lower haloalkylthiocarbonyl group, an amino group, a lower alkylamino group, Optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a di-lower alkylamino group and a ditro group, a phenyl group, a phenyl group, a furyl group, a pyrrolyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group Group, oxazolyl group or isoxazolyl group,
  • Y is — (CH 2 ) n —, 1 CO—, 1 CH (CH 3 ) 1, 1 C (CH 3 ) 2 —, — O—, —NH— or
  • n an integer from 1 to 3
  • both R 1 and R 2 represent hydrogen atoms and R 3 represents a group of formula (A) and X 1 , X 2 and And X 3 represents a hydrogen atom, the other one of X 1 X 2 and X 3 represents a group other than a hydrogen atom or a haguchigen atom.
  • a pyridylisoxazole derivative represented by the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided.
  • a p 3 8 MA P kinase inhibitor comprising a pyridylisoxazole derivative of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the term “lower” means that the group to which the word is attached has 6 or less carbon atoms, preferably 4 or less.
  • the “lower alkyl group” can be linear or branched, such as methinole, ethinole, n-propinole, isopropinole, n-butyl, isop'tinole, sec-butinore, tert -Butyl, n-pentyl, n-xyl group, etc. can be mentioned. Among them, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl and n-butyl groups are preferable, and "lower alkoxy group" is bonded to the lower alkyl group.
  • Oxy (O) groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy group, etc. Of these, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy and n-butoxy groups are preferred.
  • halogen atom and “haguchi” include fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms, and fluorine, chlorine and bromine atoms are particularly preferred.
  • “Lower alkylamino group J in the definition of R 1 means an amino group in which one of the hydrogen atoms of the amino group (one NH 2 ) is substituted by the lower alkyl group
  • “ di-lower alkylamino group ” Means an amino group in which two hydrogen atoms of an amino group are substituted by the lower alkyl group.
  • the two lower alkyl groups in the di-lower alkylamino group may be the same or different from each other.
  • phenyl lower alkylamino group in the definition of R 1 is a group in which the lower alkyl part of the lower alkylamino group is substituted with a phenyl group, such as benzenoreamino, 2-phenylenoretinoreamino, 3 -Phenolole n-propynoleamino, 4-phenyleno_n-butylamino, 1-phenylethylamino, 1- (phenylmethyl) ethylamino groups, etc. can be used, among them benzylamino and 2-phenylethyl An amino group is preferred.
  • “Acylamino group” in the definition of R 1 means an acylated amino group.
  • acyl group examples include lower alkanoyl groups such as formyl, acetyl, propionyl, and propylyl, and aroyl groups such as benzoyl. Of these, acetyl and benzoyl groups are preferred.
  • lower alkylthio group and “lower alkylsulfinyl group” in the definition of R 1 mean a thio (S) group and a sulfinyl (SO) group to which the lower alkyl group is bonded, respectively.
  • the “optionally substituted heteroaryl group optionally substituted with lower alkyl group” in the definition of R 3 is a monocyclic or polycyclic heteroaryl group that is unsubstituted or substituted with the lower alkyl group.
  • the heteroaryl group includes a 5- to 10-membered aromatic group containing 1 to 3 heteroatoms selected from N, O and S in the ring, specifically For example, furyl, pyrrolyl, chenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, indolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzoxazolyl Benzthiazolyl, benzisothiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolyl group, etc.
  • furyl pyr
  • X 1 , X 2 and X 3 may be substituted at different positions on the benzene ring, and the bonding site is not particularly limited.
  • the “lower haloalkyl group” in the definition of X 1 , X 2 and X 3 in the above formula (A) means a lower alkyl group as described above substituted with one or more same or different halogen atoms.
  • the “lower haloalkoxy group” in the definition of X 1 , X 2 and X 3 in the formula (A) is the lower halo It is an oxy (O) group to which an alkyl group is bonded, and a lower haloalkoxy group having 1 or 2 carbon atoms substituted by 1 to 5 identical or different halogen atoms is particularly preferable.
  • the “lower haloalkanol group” in the definition of X 1 , X 2 and X 3 in the formula (A) means the lower alkanoyl group substituted by one or more halogen atoms, for example, fluoroacetyl, chloro Examples include acetyl, promoacetinol, trifluoroacetyl, 3-funoleo-oral propionyl, 3-chloropropionyl, 3_bromopropionyl, and 4-chlorobutyryl group. Among them, fluoroacetyl, trifluoroacetyl, 3- Fluoropropionyl and 3-chloropropionyl groups are preferred.
  • Examples of the “lower alkylenedioxy group” in the definition of X 1 , X 2 and X 3 in the formula (A) include methylenedioxy, ethylenedioxy, trimethylenedioxy groups and the like. Preferred is a ethylenedioxy group.
  • lower haloalkyl group “lower alkanoyl group” and “lower haloalkanol group” in the definition of R 5 are the “lower haloalkyl group” in the definition of X 1 , X 2 and X 3 in the formula (A), respectively.
  • Lower alkanoyl group” and “lower haloalkanoyl group” can be exemplified by the same groups, and preferred groups in each can also be exemplified.
  • the “lower alkylthiocarbonyl group” in the definition of R 5 means a thiocarbonyl (C ⁇ S) group to which the lower alkyl group is bonded, and examples thereof include thioacetyl, thiopropionyl, thiobutyryl, thiopentanoyl, thiohexanoyl group and the like. Of these, thioacetyl and thiopropionyl groups are preferred.
  • the “lower haloalkylthiocarbonyl group” in the definition of R 5 means the lower alkylthiocarbonyl group substituted by one or more halogen atoms, and includes, for example, fluoroacetate acetylenore, chlorothioacetinore, promo Examples include thioacetyl, trifluoronorthioacetylene, chlorothiopropionyl, chlorothiobutyryl, bromothiopentanoyl, fluorohexanoyl group, among others, fluorothioacetyl, chlorothioacetyl, etc. Bromothioacetyl and trifluorothioacetyl groups are preferred.
  • a preferred group of compounds in the present invention are compounds of formula (I) where R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group, Also preferred are compounds of formula (I) where R 1 and R 2 both represent a hydrogen atom.
  • R 1 or R 2 represents a hydrogen atom and the other represents a group other than a hydrogen atom
  • the group other than the hydrogen atom is preferably substituted at the 2-position of the pyrimidine ring.
  • R 2 is represented by the following formula:
  • X 1 , X 2 and X 3 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group (I ) Is more preferred.
  • Yet another group of compounds preferred in the present invention are compounds of formula (I) when R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 5 is optionally a halogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a lower alkanoyl group, a lower neuroalkanoyl group, a lower alkylthiocarbonyl group.
  • a phenyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from a lower haloalkylthiocarbonyl group, an amino group, a lower alkylamino group, a di-lower alkylamino group and a nitro group.
  • R 5 represents a vinyl group optionally substituted by one or two substituents selected from a halogen atom and a lower alkyl group.
  • R 5 is phenyl group, 2-Harofueniru group, 2, 6-Jiharofueniru group, 2- Grade alkylphenyl group, 3-lower alkylphenyl group or a 2, 5-di-lower Arukirufu - compound of formula (I) when it is alkenyl group is more preferable.
  • Yet another group of compounds preferred according to the invention are compounds of the formula (I) in which Y represents one CH 2 — or one (CH 2 ) 2 —.
  • Particularly preferred compounds in the present invention are as follows.
  • the compound of the formula (I) of the present invention may optionally exist in the form of a salt, and examples of the salt include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid. And salts with organic acids such as acetic acid, succinic acid, kenic acid, lactic acid, tartaric acid, p-toluenesulfonic acid, and the like. Among them, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced, for example, by the method (a) or (b) described below.
  • a reactive derivative thereof for example, acid halide, acid anhydride, mixed acid anhydride, active amide, active ester, etc.
  • RR 2 , R 3 , R 5 and Y have the above-mentioned meanings, R represents a lower alkyl group, and the compound of the above formula (1-1) is ⁇ -lower alkylated It can be manufactured by.
  • the carboxylic acid compound of the formula (III) is treated in advance with, for example, 1, 1_carbodimidazole (CDI), 1,1-thiodidimidazole, etc. It is desirable to convert it to the reactive derivative.
  • an acid halide for example, acid chloride
  • the acid halide is treated with imidazole, DBU, etc. It can also be converted to other reactive derivatives such as
  • R 1 represents an amino group, a lower alkylamino group or a phenyl lower alkylamino group
  • the amino group, the lower alkylamino group or The phenyl-lower alkylamino group is protected in advance with an appropriate protecting group, for example, di-tert-butyl dicarbonate (BOC :), acetonylacetone, benzyloxycarbonyl chloride. It is advantageous to keep it in a protected state using dodo (Z-chloride) or the like, and to remove the protecting group after completion of the reaction.
  • BOC di-tert-butyl dicarbonate
  • Z-chloride dodo
  • an inert organic solvent for example, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, etc .; dimethyl Amides such as formamide and dimethylacetamide; in dimethyl sulfoxide, etc., if necessary, a base such as 1,8-diazabisiku mouth [5.4.0] (DBU), trietinoreamine, disopropylethylamine, pyridine and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from ice-cooled to 50 °.
  • the carboxylic acid compound of formula (III) or a reactive derivative thereof is generally at least 1 mole, preferably 1.5 to 10 moles, more preferably 2 to 1 mole per mole of the compound of formula (II). It can be used within a range of 5 moles.
  • the ratio of the base used can generally be at least 1 mol, preferably in the range of 1 to 2 mol, per mol of the carboxylic oxide of the formula (I I I) or its reactive derivative.
  • the compound of formula (I I) used as a starting material can be easily synthesized according to a synthesis method known per se, for example, the route shown in the following reaction scheme 1.
  • a synthesis method known per se for example, the route shown in the following reaction scheme 1.
  • reaction conditions in Reaction Formula 1 refer to a) of Example 1 below.
  • R 1 R 2 and R 3 have the above-mentioned meanings, and X represents a halogen atom.
  • the N-lower alkylation reaction of the compound of the above formula (I 1 1) according to the method (b) is generally performed using an inert organic solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol; dioxane, tetrahydrofuran, Ethers such as dimethoxetane; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; amides such as dimethylformamide and dimethylacetamide; suitable bases such as dimethylsulfoxide,
  • a lower alkyl halide such as sodomethane, ethyl bromide, propyl bromide and the like.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the reflux temperature of the reaction mixture, preferably from room temperature to 50 ° C.
  • the lower alkyl halide can generally be used in a range of at least 1 mole, preferably 1.1-5 moles, more preferably 1.2-4 moles per mole of the compound of formula (I 1 1) .
  • the ratio of the base used can generally be at least 1 mole, preferably 1 to 5 moles per mole of the compound of the formula (1-1).
  • the compound of formula (I) of the present invention produced according to the method described above is isolated from the reaction mixture by a method known per se, such as recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography and the like. Can be purified.
  • the pyridylisoxazole derivative represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof has an excellent p38 MAP kinase inhibitory action and has reduced side effects. Diseases associated with TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, C ⁇ X-II, etc.
  • TNF- ⁇ production inhibitory action based on the p 38 MAP kinase inhibitory action of the compound of formula (I) of the present invention and the metabolic disappearance rate in the blood of the compound of formula (I) of the present invention were determined by the following experiments. Can show.
  • THP-1 Cultured human-derived THP-1 (purchased from Dainippon Pharmaceutical) was suspended in RPMI 1640 medium (containing 10% fetal calf serum, 100 units / mL penicillin) (1 X 10 5 ce 1 1 s / mL) 0 Seed 6 mL of THP—; L cell suspension in a 24-well plate for culture, and RPMI so that the concentration of the test substance finally becomes ⁇ ⁇ ⁇ .
  • Test substance solution dissolved in 1640 medium and LPS (derived from E. coli 055: B5, dissolved in RPMI 1 640 medium at a concentration of 10 MgZmL, D ifco) After adding 0.2 mL, the cells were cultured at 37 ° C. under 5% CO 2 for 2 hours.
  • the supernatant obtained by centrifugation (500 ⁇ g, 5 minutes) was measured by ELISA (Amersham Biosciences, TNF-Human, ELISA Biotrak System) to quantify TNF- ⁇ .
  • the TNF- ⁇ production inhibition rate (%) of each test substance at 100 ⁇ was determined by the following formula.
  • NAD PH production system (3.3 mmo 1 / L MgCl 2 , 3.3 mmo 1 / L glucose 6_phosphate, 1.3 mmo l / "L j3-NADP + and 0.4 unit / ml L glucose 6-phosphate dehydration
  • the compound to the potassium phosphate buffer (5 Ommo 1 / L, pH7.4) containing the enzyme (so that the final concentration is 1 mo 1 / L).
  • ⁇ liver S 9 (the supernatant fraction of ⁇ ⁇ hepatocyte lysate centrifuged at 9000 X g) was suspended in potassium phosphate buffer.
  • the suspension was added to a final concentration of 0.5 mg protein / mL After incubating the reaction mixture at 37 for 5 minutes, add 4 times the volume of acetonitrile to the reaction mixture and mix. After cooling with ice, centrifuge (2000X g, 10 minutes), collect a portion of the supernatant, and analyze with LC / MS / MS. Was calculated. The results are shown in Table A below together with the measurement results of the TNF- ⁇ production inhibitory action of (1) above.
  • Example 1 25 66. 0 20. 1
  • the pyridylisoxazol derivative represented by the formula (I) of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a p 38 MAP kinase inhibitor having an excellent action and a high metabolic rate.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention is used as a medicine, depending on its use, together with non-toxic additives, it is in a solid form (for example, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills) Preparations in either solid form (eg, suppositories, ointments, etc.) or liquid form (eg, injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.) Can do.
  • solid form eg, suppositories, ointments, etc.
  • liquid form eg, injections, emulsions, suspensions, lotions, sprays, etc.
  • Non-toxic additives that can be used in the above preparation include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene Glycol, p-Hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glue Examples include lysine, sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, and citrate. The formulation may also contain other therapeutically useful agents.
  • a pharmaceutical comprising an effective amount of a pyridylisoxazol derivative represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with a non-toxic additive.
  • a composition is provided.
  • the content of the compound of the present invention in the preparation or composition varies depending on the dosage form, etc. Generally, in the case of solid and semi-solid forms, 0. In the liquid form, it is desirable that the concentration be in the range of 0.05 to 10% by weight.
  • the dose of the compound of the present invention can vary widely depending on the type of warm-blooded animal including the subject human, age, weight, administration route, severity of symptoms, diagnosis by doctors, etc. Generally, it can be within a range of 0.02 to 2 Omg / kg per day, preferably 0.2 to 8 mg / kg. However, it is of course possible to administer an amount less than the lower limit or greater than the upper limit of the above range depending on the severity of the symptoms of the patient, the diagnosis of the doctor, etc. In addition, the above dose can be administered once or several times a day.
  • Example 1 Example 1
  • Example 1 Example 1
  • Example 3 Thereafter, the compounds of Examples 3 to 183 were synthesized in the same manner as in Example 1 and Example 2.
  • Example 3
  • Example 1 The title compound was synthesized in the same manner as in 94.

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Description

明細書 ピリジルイソォキサゾ一ル誘導体 技術分野
本発明は、 新規なピリジルイソォキサゾール誘導体又はその塩、 その製造方法及び用途に関す る。 本発明の化合物は、 p 3 8MAPキナーゼ阻害作用及びそれに基づく腫瘍壊死因子一α (以 下 「TNF_aJ という）、 インタ一ロイキン _ 1 (以下 「I L_ 1 J という）、 インターロイキ ンー 6 (以下 「I L— 6J という）、 インターロイキン一 8 (以下 「I L一 8」 という）、 シクロ ォキシゲナーゼー I I (以下 「COX— I I」 という） 等の産生阻害作用を有しており、 TNF ― α関連疾患、 I L一 1関連疾患、 I L一 6関連疾患、 I L一 8関連疾患、 C Ο X— I I関連疾 患等の処置のために有用である。 背景技術
TNF— α、 I L一 1、 I L_ 6、 I L一 8及ぴ C O X _ I Iは、 主に、 マクロファ一ジ、 好 中球などの免疫担当細胞から産生される蛋白質 (サイ トカイン) であり、 免疫調節機能や炎症症 状等のほか、 造血系、 内分泌系、 神経系等にも関与する重要な因子の一つとして知られている。 一方、 p 38MAPキナーゼは、 NF_ K B、 AP— 1、 C R E B等の転写因子を活性ィヒする 作用を有しているが、 これらの転写因子は、 TNF— a、 I L— 1、 I L_ 6、 I L— 8、 CO X— I I等に共通した配列の DNAに結合して、 それぞれのサイ ト力インを合成する mRNAの 転写を促進するため、 P 3 8 MAPキナーゼは TNF— α等のサイ トカインの産生を促進する働 きを有する。 また、 転写された mRNAは特定の蛋白質と結合することにより不活性化され、 そ の後速やかに分解されるが、 P 3 8MAPキナーゼは mRNAと特定の蛋白質との結合を解離さ せる働きがあり、 この点からしても、 p 3 8MAPキナーゼは TNF— α等のサイ ト力インの産 生に寄与しているといえる。
したがって、 ρ 3 8ΜΑΡキナーゼの阻害は、 TNF— α等のサイ ト力インの産生の抑制につ ながり、 その結果、 TNF— α等のサイトカインが関連する疾患、例えば、急性炎症、慢性炎症、 関節リウマチ、 変形性膝関節症、 痛風、 炎症性腸疾患、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 胃炎、 大腸 ポリープ、 大腸癌、 結腸癌、 喘息、 気管支炎、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 ARD S、 慢性 閉塞性肺疾患、肺線維症、 鬱血性心疾患、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 動脈硬化、 高血圧、 狭心症、 アルツハイマー病、 再灌流傷害、 血管炎、 脳血管障害、 髄膜炎、 多発性大脳硬化症、 骨粗鬆症、 骨硬化症、 ベーチェット病、 骨転移、 多発性骨髄腫、 急性感染症、 エンドトキシンショック、 敗 血症、 毒素性ショック症候群、 結核、 D I C：、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 肝硬変、 腎線維症、 悪 液質、 A I DS、 悪性腫瘍、 自己免疫疾患、 糖尿病、 キャッスルマン病、 メサンギゥム細胞增殖 性腎炎、 子宮内膜症、 早産等の処置又は予防に有効であることが期待される。
これまでに、 p 38MAPキナーゼ阻害作用を有する化合物として、 例えば、 イミダゾール誘 導体 (B i o o r g a n i c & Me d i c i n a l Ch em i s t r y, VOL. 5, N o. 1， 49-64 (1997)及び特表平 7— 503017号公報参照）、 ピラゾール誘導体（P CT国際公開 W098/52940パンフレツ 卜及び P C T国際公開 WO 00/391 1 6パン フレツ卜参照）、 ィソォキサゾール誘導体 （特表平 11— 503722号公報、 特開 2002— 1
79656号公報、 PCT国際公開 WO 2004/17968パンフレツト、 特開 2000— 8 6657号公報及び PC T国際公開 WO 2004/22555パンフレツト参照） などが提案さ れている。 しかしながら、 これらの化合物は、 その多くに副作用がみられるなどの問題があり、 医薬品として上市されるまでに至っていない。
最近になって、 ある種のトリアジン誘導体が強力な p 38 MAPキナーゼ阻害作用を有しつつ 代謝が速いことから、 副作用の軽減が期待され、 抗リウマチ薬としての可能性がある旨の報告が なされた （J. Me d. Ch em., VOL. 47， 6283— 6291 (2004) 参照）。 発明の開示
本発明の目的は、優れた p 38 MAPキナーゼ阻害作用を有しつつ副作用が軽減されたピリジ ルイソォキサゾール誘導体を提供することである。
本発明者らは、 今回、 ある種の 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール誘導体が、 優れた p 3
8 MAPキナーゼ阻害作用を有し、 しかも、 血中における代謝消失速度が速く、 p 38MAPキ ナーゼ阻害剤においてこれまで問題となつていた副作用が軽減される可能性があることを見出し、 本発明を完成するに至った。
かくして、 本発明によれば、 式 （I)
Figure imgf000005_0001
式中、
R 1及び R 2はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルァミノ基、 ジ低級アルキルァミノ基、 フエニル低級アルキルァミノ基、 ァシルァミノ基、 低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルフィニル基を表し、
R 3はナフチル基、 場合により低級アルキル基で置換されていてもょレ、へテロアリール基又は 下記式 （A)
Figure imgf000005_0002
の基を表し、 ここで、 X 1、 X 2及び X 3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 ヒドロキシル基、 低級 アルカノィル基、 低級ハロアルカノィル基又はフエ二ル基を表す力、 或いは X 1と X 2は一緒にな つて低級アルキレンジォキシ基を表し、
R 4は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R 5は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ハロアルカノィル基、 低級アルキルチオカルボニル 基、 低級ハロアルキルチオカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基及び二トロ基から選ばれる 1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、フエニル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ォキサゾリル基又はィソォキサゾリル基を表し、
Yは— （C H 2) n―、 一 C O—、 一 C H (C H 3) 一、 一 C (C H 3) 2—、 — O—、 —N H— 又は
— c—
を表し、 ここで、 nは 1〜3の整数を表す、
ただし、 R 1及ぴ R 2の両方が水素原子を表しそして R 3が式 （A) の基を表し且つ X 1、 X 2及 び X 3の 2つが水素原子を表す場合、 X 1 X 2及び X 3の残りの 1つは水素原子及ぴハ口ゲン原子 以外の基を表す、
で示されるピリジルイソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩が提供される。 本発明によれば、 また、 式 （I ) のピリジルイソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容 されうる塩を含むことを特徴とする p 3 8 MA Pキナーゼ阻害剤が提供される。
本明細書において、 「低級」 なる語は、 この語が付された基の炭素原子数が 6個以下、 好まし くは 4個以下であることを意味する。
しかして、 「低級アルキル基」 は、 直鎖状もしくは分岐鎖状であることができ、 例えば、 メチ ノレ、 ェチノレ、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—ブチル、 イソプ'チノレ、 s e c—ブチノレ、 t e r t—ブチル、 n—ペンチル、 n キシル基等を挙げることができ、 中でも、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル及び n—ブチル基が好ましく、 「低級アルコキシ基」 は、 該低級アル キル基が結合したォキシ （O) 基であり、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 n—プロボキシ、 イソ プロポキシ、 n—ブトキシ、 イソブチルォキシ、 s e cーブチルォキシ、 n一ペンチルォキシ、 n—へキシルォキシ基等を挙げることができ、 中でも、 メ 卜キシ、 エトキシ、 n—プロポキシ、 イソプロポキシ及び n—ブトキシ基が好ましい。 また、 「低級アルカノィル基」 は、 該低級アルキ ル基が結合したカルポニル （c = o) 基であり、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリル、 イソブチリル、 バレリル、 イソパレリル、 ピパロイル基等を挙げることができ、 中でも、 ァセチ ル及びプロピオニル基が好ましい。
さらに、 「ハロゲン原子」 及び 「ハ口」 には、 フッ素、 塩素、 臭素及びヨウ素原子が包含され、 特に、 フッ素、 塩素及び臭素原子が好ましい。
R 1の定義における 「低級アルキルアミノ基 J は、 アミノ基 （一 N H 2) の水素原子の 1つが前 記低級アルキル基によって置換されたアミノ基を意味し、 また、 「ジ低級アルキルアミノ基」 は、 ァミノ基の 2個の水素原子が前記低級アルキル基によって置換されたアミノ基を意味する。 ここ で、 ジ低級アルキルアミノ基における 2個の低級アルキル基は、 同一であってもよく、 また、 互 いに異なっていてもよい。 また、 R 1の定義における 「フエニル低級アルキルアミノ基」 は、 前記 低級アルキルアミノ基の低級アルキル部分がフエニル基で置換された基であり、 例えば、 ベンジ ノレアミノ、 2—フエニノレエチノレアミノ、 3—フエニノレー n—プロピノレアミノ、 4—フエ二ノレ _ n ーブチルァミノ、 1—フエニルェチルァミノ、 1一 （フエニルメチル） ェチルアミノ基等を拳げ ることができ、 中でも、 ベンジルァミノ及び 2—フエニルェチルァミノ基が好ましい。 R 1の定義における 「ァシルァミノ基」 は、 ァシル化されたアミノ基を意味し、 ァシル基とし ては、 例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 プチリルなどの低級アルカノィル基や、 ベ ンゾィルなどのァロイル基等を挙げることができ、 中でも、 ァセチル及ぴベンゾィル基が好まし い。
R 1の定義における 「低級アルキルチオ基」 及び 「低級アルキルスルフィニル基」 は、 それぞ れ、 前記低級アルキル基が結合したチォ （S ) 基及びスルフィニル （S O) 基を意味する。
R 3の定義における 「場合により低級アルキル基で置換されていてもょレヽへテロアリール基」 は、 未置換であるか又は前記低級アルキル基で置換された単環式もしくは多環式のへテロァリ一 ル基を意味し、 ここで、 該ヘテロァリール基としては、 N、 O及び Sより選ばれるヘテロ原子を 環中に 1〜3個含有する 5〜1 0員の芳香族基が包含され、 具体的には、 例えば、 フリル、 ピロ リル、 チェニル、 イミダゾリル、 ピラゾリル、 ォキサゾリル、 イソキサゾリル、 チアゾリル、 ィ ソチアゾリル、 ピリジル、 ピラジニル、 ピリミジニル、 ピリダジニル、 インドリル、 ベンズィミ ダゾリル、 ベンズォキサゾリル、 ベンズイソォキサゾリル、 ベンズチアゾリル、 ベンズイソチア ゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 キナゾリル基等を挙げることができ、 中でも、 フリル、 ピロ リル、 チェニル及びピリジル基が好ましい。
R 3の定義における下記式
Figure imgf000007_0001
の基において、 X 1、 X 2及ぴ X 3はベンゼン環のそれぞれ異なるどの位置に置換していてもよく、 その結合部位は特に制限されない。
上記式 （A) の X 1、 X 2及び X 3の定義における 「低級ハロアルキル基」 は、 1個もしくはそ れ以上の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置換された前記のような低級アルキル基を意 味し、 例えば、 フルォロメチル、 トリフルォロメチル、 1 , 2—ジクロロェチル、 1一クロロー 2—ブロモェチル、 ペンタフルォロェチル、 1—クロ口一 n—プロピノレ、 2—ブロモー 2—メチ ルェチル、 3—クロロー n—ペンチル、 2—ブロモ _ 3—クロ口 _ n—へキシル基等を挙げるこ とができ、 中でも、 1〜5個の同一もしくは異なるハロゲン原子によって置換された炭素数が 1 又は 2個の低級アルキル基が好ましい。
