WO2007097276A1 - ピロール誘導体またはその塩 - Google Patents

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lower alkyl
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Ryushi Seo
Hidetaka Kaku
Hiroyoshi Yamada
Daisuke Kaga
Shinobu Akuzawa
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Astellas Pharma Inc.
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    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Definitions

  • Non-Patent Document 1 (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 12 1- ⁇ [1-benzyl-2-methyl-5- (4-nitrophenyl) -1H-pyrrol-3-yl] carbol ⁇ -4-methylbiperazine is antibacterial. It has been reported to be active and effective against Candida. 5-HT and 5-HT receptor antagonistic activity, and IBS
  • Non-Patent Document 4 "The American n Journal of Gastroenterology” (USA), 2003, 98th, p.750-758
  • Non-Patent Document 5 "Drugs” (New Zealand), 2001, 61st, No. 3, p.
  • Non-Patent Document 6 "British Journal of Pharmacology", (UK), 1995, 114, p. 1525-1527
  • Non-Patent Document 7 "British Journal of Pharmacology", (UK), 2002, No. 135, ⁇ .1144-1151
  • Non-Patent Document 8 “European Journal of Pharmacology”, (Netherlands), 1995, No. 280, p.243-250
  • Patent Document 1 International Publication No. 2006/085510 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 2005/79845
  • Patent Document 3 International Publication No. 2005/80322 Pamphlet
  • Patent Document 4 US Patent Application Publication No. 2005/0101657
  • Patent Document 5 Pamphlet of International Publication No. 2004/60870
  • Patent Document 6 International Publication No. 2005/108393 Pamphlet
  • the present inventors have identified compounds having antagonistic activity at 5-HT and 5-HT receptors for the purpose of providing compounds useful as IBS therapeutic agents.
  • the present invention was completed by finding out that it has an excellent therapeutic effect of IBS compared with the conventional compounds.
  • the present invention relates to a pyrrole derivative represented by the general formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 11 -H, lower alkyl or lower alkylene aryl.
  • R 12 nitrogen-containing saturated heterocyclic group (however, it has a bond at the carbon atom of the ring atom), lower alkylene-N (R 14 ), lower alkylene-nitrogen-containing saturated heterocyclic group, lower alkylene-C (O)
  • the lower alkylene and nitrogen-containing saturated heterocyclic group in R 12 may each be substituted.
  • R 13 substituted with a bond on the nitrogen atom of the ring atom, but a nitrogen-containing saturated hetero ring, provided that when the nitrogen atom contained in the nitrogen-containing saturated hetero ring in R 13 is 1, At least one of the nitrogen-saturated heterocycles is substituted with a group selected by the G group force.
  • R 14 the same or different from each other, -H, lower alkyl, lower alkylene-OR °, lower alkylene-aryl or aryl.
  • R ° each independently -H or lower alkyl.
  • R 15 each substituted with a group selected from Group G, and further substituted, may be a cycloalkyl, aryl or hetero ring group.
  • Group G -N (R 14 ), nitrogen-containing saturated heterocyclic group, -lower alkylene-N (R 14 ) and -lower alkyle
  • R 3 lower alkyl, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, heterocycle, aryl, lower alkylene-cycloalkyl, lower alkylene-aryl, lower alkylene-OR °, lower alkylene-N (R °), or -C (0 ) -R °.
  • R 4 lower alkyl, cycloalkyl, aryl or heterocycle group.
  • aryl and hetero ring groups in R 4 may be substituted! /.
  • R 5 —H, lower alkyl, lower alkylene —OR °, —C (0) —R °, cycloalkyl, aryl or heterocycle.
  • aryl and heterocyclic groups in R 5 may be substituted.
  • R 2 may be substituted.
  • R 21 aryl, -0-aryl, -0-lower alkylene-aryl, cycloalkyl, heterocyclic group, -CN, -S-lower alkyl, -S (O) -lower alkyl, -S (O) -lower Alkyl, -C (O)
  • aryl and heterocyclic groups in R 21 may be substituted.
  • R 2 lower alkylene-aryl, lower alkylene-heterocyclic group or -0-lower alkylene-aryl.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the pyrrole derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, particularly a 5-HT receptor and a 5-HT receptor.
  • a pharmaceutically acceptable carrier particularly a 5-HT receptor and a 5-HT receptor.
  • composition that is a 2B 7 heavy antagonist or a remedy for irritable bowel syndrome.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound according to formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the compound of the present invention is only one of the existing 5-HT or 5-HT receptor.
  • the compound of the present invention is useful as a therapeutic agent for IBS.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of measuring the number of defecations during RS-127445 administration in the rat restraint stress stool excretion model of test method (4).
  • FIG. 2 is a graph showing the results of measuring the number of defecations at the time of SB-269970 administration in the rat restraint stress stool excretion model of test method (4).
  • FIG. 4 is a graph showing the results of measuring the number of stools at the time of administration of Example Compound 161 in the rat restraint stress stool excretion model of test method (4).
  • lower alkyl and “lower alkylene” are each linear or branched having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter sometimes referred to as C) unless otherwise specified.
  • lower alkyl means alkyl of C, specifically, for example, methyl
  • Ethynole propyl, butynole, pentyl or hexyl, or structural isomers thereof such as isopropyl, isobutyl or tert-butyl, preferably alkyl.
  • Alkylene means a divalent group formed by removing one hydrogen from any position of alkyl.
  • Lower alkylene means C alkylene. Specifically, methylene,
  • Tylene methylmethylene, dimethylmethylene, propylene, butylene, pentylene, hexylene and the like.
  • Preferred is C alkylene, and more preferred is methylene, ethylene,
  • Tinolemethylene dimethylmethylene and propylene.
  • Cycloalkyl means a non-aromatic hydrocarbon ring of C, and a bridged ring spiro ring.
  • the benzene ring which may have a partially unsaturated bond may be condensed.
  • the bond is on the non-aromatic ring.
  • Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclooctyl, cyclohexenyl, cyclooctane genyl, adamantyl, norbornyl, and indanyl having a bond at the 1 to 3 position.
  • Halogen means a halogen atom, specifically, for example, fluoro, black mouth, bromine, iodine, etc., preferably fluoro or black mouth.
  • aryl means a monocyclic to tricyclic C aromatic hydrocarbon ring, specifically
  • the chloroalkyl ring may be condensed. However, when the cycloalkyl ring is fused, the bond is on the aromatic ring. For example, indanyl having a bond at positions 4 to 7 and tetrahydronaphthyl having a bond at positions 5 to 8 may be formed.
  • Heterocycle is a monocyclic ring containing 1 to 4 heteroatoms selected from 0, S and N.
  • a monocyclic ring having 3 to 12 members saturated, partially unsaturated or aromatic A heterocycle, a bicyclic heterocycle in which the monocyclic heterocycles are condensed with a cycloalkyl ring or a benzene ring, the bicyclic heterocycle is a monocyclic heterocycle, It means a tricyclic heterocycle condensed with a cycloalkyl ring or a benzene ring.
  • the ring atom S or N may be oxidized to form an oxide or a dioxide, or a bridged ring or a spiro ring may be formed.
  • Monocyclic heterocycles include, for example, pyrrolyl, furyl, chael, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidyl, pyrazinyl, azolidinyl, azetidyl, oxetidyl, Examples include pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, homopiperidinyl, homomorpholinyl, tetrahydrofuran, tetrahydrobiral, tetrahydrothiobiral and the like.
  • Bicyclic heterocycles include, for example, indolyl, benzofuryl, benzochel, benzogenous xazolinole, benzisoxazolinole, benzoimidazolinole, benzothiazolinole, benzothiadiazolyl, quinolyl, isoquinolyl, quinazolinyl Quinoxalinyl, cinnolyl, indolyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolyl, octahydropyrrolo [1,2-a] pyrazur, octahydro-2H-pyrido [1,2-a] pyrazur, and the like.
  • tero ring examples include carbazolyl, phenoxazyl, fluorenyl and the like.
  • bridged ring examples include quinuclidyl and 3,8-diazabicyclo [3.2.1] octal.
  • Preferred examples of the heterocycle include furyl, chael, pyridyl, azetidyl, pyrrolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrobilanyl and quinutalidinyl.
  • the “nitrogen-containing saturated heterocycle” means a saturated heterocycle containing one or more nitrogen atoms among the “heterocycle”.
  • Preferred are azetidinyl, pyrrolidyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl and quinutalidinyl.
  • R 11 'Ariru which may be substituted in R"" ⁇ reel"
  • nitrogen-containing heterocyclic group saturated which may be substituted in the group G
  • R in each of “aryl” and “heterocyclic group” which may be substituted in each of 4 and in each of “aryl” and “heterocyclic group” which may be substituted in R 5 Preferred examples of the permissible substituent include groups selected from the following G 1 group.
  • Group G 1 Nono androgenic, lower alkyl, -OR 0, -0- halogeno-lower alkyl and Okiso.
  • Substituents which may be substituted in R 12 but are preferably allowed to be “lower alkylene” include groups selected from halogen and aryl.
  • Substituents that may be substituted in R 12 are preferably selected from the following group G 2 as an acceptable substituent in the “nitrogen-containing saturated heterocyclic group”. More preferably, it is halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -OR ° or -0-halogeno lower alkyl. More preferably lower alkyl.
  • G 2 group Nono androgenic, lower alkyl, halogeno-lower alkyl, -OR 0, -0- halogeno lower alk kill, lower alkylene - OR °, lower alkylene - N (R °), lower alkylene - cycloalkyl
  • the aryl and heterocyclic groups in the G 2 group may be substituted with a group selected from the G 1 group.
  • the aryl and heterocyclic groups in the G 3 group may be substituted with a group selected from the G 1 group.
  • the substituted group in R 2 may preferably be a group selected from the following G 4 group as an acceptable substituent in “cycloalkyl”.
  • Group G 4 Nordogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, -OR 0 , -0-halogeno lower alkyl, -N (R °), -S-lower alkyl, -S (0) -lower alkyl and -S (0) -Lower alkyl.
  • Substituents which may be substituted in R 2 and are allowed in “lower alkylene” are preferably groups selected from halogen and —OR Q.
  • R 3 is lower alkyl (the compound described in 3 ⁇ 4).
  • binding affinity means the ability of a test compound to bind to a part of a receptor, and this evaluation is performed in vitro as described in the test method. This is done by comparing the Ki value calculated by the receptor binding test, and optionally the IC value in the receptor binding test performed under the same conditions. In the receptor binding test,
  • the compound If the IC value cannot be calculated without sufficient inhibitory action at a certain concentration, the compound The value of may be considered above the concentration.
  • the binding affinity of the compound of the present invention to 5-HT and 5-HT receptors is higher than that of other receptors.
  • “Selective” means that the binding affinity for the receptor is higher than the binding affinity for the other receptor. In the present invention, “selective” means that the Ki value or IC value indicating the binding affinity for the receptor is 10 minutes compared with the value for “other receptors”.
  • this value is 1/50 or less, more preferably 1/100 or less, even more preferably 1/500 or less, and particularly preferably 1/1000 or less.
  • the binding affinity to the receptor is a selective compound compared to the a, M and D receptors.
  • the binding affinity to 5-HT and 5-HT receptors is M, D, 5-HT, 5-
  • the compound (I) of the present invention may have geometric isomers and tautomers.
  • the following tautomers exist. Even if it describes with one form in this specification, this invention is not limited to one form.
  • the present invention includes one or a mixture of such tautomers.
  • the compound of the present invention may have an isomer based on an asymmetric carbon atom.
  • the present invention includes a mixture or an isolated form of these optical isomers.
  • the compound (I) of the present invention includes all compounds that are metabolized in vivo and converted into the compound (I) or a salt thereof, so-called prodrugs.
  • the group that forms this prodrug includes “Progress in Medicine”, Lifecycle
  • the bases described in Ens' Medica, 1985, May 5, p.2157-2161 include the bases described in Yodogawa Shoten 1990, “Development of Drugs”, VII Molecular Design 163-198.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) of the present invention include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, and formic acid. , Acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citrate, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid and other organic acids Examples include acid addition salts. Depending on the type of substituent, a salt with a base may be formed.
  • inorganic bases containing metals such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum, or methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine, Examples thereof include salts with organic bases such as ortin and ammonium salts.
  • the present invention also includes various hydrates, solvates and crystal polymorphs of Compound (I) and salts thereof.
  • HBTU HBTU
  • DPPA Diphlo-Lulin Acid azide
  • phosphorous oxychloride PS-Carbodiimide (Argonaut Technology, USA), etc.
