KR20060133592A - 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도 - Google Patents

알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의유도체, 이의 제조 방법 및 ｆａａｈ 효소 억제제로서의용도 Download PDF

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아므드 아보위압들라
앙또니오 알마리오 가르씨아
크리스띠안 오오르나으르뜨
아드리은 타크 리
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사노피-아벤티스
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Abstract

본 발명은 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물 형태를 취하는 화학식 (I)을 가지는 화합물에 관한 것이다.
<화학식 (I)>
Figure 112006061163210-PCT00027
상기식에서
n은 1 또는 2를 나타내고;
p는 1 내지 7 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 X, Y 및(또는) Z 기로부터 선택되고;
X는 임의적으로 치환된 메틸렌이고;
Y는 임의적으로 치환된 C2-알케닐렌 또는 C2-알키닐렌이고;
Z는 C3 -7-시클로알킬이고;
G는 단일 결합, O, S, SO, SO2, C=O 또는 CH(OH)이고;
R1은 아릴- 또는 헤테로아릴-타입 기를 나타내고; 그리고
R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타낸다. 본 발명은 또한 통증, 염증, 신경병성 질환, 등의 치료를 위한 FAAH 효소 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의 유도체, FAAH 효소 억제제

Description

알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트의 유도체, 이의 제조 방법 및 ＦＡＡＨ 효소 억제제로서의 용도 {DERIVATIVES OF ALKYLPIPERAZINE- AND ALKYLHOMOPIPERAZINE-CARBOXYLATES, PREPARATION METHOD THEREOF AND USE OF SAME AS FAAH ENZYME INHIBITORS}
본 발명은 알킬피페라진- 및 알킬호모피페라진-카르복실레이트 유도체, 이들의 제조 및 이들의 치료 용도에 관한 것이다.
효소 FAAH (지방산 아미드 가수분해효소)의 억제제로서 문헌 WO 2004/067498 A, WO 2004/020430 A 및 PCT/FR2004/00328에 각각 기재되어 있는 페닐알킬카르바메이트, 디옥산-2-알킬카르바메이트 및 1-피페라진- 및 1-호모피페라진-카르복실레이트 유도체는 이미 공지되어 있다.
효소 FAAH를 억제하는 생성물을 발견하고 개발할 필요가 여전히 남아있다. 본 발명의 화합물을 본 목표를 충족시킨다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (I)을 갖는 것이다.
Figure 112006061163210-PCT00001
상기식에서
n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
p는 1 내지 7 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
Y는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬렌 기로 임의적으로 치환된 C2-알케닐렌 기; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
Z는 하기 화학식의 기를 나타내고;
Figure 112006061163210-PCT00002
o는 1 내지 5 범위의 정수를 나타내고;
r 및 s는 r+s가 1 내지 5 범위의 수가 되도록 정의된 정수를 나타내고 ;
G는 단일 결합, 산소 또는 황 원자 또는 SO, SO2, C=O 또는 CH(OH) 기를 나타내고;
R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
R4는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이 소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 나프탈레닐, 디페닐메틸, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐 및 이소티아졸로피리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 히드록실, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 C1-C6-플루오로티오알킬 기, 기 NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 또는 SO2NR7R8, 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O 기를 나타내고;
R6은 페닐, 페닐록시, 벤질록시, 나프탈레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐 기를 나타내고, 기(들) R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 기 R5로 임의적으로 치환되고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내거나, 또는 이들을 수반하는 원자(들)과 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오 모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택되는, C1 -6-알킬 또는 벤질 기로 임의적으로 치환된 고리를 형성하고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타낸다.
따라서 본 발명에 관련해서 화학식 (I)의 화합물은 서로 동일하거나 또는 상이한 둘 이상의 기 A를 포함할 수 있다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서 화합물의 제1 서브 그룹은
n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
p는 1 내지 7 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X 및(또는) Y로부터 선택되고;
X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, 더욱 특히 메틸 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
Y는 C2-알케닐렌 기 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
G는 단일 결합, 산소 원자 또는 C=O 기를 나타내고;
R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
R4는 페닐, 나프탈레닐, 디페닐메틸, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 이속사졸 릴, 피리미디닐 및 티아졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는 할로겐 원자, 더욱 특히 염소, 불소, 브롬 또는 요오드, 또는 시아노 기, C1 -6-알킬 기, 더욱 특히 메틸, 이소프로필 또는 tert-부틸, C1 -6-알콕시 기, 더욱 특히 메톡시, C1 -6-플루오로알킬 기, 더욱 특히 트리플루오로메틸, C1-C6-플루오로알콕시 기, 더욱 특히 트리플루오로메톡시, 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O 기, 더욱 특히 -OCH2O-를 나타내고;
R6은 페닐, 나프탈레닐 또는 벤질록시 기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서 화합물의 제2 서브 그룹은
n은 정수 1을 나타내고;
p는 1 내지 4 범위의 정수를 나타내고;
A는 하나 이상의 기 X 및(또는) Y로부터 선택되고;
X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, 더욱 특히 메틸 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
Y는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
G는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
R4는 페닐, 나프탈레닐 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
R5는 할로겐 원자, 더욱 특히 염소 또는 불소, 또는 시아노 기, C1 -6-알콕시 기, 더욱 특히 메톡시, C1 -6-플루오로알킬 기, 더욱 특히 트리플루오로메틸을 나타내고;
R6은 페닐 기를 나타내고;
R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬 기를 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물에 있어서 화합물의 제3 서브 그룹은
n, p, A, X, Y, Z, o, r, s, G, R1, R4, R5, R6, R7 및 R8은 화학식 (I) 또는 상기 정의된 서브 그룹에서 정의된 바와 같고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기, 더욱 특히 메틸, C3 -7-시클로알킬 기, 더욱 특히 시클로프로필 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬 기, 더욱 특히 -CH2-시클로프 로필을 나타내는 화합물로 구성된다.
화학식 (I)의 화합물로는 다음 화합물을 들 수 있다:
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-비페닐-3-일에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(2-비페닐-4-일에틸)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[2-(1-나프틸)에틸]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(3-비페닐-3-일프로필)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(3-비페닐-4-일프로필)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3'-클로로비페닐-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4'-클로로비페닐-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3'-메톡시비페닐-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4'-메톡시비페닐-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3'-클로로비페닐-4-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4'-클로로비페닐-4-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2-나프틸)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{3-[5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일]프로필}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{3-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]프로필}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[4-(3-클로로페닐)부틸]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[4-(4-클로로페닐)부틸]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]부틸}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{4-[4-(트리플루오로메틸페닐]부트-3-인-1-일}피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(3-클로로페닐)펜트-4-인-1-일]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(2,4-디클로로페닐)펜트-4-인-1-일]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(2,5-디클로로페닐)펜트-4-인-1-일]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-인-1-일]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)펜트-4-인-1-일]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2-클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3-클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(4-클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2,3-디클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2,4-디클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2,5-디클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(2,6-디클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
- 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3,5-디클로로페녹시)프로필]피페라진-1-카르복실레이트.