前記式 （A) の X 1、 X 2及び X 3の定義における 「低級ハロアルコキシ基」 は、 前記低級ハロ アルキル基が結合したォキシ （O) 基であり、 特に、 1〜 5個の同一もしくは異なるハロゲン原 子によつて置換された炭素数が 1もしくは 2個の低級ハロアルコキシ基が好ましい。
式 （A) の X 1、 X 2及び X 3の定義における 「低級ハロアルカノィル基」 は、 1個もしくはそ れ以上のハロゲン原子によって置換された前記低級アルカノィル基を意味し、 例えば、 フルォロ ァセチル、 クロロアセチル、 プロモアセチノレ、 トリフルォロアセチル、 3—フノレオ口プロピオ二 ル、 3—クロ口プロピオニル、 3 _ブロモプロピオニル、 4一クロロブチリル基等を挙げること ができ、 中でも、 フルォロアセチル、 トリフルォロアセチル、 3—フルォロプロピオニル、 3— クロ口プロピオニル基が好ましい。
式（A) の X 1、 X 2及び X 3の定義における 「低級アルキレンジォキシ基」 としては、例えば、 メチレンジォキシ、エチレンジォキシ、 トリメチレンジォキシ基等を挙げることができ、中でも、 メチレンジォキシ及ぴエチレンジォキシ基が好ましい。
R 5の定義における 「低級ハロアルキル基」、 「低級アルカノィル基」 及び 「低級ハロアルカノ ィル基」 は、 それぞれ、前記式（A) の X 1、 X 2及び X 3の定義における 「低級ハロアルキル基」、 「低級アルカノィル基」 及び 「低級ハロアルカノィル基」 におけると同様の基を挙げることがで き、 また、 それぞれにおける好ましい基も同様のものを挙げることができる。
R 5の定義における 「低級アルキルチオカルボニル基」 は、 前記低級アルキル基が結合したチ ォカルボニル（C = S ) 基を意味し、例えば、 チオアセチル、 チォプロピオニル、 チォブチリル、 チォペンタノィル、 チォへキサノィル基等を挙げることができ、 中でも、 チオアセチル及びチォ プロピオニル基が好ましい。
R 5の定義における 「低級ハロアルキルチオカルボニル基」 は、 1個もしくはそれ以上のハロ ゲン原子によって置換された前記低級アルキルチオカルボ二ル基を意味し、 例えば、 フルォロチ 才ァセチノレ、 クロロチオアセチノレ、 プロモチオアセチ.ル、 トリフノレォロチオアセチノレ、 クロロチ ォプロピオニル、 クロロチォブチリル、 ブロモチォペンタノィル、 フルォロチォへキサノィル基 等を挙げることができ、 中でも、 フルォロチオアセチル、 クロロチオアセチル、 ブロモチオアセ チノレ及びトリフルォロチオアセチル基が好ましい。
前記式 （I ) において、 R 1及び R 2の両方が水素原子を表しそして R 3が式 （A) の基を表し 且つ X 1、 X 2及び X 3の 2つが水素原子を表す場合、 X 1、 X 2及び X 3の残りの 1つが水素原子 又はハロゲン原子を表す場合の化合物は、 特開 2 0 0 0— 8 6 6 5 7号公報に開示されており、 本発明の式 （I ) の化合物から除外される。 本発明において好ましい一群の化合物は、 R1及ぴ R 2がそれぞれ独立に水素原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキルアミノ基を表す場合の式 （I) の化合物であり、 中で も、 R1及び R 2がともに水素原子を表す場合の式 （I) の化合物がより好適である。 また、 R1 又は R 2のいずれか一方が水素原子を表し且つ他方が水素原子以外の基を表す場合の、該水素原子 以外の基は、 ピリミジン環の 2位に置換していることが好ましい。
本発明において好ましい別の一群の化合物は、 R 2が下記式
Figure imgf000009_0001
の基を表す場合の式 （I) の化合物であり、 中でも、 X1、 X 2及び X 3がそれぞれ独立に水素原 子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基又は低級アルコキシ基を表す場合の式 （I) の化合物がより 好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R 4が水素原子を表す場合の式 （I) の化 合物である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 R 5が場合によりハロゲン原子、 低級アル キル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルカノィル基、 低級 ノヽロアルカノィル基、 低級アルキルチオカルボニル基、 低級ハロアルキルチオカルポニル基、 ァ ミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基及ぴニトロ基から選ばれる 1〜3個の 置換基によって置換されていてもよいフエ二ル基を表す場合の式（I)の化合物であり、 中でも、 R 5が場合によりハロゲン原子及び低級アルキル基から選ばれる 1もしくは 2個の置換基によつ て置換されていてもよいフヱ二ル基を表す場合の式 （I) の化合物がより好ましく、 特に、 R5 がフエニル基、 2—ハロフエニル基、 2, 6—ジハロフエニル基、 2—低級アルキルフエニル基、 3—低級アルキルフエニル基又は 2， 5—ジ低級アルキルフ-ニル基である場合の式 （I) の化 合物がより好適である。
本発明において好ましい更に別の一群の化合物は、 Yが一 CH2—又は一 （CH2) 2—を表す 場合の式 （I) の化合物である。
本発明において特に好ましい化合物は以下のとおりである。
3— （3—メチルフエニル） -5- (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4—ピリジ ル） イソォキサゾール、 3— （3—メチルフエニル） 一5— [(2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] —4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5- [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] 一 3_ (2—フルオロー 5—メチルフエ ニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3— （4—フルオロー 3_メチルフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4一 ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5 - [(2—クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— (4—フルオロー 3—メチルフエニル） -4- ( 4一ピリジル) イソォキサゾ一ル、 及び
3- (4—フルオロー 3_メチルフエニル） - 5 - (3—フエニルプロピオニルァミノ） ー4 一 （4—ピリジル） イソォキサゾール。
また、 本発明により提供される前記式 （I ) の化合物の代表例として、 後記実施例に掲げるも のの他に、 例えば次のものを举げることができる。
3 - (4—フルオロフェニル） 一 4一 [4一 ( 2—メチルァミノピリジル） ] —5—フエニル ァセチルァミノイソォキサゾ一ル、 '
3 - (4—フルオロフェニル） 一4— [4一 （2—メチルアミノビリジル）] - 5 - (3—フ ェニルプロピオニルアミノ） イソォキサゾール、
4一 [4— (2—ベンジルァミノピリジル）] 一 3— （4一フルオロフェニル） 一5—フエ二 ルァセチルアミノイソォキサゾ一ル、
4一 [4一 （2 _ベンジルァミノピリジル）] - 3 - (4—フルオロフェニル） 一5— (3— フエニルプロピオニルァミノ） イソォキサゾ一ル、
4 - [4- ( 2—ァセチルァミノピリジル）] - 3 - (4一フルオロフェニル） ― 5—フエ二 ルァセチルァミノイソォキサゾ一ル、
4一 [4— (2—ァセチルァミノピリジル）] 一 3— （4—フルオロフェニル） 一5— (3- フエニルプロピオニルァミノ） イソォキサゾール、
4一 [4- (2 _ ンゾィルァミノピリジル）] - 3 - (4一フルオロフェニル） 一 5—フエ 二ルァセチルァミノイソォキサゾール、
4一 [4一 （2 _ベンゾィルアミノビリジル）] — 3— （4一フルオロフェニル） 一 5— (3 —フエニルプロピオニルァミノ） イソォキサゾ一ル、
3一 (4一フルオロー 3—メチルフエニル) - 5 - (N—メチルーフエニルァセチルアミノ） —4一 （4一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3 - (4一フルオロー 3—メチルフエニル） - 5 - [N—メチルー （3—フエニルプロピオ二 ル） ァミノ] —4— (4一ピリジル） イソォキサゾール、
5 - [(2—ァミノフエニル） ァセチルァミノ] 一 3— (4—フルオロー 3—メチルフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一5— [(2—ヒ ドロキシフエニル） ァセチルァ ミノ] 一 4_ (4一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3, 4—ジ （4—ピリジル） _ 5 _フエ二ルァセチルァミノイソォキサゾ一ル、
3, 4—ジ （4一ピリジル） - 5 - (3—フエニルプロピオニルアミノ) イソォキサゾ一ル、 3- [4- (2—メチルピリジル）] —5—フエニルァセチルアミノー 4— (4—ピリジル） ィソォキサゾール、
3 - [4— (2—メチルピリジル）] 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— (4 ―ピ Vジル） ィソォキサゾール等。
本発明の式 （I) の化合物は、 また、 場合により塩の形態で存在することができ、 その塩とし ては、 例えば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸との塩；酢酸、 蓚酸、 クェン 酸、 乳酸、 酒石酸、 p— トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げられ、 中でも、 製薬学的 に許容されうる塩が好ましい。
本発明の式 （I) の化合物は、 例えば、 以下に述べる方法 （a) 又は （b) によって製造する ことができる。
方法 （ a ) ：前記式 (I) において R 4が水素原子を表す場合の化合物、 すなわち、 下記式
Figure imgf000011_0001
式中、 R R2、 R3 R 5及び Yは前記の意味を有する、
の化合物は、 下記式
Figure imgf000011_0002
式中、 R R 2及び R 3は前記の意味を有する、
の化合物を、 下記式
(ill)
-Y—R
式中、 R 5及び Yは前記の意味を有する、
のカルボン酸ィヒ合物又はその反応性誘導体 （例えば、 酸ハライド、 酸無水物、 混合酸無水物、 活 性アミ ド、 活性エステル等） と反応させることにより製造することができる。
方法 （b) ：前記式 (I) において R 4が低級アルキル基を表す場合の式 （I) の化合物、 すなわ ち、 下記式
Figure imgf000012_0001
式中、 R R2、 R3、 R 5及び Yは前記の意味を有し、 Rは低級アルキル基を表す、 の化合物は、 前記式 （1— 1) の化合物を Ν—低級アルキル化することにより製造することがで さる。
方法 （a) において、 式 （I I I) のカルボン酸ィヒ合物は、 予め、 例えば、 1， 1_カルボ二 ルジィミダゾール （C D I )、 1， 1—チォ二ルジィミダゾール等で処理して、 活性ァミド等の反 応性誘導体に変換しておくことが望ましい。 また、 前記式 （I I I) のカルボン酸ィヒ合物の反応 性誘導体として酸ハライド、 例えば酸クロリ ドを用いる場合、 該酸ハライドは、 予め、 例えば、 ィミダゾール及び D B U等で処理して、 ィミダゾリ ド等の他の反応性誘導体に変換しておくこと もできる。
なお、 前記式 （I I) の化合物において、 R1がァミノ基、 低級アルキルアミノ基又はフエ二 ル低級アルキルアミノ基を表す場合には、 必要に応じて、 該ァミノ基、 該低級アルキルアミノ基 又は該フヱ-ル低級アルキルアミノ基は、 予め、 適当な保護基で保護された状態、 例えば、 ジ一 t e r tーブチルジカーポネィ ト （BOC：)、 ァセトニルァセトン、 ベンジルォキシカルボニルク ロリ ド （Z—クロリ ド） 等を用いて保護された状態にしておき、 反応終了後に該保護基を脱離す るようにするのが有利である。
上記式 （I I) の化合物と上記式 （I I I) のカルボン酸化合物又はその反応性誘導体との反 応は、 一般に、 不活性有機溶媒、 例えば、 ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン 等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、 クロ 口ホルム等のハロゲン化炭化水素類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセトアミ ド等のアミ ド 類；ジメチルスルホキシド等の中で、必要に応じて、塩基、例えば、 1 , 8—ジァザビシク口 [ 5 . 4 . 0 ] ゥンデ力一 7—ェン （D B U)、 トリェチノレアミン、 ジィソプロピルェチルァミン、 ピリ ジン等の存在下に行うことができる。 反応温度は、 通常、 0 °C乃至反応混合物の還流温度、 好ま しくは氷冷下乃至 5 0 ¾の範囲内の温度が適している。
式 （I I I ) のカルボン酸ィヒ合物又はその反応性誘導体は、 一般に、 式 （I I ) の化合物 1モ ルあたり、 少なくとも 1モル、 好ましくは 1 . 5〜1 0モル、 さらに好ましくは 2〜 5モルの範 囲内で使用することができる。 また、 塩基の使用割合は、 一般に、 式 （I I I ) のカルボン酸化 合物又はその反応性誘導体 1モルあたり、 少なくとも 1モル、 好ましくは 1〜 2モルの範囲内と することができる。
なお、 出発物質として用いられる前記式 （I I ) の化合物は、 それ自体既知の合成方法、 例え ば、 下記反応式 1に示すルートに従って容易に合成することができる。 反応式 1における反応条 件等の詳細については、 後記実施例 1の a ) を参照されたい。
反ノ心式 1 ：
Figure imgf000013_0001
式中、 R 1 R 2及び R 3は前記の意味を有し、 Xはハロゲン原子を表す。
方法 （b ) に従う上記式 （I一 1 ) の化合物の N—低級アルキル化反応は、 一般に、 不活性有 機溶媒、 例えば、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコ一ル類；ジォキサン、 テトラヒ ドロフラン、 ジメ トキシェタン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン、 キシレン等の芳 香族炭化水素類；ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルァセ卜アミ ド等のアミ ド類；ジメチルスルホ キシド等の中で、 適当な塩基、 例えば、 水素化ナトリウム、 炭酸カリウム、 ピリジン等の存在下 に、 式 ( 1 - 1 ) の化合物を、 低級アルキルハラィド、 例えば、 ョードメタン、 ェチルブロマイ ド、 プロピルブロマイド等と反応させることにより行うことができる。 その際の反応温度は、 通 常、 0で乃至反応混合物の還流温度、 好ましくは室温乃至 5 0 ¾の範囲内の温度が適している。 低級アルキルハラィ ドは、 一般に、 式 （ I一 1 ) の化合物 1モルあたり、 少なくとも 1モル、 好ましくは 1. 1〜5モル、 さらに好ましくは 1. 2〜4モルの範囲内で使用することができる。 また、 塩基の使用割合は、 一般に、 式 （1— 1) の化合物 1モルあたり、 少なくとも 1モル、 好 ましくは 1〜5モルの範囲内とすることができる。
以上に述べた方法に従い製造される本発明の式 （I) の化合物は、 それ自体既知の手段、 例え ば、 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー等の方法により、 反応混合物 から単離、 精製することができる。 本発明の式 （ I ) で示されるピリジルイソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容されう る塩は、 優れた p 38MAPキナーゼ阻害作用を有しながら副作用が軽減されており、 ヒ ト、 そ の他の哺乳動物における TNF— a、 I L一 1、 I L一 6、 I L一 8、 C Ο X— I I等が関連す る疾患、 例えば、 急性炎症、 慢性炎症、 関節リウマチ、 変形性膝関節症、 痛風、 炎症性腸疾患、 クローン病、 潰瘍性大腸炎、 胃炎、 大腸ポリープ、 大腸癌、 結腸癌、 喘息、 気管支炎、 気管支喘 息、 アレルギー性鼻炎、 ARDS、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、鬱血性心疾患、虚血性心疾患、 心筋梗塞、 動脈硬化、 高血圧、 狭心症、 アルツハイマー病、 再灌流傷害、 血管炎、 脳血管障害、 髄膜炎、 多発性大脳硬化症、 骨粗鬆症、 骨硬化症、 ベーチェット病、 骨転移、 多発性骨髄腫、 急 性感染症、 エンドトキシンショック、 敗血症、 毒素性ショック症候群、 結核、 D I C、 乾癬、 ァ トビー性皮膚炎、 肝硬変、 腎線維症、 悪液質、 AI DS、 悪性腫瘍、 自己免疫疾患、 糖尿病、 キ ャッスルマン病、 メサンギゥム細胞増殖性腎炎、 子宫内膜症、 早産等の処置又は予防のために有 効である。
本発明の式 （ I ) の化合物がもつ p 38 MA Pキナーゼ阻害作用に基づく T N F— α産生抑制 作用及び本発明の式 （I) の化合物の血中における代謝消失速度は、 以下に述べる実験によって 示すことができる。
(1) TNF- g産生阻害作用の測定：
ヒ ト由来の培養細胞である THP— 1 (大日本製薬より購入） を、 RPMI 1640培地 （1 0%子ゥシ胎仔血清、 100単位/ mLのペニシリン含有） に懸濁させた （1 X 105 c e 1 1 s /mL)0 培養用 24穴プレートに、 THP—； L細胞懸濁液 1. 6mLを播種し、 さらに、 被験物 質の濃度が最終的に Ι Ο ΟηΜとなるように RPMI 1640培地に溶解した被験物質溶液及び 10 M gZmL濃度の LP S (E. c o l i 055 ： B 5由来、 RPMI 1 640培地に溶解、 D i f c o) 0. 2mLを加えた後、 37 °C、 5%C02条件下で 2時間培養した。 遠心分離 ( 5 00 X g、 5分） して得られた上清を EL I S A (Amersham Biosciences, TNF- Human, ELISABiotrak System) にて測定し、 TN F— αの定量を行った。 各被験物質の 100 ηΜにお ける TNF— α産生阻害率 （％) を、 以下の式により求めた。
( 各被験物質を用いた場合の 7NF-ひ量 1 00 I 対照実験における α量 J
その結果を後記表 Aに示す。
(2) 化合物の代謝速度の測定：
NAD PH生成系 （3. 3mmo 1 /L MgC l 2、 3. 3mmo 1 /L グルコース 6_ リン酸、 1. 3mmo l/"L j3-NADP+及び 0. 4 u n i t /m L グルコース 6—リン酸 脱水素酵素からなる） を含んだリン酸カリウム緩衝液 (5 Ommo 1 /L, pH7. 4) に化合 物を添加し （この際、 最終濃度が 1 m o 1/Lとなるようにする）、 37 °Cで 2分間インキュべ 一卜した。 ィンキュベーション後、 ヒ 卜肝 S 9 (ヒ 卜肝細胞破碎液を 9000 X gで遠心分離し た上清分画） のリン酸カリゥム緩衝液懸濁液を、 最終濃度が 0. 5mg p r o t e i n/mL となるように添加した。 この反応混合液を 37でで 5分間ィンキュベートした後、 反応混合液の 4倍容のァセトニトリルを添力 Dし、 混合して氷冷した。 氷冷後、 遠心分離 （2000X g、 10 分間） し、 上清の一部を採取して、 LC/MS/MSにて分析し、 反応溶液中の未変化体残存率 を算出した。 その結果を、 上記 （1) の TNF— α産生阻害作用の測定結果と併せて下記表 Aに 示す。 表 A
Figure imgf000015_0001
実施例 106 52. 9 23. 3
Figure imgf000016_0001
実施例 1 1 7 58. 1 50. 5
実施例 1 23 78. 1 58. 0
実施例 1 24 85. 2 59. 7
Figure imgf000016_0002
実施例 1 25 66. 0 20. 1
かくして、 本発明の式 （I ) で示されるピリジルイソォキサゾ一ル誘導体又はその製薬学的に 許容されうる塩は、 優れた作用を有しつつ代謝速度が早い p 38 MAPキナーゼ阻害剤として、 ヒ 卜又はヒ卜以外の哺乳動物の疾患の治療、 処置、 予防等のための医薬として、 治療、 処置、 予 防を必要とする患者に経口的又は非経口的に投与 （例えば、 筋注、 静注、 直腸投与、 経皮投与な ど） することができる。
本発明の化合物は、 医薬として用いる場合、 その用途に応じて、 無毒性の添加剤と共に、 固体 形態 （例えば、 錠剤、 硬カプセル剤、 軟カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 細粒剤、 丸剤、 トロ一チ錠 など）、 半固体形態 （例えば、 坐剤、 軟膏など） 又は液体形態 （例えば、 注射剤、 乳剤、 懸濁液、 ローション、 スプレーなど） のいずれかの製剤形態に調製することができる。 上記製剤に使用し うる無毒性の添加物としては、 例えば、 でん粉、 ゼラチン、 ブドウ糖、乳糖、果糖、 マルトース、 炭酸マグネシウム、 タルク、 ステアリン酸マグネシウム、 メチルセルロース、 カルボキシメチル セルロース又はその塩、 アラビアゴム、 ポリエチレングリコール、 p—ヒ ドロキシ安息香酸アル キルエステル、 シロップ、 エタノール、 プロピレングリコーノレ、 ワセリン、 カーボワックス、 グ リセリン、 塩化ナトリウム、 亜硫酸ナトリウム、 リン酸ナトリウム、 クェン酸等が挙げられる。 該製剤はまた、 治療学的に有用な他の薬剤を含有することもできる。
かくして、 本発明によれば、 式 （I) で示されるピリジルイソォキサゾ一ル誘導体又はその製 薬学的に許容されうる塩の有効量を、 無毒性の添加物と共に含んでなる製薬学的組成物が提供さ れる。
該製剤又は組成物中における本発明の化合物の含有量は、 その剤形等に応じて異なる力 一般 に、固体及び半固体形態の場合には 0. ：！〜 50重量％の範囲內、 また、液体形態の場合には 0. 05〜10重量％の範囲内の濃度であることが望ましい。
本発明の化合物の投与量は、 対象とするヒ トをはじめとする温血動物の種類、 年齢、 体重、 投 与経路、 症状の軽重、 医師等の診断等により広範に変えることができるが、 一般には、 1日あた り 0. 02〜2 Omg/k g、 好適には 0. 2〜 8 m g / k gの範囲内とすることができる。 し かし、 患者等の症状の軽重、 医師等の診断等に応じて、 上記範囲の下限よりも少ない量又は上限 よりも多い量を投与することはもちろん可能である。 また、 上記投与量を 1日 1回又は数回に分 けて投与することもできる。 実施例
以下、 実施例及び製剤例により本発明をさらに具体的に説明する。 実施例 1
3— (2， 3—ジフルオロフェニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） ィソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— (2, 3—ジフルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾー )V_
28%ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 2. 31 gをメタノール 15mLに溶解し、 4 —ピリジルァセ卜-卜リル塩酸塩 0. 93 gの THF 1 OmL懸濁液を加えた後、 室温にて 1時 間攪拌した。 次いで、 2， 3—ジフルォロベンズフィードロキシモイルクロリ ド 1. 15 gのメ タノール 5 mL溶液を滴下した後、 室温にて 20時間攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチル にて抽出した。 酢酸ェチル抽出液を飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減 圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 100 g (溶出溶 媒， 酢酸ェチル 酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1) にて精製し、 淡黄色結晶の標題化合物 1. 06 g (収率： 65 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 51 ( d d , J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2H), 7. 3 ：！〜 7. 21 (m, 2H), 7. 19— 7. 1 3 (m, 1 H), 7. 00 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4H z， 2H), 4. 94 (b s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 273 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3— （2, 3—ジフルオロフェニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリ ジル） ィソォキサゾール
イミダゾール 68mg及び DBU152mgを THF 3mLに溶解し、 氷冷攪拌下、 フエニル ァセチルクロリ ド 1 55m gを滴下した後、 室温にて 1. 5時間攪拌した。 次いで、 5—ァミノ - 3 - (2， 3—ジフルオロフェニル） -4- ( 4—ピリジノレ) イソォキサゾ一ル 137mgと DBU 1 52mgの THF 3mL溶液を滴下した後、 室温にて 26時間攪拌した。 反応溶液に水 を加え酢酸ェチルにて抽出した。酢酸ェチル抽出液を飽和 N a HC03水溶液、次いで飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣を薄層シリカ ゲルクロマトグラフィー （展開溶媒， へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) にて精製し、 無色結晶の 標題化合物 88 m g (収率： 45 %) を得た。
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5Hz， 2H), 7. 7 8 (b s , 1H)， 7. 43〜7. 13 (m， 8 H), 6. 81 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5 Hz, 2H), 3. 78 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 391 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 2
5- [2— (2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ Ί 一 3— (2, 3—ジフルオロフェニル） 1 (4—ピリジル） イソォキサゾール
2' —クロ口フエニル酢酸 0. 171 gの THF 5mL溶液に CD I 0. 1 62 gを加え、 室 温にて 1. 5時間攪拌した。 次いで、 DBUO. 152 gと 5—アミノー 3— （2, 3—ジフル オロフヱニル） 一4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール 0. 137 gの THF 1 mL溶液を加 え、 室温にて 18時間攪拌した。 反応溶液に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル抽出 液を飽和 NaHC03水溶液、次いで飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧 下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 3 g (溶出溶媒， 酢酸 ェチル） にて精製し、 淡黄色結晶の標題化合物 0. 1 26 g (収率： 59%) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 45 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z, 2H), 7. 8 3 (b s , 1 H), 7. 47〜7. 43 (m， 1 H), 7. 36— 7. 1 2 (m, 6H), 6. 9 1 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 3. 89 (s, 2 H)
Ma s s, m e : 425 (M+)， 1 25 (b a s e)
以下、 実施例 1及ぴ実施例 2と同様にして、 実施例 3〜 1 83の化合物を合成した。 実施例 3
3— (2, 3—ジフルオロフェニル） 一 5— （フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4—ピリ ジル） イソォキサゾ一ル
^•H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 4 1 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6H z, 2H), 8. 0 2 (b s, 1 H), 7. 3 2〜7. 1 3 (m， 8H), 6. 87 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 Hz, 2H), 3. 01 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 77 (t， J = 7. 3H z , 2 H) Ma s s, m/ e : 405 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 4
3— （2」 4ージフルオロフェニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4—ピリジル) ィソォキサゾール
a)— 5—ァミノ _3—— (2, 4—ジフノレオロフェニル） _— 4一 （ 4—ピリジル） イソォキサゾ一
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = 1. 5H z, 4. 6 H z , 2H)， 7. 5 2〜7. 45 (m, 1 H), 7. 00〜6. 96 (m, 3H)， 6. 87〜6. 80 (m, 1 H), 4. 93 (b s , 2H)
Ma s s, m/ e : 273 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 3— (2, 4—ジフルオロフヱニル) —5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリ ジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 43 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 6H z, 2H), 7. 5 0〜7. 34 (m, 4H), 7. 30— 7. 25 (m， 2H), 7. 00— 6. 94 (m， 1 H)， 6. 8 3〜6. 7 7 (m, 3H), 3. 7 7 (s , 2 H)
Ma s s , m/e : 3 9 1 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 5
5— 「2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3 _ (2, 4—ジフルオロフェニル) 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
JH-NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 1. 24 (b s , 1 Η), 8. 4 9 (d d， J = l . 6 Η ζ, 4. 5Η ζ , 2Η)， 7. 6 8〜 7. 6 1 (m, 1 Η), 7. 4 6〜 7. 3 6 (m, 3Η), 7. 3 3-7. 24 (m, 3Η), 7. 0 9 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5H z , 2H), 3. 9 1 ( s , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 2 5 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 6
3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 5— (フエニルプロピオニルァミノ） 一 4_ (4—ピリ ジル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 5 (d d， J = 1. 6H z， 4. 5H z， 2H)， 7. 7 6 (b s , 1 H)， 7. 5 0— 7. 4 3 (m， 1 H), 7. 3 3〜7. 1 7 (m, 5H), 7. 0 1 〜6. 9 5 (m, 1 H), 6. 88 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5H z , 2 H), 6. 8 4〜6. 7 8 (m, 1 H), 3. 0 1 ( t， J = 7. 4H z， 2H), 2. 7 7 ( t， J = 7. 4H z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 0 5 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 7
5— [(2—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] 一 3— (2, 4ージフルオロフェニル） 一4 - ( 4—ピリジノレ) イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 2 (d, J = 6. 1 H z , 2H), 8. 2 6 (b s , 1 H), 7. 4 9〜7. 4 3 (m, 1 H), 7. 3 5〜7. 3 1 (m， 1 H), 7. 24— 7. 1 5 (m, 3H), 6. 9 9〜6. 9 4 (m, 1 H)， 6. 9 1 (d， J = 6. 1 H z , 2H), 6. 8 2〜6. 7 7 (m, 1 H), 3. 1 1 ( t， J = 7. 6 H z, 2 H), 2. 78 ( t， J = 7. 6 H z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 9 (M+)， 2 7 3 (b a s e 実施例 8
5 - [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] — 3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一 4 ― (4—ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 44 (b s , 1 Η), 8. 3 9 (d, J = 5. 8 H z , 2H), 7. 48〜7. 4 3 (m, 1 H), 7. 2 1〜7. 1 8 (m, 3 H), 7. 08〜7. 0 6 (m, 1 H), 6. 9 9〜6. 94 (m, 1 H), 6. 8 8 (d， J =6. OH z , 2 H), 6. 8 2〜6. 7 7 (m， 1 H), 2. 9 8 ( t , J = 7. OH z, 2H), 2. 7 7 ( t , J = 7. OH z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 9 (M+) , 2 7 3 (b a s e) 実施例 9
3— （2， 4—ジフルオロフェニル） 一5— [(2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] —4 一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 0 (d, J =5. 9H z , 2H), 8. 2 2 (b s， 1 H), 7. 4 9〜 7. 4 3 (m, 1 H), 7. 1 5〜 7. 1 0 (m, 4 H), 6. 9 9〜 6. 94 (m, 1 H), 6. 8 9 (d， J = 5. 9H z , 2H)， 6. 8 2— 6. 7 7 (m, 1 H), 3. 0 0 ( t， J = 7. 6H z , 2H), 2. 7 2 ( t, J = 7. 6 H z , 2H), 2. 2 8 ( s , 3 H) Ma s s , m/ e : 4 1 9 (M+)， 1 05 (b a s e) 実施例 1 0
3— (2, 4—ジフルオロフェニル） 一5— 「（3—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] 一 4 - (4一ピリジル） イソォキサゾール
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 3 (d d, J = 1. 7H z , 4. 5H z， 2H)， 7. 8 3 (b s , 1 H), 7. 4 9〜7. 4 3 (m, 1 H), 7. 1 1—7. 0 6 (m, 4H), 6. 9 9 〜6. 9 5 (m, 1 H), 6. 8 7 (d d, J = 1. 7H z , 4. 5H z， 2 H), 6. 8 3〜6. 7 7 (m， 1 H), 2. 9 6 ( t , J = 7. 2H z, 2H)， 2. 74 ( t, J = 7. 2H z , 2 H), 2. 3 2 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 9 (M+) , 1 0 5 (b a s e) 実施例 1 1
3— （2ュ 6—ジフルオロフェニル） - 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） - 4- ( 4 _ピリジル) ィソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— （2, 6—ジフルオロフェニル) 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾー ？ V
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 8 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6 H z， 2H), 7. 4 7〜7. 3 9 (m, 1 H), 7. 0 0〜6. 9 5 (m, 4H)， 4. 9 7 (b s , 2H)
Ma s s , m/e : 2 7 3 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 3 - (2， 6—ジフルオロフェニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4—ピリ ジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 2 (d d, J = 1. 5H z , 4. 7H z , 2H), 7. 4 5〜7. 3 7 (m, 5H)， 7. 3 ：！〜 7. 2 9 (m, 2H), 6. 9 8〜6. 9 2 (m, 2H), 6. 8 1 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z, 2H), 3. 7 9 ( s , 2 H)
Ma s s , m/e : 3 9 1 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 2
5— 「2— (2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ Ί — 3— (2, 6—ジフルオロフェニル） 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 3 (d d， J = 1. 5H z， 4. 4H z , 2H), 7. 7 9 (b s , 1 H), 7. 4 7— 7. 3 0 (m， 5H), 6. 9 7〜6. 9 3 (m, 2H), 6. 9 1 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4H z, 2H), 3. 9 0 ( s , 2H)
Ma s s , m/e : 4 2 5 (M+)， 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 3
3 - (3, 4ージフルオロフェニル) _ 5 _ (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4—ピリジル) ィソォキサゾール ^J_5—アミノー 3_ (3 4—ジフノレオロフェニル） -4- (4—ピリジル） ィソォキサゾー ノレ
^-NMR (DMSO- d 6) 5 ： 8. 44 (d d, J = 1. 2H z, 4. 8H z, 2H), 7. 54— 7. 36 (m， 2H), 7. 32 (b s, 2H), 7. 1 9— 7. 1 3 (m， 1 H), 7. 0 5 (d d, J = 1. 2H z, 4. 8Hz， 2 H)
Ma s s, m/ e : 273 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 3- (3， 4—ジフルオロフェニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） —4— (4—ピリ ジル） イソォキサゾール
XH-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1 1. 09 (b s, 1 H), 8. 47 (d d, J = 1. 3H z , 4. 8H z， 2H), 7. 56〜7. 45 (m， 2 H), 7. 36〜7. 23 (m, 5H)， 7. 22〜7. 1 7 (m, 1 H), 7. 07 (d d, J = 1. 3H z， 4. 8 H z , 2H)， 3. 67 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 39 1 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 14
5 - 「2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —3— (3, 4—ジフノレオロフェニル） 一 4— ( 4一ピリジル) イソォキサゾ一ル
!H-NMR (DMS 0— d 6) δ ： 1 1. 1 4 (b s, 1 H)， 8. 54 (d d, J = 1. 5 H z， 4. 4H z， 2H), 7. 5 1 ~7. 1 8 (m, 7H), 7. 1 8 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4H z, 2H), 3. 87 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 391 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 5
3― (3—クロロー 2—フノレオロフェニノレ） - 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4ーピ リジル） イソォキサゾール
a ) 5—アミノー 3— （3—クロロー 2—フルオロフェニル） -4- (4一ピリジル） イソォキ サゾール
aH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 40 (d d, J = 1. 5H z, 4. 5H z, 2H), 7. 78〜7. 73 (m, 1 H)， 7. 48〜7. 44 (m, 3H), 7. 36 ( t d, J = 0. 8H z， 7. 9H z , 1 H), 6. 9 8 ( d d , J = l . 5H z , 4. 5H z， 2 H)
Ma s s , / e : 2 8 9 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 3— （3—クロ口一 2—フルオロフェニル） 一5— (フエニルァセチルアミノ） —4— (4 一ピリジル） ィソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 3 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4Η ζ , 2 Η), 7. 7 8 (b s , 1 Η), 7. 5 3〜7. 4 8 (m, 1 Η), 7. 4 3〜7. 3 2 (m, 5Η)， 7. 3 0 〜7. 2 8 (m, 1 Η), 7. 1 7 ( t d, J = 1. 2H z , 7. 9 Η ζ , 1 Η), 6. 8 0 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z , 2H), 3. 78 ( s， 2H)
Ma s s , mZ e : 40 7 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 6
5― [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ Ί— 3— (3—クロロー 2—フルオロフェニル） 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (DMS O— d 6) δ ： 1 1. 2 8 (b s , 1 H), 8. 4 9 (d d， J = 1. 6 H z, 4. 5H z , 2H), 7. 8 2〜7. 7 6 (m， 1 H), 7. 5 5~7. 5 0 (m, 1 H), 7. 4 7〜7. 3 6 (m, 3H)， 7. 34— 7. 2 9 (m, 2H), 7. 1 0 (d d, J = 1. 6H z , 4. 5H z , 2ト I), 3. 9 1 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 44 1 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 7
3― (3 _クロ口一 2—フノレオ口フエ二ノレ) 一 5— (フエ-ルプロピオニノレアミノ） 一4— (4 —ピリジル） ィソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 2 (d d, J = l . 5H z , 4. 6 H z , 2 H)， 8. 0 0 (b s， 1 H), 7. 54— 7. 4 9 (m, 1 H)， 7. 3 7— 7. 2 7 (m, 3H), 7. 2 5 〜7. 1 5 (m, 4H), 6. 8 6 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 3. 0 2 ( t , J = 7. 4H z， 2H), 2. 7 8 ( t , J = 7. 4H z， 2H)
Ma s s , m/ e : 4 2 1 (M+) , 9 1 ( b a s e 実施例 1 8 3— _(4一クロ口一 2—フルオロフェニル） — 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 (4-_^ リジル） イソォキサゾール
a) _5—ァミノ一 3— （4一クロロー 2—フルオロフェニル） _一 4 _ (4一ピリジル） イソォキ サゾール
一 NMR (DMS 0- d 6) δ ： 8. 4 0 (d , J = 5. 4H z , 2H), 7. 5 3〜 7. 5 1 (m, 2H), 7. 4 3 (m, 3H)， 6. 9 8 (d， J = 5. 4H z， 2 H)
Ma s s , m/ e : 2 8 9 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 3— （4一クロ口一 2—フルオロフェニル） 一 5— （フエ-ルァセチルァミノ） 一4一 （4 一ピリジノレ） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 3 (d d， J = 1. 5H z， 4. 6 H z， 2 H), 7. 6 6 (b s , 1 H), 7. 4 3〜7. 3 5 (m, 4H)， 7. 2 8-7. 2 2 (m, 3H), 7. 0 7 (d d, J = 1. 9H z , 9. 6H z， 1 H), 6. 7 9 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H)， 3. 7 7 ( s , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 0 7 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 9
5—丁（ 2—クロ口フエニル） ァセチノレ ミノ， 二 3— (4一クロ口一 2—フノレ才ロフエ二ノレ） ― 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (DMS O— d 6) 0 : 1 1. 2 5 (b s , 1 H), 8. 4 9 (d d, J = 1. 5H z， 4. 6H z , 2H), 7. 6 2—7. 5 6 (m, 2 H)， 7. 4 8〜7. 3 8 (m, 3H), 7. 3 3— 7. 2 8 (m, 2H), 7. 1 0 ( d d, J = 1. 5H z， 4. 6 H z , 2H), 3. 9 1 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 44 1 (M+)， 1 2 5 (b a s e) 実施例 2 0