  • additives eg, N-hydroxysuccinimide (HONSu) or It is preferable to use 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) etc.!
  • the reaction is carried out using the compound (1) and the amine derivative (2) in an equal amount or one of them in an excess amount, and using a condensing agent in an equivalent amount or an excess amount with respect to the carboxylic acid.
  • Aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), dioxane or dimethoxyethane (DME), ethers such as ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), ethyl acetate, acetonitrile, water, etc. Under heating, it can be carried out preferably at -20 ° C to 60 ° C.
  • the compound represented by the general formula (Ib) is represented by the general formula (Ia). It can manufacture by attaching
  • the compound represented by the general formula (I-f) can be produced by subjecting the compound of the present invention represented by the general formula (I-e) to an acid-acid reaction.
  • the reaction is carried out by treating compound (Ie) with an equal or excess amount of an oxidizing agent.
  • an oxidizing agent for example, hydrogen peroxide, metachlorinated perbenzoic acid, sodium metaperiodate, acid osmium (VII), ruthenium oxide (VII) are used.
  • oxidizing agent for example, hydrogen peroxide, metachlorinated perbenzoic acid, sodium metaperiodate, acid osmium (VII), ruthenium oxide (VII) are used.
  • the compound of the present invention having various functional groups such as amino group, carboxyl group, amide group, hydroxyl group, alkylamino group, alkoxy and the like has a corresponding -tro group, ester group, carboxyl group, amino group, hydroxyl group and the like.
  • the compound of the present invention as a raw material, it can be easily synthesized by using a method obvious to those skilled in the art or a modified method thereof. For example, it can be produced by the following reaction.
  • a compound having a hydroxyalkyl group can be produced by reducing a compound having an ester group.
  • the reaction can be carried out using lithium aluminum hydride, sodium borohydride or the like as a reducing agent.
  • a compound having a carboxyl group By hydrolyzing the compound having an ester group, a compound having a carboxyl group can be produced. For example, it can be carried out according to the deprotection reaction described in the above-mentioned “Protective 'Groups' In'Gaak Synthesis”.
  • a compound having an amide group can be produced by amidating a compound having a carboxyl group or an amino group. It can carry out according to said 1st manufacturing method. 4-e: N-alkylation
  • a compound having an alkylamino group can be produced by alkylating a compound having an amino group.
  • various alkylating agents for example, alkyl halides, alkylsulfonic acid esters, etc.
  • a compound having an amino group can be produced by reductive alkylation with a carbo-louie compound.
  • the method described in “Chemical Experiment Course (20) Organic Synthesis 2” edited by The Chemical Society of Japan, 4th edition, Maruzen, 1992, P.300, etc. can be applied to the alkyl group of the amino group. 4-f: O-alkylation
  • a compound having an alkoxy group can be produced by alkylating a compound having a hydroxyl group.
  • alkylation reaction various alkylating agents (for example, alkyl halides, alkylsulfonic acid esters, etc.) can be used and reacted in a conventional manner. For example, it can be carried out by the method described in the Chemical Society of Japan “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” (4th edition, 20 ⁇ , 1992, pl87).
  • the starting compound used for the production of the compound (I) of the present invention can be produced, for example, using the following method, a known method, or a modified method thereof.
  • the halogeni reaction in step A should be carried out by the method described in, for example, “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” (4th edition, 19 ⁇ , 1992, p430) Can do.
  • the alkylation reaction of step B can be carried out, for example, by the method described in “Chemical Experiment Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, 21st year, 1991, p298).
  • the formation reaction of the pyrrole ring in step C can be carried out, for example, by the method described in “New edition of heterocyclic compounds (Kodansha Scientific)” (2004, pl34).
  • L 2 represents a leaving group such as —OH or halogen, —0-methanesulfone, or —Op-toluenesulfonyl; the same shall apply hereinafter.
  • the formation reaction of the pyrrole ring in Step D can be carried out, for example, by the method described in “New edition of heterocyclic compound basics (Kodansha Scientific)” (2004, pl34). .
  • the N-alkyli reaction in step E can be carried out, for example, by the method described in “The Laboratory of Experimental Chemistry (Maruzen)” (4th edition, 20 ⁇ , 1992, p284), edited by the Japan Society for Chemical Research.
  • L 2 is —OH
  • L 3 represents a leaving group such as halogen, -0-methanesulfol, -Op-toluenesulfol,
  • step J The reductive alkylation reaction in step J can be carried out in the same manner as in raw material synthesis 3B (raw material synthesis 5).
  • the o-alkyl ⁇ reaction of process ⁇ can be carried out, for example, by the method described in “Chemical Experiment Course (Maruzen)” edited by The Chemical Society of Japan (4th edition, 20 ⁇ , 1992, pl87). it can.
  • step L can be carried out, for example, by the method described in the Chemical Society of Japan, “Experimental Chemistry Course (Maruzen)” (4th edition, 21 ⁇ , 1991, pl06).
  • step M can be performed, for example, according to the method described in “Protective Groups” in Organic ”Synthesis.
  • Compound (I) produced in this way is free compound, its salt or hydrate. It can be isolated and purified as a seed solvate.
  • the salt can be produced by subjecting it to normal salt formation treatment. Isolation / purification is carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various chromatographic techniques.
  • optical isomers can be isolated by conventional methods using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by introducing a racemate into a diastereomeric salt with an optically active organic acid (such as tartaric acid), followed by fractional recrystallization, or column chromatography using a chiral packing material. , Each can be separated and purified.
  • the optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active compound as a raw material.
  • a diastereomer mixture can also be separated by fractional crystallization or chromatography.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions.
  • aqueous solvent include distilled water for injection and physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, polysorbate 80 (Pharmacopeia name), and the like.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can be prepared by preparing a sterile solid composition and dissolving and suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • the dry powder inhaler or the like can use a dry powder or a capsule containing a powder, which can be used for single or multiple administrations.
  • a dry powder or a capsule containing a powder which can be used for single or multiple administrations.
  • it may be in the form of an appropriate propellant such as a caloric aerosol spray using a suitable gas such as black mouth fluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the cells were detached with a scraper in the presence of PBS ( ⁇ ), and the cells were collected by centrifugation (1,000 rpm, 10 minutes, 4 ° C.). Homogenize with a homogenizer (registered trademark: Polytron (PTA 10-TS)) in the presence of 5 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer, and centrifuge (40,000 X g, 10 minutes, 4 ° C) did. The suspension was suspended in a glass Teflon (registered trademark) homogenizer in the presence of 50 mM Tris-HCl (pH 7.4) buffer. Centrifugation (40,000 X g, 10 minutes, 4 ° C) was carried out, suspended in 50 mM Tris-HCl (pH 7.4), and stored at -80 ° C.
  • a homogenizer registered trademark: Polytron (PTA 10-TS)
  • PTA 10-TS Polytron
  • the suspension was suspended in a glass Teflon (registered trademark) homogenizer in the presence of 50
  • Ki IC / (l + [L] / [Kd]) ([L]: Ligand concentration, [Kd]: Dissociation
  • a total amount of 500 / zl containing a membrane sample and radioligand [ 3 H] 5-HT (3.40 TBq / mmol) was incubated at 25 ° C. for 1 hour.
  • the compound was dissolved in 100% DMSO and diluted to various concentrations.
  • Nonspecific binding was defined as the binding amount in the presence of 10 / z M metergoline, and the specific binding amount was obtained by subtracting the nonspecific binding amount from the total binding amount.
  • 4 mL of 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) was added, filtered under reduced pressure through a GF / B glass filter, and the filter was washed with the same buffer (4 mL ⁇ 3).
  • RS-127445 (2-amino-4- (4-fluoronaphtho-1-yl) -6-isopropylpyrimidine; see W097 / 44326 for the production method) described in the following test method (4) and SB -269970 ((R) -3- (2- (2- (4-Methylbiperidine-1-yl) ethyl) pyrrolidine-1-sulfol) phenol; see WO 97/48681 for production method)
  • R S-127445 for example, “British Jouurnal of Pharmacology” (UK), 1999, No. 127 From p.1075-1082, the pKi to the 5-HT receptor of the compound is 9.5, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5-HT, 5
  • the IBS therapeutic effect of the compound (I) of the present invention was evaluated using a test method in which restraint stress was applied to rats and the amount of defecation was measured (“Journal of pharmacology experimental” cefpi 1 ⁇ (The Journal of Pharmacology Experimental rherapeutics), uncountry), 1992, 261, p.297-303).
  • 5-HT receptor antagonist a diarrhea-type IBS treatment
  • IBS can be expected to show an excellent IBS-improving effect compared to one selective receptor antagonist.
  • Example Compound 161 when Example Compound 161 was administered, it showed a significant inhibitory effect from a dose of lmg / kg (p.o.).
  • Example Compound 153 when Example Compound 153 was administered, it showed a significant inhibitory effect from a dose of lmg / kg (p.o.).