화학식 (I)의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소를 포함할 수 있다. 이들은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 시스 (Z) 또는 트랜스 (E) 입체이성질체의 형태로 존재할 수 있다. 이들 입체이성질체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 나아가 라세미 혼합물을 포함하는 이들의 혼합물 또한 본 발명의 일부를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물은 염기 또는 산 부가 염의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 종류의 부가 염은 본 발명의 일부를 형성한다.
예를 들면, 화학식 (I)의 화합물을 정제하거나 또는 단리하는데 유용한 다른 산의 염 역시 본 발명의 일부를 형성한다 하더라도, 이들 염은 제약상 허용되는 산과 함께 제조되는 것이 좋다.
화학식 (I)의 화합물은 수화물 또는 용매화물의 형태, 즉, 하나 이상의 물 분자 또는 용매와의 결합물 또는 배합물의 형태로 있을 수 있다. 이 종류의 수화물 및 용매화물 역시 본 발명의 일부를 형성한다.
본 발명과 관련해서 용어는 다음의 의미를 가진다:
- t 및 z가 1 내지 7의 값을 가질 수 있는 Ct -z는 탄소수 t 내지 z개를 가질 수 있는 탄소 사슬인데, 예를 들면, C1 -3은 탄소수 1 내지 3개를 가지는 탄소 사슬이다;
- 알킬은 선형 또는 분지된 포화 지방족 기인데, 예를 들면, C1 -6-알킬 기는 선형 또는 분지된 탄소수 1 내지 6개의 탄소 사슬, 더욱 특히, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실을 나타낸다;
- 알킬렌은 선형 또는 분지된, 포화 2가 알킬 기인데, 예를 들면, C1 -3-알킬렌 기는 선형 또는 분지된 탄소수 1 내지 3개의 2가 탄소 사슬, 더욱 특히 메틸렌, 에틸렌, 1-메틸에틸렌 또는 프로필렌을 나타낸다;
- 시클로알킬은 시클릭 알킬 기인데, 예를 들면, C3 -7-시클로알킬 기는 탄소수 3 내지 7개의 시클릭 탄소 기, 더욱 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸을 나타낸다;
- 알케닐렌은 2개의 탄소를 가지는 2가 불포화 지방족 기, 더욱 특히 에틸렌이다;
- C2-알키닐렌은 -C≡C- 기이다;
- 알콕시는 선형 또는 분지된, 포화 지방족 사슬을 가지는 -O-알킬 기이다;
- 티오알킬은 선형 또는 분지된, 포화 지방족 사슬을 가지는 -S-알킬 기이다;
- 플루오로알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알킬 기이다;
- 플루오로알콕시는 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 알콕시 기이다;
- 플루오로티오알킬은 하나 이상의 수소 원자가 불소 원자로 치환된 티오알킬 기이다; 그리고
- 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이다.
본 발명의 화합물은 다음의 반응식으로 도시되는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
제1 방법 (반응식 1)에 따르는 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IV)의 아민 (R1, G, A, p 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)과, 화학식 (IIIa)의 카르보네이트 (V는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고, R2는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같으며 R은 메틸 또는 에틸 기를 나타냄)의 반응을 통해 제조 될 수 있다. 이렇게 수득된 화학식 (II)의 카르바메이트-에스테르는 이어서 화학식 R3NH2의 아민 (R3은 화학식 (I)에 정의한 바와 같음)을 사용한 아미노분해에 의해 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. 아미노분해 반응은 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 또는 메탄올 및 테트라히드로푸란과 같은 용매 혼합물에서 수행될 수 있다.
Figure 112006061163210-PCT00003
화학식 (I)의 화합물을 수득하는 또다른 방법 (반응식 2)은 화학식 (VII)의 피페라진 또는 호모피페라진 유도체 (PG는 tert-부틸록시카르보닐 (Boc)과 같은 보호기를 나타냄)와, 화학식 (IIIb)의 카르보네이트 (V는 수소 원자 또는 니트로 기를 나타내고 R2 및 R3은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)를 반응시킨 후, 생성된 화합물을 이소프로판올과 같은 용매 중에서 예를 들어 염산 용액의 존재하에 탈보호화 시키는 것을 포함한다. 이렇게 수득된 화학식 (V)의 카르바메이트-아미드는 이어서 화학식 (VI)의 유도체 (R1, G, p 및 A는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고 W는 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 메실레이트 또는 토실레이트 기를 나타냄)와의 반응을 통해 화학식 (I)의 화합물로 전환된다. N-알킬화 반응은 탄산 칼륨 또 는 디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 존재하에 아세토니트릴 또는 톨루엔과 같은 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112006061163210-PCT00004
R1이 아릴-아릴, 아릴-헤테로아릴, 헤테로아릴-아릴 또는 헤테로아릴-헤테로아릴 타입의 기를 나타내는 화학식 (I), (II) 및 (IV)의 화합물은 또한 R4가 기 R6이 도입되는 위치에 염소, 브롬 또는 요오드 원자 또는 트리플레이트 기로 치환된 화학식 (I), (II) 또는 (IV)의 상응하는 화합물이 스즈끼 반응 (Suzuki reaction) 조건에 따라 아릴- 또는 헤테로아릴-보론산 유도체와 반응하거나 ([Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483]) 또는 스틸레 반응 (Stille reaction) 조건에 따라 아릴- 또는 헤테로아릴-트리알킬스탄난 유도체와 반응함 ([Angew. Chem. Int. Ed. 1986, 25, 504-524])으로서 제조될 수 있다.
화학식 (IIIa) 및 (IIIb)의 카르보네이트는 문헌에 기재된 임의의 방법에 따라, 예를 들면 각각 화학식 HOCHR2COOR (R은 메틸 또는 에틸 기를 나타냄) 또는 HOCHR2CONHR3 (R3은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같음)의 알코올과 페닐 클로로포르메이트 또는 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 트리에틸아민 또는 디이소프로필에 틸아민과 같은 염기의 존재하에 반응함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (IV), (VI) 및 (VII)의 화합물 뿐 아니라 화학식 R3NH2의 아민 또한, 이들의 제조 방법이 기재되어있지 않을시에는, 상업적으로 입수가능하며 또는 문헌에 기재되어 있거나, 또는 문헌에 기재되어 있거나 또는 당업자에게 공지된 각종 방법에 의해 제조될 수 있다.