3— （4—クロ口 _ 2—フルオロフェニル） 一 5— （フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4 一ピリジノレ） イソォキサゾ一ル
XH-NMR (CDC 1 3) 5 : 8. 44 (b s , 1 Η), 8. 3 7 (d, J = 5. 5Η ζ， 2Η), 7. 4 0 ( t , J = 7. 7H z , 1 H), 7. 3 0— 7. 1 7 (m, 6H), 7. 0 7 (d d, J = 1 - 9Hz, 9. 6 H z , 1H)， 6. 85 (d, J = 5. 5Hz, 2H), 3. 00 ( t , J =7. 3Hz, 2H)， 2. 76 (t, J = 7. 3H z , 2 H)
Ma s s, m/ e : 421 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 21
3— （4—クロ口一 3—フルオロフェニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） ー4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— （4一クロ口一 3—フルオロフェニル） 一4— (4—ピリジル） イソォキ サゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 56 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 2H z , 2H)， 7. 3 8 (t, J = 8. OH z, 1 H), 7. 25 (d d, J = 1. 9Hz, 9. 6 H z , 1 H), 7. 1 3〜7. 1 1 (m， 1 H), 7. 05 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2H z, 2H)， 4. 91 (b s , 2H)
Ma s s, m/ e : 289 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3 - (4一クロロー 3—フルオロフェニル） _5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4_ (4 一ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (DMS 0- d 6) δ : 1 1. 12 (b s, 1H), 8. 48 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4Hz, 2H), 7. 68 (t, J =8. OH z, 1 H), 7. 45 (d d, J = 1. 9 Hz, 1 OH z, 1 H), 7. 35— 7. 25 (m, 5 H), 7. 19 (d d, J = 1. 1 H z , 8. 1 H z, 1 H), 7. 08 (d d， J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2H)， 3. 68 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 407 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 22
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ 1 一 3— (4一クロ口一 3—フルォ口フエニル) ■·; ( 4—ピリジル） ィソォキサゾ一ル
一 NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 1. 17 (b s , 1 Η), 8. 54 (d d, J = 1. 5 H z， 4. 2Hz, 2H), 7. 68 (t, J = 8. OH z, 1 H), 7. 47 (d d, J = 1. 9 Hz, 1 OH z, 1 H), 7. 44〜7. 41 (m, 1 H), 7. 38〜7. 35 (m, 1 H), 7. 3 1〜7. 2 9 (m, 2H), 7. 2 2— 7. 2 0 (m, 1 H), 7. 1 9 (d d, J = l . 5 H z , 4. 2H z， 2H), 3. 8 7 ( s , 2 H)
Ma s s , / e : 44 2 (M+) , 1 2 5 (b a s e ) 実施例 2 3
3— （4一クロ口一 3—フノレオロフェニノレ） — 5— (フエニノレプロピオニノレアミノ） 一 4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 0. 9 1 (b s , 1 H), 8. 5 2 (d d, J = 1. 5 H z， 4. 4 H z, 2H), 7. 6 8 ( t , J = 8. OH z , 1 H), 7. 4 5 (d d, J = 1. 9 H z， 1 OH z, 1 H), 7. 30〜 7. 2 7 (m, 2 H), 7. 2 2— 7. 1 8 (m, 4H)， 7. 0 9 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z， 2H)， 2. 8 6 ( t， J = 7. 3H z , 2H)， 2. 6 8 ( t, J = 7. 3 H z , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 2 1 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 24
3— (2—クロ口一 4一フルオロフェニル） - 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （2—クロ口一 4—フルオロフェニル） 一4— (4一ピリジル） イソォキ サゾーノレ
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 3 6 (d d， J = 1. 6 H z， 4. 5H z, 2H), 7. 6 1〜7. 5 6 (m, 2 H), 7. 3 7 ( t d, 1 = 2. 7H z , 8. 5H z， 1 H), 6. 9 2 (d d, J = 1. 6H z， 4. 5 H z， 2 H)
Ma s s , m/e : 2 8 9 (M+), 6 3 (b a s e)
b) 3 - (2—クロロー 4 _フルオロフェニノレ） 一5— （フエニノレアセチノレアミノ） 一 4一 （4 一ピリジノレ) ィソォキサゾーノレ
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 9 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2H), 7. 8 4 (b s , 1 H), 7. 4 5〜7. 2 7 (m， 6 H), 7. 1 4 (d d, J = 2. 8 H z， 8. 4 H z , 1 H), 7. 0 8 ( t d, J = 2. 8H z， 8. 4H z , 1 H), 6. 7 3 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4H z， 2H)， 3. 7 8 ( s , 2 H) Ma s s, m/ e : 407 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 25
5 - 「（2—クロ口フエニル） ァセチノレアミノ Ί - 3— (2—クロ口一 4ーフノレオロフェニノレ) ― 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 4 1 (d d， J = 1. 5H z, 4. 2H z, 2H), 7. 8 9 (b s , 1 H), 7. 48〜7. 29 (m, 5H)， 7. 1 5 (d d, J = 2. 5H z, 8. 3 H z, 1 H), 7. 09 ( t d, J = 2. 5H z, 8. 3H z, 1 H), 6. 84 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 2 H), 3. 90 ( s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 44 1 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 26
3― ( 2—クロ口一 4—フノレ才口フエ二ノレ) — 5— ( 3—フエ二ノレプロピオ二ノレアミノ） _4一
(4一ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 9 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2H), 7. 9 9 (b s , 1 H), 7. 42 (d d, J = 5. 8H z , 8. 5H z, 1 H), 7. 33— 7. 27
(m, 2H), 7. 24〜7. 1 8 (m, 3H), 7. 1 5 (d d, J = 2. 7H z, 8. 5H z, 1 H), 7. 1 1-7. 06 (m， 1H)， 6. 81 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z , 2H), 3. 02 (t, J =7. 3Hz, 2H), 2. 78 ( t, J =7. 3Hz, 2 H)
Ma s s, / e : 42 1 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 27
3— (3—クロロー 4一フルオロフェニル） 一 5_ (フエ二ルァセチルァミノ） —4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— (3—クロ口一 4_フルオロフェニル） -4- (4一ピリジル） イソォキ サゾーノレ
!H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 45 (d d, J =1. 6H z, 4. 5H z, 2H), 7. 56 (d d, J = 2. 1 Hz, 7. 1 Hz, 1 H), 7. 48 (t， J =8. 9H z, 1 H), 7. 35〜7. 29 (m, 3H)， 7. 05 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5H z, 2 H) Ma s s, m/ e : 289 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3 - ( 3 _クロ口一 4一フルオロフェニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4 一ピリジル） ィソォキサゾール
^- MR (DMS O— d 6) δ ： 1 1. 10 (b s , 1 H) , 8. 47 (d d, J = 1. 5H z, 4. 6Hz, 2H), 7. 62 (d d, J = 2. 5H z, 7. 1 H z , 1 H), 7. 50 ( t , J = 8. 9H z, 1 H), 7. 37— 7. 24 (m, 6 H), 7. 07 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6Hz, 2H), 3. 68 (s, 2H)
Ma s s, / e : 407 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 28
5 - [2- (2—クロ口フエニル) ァセチルァミノ] _3_ (3—クロ口一 4—フノレオロフェニ ル） 一 4— ( 4—ピリジル） ィソォキサゾール
— NMR (DMS 0- d 6) 0 : 1 1. 1 5 (b s , 1 H), 8. 54 (d d， J = 1. 5H z， 4. 4H z, 2 H), 7. 63 (d d, J = 2. 1 H z , 7. 1 H z, 1 H), 7. 50 ( t , J = 8. 9H z, 1 H), 7. 45〜 7. 27 (m, 5H), 7. 1 9 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4H z， 2H)， 3. 87 (s， 2H)
Ma s s, / e : 441 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 29
3— (3—ブロモー 4—フルオロフェニル) _5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4_ (4ーピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （3—ブロモ一4—フルオロフェニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキ サゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 57 (d d， J = 1. 5Hz , 4. 2H z, 2H)， 7. 7 2 (d d, J = 1. 9H z， 6. 6H z, 1 H), 7. 30〜 7. 26 (m, 1 H)， 7. 1 0 (t, J = 8. 5H z , 1 H), 7. 05 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2H z， 2H), 4. 6 9 (b s， 2H)
Ma s s, m/ e : 333 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3 - (3—ブロモ一4一フルオロフェニル） - 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4 一ピリジノレ） イソォキサゾール
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 1 (d d, J = = 1. 5 H z , 4. 2 H z , 2H), 7 . 6
8 (d d， J = 2. 3H z, 6. 6H z, 1 H), 7. . 50 (b s, 1 H), 7. 42— 7. 37
(m, 3H), 7. 27〜7 . 1 8 (m, 3H), 7. 07 "， J = 8. 5H z: , 1 H), 6 . 9
0 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2H z , 2H)， 3. 76 (s , 2H)
Ma s s , m/ e : 45 1 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 30
3 - (3—ブロモ一4—フルオロフェニル） - 5 - [2 - (2—クロ口フエニル） ァセチルァ: ノ] — 4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾ一ル
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6H z, 2 H), 7. 6 9 (d d， J = 2. 3 H z , 6. 6H z, 1 H), 7. 54 (b s , 1 H), 7. 46~7. 43 (m, 1 H), 7. 34~7. 29 (m, 3H), 7. 2 1〜7. 20 (m， 1 H), 7. 08 (t , J =8. 5Hz， 1 H), 6. 99 (d d , J = 1. 5H z， 4. 6H z, 2 H), 3. 8 7 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 487 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 3 1
3 - (3—ブロモー 4—フルオロフェニル） 一5— [2— （3—メ トキシフエニル） ァセチルァ ミノ] 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 2 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2H z, 2H)， 7. 6 7 (d d, J = 2. 3H z, 6. 4H z, 1 H), 7. 53 (b s , 1 H), 7. 31 (t， J = 7. 7H z , 1 H), 7. 20— 7. 1 8 (m, 1 H), 7. 08 (t , J = 8. 4H z, 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 2H z , 3H), 6. 83 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 6. 78 (b s, 1 H), 3. 80 (s, 3 H), 3. 72 (s， 2 H)
Ma s s , m/ e : 482 (M+) , 1 2 1 (b a s e) 実施例 32
3— （3—ブロモ _4—フルオロフェニル） 一 5— (3—フエニルプロピオニルアミ — 4— ( 4一ピリジル）—ィソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1.
7 (d d, J = 1. 9Hz， 6. 6H z, 1H), 7. 5 ί
(m， 6 H), 7. 08 ( t , J = 8. 1 H z , 1 H), 6
6 H z , 2H)， 3. 01 (t， J =7. 3Hz, 2H),
Ma s s, m/ e : 465 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 33
5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一3— (3, 4—ジクロ口フエニル） 一4— ( 4一ピリジノレ) ィソォキサゾール
a) 5_アミノー 3— (3, 4—ジクロ口フエニル） -4- ( 4—ピリジノレ) イソォキサゾール — NMR (CDC 13) δ ： 8. 57 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5Hz， 2 H), 7. 5 9 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 43 (d, J = 8. 3 H z , 1 H), 7. 20 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 3Hz, 1 H), 7. 05 (d d， J = 1. 6 H z , 4. 5 H z , 2 H), 4. 89 (b s, 2H)
Ma s s, m/ e : 305 (M+) , 63 (b a s e)
b) 5 - (フエニルァセチルアミノ) —3— (3, 4—ジクロロフエニル) 一 4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 51 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 3 H z , 2H), 7. 5 5 (b s， 1 H), 7. 54 (d， J = 2. 3 Hz, 1 H), 7. 42— 7. 34 (m, 4H), 7. 27〜7. 24 (m, 2H), 7. 1 1 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 4Hz， 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 6H z, 4. 3Hz， 2H)， 3. 76 (s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 423 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 34
5— [(2—クロ口フエ二ノレ) ァセチルァミノ"！ 一3— （3, 4—ジクロ口フエ二ノレ） -4- (4 一ピリジル） イソォキサゾール
H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5Hz， 2H), 7. 7 0 (b s , 1 H), 7. 56 (d, J = 2. 1 H z, 1 H), 7. 46〜7. 39 (m, 2H), 7. 35〜7. 28 (m， 3H), 7. 1 3 (d d, J = 2. 1Hz, 8. 3Hz, 1 H), 6. 99 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5Hz, 2H)， 3. 87 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 457 (M+)， 125 (b a s e) 実施例 35
3— （3, 4—ジクロ口フエ二ル） 一 5— (3—フエニルプロピオニルアミノ） _4一 （4—ピ リジル） ィソォキサゾール
— NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4Hz, 2 H), 7. 72 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 65 (d, J = 1. 9 H z , 1 H), 7. 33〜7. 2 5 (m， 3H), 7. 24— 7. 18 (m, 3H), 7. 10 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 4H z , 2H)， 2. 86 (t, J = 7. 3Hz， 2H), 2. 68 ( t , J = 7. 3Hz， 2 H)
Figure imgf000032_0001
実施例 36
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ"] 一 3— (2, 6—ジクロロフエニル） 一 4— (4 一ピリジル） ィソォキサゾーノレ
a) 5—ァミノ一 3— (2, 6—ジクロロフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾール H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 36 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 6 H z, 2 H), 7. 64〜7. 54 (m, 5H)， 6. 90 (d d， J = 1. 9Hz， 4. 6Hz， 2 H)
Ma s s, m/ e : 305 (M+) , 63 (b a s e)
b) 5— [(2—クロ口フエ二ノレ） ァセチルァミノ] —3— (2, 6—ジク口口フエニル) -4- (4—ピリジル） ィソォキサゾール
!H-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1 1. 44 (b s, 1 H), 8. 44 (d d， J = 1. 7H z, 4. 6Hz, 2 H), 7. 67— 7. 58 (m, 3H)， 7. 46〜7. 40 (m, 2H), 7. 33〜7. 29 (m, 2H), 6. 99 (d d， J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 93 (s， 2H)
Ma s s, m/ e : 457 (M+)， 125 (b a s e 実施例 37 3 - (2, 6—ジクロ口フエニル） 一5— (3 _フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4—ピ リジル） イソォキサゾール
JH-NMR II (CDC 13) δ ： 8. 38 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4H z , 2 H)， 8. 1 0 (b s , 1 H), 7. 38〜7. 1 8 (m, 8 H), 6. 86 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4 H z, 2 H), 3. 01 (t, J = 7. 3 H z , 2H), 2. 78 (t, J = 7. 3H z, 2 H) Ma s s, m/ e : 437 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 38
3— (3, 5—ジクロ口フエ二ノレ) 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 ( 4—ピリジル) ィソォキサゾーノレ
a)_5—ァミノ一 3— (3^_5—ジクロ口フエニル) -4 - ( 4—ピリジノレ) イソォキサゾール
- NMR (DMSO— d 6) δ ： 8. 47 (d d, J = 1. 6H z， 4. 5 H z ， 2H), 7.
75 , 7. 4；!〜 7. 37 (b s , 2H), 7. 35 (d, J = l.
9 H z , 2H)， 7. 06 (d d, J = 1. 6H z, 4. 5 H z , 2H)
M a s s， m/e : 305 (M+), 63 (b a s e)
b) 3 - (3, 5—ジクロロフエ:ニル) - 5 - (フエニルァセチルアミノ） 一 4 -一 ( 4—ピリジ ル） ィソォキサゾール
H- - NMR (CDC 13) δ ： 8 . 5 2 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4H z, 2H)， 7. 6
0 (b s， 1 H), 7. 42〜7. 36 (m, 4H), 7. 28— 7. 23 (m, 4H)
(d d， J = 1. 5H z, 4. 4H z , 2H), 3. 76 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 423 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 39
5— [(2—フルオロフェニル） ァセチルァミノ] —3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一4一 （4 —ピリジル） ィソォキサゾーノレ
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 3 (d d, J =4. 5H z， 6. 2H z, 2 H) , 7. 7 9〜7. 72 (b s , 1 H), 7. 42 ( t , J = 1. 7H z, 1 H), 7. 3 9〜7. 09 (m, 6H)， 6. 97 (d d, J =4. 5 H z , 6. 2H z， 2H), 3. 77 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 441 (M+)， 1 09 (b a s e) 実施例 40
5 - [( 2—クロ口フエニル) ァセチノレアミノ] ー3— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一4— (4 —ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 55 (d d， J =4. 4Hz, 6. 2Hz, 2 H) , 7. 5 5〜7. 50 (b s, 1 H), 7. 47〜7. 40 (m, 2H), 7. 36〜7. 29 (m, 3 H), 7. 28— 7. 24 (m, 2 H), 6. 99 (d d, J =4. 4Hz, 6. 2H z, 2H), 3. 87 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 457 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 41
3 - (3, 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4—ピ リジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 3H z, 2H), 7. 5 6〜7. 52 (b s， 1 H), 7. 42 ( t , J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 33〜7. 1 6 (m, 7H)， 6. 96 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 3Hz, 2H)， 3. 01 ( t , J=7. 3H z, 2H), 2. 75 (t, J = 7. 3 H z , 2 H)
Ma s s, m/e : 437 (M+), 91 (b a s e) 実施例 42
5 - (フエ二ルァセチルァミノ） _4一 （4一ピリジル） _3_ (2, 3, 4—トリフノレオロフ ヱニル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 4一 （4一ピリジル） 一3— （2, 3, 4一トリフルオロフェニル） イソォキ サゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d， J = l. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 7. 2 3〜7. 19 (m， 1 H), 7. 09〜7. 03 (m, 1H)， 6. 99 (d d， J = 1. 5H， 4. 4Hz, 2H), 4. 95 (b s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 291 (M+)， 63 (b a s e J
b) 5- (フエ-ルァセチルァミノ) 一 4— (4—ピリジル） —3— (2, 3.— 4—トリフルォ 口フエ二ノレ） イソォキサゾーノレ
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d, J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 7. 6 7 (b s , 1 H), 7. 43〜7. 35 (m， 3H)， 7. 30~7. 27 (m, 2H), 7. 22 〜7. 18 (m， 1 H), 7. 09〜7. 05 (m, 1H)， 6. 80 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H)， 3. 77 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 409 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 43
5— [2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —4一 （4—ピリジル） 一 3— (2, 3, 4—トリフルオロフェニル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 47 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2Hz， 2 H), 7. 7 5 (b s， 1 H), 7. 35〜7. 30 (m, 4H), 7. 23〜7. 19 (m, 1 H), 7. 10 〜7. 03 (m， 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2Hz, 2H), 3. 89 (s， 2H)
Ma s s, m/ e : 443 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 44
5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— ( 4一ピリジ /レ) —3— (2, 4, 5—トリフルオロフ ェニル） イソォキサゾ一ル
a) 5—ァミノ一 4一 （4一ピリジル） 一3— (2, 4, 5—トリフルオロフェニル） イソォキ サゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H)， 7. 4 0〜7. 34 (m, 1 H), 7. 00〜6. 92 (m, 3H), 4. 94 (b s , 2H)
Ma s s, m/e : 291 (M+), 63 (b a s e)
b) 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— ( 4一ピリジノレ) —3— (2, 4, 5—トリフルォ 口フエニル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2Hz, 2H), 7. 6 3 (b s, 1H)， 7. 41~7. 28 (m, 7H), 6. 94〜6. 88 (m, 1 H), 6. 80 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 1 H), 3. 77 (s， 2 H) Ma s s, m/ e : 409 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 45
5― 2— _(2—クロ口フエニル) ァセチルァミノ] -4- ( 4一ピリジル) - 3 - (2,_ 4
5—トリフルオロフェニル） ィソォキサゾール
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 47 (d d, J = 1. 5H z, 4. 6H z, 2H), 7. 6 9 (b s , 1 H), 7. 47〜7. 44 (m， 1 H), 7. 37〜7. 30 (m, 4H), 6. 95 〜6. 89 (m, 3H) 3. 89 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 443 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 46
5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） 一3— （2, 4, 5—トリフ ルオロフェニル) イソォキサゾーノレ
aH-NMR (DMS 0- d 6) 0 : 1 1. 00 (b s， 1 H), 8. 47 (d d, J = 1. 5 H z, 4. 4H z , 2H), 7. 83〜7. 66 (m, 2H), 7. 32〜7. 28 (m, 2H), 7. 23— 7. 20 (m， 3 H), 7. 0 1 ( d d , J = 1. 5 H z , 4. 4H z , 2H)， 2. 88 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 2. 71 (t， J = 7. 3 H, 2 H)
Ma s s, m/ e : 423 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 47
5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピリジル） 一 3— (2, 4, 6—トリフルオロフ ヱニル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 4— (4一ピリジル） 一 3— （2, 4, 6—トリフルオロフェニル） イソォキ サゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 1 (d d, J = 1. 5H z， 4. 6H z, 2H), 7. 0 3〜6. 64 (m, 4H)， 4. 96 (b s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 291 (M+)， 63 (b a s e)
b) 5— （フエ二ルァセチルァミノ） _4一 ( 4一ピリジノレ) 一 3— （2， 4, 6—卜リフノレオ 口フエ二ノレ） イソォキサゾーノレ ^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 45 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 5 3 (b s , 1 H), 7. 43— 7. 35 (m, 3H), 7. 29〜7. 27 (m, 2H)， 6. 8 1 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4H z, 2 H), 6. 75— 6. 70 (m, 2 H), 3. 78 (s, 2H)
Ma s s, mノ e : 409 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 48
5- [2- (2—クロ口フエニル) ァセチルァミノ"] _4一 （4—ピリジル） 一3— （2, 4,
6—トリフルオロフェニル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4H z， 2H), 7. 7 7 (b s, 1 H), 7. 47〜7. 45 (m， 1 H), 7. 37〜7. 30 (m， 3H)， 6. 9 1 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4H z, 2H), 6. 76— 6. 70 (m, 2H), 3. 90 (s, 2H)
Ma s s, / e : 443 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 49
5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4一 ( 4—ピリジノレ) —3— (2, 4, 6—トリフ ノレオロフヱ二ノレ） イソォキサゾーノレ
^-NMR (DMSO— d 6) δ ： 1 1. 1 0 (b s, 1 H), 8. 46 (d d, J = 1. 5 H z, 4. 2H z, 2 H), 7. 44〜7. 39 (m, 2 H), 7. 32〜7. 29 (m， 2H), 7. 23〜7. 20 (m, 3 H), 6. 98 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2H z， 2H), 2. 89 ( t , J =7. 3Hz, 2 H), 2. 73 (t, 1 = 7. 3H, 2 H)
Ma s s, m/ e : 423 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 50
5— （フエ二ルァセチノレアミノ） 一4一 （4一ピリジル） 一 3_ (3, 4， 5—トリフルオロフ ェニノレ） イソォキサゾーノレ
a) 5—ァミノ _4一 （4一ピリジル） - 3 -_(3._ 4, 5—トリフルオロフェニル） ィソォキ サゾール !H-NMR (CDC 1 3) 5 ： 8. 58 (d d, J = 1. 9H z, 4. 6H z, 2H), 7. 0 9〜7. 05 (m, 4H)， 4. 90 (b s , 2 H)
Ma s s , / e : 29 1 (M+, b a s e)
b) 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） 一 3_ (3, 4, 5—トリフルォ 口フエニル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 52 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z， 2H), 7. 6 6 (b s , 1 H), 7. 41〜7. 23 (m, 5H)， 7. 0 1 (d d, J = 6. 5H z, 8. 0 H z, 2H), 6. 90 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4H z， 2H), 3. 74 (s， 2H) Ma s s, m/ e : 409 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 5 1
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] -4- (4一ピリジル） 一3— (3, 4, 5—ト リフノレ才ロフエ二ノレ） イソ才キサゾーノレ
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z, 2H), 7. 7
6 (b s , 1 H), 7. 44〜7. 42 (m， 1 H), 7. 33〜7. 28 (m, 3H)， 7. 02 (d d, J = 6. 5 H z , 7. 7H z, 2H), 6. 99 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4H z ,
2H), 3. 85 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 443 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 52
5- (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4一 （4一ピリジル） 一3— (3, 4, 5—トリフ ルオロフェニノレ） イソォキサゾ一ノレ
^-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1 0. 93 (b s, 1 H), 8. 52 (d d， J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2H), 7. 36 (d d， J = 6. 9H z, 8. 4H z， 2H), 7. 30〜7. 27 (m, 2H), 7. 23〜7. 1 9 (m， 3H)， 7. 09 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4 H z, 2H), 2. 86 (t, J = 7. 5H z, 2H), 2. 68 (t, J = 7. 5H z, 2 H) Ma s s , m/ e : 423 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 53 3— （2—メ上キシフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） _4一 （4—ピリジル） イソ ォキサゾール
a)— 5—アミノー 3— （2—メ トキシフエ-ル） 一4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ一ル iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2H z, 2H), 7. 4 9〜7. 40 (m， 2H), 7. 04 (t d， J = 1. OH z , 7. 8H z, 1 H), 6. 97 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2H z, 2H), 6. 85 (d, J = 7. 8H z， 1 H), 4. 88〜 4. 77 (b s , 2H), 3. 37 (s, 3 H)
Ma s s, m/ e : 267 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3— (2—メ トキシフエニル） 一 5— （フエニノレアセチルァミノ） 一 4一 ( 4一ピリジノレ) ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 39 (d d, J = l . 5H z , 4. 2H z， 2H)， 7. 5 3〜7. 26 (m, 7H), 7. 04 (t d, J =0. 8 H z , 7. 7H z , 1 H), 6. 82〜 6. 75 (m, 3H), 3. 78 ( s , 2H), 3. 24 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 385 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 54
5― [( 2 _クロ口フエ二ノレ） ァセチノレアミノ] _3— （2—メ トキシフエ二ノレ） -4- (4—ピ リジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 40 (d, J = 6. OH z, 2H)， 7. 58— 7. 51 (b s， 1 H), 7. 50〜7. 28 (m， 6 H), 7. 05 ( t , J = 7. 3H z , 1 H), 6. 88 (d, J = 6. OH z, 2H), 6. 80 (d, J = 8. 5 H z , 1 H), 3. 90 (s, 2H), 3. 25 ( s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 41 9 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 55
3— (2—メ トキシフエニル) ー5— (3—フエニルプロピオニルァミノ) ー4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ : 8. 42 ( d , J = 5. 8H z, 2H), 7. 6 1〜 7. 54 (b s, 1 H), 7. 50〜7. 40 (m， 2H), 7. 32— 7. 1 7 (m， 5 H), 7. 05 (m, 1 H), 6. 87 (d d, J = 1. 5Hz 4. 6Hz, 2H), 6. 80 (d, J =8. 1 H z, 1 H), 3. 26 (s， 3H), 3. 01 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 76 (t, J = 7. 3Hz, 2H)
Ma s s, m/ e : 399 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 56
3- (4—メ トキシフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4—ピリジル） イソ ォキサゾール
a) 5_アミノー 3— （4—メ トキシフエ-ル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 6Hz, 2 H), 7. 3 5 (d t， J = 2. 5Hz, 8. 9Hz, 2H), 7. 07 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H), 6. 88 (d d, J = 2. 5Hz, 8. 9Hz， 2H), 4. 76 (b s, 2H), 3. 8 2 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 267 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3— (4ーメ トキシフエニル) —5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— ( 4 _ピリジル) ィソォキサゾール
XH-NMR (DMSO-d 6) δ ： 1 0. 99 (b s， 1 H), 8. 46 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2H), 7. 36〜7. 24 (m, 7H): 7. 06 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2Hz, 2 H), 7. 02〜 6. 97 (m, 2H)， 3. 78 (s , 3 H), 3. 67 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 385 ( +) , 91 (b a s e) 実施例 57
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —3— (4—メ トキシフエニノレ） 一 4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4Hz, 2H)， 7. 5 3 (b s, 1 H), 7. 45〜7. 42 (m, 1H)， 7. 35〜7. 26 (m, 5H)， 7. 00 (d d, J = l. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 6. 88〜6. 84 (m, 2 H), 3. 87 (s, 2H), 3. 81 (s, 3H) Ma s s , m/ e : 41 9 (M+) , 1 25 ( a s e) 実施例 58
3— （4—メ トキシフエ-ル） ー5— （3—フエニルプ口ピオニルァミノ） 一4— (4—ピリジ ル） ィソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 4H z， 4. 5H z， 2 H), 7. 7 7 (b s , 1 H), 7. 32— 7. 1 6 (m, 7H), 6. 98 (d d, J = 1. 4H z, 4. 5 H z， 2H), 6. 88〜 6. 83 (m， 2 H), 3. 8 1 (s， 3H), 3. 00 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 2. 75 ( t, J = 7. 4H z， 2 H)
Ma s s , m/ e : 399 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 59
5— _「（ 2—クロ口フエニル) プロピオニルァミノ Ί —3— （4—メ トキシフエニル) —4— (4
—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (DMSO— d 6) 5 : 1 0. 8 1 (b s , 1 H), 8. 5 1 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6Hz, 2 H), 7. 44〜 7. 4 . (m， 1 H)， 7. 30— 7. 24 (m, 5H), 7.