  • the compound of the present invention is 5-HT HT

Abstract

【課題】5-HT2B受容体及び5-HT7受容体が関与する疾患の予防及び／または治療、特に過敏性腸症候群（IBS）の治療に用いることができる化合物の提供。 【解決手段】3位にグアニジノカルボニル基またはアミド基を置換基として有することを特徴とするピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩が5-HT2B受容体及び5-HT7受容体の両方に強力な拮抗作用を有することを見出した。また、両受容体に拮抗活性を有する本発明化合物はそれぞれ一方の受容体に選択的な拮抗薬を単独で用いた場合と比較して良好な薬理作用を示した。以上のことから、本発明化合物は5-HT2B受容体及び5-HT7受容体が関与する疾患の予防及び／または治療、特に過敏性腸症候群（IBS）の治療に有用である。

Description

明 細 書
ピロール誘導体またはその塩
技術分野
[0001] 本発明は医薬、殊に過敏性腸症候群の治療薬として有用なピロール誘導体に関 する。
背景技術
[0002] セロトニン（5-HT)はモノアミン神経伝達物質であり、 5-HT受容体を介して様々な 生理的作用を発現する。 5-HT受容体は 5-HTから 5-HTの 7つのファミリーに分類さ
1 7
れる。特に 5-HT受容体は 5-HT 、 5-HT 及び 5-HT の三種類のサブタイプが知ら
2 2A 2B 2C
れている (非特許文献 1)。
[0003] 過敏性腸症候群 (IBS)は腹痛あるいは腹部不快感が長期間持続する疾患である。 I BSはその症状により下痢型、便秘型、下痢と便秘の混合型に分類される。いずれに おいても、病態と血中の 5-HT量と間に因果関係があることが指摘されている。例えば 、下痢型 IBSの患者では食後の血中 5-HT濃度の上昇が起こり、これが病態に深く関 わることを指摘した文献がある (非特許文献 2)。
現在、 IBSの治療薬としては、日本では臨床段階である力 欧米では既に 5-HT受 容体拮抗薬あるいは 5-HT受容体作動薬が使われて 、る。下痢型の治療薬としては 、ァロセトロン (5-HT受容体拮抗薬)が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や
3
便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガ セロッド (5-HT受容体作動薬)が臨床で用いられているが、副作用も報告されている
4
(非特許文献 3及び 4)。
近年、他の 5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている（非特許文献 5)。 5-HT 受容体及び 5-HT受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割に
2B 7
ついて指摘した文献がある。例えば、 5-HT 受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、 5-H
2B
T 受容体拮抗ィ匕合物は 5-HTによる収縮を抑制する (非特許文献 6)、ヒト結腸に局
2B
在する 5-HT 受容体は電気刺激時 5-HT誘発収縮に関与し、 5-HT 受容体拮抗ィ匕
2B 2B
合物が抑制する (非特許文献 7)との報告がある。 また、 5-HT受容体はモルモット小腸 (非特許文献 8)およびラット小腸に存在し (非
7
特許文献 9)、モルモット回腸の蠕動運動に関与する（非特許文献 10)との報告があ る。
また、本出願人により出願され、本願の優先日後に公開された特許文献 1では、選 択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が、 IBSの治療に有用であることが報告
2B 7
されている。以上のことから 5-HT 及び 5-HT受容体に拮抗活性を有する化合物は
2B 7
、 IBS治療薬として有用であることが期待される。
[0004] また、選択的な 5-HT 及び 5-HT受容体二重拮抗剤が片頭痛の予防に有効であ
2B 7
るとの報告があり（特許文献 2及び 3)、 5-HT 及び 5-HT受容体に拮抗活性を有す
2B 7
る化合物は片頭痛予防薬としても有用であることが期待される。
[0005] 5-HT 及び 5-HT受容体に拮抗活性を有する化合物としては、下記特許文献 1か
2B 7
ら 3の報告がある。
特許文献 1〜3では、下記式 (A)で示されるフルオレン誘導体が 5-HT 及び 5-HT
2B 7 受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防 (特許文献 2及び 3)、及び、 IBS治療 (特許文 献 1)に有用であることがが報告されている。
[化 1]
Figure imgf000003_0001
(式中の記号は、該公報参照。 )
また、ピロール誘導体としては下記の報告がある。
特許文献 4には、下記式 (B)で示されるピロール誘導体が、アンドロゲン受容体拮 抗作用を有し、前立腺癌などのホルモン感受性疾患の治療、予防に有効であること が報告されている。しかしながら、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並びに IBSに
2B 7
対する有効性の記載はな 、。
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は、該公報参照。 )
[0007] 特許文献 5には、下記式 (C)で示されるピロール誘導体が、カンナピノイド 1型受容 体拮抗作用 Z逆ァゴニスト作用を有し、摂食障害、肥満、 II型糖尿病等の治療、予防 に有効であることが報告されている。しかしながら、本発明化合物の実施例としての 具体的な開示はなぐまた、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並びに IBSに対する
2B 7
有効性の記載もない。
[化 3]
Figure imgf000004_0002
(式中の記号は、該公報参照。 )
特許文献 6には、下記式 (D)で示されるピロール誘導体が、カンナピノイド 1型受容 体拮抗作用 Z逆ァゴニスト作用を有し、摂食障害、肥満、 II型糖尿病等の治療、予防 に有効であることが報告されている。しかしながら、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活
2B 7
性、並びに IBSに対する有効性の記載はない。
[化 4]
Figure imgf000004_0003
(式中の記号は、該公報参照。 )
[0009] 特許文献 7には、下記式 (E)で示される Ν,Ν'—置換—1,3—ジアミノー 2—ヒドロキ シプロパン誘導体力 ベータセレクターぜ阻害作用を有し、アルッノヽイマ一病の治療 、予防に有効であることが報告されている。し力しながら、 5-HT 及び 5-HT受容体
2B 7 拮抗活性、並びに IBSに対する有効性の記載はな 、。
[化 5]
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は、該公報参照。 )
[0010] 非特許文献 11では、 1-ベンジル -5-tert-ブチル - N-(2-モルホリン- 4-ィルェチル) - 2-フエ-ル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミドの合成法が報告されて!、る。しかしながら 、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並びに IBSに対する有効性の記載はない。
2B 7
[0011] 非特許文献 12では、 1- {[1-ベンジル- 2-メチル - 5- (4-ニトロフエ二ル)- 1H-ピロール -3-ィル]カルボ-ル}-4-メチルビペラジンが抗菌活性を有し、カンジダに有効である ことが報告されている。し力しながら、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並びに IBS
2B 7
に対する有効性の記載はな 、。
[0012] 本願の優先日後に公開となった非特許文献 13では、 5-tert-ブチル -Ν,Ι-ビス (2- モルホリン- 4-ィルェチル) -2-プロピル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミド、 Ν,Ι-ビス (2- モルホリン- 4-ィルェチル) -5-フエ-ル- 2-プロピル- 1H-ピロール- 3-カルボキサミド、 4- (1-{[5-フエ-ル -1-(2-フエ-ルェチル)- 2-プロピル- 1H-ピロール- 3-ィツル]カルボ -ル }ピペリジン- 4-ィル)モルホリン、 1- {[2- (4-クロ口フエ-ル)- 5-ェチル -1- (ピリジン- 2-ィルメチル) -1H-ピロール- 3-ィル]カルボ二 }-N,N-ジェチルピロリジン- 3-ァミン の合成法が報告されている。しカゝしながら、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並
2B 7
びに IBSに対する有効'性の記載はない。
[0013] また、 1-[(2-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -4-{[2,5-ジメチル -1-(2-チェ-ルメチル) -1 H-ピロール- 3-ィル]カルボ-ル}ピペラジン（CAS Registry No.878918-78-6)がカタ口 グ化合物として公知である。し力しながら、 5-HT 及び 5-HT受容体拮抗活性、並び
2B 7
に IBSに対する有効'性の報告はない。
[0014] 非特許文献 1：「ファーマコロジカル 'レビューズ（Pharmacological Reviews)」、（米国)、 1994年、第 46卷、 p.157- 203 非特許文献 2 :「ガット (Gut)」、（英国)、 1998年、第 42卷、 p.42-46 非特許文献 3 :「ジ 'アメリカン 'ジャーナル'ォブ 'ガストロェンテロロジー（The America n Journal of Gastroenterology) 、（米国)、 2000年、第 95卷、 p.2698- 2709
非特許文献 4:「ジ 'アメリカン 'ジャーナル'ォブ 'ガストロェンテロロジー（The America n Journal of Gastroenterology) 、（米国)、 2003年、第 98卷、 p.750- 758
非特許文献 5 :「ドラッグズ (Drugs)」、（ニュージーランド)、 2001年、第 61卷、第 3号、 p.
317-332
非特許文献 6 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacology)] , (英国)、 1995年、第 114卷、 p.1525- 1527
非特許文献 7 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacology)] , (英国)、 2002年、第 135卷、 ρ.1144-1151
非特許文献 8 :「ョ一口ピアン'ジャーナル'ォブ'ファーマコロジー (European Journal o f Pharmacology)] , (オランダ)、 1995年、第 280卷、 p.243-250
非特許文献 9 :「ライフ'サイエンス（Life Science)」、（オランダ)、 2001年、第 69卷、 p.24 67-2475
非特許文献 10 :「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacology)」、（英国)、 2003年、第 138卷、 p.1210-1214
非特許文献 11：「ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'オーガニック 'ケミストリー (European
Journal of Organic Chemistry)」、（ドイツ)、 2005年、第 24卷、 p.5277- 5288
非特許文献 12 :「ィル 'フアルマコ（II Farmaco)」、（イタリア)、 1992年、第 47卷、 p.1047
-1053(European Journal of Organic Chemistry)」、（ドイツ)、 2005年、第 24卷、 p.5277-
5288
非特許文献 13 :「ジャーナル'ォブ 'コンビナトリアル'ケミストリー（Journal of Combinat orial Chemistry)」、（米国)、 2006年、第 8卷、 p.491-499
特許文献 1：国際公開第 2006/085510号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2005/79845号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2005/80322号パンフレット
特許文献 4:米国特許出願公開第 2005/0101657号明細書 特許文献 5：国際公開第 2004/60870号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 2005/108393号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2003/040096号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0015] 上述のように、既存の IBSの治療薬は、有効性、安全性等の点で満足できるもので はなぐ新規な IBS治療薬の提供が切望されている。
課題を解決するための手段
[0016] 上述のように、 5-HT 及び 5-HT受容体に拮抗活性を有する化合物は優れた IBS
2B 7
治療薬となることが期待できる。そこで、本発明者等は、 IBS治療薬として有用な化合 物の提供を目的として、 5-HT 及び 5-HT受容体に拮抗活性を有する化合物につき
2B 7
鋭意研究を行った。その結果、下記一般式 (I)に示される、新規なピロール誘導体が 5-HT 及び 5-HT受容体の両方に優れた拮抗作用を有することを見出した。さらに、
2B 7
これらのピロール誘導体力 5-HT または 5-HT受容体の一方のみに拮抗活性を有
2B 7
する従来化合物と比較して優れた IBSの治療効果を有することを知見して本発明を完 成した。
即ち、本発明は一般式 (I)で示されるピロール誘導体またはその製薬学的に許容さ れる塩に関する。
[化 6]
Figure imgf000007_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :- N=C(NH )、 - NRUR12又は R13。
2 2
R11 :- H、低級アルキル又は低級アルキレン-ァリール。
ただし、 R11におけるァリールは置換されて 、てもよ!/、。 R12 :含窒素飽和へテロ環基 (ただし、環原子の炭素原子に結合手を有する。）、低級 アルキレン- N(R14)、低級アルキレン-含窒素飽和へテロ環基、低級アルキレン- C(O)
2
-R13又は低級アルキレン- R15。
ただし、 R12における低級アルキレン及び含窒素飽和へテロ環基はそれぞれ置換され ていてもよい。
R13：環原子の窒素原子に結合手を有する置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテロ環 ただし、 R13における含窒素飽和へテロ環に含有される窒素原子が 1つの場合、含窒 素飽和へテロ環は少なくとも 1つは G群力 選択される基で置換されている。
R14:同一または互いに異なって、 - H、低級アルキル、低級アルキレン- OR°、低級ァ ルキレン-ァリール又はァリール。
ただし、 R"におけるァリールは置換されて 、てもよ!/、。
R°:それぞれ独立して、 -H又は低級アルキル。
R15：それぞれ G群から選択される基で置換され、さらに置換されて 、てもよ 、シクロア ルキル、ァリール又はへテロ環基。
G群: -N(R14)、含窒素飽和へテロ環基、 -低級アルキレン- N(R14)及び-低級アルキレ
2 2
ン-含窒素飽和へテロ環基。ただし、 G群における含窒素飽和へテロ環基は置換され ていてもよい。
R3 :低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ァリール、低級 アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン- OR°、低級 アルキレン- N(R°)、又は、 -C(0)-R°。
2
ただし、 R3におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。
R4:低級アルキル、シクロアルキル、ァリール又はへテロ環基。
ただし、 R4におけるァリール及びへテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
R5 :-H、低級アルキル、低級アルキレン- OR°、 - C(0)-R°、シクロアルキル、ァリール又 はへテロ環。
ただし、 R5におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。
(I) R1が- N=C(NH )の場合 [R2 :-H、ァリール、ヘテロ環基、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン- R21 又は- 0-低級アルキレン-ァリール。
ただし、 R2における低級アルキレン、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環基は置換 されていてもよい。
R21 :ァリール、 - 0-ァリール、 -0-低級アルキレン-ァリール、シクロアルキル、ヘテロ 環基、 -CN、 -S-低級アルキル、 -S(O)-低級アルキル、 -S(O) -低級アルキル、 -C(O)
2
-ァリール又は- OR。。
ただし、 R21におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。 ]
(II) R1が- NRUR12または R13の場合
[R2：低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン-ヘテロ環基または- 0-低級アルキレ ン-ァリール。
ただし、 R2における低級アルキレン、ァリール及びへテロ環基は置換されていてもよ い。]
ただし、
1-ベンジル- 2,5-ジメチル- 4- (4-二トロフエ-ル)- N- (2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1H -ピロール- 3-カルボキサミド、
N-{1- (3,5-ジフルォロベンジル) -3- [(3-ェチルベンジル)ァミノ- 2-ヒドロキシプロピル） -2, 5-ジメチル -1- (ピリジン- 4-ィルメチル) -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5- [2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]- N- (2-ヒドロキシ- 3-モルホリン- 4-ィルプロ ピル) -2-メチル -1-{ [テトラヒドロフラン- 2-ィル]メチル }-1Η-ピロール- 3-カルボキサミド
1-ベンジル -5-tert-ブチル -N-(2-モルホリン- 4-ィルェチル) -2-フエ-ル -1H-ピロ一 ル- 3-カルボキサミド、
1- {[1-ベンジル- 2-メチル - 5- (4-二トロフエ-ル)- 1H-ピロール- 3-ィル]カルボ-ル}- 4 -メチルビペラジン、及び、
1-[(2-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -4-{[2,5-ジメチル -1-(2-チェ-ルメチル) -1H-ピロ ール -3-ィル]カルボ二ル}ピペラジン