이의 또다른 측면에 있어서, 본 발명은 화학식 (II) 및 (V)의 화합물 역시 제공한다. 이들 화합물은 화학식 (I)의 화합물의 합성에 있어 중간체로서 유용하다.
다음의 실시예는 본 발명의 몇몇 화합물의 제조를 예시한다. 이들 실시예는 제한되지 않으며 단시 본 발명을 예시할 뿐이다. 미량분석, IR 및 NMR 스펙트럼 및(또는) LC-MS (질량 분석법과 커플링된 액체 크로마토크래피)는 수득된 화합물의 구조 및 순도를 확인한다.
m.p.(℃)는 섭씨 온도의 녹는점을 나타낸다.
실시예 표제의 괄호 안에 표시한 숫자는 하기 표의 제1 컬럼의 숫자와 상응한다.
실시예 1 (화합물 85)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 트랜스-4-(3- 페닐프로프 -2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00005
1.1. 2-(에톡시)-2-옥소에틸 트랜스-4-(3-페닐프로프-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 15 ml 중의 트랜스-1-신나밀피페라진 1.40 g (6.93 mmol) 및 에틸{[(페녹시)카르보닐]옥시}아세테이트 1.74 g (7.76 mmol) ([J. Med. Chem., 1999, 42, 277-290])의 용액을 80℃에서 밤새 가열시켰다. 이것을 건조될 때까지 증발시키고 잔류물을 에틸 아세테이트 50 ml에 녹였다. 이것을 물 20 ml로 두번 그리고 포화 염화 나트륨 수용액 10 ml로 한번 세척하였다. 이것을 황산 나트륨하에 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토크래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 50/50 혼합물로 용출시킨 후, 에틸 아세테이트로 용출시켜, 엷은 황색 오일 형태의 0.814 g의 생성물을 수득하였다.
1.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 트랜스-4-(3-페닐프로프-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트
단계 1.1.에서 수득한 2-(에톡시)-2-옥소에틸 트랜스-4-(3-페닐프로프-2-엔-1-일)피페라진-1-카르복실레이트 0.8 g (2.4 mmol)을 메탄올 중의 메틸아민 (20 mmol) 2 M 용액 10 ml에 용해시켰다. 용액을 한시간 반 동안 상온에서 반응하도록 한 후 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 우선 에틸 아세테이트로 용출시킨 후 에틸 아세테이트와 메탄올의 90/10 혼합물로 용출시켰다. 이를 통해 0.548 g의 백색 분말을 수득하였다.
녹는점 (℃): 109-111
LC-MS : M+H = 318
1H NMR (DMSO-d6): δ (ppm): 7.80 (넓음 s, 1H); 7.50-7.15 (m, 5H); 6.55 (d, 1H); 6.25 (td, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.40 (m, 4H); 3.10 (d, 2H); 2.60 (d, 3H); 2.40 (m, 4H).
실시예 2 (화합물 99)
2-아미노-2- 옥소에틸 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00006
2.1. 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판-1-카르브알데히드
디옥산 13 ml 중의 1,4-디아제판-1-카르브알데히드 1.28 g (10 mmol) 및 파라포름알데히드 0.33 g (11 mmol)의 혼합물을 균일 용액이 수득될 때까지 80℃에서 가열시켰다. 디옥산 7 ml의 용액 중의 3-트리플루오로메틸페닐아세틸렌 1.70 g (10 mmol) 및 이아세트산 구리 1.81 g (10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 80℃에서 가열시켰다. 이것을 상온으로 냉각하고 에틸 아세테이트 75 ml로 희석시켰다. 유기상을 30% 암모니아 용액 25 ml 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이것을 황산 나트륨하에 건조시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 30% 암모니아의 98/2/0.2 혼합물로 용출시킨 후 96/4/0.4 및 94/6/0.6 혼합물로 용출시켜, 황색 오일 형태의 2.67 g의 생성물을 수득하였다.
2.2. 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판
단계 2.1.에서 수득한 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판-1-카르브알데히드 2.63 g (8.48 mmol)을 메탄올 7.5 ml에 용해시켰다. 35% 수산화 나트륨 (30 mmol) 수용액 3.5 ml를 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시켰다. 이것을 상온으로 냉각시켰다. 이것을 물 20 ml 및 디클로로메탄 75 ml로 희석시켰다. 상들을 분리한 후 수성상을 디클로로메탄 25 ml로 두번 추출하였다. 유기상을 물 25 ml로 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액 25 ml로 세척하였다. 이들을 황산 나트륨하에 건조시키고 건조될 때까지 증발시켜, 적색 오일 형태의 2.25 g의 생성물을 수득하였고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
2.3. 2-(에틸록시)-2-옥소에틸 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
톨루엔 10 ml 중의 단계 2.2.에서 수득한 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판 2.25 g (7.95 mmol)과 에틸{[(페닐록시)카르보닐]옥시}아세테이트 2.68 g (11.9 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열시켰다. 실리카 5 g을 첨가하였고 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트 60/40 혼합물로 용출시 키고 이어서 40/60 혼합물로 용출시킨 후 에틸 아세테이트로 용출시켜, 오렌지색 오일 형태의 2.42 g의 생성물을 수득하였다.
2.4. 2-아미노-2-옥소에틸 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트
단계 2.3.에서 수득한 2-(에틸록시)-2-옥소에틸 4-{3-[3-(트리플루오로메틸)페닐]프로프-2-인-1-일}-1,4-디아제판-1-카르복실레이트 0.77 g (1.87 mmol)을 메탄올 중의 7 M 암모니아 (98 mmol) 용액 14 ml에 용해시켰다. 용액을 상온에서 밤새 반응하도록 한 후 실리카 2 g을 첨가하고 이것을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄, 메탄올 및 30% 암모니아 97/3/0.3 혼합물로 용출시키고 이어서 95/5/0.5 및 93/7/0.7 혼합물로 용출시켰다. 용출액을 그 후 에틸 아세테이트와 디이소프로필 에테르의 혼합물로부터 재결정화시켜, 0.57 g의 백색 결정을 수득하였다.
녹는점 (℃): 102-104
LC-MS : M+H = 384
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.70 (s, 1H); 7.55 (m, 2H); 7.45 (d, 1H); 6.15 (넓음 m, 1H); 5.50 (넓음 m, 1H); 4.65 (s, 2H); 3.65 (m+s, 6H); 2.85 (m, 4H); 1.95 (m, 2H).