09 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2 H), 6. 99 (d, J = 6. 6 H z , 2H), 3.
79 (s， 3H), 2. 95 (t, J = 7. 3 H z, 2 H), 2. 69 ( t , J = 7. 3H z , 2
H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 267 (b a s e) 実施例 60
5 - [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] 一 3— (4—メ トキシフエニル） -4- (4 一ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d, J =5. 8H z, 2H)， 7. 99 (b s， 1 H), 7. 28 (d, J = 8. 9H z, 2H), 7. 20〜7. 1 8 (m, 3 H), 7. 07〜7. 05 (m, 1 H), 6. 99 (d， J = 5. 8H z , 2H), 6. 85 (d, J =8. 9Hz, 2H), 3. 8 1 (s, 3 H), 2. 97 ( t , J = 7. 1 Hz, 2H), 2. 74 ( t , J = 7. 1 H z, 2H) Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 1 35 (b a s e) 実施例 6 1
5 - [(4一クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] —3— （4ーメ トキシフエ二ル） -4- (4 一ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (DMSO-d 6) δ ： 10. 77 (b s, 1 H), 8. 50 (d d, J = 1. 7H z， 4. 4H z, 2H), 7. 33 (d, J =8. 3H z, 2H), 7. 28 (d, J = 8. 9H z， 2H), 7. 22 (d, J =8. 3H z , 2H)， 7. 06 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4 Hz, 2H), 6. 99 (d, J =8. 9Hz, 2H)， 3. 78 (s, 3H), 2. 84 ( t , J =7. 3Hz， 2H), 2. 66 ( t , J = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+)， 125 (b a s e) 実施例 62
3— （4—メ トキシフエ二ル） 一5— [(2_メチルフエニル） プロピオニルァミノ」 _4一 （4
—ピリジル） イソォキサゾール
^- MR (DMSO— d6) δ ： 10. 77 (b s, 1 H), 8. 51 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6Hz, 2H)， 7. 29 (d, J = 8. 9Hz, 2 H), 7. 16〜7. 10 (m, 4 H), 7. 08 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 6. 99 (d， J = 8. 9Hz， 2H), 3. 78 (s， 3H), 2. 83 ( t , J = 7. 5Hz, 2H), 2. 62 (t， J = 7. 5 H z , 2H), 2. 27 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 41 3 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 63
3— （4—メ トキシフエニル） 一 5— [(3—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] _4一 （4 一ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 47 (d, J =5. 8H z, 2H), 7. 73 (b s, 1H),
7. 28 (d, J = 8. 6Hz, 2H)， 7. 17 ( t , J = 7. 7H z , 1 H), 7. 04— 7.
00 (m, 3H), 6. 97 (d, J =5. 8Hz， 2H), 6. 85 (d， J = 8. 6 H z , 2
H), 3. 80 (s, 3H), 2. 96 (t, J = 7. 3Hz, 2H)， 2. 73 (t， J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 31 (s, 3 H)
Ma s s, m/e : 41 3 (M+), 実施例 64
3— （4一エトキシフエニル） 一 5— _(フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） イソ ォキサゾール
a ) 5—ァミノ一3— (4—エトキシフエ-ル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾーノレ ー NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 2 (d d, J = 1. 6H z , 4. 5H z, 2H), 7. 3
3 (d t, J = 2. 5H z, 8. 9 H z , 2H), 7. 07 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5H z , 2H), 6. 87 (d t, 1 = 2. 5 H z , 8. 9 H z , 2H), 4. 83 (b s , 2H)， 4. 0
4 (q， J = 6. 9Hz, 2H), 1. 42 ( t , J = 6. 9H z, 3 H)
Ma s s, m/ e : 281 (M+, b a s e)
b) 3 - (4—エトキシフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 4 6 (d d, J = l. 9H z, 4. 6 H z , 2H), 7. 5
5 (b s , 1 H), 7. 40〜7. 3 1 (m, 3H), 7. 27— 7. 24 (m, 4H)， 6. 9 1 (d d， J = 1. 9H z， 4. 6 H z , 2 H), 6. 83 (d, J = 8. 9H z, 2 H), 4. 0
2 (q, J = 6. 9Hz, 2 H), 3. 75 ( s , 2H), 1 - 40 ( t , J = 6. 9H z, 3 H) Ma s s, m/ e : 399 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 6 5
5 - ( 2 _クロ口フエ二ルァセチルァミノ ) —3— (4—エトキシフエニル） 一4— (4一ピリ ジ Λ^) ィソォキサゾール
^-NMR (DMS O— d 6) 5 : 1 1. 02 (b s , 1 Η), 8. 52 (d d, J = 1. 9H z, 4. 6H z， 2H), 7. 44〜7. 42 (m， 1 H), 7. 38— 7. 36 (m, 1 H), 7. 32〜7. 27 (m, 4H), 7. 1 6 (d d, J = 1. 9H z, 4. 6H z, 2H), 6. 97 (d， J = 8. 9H z, 2H), 4. 05 (q, J = 6. 9H z， 2H)， 3. 75 (s， 2 H), 1. 32 (t, J = 6. 9Hz, 3 H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 66
3— (4—エトキシフエニル） -5- (3—フエニルプロピオニルアミノ） -4- (4—ピリジ ル） _ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 46 (d d, J = -- 1. 5Hz, 4. 4H z , 2H), 7. 7
6 (b s , 1 H), 7. 30〜 7. 1 7 (m, 7H), 6. 97 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4
Hz, 2H), 6. 83 (d, J = 8. 9Hz, 2H) ' 4. 02 (q, J = 6. 9Hz, 2H),
2. 99 (t, J = 7. 5H z ， 2H), 2. 74 (t , J = 7. 5Hz, 2H), 1. 40 (t,
J = 6. 9Hz, 3H)
Ma s s, m/e : 413 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 67
3- (2—フルォロ一 4—メ トキシフエニル） 一 5— (フエニルァセチルアミノ） —4— (4一 ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— (2—フルオロー 4—メ トキシフエニル） _4一 （4一ピリジル） イソォ キサゾ一ノレ
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 49 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 6 H z , 2H), 7. 3 8 (t, J = 8. 2 H z , 1 H), 7. 00 (d d, 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 6. 76 (d d, J =6. lHz， 8. 2Hz, 1 H), 6 - 61 (d d, J = 2. 7Hz， 1 1. 9Hz， 1 H), 4. 84 (b s, 2H), 3. 82 (s， 3H)
Ma s s, m/ e : 285 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3 - (2_フルォロ一 4—メ トキシフエニル） -5- (フエ二ルァセチルァミノ） —4— (4 —ピリジル） ィソォキサゾ一ル
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 41 (d, J = 5. 97H z , 2H), 7. 72 (b s， 1 H), 7. 41〜7. 26 (m, 4H), 6. 81 (d, J = 5. 9Hz, 2H), 6. 75 (d d， J = 2. 3， 8. 4Hz， 1 H), 6. 56 (d d, J = 2. 3Hz, 1 1. 5H z, 1 H), 5. 75 (d, J = 7. 7Hz, 2H), 3. 81 (s, 3H), 3. 76 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 68
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —3— （2—フノレオロー 4—メ 卜キシフエ-ル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ一ル
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1 1. 1 9 (b s , 1 Η), 8. 48 (d d， J = 1. 5Η ζ， 4. 6Hz, 2Η), 7. 48〜7. 38 (m, 3 Η), 7. 33〜7. 28 (m, 2 Η), 7. 09 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 Η ζ , 2Η)， 6. 94 ( s , 1 Η), 6. 91〜6. 90 (m, 1 Η), 3. 90 (s, 2Η)， 3. 81 (s， 3 Η)
Ma s s, m/ e ： 437 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 69
3 - (2—フルオロー 4ーメ トキシフエニル） 一 5_ (3—フエニルプロピオニルァミノ） _4 一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 37 (d, J =5. 78 H z , 2H), 7. 34 ( t , J = 8. OH z , 1 H), 7. 30— 7. 17 (m， 5H), 6. 88 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2Hz, 2H), 6. 74 (d d, J = 2. 3Hz， 8. 48Hz， 1H), 6. 56 (d d, J =2. 3Hz, 1 1. 5H z, 1 H), 3. 79 (s , 3H), 3. 00 (t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 76 ( t , J = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s, m/e : 41 7 (M+), 91 (b a s e) 実施例 70
3— （4一フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一 ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— (4—フルォロ一 3—メ トキシフエニル） ー4一 （4一ピリジル） イソォ キサゾ一ノレ
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 55 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4H z , 2H), 7. 1 0〜7. 01 (m, 4H), 6. 91 ~6. 87 (m, 1H), 4. 87 (s, 2H), 3. 78 (s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 285 (M+) , 151 (b a s e)
b) 3— （4—フルオロー 3—メ 卜キシフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4 —ピリジル） ィソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz, 2H)， 7. 5 3 (b s, 1H), 7. 42〜7. 35 (m, 4H), 7. 28— 7. 24 (m, 1 H), 7. 05 〜6. 98 (m, 2H), 6. 92 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz， 2H)， 6. 83— 6. 79 (m, 1 H), 3. 76 (b s, 2H), 3. 75 (s, 3 H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 71
5- 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （2—フルォロ _4ーメ トキシフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 51 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2Hz, 2 H), 7. 6 3 (b s , 1 H), 7. 46〜7. 42 (m, 1 H), 7. 35— 7. 28 (m， 3H), 7. 05 〜6. 99 (m, 4H)， 6. 85〜 6. 80 (m, 1 H), 3. 87 (s， 2H), 3. 75 (s， 3H)
Ma s s, m/ e : 437 (M+)， 125 (b a s e) 実施例 72
3- (4—フルオロー 3—メ トキシフエ二ル） 一5— (フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4 -ピリジル） ィソォキサゾール
H— NMR (CDC 13) δ ： 8. 51 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz， 2H)， 7. 6 9 (b s, 1 H), 7. 32〜7. 1 6 (m, 5H), 7. 05— 7. 01 (m， 2H), 6. 98 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H)， 6. 84— 6. 79 (m, 1 H), 3. 74 ( s , 3H), 3. 00 (t, J = 7. 3Hz， 2H), 2. 75 ( t, J = 7. 3H z, 2 H) Ma s s, m/e : 41 7 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 73
3— （2, 3—ジメ トキシフエニル） _5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— ( 4一ピリジル) ィソォキサゾ一ル
a) 5—アミノー 3_ (2, 3—ジメ トキシフエ二ル） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾー V
^-NMR (CDC 1 3) δ 8. 4 3 (d d， J = 1. 7H z , 4. 5H z , 2H), 7. 0 9 ( t , J = 7. 7H z , 1 H), 7. 0 2 (d d, J = 1. 7H z , 8. 5 H z , 1 H), 6. 9 9 (d d, J = 1. 7 H z , 4. 5 H z， 2H)， 6. 9 2 (d d, J = 1. 7H z , 7. 7H z, 1 H), 4. 9 1〜4. 8 5 (b s , 2H), 3. 8 6 ( s , 3H), 3. 5 9 ( s， 3 H) Ma s s , m/e : 2 9 7 (M+)， 5 1 (b a s e)
b) 3 - (2, 3—ジメ トキシフエ二ル） _ 5— （フエニノレアセチルァミノ） 一4— (4一ピリ ジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 6 (d d， J = 1. 5 H z , 4. 6 H z， 2H), 7. 6 5〜7. 5 8 (b s , 1 H), 7. 4 3〜 7. 3 3 (m， 3H), 7. 2 9 (d, J = 6. 2H z, 2H), 7. 0 9 ( t , J = 7. 8H z， 1 H), 7. 0 1 (d d, J = 1. 5H z， 8. 5 H z, 1 H), 6. 9 0 (d d, J = 1. 5H z, 7. 8H z , 1 H)， 6. 8 0 (d d, J = 1. 5H z， 4. 6H z , 2H), 3. 8 3 ( s , 3H), 3. 7 9 ( s , 2H), 3. 48 ( s , 3H) Ma s s , m/e : 4 1 5 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 74
5 - [(2—クロ口フエ二ノレ) ァセチノレアミノ] —3— （2, 3—ジメ トキシフエニノレ） — 4 - (4 一ピリジル） イソォキサゾール
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 8 (d, J =5. 8H z , 2H), 7. 8 3— 7. 7 5 (b s , 1 H), 7. 5 0— 7. 2 7 (m, 4H), 7. 0 9 ( t , J = 8. OH z , 1 H), 7. 0 1 (d d， J = 1. 5 H z， 8. OH z , 1 H), 6. 9 4〜6. 8 9 (m, 3 H)， 3. 9 0 ( s , 2H)， 3. 8 3 ( s , 3 H), 3. 49 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 44 9 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 7 5
3— (2, 3—ジメ トキシフエニル） 一5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— (4一 ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 7 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z, 2H)， 8. 0 0〜7. 8 0 (b s , 1 H), 7. 3 2〜7. 1 7 (m, 5H), 7. 1 0 ( t , J =8. 5H z, 1 H), 7. 0 2 (d d, J = l . 5H z , 8. 5H z , 1 H), 6. 9 1 (d d, J = 1. 5 H z, 7. 7H z , 1 H), 6. 8 9 (d d, J = 1 - 5 H z , 4. 6 H z, 2H), 3. 8 3 ( s , 3H), 3. 5 0 ( s , 3H), 3. 0 1 ( t， J = 7. 3 H z , 2H), 2. 7 6 ( t , J = 7. 3H z , 2H)
Ma s s , m/ < 4 2 9 (M+) 9 1 (b a s e) 実施例 7 6
3- (3， 4ージメ トキシフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） ー4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾーノレ
a) 5—アミノー 3— (3, 4ージメ トキシフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾ一_ ;
:H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2 H), 7. 1 0 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2H), 6. 9 9 (d, J = 1. 9 H z , 1 H), 6. 9 3 (d d， J = 1. 9 H z , 8. 3H z， 1 H), 6. 8 2 (d, J =8. 3H z , 1 H), 4. 8 0 ( s， 2H), 3. 8 9 ( s , 3H), 3. 7 6 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 9 7 (M+)， 1 64 (b a s e)
b) 3— （3, 4—ジメ 卜キシフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリ ジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 0 (d, J =4. 4H z , 6. 2H z , 2H)， 7. 4 2 〜Ί · 3 3 (m, 4H), 7. 2 8〜7. 2 3 (m, 2 H), 6. 9 6〜6. 9 3 (m, 3H), 6 - 8 5 (d d, J = 1. 9 H z , 8. 3H z , 1 H), 6. 7 9 (d， J =8. 3H z , 1 H), 3. 8 7 ( s， 3H), 3. 7 6 ( s , 2H), 3. 7 3 (s , 3H)
Ma s s , m/ e : 4 1 5 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 7 7
5— [(2—フルオロフェニル） ァセチルァミノ] 一 3— (3, 4ージメ トキシフエニル） 一 4一 (4—ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 1 (d d, J =4. 4H z， 6. OH z , 2H), 7. 5 4〜7. 4 8 (b s， 1 H), 7. 3 9— 7. 0 8 (m, 4H), 7. 0 2 (d d, J =4. 4H z , 6. OH z , 2 H), 6. 9 5 (d， J = 2. 1 H z , 1 H), 6. 8 7 (d d, J = 2. 1 H z , 8. 2H z , 1 H), 6. 7 9 (d, J = 8. 2H z , 1 H), 3. 8 8 ( s , 3 H), 3 7 7 ( s , 2 H), 3. 7 3 (s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 3 (M+) , 1 0 9 (b a s e) 実施例 7 8
5 - 「（ 2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ 1 - 3 - (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） -4 - (4 —ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 1 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2H z， 2 Η)' 7. 5 6〜7. 5 1 (b s , 1 H), 7. 47~7. 40 (m, 1 H), 7. 3 5〜7. 2 7 (m, 3 H), 7. 0 3 (d d, J = 4. 6H z , 6. 2 H z , 2H)， 6. 94 (d， J = 1. 9H z， 1 H), 6. 8 7 (d d, J = 1. 9H z , 8. 3H z , 1 H), 6. 7 9 (d， J = 8. 3H z , 1 H)， 3. 8 7 (s， 3H), 3. 8 7 ( s， 2 H), 3. 7 3 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 44 9 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 7 9
3 - (3_^4—ジメ トキシフエニル） __ 5 __(3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4— ピリジル） イソォキサゾ一ル
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 3 (d d， J = 1. 6 H z , 4. 3H z , 2H), 7. 3 3〜7. 1 4 (m, 5H), 7. 0 2 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 3H z , 2H), 6. 94 (d, J = 1. 9 H z , 1 H), 6. 8 6 (d d, J = 1. 9H z , 8. 5H z , 1 H), 6. 7 9 (d, J = 8. 5H z , 1 H), 3. 8 8 ( s , 3 H), 3. 7 3 ( s , 3 H), 3. 0 0 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 2. 7 5 ( t , J = 7. 4H z , 2 H)
Ma s s , m./ e : 4 2 9 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 8 0
3 - (2, 6—ジメ トキシフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） ー4一 （4—ピリジル) ィソォキサゾール
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 5 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4H z , 2 H), 7. 5 7 (b s， 1 H), 7. 3 9〜7. 2 8 (m， 6 H), 6. 7 9 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4 H z , 2H), 6. 5 4 (d, J =8. 5 H z , 2 H), 3. 7 7 ( s , 2H), 3. 5 8 ( s， 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 5 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 8 1
5— [2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] _ 3— （2， 6—ジメ トキシフエ二ル） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
XH~NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 1. 1 3 (b s , 1 H), 8. 3 9 (d d - 1 i k e , 2 H), 7. 4 7〜7. 4 0 (m， 3H)， 7. 3 4~7. 3 0 (m， 2H), 6. 9 8 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 6. 75 (d, J = 8. 5 H z , 2 H) , 3. 9 0 (s， 2H), 3. 5 9 (s , 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 5 0 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 8 2
3— （2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3 _ (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 4_ (4—ピリジル） イソォキ サゾール
^-H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 2 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 0
8 (d d, J = l . 5H z , 4. 6H z , 1 H), 6. 9 1—6. 8 0 (m, 4H), 5. 78 ( s , 2H)， 4. 8 8 (b s , 2H)
Ma s s , m/ e : 2 8 1 (M+)， 6 3 (b a s e)
b) 3 - (2， 3—メチレンジォキシフエ-ル） 一 5— (フエ-ルァセチルァミノ） 一4— (4 一ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ 8. 4 5 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2 H)， 7. 5
6 (b s , 1 H), 7. 4 1〜7. 3 6 (m， 3H), 7. 2 8— 7. 2 6 (m, 2H), 6. 9 0 〜6. 8 1 (m, 5H), 5. 70 ( s， 2 H), 3. 7 7 (s， 2 H)
Ma s s , mZ e : 3 9 9 (M+) , 9 1 (b a s e) 207
実施例 83
3— (2, 3—メチレンジォキシフエニル） 一 5— [2— （2—クロ口フエ二ノレ） ァセチルアミ ノ] 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
^- MR (CDC 13) δ 8. 47 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 6Hz, 2H), 7. 6 3 (b s, 1 H), 7. 45〜7. 43 (m, 1 H), 7. 35〜7. 29 (m, 3H), 6. 99 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2 H), 6. 89— 6. 81 (m, 3H), 5. 71 ( s , 2H), 3. 88 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 84
3— _( 3.—4—メチレンジォキシフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4ーピ リジル） イソォキサゾール
a)— 5—ァミノ一 3— (3, _ 4—メチレンジォキシフエニル） 一4一 （ 4一ピリジル) _ィ_ ^ォ サゾーノレ
!H-NMR (DMSO— d6) δ ： 8. 41 (d d, J = l. 5Hz, 4. 6Hz, 2H)， 7. 18 (b s , 2H), 7. 04 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H), 6. 93 (d, J =8. 1 H z , 1 H), 6. 82 (d, J = 1. 5Hz, 1 H), 6. 78 (d d, J = 1. 5H z, 8. 1 H z , 1 H), 6. 05 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 281 (M+) , 148 (b a s e)
b) 3 - (3, 4ーメチレンジォキシフエニル) 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） _4一 （4 一ピリジル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 49 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 2H), 7. 6 2 (b s, 1 H), 7. 42〜7. 35 (m, 3H), 7. 28-7. 24 (m, 2H), 6. 92 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 2H), 6. 85 (d， J = 1. 5Hz， 1 H), 6. 8 2 (d d, J = l. 5H z, 8. 1Hz, 1 H), 6. 76 (d, J =8. 1 H z , 1 H), 5. 99 ( s， 2H), 3. 76 (s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 399 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 85
5 - [(2—クロ口フエ二ノレ） ァセチ ^/レァミノ Ί 一 3— (3, 4—メチレンジォキシフエ二ノレ) - 4- (4—ピリジル） イソォキサゾール
iH— NMR (CDC 13) δ ： 1 1. 02 (b s , 1 Η), 8. 52 (d d, J = 1. 4H z, 4. 7H z, 2H), 7. 43〜7. 38 (m, 1 H), 7. 37~7. 33 (m， 1H), 7. 3 2〜7. 25 (m, 2 H), 7. 1 6 (d d, J = 1. 4H z， 4. 7Hz， 2 H), 6. 95 (d, J =8. 1 H z, 1 H), 6. 8 9 (d, J = l. 5H z, 1 H)， 6. 8 1 (d d, J = 1. 5 H z, 8. 1 Hz, 1 H), 6. 06 (s， 2H)， 3. 84 (s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 86
3 - (3,_4—メチレンジォキシフエニル） _— 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ）一 4— (4
—ピリジル）—ィソォキサゾール
1 H- -NMR (DMSO- - d 6) δ : 1 0. 78 (s, 1 H), 8. 51 (d d, J = l- 5H z, 4. 6H z, 2H), 7. 32〜7. 1 7 (m, 5H), 7. 08 (d d, J = 1. 5H z, 4.