を除く。以下同様。 ] [0017] また、本発明は、前記ピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩と、製薬 的に許容される担体とからなる医薬組成物、殊に 5-HT 受容体及び 5-HT受容体二
2B 7 重拮抗剤又は過敏性腸症候群治療薬である医薬組成物にも関する。
即ち、（1)式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に 許容される担体とからなる医薬組成物。
(2) 5-HT 受容体及び 5-HT受容体二重拮抗剤である（1)記載の医薬組成物。
2B 7
(3)過敏性腸症候群治療薬である（1)記載の医薬組成物。
(5) 5-HT 受容体及び 5-HT受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の
2B 7
製造のための、式 (I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
(6)式 (I)記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、 過敏性腸症候群の治療方法。
発明の効果
[0018] 本発明化合物は、後述のように 5- HT 及び 5- HT受容体の両方に優れた拮抗活
2B 7
性を示した。また、本発明化合物は、既存の 5-HT または 5-HT受容体の一方のみ
2B 7
に拮抗活性を有する化合物と比較して優れた IBSの治療効果を示した。このことから 、本発明化合物は IBSの治療薬として有用である。
図面の簡単な説明
[0019] [図 1]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 RS-127445投与時の 排便個数を測定した結果を示すグラフである。 1、 3、 10mg/kgの各投与群は非投与 群と比較して有意差は認められな力つた (N=10)。
[図 2]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 SB-269970投与時の 排便個数を測定した結果を示すグラフである。 1、 3、 10mg/kgの各投与群は非投与 群と比較して有意差は認められな力つた (N=10)。
[図 3]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、 RS-127445及び SB- 269970同時投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定は ダネット法により行い、 *は有意水準 5%、 **は 1%を示す、 ***は 0.1%を示す（N=10)。
[図 4]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物 161 投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法に より行い、 *は有意水準 5%、 **は 1%を示す（N=10)。
[図 5]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物 153 投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法に より行い、 *は有意水準 5%、 **は 1%を示す（N=10)。
[図 6]試験方法 (4)のラット拘束ストレス便排出モデルにおいて、実施例化合物 154 投与時の排便個数を測定した結果を示すグラフである。統計的検定はダネット法に より行い、 **は有意水準 1%を示す（N=10)。
発明を実施するための最良の形態
[0020] 本発明をさらに詳細に説明すると以下の通りである。
本明細書中、「低級アルキル」及び「低級アルキレン」なる語は特に断らない限りそ れぞれ炭素数 1乃至 6個（以下、 C と記載することがある。 )の直鎖または分枝状であ
1-6
つてもょ 、炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、 C のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル
1-6
、ェチノレ、プロピル、ブチノレ、ペンチル若しくはへキシル、又はイソプロピル、イソブチ ル若しくは tert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはじ アルキルであり
1-4
、より好ましくはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 tert-ブチルである。
[0021] 「アルキレン」とは、アルキルの任意の位置の水素を 1個除去してなる 2価基を意味 する。「低級アルキレン」とは、 C のアルキレンを意味する。具体的にはメチレン、ェ
1-6
チレン、メチルメチレン、ジメチルメチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレン、へキシ レン等である。好ましくは C のアルキレンであり、より好ましくはメチレン、エチレン、メ
1-3
チノレメチレン、ジメチルメチレン、プロピレンである。
[0022] 「シクロアルキル」とは、 C の非芳香族の炭化水素環を意味し、架橋環ゃスピロ環
3-10
を形成していてもよい。また部分的に不飽和結合を有していてもよぐベンゼン環が 縮合していてもよい。但し、ベンゼン環が縮合していている場合、結合手は非芳香環 上にある。具体的には例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロォクチル、シクロへキセニル、シクロオクタンジェニル、ァダマンチル 、ノルボルニル、 1乃至 3位に結合手を有するインダニル等が挙げられ、好ましくはシ クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロへキシルである。 [0023] 「ハロゲン」とは、ハロゲン原子を意味し、具体的には例えばフルォロ、クロ口、ブロ モ、ョード等が挙げられ、好ましくはフルォロ、クロ口である。
[0024] 「ハロゲノ低級アルキル」とは、前記「低級アルキル」の 1個以上の任意の水素原子 力 同一または互いに異なって前記「ハロゲン」で置換された基を意味する。具体的 には、フルォロメチル、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、トリフルォロェチル、ぺ ンタフルォロェチル等が挙げられる。好ましくは、フルォロメチル、ジフルォロメチル、 トリフルォロメチルであり、より好ましくは、トリフルォロメチルである。
[0025] 「ァリール」とは、単環乃至 3環の C の芳香族の炭化水素環を意味し、具体的には
6-14
例えば、フエニル、ナフチル等が挙げられ、好ましくはフエ-ルである。また、 C のシ
5-8 クロアルキル環が縮環していてもよい。ただし、シクロアルキル環が縮合していている 場合、結合手は芳香族環上にある。例えば、 4乃至 7位に結合手を有するインダニル 、 5乃至 8位に結合手を有するテトラヒドロナフチルを形成して 、てもよ 、。
[0026] 「ヘテロ環」とは、 0、 S及び Nから選択されるへテロ原子を 1〜4個含有する単環 3〜 12員の飽和、部分的に不飽和または芳香族である単環へテロ環、該単環へテロ環 同士または該単環へテロ環がシクロアルキル環若しくベンゼン環と縮環した二環式 ヘテロ環、該ニ環式へテロ環が単環へテロ環、シクロアルキル環若しくベンゼン環と 縮環した三環式へテロ環を意味する。環原子である S又は Nが酸ィ匕されォキシドゃジ ォキシドを形成してもよぐまた、架橋環ゃスピロ環を形成してもよい。単環へテロ環と しては、例えばピロリル、フリル、チェ-ル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ォキサジァ ゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、トリァゾリル、テトラゾリル、ピリジル、 ピリダジニル、ピリミジェル、ピラジニル、ァゾリジニル、ァゼチジュル、ォキセタニル、 ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモモル ホリニル、テトラヒドロフラ -ル、テトラヒドロビラ-ル、テトラヒドロチォビラ-ル等が挙げ られる。二環式へテロ環としては例えば、インドリル、ベンゾフラ -ル、ベンゾチェ-ル 、ベンゾ才キサゾリノレ、ベンゾイソキサゾリノレ、ベンゾイミダゾリノレ、ベンゾチアゾリノレ、 ベンゾチアジアゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリ -ル、インドリ-ル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリル、ォクタヒドロピロ口 [1 ,2-a]ピラジュル、ォクタヒドロ- 2H-ピリド [1,2-a]ピラジュル等が挙げられる。三環式へ テロ環としては例えば、カルバゾリル、フエノキサジ -ル、フルォレニル等が挙げられ る。架橋環としては、キヌクリジ -ル、 3,8-ジァザビシクロ [3.2.1]ォクタ-ル等が挙げら れる。ヘテロ環として好ましくは、フリル、チェ-ル、ピリジル、ァゼチジュル、ピロリジ ニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロビラ ニル、キヌタリジニルである。
[0027] 「含窒素飽和へテロ環」とは前記「ヘテロ環」のうち、窒素原子を 1つ以上含有する 飽和へテロ環を意味する。例えば、ァゼチジュル、ピロリジ -ル、ピペリジル、ピペラ ジニル、モノレホリニノレ、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、キヌクリジニル、 3,8-ジ ァザビシクロ [3.2.1]ォクタ-ル、ォクタヒドロピロ口 [1,2- a]ピラジュル、ォクタヒドロ- 2H- ピリド [1,2-a]ピラジュル等が挙げられる。好ましくは、ァゼチジニル、ピロリジ -ル、ピ ペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、キヌタリジニルである。
[0028] 「置換されていてもよい」とは、「置換されていない」、あるいは「同一又は異なる 1〜
5個の置換基で置換された」ことを意味する。
[0029] 本明細書にぉ 、て、「置換されて 、てもよ 、」の語の許容される置換基としては、そ れぞれの基の置換基として、当該技術分野で通常用いられる置換基であれば 、ず れでもよい。また、 -C(0)N(R°)の R°ように、基が複数ある場合、それぞれの基は同一
2
または互！ヽに異なって!/ヽてもよ!/ヽ。
[0030] R11における置換されていてもよい「ァリール」、 R"における置換されていてもよい「ァ リール」、 G群における置換されていてもよい「含窒素飽和へテロ環基」、 R4におけるそ れぞれ置換されていてもよい「ァリール」及び「ヘテロ環基」、及び、 R5におけるそれぞ れ置換されて 、てもよ 、「ァリール」及び「ヘテロ環基」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、下記 G1群より選択される基が挙げられる。
G1群：ノヽロゲン、低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アルキル及びォキソ。
R12における置換されて 、てもよ ヽ「低級アルキレン」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、ハロゲン及びァリールより選択される基が挙げられる。
R12における置換されて 、てもよ 、「含窒素飽和へテロ環基」にお 、て許容される置 換基として好ましくは、下記 G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロ ゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR°又は- 0-ハロゲノ低級アルキルで あり、さらに好ましくは低級アルキルである。
G2群：ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル、低級アルキレン- OR°、低級アルキレン- N(R°)、低級アルキレン-シクロアルキ
2
ル、低級アルキレン-ァリール、 - CH (ァリール）、低級アルキレン- 0-ァリール、低級ァ
2
ルキレン-ヘテロ環、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環。
ただし、 G2群におけるァリール及びへテロ環基は前記 G1群により選択される基で置換 されていてもよい。
R13における置換されていてもよい「含窒素飽和へテロ環基」、並びに、 R15における それぞれ G群から選択される基で置換され、さらに置換されて ヽてもよ 、「シクロアル キル」、「ァリール」及び「ヘテロ環基」にお 、て許容される置換基として好ましくは、 G 群及び前記 G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、 G群より選択される 基、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR。若しくは- 0-ハロゲノ 低級アルキルであり、さらに好ましくは G群より選択される基又はハロゲンである。
R2における置換されていてもよい「ァリール」及び「ヘテロ環基」、 R21における置換さ れていてもよい「ァリール」及び「ヘテロ環基」、並びに、 R3におけるそれぞれ置換され て!、てもよ 、「ァリール」及び「ヘテロ環基」にお 、て許容される置換基として好ましく は、下記 G3群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキ ル、ハロゲノ低級アルキル、 -ORQ又は- 0-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好まし くはハロゲンである。
G3群：ノヽロゲン、ニトロ、シァ入低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, - 0-ノヽ ロゲノ低級アルキル、 -N(R°) 、 -S-低級アルキル、 - S(0)-低級アルキル、 - S(0) -低級
2 2 アルキル、ォキソ、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環。
ただし、 G3群におけるァリール及びへテロ環基は前記 G1群により選択される基で置換 されていてもよい。
R2における置換されて 、てもよ 、「シクロアルキル」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、下記 G4群より選択される基が挙げられる。
G4群：ノヽロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、 -OR0, -0-ハロゲノ低級アル キル、 - N(R°) 、 -S-低級アルキル、 -S(0)-低級アルキル及び- S(0) -低級アルキル。 R2における置換されて 、てもよ ヽ「低級アルキレン」にお 、て許容される置換基とし て好ましくは、ハロゲン及び- ORQより選択される基が挙げられる。
本発明にお ヽて好ま ヽ態様を以下に示す。
(1) R1として好ましくは、 -N=C(NH )、 -N(R°)-
2 2 (環原子の炭素原子に結合手を有する 置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、 -N(R°)-低級アルキレン- N (低級アル キル）、 -N(R°)-低級アルキレン- (置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、 -N(
2
R。)_低級アルキレン- (-N (低級アルキル）で置換されたへテロ環基)または, (R°)-低
2
級アルキレン- (-N (低級アルキル）で置換されたシクロアルキル)であり、より好ましく
2
は、 - N=C(NH )、 -N(R°)- (環原子の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよ
2 2
い含窒素飽和へテロ環基）、 -N(RQ)-低級アルキレン- N (低級アルキル）または- N(R°)
2
-低級アルキレン- (置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、さらに好ま しくは、 - N=C(NH )、 -N(R°)- (環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで
2 2
置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、 -N(R°)-低級アルキレン- N (低級アル キル）または- N(R°)-低級アルキレン- (低級アルキルで置換されて 、てもよ 、含窒素
2
飽和へテロ環基)であり、さらにより好ましくは、 - N=C(NH )、 -NH- (環原子の炭素原
2 2
子に結合手を有する低級アルキルで置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテロ環基） または- NH-低級アルキレン- (低級アルキルで置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテ 口環基)であり、特に好ましくは- NH- (環原子の炭素原子に結合手を有する低級アル キルで置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテロ環基)である。
(2) R2として好ましくは、ァリール、低級アルキレン- (置換されていてもよいァリール)ま たは低級アルキレン- (置換されていてもよいへテロ環基)であり、より好ましくは低級ァ ルキレン- (置換されていてもよいフエ-ル)であり、さらに好ましくは低級アルキレン- ( ハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル)であり、さらにより好ましくは- (CH ) -(ハ口
2 2 ゲンで置換されていてもよいフエ-ル)であり、特に好ましくは、 - (CH ) -(ノ、ロゲンで置
2 2
換されたフエ-ル)である。
(3) R3として好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいァリー ルまたは置換されていてもよいへテロ環基であり、より好ましくは、低級アルキルであ り、さらに好ましくは tert-ブチルである。 (4) R4として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
(5) R5として好ましくは、 -Hまたは低級アルキルであり、より好ましくは- Hである。 別の好ま 、態様としては、上記（1)〜（5)に記載の各好ま 、基の組合せ力ゝらな る化合物が好ましい。
[0032] また、さらに別の好ましい態様を以下に示す。
(1) R5が- H又は低級アルキルである式 (I)記載の化合物。
(2) R4が低級アルキルである（1)記載の化合物。
(3) R3が低級アルキルである（¾記載の化合物。
(4) R2が低級アルキレン- (ノヽロゲンで置換されて 、てもよ 、フエ-ル)である（3)記載 の化合物。
(5) ^が- N=C(NH )、 -N(RQ)- (環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで
2 2
置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、 -N(R°)-低級アルキレン- N (低級アル キル）又は- N(R°)-低級アルキレン- (低級アルキルで置換されて!、てもよ 、含窒素飽
2
和へテロ環基)である（4)記載の化合物。