실시예 3 (화합물 130)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 4-{2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}피페라진-1-카르 복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00007
3.1. 4-니트로페닐 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 카르보네이트
디클로로메탄 250 ml 중의 2-히드록시-N-메틸아세트아미드 2.62 g (29.4 mmol)과 지지된 디이소프로필에틸아민 (아르고노트사 (Argonaut)의 Ps-DIEA, 하중 = 3.56 mmol/g) 16.5 g (58.7 mmol)의 현탁액의 적은 부분을 상온에서 4-니트로페닐 클로로포르메이트 5.93 g (29.4 mmol)과 혼합시켰다. 상온에서 16시간 동안 계속하여 회전 교반 (Orbital stirring) 하였다. 수지를 여과하고 디클로로메탄 150 ml로 세정한 후 여액을 감압하에 농축시켰다. 이로써 엷은 황색 고체 형태의 6 g의 생성물을 수득하였고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
3.2. 1,1-디메틸에틸 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트
1,2-디클로로에탄 10 ml 중의 단계 3.1.에서 제조된 4-니트로페닐 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 카르보네이트 1.1 g (3 mmol)의 0℃로 냉각된 용액을 약 0℃에서 1,2-디클로로에탄 5 ml 중의 1,1-디메틸에틸 피페라진-1-카르복실레이트 0.53 g (2.85 mmol) 용액과 한방울씩 혼합하였다. 0℃에서 1시간 동안 계속하여 교반시킨 후, 상온에서 3시간 동안 계속하여 교반시켰다.
혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 20/80 혼합물로 용출시킨 후 점진적 으로 구배를 증가시켜 마지막에는 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 용출액을 디이소프로필 에테르에서 연화처리하여, 백색 고체 형태의 0.61 g의 생성물을 수득하였고, 이것을 그대로 다음 단계에 사용하였다.
3.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
디클로로메탄 25 ml 중의 단계 3.2.에서 수득한 1,1-디메틸에틸 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트 2.68 g (8.9 mmol) 용액을 이소프로판올 중의 6 N 염산 용액 25 ml와 혼합하였다. 상온에서 1시간 동안 계속하여 교반시켰다. 유기상을 소수성 카트리지로 여과시켜 분리하고 감압하에 농축시켰다. 이소프로판올에서 연화처리하여 2.05 g의 생성물을 수득하였다.
녹는점 (℃): 167-169 ℃
3.4. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[(4-클로로페닐)옥시]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
아세토니트릴 3 ml 중의 단계 3.3.에서 제조된 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.073 g (0.3 mmol), 탄산 칼륨 0.13 g (0.9 mmol) 및 1-(2-브로모에톡시)-4-클로로벤젠 0.069 g (0.29 mmol)의 용액을 85℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 무기 성분을 프릿이 끼워져 있고 셀라이트를 포함하는 카트리지로 여과시켰다. 카트리지를 아세톤으로 세정하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하고, 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시킨 다음, 디이소프로필 에테르로 결정 화하여 백색 고체 형태의 0.089 g의 생성물을 수득하였다.
LC-MS : M+H = 356
녹는점 : 159-161℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.25 (dd, 2H); 6.85 (dd, 2H); 6.05 (넓음 s, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.10 (t, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.90 (d, 3H); 2.85 (t, 2H); 2.60 (m, 4H).
실시예 4 (화합물 25)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 4-(2-나프탈렌-2- 일에틸 )피페라진-1- 카르복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00008
디클로로메탄 7.5 ml 중의 2-나프탈렌-2-일에탄올 0.13 g (0.75 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.19 ml (1.13 mmol)의 0℃로 냉각된 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.07 ml (0.9 mmol)와 혼합하였다. 저온에서 0.5시간 동안 계속하여 교반시킨 후, 상온에서 2시간 동안 계속하여 교반시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다.
잔류물을 아세토니트릴 5 ml에 녹이고, 실시예 3.3.에 따라 제조된 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.12 g (0.5 mmol) 및 탄산 칼륨 0.20 g (1.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 현탁시킨 후 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척한 후 물로 세척하였다. 유기상을 소수성 막 상에 여과시켜 회수하고 감압하에 농축시켰다. 실리카겔 상의 크로마토그래피를 하고, 디클로로메탄과 메탄올의 95/5 혼합물로 용출시킨 다음, 디이소프로필 에테르로 결정화하여 백색 고체 형태의 0.069 g의 생성물을 수득하였다.
LC-MS : M+H = 356
녹는점: 133-135℃
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 7.85 (m, 3H); 7.65 (s, 1H); 7.55-7.30 (m, 3H); 6.05 (넓음 s, 1H); 4.60 (s, 2H); 3.55 (m, 4H); 3.05-2.65 (m, 7H); 2.55 (m, 4H).
실시예 5 (화합물 50)
2-( 메틸아미노 )- 2-옥소에틸 4-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
Figure 112006061163210-PCT00009
5.1. 1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)피페라진
1,1-디메틸프로프-2-인-1-일 아세테이트 ([J. Org. Chem. 1994, 59, 2282- 4]) 0.756 g (6 mmol) 및 1,1-디메틸에틸 피페라진-1-카르복실레이트 2.235 g (12 mmol)을 테트라히드로푸란 9 ml에 용해시킨 후 염화 제1구리 0.059 g (0.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 환류 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 100 ml, 1 N 수성 수산화 나트륨 10 ml 및 30% 암모니아 2 ml를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 물 10 ml로 두번 세척한 뒤 포화 염화 나트륨 수용액 10 ml로 세척하였다. 황산 나트륨하에 건조시키고 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 85/15 혼합물로 용출시킨 후 75/25 및 65/35 혼합물로 용출시켜, 엷은 황색 고체 형태의 1.19 g (4.71 mmol)의 생성물을 수득하였다.
녹는점: 106-109℃
5.2. 1-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)-4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진
3-브로모비페닐 1.05 g (4.5 mmol) 및 단계 5.1.에서 제조된 1-(2,2-디메틸프로파노일)-4-(1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)피페라진 0.9 g (3.6 mmol), 트리에틸아민 0.75 ml (5.38 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.028 g (0.11 mmol)을 테트라히드로푸란 8 ml에 용해시켰다. 아르곤 분위기하에서, 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐의 디클로라이드 복합체 0.126 g (0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시킨 후 요오드화 구리 0.014 g (0.07 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시킨 후 60℃에서 밤새 교반시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 이것을 에틸 아세테이트 25 ml에 희석시키고 페이퍼상에 여과하였다. 고체를 에틸 아세테 이트 10 ml로 4번 세정하였다. 실리카 4 g을 여액에 첨가하고, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용출시킨 후 80/20 및 70/30 혼합물로 용출시켜, 오렌지색 오일 형태의 0.90 g (2.22 mmol)의 생성물을 수득하였다.