6H z, 21-I), 6. 97 (d, J =8. 1 H z, 1H), 6. 90 (d, J = l. 5H z, 1 H),
6. 8 1 (d d, J = l. 5H z, 8. 1 H z , 1H), 2. 86 (t, J = 7. 3H z, 2H),
2. 67 (t， J =7. 3 H z , 2 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 3 (M+), 9 1 (b a s e ) 実施例 87
3— （3, 4—エチレンジォキシフエニル） _5— (フエニルァセチルアミノ) —4— (4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3_ (3, 4—エチレンジォキシフエニル） _4一 （4一ピリジル） イソォキ サゾール
^- MR (DMSO- d 6) δ ： 8. 44 (d d, J = 1. 6H z, 4. 5 H z, 2H), 7. 1 8 (b s, 2H), 7. 06 (d d, J = 1. 6H z, 4. 5H z, 2H), 6. 88 (d, J =8. 3Hz, 1 H), 6. 8 1 (d, J =2. 1H z, 1 H), 6. 76 (d d, J = 2. 1 H z, 8. 3H z， 1 H), 4. 30— 4. 22 (m, 4H) Ma s s, m/ e : 295 (M+) , 5 1 (b a s e)
b) 3— （3, 4—エチレンジォキシフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 (4 一ピリジル） イソォキサゾ一ル
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 22 (d d， J = 1. 5 H z , 4. 6H z, 2 H) , 7. 5 1 (b s , 1 H), 7. 40〜7. 32 (m， 3H), 7. 25~7. 23 (m, 2H), 6. 91 〜6. 90 (m, 3H), 6. 79 ( s , 2 H), 4. 28〜4. 21 (m, 4H)， 3. 74 (s， 2H)
Ma s s, m/ e : 41 3 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 88
5 - [(2—クロ口フエ二ノレ） ァセチノレアミノ） 一 3— （3, 4—エチレンジォキシフエ二ノレ） 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
iH— NMR (DMSO- d 6) 6 : 1 1. 02 (b s, 1H), 8. 54 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2H), 7. 44— 7. 41 (m, 1 H), 7. 37〜7. 27 (m, 3H), 7. 1 8 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2 H), 6. 90 (d， J =8. 1 Hz, 1 H)， 6. 85 (d, J = 1. 9H z， 1 H), 6. 80 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 1 H z, 1 H), 4. 28〜 4. 23 (m, 4H), 3. 8 5 ( s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 447 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 89
3— (3, 4—エチレンジォキシフエニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4— ( 4 _ピリジル） ィソォキサゾール
^-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 0. 76 (b s, 1 H), 8. 5 1 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 30〜 7. 26 (m, 2H)， 7. 22〜 7. 1 8 (m, 3H), 7. 08 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2H), 6. 89 (d， J =8. I H z, 1 H)， 6. 84 (d， J = 1. 9Hz, 1H)， 6. 78 (d d, J = 1. 9H z , 8. 1 H z, 1 H), 4. 28〜4. 23 (m, 4H), 2. 85 (t, J = 7. 5Hz, 2H), 2. 6 5 (t, J = 7. 5H z, 2H),
Ma s s, m/ e : 427 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 90
5― (フエ二ルァセチルァミノ) 一 4一 （4一ピリジル） 一 3— (3—トリフルォロメ トキシフ _ ェニル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 4一 ( 4一ピリジル) 一 3— (3—トリフルォロメ 卜キシフエニル) イソォキ サゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 56 (d d， J = 1. 5H z , 4. 4Hz， 2H), 7. 5 3〜7. 28 (m, 4H)， 7. 05 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4Hz, 2H)， 4. 89 (b s， 2H)
Ma s s, m/ e : 321 (M+)， 63 (b a s e)
b) 5— （フエニノレアセチノレアミノ） 一 4— (4一ピリジル） - 3 - (3—トリフ 7レオロメ トキ シフエ二/レ） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 6H z, 2 H), 7. 5 2 (b s， 1 H), 7. 40〜7. 23 (m, 9H), 6. 89 (d d， J = 1. 5Hz， 4. 6 Hz， 2H), 3. 76 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 439 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 91
5- [2— (2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ -4- (4一ピリジル） -3- (3—トリ フルォロメ トキシフエ二ル） イソォキサゾール
^•H-NMR (CDC 13) 5 ： 8. 51 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 2Hz, 2H), 7. 6 5 (b s , 1H), 7. 45〜7. 37 (m, 2H)， 7. 35〜7. 24 (m, 6H), 6. 98 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 2H), 3. 87 (s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 473 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 92
5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） 一 3— （3—トリフルォロメ トキシフ 二ル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H)， 7. 5 3 (b s , 1 H)， 7. 4 3〜7. 3 9 (m, 2H), 7. 3 2~7. 1 7 (m, 7H), 6. 9 7 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6H z, 2H), 3. 0 1 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 7 5 ( t , J =7. 3H z , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 5 3 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 9 3
5- (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリジル） 一 3— （4一トリフルォロメ トキシフ ェニル） イソォキサゾ一ル
a) 5—アミノー 4一 （4—ピリジル） 一 3— （4—トリフルォロメ 卜キシフエニル） イソォキ サゾーノレ
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 7 (d d , J = 1. 5H z , 4. 5H z, 2Η), 7. 5 3〜7. 40 (m, 2Η), 7. 1 9〜7. 0 2 (m, 4Η)， 4. 8 5 (b s , 2 Η)
Ma s s , χη/ e ： 3 2 1 (M+, b a s e)
b) 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） 一 3— (4—トリフルォロメ トキ シフ ニル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 0 (d d， J = 1. 5 H z , 4. 2H z , 2H), 7. 5 9 (b s , 1 H), 7. 4 2〜7. 1 8 (m, 9H), 6. 9 0 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2 H z， 2H), 3. 7 5 ( s , 2 H)
Ma s s , m/e : 4 3 9 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 94
5— 「2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 4一 （4—ピリジル） 一 3 _ (4—トリ フルォロメ トキシフエニル) イソォキサゾ一ル
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 2 (d d， J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2 H), 7. 5 6 (b s , 1 H), 7. 4 6〜7. 4 0 (m， 3H), 7. 34〜7. 2 9 (m, 3H), 7. 2 1 〜7. 1 9 (m, 2H), 6 - 9 9 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2H z , 2H), 3. 8 7 ( s , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 7 3 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 7 実施例 95
3 - (2 _メチルフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4—ピリジル） イソォ キサゾール
a) 5—アミノー 3— （2—メチノレフエニル） 一4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 42 ( d d , J = 1. 6 H z , 4. 5 H z , 2H), 7. 3 8〜7. 32 (m, 1 H), 7. 30〜 7. 21 (m, 3H), 6. 89 (d d, J = 1. 6 Hz, 4. 5Hz， 2H)， 4. 95 (s， 2H)， 2. 10 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 251 (M+) , 65 (b a s e)
b) 3 - (2—メチルフエニル) 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ィ ソォキサゾーノレ
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 36 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2Hz, 2H), 7. 6 6〜7. 61 (b s, 1 H), 7. 45〜7. 28 (m, 6H)， 7. 24— 7. 17 (m, 3 H) , 6. 71 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2Hz， 2H), 3. 81 ( s , 2 H), 2. 03 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 369 (M+), 91 (b a s e) 実施例 96
5 - [(2—フルオロフェニル） ァセチルァミノ] —3— （2—メチルフエニル） 一4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 37 (d d， J =4. 5H z , 6. 2 H z , 2H), 7. 9 0〜7. 80 (b s , 1H), 7. 39〜7. 29 (m, 4H), 7. 25〜7. 10 (m, 4H), 6. 80 (d d, J =4. 5 H z , 6. 2H z, 2H)， 3. 82 (s， 2H), 2. 04 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 387 (M+)， 109 (b a s e) 実施例 97
5- 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ"] —3— （2—メチルフエ二ノレ） 一 4一 （4一ピリ ジル） イソォキサゾール
XH~NMR (CDC 13) δ ： 8. 38 (d d, J =4. 6H z, 6. OH z, 2 H) , 7. 6 7〜7. 6 2 (b s, 1 H), 7. 4 9〜7. 44 (m， 1 H), 7. 4 0〜7. 3 0 (m, 4H), 7. 2 4— 7. 1 8 (m, 3H), 6. 8 2 (d d, J = 4. 6 H z , 6. OH z , 2 H), 3. 9 2 ( s , 2H), 2. 04 (s , 3H)
Ma s s , m/ e : 40 3 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 9 8
3 - (2—メチルフエニル） 一 5— (3—フエニルプロピオニルアミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾ一ル
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 8 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 6 H z , 2H)， 7. 7 ：!〜 7. 6 3 (b s , 1 H), 7. 3 8〜7. 1 8 (m, 9 H), 6. 7 9 (d d, J = 1. 6 H z， 4. 6 H z , 2H)， 3. 0 3 ( t , J = 7. 3H z , 2H), 2. 8 0 ( t , J = 7. 3 H z， 2H), 2. 0 5 ( s , 3H)
Ma s s , m/ e : 38 3 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 9 9
3 - (3—メチルフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 ( 4一ピリジノレ) イソォ キサゾ一ノレ
a ) 5—ァミノ一 3— (3—メチルフエニル) —4— (4一ピリジル） ィソォキサゾール JH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 7 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4H z， 2H), 7. 2 7 ( s， 1 H), 7. 2 2 (d, J = 5. 0H z , 2H), 7. 1 4〜 7. 1 1 (m, 1 H), 7. 0 3 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4H z , 2 H), 5. 0 6 (b s , 2H), 2. 3 1 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 2 5 1 (M+)， 9 1 (b a s e)
b) 3— （3—メチルフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ィ ソォキサゾーノレ
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 44 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 H z， 2H)， 7. 6 8 (b s， 1 H), 7. 40〜7. 1 7 (m, 8H), 7. 04 (d, J = 6. 9H z , 1 H), 6. 8 8 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 H z， 2H), 3. 7 5 ( s， 2H), 2. 2 9 ( s， 3 H) Ma s s , m/ e : 3 6 9 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 100
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] _3— （3—メチルフエニル） -4- (4一ピリ ジル） イソォキサゾ一ル
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6Hz, 2H), 7. 8 0 (b s , 1 H), 7. 44〜7. 41 (m, 1 H), 7. 34〜7. 18 (m, 6H), 7. 06 (d, J = 6. 9Hz, 1 H), 6. 98 ( d d , J = 1. 7H z, 4. 6Hz， 2H), 3. 8 7 (s, 2H), 2. 30 (s， 3H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 101
5— [(2—フルオロフェニル） ァセチルァミノ] —3— (3—メチルフエニル） 一 4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 7. 9 6 (b s， 1 H), 7. 34〜7. 18 (m, 8 H), 6 - 96 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 Hz， 2H)， 3. 77 (s， 2H)， 2. 30 (s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 387 (M+) , 109 (b a s e) 実施例 102
3― (3—メチノレフエ二ノレ） 一5— 「（1一フエ二ノレ） シク口プロピルカルボキシアミノ] 一 4一 (4—ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d， J = 1. 7Hz, 4. 6H z， 2H), 7. 4 6〜7. 37 (m, 6 H), 7. 23— 7. 17 (m, 3H)， 7. 04 (d, J = 6. 9Hz, 1 H), 6. 87 (d d, J =1. 7Hz, 4. 6Hz, 2H), 2. 29 (s, 3H), 1. 69 (q, J = 3. 8Hz, 2H), 1. 23 (q， J = 3. 8Hz, 2 H)
Ma s s, m/e : 395 (M+), 1 17 (b a s e 実施例 103
3— （3—メチルフエニル） 一5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4_— ( 4 _ピリジル) ィソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 9 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H), 8. 3
4 (b s , 1 H), 7. 3 0〜7. 1 6 (m, 8H)， 7. 0 3 (d, J = 7. 3H z , 1 H), 6. 94 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6H z， 2 H)， 3. 0 0 ( t , J = 7. 3H z , 2H), 2. 7 5 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 2 9 ( s , 3 H)
Ma s s , m/e : 3 8 3 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 04
5— [(2—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ； 1 - 3 - (3—メチルフエニル） _4一 （4一 ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 6 (d, J = 5. 9 H z , 2H), 7. 9 5 (b s , 1 H)， 7. 3 5— 7. 3 1 (m, 1 H), 7. 2 5〜7. 1 5 (m, 6 H), 7. 0 6 ( d , J = 6. 8 H z , 1 H), 6. 9 9 (d, J = 5. 9H z , 2H)， 3. 1 1 ( t， J = 7. 4H z , 2H), 2. 7 7 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 2. 3 0 ( s , 3 H)
Ma s s , m/e : 4 1 7 (M+), 2 5 1 (b a s e) 実施例 1 05
5— 「（3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ Ί - 3 - (3—メチルフエニル） _4一 （4— ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 3 (d, J =5. 9 H z， 2 H) , 8. 1 8 (b s , 1 H), 7. 23— 7. 1 8 (m, 6 H), 7. 0 7〜7. 04 (m， 2H), 6. 9 7 (d， J = 5. 9 H z , 2H), 2. 9 8 ( t, J = 7. 4H z , 2H), 2. 7 5 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 2. 3 0 (s， 3H)
Ma s s , m/ e : 4 1 7 (M+) , 2 5 1 (b a s e) 実施例 1 0 6
3— _ (3—メチルフエニル） 一 5— [(2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] —4— (4 - ピリジル） ィソォキサゾ一ル
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 44 (d, J =6. 0H z， 2H), 8. 0 3 (b s , 1 H), 7. 24〜7. 1 8 (m, 3 H), 7. 1 5~7. 1 0 (m, 4H), 7. 0 5 (d， 3=7. 0 3 H z , 1 H), 6. 9 7 (d， J = 6. 0H z , 2H), 2. 9 9 ( t， J = 7. 6H z , 2H), 2. 7 1 ( t , J = 7. 6 H z , 2H), 2. 3 0 ( s , 3H), 2. 2 9 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 9 7 (M+)， 1 05 (b a s e) 実施例 1 0 7
3 - (3—メチルフエニル） 一5— [(3—メチルフエニル） プロピオニルァミノ 一 4一 （4— ピリジル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 5 (d d, J = 1. 4H z , 4. 4H z , 2 H) , 7. 7 9 (b s , 1 H), 7. 24〜7. 1 8 (m， 3H), 7. 1 0〜7. 04 (m, 5H), 6. 9 5 (d d， J = 1. 4H z , 4. 4H z , 2H), 2. 9 6 ( t， J = 7. 3 H z , 2H), 2. 7 3 ( t , J = 7. 3H z , 2H)， 2. 3 2 ( s , 3H)， 2. 3 0 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 9 7 (M+) , 1 05 (b a s e) 実施例 1 08
3— （4一メチルフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4—ピリジル） イソォ キサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （4一メチルフエニル） 一4一 （4一ピリジル） ィソォキサゾ一ル !H-NMR (DMSO- d 6) δ ： 8. 4 0 (d d, J = 1. 6H z, 4. 5H z, 2 H), 7. 2 1 ( s， 4H), 7. 2 0 (b s， 1 H), 7. 0 1 ( d d , J = l . 6 H z , 4. 5 H z , 2 H), 2. 3 3 (b s , 2 H)
Ma s s , m/ e ·· 2 5 1 (M+)， 1 1 8 (b a s e)
b) 3— (4一メチルフエニル) 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジノレ) ィ ソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 6 (d d， J = 1. 5H z , 4. 5Η ζ， 2Η), 7. 6 7 (b s , 1 Η), 7. 4 2〜7. 3 5 (m, 3Η)， 7. 2 8〜7. 2 2 (m, 4Η)， 7. 1 5 (d， J = 7. 7H z , 2Η), 6. 9 0 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4H z , 2H)， 3. 7 6 ( s , 2H)， 2. 3 6 ( s , 3 H)
Ma s s , m/e : 3 6 9 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 109
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] -3- (4—メチルフエニル） 一 4— (4—ピリ ジル） イソォキサゾール
^-NMR (DMSO— d6) δ ： 1 1. 04 (b s , 1 H), 8. 50 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4Hz, 2H)， 7. 44〜7. 34 (m, 2H)， 7. 31〜7. 27 (m, 2H), 7. 24 (s， 4H), 7. 13 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4Hz, 2H)， 3. 85 ( s , 2H), 2. 33 (s , 3H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 1 10
3— （4_メチルフエニル） 一5— (フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4—ピリジル） ィ ソォキサゾール
^- MR (CDC ") 6 ： 8. 45 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 H z , 2 H), 7. 8 2 (b s, 1 H), 7. 30— 7. 1 3 (m, 9H), 6. 95 (d d, J = 1. 7H z, 4. 6 Hz, 2H), 3. 00 (t， J = 7. 3Hz, 2H), 2. 75 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 35 (s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 383 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 1 1
3— （4_ェチルフエニル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） _4_ (4—ピリジル） イソォ キサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （4—ェチルフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz， 2H), 7. 3 3 (d, J = 8. 5H z, 2H), 7. 1 9 (d, J = 8. 5Hz， 2H), 7. 07 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2 H), 4. 83 (b s， 2H), 2. 67 (q, J = 7. 6 H z , 2H), 1. 24 ( t, J = 7. 6Hz, 3 H)
Ma s s, m/ e : 265 (M+) , 132 (b a s e)
b) 3— _(4—ェチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4一ピリジル） ィ ソォキサゾ一ル
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8 • 4 6 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4H z : , 2H), 7. 5
7 (b s , 1 H), 7. 4 0〜7 3 3 (m, 3H), 7. 2 7〜7. 24 (m, 4H), 7 . 1 6
(d, J = 8. 1 H z , 2 H), 6 - 9 0 (d d, J = 1 . 5H z , 4. 4H z ， 2H), 3. 7
5 ( s , 2 H), 2. 6 5 (q, J = 7. 5H z, 2H), 1. 2 2 ( t , J = 7 . 5 H z , 3H)
Ma s s , m/ e : 3 8 3 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 1 2
5 - ( 2—クロ口フエ二ルァセチルァミノ） 一 3— （4一ェチルフエ-ル） 一 4一 （4一ピリジ ル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 7 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2Η)' 7. 7
1 (b s， 1 Η), 7. 44〜7. 4 1 (m, 1 Η), 7. 3 3〜7. 2 6 (m, 5Η), 7. 1 6 (d, J = 8. 1 H z , 2 H), 6. 9 9 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2H), 3. 8
4 ( s , 2H), 2. 6 5 (q, J = 7. 3H z , 2H), 1. 2 2 ( t , J = 7. 3 H z , 3 H) Ma s s , / e : 4 1 7 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 1 3
3— （4一ェチルフエニル） 一5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾール
iH— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4H z , 2H)， 7. 8
4 (b s， 1 H), 7. 3 0〜7. 1 5 (m, 9H), 6. 9 6 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4 H z , 2H), 3. 0 0 ( t , J = 7. 3H z， 2H)， 2. 7 5 ( t , ] = 7. 3 H z , 2 H), 2. 6 5 (q, J = 7. 7H z , 2H), 1. 2 2 ( t , J =7. 7H z , 3 H)
Ma s s , m/e : 3 9 7 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 1 4
3 - (2—フルオロー 5—メチルフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4ーピ リジル） イソォキサゾール
a ) 5—ァミノ一 3— （2—フルオロー 5—メチノレフエ二ノレ） _— 4— (4一ピリジノレ） イソォキ サゾーノレ ' ^-NMR (CDC 13) δ 8. 43 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2 H) , 7. 2 8 (d d, J = 1. 9 H z , 6. 5Hz, 1 H), 7. 23~7. 20 (m, 1 H), 6. 98 (d d， J = 1. 7Hz, 4. 6H z, 2H), 6. 93 (t, J =8. 8H z, 1 H), 5. 1 1 (b s, 2H)， 2. 33 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 269 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3— （2_フルオロー 5—メチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4 —ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 41 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 6Hz, 2 H), 7. 5 7 (b s, 1 H), 7. 43〜7. 35 (m, 3H)， 7. 29〜7. 27 (m, 3H), 7. 24 〜7. 20 (m, 1 H), 6. 89 (d d, J = 8. 4Hz， 9. 2Hz， 1 H), 6. 80 (d d, J = 1. 5H z, 4. 6Hz, 2H), 3. 77 ( s , 2H)， 2. 33 (s， 3 H) Ma s s, m/e : 387 (M+), 91 (b a s e) 実施例 1 15
3— (2—フルオロー 5—メチルフエニル） 一5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
JH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 36 (d, J = 5. 9H z, 2H), 8. 25 (b s, 1H)， 7. 30〜7. 1 7 (m, 7H), 6. 90 (d, J = 9. 3Hz， 1 H), 6. 87 ( d , J = 5. 9 H z , 2H), 3. 01 ( t , J = 7. 3H z , 2 H), 2. 76 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 33 (s， 3H)
Ma s s, m/ e : 401 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 1 16
5— [(2_クロ口フエニル） プロピオニルァミノ，一 3— （2—フルオロー 5—メチルフエニル） —4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 41 (d, J = 5. 9 H z , 2H)， 8. 03 (b s , 1 H), 7. 35— 7. 32 (m, 1H), 7. 28 (d d, J = 1. 7Hz, 6. 3Hz, 1 H), 7. 25〜7. 17 (m, 4H), 6. 93〜6. 88 (m, 3H), 3. 12 ( t, J = 7. 6Hz, 2H), 2. 7 8 ( t, J = 7. 6 H z , 2H), 2. 3 4 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 5 (M+) , 2 6 9 (b a s e) 実施例 1 1 7
5 - [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] — 3— （2—フルオロー 5—メチルフエニル) -4- (4一ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 1 (d, J = 5. 8 H z , 2H), 8. 0 7 (b s， 1 H), 7. 2 8 (d d, J = 1. 7H z , 6. 2H z , 1 H)， 7. 2 3〜7. 1 9 (m， 4H)， 7. 0 8〜7. 0 6 (m, 1 H), 6. 9 2〜6. 8 8 (m, 3H), 2. 9 9 ( t , J = 7. 4H z, 2H)， 2. 7 6 ( t , J = 7. 4 H z , 2H), 2. 3 3 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 5 (M+) , 2 6 9 (b a s e) 実施例 1 1 8
3 - (2—フルオロー 5—メチルフエニル） - 5- [(2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] -4- (4—ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 9 (d, J = 6. OH z , 2H), 7. 70 (b s， 1 H),
7. 2 7 (d, J = 7. 4H z , 1 H), 7. 1 6~7. 1 0 (m, 4H)， 7. 0 8〜7. 04 (m， 1 H), 6. 9 8 (d, J = 6. OH z , 2H), 6. 9 5 ( t , J =8. 6 H z , 1 H),
2. 9 9 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H), 2. 7 1 (t , J = 7. 6 H z， 2H), 2. 2 9 ( s， 3H), 2. 2 2 (d, J = 1. 6 H z , 3H)
Ma s s , m/ e : 4 1 5 (M+) , 1 05 (b a s e) 実施例 1 1 9
3— （ 2 _フルオロー 5—メチルフエニル） 一 5— 「（3—メチルフエニル） プロピオニルアミノ] -4- (4一ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 9 (d, J = 6. 1 H z , 2H), 7. 9 9 (b s， 1 H), 7. 2 8 (d d, J = 2. 1 H z , 6. 8H z , 1 H), 7. 2 3— 7. 2 0 (m, 1 H), 7. 1 1— 7. 0 6 (m， 4H)， 6. 9 1 (d, J =9. 3H z , 1 H), 6. 8 7 (d， J = 6. l H z， 2H), 2. 9 7 ( t， J = 7. 4H z, 2H), 2. 74 ( t， J = 7. 4H z, 2H), 2. 33 (s， 3H), 2. 31 (s, 3 H)
Ma s s, m/ e : 41 5 (M+)， 1 05 (b a s e) 実施例 1 20
3— （3—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4—ピ リジル） イソォキサゾール
a) 5 _アミノー 3— (3—フルォロ一 4—メチルフエニル） 一4— ( 4—ピリジル) イソォキ サゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 1 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 1 6 (t， J = 7. 7H z, 1 H), 7. 09 (d d, J = 1. 9Hz, 1 0. 4H z, 1 H), 7. 06〜7. 04 (m, 3H), 4. 96 (b s， 2H), 2. 28 (s、 3H)
Ma s s, m/ e : 269 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3 - (3—フルオロー 4一メチルフエニル) —5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4 一ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 7H z, 4. 6H z, 2H)， 7. 7 1 (b s , 1 H), 7. 40〜7. 33 (m, 3H), 7. 26〜7. 24 (m， 2H), 7. 1 3 ( t , J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 04 (d d, J = 1. 9 H z , 1 0H z, 1 H), 6. 98 (d d, J = 1. 9H z, 8. 1 H z, 1 H), 6. 89 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6H z, 2H)， 3. 75 (s, 2H), 2. 27 (d， J = 1. 9H z, 3 H)
Ma s s, m/ e : 387 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 21
5 - [(2—クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ Ίー3— （3—フルオロー 4一メチルフエニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 1. 1 (b s， 1 H), 8. 53 (d d， J = 1. 5H z, 4. 6 H z , 2H), 7. 44〜7. 42 (m, 1 H), 7. 38〜7. 34 (m, 2H)， 7. 3 2〜7. 28 (m, 2H), 7. 1 7 (d d, J =1. 5H z, 4. 6H z， 2H), 7. 1 5 (d d， J = 1. 5H z, 8. 8H z, 1 H), 7. 08 (d d, J =1. 9Hz, 8. OH z, 1 H),
3. 86 (s , 2H), 2. 26 (d, J = 1. 5H z, 3 H) Ma s s, m/ e : 421 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 122
3— ( 3一フルォ口一 4ーメチルフェニル) 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジル） ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2 H) , 7. 9 6 (b s , 1 H), 7. 31〜7. 27 (m, 2H), 7. 24— 7. 1 7 (m, 3H), 7. 14 ( t , J = 8. OH z , 1 H), 7. 04 (d d, J = 1. 5Hz, 1 OH z , 1 H), 6. 98 (d d, J = 1. 5 H z , 7. 7H z , 1H)， 6. 96 (d d， J = 1. 7 H z , 4. 6 H z , 2H), 3. 00 (t， J = 7. 32Hz, 2H), 2. 75 ( t, J =7. 32Hz, 2 H), 2. 27 (d, J = 1. 5Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 401 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 123
3 - (4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4ーピ リジル） イソォキサゾール
a ) 5—アミノー 3— （4—フルオロー 3—メチルフエニル） ー4一 （4一ピリジル） イソォキ サゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d d， J = 1. 7Hz, 4. 4Hz, 2H), 7. 3 4〜7. 30 (m, 1 H), 7. 16〜 7. 1 2 (m, 1H)， 7. 05 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz， 2H), 6. 98 (t, J = 9. 1 H z , 1 H), 4. 84 (s, 2H), 2. 24 (d, J = 1. 9Hz, 3H)
Ma s s, m/ e : 269 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3— （4—フルオロー 3_メチルフエニル） 一 5_ (フエ二ルァセチルァミノ） _4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 6H z, 2 H), 7. 6 0 (b s , 1 H), 7. 42〜7. 33 (m, 3H)， 7. 29— 7. 22 (m, 3H), 7. 08 〜7. 03 (m, 1 H), 6. 94 (t， J = 9. 1Hz, 1 H), 6. 89 (d d， J = 1. 5 Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 76 (s， 2H), 2. 22 (d， J = 1 - 9Hz, 3 H) 2007/063207
Ma s s, m/ e : 387 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 1 24
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ Ί -3- (4—フルオロー 3—メチルフエニル） 一 4一 （ 4一ピリジル） ィソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 49 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz， 2H), 7. 6 3 (b s , 1 H), 7. 45〜 7. 42 (m, 1H), .7. 35〜 7. 26 (m, 4H), 7. 09 〜7. 05 (m, 1 H), 6. 98 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 4Hz, 2H), 6. 95 ( t , J =8. 9Hz， 1H), 3. 87 (s, 2H), 2. 22 (d, J = 1. 9Hz， 3 H) Ma s s, m/ e : 421 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 125
3 - (4 _フルオロー 3—メチルフエニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） _4_ (4一ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 49 (d， J =5. 8Hz, 2H), 7. 69 (s, 1 H), 7. 32〜7. 16 (m, 5H), 7. 09〜7. 04 (m, 1 H), 6. 98〜6. 94 (m, 3H), 3. 01 ( t , J = 7. 4Hz, 2H), 2. 77 ( t , J = 7. 4Hz, 2H), 2. 2 3 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 401 (M+) , 91 ( a s e) 実施例 126
5— [(2—クロ口フエニル） プロピオニルアミノ]一 3— （4—フノレオ口一 5—メチルフエ二ノレ） 一 4一 ( 4一ピリジノレ) イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 49 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4Hz, 2 H) , 7. 7 9 (b s , 1 H), 7. 35〜7. 32 (m, 1 H), 7. 28 (d d, J = 1. 7H z, 7. 2 Hz, 1 H), 7. 24— 7. 17 (m， 3H), 7. 08— 7. 04 (m, 1 H), 6. 99 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 6. 95 (t, J = 8. 9Hz, 1 H), 3. 11 (t， J = 7. 4Hz, 2H), 2. 76 ( t, J = 7. 4Hz， 2H), 2. 22 (d, J = 1. 7H z, 3H) Ma s s, m/ e : 435 (M+) , 269 (b a s e) 実施例 127
5一 [(3—クロ口フエ二ノレ） プロピオニルアミノ]— 3— （4一フルオロー 5—メチルフエ二ル) —4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 (d, J = 5. 8Hz, 2H), 7. 53 (b s , 1 H), 7. 29〜7. 27 (m, 1 H), 7. 21〜7. 18 (m, 3H)， 7. 09〜7. 05 (m, 2H), 6. 98 (d， J = 5. 8Hz, 2H), 6. 95 (m, 1 H), 2. 98 (t, 1 = 7. 4Hz, 2H)， 2. 74 (t, J = 7. 4Hz， 2H), 2. 22 (d， J = 1. 7Hz, 3 H) Ma s s, / e : 435 (M+) , 269 (b a s e) 実施例 128
3 - (4一フルオロー 5—メチルフエニル） 一 5— [(2—メチルフエニル） プロピオニルアミノ] —4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 39 (d, J = 6. 2Hz， 2H), 8. 17 (b s， 1 H), 7. 29 (d d， J = 2. OH z , 6. 6Hz， 1 H), 7. 23— 7. 21 (m, 1 H), 7. 14〜7. 12 (m, 4H), 6. 92〜6. 88 (m, 3H), 3. 00 (t, J = 7. 8H z,
2 H), 2. 72 (t, J = 7. 8Hz, 2H)， 2. 33 (s， 3 H), 2. 29 (s， 3H) Ma s s, m/ e : 415 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 129
3 - (4一フルオロー 5—メチルフエニル） 一 5— [(3—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 3H z , 4. 7Η ζ, 2Η), 7. 6 6 (b s, 1 Η), 7. 27 (d d, J = 1. 7Hz, 7. 2Hz, 1 H), 7. 11-7. 04 (m, 5H), 6. 97~6. 92 (m, 3H)， 2. 96 (t, J = 7. 4Hz, 2H)， 2. 7 2 (t, J = 7. 4Hz, 2H), 2. 32 (s， 3H), 2. 22 (d， J = l. 7H z, 3 H) Ma s s, m/ e : 415 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 1 30
3— (4—クロ口一 3—メチルフエニル) - 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） - 4 - ( 4一ピリ- ジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— (4—クロロー 3—メチルフエニル） 一 4一 ( 4一ピリジノレ) イソォキサ ゾーノレ
iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H)， 7. 3 5 (d， J = 1. 9H z, 1 H), 7. 31 (d, J = 8. 1 H z , 1H)， 7. 10 (d d, J =2. 3Hz， 8. 5Hz, 1 H), 7. 05 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2 H), 4.