(6) 5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル - N-[(3S)-1-メチル ピロリジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル - N-[(3R)-1-メチルピロリ ジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2,4-ジメチル- N-[(3S)-1-メチル ピロリジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2,4-ジメチル- N-[(3S)-1-メチル ピロリジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド
力 なる群より選択される式 (I)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
[0033] また、本明細書において、「結合親和性」とは被験化合物が受容体の一部に結合 することができる能力を意味し、この評価は、試験方法に記載のように in vitroの受容 体結合試験によって算出される Ki値、場合により同じ条件下で行われた受容体結合 試験における IC 値を比較することにより行う。なお、受容体の結合試験において、
50
一定の濃度で十分な阻害作用を示さず IC 値を算出できない場合には、その化合物 の 値を当該濃度以上とみなすことがある。
50
[0034] 本発明化合物の 5-HT 及び 5-HT受容体への結合親和性が他の受容体と比較し
2B 7
て「選択的」であるとは、当該受容体への結合親和性が「他の受容体」への結合親和 性と比較して高い事を意味する。本発明において「選択的」とは、当該受容体への結 合親和性を示す Ki値若しくは IC 値が、「他の受容体」に対する値と比較して 10分の
50
1以下である場合を指し、より好ましくはこの値が 50分の 1以下、更に好ましくは 100分 の 1以下、より更に好ましくは 500分の 1以下、特に好ましくは 1000分の 1以下である。
[0035] ここに、「他の受容体」としては、既存の非選択的 5-HT受容体拮抗薬にぉ 、て報告 される 5-HT 及び 5-HT受容体以外の受容体であって、殊に好ましくない作用に関
2B 7
与する受容体である。従って、本発明化合物として好ましくは、 5-HT
2B及び 5-HT
7受 容体への結合親和性が a 、 M及び D受容体と比較して選択的な化合物であり、よ
1 1 2
り好ましくは、 5- HT 及び 5- HT受容体への結合親和性が 、 M、 D、 5- HT 、 5-
2B 7 1 1 2 1A
HT , 5-HT , 5-HT 、 5-HT、 5-HT及び 5-HT受容体と比較して選択的な化合物
IB 2A 2c 3 4 6
である。
[0036] 本発明化合物 (I)には、幾何異性体や互変異性体が存在する場合がある。例えば 、以下の互変異性体が存在する。本明細書中、一方の形態で記載していたとしても、 本発明は一方の形態に限定されるものではない。
[化 7]
Figure imgf000017_0001
本発明はこのような互変異性体の一方、あるいは混合物を包含する。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発 明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
なお、本発明化合物 (I)には、生体内において代謝されて化合物 (I)またはその塩 に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすベて包含される。このプロドラッグを形 成する基としては、「プログレス'イン'メデイシン（Progress in Medicine)」、ライフサイ エンス'メデイカ社、 1985年、 5卷、 p.2157-2161に記載されている基ゃ廣川書店 1990 年刊「医薬品の開発」第 7卷 分子設計 163-198に記載されている基が挙げられる。
[0038] 本発明化合物 (I)の製薬学的に許容される塩としては、具体的には塩酸、臭化水 素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シ ユウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン 酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ァスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸と の酸付加塩等が挙げられる。また、置換基の種類によっては、塩基との塩を形成する 場合もあり、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の 金属を含む無機塩基、あるいはメチルァミン、ェチルァミン、エタノールァミン、リジン 、オル-チン等の有機塩基との塩やアンモ-ゥム塩等が挙げられる。
さらに、本発明は、化合物 (I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多 形をも包含する。
[0039] (製造法）
本発明化合物 (I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置 換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することが できる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で 適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転ィ匕可能な基に置き換えておくこ とが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸 基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン (T. W. Greene )及びウッツ（P. G. M. Wuts)著、「プロテクティブ'グループス'イン'オーガニック'シ ンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis)」、（米国）、第 3版、ジョン'ウイレイ •アンド ·サンズ (John Wiley & Sons)社、 1999年に記載の保護基を挙げることができ、 これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保 護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に 転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
[0040] 以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
[0041] (第一製法）
[化 8]
Figure imgf000019_0001
(式中、 L1は- OHまたは- O-低級アルキル、ハロゲン、 -0-メタンスルホ-ル若しくは- 0-P-トルエンスルホ-ル等の脱離基を示す。以下同様。 )
本発明化合物 (I)は、カルボン酸又はその反応性誘導体である（1)で示される化合 物とアミン誘導体 (2)とを、アミドィ匕反応に付すことにより製造できる。
原料化合物（1)において、 L1が- OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合 物（1)とァミン誘導体 (2)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。こ の場合、縮合剤としては、 Ν,Ν' -ジシクロへキシルカルボジイミド（DCC)、 1-[3- (ジメ チルァミノ)プロピル]- 3-ェチルカルボジイミド (WSC)、 1,1， -カルボ-ルジイミダゾー ル（じ01)、 2-(1!"[-べンゾトリァゾール-1-ィル)-1,1,3,3-テトラメチルゥロ-ゥムへキサ フルォロホスフアート（HBTU)、ジフヱ-ルリン酸アジド（DPPA)、ォキシ塩化リン、 PS- カルボジイミド（PS- Carbodiimide、ァルゴノートテクノロジ一社、米国）等、場合によつ ては、更に添加剤（例えば、 N-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu)又は 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾール (HOBt)等）を用いることが好まし!/、。
反応は化合物（1)とァミン誘導体 (2)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、 縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。ベンゼン、トルェ ン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、 1,2-ジクロロェタン若しく はクロ口ホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン (T HF)、ジォキサン若しくはジメトキシェタン（DME)等のエーテル類、 Ν,Ν-ジメチルホ ルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシド（DMSO)、酢酸ェチル、ァセトニトリル又は水 等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好まし くは、 - 20°C乃至 60°Cで行うことができる。
原料化合物（1)において、 L1が脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応 性誘導体を用いる場合には、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物（ 酸クロリド又は酸ブロミド等）、酸無水物（炭酸フエ-ル、 P-トルエンスルホン酸、又は イソ吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物）、活性エステル (ニトロ基もしく はフッ素原子等の電子吸引基で置換されていてもよいフエノール、 HOBt、 HONSu等 を用いて調製できるエステル）、低級アルキルエステル等を用いることができる。これ らの反応性誘導体は 、ずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造する ことができる。
反応は化合物（1)とァミン誘導体 (2)とを等量或いは一方を過剰量用い、芳香族炭 化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（DMF)、 ジメチルスルホキシド（DMSO)、酢酸ェチル、ァセトニトリル又は水等の反応に不活 性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、 -20°C乃至 60°Cで行うことができる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場 合には、反応を室温下乃至加熱下で行うことが好ましい。反応性誘導体の種類によ つては、塩基（トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N-メチルモルホリン、ピ リジン若しくは 4-(N,N-ジメチルァミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリ ゥム等の無機塩基等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有 利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
(第二製法 A)
[化 9]
Figure imgf000020_0001
(式中、 Raは低級アルキルを、 Alkは低級アルキレンを、 Arはァリールを示す。） 本発明化合物 (I)中、一般式 (I-b)で表される化合物は、一般式 (I-a)で表される本 発明化合物をエーテル結合の開裂反応に付すことにより製造することができる。 反応は、化合物 (I-a)を等量若しくは過剰量の酸 (例えば、臭化水素酸、ヨウ化水 素酸、トリフルォロ酢酸等のブロンステッド酸や三塩ィ匕アルミニウム、三臭化ホウ素、 三塩ィ匕ホウ素等のルイス酸)で処理することにより行われ、例えば、 日本化学会編「実 験化学講座 (丸善)」（第 4版、 20卷、 1992年、 237)等に記載の方法が適用できる。 (第二製法 B)
[化 10]
Figure imgf000021_0001
( I -c) ( I -d) 本発明化合物 (I)中、一般式 (I-d)で表される化合物は、一般式 (I-c)で表される本 発明化合物をエーテル結合の開裂反応に付すことにより製造することができる。 反応は、第二製法 Aと同様にして行うことができる。
(第三製法）
[化 11]
Figure imgf000021_0002
(式中、 nは 1または 2を示す。以下同様。 )
本発明化合物 (I)中、一般式 (I-f)で表される化合物は、一般式 (I-e)で表される本 発明化合物を酸ィ匕反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物 (I-e)を等量若しくは過剰量の酸化剤で処理することにより行われ る。酸化剤としては、例えば、過酸化水素、メタクロ口過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナト リウム、酸ィ匕オスミウム (VII)、酸化ルテニウム (VII)が用いられ、例えば、日本化学会 編「実験化学講座 (丸善)」（第 4版、 23卷、 1991年、 P276)、日本化学会編「実験化学 講座 (丸善)」（第 4版、 24卷、 1992年、 350)等に記載の方法が適用できる。
(第四製法 その他の製法） 種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキ ルァミノ基、アルコキシ等を有する本発明化合物は、対応する-トロ基、エステル基、 カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基等を有する本発明化合物を原料として、当 業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成す ることができる。例えば、以下の反応により製造できる。
4- a :還元（1)
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造する ことができる。例えば、ノ ラジウム一炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反 応を用いて反応を行うことができる。
4-b :還元（2)
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有するィ匕 合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナ トリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
4-c :加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有するィ匕 合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ'グループス'イン'ォー ガ-ック.シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
4- d :アミドィ匕
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基 を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。 4-e : N-アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキルィ匕することにより、アルキルアミノ基を有するィ匕 合物を製造することができる。アルキルィ匕反応としては、種々のアルキル化剤（例え ば、アルキルノヽライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させる ことができる。また、アミノ基を有する化合物は、カルボ-ルイ匕合物と還元的アルキル 化により、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。ァミノ基のアルキ ルイ匕は、例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (20卷)有機合成 2」、第 4版、丸善、 1992年、 P.300等に記載の方法が適用できる。 4-f: O-アルキル化
ヒドロキシル基を有する化合物をアルキルィヒすることにより、アルコキシ基を有する 化合物を製造することができる。アルキルィ匕反応としては、種々のアルキル化剤（例 えば、アルキルノヽライドやアルキルスルホン酸エステル等）を用い常法により反応させ ることができる。例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（第 4版、 20卷、 1992 年、 pl87)等に記載の方法により実施することができる。
[0046] [原料化合物の製造]
本発明化合物 (I)の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方 法、あるいはその変法を用いて製造することができる。
(原料合成 1)
[化 12]
Figure imgf000023_0001
(3) (4) (7)
(式中、 Xはブロモ、クロ口等のハロゲンを、 RPは低級アルキル又はべンジル等の保護 基を示す。以下同様。 )
本経路中、工程 Aのハロゲンィ匕反応は、例えば、 日本ィ匕学会編「実験化学講座 (丸 善)」（第 4版、 19卷、 1992年、 p430)等に記載の方法により実施することができる。ェ 程 Bのアルキル化反応は、例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（第 4版、 2 1卷、 1991年、 p298)等に記載の方法により実施することができる。工程 Cのピロール 環の形成反応は、例えば、「新編ヘテロ環化合物基礎編 (講談社サイェンティフイク )」（2004年、 pl34)等に記載の方法により実施することができる。
[0047] (原料合成 2)
[化 13]
Figure imgf000024_0001
(4) (9) ( 1 1 )
(式中、 L2は- OHまたはハロゲン、 -0-メタンスルホ-ル若しくは- O-p-トルエンスルホ ニル等の脱離基を示す。以下同様。 )
本経路中、工程 Dのピロール環の形成反応は、例えば、「新編ヘテロ環化合物基 礎編 (講談社サイェンティフイク）」（2004年、 pl34)等に記載の方法により実施するこ とができる。工程 Eの N-アルキルィ匕反応は、例えば、日本ィ匕学会編「実験化学講座（ 丸善)」（第 4版、 20卷、 1992年、 p284)等に記載の方法により実施することができる。 また、 L2が- OHの場合は、（シァノメチレン)トリブチルホスホラン若しくは (シァノメチレ ン)トリメチルホスホランを用い、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な 溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。工程 Fの 加水分解反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（第 4版、 22卷、 19 92年、 pl2)等に記載の方法により実施することができる。