5.3. 1,1-디메틸에틸 4-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트
단계 5.2에서 제조된 1-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로프-2-인-1-일)-4-(2,2-디메틸프로파노일)피페라진 0.87 g (2.15 mmol)을 메탄올 5 ml와 에틸 아세테이트 15 ml의 혼합물에 용해시켰다. 산화 백금 0.2 g을 첨가하였고 혼합물을 40 psi의 수소 분위기하에서 6시간 동안 교반시켰다. 이것을 페이퍼 상에 여과시키고 여과물을 에틸 아세테이트 10 ml로 3번 세정하였다. 실리카 2 g을 여액에 첨가하여, 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 90/10 혼합물로 용출시킨 후 85/15 및 80/20 혼합물로 용출시켜, 무색 오일 형태의 0.36 g (0.88 mmol)의 생성물을 수득하였다.
5.4. 1-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진
트리플루오로아세트산 0.65 ml (8.4 mmol)를 디클로로메탄 5 ml 중의 단계 5.3.에서 제조된 1,1-디메틸에틸 4-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트 0.35 g (0.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후 트리플루오로아세트산 0.65 ml를 첨가하였다. 이것을 2시간 이상 동 안 교반시킨 후 1,2-디클로로에탄 10 ml로 희석시키고 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 50 ml와 15% 수산화 나트륨 수용액 20 ml의 혼합물에 녹였다. 상들을 분리시키고 수성상을 디클로로메탄 20 ml로 두번 추출하였다. 유기상을 물 10 ml로 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액 20 ml로 세척하고, 황산 나트륨하에 건조시키고 증발시켜, 황색 오일 형태의 0.25 g (0.81 mmol)의 생성물을 수득하였다.
5.5. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드
단계 5.4.에서 제조된 1-(3-비페닐-3-일-1,1-디메틸프로필)피페라진 0.25 g (0.81 mmol) 및 에틸{[(페닐록시)카르보닐]옥시}아세테이트 1.5 g (1.22 mmol)의 용액을 60℃에서 밤새 가열시킨 후 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 중의 2 M 메틸아민 (8 mmol) 용액 4 ml와 메탄올 2 ml의 혼합물에 용해시켰다. 용액을 밤새 반응하도록 한 후 실리카 1 g을 첨가하고 혼합물을 증발시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 98/2 혼합물로 용출시킨 후 96/4 및 94/6 혼합물로 용출시켜, 무색 검 형태의 0.23 g (0.54 mmol)의 생성물을 수득하였다.
생성물을 에틸 아세테이트 5 ml에 용해시키고, 이소프로판올 중의 5 N 염산 용액 1 ml를 첨가하였다. 혼합물을 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 고온 에틸 아세테이트 15 ml에 녹였다. 고체를 여과하고, 에틸 아세테이트 3 ml로 두번 세정하고 건조시켜, 백색 분말 형태의 0.215 g (0.46 mmol)의 생성물을 수득하였 다.
LC-MS : M+H = 424
녹는점: 212-216℃ (dec.)
1H NMR (CDCl3) δ (ppm): 12.50 (넓음 s, 1H); 7.55 (d, 2H); 7.40 (m, 6H); 7.20 (d, 1H); 6.05 (넓음 s, 1H); 4.60 (s, 2H); 4.30-4.10 (m, 4H); 3.55 (넓음 d, 2H); 3.05-2.75 (m+d, 5H); 2.15 (m, 2H); 1.70 (s, 8H).
실시예 6 (화합물 29)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 4-{2-[3-(4- 클로로페닐 ) 이속사졸 -5-일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00010
6.1. 2-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]에탄올
트리에틸아민 1.63 ml (11.58 mmol)를 디클로로메탄 30 ml 중의 부트-4-인-1-올 1.18 ml (15.57 mmol) 및 4-클로로-N-히드록시벤젠카르복시미도일 클로라이드 ([J. Med. Chem. 1998, 41, 4556-66]) 2.0 g (10.52 mmol)의 용액에 적가하고, 빙조에 냉각시켰다. 혼합물을 상온에서 밤새 반응하도록 하였다. 디클로로메탄 50 ml을 첨가하고 혼합물을 물 50 ml로 두번 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액 50 ml로 세척하였다. 황산 나트륨하에 건조시킨 후, 계를 증발시켰다. 잔류물을 실 리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 시클로헥산과 에틸 아세테이트의 80/20 혼합물로 용출시킨 후 70/30 혼합물로 용출시켜, 백색 고체 형태의 1.1 g (4.91 mmol)의 생성물을 수득하였다.
녹는점: 65-67℃
6.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-{2-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5일]에틸}피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 5 ml 중의 단계 6.1.에서 제조된 2-[3-(4-클로로페닐)이속사졸-5-일]에탄올 0.100 g (0.447 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.082 ml (0.47 mmol)의 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.036 ml (0.469 mmol)와 혼합하였다. 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반시킨 후 포화 염화 암모늄 수용액 및 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 이것을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 5 ml에 녹이고, 실시예 3.3.에 따라 제조된 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 0.107 g (0.45 mmol) 및 탄산 칼륨 0.186 g (1.35 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후, 이것을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 녹이고 물로 세척한 후 포화 염화 나트륨 수용액으로 세척하였다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄으로 용출시킨 후 디클로로메탄과 메탄올의 90/10 혼합물로 용출시켰다. 이로써 백색 고체 형태의 0.054 g (0.132 mmol)의 생성물을 수득하였다.
LC-MS : M+H = 407
녹는점: 130-132℃
1H NMR (DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (d, 2H); 7.75 (미분리 복합체, 1H); 7.55 (d, 2H); 6.85 (s, 1H); 4.40 (s, 2H); 3.40 (m, 4H); 2.95 (t, 2H); 2.70 (t, 2H); 2.55 (d, 3H); 2.40 (m, 4H).
실시예 7 (화합물 52)
2-( 메틸아미노 )-2- 옥소에틸 4-[3-(3'- 클로로비페닐 -3일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
Figure 112006061163210-PCT00011
7.1. 3-(3-브로모페닐)프로판-1-올
THF 20 ml 중의 3-(3-브로모페닐)프로피온산 1.84 g (8 mmol) 및 수소화붕소 나트륨 0.91 g (24 mmol)의 0℃로 냉각된 현택액의 적은 부분을 트리플루오로보란-디에틸 에테르 복합체 3.2 ml (25 mmol)와 혼합하였다. 저온에서 1시간 동안 계속해서 교반시킨 후, 상온에서 16시간 동안 계속해서 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 1 N 수산화 나트륨 수용액을 첨가함으로써 pH 7~8로 중화시켰다. 이것을 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 물에 녹였다. 이것을 디클로로메탄으로 추출하고 황산 나트륨하에 건조시켰다. 여과 후, 유기상을 감압하에 농축시켰다. 이로써 오일 형태의 1.62 g (7.53 mmol)의 생성물을 수득하였고, 이것을 그대로 다 음 단계에 사용하였다.