87 (b s， 2H), 2. 34 ( s , 3H)
Ma s s, m/ e : 285 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3— （4—クロロー 3—メチルフエ二ノレ） -5- (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 (4- ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2H z , 2H), 7. 5 5 (b s, 1 H), 7. 42〜7. 25 (m, 7H), 7. 02 (d d， J = 1. 9Hz, 8. 1 Hz， 1 H), 6. 89 (d d, J = l. 5 H z , 4. 2H z, 2H)， 3. 76 (s, 2 H), 2. 32 ( s , 3H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 131
3 - (4—クロ口一 3—メチルフェニル) —5— 「（ 2—クロ口フエニル) ァセチルァミノ] _4 一 ( 4—ピリジル) イソォキサゾール
iH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = l. 5 H z , 4. 4Hz, 2H), 7. 6
9 (b s, 1 H), 7. 46〜7. 41 (m, 1H), 7. 35〜7. 26 (m, 5H), 7. 03 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 5Hz， 1H)， 6. 98 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4Hz， 2H), 3. 87 (s, 2H), 2. 30 (s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 437 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 1 32
3― (4—クロロー 3—メチルフエニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4 —ピリジノレ） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5H z, 2H), 7. 7 8 (b s， 1 H), 7. 32〜7. 16 (m, 7H), 7. 02 (d d, J = 2. 1Hz, 8. 3 Hz, 1 H), 6. 95 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5H z, 2 H), 3. 01 ( t , J = 7. 3Hz, 2H)， 2. 75 (t, J = 7. 3 H z , 2H), 2. 34 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 417 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 33
3- (4ーメ 卜キシー 3_メチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピリ ジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— （4ーメ トキシー 3—メチルフエニル） 一4— (4一ピリジル） イソォキ サゾ一ノレ
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 (d d, J = 1. 7Hz， 4. 6Hz, 2H), 7. 2 5 (m， 1 H), 7. 15 (d d， J = 2. 3Hz， 8. 5H z , 1H), 7. 07 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2H), 6. 77 (d， J = 8. 5Hz， 1 H), 4. 81 (b s， 2 H), 3. 83 (s, 3 H), 2. 1 7 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 281 (M+) , 148 (b a s e)
b) 3— （4ーメ トキシー 3—メチルフエニル） 一 5_ (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 (4 - ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d， J = 1. 6Hz, 4. 5H z, 2H), 7. 5 7 (b s， 1 H), 7. 41〜7. 32 (m, 3H), 7. 28— 7. 23 (m, 2H)， 7. 22 〜7. 1 9 (m， 1 H), 7. 06 (d d, J = 1. 9Hz, 8. 1 H z , 1 H), 6. 91 (d d， J = 1. 6Hz, 4. 5Hz， 2H), 6. 73 (d， J = 8. 5Hz, 1H), 3. 82 (s， 3H), 3. 75 (s, 2H), 2. 14 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 399 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 34
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ 1一 3— (4ーメ 卜キシ一 3—メチルフエニル) 一
4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール !H-NMR (CDC 13) 5 ： 8. 48 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4Hz， 2H), 7. 6 5 (b s, 1 H), ' 7. 45〜7. 41 (m, 1 H), 7. 34〜7. 27 (m, 3H)， 7. 23 〜7. 21 (m, 1 H), 7. 08 (d d, J = 2. 3Hz, 8. 7H z, 1 H), 7. 01 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4Hz， 2H)， 6. 74 (d, J = 8. 7Hz, 1 H), 3. 87 (s, 2H)， 3. 82 (s, 3H), 2. 15 (s, 3 H)
Ma s s, m/ e : 433 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 1 35
3— （4—メ 卜キシ— 3一メチルフエニル） 一 5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d, J =5. 9Hz, 2H)， 7. 74 (b s, 1 H), 7. 30— 7. 17 (m, 6H), 7. 06 (d d, J = 1. 9H z , 8. 4Hz， 1 H), 6.
97 (d, J = 5. 9 H z , 2H)， 6. 73 (d, J :8. 4Hz， 1 H), 3. 82 ( s , 3 H), 3. 00 ( t , J = 7. 3Hz, 2H), 2. 73 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 14 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 413 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 136
3 - (2, 3—ジメチルフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） _4一 （4—ピリジル） ィソォキサゾーノレ
a ) 5—ァミノ _3_ (2, 3—ジメチルフエニル） -4- ( 4一ピリジル) イソォキサゾール ^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 40 (d d， J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2H)， 7. 2 4〜7. 22 (m, 1 H), 7. 16〜7. 13 (m, 2H), 6. 88 (d d， J = 1. 7Hz, 4. 4Hz, 2H), 4. 98 (b s, 2H), 2. 26 (s, 3H), 1. 99 (s, 3 H) Ma s s, m/ e : 265 (M+) , 77 (b a s e)
b) 3 - (2, 3—ジメチルフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） ー4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
^- MR (CDC 13) δ ： 8. 34 (d d, J = 1. 5H z , 4. 4Hz, 2H)， 7. 6 2 (b s， 1 H), 7. 43〜7. 30 (m， 5 H) , 7. 22 (d， J = 7. 3Hz, 1 H), 7. 1 2 ( t , J = 7. 3H z， 1 H), 7. 0 6 (d, J = 6. 9H z , 1 H), 6
J = 1. 5H z , 4. 4H z , 2H), 3. 8 0 ( s , 2H), 2. 2 3 ( s , 3H),
3H)
Ma s s , m/ e : 3 8 3 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 3 7
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] _ 3— （2， 3—ジメチルフエニル） 一4— (4 —ピリジル） イソォキサゾール
XH~NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 8. 0 1 (b s， 1 H), 7. 4 6— 7. 4 3 (m, 1 H), 7. 3 7〜7. 3 5 (m, 1 H), 7. 3 3 〜7. 2 9 (m, 2H), 7. 2 3 ( d , J = 7. 5H z , 1 H), 7. 1 2 ( t , J = 7. 5 H z， 1 H), 7. 0 7 (d, J = 6. 5H z , 1 H), 6 - 8 1 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z, 2H)， 3. 9 1 ( s , 2H)， 2. 2 3 ( s , 3H), 1. 9 0 (s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 7 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 38
3— （2， 3—ジメチルフエニル） 一5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4ーピ リジル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 4 (d, J = 5. 9H z， 2H), 8. 0 0 (b s , 1H), 7. 3 1〜7. 1 9 (m, 6 H)， 7. 1 2 ( t， J = 7. 3 H z , 1 H), 7. 0 6 (d, J = 6. 9H z, 1 H), 6. 7 8 (d, J = 5. 9 H z , 2H)， 3. 0 2 ( t , J = 7. 3 H z , 2 H), 2. 7 9 ( t， J = 7. 3H z , 2 H), 2. 2 3 ( s , 3 H), 1. 9 1 ( s , 3H) Ma s s , m/ e : 3 9 7 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 3 9
5 - 「（2—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ] 一 3— （2, 3—ジメチルフエニル） 一 4一 (4—ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 5 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2 H)， 8. 1 9 (b s， 1 H), 7. 3 5〜7. 3 1 (m, 1 H), 7. 2 7~7. 0 9 (m， 6H)， 6. 8 2 (d d, J = 1. 5H z， 4. 6 H z , 2H), 3. 1 2 ( t , J = 7. 6 H z , 2H), 2. 8 0 ( t , ] = 7. 6 H z, 2H), 2. 2 3 (s , 3H), 1. 9 1 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 1 (M+) , 2 6 5 (b a s e) 実施例 1 40
5— [(3—クロ口フエニル） プロピオニルァミノ 一3— （2, 3—ジメチルフエニル） 一 4— ( 4一ピリジル) イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 7 (d, J = 6. OH z , 2H), 7. 9 2 (b s， 1 H)， 7. 2 2〜7. 2 0 (m, 4H)， 7. 1 3 ( t , J = 7. 4H z , 1 H), 7. 1 0— 7. 0 6 (m, 2H), 6. 8 1 (d, J = 6. OH z , 2H), 3. 0 0 ( t , J = 7. 4H z , 2H), 2. 78 ( t， ] =7 · 4H z , 2H), 2. 24 ( s , 3 H), 1. 9 2 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 3 1 (M+) , 2 6 5 (b a s e) 実施例 1 4 1
3 - (2, 4—ジメチルフエニル） 一 5— 「（2—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] —4— ( 4—ピリジル) イソォキサゾール
— NMR (CDC 1 3) S 8. 3 7 (d, J = 6. OH z , 2H), 7. 8 2 (b s , 1 H), 7. 24 (d, J =8. 6 H z , 2H), 7. 1 5— 7. 0 7 (m, 5H)， 6. 8 1 (d, J = 6. OH z , 2H), 3. 0 2 ( t , J = 7. 6 H z， 2H)， 2. 7 5 ( t , J = 7. 6 H z , 2 H), 2. 3 0 ( s , 3H), 2. 24 ( s , 3 H) , 1. 9 2 ( s， 3 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 1 (M+)， 1 05 (b a s e) 実施例 1 42
3— (2, 4—ジメチルフエニル) — 5— 「（3—メチルフエニル） プロピオニルァミノ] 一 4_ ( 4一ピリジル） ィソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 3 5 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 H z , 2 H), 7. 8 4 (b s , 1 H), 7. 2 3 (d, J = 9. 7H z， 1 H), 7. 1 5〜7. 0 6 (m, 6 H), 6. 7 8 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 H z , 2H), 2. 9 8 ( t , J = 7. 2H z, 2H)， 2. 7 6 ( t , J = 7. 2H z , 2 H), 2. 3 2 ( s , 3H), 2. 2 3 ( s , 3 H), 1 - 9 1 ( s , 3H)
Ma s s, mZ e : 41 1 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 143
3— (2, 5—ジメチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ) 一 4一 （4一ピリジル） ィソォキサゾーノレ
a) 5—ァミノ一 3— (2, 5—ジメチルフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾール H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 42 (d d, J = 1. 7H z , 4. 4Hz, 2 H), 7. 1 8〜7. 08 (m, 3H), 6. 90 (d d， J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2H), 4. 93 (b s, 2H), 2. 31 ( s , 3H)， 2. 01 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 266 (M+)， 77 (b a s e)
b) 3 - (2, 5—ジメチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリジ ル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 35 (d d, J = 1. 7Hz， 4. 6Hz, 2 H), 7. 6 8 (b s， 1 H), 7. 43〜7. 37 (m, 3H), 7. 31〜7. 30 (m, 2H)， 7. 14 (d, J =8. OH z , 1 H), 7. 08— 7. 04 (m, 2H), 6. 71 (d d, J = 1. 7 Hz, 4. 6Hz， 2H), 3. 80 (s, 2H)， 2. 28 (s, 3H), 1. 92 (s， 3 H) Ma s s, m/ e : 383 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 144
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3_ (2, 5—ジメチルフエニル） 一 4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 38 (d, J = 5. 9Hz, 2H)， 7. 66 (b s , 1 H), 7. 48〜7. 45 (m, 1 H), 7. 39~7. 36 (m, 1 H), 7. 33〜7. 31 (m, 2H)， 7. 15 (d, J =8. 1Hz, 1H), 7. 08〜7. 06 (m， 2H), 6. 83 (d， J = 5. 9Hz, 2H), 3. 80 (s， 2H)， 2. 28 (s, 3H), 1. 92 (s, 3 H) Ma s s, m/ e : 41 7 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 145 3— (2L 5—ジメチルフエニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） ー4一 （4ーピ リジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 35 (d d， J = 1. 5 H z , 4. 6Hz, 2H), 7. 9 7 (b s, 1 H), 7. 32〜7. 28 (m, 2H), 7. 24〜7. 1 9 (m, 3H), 7. 15 (d， J = 7. 7H z , 1 H), 7. 09〜7. 05 (m， 2H), 6. 79 (d d, J = 1. 5 Hz, 4. 6 H z , 2 H), 3. 02 (t, J = 7. 3Hz， 2 H), 2. 78 (t, J = 7. 3 Hz, 2H)， 2. 29 (s, 3H), 1. 94 (s， 3H)
Ma s s, mZ e : 397 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 146
3— (3, 4—ジメチルフエニル） 一 5— (フエニノレアセチルアミノ） _4一 （4一ピリジル） ィソォキサゾ一ノレ
a) 5_アミノー 3_ (3, 4—ジメチルフエニル） -4- (4—ピリジル） イソォキサゾ一ル JH-NMR (CDC 13) <5 ： 8. 52 (d d, J = 1. 5H z, 4. 5Hz, 2H), 7. 1 8〜7. 03 (m, 5H), 4. 83 (b s, 2H), 2. 28 (s, 3H), 2. 23 (s, 3 H) Ma s s, m/ e : 265 (M+)， 77 (b a s e)
b) 3— （3, 4—ジメチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリジ ル） イソォキサゾール
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 46 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 5 1 (b s, 1 H), 7. 40〜 7. 20 (m, 6H), 7. 07 (d, 1=7. 7H z , 1 H), 6. 98 (d d， J = 1. 5Hz, 7. 7Hz， 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z, 2H)， 3. 76 (s， 2H)， 2. 26 (s, 3 H), 2. 20 (s, 3 H)
Ma s s, m/e : 383 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 147
5— [2— （2—フルオロフェニル） ァセチルァミノ Ί 一 3— (3， 4—ジメチルフエ二ノレ） -
4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6H z, 2 H) , 7. 6
5 (b s, 1 H), 7. 37〜7. 26 (m, 3H)， 7. 21 (m, 1H), 7. 18-7. 07 (m, 3 H), 6. 98 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 77 (s, 2H), 2. 26 (s, 3H), 2. 21 (s, 3 H)
Ma s s, m/ e : 401 (M+) , 109 (b a s e) 実施例 148
5- [2— (2—クロ口フエ二ル） ァセチルァミノ] —3— (3, 4—ジメチルフエニル） 一 4 一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d, J = 6. 2Hz, 2 H), 7. 45〜 7. 43 (m, 1 H), 7. 35〜7. 29 (m, 4H), 7. 21 (b s, 1 H), 7. 07 (d， J =8. 1 H z, 1H)， 7. 01〜6. 99 (m, 3H), 3. 87 (s， 2H), 2. 26 (s, 3H), 2. 21 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 417 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 149
5- [2- (2—クロ口一 4—フルオロフェニル） ァセチルァミノ] —3— (3, 4—ジメチノレ フエニル） _4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 1. 05 (b s, 1 H), 8. 53 (d d, J = 1. 5H z， 4. 4Hz, 2 H), 7. 46〜7. 41 (m, 2H), 7. 22〜7. 15 (m, 5 H), 7. 01 (d d， J = 1. 5Hz， 7. 7Hz, 1 H), 3. 86 (s， 2H)， 2. 25 (s, 3H), 2. 20 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 435 (M+)， 143 (b a s e) 実施例 150
3— （3, 4—ジメチルフエニル) ー5— (3—フエニルプロピオニルアミノ） 一 4— (4ーピ リジル） イソォキサゾール
JH—顧 R (CDC 13) δ ： 8. 49 ( d d , J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H)， 7. 5 8 (b s, 1 H), 7. 31— 7. 1 7 (m, 6H), 7. 08〜7. 06 (m, 1 H), 7. 00 (d, J =1. 5Hz， 1 H), 6. 98 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 0 0 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 75 (t, J = 7. 3Hz， 2 H) , 2. 26 (s, 3H)， 2. 20 (s, 3H)
Ma s s, m/e : 397 (M+), 91 (b a s e) 実施例 1 51
3- (3, 5—ジメチルフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） _4_ ( 4—ピリジノレ) ィソォキサゾール
a ) 5—ァミノ一 3— (3, 5—ジメチルフエニル) 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 1 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2 H), 7. 0 6〜7. 04 (m， 3H), 7. 01 (s， 2H), 4. 84 (b s , 2H), 2. 26 (s, 6 H) Ma s s, m/ e : 265 (M+) , 77 (b a s e)
b) 3— （3, 5—ジメチルフエニル) -5- (フエニルァセチルアミノ） _4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 ( d d , J = 1. 7H z , 4. 6 H z , 2H)， 7. 5 5 (b s， 1 H), 7. 41〜7. 26 (m, 5H)， 7. 04 (s, 1 H), 6. 94 (s， 2H), 6. 89 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6Hz, 2H), 3. 75 (s, 2H)， 2. 23 (s， 6H)
Ma s s, m/ e : 383 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 152
5 - [(2—クロ口フエ二ル) ァセチルァミノ -3- (3, 5—ジメチルフエニル） 一4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (CDC 13) «5 : 8. 47 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 2Hz, 2 H), 7. 6 3 (b s， 1H), 7. 44〜7. 42 (m, 1H), 7. 33〜7. 28 (m, 3H), 7. 04 (s, 1 H), 6. 98 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 2H z , 2H), 6. 94 (s, 2H), 3. 87 ( s , 2H)， 2. 23 (s, 6 H)
Ma s s, m/ e : 41 7 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 1 53
3— (3. 5—ジメチルフエニル） - 5 - (3—フエニルプロピオニルアミノ） -4- (4ーピ リジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 6 (d d， J = 1. 1 H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 6 9 (b s， 1 H), 7. 3 1〜7. 1 7 (m, 5H), 7. 04 ( s， 1 H), 6. 9 6〜6. 9 5 (m， 4H)， 3. 0 0 ( t , J = 7. 3 H z， 2 H)， 2. 7 5 ( t， J = 7. 3 H z , 2H), 2. 2 3 (s , 6H)
Ma s s , m/e : 3 9 7 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 54
5— 「（2 _クロ口フエ-ル） ァセチルァミノ] — 3— (2, 6ージメチルフエニル) 一 4一 （4 —ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— (2, 6—ジメチルフエニル） 一4— (4一ピリジル） イソォキサゾール 一 NMR (DMSO— d 6) δ ： 8. 2 8 (d d, J = 1. 9H z, 4. 6 H z , 2H), 7. 44 (b s , 2H), 7. 2 8 ( t， J = 7. 9H z , 1 H), 7. 1 4 (d， J = 7. 9 H z， 2H)， 6. 8 5 (d d, J = 1. 9H z , 4. 6H z， 2H), 2. 0 3 ( s， 6 H)
Ma s s , m/ e : 2 6 5 (M+) , 7 7 (b a s e)
b) 5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ: 1 一 3— （2， 6—ジメチルフエニル） _4一 (4—ピリジル） イソォキサゾール
— NMR (DMS O— d 6) 6 : 1 1. 3 0 (b s , 1 Η)' 8. 3 9 (d d， J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2H), 7. 4 6〜7. 4 0 (m, 2H)， 7. 3 3〜7. 2 9 (m, 3H), 7. 1 6 (d, J =7. 3H z , 2H), 6. 9 9 (d d， J = 1. 7H z , 4. 4H z , 2H), 3. 94 ( s， 2H), 2. 00 ( s， 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 1 7 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 5 5
5— （フエ二ルァセチルァミノ） ー4一 （4一ピリジル） 一 3— (3—トリフルォロメチルフエ ニル） イソォキサゾール
a ) 5—ァミノ一 4一 （4一ピリジル） 一 3— （3—トリフルォロメチルフエニル） イソォキサ ゾール
H-NMR (CDC 1 δ 8. 5 7 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 7 9 (s, 1 H), 7. 70 (d， J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 56 (d， J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 50 ( t , J = 7. 7Hz, 1 H), 7. 06 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2 H), 4. 93 (b s , 2H)
Ma s s, m/ e : 305 (M+)， 173 (b a s e)
b) 5 - (フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 （4一ピリジル） 一3— (3—トリフルォロメチル フエニル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5 H z , 2H)， 7. 7 3〜7. 63 (m, 3H)， 7. 49— 7. 46 (m, 2H), 7. 41〜7. 37 (m, 3 H), 7. 29〜7. 27 (m, 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5Hz, 2H), 3. 77 ( s , 2H)
Ma s s, m/e : 423 (M+), 91 (b a s e) 実施例 156
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —4— ( 4一ピリジノレ) -3- (3—トリフルォ ロメチノレフヱ二ノレ） イソォキサゾール
JH-NMR (DMS O— d 6) 5 : 1 1. 1 7 (b s， 1 H), 8. 52 (d d, J = 1. 6 H z， 4. 5Hz, 2H)， 7. 88〜7. 84 (m, 1H)， 7. 71〜7. 64 (m， 3 H), 7. 45〜7. 40 (m, 1 H), 7. 38~7. 34 (m, 1 H), 7. 3：！〜 7. 26 (m, 2H)， 7, 17 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5H z, 2H), 3. 87 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 457 (M+)， 125 (b a s e) 実施例 1 57
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ 1 -3- (2—フルォロ一 3—トリフルォロメチル フエニル） 一 4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— (2—フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル) 一 4一 （4一ピリジ ル） ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 7. 71 (m， 2H), 7. 33 ( t , 1=7. 7Hz, 1H)， 6. 97 ( d d , J = 1. 5Hz, 4. 4H z, 2H)， 4. 98 (b s， 2 H) Ma s s , m/ e : 3 2 3 (M+) , 6 3 (b a s e)
b) 5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （2—フルォロ一 3—トリフルォロメ チルフエニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
!H-NMR (DMS O— d 6) 6 : 1 1. 3 1 (b s , 1 Η), 8. 4 8 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2H), 7. 9 8 ( t , J = 6. 9 H z , 1 H), 7. 9 1 ( t , J = 7. 7H z， 1 H), 7. 5 8 ( t , J = 7. 7H z , 1 H), 7. 4 6〜7. 3 8 (m, 2H), 7. 3 3 〜7. 2 8 (m, 2H), 7. 1 0 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2H z , 2H)， 3. 9 2 ( s， 2H)
Ma s s , m/ e : 4 7 5 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 1 5 8
3 - (2—フルオロー 4一トリフルォロメチルフエニル） 一 5 _ (フエニルァセチルァミノ） 一
4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
a) 5_アミノー 3— (2—フルオロー 4—トリフノレオロメチノレフェニル) —4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 8 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 6 4 ( t, J = 7. 3H z, 1 H), 7. 5 0 (d, J = 8. OH z , 1 H), 7. 34 (d, J = 9. 6 H z , 1 H), 6. 9 7 (d d, J = l . 5H z , 4. 6 H z , 2H), 5. 1 3 (b s , 2H)
Ma s s , / e : 3 2 3 (M+)， 6 3 (b a s e)
b) 3- (2—フルオロー 4—トリフルォロメチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） -4- (4一ピリジノレ） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2 H) , 7. 6 3 ( t , J = 7. 3 H z， 1 H), 7. 54 (b s， 1 H), 7. 5 1 (d, J = 9. 2 5 H z , 1 H), 7. 3 9〜7. 3 8 (m， 3H), 7. 3 2— 7. 2 7 (m, 3 H)， 6. 7 9 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2 H z , 2 H), 3. 78 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 44 1 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 5 9 7
5— 〔（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] _一 3— _(2—フルオロー 4—トリフルォロメチノレ フエニル） _一 4一 （4一ピリジル） _ィソォキサゾール
iH— NMR (DMS 0- d 6) δ ： 1 1. 29 (b s, 1 H), 8. 49 (d d， J = 1. 9H z， 4. 6 H z , 2H), 7. 85〜 7. 82 (m, 2H)， 7. 77 ( d , J = 8. OH z, 1 H), 7. 46〜7. 38 (m， 2H), 7. 33〜7. 30 (m， 2H), 7. 12 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 6Hz, 2H), 3. 91 (s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 475 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 1 60
3 - (2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一 5— (フエ-ルァセチルァミノ） 一
4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一 4— (4—ピリジ ル） ィソォキサゾ一ル
!H-NMR (CDC 13) 8 8. 51 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6Hz, 2Η), 7. 85 (d d, J = 2. 3Η ζ , 6. ΙΗζ, 1 Η), 7. 〜7. 71 (m， 1 H)， 7
8 ( t , J = 8. 8Ηζ, 1 Η), 6. 98 (d d， J: 5Hz, 4. 6 H z , 2H),
97 (b s, 2H)
Ma s s, m/ e : 323 (M+) , 63 (b a s e)
b) 3— （2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） _5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) 8 8. 45 (d d， J = l. 7H z , 4. 6Hz, 2Η), 7. 8 3 (d d, J = 2. 3Hz, 6, 1 H z, 1H), 7. 75〜7. 71 (m, 1 H), 7. 53 (b s, 1 H), 7. 43— 7. 23 (m, 5 H), 7. 15 ( t , J = 9. 3H z , 1 H), 6. 80 (d d, J = 1. 7Hz, 4. 6Hz, 2H)， 3. 78 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 441 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 161
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ"！ 一3— (2—フルオロー 5—トリフノレオロメチル フエニル） _一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール ^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H)， 7. 8 3 (d d, J =2. 3Hz, 5. 8Hz, 2H), 7. 75〜7. 71 (m, 1 H), 7. 46〜 7. 44 (m, 1 H), 7. 36— 7. 28 (m, 3H), 7. 15 (t， J = 8. 8Hz, 1 H), 6. 90 (d d, J = l. 5H z , 4. 6 H z , 2H)， 3. 89 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 475 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 162
3 - (2—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァ ミノ） 一4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 40 (d d, J = 1. 6Hz， 4. 4H z, 2H), 8. 1 9 (b s， 1 H), 7. 82 (d d, J = 2. 3H z , 6. 1 H z , 1H), 7. 75— 7. 7 1 (m， 1 H), 7. 32— 7. 13 (m, 6H)， 6. 86 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 4H z， 2 H), 3. 01 ( t , J = 7. 3Hz， 2H)， 2. 77 ( t , J = 7. 3H z , 2 H) Ma s s, m/ e : 455 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 63
3― (3_フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） _5— (フエニルァセチルアミノ） 一 4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
a ) 5—アミノー 3— (3—フルオロー 5—トリフノレオロメチルフエニル) —4一 （4一ピリジ ル） イソォキサゾ一ル
!H- MR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 4H z, 2H), 7.