(原料合成 3A)
[化 14]
Figure imgf000024_0002
(式中、 L3はハロゲン、 -0-メタンスルホ -ル、 -O-p-トルエンスルホ-ル等の脱離基 を、
[化 15]
Figure imgf000024_0003
は含窒素へテロ環を示す。以下同様。 )
工程 Gの N-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（ 第 4版、 20卷、 1992年、 p284)に記載の方法により実施することができる。
(原料合成 3B)
[化 16]
Figure imgf000025_0001
工程 Hの還元的アルキルィ匕反応は、例えば、日本ィ匕学会編「実験化学講座 (丸善) 」（第 4版、 20卷、 1992年、 p300)等に記載の方法により実施することができる。
(原料合成 4A)
[化 17]
Figure imgf000025_0002
工程 Gの N-アルキルィ匕反応は原料合成 3Aと同様にして行うことができる c
(原料合成 4B)
[化 18]
Figure imgf000025_0003
(式中、 Rbは- CH ( ）を示す。以下同様。 ) 工程 Jの還元的アルキルィ匕反応は原料合成 3Bと同様にして行うことができる (原料合成 5)
[化 19]
Figure imgf000026_0001
( 18) 工程 κの o-アルキルィ匕反応は、例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（ 第 4版、 20卷、 1992年、 pl87)等に記載の方法により実施することができる。
(原料合成 6)
[化 20]
Figure imgf000026_0002
工程 Lのホルミル反応は、例えば、 日本化学会編「実験化学講座 (丸善)」（第 4版、 21卷、 1991年、 pl06)等に記載の方法により実施することができる。
(原料合成 7)
[化 21]
Figure imgf000026_0003
工程 Mの脱保護反応は、例えば前記「プロテクティブ ·グループス 'イン ·オーガニッ ク 'シンセシス」に記載の方法に準じて実施することができる。
このようにして製造された化合物 (I)は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各 種の溶媒和物として単離、精製することができる。塩は通常の造塩処理に付すことに より製造できる。単離 ·精製は抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマ トグラフィ一等の通常の化学操作を適応して行われる。
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離で きる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸 (酒石酸等）とのジァ ステレオマー塩に導 ヽた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いた カラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活 性ィ匕合物は適切な光学活性ィ匕合物を原料として用いることにより製造することもでき る。尚、ジァステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー 等により分離することができる。
[0055] 本発明化合物またはその塩の 1種または 2種以上を有効成分として含有する製剤 は通常製剤化に用いられる担体ゃ賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。 投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは 静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与 のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮し て個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人 1日当たり 0. 001 mg/kg乃至 100 mg/kg程度であり、これを 1回で、あるいは 2〜4回に分けて投与 する。また、静脈投与される場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/ kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人 1 回当たり 0.0001 mg/kg乃至 10 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。ま た、吸入の場合は、通常、成人 1回当たり 0.0001 mg/kg乃至 1 mg/kgの範囲で 1日に 1回乃至複数回投与される。
[0056] 本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用 いられる。このような固体組成物においては、一つまたはそれ以上の活性物質力 少 なくとも一つの不活性な賦形剤、例えば乳糖、マン-トール、ブドウ糖、ヒドロキシプロ ピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミ ン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例え ばステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等の崩 壊剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤または丸剤は必要により糖衣または胃 溶性若しくは腸溶性コーティング剤で被膜してもよ 、。
[0057] 経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な溶剤、例えば精製水、ェ タノールを含む。この組成物は不活性な溶剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤の ような補助剤、甘味剤、矯味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、 乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる 。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ ーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート 80 (局方名） 等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、 安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを 通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固 体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使 用することちでさる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公 知の方法に従って製造することができる。例えば、ラタトースゃ澱粉のような賦形剤や 、更に、 PH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加さ れていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することが できる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、 化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る 担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入 器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよぐ乾燥粉末または粉末含 有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロ口フルォ ロアルカン、ヒドロフルォロアルカンまたは二酸ィ匕炭素等の好適な気体を使用したカロ 圧エアゾールスプレー等の形態であってもよ 、。
[0058] (試験方法）
本発明化合物 (I)の効果は以下の薬理試験により確認された。 試験方法（1) 5-HT 受容体結合実験
2B
(0膜標品調整
培養したヒト 5- HT 受容体発現 HEK293- EBNA細胞をリン酸緩衝液 (PBS) (-)で洗
2B
浄した。 PBS (-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理（1 ,000 rpm, 10分， 4 °C)により細胞を回収した。 5 mMトリス-塩酸 (Tris- HCl) (pH 7.4)緩衝液存在下ホモ ジナイザー（登録商標： Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理（40,000 X g, 10分， 4°C)した。 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス テフロン（登録 商標）ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理 (40,000 X g, 10分， 4°C)を行い、 50 m M Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、 - 80°Cで保存した。
GO受容体結合実験
50 mM Tris— HC1、 4 mM CaCl (pH 7.4)緩衝液、ヒト 5— HT 受容体発現 HEK293— E
2 2B
BNA細胞膜標品、ラジオリガンド ΓΗ]メスレルギン（Mesulergine) (3.1 TBq/mmol;)を 含む総量 500 1を 25°Cで 1時間インキュベーションした。化合物は 100%ジメチルスル ホキシド (DMSO)に溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、 1 μ Μリタンセリン (ritanserin)存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたも のを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液（pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄 (4 mL X 3)した。ダラ スフィルターを 5 mLの液体シンチレータ（商品名：アクアソル (Aquasol) -2)に浸し、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を 50%阻害する 化合物濃度、 IC 値は、統計解析ソフトウェア（登録商標： SAS (ver. 6.11))を用いて
50
非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表す Ki値は、チ ンとプルソ フ（Cheng & Prussoff)の式； Ki = IC /(l + [L]/[Kd]) ([L]:リガンド濃度、 [Kd]:解離
50
定数)を用いて算出した。結果を下記表 1に示す。 Exは後記実施例化合物番号を示 す。
[表 1] Ex Ki(nM)
2 7.7
52 0.48
98 9.6
142 3.7
153 12
1 4 2.1
161 8.4
163 7.1
187 0.68
196 7.2
21 1 7.5
217 2.3
218 9.2 試験方法（2) 5-HT受容体結合実験
7
(0膜標品調整
培養したヒト 5- HT受容体発現 CHO細胞を PBS (-)で洗浄した。 PBS (-)存在下スクレ
7
一パーで細胞を剥がし、遠心処理（1,000 rpm, 10分， 4 °C)により細胞を回収した。 5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー（登録商標： Polytron (PTA 10- TS》でホモジナイズし、遠心処理（40,000 X g, 10 min, 4°C)した。 50 mM Tris-HCl (p H 7.4)緩衝液存在下グラス テフロン (登録商標）ホモジナイザーで縣濁させた。遠 心処理（40,000 X g, 10 min, 4°C)を行い、 50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、 -80 °Cで保存した。
GO受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl (pH 7.4)緩衝液、ヒト 5- HT受容体発現 CHO細胞
2 7
膜表品、ラジオリガンド [3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量 500 /z lを 25°Cで 1時間 インキュベーションした。化合物は 100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異 的結合は、 10 /z Mメテルゴリン (metergoline)存在下での結合量とし、全結合量から、 非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。 50 mM Tris-HCl緩衝液 ( pH 7.4) 4 mLを加えて、 GF/Bグラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝 液で洗浄（4 mL X 3)した。グラスフィルターを 5 mLの液体シンチレータ（Aquaso卜 2) に浸し、液体シンチレーシヨンカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を 50% 阻害する化合物濃度、 IC 値は、 SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求 め、受容体に対する親和性を表す Ki値は、 Cheng & Prussoffの式； Ki=IC /(1 + [L]
50
/[Kd]) ([L]:リガンド濃度、 [Kd]:解離定数)を用いて算出した。結果を下記表 2に示 す。
[表 2]
Ex i(nM)
2 1.1
52 1.3
98 28
142 1.5
153 6.5
154 14
161 5.3
163 4.1
187 1 1
196 1.8
21 1 3.1
217 8.2
218 4.3 試験方法（3)他の受容体に対する親和性
5-HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5- HT
1A IB 2Α 2C、 5- HT
3、 5- HT
4、 5- HT
6、 α D受容体 1、 M及び
1 2 への親和性は、公知の手法（「ジャーナル'ォブ 'ニューロケミストリー（Journal of Neur ochemistry)」、（英国）、 1986年、第 47卷、 p.529- 540;「モレキュラ^ ~ ·ファーマコロジ 一 (Molecular Pharmacology)] , (米国）、 1982年、第 21卷、 ρ.301- 314;「ョ一口ビアン' ジャーナノレ'ォブ'ファーマコロジー (European Journal of Pharmacology)」、 (オランダ ), 1985年、第 106卷、 p.539-546;「ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジ^ ~ ·ェクスペリメン タノレ.セフ c ~~ (The Journal of Pharmacology Experimental Therapeuticsノ」、 (米国)、 1992年、第 263卷、 p.1127-1132;「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー (British Jouurnal of Pharmacology)」、（英国）、 1993年、第 109卷、 p.618-624; 「モレ キユラ ~ ·ファーマコロジー (Molecular Pharmacology)] , (米国）、 1993年、第 43卷、 p. 320-327;「モレキュラ^ ~ ·ファーマコロジー (Molecular Pharmacology)」、（米国）、 1989 年、第 35卷、 p.324-330;「セルラ一'アンド'モレキユラ一'ニューロバイオロジー（Cell ular and Molecular Neurobiology)」、（独国）、 1988年、第 8卷、 p.181- 191;または、「 ョ一口ピアン'ジヤーナノレ'ォブ'ファーマコロジー (European Journal of Pharmacology )」、（オランダ)、 1988年、第 173卷、 p.177-182)を用いて確認することができる。
[0063] なお、下記試験方法 (4)に記載した RS-127445 (2-ァミノ- 4-(4-フルォロナフト -1-ィ ル) -6-イソプロピルピリミジン；製造法は W097/44326参照）及び SB-269970 ((R)- 3-(2 -(2-(4-メチルビペリジン- 1-ィル)ェチル)ピロリジン- 1-スルホ -ル)フエノール；製造法 は国際公開第 97/48681号パンフレット参照）の各受容体への親和性は公知であり、 R S-127445に関しては、例えば「ブリティッシュ 'ジャーナル'ォブ 'ファーマコロジー（Br itish Jouurnal of Pharmacology)」、（英国）、 1999年、第 127卷、 p.1075- 1082より、当 該化合物の 5- HT 受容体への pKiは 9.5であり、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT 、 5- HT 、 5
2B 1A IB 2A 2c
-HT、 5-HT、 5-HT、 α 、 M及び D受容体等に対して 1000倍以上 5-HT 受容体
3 6 7 1 1 2 2B 選択的であることが報告されている。また、 SB-269970に関しては、例えば「ジャーナ ル 'ォブ 'メディシナル 'ケミストリー (Journal of Medicinal Chemistry)] , (米国）、 2000 年、第 43卷、 ρ.342-345により、当該化合物の 5-ΗΤ 受容体への pKiは 8.9であり、 5-
2B
HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5-HT 、 5- HT 、 5- HT、 5- HT、 a、及び D受容体等に対
1A IB 2A 2B 2c 4 6 1 2 して 250倍以上 5-HT受容体選択的であることが報告されて 、る。
7
[0064] 試験方法 (4)拘束ストレス負荷時の便排出に対する抑制効果
本発明化合物 (I)の IBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定 する試験法を用 、て評価した（「ジャーナル ·ォブ 'ファーマコロジー ·ェクスペリメンタ ル'セフピ1 ~~ (The Journal of Pharmacology Experimental rherapeutics)」、、未国)、 19 92年、第 261卷、 p.297-303参照)。本試験は下痢型 IBS治療薬である 5-HT受容体拮
3 抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット (体重 250-320g、各群 10匹)に被験薬を投与し、 30分後に拘束 ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ（商品名： KN-468、幅 265mm X 縦 95mm X高さ 200mm、夏目製作所、東京）を用い、ストレス負荷後 1時間の排便個数 を数えた。