7.2. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3-브로모페닐)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 38 ml 중의 단계 7.1.에서 제조된 3-(3-브로모페닐)프로판-1-올 1.57 g (6.7 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 1.73 ml (10.1 mmol)의 0℃로 냉각된 용액을 메탄술포닐 클로라이드 0.63 ml (8.14 mmol)와 혼합하였다. 저온에서 0.5시간 동안 계속해서 교반시킨 후 상온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시킨 후 잔류물을 아세토니트릴 35 ml에 현탁시켰다. 실시예 3.3.에 따라 제조된 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 피페라진-1-카르복실레이트 히드로클로라이드 1.34 g (5.35 mmol) 및 탄산 칼륨 2.2 g (16 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 가열시켰다. 상온으로 냉각시킨 후 이것을 감압하에 농축시킨 뒤 잔류물을 물에 녹였다. 이것을 에틸 아세테이트로 추출하고 황산 나트륨하에 건조시켰다. 여과 후, 유기상을 감압하에 농축시켰다. 이것을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 디클로로메탄과 메탄올의 98/2 혼합물로 용출시켰다. 디이소프로필 에테르로의 결정화를 통해 백색 결정 0.84 g (2.10 mmol)을 수득하였다.
7.3. 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3'-클로로비페닐-3-일)프로필]피페라진-1-카르복실레이트
톨루엔 4 ml와 에탄올 0.6 ml의 혼합물 중의 단계 7.2.에서 제조된 2-(메틸아미노)-2-옥소에틸 4-[3-(3-브로모페닐)프로필]피페라진-1-카르복실레이트 0.14 g (0.35 mmol) 현탁액을 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 복합체 0.08 g (0.07 mol), 2 M 탄산 나트륨 수용액 1.05 ml (2.1 mmol) 및 3-클로로벤젠보론산 0.22 g (1.4 mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 5분 동안 150℃로 가열시키고 유기상을 프릿이 장착되어 있고 셀라이트 및 황산 나트륨을 포함하는 카트리지 상에 여과시켜 회수하였다. 카트리지를 톨루엔으로 세정하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 생성물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 90/10 혼합물로 용출시켰다. 이어서 용출액을 n-헵탄에 녹여, 백색 결정 형태의 0.086 g (0.18 mmol)의 생성물을 수득하였다.
LC-MS : M+H = 430
녹는점 : 82-85℃
1H NMR δ (ppm): 7.35 (m, 8H); 6.05 (넓음 s, 1H); 4.6 (s, 2H); 3.55 (m, 4H); 2.85 (d, 3H); 2.75 (t, 2H); 2.45 (m, 6H); 1.9 (m, 2H).
하기 표 1은 본 발명의 몇몇 화합물의 화학적 구조 및 물리적 특성을 설명한다. "염기 또는 염" 컬럼에서, "염기"는 유리 염기 형태의 화합물을 나타내고, "HCl"은 히드로클로라이드 형태의 화합물을 나타낸다.
Figure 112006061163210-PCT00012
Figure 112006061163210-PCT00013
Figure 112006061163210-PCT00014
Figure 112006061163210-PCT00015
Figure 112006061163210-PCT00016
Figure 112006061163210-PCT00017
Figure 112006061163210-PCT00018
Figure 112006061163210-PCT00019
본 발명의 화합물은 효소 FAAH (지방산 아미드 가수분해효소)에 대한 이들의 억제 효과를 결정하기 위해 허가된 약리학적 시험을 거쳤다.
억제 활성은 FAAH에 의한 아난다미드 [1-3H 에탄올아민]의 가수분해 생성물 ([1-3H] 에탄올아민)을 측정하는데 기초를 두는 방사성효소 분석법 (radioenzymatic assay)으로 결정하였다 (문헌 [Life Sciences (1995), 56, 1999-2005 and Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics (1997), 283, 729-34]). 적절히, 마우스 뇌 (소뇌를 제외함)를 제거하여 -80℃에 저장하였다. 막 균질화액을 사용 시점에 150 mM NaCl 및 1 mM EDTA를 함유하는 10 mM 트리스-HCl 완충액 (pH 8) 중에서 폴리트론 (Polytron)으로 조직을 균질화하여 제조하였다. 이어서 효소 반응을 지방산이 없는 소혈청 알부민 (1 mg/ml)을 함유하는 완충액 70 ㎕에서 수행하였다. 그 후, 다양한 농도의 시험 화합물인 아난다미드 [1-3H 에탄올아민] (비(比)활성: 15-20 Ci/mmol)을 저온 아난다미드로 10 μM로 희석하였고, 막 제제 (분석당 400 ㎍의 동결된 조직)을 첨가하였다. 15분 후 25℃에서 클로로포름/메탄올 (2:1) 140 ㎕를 첨가함으로써 효소반응을 종결시켰다. 혼합물을 10분 동안 교반시킨 후 15분 동안 3500 g에서 원심분리하였다. 1-3H 에탄올아민을 함유하는 수성상의 분취액 (30 ㎕)을 액체 섬광법으로 계수하였다.
이러한 상태하에서, 본 발명의 최대 활성 화합물은 0.001 내지 1 μM의 IC50 값 (FAAH의 대조용 효소 활성을 50% 억제하는 농도)을 보였다.
하기 표 2는 본 발명의 몇몇 화합물의 IC50을 보여준다.
Figure 112006061163210-PCT00020
따라서 본 발명의 화합물은 FAAH 효소에 대해 억제 효과가 있음이 명백하다.
본 발명의 화합물의 생체내 활성은 무통 시험으로 평가하였다.
적절하게, 25 내지 30 g의 무게가 나가는 수컷 OF1 마우스에 PBQ (페닐벤조퀴논, 5% 에탄올을 함유하는 0.9% 염화 나트륨 용액 중 2 mg/kg)의 복강내 (i.p.) 투여시 주사후 5 내지 15분의 기간 동안 비정상적인 신장, 평균 30번의 비틀림 또는 수축을 일으켰다. 시험 화합물을 PBQ 투여 60분 또는 120분 전에 0.5%의 트윈 80 (Tween 80) 중의 현탄액으로 경구 (p.o.) 또는 복강내 (i.p.) 투여하였다. 이러한 상태하에서 본 발명의 가장 효능있는 화합물은 1 내지 30 mg/kg 투여량 범위내에서 PBQ에 의해 유도된 신장의 수를 35 내지 70%까지 감소시켰다. 예를 들면, 표의 화합물 49 및 69는 120분 전의 투여량 10 mg/kg에서, PBQ에 의해 유도된 신장의 수를, 각각 43% 및 47% 감소시켰다.