52 (s, 1 H), 7. 38 (d, J = 8. OH z, 1 H), 7. 29 (d, J = 8. 8Hz, 1
H), 7. 04 (d d, J = 1 - 5H z, 4. 4Hz, 2H), 5. 1 5 (b s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 323 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3 - (3—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一5— (フエニノレアセチルアミノ） 一 4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
^- MR (CDC 13) δ ： 8. 51 (m， 2H), 7. 71 (b s， 1 H), 7. 47 (s， 1H)， 7. 41〜7. 37 (m, 4H), 7. 26— 7. 23 (m, 3H), 6. 90 (d d, J =1. 5H z, 4. 2H z, 2H)， 3. 75 (s, 2H) Ma s s , vn./ e : 44 1 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 64
5― [(2—クロ口フエ二ル） ァセチルァミノ 1 - 3— (3—フルォロ一 5—トリフルォロメチル フエニル） 一 4— (4—ピリジル） ィソォキサゾール
XH~NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 2 (d, J = 5. 7H z , 2H), 7. 8 3 (b s , 1 H), 7. 4 8 (s , 1 H), 7. 44〜 7. 4 2 (m, 1 H)， 7. 3 8 (d, J =8. OH z , 1 H), 7. 34〜7. 2 8 (m， 3H), 7. 2 5 (d， J = 5. 4H z , 1 H)， 6. 9 9 (d, J = 5. 7H z , 2H), 3. 8 7 ( s , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 7 5 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 6 5
3— （3—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエニル） 一5— （3—フエニルプロピオニルァ ミノ） 一4— (4—ピリジル） ィソォキサゾール
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 9 (d d, J = 1. 7H z , 4. 5 H z , 2 H)， 7. 9
8 (b s , 1 H), 7. 4 6 ( s， 1 H)， 7. 3 8 (d, J = 8. OH z, 1 H), 7. 3 1〜7. 1 7 (m, 6 H), 6. 9 5 (d d, J = l . 7H z , 4. 5 H z , 2H), 3. 0 1 (q, J = 7. 3H z, 2H), 2. 7 6 (q, J = 7. 3 H z , 2H)
Ma s s , m/ e : 4 5 5 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 6 6
3 - (4一フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル） 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一
4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—アミノー 3— (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル) 一 4一 （4—ピリジ ル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 7 (d d， J = 1. 5 H z， 4. 2 H z , 2H), 7. 7
9 (d d, J = 2. 1 H z , 6. 7H z , 1 H), 7. 5 6〜7. 5 1 (m, 1 H), 7. 1 9 ( t , J = 9. 2 H z , 1 H), 7. 0 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 2H z , 2H), 4. 9 2 (b s , 2H) Ma s s, m/e : 323 (M+, b a s e
b) 3 - (4—フルオロー 3—トリフルォロメチルフエニル） _5— （フエ二ルァセチルァミノ） —4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 2 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2H), 7. 7 3 (d d, J = 2. 1 H z , 6. 7H z, 1 H), 7. 54 (b s, 1 H), 7. 49〜7. 44 (m， 1 H), 7. 43〜7. 36 (m, 3H)， 7. 28〜7. 24 (m, 2H), 7. 1 7 (t, J = 9. 2Hz， 1 H), 6. 90 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z , 2H), 3. 76 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 441 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 67
5 - [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] _3— （4一フルォロ一 3 _トリフルォロメチル フエニル） 一4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
^■H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2 H) , 7. 7 4 (d d， 1 = 2. 1 H z, 6. 7H z, 1 H), 7. 6 9 (b s, 1 H), 7. 51— 7. 42 (m, 2 H), 7. 35— 7. 28 (m, 3 H), 7. 1 7 ( t , J = 9. 2H z, 1 H), 6. 9 9 (d d, J = 1. 7H z, 4. 4H z, 2H), 3. 87 (s, 2 H)
Ma s s , m/ e : 475 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 1 68
3— （3—フルオロー 5—トリフルォロメチルフエ-ル） 一 5— (3—フエニルプロピオニルァ ミノ） 一 4一 ( 4—ピリジノレ) イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 (d d， J = 1. 6H z, 4. 5H z, 2H), 7. 7 6〜7. 71 (m, 2H), 7. 50— 7. 44 (m, 1H), 7. 32〜7. 27 (m, 2H), 7. 25〜7. 1 6 (m, 3H), 6. 96 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 5H z, 2 H), 3. 01 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 75 (t, J = 7. 3H z, 2 H)
Ma s s, / e : 455 (M+)， 9 1 (b a s e) 実施例 1 69 3— （4一クロ口一3_ト リ フノレオ口フエ二ノレ) ルァセチルァミノ) —4一 （4
—ピリジル） イソォキサゾール
a) 5—ァミノ一 3— （4—クロロー 3—トリフルオロフェニル） 一 4— (4—ピリジル） イソ ォキサゾール
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 58 (d d， J = 1. 5H z , 4. 5Hz, 2Η)' 7. 8 5 (m, 1 Η), 7. 47 (m, 2Η), 7. 05 (d d, J = l. 5Hz, 4. 5H z, 2H), 4. 90 (b s， 2H)
Ma s s, m/ e : 339 (M+)， 63 (b a s e)
b) 3— （4一クロ口一 3—トリフルオロフェニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一4一 ( 4一ピリジル） ィソォキサゾ一ル
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 4Hz， 2H), 7. 8 0 (d, J = l. 9Hz, 1 H), 7. 51 (b s， 1 H), 7. 47 (d, J =8. 5Hz, 1 H)， 7. 40— 7. 35 (m, 4H), 7. 27〜7. 24 (m， 2 H), 6. 90 (d d, J ； . 5Hz, 4. 4H z, 2H), 3. 76 ( s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 457 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 1 70
3 - (4一クロ口一 3—トリフノレオロフェニノレ） - 5 - [2— （2—クロ口フエ二ノレ） ァセチノレ ァミノ] —4— (4一ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 54 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6 H z , 2H), 7. 8 1 (d, J = 1. 9Hz, 1 H), 7. 60 (b s， 1H)， 7. 49〜7. 39 (m, 3H)， 7. 35〜 7. 29 (m, 3H)， 6. 99 (d d, J = 1. 5Hz， 4. 6 H z , 2 H), 3. 87 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 491 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 1 Ί 1
3— （4—クロロー 3—トリフルオロフェニル） 一 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一
4一 （4—ピリジル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 53 (d d， J = 1. 5Hz, 4. 2H z, 2H)， 7. 8 0 (d, J = 1. 9H z， 1 H), 7. 75 (b s， 1 H), 7. 48〜7. 37 (m, 2H), 7. 3 2〜 7. 1 7 (m, 5H), 6. 96 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2 H z , 2H), 3. 00 (t, J =7. 3Hz， 2H), 2. 75 (t, J = 7. 3Hz, 2 H)
Ma s s, m/ e : 471 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 72
3— （4—ビフエ二ル） 一5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサ ゾール
a) 5—アミノー 3— (4—ビフエニル） 一4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 6 (d d， J = 1. 5H z , 4. 4H z, 2H), 7. 6 3〜7. 58 (m, 4H)， 7. 52〜7. 42 (m, 4H), 7. 39〜7. 33 (m， 1 H), 7. 1 1 (d d, J = 1. 5H z, 4. 4Hz, 2H), 4. 82 (b s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 31 3 (M+) , 1 52 (b a s e)
b) 3— （4ービフエニル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— ( 4一ピリジノレ) イソォ キサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 48 (d d, J = 1. 7H z , 4. 6 Η ζ , 2 Η), 7. 6 1 (b s， 1 Η), 7. 58〜7. 56 (m, 4Η), 7. 45〜7. 34 (m, 9Η), 7. 28 〜7. 25 (m, 1 Η), 6. 94 (d d, J = 1. 7H z, 4. 6H z, 2H), 3. 77 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 431 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 73
5 - 「（2—クロ口フエニル） ァセチノレアミノ）] - 3 - (4ービフエニル） 一 4— (4一ピリジ ル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 50 (d d, J = 1. 7H z, 4. 6 H z , 2H), 7. 6
6 (b s , 1 H), 7. 57 (d, J = 8. 1 Η ζ， 4H), 7. 45〜7. 4 1 (m, 5H), 7. 38~7. 28 (m, 4H), 7. 04 (d d, J = 1. 7Hz， 4. 6 H z , 2H), 3. 88
(s, 2H)
Ma s s, / e : 465 (M+) , 1 79 (b a s e) 実施例 1 74
3— （4ービフエニル） 一5— (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4一ピリジル） ィ ソォキサゾ一ル
— NMR (DMSO-d6) δ ： 1 0. 84 (b s, 1 H), 8. 52 (d d, J = 1. 5H z, 4. 2Hz， 2H), 7. 75 (d, J = 8. 5Hz, 2H), 7. 71 (d, J = 7. 3H z, 2H), 7. 50〜7. 44 (m, 4H), 7. 39 (t, J = 7. 3Hz, 1 H), 7. 31 〜7. 27 (m, 2H)， 7. 23〜7. 20 (m， 3H)， 7. 12 ( d d , J = l. 5Hz， 4. 2H z, 2H), 2. 87 ( t , J = 7. 5 H z , 2H), 2. 68 ( t , J = 7. 5H z , 2H)
Ma s s, m/ e : 445 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 1 75
3— （1一ナフチル） _5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾ ール
a) 5—ァミノ一 3— （1—ナフチル） 一 4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
XH-NMR (CDC 13) 5 : 8. 30 (d d, J = 1. 5 H z , 4. 6Hz， 2 H) , 7. 9 7〜7. 92 (m, 1H), 7. 87 (d, J = 7. 7H z, 1 H), 7. 83 (d, J =8. 5 Hz, 1 H), 7. 51〜7. 44 (m, 3H), 7. 39〜7. 35 (m, 1 H), 6. 83 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6Hz， 2H), 5. 02 (b s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 287 (M+， b a s e)
b) 3 - (1—ナフチル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） 一 4_ (4一ピリジル） イソォキ サゾール
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 22 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 6 H z , 2 H), 7. 9 4 (d, J =8. 1Hz, 1 H), 7. 86 (d, J =8. 1 H z , 1H), 7. 84 (b s, 1 H)， 7. 67 (d, J = 8. 5Hz, 1 H), 7. 49〜7. 29 (m, 9H), 6. 65 (d d, J = 1. 9Hz, 4. 6Hz， 2H)， 3. 82 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 405 (M+) , 91 (b a s e) 3207 実施例 1 76
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ Ί 一 3— (1—ナフチル） -4- (4一ピリジル） ィソォキサゾール
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 2 5 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6H z, 2 H) , 7. 9 4 (d, J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 86 (b s, 1 H), 7. 8 6 (d, J = 8. 1 H z , 1 H), 7. 70 (d， J = 9. 2H z , 1 H), 7. 48〜7. 30 (m, 8H), 6. 77 (d d, J = 1. 5H z , 4. 6H z, 2H), 3. 94 (s, 2 H)
Ma s s, / e : 439 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 1 77
3— (1—ナフチル） _一 5— _(3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） イソ ォキサゾール
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 23 (d d， J = 1. 5H z , 4. 6 H z , 2H), 8. 0 5 (b s, 1 H), 7. 92 (d， J = 8. 1 Hz, 1 H), 7. 86 (d, J = 8. 1H z, 1 H), 7. 72 (d， J = 8. 1 H z, 1 H), 7. 46 (t, J = 6. 9H z, 2H), 7. 4 1 〜7. 20 (m, 8 H), 6. 73 (d d, J = l. 5H z, 4. 6H z, 1 H), 3. 04 ( t , J = 7. 3H z , 2H)， 2. 8 1 ( t, J =7. 3H z, 2H)
Ma s s, m/e : 41 9 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 1 78
3- (2 _ナフチノレ） 一 5— （フエニノレアセチノレアミノ） ー4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ —ル
a) 5—アミノー 3— （2—ナフチノレ） 一 4一 （4一ピリジル） イソォキサゾール
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 52 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 5H z, 2H)， 7. 9 7 ( s , 1 H), 7. 87〜7. 76 (m, 3H)， 7. 56〜7. 44 (m, 3H), 7. 08 (d d， J = 1. 6H z, 4. 5H z， 2H)， 4. 87 (b s, 2H)
Ma s s, mZ e : 28 7 (M+) , 1 54 (b a s e)
b)— 3— （2—ナフチル） 一 5— （フエ二ルァセチルァミノ） _一 4一 （4一ピリジル） イソォキ サゾ一ノレ ー NMR (CDC 13) <5 : 8. 46 (d d, J = 1. 6 H z , 4. 3H z, 2H), 7. 9 0〜7. 72 (m, 4H), 7. 63 (b s， 1H), 7. 55〜7. 46 (m, 2H)， 7. 43 〜7. 34 (m， 4H), 7. 30— 7. 26 (m， 2H), 6. 92 (d d, J = 1. 6Hz, 4. 3Hz, 2 H), 3. 78 ( s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 405 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 1 79
5 - [2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] —3— （2—ナフチル） 一 4一 （4—ピリ ジル） イソォキサゾール
H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 47 ( d d , J = 1. 6Hz, 4. 5Hz, 2H), 7. 9 0 (b s， 1 H), 7. 85〜7. 73 (m, 4H), 7. 55〜7. 27 (m, 7H)， 7. 02 (d d, J = 1. 6Hz， 4. 5Hz, 2H), 3. 89 ( s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 439 (M+) , 153 (b a s e) 実施例 180
3- (2_ナフチル） 一5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4一 （4—ピリジル） イソ ォキサゾーノレ
— NMR (CDC 13) δ ： 8. 45 (d d, J = 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H), 7. 9
2 (b s , 1 H), 7. 88 (s, 1 H), 7. 81 (d d, J = 8. 2Hz， 14. 8 H z , 2 H)， 7. 73 (d， J =8. 2Hz, 1H)， 7. 56— 7. 46 (m, 2H), 7. 39 (d d,
J = 1. 9Hz, 8. 5 H z , 1 H), 7. 32〜7. 17 (m, 4H), 6. 99 (d d， J 1. 5Hz, 4. 6 H z , 2H), 3. 02 ( t , J = 7. 3 H z , 2H), 2. 78 (t, J 7. 3Hz, 2H)
Ma s s, m/e : 41 9 (M+), 91 (b a s e) 実施例 181
3— [2- (5—メチルフリル）] —5—フエ二ルァセチルァミノ一 4— (4一ピリジル） イソォ キサゾール
a) 5—ァミノ一 3— _「2— （5—メチルフリル)] -4- (4一ピリジル） イソォキサゾール !H-NMR (CDC 1 3) δ 8. 6 1 (d d, J =4. 2H z , 5. 8 H z , 2H), 7. 2 6 (d d, J = 1. 7H z， 4. 2 H z , 2H), 6. 4 6 (d, J = 3. 5 H z , 1 H), 6. 0 2 (d d, J = 3. 5H z , 4. 2H z， 1 H), 4. 8 2〜4. 7 2 (b s , 2H), 2. 3 0 ( s， 3H)
Ma s s , m/ e : 24 1 (M+) , 1 1 8 (b a s e)
b) 3 - 「2— (5—メチルフリノレ）] — 5—フエニルァセチルアミノー 4— ( 4一ピリジノレ) ィ ソォキサゾール
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 7 (d d， J = 4. 6 H z , 6. 2 H z , 2H)， 7. 4 1〜7. 3 1 (m， 4H), 7. 2 4— 7. 2 0 (m, 2H), 7. 1 0 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2H z， 2H), 6. 3 5 (d, J = 3. 5 H z , 1 H), 6 - 0 1 ~5. 9 8 (m, 1 H), 3. 7 2 ( s , 2H), 2. 2 8 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 5 9 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 8 2
5 - [2— (2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— [2- (5—メチルフリル） 1 —4— (4—ピリジル） イソォキサゾール
aH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 8 (d d, J =4. 6 H z , 6. 2 H z , 2 H), 7. 5 3〜7. 5 0 (b s， 1 H), 7. 44〜7. 40 (m， 1 H), 7. 3 3〜7. 24 (m, 3H), 7. 1 7 (d d, J = 4. 6 H z , 6. 2H z， 2H), 6. 3 6 (d, J = 3. 1 H z , 1 H), 6. 0 2〜5. 9 8 (m， 1 H), 3. 8 3 ( s， 2H), 2. 2 8 ( s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 3 9 3 (M+) , 1 2 5 (b a s e) 実施例 1 8 3
3— [2— (5—メチルフリル) Ί — 5— （3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— (4一ピリ ジル） イソォキサゾール
^•H— NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 5 8 (d d, 1 =4. 4H z , 6. 2H z , 2 H), 7. 5 6〜7, 5 0 (b s， 1 H), 7. 3 0〜7. 1 9 (m, 5H), 7. 1 5 (d d, J = 4. 4H z , 6. 2 H z , 2H), 6. 3 4 (d, J = 3. 5H z , 1 H)， 6. 0 1〜5. 9 8 (m, 1 H), 2. 9 7 ( t , J = 7. 4H z , 2 H) , 2. 7 1 ( t， J = 7. 4H z， 2H), 2. 2 8 (s, 3H)
Ma s s , / e : 373 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 84
3― (4一フルオロフェニル） 一 4一 「4一 （2—フルォロピリジル）] —5— (フエ-ルァセチ ルァミノ） ィソォキサゾール
a ) 4— (2—フルォロピリジル） ァセトニトリル
2一フルオロー 4—メチルビリジン 1. 0 g及び tーブトキシビスジメチルァミノメタン 2. 2 gの混合物を 1 80°Cにて 1 8時間攪拌した。 反応溶液を冷却後、 減圧下 t—ブトキシビスジ メチルァミノメタンを留去し、 褐色油状残渣を得た。 本残渣に水 1 0 m Lとヒ ドロキシルァミン —O—スルホン酸 2. 5 gを加え、 室温にて 30分間攪拌した。 反応溶液を、 氷冷下飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液を加えて塩基性とした後、 塩化メチレンにて抽出した。 ¾ィヒメチレン抽出液 を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下溶媒留去し、淡黄色結晶の標題化合物 0. 93 g (収 率： 76 %) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 26 (d, J = 5. OH z, 1 H), 7. 20〜 7. 1 7 (m, 1 H), 6. 97〜6. 95 (m, 1 H), 3. 8 1 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 1 36 (M+， b a s e)
b) 5—ァミノ一 3— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [4一 (2—フルォロピリジル） Ίイソォ キサゾール
ナトリウムエトキシド 0. 1 32 gをエタノール 5mLに溶解し、 2—フルオロー 4_ピリジ ルァセトニトリル 0. 39 gの THF 5niL溶液を滴下した後、 氷冷下にて 20分間攪拌した。 次いで、 4一フルォロベンズヒ ドロキシモイルクロリ ド 0. 50 gのエタノール 5 mL溶液を氷 冷下滴下した後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて溶媒留去した後、 水を加え析 出した残渣を濾取し、 水洗後減圧下にて乾燥した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグ ラフィー 20 g (溶出溶媒， クロ口ホルム→クロロホルム： メタノール =1 00 ： 1) にて精製 し、 淡褐色結晶の標題化合物 0. 597 g (収率： 76%) を得た。
一 NMR (DMSO— d 6) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 4H z， 1 H), 7. 43〜7. 3 7 (m， 4H), 7. 30〜7. 24 (m, 2H)， 6. 86〜6. 84 (m, 1 H), 6. 78 (b s , 1 H) Ma s s , m/ e : 273 (M+)， 1 23 (b a s e)
c) 3— (4—フルオロフェニル） 一 4— 「4一 （2—フルォロピリジル）] —5— （フエニルァ セチルァミノ） イソォキサゾール
イミダゾ一ル 0. 1 80 g及び DBU0. 43mLを THF 5mLに溶解し、 氷冷攪拌下、 フ ェ -ルァセチルクロリ ド 0. 24 mLを滴下した後、 室温にて 1 0分間攒拌した。 次いで、 5— ァミノ _ 3— (4一フルオロフェ -ル） 一 4一 [4 - (2—フルォロピリジル）] ィソォキサゾー ル 0. 1 20 gの THF4mL溶液を滴下した後、 室温にて 8時間攪拌した。 反応溶液を減圧下 溶媒留去し、 水を加え塩ィヒメチレンにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減 圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 20 g (溶出溶媒， クロ口ホルム→クロロホルム：メタノール =50 ： 1) にて精製した後、 エーテル一へキサンに て再結晶し無色結晶の標題化合物 0. 1 32 g (収率： 77%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) 5 ： 8. 1 0 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 50〜 7. 24 (m， 8H), 7. 10— 7. 04 (m, 2H)， 6. 89 (d t , J = 1. 5H z, 5. 4Hz, 1 H),
6. 57 (b s， 1 H) , 3. 77 (s， 2 H)
Ma s s, m/e : 39 1 (M+), 9 1 (b a s e) 実施例 1 85
5- [2- (2—クロ口フエニル） ァセチノレアミノ 1 —3— （4ーフノレオロフェニノレ） —4- [4 - (2—フルォロピリジル）] イソォキサゾール
実施例 1 84と同様にして、 標題化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 1 1 (d， J = 5. 4H z, 1H)， 7. 53 (b s, 1 H),
7. 47〜7. 45 (m, 1 H), 7. 37~7. 30 (m, 5H)， 7. 09〜7. 04 (m, 2H)， 6. 85 (d t , J = 1. 5Hz, 5. 4Hz, 1 H), 6. 63 (b s， 1 H) ， 3. 8 7 (s， 2H)
Ma s s, m/ e : 425 (M+) , 1 25 (b a s e) 実施例 1 86
4ー丄 4— (2—ブロモピリジル）] -3- (4—フルオロフェニル） _一 5— （フエニルァセチル ァミノ） ィソォキサゾ一ル a) 4— （2—プロモピリジル） ァセトニトリル
2—ブロモー 4ーメチルビリジン 1. 5 g及び t—ブトキシビスジメチルアミノメタン 3. 0 gの混合物を 1 10°Cにて 1 5時間攪拌した。 反応溶液を冷却後、 減圧下 t一ブトキシビスジメ チルァミノメタンを留去し、 褐色油状残渣を得た。 本残渣に水 20 mLとヒ ドロキシルァミン一 O—スルホン酸 2. 5 gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応溶液中で析出した結晶を濾取、 水洗後乾燥し茶褐色結晶の標題化合物 1. 06 g (収率： 62%) を得た。
!H-NMR (CDC ") S ： 8. 40 (d, J = 5. OH z, 1 H), 7. 51 (d d, J = 0. 8H z, 1. 5H z, 1 H), 7. 27〜7. 24 (m, 1 H), 3. 75 (s, 2 H) Ma s s, mZe : 1 96 (M+), 1 17 (b a s e)
b) 5—アミノー 4一 [4— (2—ブロモピリジル）] 一 3— (4—フルオロフェニル） イソォキ サゾ一ノレ
ナトリウムエトキシド 0. 380 gをエタノール 5mLに溶解し、 2—プロモ _4一ピリジル ァセトニトリル 1. 0 gの THF 1 OmL溶液を滴下した後、 室温にて 30分間攪拌した。 次い で、 4一フルォロベンズヒ ドロキシモイルクロリ ド 0. 881 gのエタノ一ル 5mL溶液を滴下 した後、 室温にて 5時間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて溶媒留去した後、 飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え塩ィヒメチレンにて抽出した。 塩ィ匕メチレン抽出液を無水硫酸マグネシゥムにて乾 燥後、減圧下にて溶媒留去した。得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 50 g (溶 出溶媒， クロ口ホルム—クロ口ホルム：メタノール =50 ： 1) にて精製し、 赤褐色結晶の標題 化合物 0. 77 g (収率： 45 %) を得た。
— NMR (CDC 13) δ 8. 26 (d, J = 5. OHz, 1 H), 7. 41〜 7. 38 (m， 2H), 7. 28 (d, J = 1. 2Hz, 1 H), 7. 1 1〜7. 07 (m， 2H), 6. 93 (d d, J = 1. 5Hz, 5. OHz, 1 H), 4. 91 (b s， 2 H)
Ma s s, m/ e : 335 (M+) , 123 (b a s e)
c) 4一 [4一 （2—ブロモピリジル） Ί 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 5— （フエ二ルァセ チルァミノ） イソォキサゾール
イミダゾ一ル 0. 1 24 g及び DBU0. 54mLを THF 3mLに溶解し、 氷冷攪拌下、 フ ェニルァセチルクロリ ド 0. 23mLを滴下した後、 室温にて 10分間攪拌した。 ついで、 5— アミノー 3— （4一フルオロフェニル） ー4一 [4一 （2—ブロモピリジル）] イソォキサゾール 0. 200 gの THF 1 OmL溶液を滴下した後、 室温にて 17時間攪拌した。 反応溶液を減圧 下にて溶媒留去し、 水を加え塩ィヒメチレンにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥 後、 減圧下溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 10 g (溶出 溶媒， クロ口ホルム→クロ口ホルム：メタノール =100 ： 1) にて精製し、 淡黄色結晶の標題 化合物 0. 260 g (収率： 96 %) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 24 (d, J = 5. ΟΗζ, 1 Η), 7. 44〜 7. 26 (m， 8Η)， 7. 1 7 (b s， 1 Η), 7. 10〜7. 03 (m, 2Η), 6. 84 (d d, J = 1. 5 Hz, 5. OH z, 1H)， 3. 76 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 453 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 187
3— （4—フルオロフェニル） _4一 [4一 （2—メ トキシピリジル）] -5- (フエニルァセチ ルァミノ） イソォキサゾ一ル
a) 5—アミノー 3— （4—フルオロフェニル） 一 4一 [4一 （2—メ トキシピリジル）] イソォ キサゾール
5_アミノー 3— （4—フルオロフェニル） _4一 [4— (2—フルォロピリジル）] イソォキ サゾ一ル 0. 100 g、 メタノール 3mL及び 28%NaOMe のメタノール溶液 0. 2mLの混 合物をアルゴン雰囲気下、 4. 5時間加熱還流した。 反応終了後、 反応溶液を減圧留去し、 残渣 をクロロホルムに溶解し飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で洗浄した。 有機層を硫酸マグネシウムで 乾燥後、 減圧下にて溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 5 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ：メタノール =50 ： 1) にて精製し、 標題ィ匕合物 0. 162 g (9 7%) を得た。