図 1に示すように、 5-HT 選択的拮抗ィ匕合物である RS-127445は、 10mg/kgの投与
2B
量を経口投与 (p.o.)した場合でも便排出の抑制作用を示さな力つた。
また、図 2に示すように、 5-HT選択的拮抗化合物である SB-269970もまた、 10mg/k g (p.o.)の投与量でも便排出の抑制作用を示さな力つた。
一方、図 3に示すように、 RS-127445及び SB-269970の両化合物を同時に投与した 場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図 1及び図 2に示されるよう に、 RS-127445及び SB-269970は、各々単独では 10mg/kg (p.o.)でも作用を示さなか つたが、両化合物を同時に投与した場合、 lmg/kg (p.o.)の投与量力も有意な抑制作 用を示すことが明らかとなった。
以上の結果より、本発明化合物は 5-HT 受容体拮抗作用及び 5-HT受容体拮抗
2B 7
作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れた IBSの病態 改善効果を示すことが期待できる。
[0065] この効果は、 5-HT 受容体拮抗作用と 5-HT受容体拮抗作用を併有する本発明
2B 7
化合物を用いても同様であった。
図 4に示すように、実施例化合物 161を投与した場合、 lmg/kg (p.o.)の投与量から 有意な抑制作用を示した。
図 5に示すように、実施例化合物 153を投与した場合、 lmg/kg (p.o.)の投与量から 有意な抑制作用を示した。
図 6に示すように、実施例化合物 154を投与した場合、 lmg/kg (p.o.)の投与量から 有意な抑制作用を示した。
[0066] 上記の各試験の結果、 5-HT 受容体拮抗作用と 5-HT受容体拮抗作用ことが確
2B 7
認され、このことから、 IBSの治療剤、片頭痛の予防剤として有用であることは明らか である。
実施例
[0067] 以下、本発明化合物の製造例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明 するが本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。なお、本発明化 合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの化合物の製造方法を 製造例として説明する。
[0068] なお、製造例、実施例中の記号は以下の意味を示す (以下同様)。
REx:製造例番号、 Ex:実施例番号、 No :化合物番号、 Str:構造式、 Dat:物理学的デ ータ（FAB： FAB-MS(POS) (特に断らない限り M++1)、 FN： FAB- MS(NEG) (特に断らな い限り M— - 1)、 ESI : ESI- MS(POS) (特に断らない限り M++1)； NMR: 1H- NMRにおける 特徴的なピークの δ (ppm))、 Sal:塩（Oxa:シユウ酸塩、 Fum:フマル酸塩、空欄または 無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば 2H C1が記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。）、 Me :メチル、 Et :ェチル、 nPr:ノルマルプロピル、 iPr:イソプロピル、 cPr:シクロプロピル、 nBu:ノル マルブチル、 iBu:イソブチル、 tBu:tert-ブチル、 cBu:シクロブチル、 cPen:シクロペン チル、 cHex:シクロへキシル、 cHep :シクロへプチル、 cOct:シクロォクチル、 Ph:フエ -ル、 Bn:ベンジル、 null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば 5-F は 5-フルォロを示す。 RSyn及び Syn:製造方法 (数字は、それぞれその番号を製造例 番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したこと を示す。）。
[0069] 製造例 1
水素化ナトリウム（55% dispersion in oil) 6.214gをへキサンで洗浄した後、テトラヒド 口フラン 150mlをカ卩え、氷冷下、 3-ォキソブタン酸ェチル 18.534gをテトラヒドロフラン 75mlに溶解した溶液を滴下した。室温で 30分間撹拌した後、この溶液を、氷冷下、 1- ブロモ -3,3-ジメチル- 2-ブタノン 25.500gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解した溶液に 滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に 1M塩酸 171mlを加えた後、減圧下にテトラヒ ドロフランを留去した。残渣をジェチルエーテルで抽出し、有機層を水（2回）および 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、 黄色油状の 2-ァセチル- 5,5-ジメチル- 4-ォキソへキサン酸ェチル 30.51gを得た。こ の生成物 15.00gを酢酸 250mlに溶解し、 4-フルオロフエネチルァミン 9.48mlをカロえ 1 00°Cで 4時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶解し、水、 1 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 (2回）および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウム で乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢 酸ェチル：へキサン =1： 15— 1:10)で精製して、無色固体の 5-tert-ブチル -1-[2-(4-フ ルォロフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 15.91gを得た
[0070] 製造例 2 5-シクロへキシル -l-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-力 ルボン酸ェチル 2.987gをエタノール 16mlに溶解させ、 5M水酸化ナトリウム水溶液 1 3.37mlをカ卩ぇ 80°Cで 40時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジェ チルエーテルで洗净したのち、 37%塩酸を pHlになるまでカ卩えた。生じた固体を濾取 した後、水で洗浄し、薄茶色固体の 5-シクロへキシル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェ チル] -2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 1.859gを得た。
[0071] 製造例 3
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カル ボン酸ェチル 15.91gをエタノール 200mlとテトラヒドロフラン 20mlとの混合溶液に 80 °Cで溶解し、 5M水酸化ナトリウム水溶液 96.01mlをカ卩えて同温度で一晩撹拌した後 、 100°Cで更に 6時間撹拌した。反応液を約 150mほで濃縮し、氷冷下、 6M塩酸を pH 1になるまでカ卩えた。生じた固体を濾取した後、水で洗浄し、薄茶色固体の 5-tert-ブ チル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 14.0 4gを得た。
[0072] 製造例 4
4-{4- (tert-ブトキシカルボ-ル) -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5-メチル -1H- ピロール- 2-ィル }ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル 340mgをメタノール 7mlに溶解さ せ、 37%ホルマリン 159 μ 1、酢酸 3滴および 10%パラジウム-活性炭素 45mgを加え、 水素雰囲気下室温にて 2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮 し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mlをカ卩え、生じた固体を濾取し、無色固 体の 1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル - 5-(1-メチルビペリジン- 4-ィル) -1 H-ピロール- 3-カルボン酸 tert-ブチル 232mgを得た。
[0073] 製造例 5
1- [2- (4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -5- (1-メチルビペリジン- 4-ィル) -1H- ピロール- 3-カルボン酸 tert-ブチル 230mgをジクロロメタン 2mlに溶解させ、氷冷下、 トリフルォロ酢酸 1mlを加え、室温にて 1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (メタノール:クロ口ホルム =10:90-15:85-20:80)で精製し、無色固体の 1-[2-(4-フ ルォロフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -5-(1-メチルピペリジン- 4-ィル) -1H-ピロール- 3- カルボン酸 124mgを得た。
[0074] 製造例 6
2-メチル -5- (トリフルォロメチル) -1H-ピロール- 3-カルボ-トリル 266mgをトルエン 10mlに溶解させ、 2-(4-フルオロフェ -ル)エタノール 0.382mlおよびシァノメチレントリ メチルホスホラン 352mgを加え、 100°Cにて 1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し 、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:9-1 :4) で精製して、白色固体の 1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -5- (トリフルォ ロメチル) -1H-ピロール- 3-カルボ-トリル 451mgを得た。
[0075] 製造例 7
5- [3- (1,3-ジォキソ- 1,3-ジヒドロ- 2H-イソインドール- 2-ィル)プロピル]- 1- [2- (4-フ ルォロフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 1.364gをェ タノール 10mlとテトラヒドロフラン 10mlの混合溶媒に溶解させ、ヒドラジン一水和物 0. 139mlを加え、室温にて 24時間撹拌した後、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlを加え 、 50°Cにて 5時間撹拌し、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlをカ卩え、 50°Cにて 20時間 撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、濾液を減圧下濃縮し、残 渣にクロ口ホルムを加え生じた沈殿をセライトろ過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロマトレックス (登録商標)、酢酸ェチル)で精 製し、無色油状の 5-(3-ァミノプロピル) -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 850mgを得た。
[0076] 製造例 8
5- (3-ァミノプロピル)- 1- [2- (4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3 -カルボン酸べンジル 568mgをテトラヒドロフラン 7mlに溶解させ、 37%ホルマリン 0.24 5mlを加えた後、氷冷下にて、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 964mgを加え、室 温にて 15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム =2:9 8-15:85)で精製し、無色油状の 5-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 503mgを得た。
[0077] 製造例 9
5-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H- ピロール- 3-カルボン酸べンジル 501mgをエタノール 1mlとテトラヒドロフラン 5mlの混 合溶媒に溶解させ、 10%パラジウム-活性炭素 119mgを加え、水素雰囲気下室温に て 15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (メタノール:クロ口ホルム =10:90-15:85-20:80)で精製し、無 色固体の 5-[3- (ジメチルァミノ)プロピル] -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチ ル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 342mgを得た。
[0078] 製造例 10
2-ァセチル- 4-ォキソ -4-フエ-ルブタン酸べンジル 6.00gを酢酸 54mlと水 5.4mlと の混合溶液に溶解し、酢酸アンモ-ゥム 14.9gをカ卩えて 100°Cで 1時間撹拌した。溶 媒を減圧下留去し、酢酸ェチルー水を加え、酢酸ェチル層を 1M水酸ィ匕ナトリウム水 溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。 残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:5-1 :4)で精製し て、薄紫色固体の 2-メチル -5-フエ-ル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 3.84g を得た。
[0079] 製造例 11
2-メチル -5-フエ-ル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 500mgをテトラヒドロフラ ン 10mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム (55% dispersion in oil) 79mgを加えて室温 で 30分間撹拌した。この溶液に氷冷下べンジルクロロメチルエーテル 0.357mlを滴下 し、室温で 1.5時間撹拌した。氷冷下水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリガゲルカラ ムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:10-1 :8)で精製して、無色液体の 1- [(ベ ンジルォキシ)メチル ]-2-メチル -5-フエ-ル -1H-ピロール- 3-カルボン酸べンジル 50 3mgを得た。
[0080] 製造例 12 氷冷下、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 4mlにォキシ塩化リン 0.72mlを内温 10〜20°Cで 加え、室温で 15分間撹拌した。この溶液に氷冷下 5-tert-ブチル -2-メチル-ト (2-フ ェ-ルェチル )-1Η-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 2.00gの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 溶液 5mlを内温 10〜20°Cでカ卩え、 60°Cで終夜撹拌した。 0°Cで水をカ卩え、炭酸力リウ ムで pH8に調整し、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリガゲルカラムクロ マトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1:10-1 :8-1 :7)で精製し、淡黄色固体の 5-tert- ブチル -4-ホルミル- 2-メチル -1-(2-フエ-ルェチル） -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェ チル 1.63gを得た。
[0081] 製造例 13
5-tert-ブチル - 4-ホルミル- 2-メチル -1-(2-フエ-ルェチル) -1H-ピロール- 3-カル ボン酸ェチル 700mgをトリフルォロ酢酸 21mlに溶解し、 0°Cでトリエチルシラン 3.3ml を加え、 0°Cから室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、トル ェンで共沸した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン = 1:50-1:40-1:30)で精製し、無色油状の 5-tert-ブチル - 2,4-ジメチル -1-(2-フエ-ル ェチル )-1Η-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 652mgを得た。
[0082] 製造例 14
5-tert-ブチル -2-メチル -1-(2-フエ-ルェチル) -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチ ル 300mgをエタノール 9mlに懸濁し、 8M水酸化カリウム水溶液 1.8mlをカ卩ぇ 100°Cで 一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷冷下、 6M塩酸および 1M塩酸を加 えて pHlとし、同温度で 1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、 90°C で減圧乾燥して、無色固体の 5-tert-ブチル -2-メチル -1-(2-フエ-ルェチル) -1H-ピ ロール- 3-カルボン酸 269mgを得た。
[0083] 製造例 15
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]- 4-ホルミル- 2-メチル -1H-ピロ ール- 3-カルボン酸ェチル 750mgをエタノール 15mlに懸濁し、 0°Cで水素化ホウ素 ナトリウム 158mgをカ卩え、室温で 2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、クロ口ホル ムおよび水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。減圧下に溶媒を留去し、無色固体の 5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル） ェチル ]-4- (ヒドロキシメチル) -2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 754mgを 得た。
[0084] 製造例 16