FAAH 효소 ([Chemistry and Physics of Lipids, (2000), 108, 107-21])는 N-아라키도닐에탄올아민 (아난다미드), N-팔미토일에탄올아민, N-올레오일에탄올아민, 올레아미드 또는 2-아라키도노일글리세롤과 같은 각종 지방산의 아미드 및 에스테르의 내인성 유도체의 가수분해를 촉매한다. 이들 유도체는 특히, 칸나비노이드 및 바닐로이드 수용체와의 상호작용을 통해 다양한 약리학적 활성을 표출한다.
본 발명의 화합물은 이러한 분해 경로를 차단시키고 이들 내인성 물질의 조직 농도를 증가시킨다. 이들은 이러한 점에서 내인성 칸나비노이드 및(또는) FAAH 효소에 의해 대사되는 임의의 다른 기질이 관여하는 병리를 예방하고 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 다음의 질환 및 상태를 들 수 있다: 통증, 특히 신경성 타입의 급성 또는 만성 통증: 편두통, 신경병증 통증, 헤르페스 바이러스 및 당뇨병과 관련되는 형태를 포함함; 염증성 질환과 관련된 급성 또는 만성 통증: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 대장 증후군; 급성 또는 만성 말초 통증; 현기증, 구토, 구역, 특히 화학 요법 후에 나타나는 것; 식이 장애, 특히 각종 종류의 식욕부진 및 악액질; 신경계 및 정신계 병리: 진탕, 운동이상증, 근육긴장이상, 경직, 강박성 행동, 투렛 증후군, 임의의 종류 및 원인의 우울증 및 불안증의 모든 형태, 기분 장애, 정신병; 급성 및 만성 신경병성 질환: 파킨슨병, 알쯔하이머병, 노인성 치매, 헌팅톤 무도병, 대뇌 허혈 및 두개골성 및 수질성 외상과 관련된 병변; 간질; 수면 장애, 수면 무호흡을 포함함; 심혈관 질환, 특히 고혈압, 심부정맥, 동맥경화증, 심장 마비, 심허혈; 신허혈; 암: 양성 피부 종양, 유두종 및 뇌종양, 전립선 종양, 뇌종양 (교모세포종, 수질상피종, 수모세포종, 신경모세포종, 배아 기원 종양, 별아교세포종, 별모세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 총(叢) 종양, 신경상피종, 골단성 종양, 뇌실막모세포종, 악성 수막종, 육종증, 악성 흑색종, 신경집종); 면역계 장애, 특히 자가면역 질환: 건선, 홍반성 루푸스, 결합 조직의 질환 또는 교원질병, 쇼그렌 증후군 (Sjogrer's syndrome), 강직성 척추관절염, 미분화성 척추관절염, 베체트병, 용혈성 자가면역 빈혈, 다발 경화증, 근위축성 측삭 경화증, 곡분증, 이식 거부, 형질세포성 선에 영향을 미치는 질환; 알러지성 질환: 즉시형 또는 지연형 과민증, 알러지성 비염 또는 결막염, 접촉 피부염; 기생충성, 바이러스성 또는 박테리아성 감염 질환: AIDS, 수막염; 염증성 질환, 특히 관절 질환: 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염, 척추염, 통풍, 혈관염, 크론병, 과민성 대장 증후군; 골다공증; 안구성 상태: 고안압증, 녹내장; 폐 상태: 기도 질환, 기관지경련, 기침, 천식, 만성 기관지염, 기도의 만성 폐쇄, 폐기종; 위장관 질환: 과민성 대장 증후군, 장 염증 장애, 궤양, 설사; 요실금 및 방광 염증.
상기 전술한 병리의 치료를 위해 의도된 의약품을 제조하기 위한 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 본 발명의 화합물의 용도가 본 발명의 주요 부분을 형성한다.
또한 본 발명은 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 의약품, 또는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염 또는 그밖의 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물을 제공한다. 이들 의약품은 치료에, 특히 상기 전술한 병리의 치료에 사용된다.
이의 또다른 측면에 있어 본 발명은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 활성 성분으로 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이들 제약 조성물은 유효 투여량의 본 발명의 화합물, 또는 상기 화합물의 산 부가 염 또는 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물, 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
상기 부형제는 제약형 및 원하는 투여 모드에 따라, 당업자에게 공지된 통상적인 부형제로부터 선택된다.
경구, 설하, 피하, 근육내, 정맥내, 국소(topical), 국소(local), 경막내, 비측, 경피, 폐, 안구 또는 직장 투여를 위한 본 발명의 제약 조성물에 있어서, 상기 화학식 (I)의 활성 성분, 또는 적절한 경우에 이의 산 부가 염, 용매화물 또는 수화물은, 단일-투여량 투여 형태로, 통상적인 제약상 부형제를 가진 혼합물로, 상기 장애 또는 질환의 예방 또는 치료를 위해 동물 및 인간에 투여될 수 있다.
적절한 단위-투여량 투여 형태는 정제, 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐제, 산제, 과립, 추잉 검 및 경구 용액 또는 현탁액과 같은 경구 형태, 설하, 협측, 기관내, 안내 및 비측 투여의 형태 및 흡입에 의한 투여의 형태, 피하, 근육내 또는 정맥내 투여의 형태 및 직장 또는 질 투여의 형태를 포함한다. 국소 적용에 있어 본 발명의 화합물은 크림제, 연고제 또는 로션제로 사용될 수 있다.
일례로서 정제 형태에 있어 본 발명 화합물의 단일-투여량 투여 형태는 다음 성분을 포함할 수 있다:
본 발명의 화합물 50.0 mg
만니톨 223.75 mg
크로스카라멜로스 소듐 6.0 mg
옥수수 전분 15.0 mg
히드록시프로필-메틸셀룰로스 2.25 mg
마그네슘 스테아레이트 3.0 mg
상기 단일-투여량 형태는 제약형에 따라, 체중 kg당 활성 성분 0.01 내지 20 mg의 1일 투여를 가능하게 하는 투여량을 포함한다.
더욱 높은 또는 더욱 낮은 용량이 적절한 특정 경우가 있을 수 있는데; 이러한 용량 또한 본 발명에 속한다. 일반적 관행에 따라, 각각의 환자에 적절한 용량은 상기 환자의 투여 방법, 체중 및 반응에 따라 의사가 결정한다.
이의 또다른 측면에 있어 본 발명은 또한 본 발명의 화합물, 상기 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염 중 하나, 또는 용매화물 또는 수화물의 유효 투여량을 투여하는 것을 포함하는 상기 나타낸 병리의 치료 방법을 제공한다.