一 NMR (CDC 13) δ ： 8. 08 (d, J = 5. 0 H z , 1 H), 7. 47〜 7. 41 (m, 2H), 7. 11〜 7. 03 (m, 2H), 6. 57 (d d, J = l. 5H z, 5. 2Hz, 1H), 6. 54 (m, 1 H) , 4. 78 (b s, 2H), 3. 92 (s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 285 (M+, a s e)
b) 3— （4一フルオロフェニル） 一 4一 「4一 （2—メ トキシピリジル）—1 - 5 - (フエニルァ セチルァミノ） イソォキサゾール
イミダゾール 0. 050 g及び DBU0. 22mLを THF 5mLに溶解し、 氷冷攪拌下、 フ ェニルァセチルクロリ ド 0. 10mLを滴下した後、 室温にて 10分間攪拌した。 ついで、 5— ァミノ一 3— (4—フルオロフェニ Λ^) —4— [4- (2—メ トキシピリジル）] イソォキサゾ一 ル 0. 050 gの THF 5mL溶液を滴下した後、 室温にて 5時間 抻した。 反応溶液を減圧下 にて溶媒留去し、 水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 10 g (溶出溶媒， クロ口ホルム→クロロホルム ： メタノール =60 : 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 0. 132 g (収率： 61 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 4Hz， 1 H), 7. 40〜 7. 36 (m, 5H), 7. 30〜7. 26 (m, 1H), 7. 06〜7. 02 (m, 2H), 6. 45 (d d, J =1. 5Hz， 5. 2Hz, 1 H), 6. 39 (b s, 1 H) , 4. 78 (b s , 2H), 3. 93 (s, 3H), 3. 77 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 403 (M+) , 91 (b a s e) 実施例 188
3— （4一フルオロフェニル） 一 4_ [4— (2—メ トキシピリジル） Ί —5— 「2— （2—クロ 口フエニル） ァセチルァミノ] イソォキサゾール
実施例 187と同様にして、 標題化合物を合成した。
!H-NMR (CDC 13) δ 8. 09〜8. 05 (m, 1 H), 7. 45〜7. 23 (m, 7
H), 7. 08〜7. 02 (m, 2H), 6. 58〜6. 52 (m, 1 H), 6. 47 (b s, 1H)，
3. 93 (s, 3H), 3. 88 (s, 2 H)
Ma s s, m/ e : 437 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 189
4一 [4一 (2—ァミノピリジル） 1 —3— （4—フルオロフェニル） 一5— （フエニルァセチル ァミノ） イソォキサゾ一ル
a) 2— [1— (2, 4—ジメチルピロリル）] —4一メチルピリジン
2—アミノー 4—メチルピリジン 5. 00 g及ぴァセトニルアセトン 5. 96 gのベンゼン溶 液 10 OmLに酢酸 3. 2 OmLを加え 1 2時間加熱還流した。その後、ァセトニルァセトン 2. 98 §と酢酸1. 6 mLを追加し更に 9時間加熱還流した。 次いで、 反応液に水一メタノールを 加え室温にて 1時間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 減圧下にて乾燥し、 淡褐色結晶の表題化 合物 6. 24 g (収率： 73 %) を得た。
!H-NMR (CDC 13) δ ： 8. 44 (d, J = 5. 1 Hz, 1 H), 7. 20〜 7. 00 (m, 2H), 5. 87 (s, 2H), 2. 42 (s, 3H), 2. 1 1 (s, 6 H)
b) 2-C - (2, 5—ジメチルピロリル） ]ー4一ピリジルァセトニ卜リル
2— [1 - (2, 4—ジメチルピロリル）] —4—メチルピリジン 3. O g及び t—ブトキシビ スジメチルァミノメタン 8. 3 gの混合物を 1 1 0でにて 4時間攪拌した。 反応溶液を冷却後、 減圧下 t一ブトキシビスジメチルァミノメタンを留去し、 黒褐色油状残渣を得た。 本残渣に水 1 OmLとヒドロキシルァミン一 O—スルホン酸 4. 6 gを加え、 室温にて 1時間攪拌した。 反応 溶液を氷冷下にて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えて塩基性とした後、 ± ィヒメチレンにて抽 出した。 塩ィ匕メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 1 00 g (溶出溶媒， クロ口ホルム：メタノール = 1 00 ： 1) にて精製し、 淡黄色結晶の標題化合物 2. 8 g (収率： 82%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 62 (d, J =5. 1 Η ζ， 1 H), 7. 40〜 7. 20 (m， 2H), 5. 91 (s， 2H)， 3. 84 (s, 2H), 2. 1 3 (s, 6 H)
c) 5—ァミノ _3— （4一フルオロフェニル） 一4一 「4— [2— [1— (2, 5—ジメチル ピロリル） 1 ピリジル] ] イソォキサゾ一ル
ナトリウムエトキシド 0. 707 gをエタノール 1 OmLに溶解し、 2— [1— (2， 5—ジメ チルピロリスレ） ]ー4—ピリジルァセ卜二トリル 1. 1 gの THF 1 OmL溶液を滴下した後、 室 温にて 30分間攪拌した。 次いで、 4—フルォ口べンズヒドロキシモイルク口リ ド 0. 900 g のエタノール 1 OmL溶液を滴下した後、 室温にて 2時間攪拌した。 反応溶液を減圧下にて溶媒 留去した後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加 、 塩化メチレンにて抽出した。 有機層を無水硫 酸マグネシウムにて乾燥し、 減圧下に溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー 50 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ： メタノール =50 ： 1) にて精製し、 薄茶色結晶 の標題化合物 0. 96 g (収率： 53 %) を得た。
XH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 5 5 (d, J =5. OH z, 1 H), 7. 44〜 7. 40 (m， 2H), 7. 1 2~7. 06 (m, 3 H), 6. 89 (d， J = 1. 5H z， 1 H), 5. 85 (s， 2 H), 4. 88 (b s s， 2H), 2. 0 1 (s, 6 H)
Ma s s, ./ e : 348 (M+, b a s e)
d) 3 - (4—フルオロフェニル） 一 4— 「4一 「― 2— 「1ー （2, 5—ジメチルピロリル） 1 ピ リジル] Ί 一 5— (フエ二ルァセチルァミノ） ィソォキサゾール
イミダゾール 0. 0 8 0 g及び THF 3mLの混合物に DBU O. 1 7mL次いでフエニルァ セチルクロリ ド 0. 1 5mLを加え室温にて 1 5分間撹拌した。反応溶液に 5—ァミノ一3— (4 —フルオロフェニル） 一 4— [4- [2 - [1— (2, 5—ジメチルピロリル）] ピリジル]] ィ ソォキサゾール 0. 1 0 g及び DBU O. 1 7mLの THF 5mL溶液を加え室温にて 2時間撹 拌した。反応溶液に水を加え塩ィヒメチレンにて抽出し、飽和 N a HC03水溶液次いで飽和食塩水 にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー 1 0 g (溶出溶媒， クロ口ホルム—クロ口ホルム ：メタノール = 5 0 : 1 ) にて精製後、 エーテルにて洗浄し標題化合物の結晶 0. 0 3 7 g (収率： 2 7%) を 得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 9 (d d， J = 0. 8H z , 5. 1 H z , 1 H)， 7. 3 9〜7. 3 3 (m, 6 H), 7. 2 3~7. 2 1 (m， 2 H), 7. 0 7— 7. 0 3 (m, 2H)， 6. 9 3 (d d, J = 1. 5H z， 5. l H z， 1 H), 6. 8 3 (b s， 1 H), 5. 8 6 ( s , 2H), 3. 74 ( s , 2H)， 2. 0 0 ( s , 6 H)
Ma s s , m/ e : 4 6 6 (M+)， 9 1 (b a s e)
e) 4一 「4一 （2—ァミノピリジル）] — 3— （4—フルオロフェニル） 一5— （フエ二ルァセ チルァミノ） イソォキサゾール
3 - (4一フルオロフヱニル） 一4— [4— [2— [1 - (2， 5—ジメチルピロリル）] ピリ ジル]] — 5— (フエ二ルァセチルァミノ） ィソォキサゾール 0. 0 3 2 g、 ヒ ドロキシルァミン ±直酸塩 0. 0 5 8 g、 エタノール l mL及ぴ水 l mLの混合物を室温にて 1 9時間撹拌した。 反 応溶液を冷却後、 減圧下にて溶媒留去し水を加えクロ口ホルムにて抽出した。 クロ口ホルム抽出 液は飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下にて溶媒留去した。 得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 1 0 g (溶出溶媒， クロ口ホルム→クロロホルム： メタノール = 5 0 : 1) にて精製し、 結晶の標題化合物 0. 0 1 1 g (収率： 4 1 %) を得た。 XH-NMR (CDC 1 3) δ 7. 9 3 (d, J =5. 4 H z， 1 H), 7. 4 2〜 7. 3 5 (m, 5H), 7. 2 9〜7. 2 6 (m, 3H), 7. 0 6〜7. 0 2 (m, 2 H)， 6. 2 0 (d d, J = 1. 5 H z , 5. 4H z , 1 H), 6. 0 5 (b s , 1 H) , 4. 3 9 (b s , 2H), 3. 7 9 ( s , 2 H)
Ma s s , m/ e : 3 8 8 (M+)， 9 1 ( a s e) 以下、 実施例 1 89と同様にして、 実施例 1 90〜1 93の化合物を合成した。
実施例 1 90
4一 [4一 （2—アミノビリジル）] —5— [2— （2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3 - (4ーフノレオロフェニル） イソォキサゾーノレ
— NMR (CDC 13) δ ： 7. 93 (d, J = 5. 4H z， 1 H)， 7. 44〜 7. 40 (m, 3H), 7. 35〜7. 28 (m， 3H)， 7. 26〜23 (m, 1 H), 7. 07〜7. 02 (m, 2H), 6. 28 (d d， J = 1. 5H z， 5. 4Hz, 1 H), 6. 2 1 (b s , 1 H) , 4. 5
3 (b s , 2H), 3. 89 (s , 2 H)
Ma s s, m/ e : 422 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 1 91
4— [4- (2—ァミノピリジル）] 一 5— [2— (2, 6—ジクロロフエニル) ァセチルァミノ] —3— (4—フルオロフェニノレ） ィソォキサゾーノレ
iH— NMR (DMSO- d 6) δ ： 1 1. 03 (b s , 1 Η), 7. 88 (d， J = 5. 4Η ζ , 1 Η), 7. 49〜 7. 46 (m， 4Η), 7. 36〜 7. 28 (m, 3 Η), 6. 32 (d d, J =1. 5Hz, 5. 4Hz， 1 H), 6. 2 1 (b s， 1 H), 5. 93 (b s, 2H), 4. 04 ( s , 2H)
Ma s s, m/ e : 456 (M+) , 1 59 (b a s e) 実施例 1 92
4一 [4一 （2—アミノビリジル）] 一 5— 「2— （2, 4—ジクロロフエニル） ァセチルァミノ] —3— (4—フルオロフェ-ル） イソォキサゾーノレ
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 96 (d, J = 5. 4H z, 1 H), 7. 45〜 7. 41 (m, 3H), 7. 25 (b s , 3H), 7. 05 ( t , J = 8. 9H z, 2H), 6. 31 (d d， J = 1. 5 H z , 5. 4H z, 1H), 6. 22 (b s , 1 H), 4. 48 (b s, 2H), 3. 8 6 (s, 2H)
Ma s s, m/ e : 456 (M+) , 1 59 (b a s e) 実施例 1 93
4一 [4_ (2—アミノビリジル）] —3— （4—フルオロフェニル） 一 5— 「2—メチル一2— フエニル （ァセチルァミノ）] イソォキサゾ一ル
XH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 87 (d, J = 5. 4Hz, 1 H), 7. 41〜 7. 27 (m, 8H), 7. 04 (t, J = 8. 9H z, 2H), 6. 1 3 (d, J = 5. 4Hz, 1H), 5. 9 6 (b s， 1 H), 4. 50 (b s， 2H), 3. 81~3. 74 (m, 1H)， 1. 57 a n d 1. 55 ( s , 3 H)
Ma s s, m/ e : 402 (M+) , 105 (b a s e) 実施例 194
4一 [4_ ( 2—ジメチルァミノピリジル） 1 -3 - (4一フルオロフェニル） 一 5— （フエニル ァセチルァミノ） イソォキサゾール
4— [4一 （2—ブロモピリジル）] 一 3— (4—フルオロフェニル） 一 5— （フエニルァセチ ノレアミノ） イソォキサゾール 8 Omg及び HMP AO. 3 m Lの混合物を 200 °Cにて 50分間 攪拌した。 反応液を減圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣を薄層クロマトグラフィー （展開溶 媒， クロ口ホルム：メタノール =100 ： 1) にて精製し、 標題化合物 2m g (収率： 3%) を 得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 8. 05 (d, J = 5. 7Hz, 1 H), 7. 53〜6. 93 (m, 10 H), 6. 1 3— 6. 07 (m, 2H), 3. 77 (s, 2H), 2. 95 ( s , 6 H) Ma s s, m/e : 416 (M+)， 91 (b a s e) 実施例 195
4一 [4一 ( 2—ジメチルァミノピリジル） 1 一 3— （4—フルオロフェ -ル） ー5— [2—メチ ルー 2—フエニル （ァセチルァミノ）] イソォキサゾール
実施例 1 94と同様にして、 標題化合物を合成した。
JH— NMR (CDC 13) δ ： 8. 01 (d d, J = 0. 8Hz, 5. OH z, 1 H), 7. 4 5〜7. 40 (m, 2H), 7. 37〜7. 31 (m, 4H), 7. 26〜7. 22 (m, 2H), 7. 05〜7. 00 (m, 2H), 6. 06 (b s， 1 H), 6. 03 (d d, J = 1. 2Hz， 5. 0Hz, 1 H), 3. 79 (b s , 1 H), 2. 93 (s, 6H), 1. 54 (d， J = 7. 3 Hz, 3H)
Ma s s , r / e : 430 (M+) , 1 05 (b a s e) 実施例 1 96
5— [(2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] — 3— （4—フルオロフェニル） 一4— [4— (2 一メチルピリジル） ] ィソォキサゾ一ル
a) 4—クロロメチル一 2—メチルピリジン
4一 （2—メチルピリジル） メタノール （PCT国際公開 W〇 9 8/21 2 10パンフレッ ト 参照） 2. 1 6 gの塩化メチレン溶液 10 OmLに室温にて塩化チォ -ル 23mLを滴下し、 室 温にて 20時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒留去し、残渣に飽和 N aHC O 3水溶液を加え 塩化メチレンにて抽出した。 塩化メチレン抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶 媒留去し茶色結晶の標題化合物 2. 46 g (収率： 1 00%) を得た。
JH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 45 (d, J = 5. OHz, 1 H), 7. 3 1 (s , 1 H), 7. 25 (d, J = 5. OH z, 1H), 4. 74 (s， 2H)， 2. 48 (s , 3 H)
Ma s s , m/ e : 141 (M+, b a s e)
b) 4一 （2—メチルピリジル） ァセトニトリル
シアン化ナトリウム 1. 7 gの DMSO溶液 1 OmLに氷冷下にて 4一クロロメチル一 2—メ チルピリジン 2. 46 gの DMSO溶液 3mLを加え、 室温にて 3時間攪拌した。 反応液に水を 加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥し 減圧下に溶媒留去して、 赤褐色油状物質の標題化合物 1. 86 g (収率： 80%) を得た。
!H-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 43 (d, J = 5. OH z, 1 H), 7. 22 (s， 1 H), 7. 1 6 (d， J = 5. OH z, 1H), 4. 08 (s , 2 H) , 2. 47 (s, 3 H)
Ma s s , mZ e : 1 32 (M+, b a s e)
c) 5—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） 一 4— 「4一 （2—メチルピリジル）] イソォキ サゾール
28%ナトリゥムメ トキシドーメタノール溶液 3. 3mLに、 メタノール 1 5mL及び 4— (2 一メチルピリジル) ァセトニトリル 1. 86 gの THF溶液 1 5mLを加え、 室温にて 30分間 攪拌した。 次いで、 4一フルォ口べンズヒ ドロキシモイルクロリ ド 2. 9 gのメタノール溶液 1 5 mLを加え室温にて 30分間攪拌した。 反応液を減圧下にて溶媒留去し、 残渣に水を加えクロ 口ホルム： メタノール = 1 ： 1の混合溶媒にて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾 燥後、 減圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー 1 00 g
(溶出溶媒， クロ口ホルム：メタノール =1 00 ： 1→20 : 1) にて精製し、 赤褐色結晶の標 題化合物 0. 955 g (収率： 25 %) を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 4 1 (d, J = 5. 2H z , 1 H) , 7. 32 (d d, J = 5. 4HZ, 8. 6 H z , 2H)， 7. 05 ( t , J =8. 6H z, 2 H) , 6. 93 (b s , 1 H), 6. 83 (d d， J = 1. 5H z, 5. 2H z, 1 H), 4. 80 (b s， 2H)， 2. 50
(s, 3H)
Ma s s, m/ e : 26 9 (M+， b a s e)
d) 5 - [(2_クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 3— （4一フルオロフェニル） _4一 [4 一 (2—メチルピリジル）] イソォキサゾール
2—クロ口フエニル 酸 0. 2 1 gの THF溶液 5mLに CD I 0. 2 gを加え、 室温にて 1 時間攪拌した。 次いで、 5—アミノー 3— (4—フルオロフェニル） 一 4一 [4一 （2—メチル ピリジル）] イソォキサゾール 0. 1 gの THF溶液 1 OmL及び DBUO. 4mLを力!]え 1 2時 間攪拌した。 反応液を減圧下にて溶媒留去し、 残渣に水を加え酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェ チル抽出液を無水硫酸マグネシゥムにて乾燥後、 減圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー 1 5 g (溶出溶媒， クロ口ホルム： メタノール =1 00 ： 1) にて精製し、 無色結晶の標題化合物 0. 1 2 g (収率： 77%) を得た。
aH-NMR (CDC 13) δ ： 8. 38 (d, J =5. 2H z, 1 H), 7. 55 (b s， 1 H), 7. 44〜7. 42 (m, 1 H), 7. 38— 7. 28 (m, 5H), 7. 04 (t， J = 8. 4 Hz, 2H), 6. 87 (s， 1 H), 6. 77 (d d, J = 1. 1 Hz, 5. 2Hz, 1 H), 3. 87 (s, 2H), 2. 47 (s， 3 H)
Ma s s, m/ e : 42 1 (M+)， 1 25 (b a s e) 実施例 1 97
3— （4—フルオロフェニル） 一 4— 「4— (2—メチルピリジノレ）] - 5 - (3—フエニルプロ ピオニルアミノ） ィソォキサゾール
実施例 1 96と同様にして、 標題化合物を合成した。
XH-NMR (CDC 1 3) δ ： 8. 38 (d, J = 5. OH z , 1 H), 7. 66 (b s , 1 H)， 7. 35 (d d, J = 5. 3H z, 8. 6H z, 2H), 7. 29〜7. 1 6 (m, 5H), 7. 03 ( t , J = 8. 6 H z , 2H), 6. 86 (s, 1 H), 6. 78 (d, J = 5. OH z, 1 H), 3. 00 (t, J = 7. 3H z, 2H), 2. 75 ( t , J = 7. 3H z, 2H), 2. 46 (s, 3H)
Ma s s, m/ e : 40 1 (M+) , 9 1 (b a s e) 実施例 1 98
4一 [4一 （2, 6ージメチルピリジル）] —3— (4—フルオロフェニル） 一 5—フエ二ルァセ チルァミノイソォキサゾール
a) 4一クロロメチノレー 2, 6—ジメチルビリジン
4— (2, 6—ジメチルピリジル） メタノール （PCT国際公開 WO 98/2 1 2 1 0パンフ レツト参照） 1. 0 gの塩ィヒメチレン溶液 45 mLに塩化チォニルを室温にて滴下し、 21時間 攪拌した。 反応液を減圧下にて溶媒留去し、飽和 NaHC〇3水溶液を加え、塩化メチレンにて抽 出した。 有機層は無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下溶媒留去し、 黄色油状物質の標題化 合物 1. 0 g (収率： 88 %) を得た。
一 NMR (CDC 1 3) δ ： 6. 95 ( s , 2 H) , 4. 43 (s, 2 H), 2. 50 ( s , 6
H)
Ma s s , m/ e : 1 55 (M+, b a s e)
b) 4一 （2, 6—ジメチルピリジル） ァセトニ卜リル
シアン化ナトリウム 0. 6 3 gの DMSO溶液 4mLに氷冷下 4一クロロメチル一 2, 6—ジ メチルピリジン 1. 00 gの DMSO溶液 lmLを加え、 室温にて 2時間攪拌した。 反応液に水 を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 酢酸ェチル抽出液を水洗後、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥 し減圧下に溶媒留去して、 赤褐色油状物質の標題化合物 0. 86 g (収率： 92%) を得た。 ^- MR (CDC 1 3) δ ： 7. 01 (s， 2H), 4. 02 (s, 2H), 2. 49 (s , 6 H)
Ma s s, m./ e : 1 46 (M+， b a s e)
c) 5—アミノー 4— 「4一 （2, 6ージメチルピリジル）] —3— (4—フルオロフェニル） ィ ソォキサゾール
28%ナトリウムメ トキシドーメタノール溶液 1. 4mLに 4一 （2, 6—ジメチルピリジル） ァセトニトリル 0. 86 gの THF溶液 7mLを加え、 室温にて 20分間攪拌した。 次いで、 4 —フルォ口べンズヒ ドロキシモイルクロリ ド 1. 23 gのメタノール溶液 7 mLを加え室温にて 13時間攪拌した。反応液を減圧下にて溶媒留去し、残渣に水を加えクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下にて溶媒留去した。 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー 80 g (溶出溶媒， クロ口ホルム：メタノール = 100 : 1→40 ： 1) にて精製し、 赤褐色結晶の標題化合物 0. 425 g (収率： 25%) を得た。
^-NMR (CDC 13) δ ： 7. 41 (d d, J = 5. 4Hz, 8. 4Hz, 2 H), 7. 0
4 (t, J = 8. 4H z , 2H), 6. 72 (s, 2H), 4. 78 (b s , 2 H), 2. 45 (s， 6H)
Ma s s, m/ e : 283 (M+， b a s e)
d) 4一 [4一 （2， 6—ジメチルピリジル）] -3- (4—フルオロフェニル） 一 5—フエニル ァセチルァミノィソォキサゾ一ル
ィミダゾール 901118及ぴ0：8110. 4 m Lの TH F溶液 8 m Lに氷冷下フエ二ルァセチルク ロリ ド 0. 16mLをカロえ、 室温にて 1時間攪拌した。 次いで 5—ァミノ _4一 [4一 (2, 6 —ジメチルピリジル）] -3- (4—フルオロフェニル） イソォキサゾ一ル 0. l gの THF溶液 8mLを加え 3日間攪拌した。 反応液を減圧下にて溶媒留去し、 得られた残渣に水を加え酢酸ェ チルにて抽出した。 酢酸ェチル抽出液を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、 減圧下にて溶媒留去 した。 得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー 15 g (溶出溶媒， クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ； 1) にて精製後、 薄層クロマトグラフィー （展開溶媒， クロ口ホルム ：メ タノール =100 ： 1) にて精製し、 黄色結晶の標題化合物 53 m g (収率： 37%) を得た。 aH-NMR (CDC 13) δ ： 7. 38〜7. 23 (m, 8 H), 7. 03 ( t , J = 8. 4H z, 2H), 6. 56 (s, 2H), 3. 76 (s, 2 H), 2. 42 (s， 6 H)
Ma s s, m/ e : 401 (M+) , 91 (b a s e) 以下、 実施例 1 98と同様にして、 実施例 199〜200の化合物を合成した。
実施例 199
5— 「（2—クロ口フエニル） ァセチルァミノ] 一 4一 「4_ (2, 6—ジメチルピリジル） Ί - 3 - (4一フルオロフ工ニル） イソォキサゾール
JH-NMR (DMSO-d6) δ ： 1 1 - 02 (b s , 1 H), 7. 45〜 7. 42 (m, 3H), 7. 39〜7. 36 (s, 1H), 7. 33〜7. 27 (m, 4H), 6. 82 (s, 2H), 3.
86 (s, 2H), 2. 35 (s, 6 H)
Ma s s, m/ e : 435 (M+) , 125 (b a s e) 実施例 200
4一 [4一 (2, 6—ジメチルピリジル）] - 3 - (4—フルオロフェニル） 一 5— (3—フエ二 ルプロピオニルァミノ） イソォキサゾール
JH— NMR (CDC 13) δ ： 7. 40 (b s, 1 H), 7. 37 (d d, J = 5. 3Hz, 8. 8 H z , 2H), 7. 29〜7. 27 (m, 2H), 7. 22〜7. 16 (m， 3 H), 7. 03 ( t , J = 8. 8Hz, 2H), 6. 69 (s， 2H), 3. 00 (t, J = 7. 3Hz, 2H), 2. 7 6 (m, 2H), 2. 46 (s, 6 H)
Ma s s, m/ e : 415 (M+) , 91 (b a s e) 製剤例 1
錠剤： 活性成分 5. 0
でん粉 10. 0
乳糖 73. 0
カルボキシメチルセルロースカルシゥ 10. 0
タノレク . 1. 0
ステアリン酸マグネシウム 1. 0
100. 0
活性成分を 70 以下の粒度に粉枠し、 それにでん粉、 乳糖及びカルボキシメチルセルロー スカルシウムを加えてよく混合する。 10%のでん粉のりを上記混合粉体に加えて攪拌混合し、 顆粒を製造する。 乾燥後粒径を 1000 μ m前後に整粒し、 これにタルク及ぴステアリン酸マグ ネシゥムを混合し、 打錠する。

Claims

請求の範囲 式 （I)
Figure imgf000105_0001
式中、
R1及び R 2はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルアミノ基、 フエニル低級アルキルアミノ基、 ァシルァミノ基、 低級アルキルチオ基又は低級アルキルスルフィニル基を表し、
R 3はナフチル基、 場合により低級アルキル基で置換されていてもよレヽへテロアリール基又は 下記式 （A)
Figure imgf000105_0002
の基を表し、 ここで、 X1、 X 2及び X 3はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 低級ハロアルコキシ基、 ヒドロキシル基、 低級 アルカノィル基、 低級ハロアルカノィル基又はフエ二ル基を表す力 或いは X1と X2は一緒にな つて低級アルキレンジォキシ基を表し、
R 4は水素原子又は低級アルキル基を表し、
R 5は場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ハロアルカノィル基、 低級アルキルチオカルボニル 基、 低級ハロアルキルチオカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アルキルァ ミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜3個の置換基によって置換されていてもよい、フエニル基、 チェニル基、 フリル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 イソチア ゾリル基、 ォキサゾリル基又はィソォキサゾリル基を表し、
Yは一 （CH2) n―、 -CO-, -CH (CH3) 一、 一 C (CH3) 2—、 一〇一、 一NH_ 又は を表し、 ここで、 nは 1〜3の整数を表す、
ただし、 R 1及び R 2の両方が水素原子を表しそして R 3が式 （A) の基を表し且つ X 1、 X 2及 び X 3の 2つが水素原子を表す場合、 X 1、 X 2及ぴ X 3の残りの 1つは水素原子及びハロゲン原子 以外の基を表す、
で示されるィソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
2 . R 1及び R 2がそれぞれ独立に水素原子、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基又はジ低級 アルキルアミノ基を表す請求の範囲第 1項に記載のィソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に 許容されうる塩。
3 . R 3が下記式
Figure imgf000106_0001
の基を表す請求の範囲第 1又は 2項に記載のィソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容さ れうる塩。
4 . X 1、 X 2及び X 3がそれぞれ独立に水素原子、ハ口ゲン原子、 低級アルキル基又は低級 アルコキシ基を表す請求の範囲第 3項に記載のイソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容 されうる塩。
5 . R 4が水素原子を表す請求の範囲第 1〜 4項のいずれか 1項に記载のィソォキサゾール 誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
6 . R 5が場合によりハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級ハロアルキル基、 低級アルコキ シ基、 ヒ ドロキシル基、 低級アルカノィル基、 低級ハロアルカノィル基、 低級アルキルチオカル ボニル基、 低級ハロアルキルチオカルボニル基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 ジ低級アル キルアミノ基及びニトロ基から選ばれる 1〜 3個の置換基によって置換されていてもよいフエ二 ル基を表す請求の範囲第 1〜 5項のいずれか 1項に記載のィソォキサゾール誘導体又はその製薬 学的に許容されうる塩。
7 . R 5が場合によりハロゲン原子及ぴ低級アルキル基から選ばれる 1もしくは 2個の置換 基によって置換されていてもよいフエ-ル基を表す請求の範囲第 6項に記載のイソォキサゾール 誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
8. R 5がフエニル基、 2—ハロフエニル基、 2, 6—ジハロフエニル基、 2 _低級アルキ ルフエ二ル基、 3—低級アルキルフエニル基又は 2, 5—ジ低級アルキルフエ二ル基を表す請求 の範囲第 7項に記載のィソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
9. Yが一 C H 2—又は一 C H 2 C H 2—を表す請求の範囲第 1〜 8項のレ、ずれか 1項に記載 のィソォキサゾール誘導体又はその製薬学的に許容されうる塩。
10. 3— (3—メチルフエニル) —5— (3—フエニルプロピオニルアミノ） _4一 （4 一ピリジノレ) イソォキサゾ一ル、
3一 (3—メチルフエ二ノレ) 一 5— [(2—メチルフエニル) プロピオニルァミノ] -4- (4 一ピリジル） イソォキサゾ一ル、
5 - [( 3—クロ口フエ二ノレ) プロピオニノレアミノ] - 3 - (2—フルオロー 5—メチルフエ ニル） 一 4一 （4—ピリジル） イソォキサゾ一ル、
3- (4—フルォロ一 3—メチルフエニル） 一5— (フエ二ルァセチルァミノ） 一4— (4 一ピリジノレ) イソォキサゾ一ル、
5 - [(2—クロロフヱニル） ァセチルアミノ] 一 3— (4—フルォロ一 3—メチルフエニル） -4- (4—ピリジノレ) イソォキサゾ一ル、 及び
3 - ( 4—フルォ口一 3—メチノレフェニル) - 5 - (3—フエニルプロピオニルァミノ） 一 4— (4—ピリジノレ) イソォキサゾール
よりなる群から選ばれるィソォキサゾール誘導体又はそれらの製薬学的に許容されうる塩。
1 1- 請求の範囲第 1〜10項のいずれか 1項に記載のイソォキサゾール誘導体又はその 製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする p 38 MAPキナーゼ阻 害剤。
12. 請求の範囲第 1〜10項のいずれか 1項に記載のイソォキサゾール誘導体又はその 製薬学的に許容されうる塩を含有する医薬。
13. 請求の範囲第 1〜10項のいずれか 1項に記載のイソォキサゾール誘導体又はその 製薬学的に許容されうる塩の有効量を、 無毒性の添加物と共に含んでなる製薬学的組成物。
14. 請求の範囲第 1〜 10項のいずれか 1項に記載のィソォキサゾール誘導体又はその 製薬学的に許容されうる塩を有効成分として含有することを特徴とする、 腫瘍壌死因子一 α関連 疾患、 インターロイキン一 1関連疾患、 インターロイキン一 6関連疾患、 インターロイキン一 8 関連疾患又はシクロォキシゲナーゼー I I関連疾患の処置剤。
1 5 . 腫瘍壊死因子一 α関連疾患、 インターロイキン一 1関連疾患、 インターロイキン一 6関連疾患、 インターロイキン一 8関連疾患又はシクロォキシゲナーゼー I I関連疾患が、 急性 炎症、 慢性炎症、 関節リウマチ、 変形性膝関節症、 痛風、 炎症性腸疾患、 クローン病、 潰瘍性大 腸炎、 胃炎、 大腸ポリープ、 大腸癌、 結腸癌、 喘息、 気管支炎、 気管支喘息、 アレルギー性鼻炎、 A R D S、 慢性閉塞性肺疾患、 肺線維症、 鬱血性心疾患、 虚血性心疾患、 心筋梗塞、 動脈硬化、 高血圧、 狭心症、 アルツハイマー病、 再灌流傷害、 血管炎、 脳血管障害、 髄膜炎、 多発性大脳硬 化症、 骨粗鬆症、 骨硬化症、 ベーチェット病、 骨転移、 多発性骨髄腫、 急性感染症、 エンドトキ シンショック、 敗血症、 毒素性ショック症候群、 結核、 D I C、 乾癬、 アトピー性皮膚炎、 月干硬 変、 腎線維症、 悪液質、 A I D S、 悪性腫瘍、 自己免疫疾患、 糖尿病、 キャッスルマン病、 メサ ンギゥム細胞増殖性腎炎、 子宫内膜症又は早産である請求の範囲第 1 4項に記載の処置剤。
1 6 . 請求の範囲第 1〜1 0項のいずれか 1項に記載のイソォキサゾール誘導体又はその 製薬学的に許容されうる塩を処置を必要とする患者に投与することを特徴とする、 腫瘍壌死因子 一 α関連疾患、 インターロイキン一 1関連疾患、 インターロイキン一 6関連疾患、 インターロイ キン一 8関連疾患又はシクロォキシゲナ一ゼ一 I I関連疾患の処置方法。
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