Claims (12)

  1. 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
    <화학식 (I)>
    Figure 112006061163210-PCT00021
    상기식에서
    n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    p는 1 내지 7 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X, Y 및(또는) Z로부터 선택되고;
    X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
    Y는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬렌 기로 임의적으로 치환된 C2-알케닐렌 기; 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    Z는 하기 화학식의 기를 나타내고;
    Figure 112006061163210-PCT00022
    o는 1 내지 5 범위의 정수를 나타내고;
    r 및 s는 r+s가 1 내지 5 범위의 수가 되도록 정의된 정수를 나타내고 ;
    G는 단일 결합, 산소 또는 황 원자 또는 SO, SO2, C=O 또는 CH(OH) 기를 나타내고;
    R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
    R4는 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 나프탈레닐, 디페닐메틸, 퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 신놀리닐, 나프티리디닐, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조티에닐, 디히드로벤조티에닐, 인돌릴, 인돌리닐, 인다닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 피롤로피리디닐, 푸로피리디닐, 티에노피리디닐, 이미다조피리디닐, 옥사졸로피리디닐, 티아졸로피리디닐, 피라졸로피리디닐, 이속사졸로피리디닐 및 이소티아졸로피리디닐로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 할로겐 원자 또는 시아노, 니트로, C1 -6-알킬, C1 -6-알콕시, 히드록실, C1-6-티오알킬, C1 -6-플루오로알킬, C1 -6-플루오로알콕시 또는 C1-C6-플루오로티오알킬 기, 기 NR7R8, NR7COR8, NR7CO2R8, NR7SO2R8, COR7, CO2R7, CONR7R8, SO2R7 또는 SO2NR7R8, 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O 기를 나타내고;
    R6은 페닐, 페닐록시, 벤질록시, 나프탈레닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐 기를 나타내고, 기(들) R6은 서로 동일하거나 또는 상이한 하나 이상의 기 R5로 임의적으로 치환되고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내거나, 또는 이들을 수반하는 원자(들)과 함께 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 아제핀 및 피페라진으로부터 선택되는, C1-6-알킬 또는 벤질 기로 임의적으로 치환된 고리를 형성하고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    n은 정수 1 또는 2를 나타내고;
    p는 1 내지 7 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X 및(또는) Y로부터 선택되고;
    X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
    Y는 C2-알케닐렌 기 또는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    G는 단일 결합, 산소 원자 또는 C=O 기를 나타내고;
    R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐, 디페닐메틸, 퀴놀리닐, 인돌릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 피리미디닐 및 티아졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 할로겐 원자 또는 시아노 기, C1 -6-알킬 기, C1 -6-알콕시 기, C1-6-플루오로알킬 기, C1 -C6-플루오로알콕시 기, 또는 -O-(C1 -3-알킬렌)-O 기를 나타내고;
    R6은 페닐, 나프탈레닐 또는 벤질록시 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타내는데 특징이 있는;
    염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    n은 정수 1을 나타내고;
    p는 1 내지 4 범위의 정수를 나타내고;
    A는 하나 이상의 기 X 및(또는) Y로부터 선택되고;
    X는 하나 또는 둘의 C1 -6-알킬 기로 임의적으로 치환된 메틸렌 기를 나타내고;
    Y는 C2-알키닐렌 기를 나타내고;
    G는 단일 결합 또는 산소 원자를 나타내고;
    R1은 하나 이상의 기 R5 및(또는) R6으로 임의적으로 치환된 기 R4를 나타내고;
    R4는 페닐, 나프탈레닐 또는 이속사졸릴로부터 선택된 기를 나타내고;
    R5는 할로겐 원자 또는 시아노 기, C1 -6-알콕시 기, C1 -6-플루오로알킬 기를 나타내고;
    R6은 페닐 기를 나타내고;
    R2는 수소 원자 또는 C1 -6-알킬 기를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3 -7-시클로알킬-C1 -3-알킬 기를 나타내는데 특징이 있는;
    염기, 산 부가 염, 수화물 또는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 수소 원자를 나타내고;
    R3은 수소 원자 또는 C1 -6-알킬, C3 -7-시클로알킬 또는 C3-7-시클로알킬-C1-3-알킬 기를 나타내는데 특징이 있는;
    화학식 (I)의 화합물.
  5. 화학식 R3NH2의 아민 (R3은 화학식 (I)에 정의한 바와 같음)을 사용한 아미노분해를 통해 하기 화학식 (II)의 카르바메이트 에스테르를 전환시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (II)>
    Figure 112006061163210-PCT00023
    상기식에서,
    R1, R2, G, A, p 및 n은 제1항의 화학식 (I)에 정의한 바와 같고 R은 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
  6. 화학식 R1-G-[A]p-W (VI) (R1, G, p 및 A는 화학식 (I)에 정의한 바와 같고 W 는 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 또는 메실레이트 또는 토실레이트 기를 나타냄)의 유도체와의 반응을 통해 화학식 (V)의 카르바메이트-아미드를 전환시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 (V)>
    Figure 112006061163210-PCT00024
    상기식에서, R2, R3 및 n은 제1항의 화학식 (I)에 정의한 바와 같다.
  7. 화학식 (II)의 화합물.
    <화학식 (II)>
    Figure 112006061163210-PCT00025
    상기식에서 R1, R2, G, A, p 및 n은 제1항의 화학식 (I)에 정의한 바와 같고 R은 메틸 또는 에틸 기를 나타낸다.
  8. 화학식 (V)의 화합물.
    <화학식 (V)>
    Figure 112006061163210-PCT00026
    상기식에서, R2, R3 및 n은 제1항의 화학식 (I)에 정의한 바와 같다.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 이를 의약품으로 사용하기 위한 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 화학식 (I)의 화합물.
  10. 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 하나 이상의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물, 및 임의적으로 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  11. 내인성 칸나비노이드 및(또는) 효소 FAAH에 의해 대사되는 임의의 다른 기질과 관련된 병리의 예방 또는 치료를 위해 의도된 의약품 제조를 위한, 염기, 산 부가 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
  12. 급성 또는 만성 통증, 현기증, 구토, 구역, 식이 장애, 신경계 및 정신계 병리, 급성 또는 만성 신경병성 질환, 간질, 수면 장애, 심혈관 질환, 신허혈, 암, 면역계 장애, 알러지성 질환, 기생충성, 바이러스성 또는 박테리아성 감염 질환, 염증성 질환, 골다공증, 안구 상태, 폐 상태, 위장관 질환 또는 요실금의 예방 또는 치료를 위해 의도된 의약품 제조를 위한, 염기, 염, 수화물 또는 제약상 허용되는 용매화물 형태의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물의 용도.
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