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]- 4- (ヒドロキシメチル) -2-メチル- 1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 719mgをエタノール 10mlに懸濁し、 4M塩化水素 /1,4-ジォキサン 2.0mlを加え、室温でー晚撹拌した。 1M水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10 mlを加え、減圧下にエタノールを留去した。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を減圧留去した後、 残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（クロマトレックス (登録商標)、酢酸ェチル： へキサン =1:30-1 :20-1 :15)で精製し、無色油状の 5-tert-ブチル -4- (エトキシメチル) - 1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 62 3mgを得た。
[0085] 製造例 17
Bioorganic & Medicinal Chem., Lett., 14(2004), 1295- 1298を参考にした。 5- tert- ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェ チル l.OOgをトルエン 15mlに溶解し、塩化ァセチル 0.26mlをカ卩え、 0°Cで塩化スズ（IV ) (1Mジクロロメタン溶液） 3.6mlを滴下し、室温で 6時間撹拌した。 0°Cで 1M水酸ィ匕 ナトリウム水溶液 25mlを加えて pH12にした後、酢酸ェチルで抽出し、飽和食塩水で 洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒をし、残渣をシリガゲル力 ラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル：へキサン =1： 10— 1:7- 1:5)で精製して、ベージュ 色固体の 5-ァセチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3- カルボン酸ェチル 668mgを得た。
[0086] 製造例 18
塩化 (メトキシメチル)トリフエ-ルホスホ -ゥム 1.035gをテトラヒドロフラン 5mlに懸濁 し、 0°Cでカリウム tert-ブトキシド 339mgをカ卩えた。 0°Cで 15分間撹拌した後、 - 78°Cに 冷却し、 5-ェチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]- 4-ホルミル- 2-メチル -1H-ピ ロール- 3-カルボン酸ェチル 500mgを加え、徐々に 0°Cまで昇温した。 0°Cで水を加え 、酢酸ェチルで抽出した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム で乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー（ 酢酸ェチル：へキサン =1:10— 1:7)で精製して、淡緑色油状の生成物 313mgを得た。 この生成物 313mgをエタノール 10mlに溶解し、 10%パラジウム-活性炭素 30mgをカロ え、水素雰囲気下、室温で 5時間撹拌した。セライト濾過した後、減圧下に溶媒を留 去し、無色固体の 5-ェチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]- 4-(2-メトキシェチル )-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸ェチル 293mgを得た。
[0087] 上記製造例 1から 18の方法と同様にして後記表 3〜10に示す製造例化合物 19〜 86をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表 3〜10に製造例化合物の 構造及び物理学的データを示す。
[0088] 実施例 1
5-シクロへキシル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-力 ルボン酸 555mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、 1,1，-カルボ- ルジイミダゾール 410mgをカ卩え、 70°Cで 1.5時間撹拌した。この反応液に炭酸グァ- ジン 759mgを加え 50°Cで 15時間撹拌した。反応液に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー (クロマトレックス (登録商標)、メタノール/クロ口ホルム = 2:98-10:9 0)で精製したのち、得られた生成物を酢酸ェチル 5mlに溶解し、氷冷下、 4M塩ィ匕水 素/酢酸ェチル 0.320mlをカ卩え、室温でー晚撹拌した後、ジェチルエーテルをカロえ、 生じた固体を濾取し、白色固体の 5-シクロへキシル - N- (ジアミノメチレン) -1-[2-(4-フ ルォロフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド塩酸塩 323mgを 得た。
[0089] 実施例 2
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カル ボン酸 910mgを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、 1-ェチル -3-(3- ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 748mgおよび 1-ヒドロキシベンゾトリアゾ ール 527mgをカ卩え、同温度で 1時間攪拌した。反応液に Ν,Ν-ジメチルェタン- 1,2-ジ ァミン 0.65mlをカ卩え、室温で 15時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に 酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄し た後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残 渣を酢酸ェチルで洗浄し無色固体の 5-tert-ブチル -N- [2- (ジメチルァミノ)ェチル ]-1 -[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド 783mgを 得た。この生成物 783mgをメタノール 5mlに溶解し、氷冷下、 4M塩化水素/酢酸ェ チル lmlを加え、同温度で 30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣 をメタノール-酢酸ェチルで固体化し、無色固体の 5-tert-ブチル -N- [2- (ジメチルアミ ノ)ェチル ]-1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキ サミド塩酸塩 360mgを得た。
[0090] 実施例 3
5-tert-ブチル - N- (ジアミノメチレン) -1-[2-(2-メトキシフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -1 H-ピロール- 3-カルボキサミド 330mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アルゴン雰囲 気下、 - 70°Cにて 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 2.78mlを滴下し、室温にて 14 時間撹拌した。氷冷下にて、反応液にメタノール 5mlを加え、反応液を減圧下濃縮し た。残渣をメタノールで 3回共沸し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽 和食塩水を加え、 20%メタノール/クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (クロマトレックス (登録商標)、メタノール:クロ口ホルム =10:90)で精製した。得られた 生成物をエタノール 3mlに溶解し、氷冷下、 4M塩化水素/酢酸ェチル 0.263mlをカロ え、室温で 15時間撹拌した後、酢酸ェチルを加え生じた固体を濾取し、薄褐色固体 の 5-tert-ブチル -N- (ジアミノメチレン)- 1-[2-(2-ヒドロキシフエ-ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド塩酸塩 206mgを得た。
[0091] 実施例 4
4- {4- {[(ジアミノメチレン)ァミノ]カルボ-ル}-1- [2- (4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-5-メ チル -1H-ピロール- 2-ィル }ピペリジン- 1-カルボン酸べンジル 230mgをエタノール 5 mlに溶解させ、 10%パラジウム-活性炭素 45mgを加え、水素雰囲気下室温にて 5時 間撹拌した。反応液にクロ口ホルムを加えた後、不溶物をセライトろ過し、濾液を減圧 下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロマトレックス (登録商標)、メ タノール:クロ口ホルム =10:90)で精製したのち、得られた生成物をエタノール 3mlに溶 解し、氷冷下、 4M塩ィ匕水素/酢酸ェチル 0.269mlをカ卩え、室温でー晚撹拌した後、 生じた固体を濾取し、白色固体の N- (ジアミノメチレン) -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェ チル] -2-メチル -5-ピぺリジン- 4-ィル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド二塩酸塩 95m gを得た。
[0092] 実施例 5
N- (ジアミノメチレン) -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]- 5-(2-メトキシフエ-ル) -2- メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド 400mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アル ゴン雰囲気下、 - 70°Cにて 1M三臭化ホウ素ジクロロメタン溶液 3.04mlを滴下し、室 温にて 15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100mlをカ卩え、 20% メタノール/クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した のち、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロマトレック ス (登録商標)、メタノール:クロ口ホルム =10;90-20:80)で精製したのち、得られた生成 物を酢酸ェチル 3mlに溶解し、氷冷下、 4M塩化水素/酢酸ェチル 0.132mlをカロえ、 室温で一晩撹拌し、生じた固体を濾取し、白色固体の N- (ジアミノメチレン)-ト [2- (4- フルオロフェ -ル)ェチル ]-5-(2-ヒドロキシフエ-ル) -2-メチル -1H-ピロール- 3-カル ボキサミド塩酸塩 90mgを得た。
[0093] 実施例 6
5- tert-ブチル -N- {[4- (ジメチルァミノ)テトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル]メチル }-1 -[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド 400mgを クロ口ホルム 4mlに溶解し、氷冷下、 3-クロ口過安息香酸 210mgをカ卩え、氷冷下、 1 時間撹拌した後、更に 3-クロ口過安息香酸 lOOmgを加え、 30分間撹拌した。反応液 に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後 、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口 ホルム:メタノール:へキサン =1 :0:0-100: 1 :0-50: 1 :0-30: 1 :0)で精製し、無色油状の 5-t ert-ブチル -N- {[4- (ジメチルァミノ)- 1-ォキシドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル]メ チル }-1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミド 213mgを得た。この生成物を 80°Cでァセトニトリル 2.5mlに溶解し、シユウ酸 44mgを加 え、同温度で 10分間撹拌した後、室温で 2時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、 ァセトニトリルで洗浄し、無色固体の 5-tert-ブチル - N-{[4- (ジメチルァミノ) -1-ォキシ ドテトラヒドロ- 2H-チォピラン- 4-ィル]メチル }-1- [2- (4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2- メチル -1H-ピロール- 3-カルボキサミドシユウ酸塩 199mgを得た。
実施例 7
2-ブロモ -1-(3-フルオロフェ -ル)エタノン 21.7mg及び 3-ォキソブタン酸メチル 13. 9mgをァセトニトリル 1.0mlに溶解させ、 1,5, 7-トリァザビシクロ [4.4.0]デカ- 5-ェンを担 持したレンン (商品名： 1,5,7— Triazabicyclo[4.4.0]dec— 5— ene bond to polystyrene cro sslinked with 2% DVB、 Fluka社、スイス） 115mgをカ卩え、室温で 3時間撹拌し反応液を 濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として 2-ァセチル -4-(3-フルオロフェニル )-4-ォキソブタン酸メチルを得た。得られた粗生成物に 4-フルオロフエネチルァミン 塩酸塩 21. lmgの酢酸溶液 0.500mlを加え、 100°Cで終夜撹拌した。減圧下に溶媒を 留去し、粗生成物として 5-(3-フルオロフェ-ル )-1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル] - 2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸メチルを得た。得られた粗生成物をテトラヒドロ フラン 0.500ml及びメタノール 0.500mlの混合溶媒に溶解し、 2M水酸化ナトリウム水 溶液 0.500mlを加え、 60°Cで終夜撹拌した。室温で反応液に 1M塩酸を加え水層を 酸性にした後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、粗生成物と して 5-(3-フルオロフェ-ル )-1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロ ール- 3-カルボン酸を得た。得られた粗生成物に 1 , 1 ' -カルボ-ルビス -1H-イミダゾ ール 24mgの Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 0.600ml溶液を加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 この反応液に室温で、水素化ナトリウム（60% dispersion in oil) 20mgの Ν,Ν-ジメチル ホルムアミド 0.400ml溶液にグァ-ジン塩酸塩 5.3mgを加え室温で 30分撹拌した溶 液を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えクロ口ホル ムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を分取高速液体クロマト グラフィー（ァセトニトリル/ 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液)で精製し、 N- (ジアミノメチレ ン) -5-(3-フルオロフェ-ル )-1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロ ール- 3-カルボキサミド 3.7mgを得た。 [0095] 実施例 8
それぞれ対応する原料を用い実施例 7と同様な製造工程中にて得られる 5-tert-ブ チル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1H-ピロール- 3-カルボン酸 9.1m g、 N^N1-ジメチルプロパン- 1,2-ジァミン 5.1mg、 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.1m gを Ν,Ν-ジメチルホルムアミド 1.0mlに溶解し、 PS -カルポジイミド（PS- Carbodiimide、 ァルゴノートテクノロジ一社、米国） lOOmgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に室 温で MP-カルボナー HMP- Carbonate、ァルゴノートテクノロジ一社、米国） 50mg及 び PS-イソシアナ一 HPS- Isocyanate、ァルゴノートテクノロジ一社、米国） 50mgをカロ え 4時間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速 液体クロマトグラフィー（メタノール /0.1%ギ酸水溶液）で精製し、 5-tert-ブチル -N- [2 - (ジメチルァミノ) -1-メチルェチル ]-1- [2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル -1 H-ピロール- 3-カルボキサミド 1.5mgを得た。
[0096] 上記実施例 1から 8の方法と同様にして後記表 11〜33に示す実施例化合物 9〜22 0をそれぞれ対応する原料を使用して製造した。後記表 11〜33に実施例化合物の 構造及び物理学的データを示す。
[0097] また、表 34〜37に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や 実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用 いることにより、容易に合成することができる。
[0098] [表 3]
[6600]
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0001
Ct'6ZS0/.00Zdf/X3d ^ 9.Z .60/.00Z ΟΛ\
Figure imgf000046_0001
m so TO]
Figure imgf000047_0001
[9挲] [ΐθΐθ]
Figure imgf000047_0003
Figure imgf000047_0002
£ 6ZS0/L00Zd£/13d 917 9 ム60請 OAV
Figure imgf000048_0001
Figure imgf000048_0004
Figure imgf000048_0002
[6挲] [爾 0]
Figure imgf000048_0005
Figure imgf000048_0003
[8挲] [εοιο]
Figure imgf000048_0006
Cl76ZS0/.00Zdf/X3d 17 9LZL60/L00Z OAV
Figure imgf000049_0001
REx Syn R5 R Dat
8 17 Et FAB 346
MeC(O)-
84 14 H FAB 318 5 12 HC(O)- Et FAB 332
!8 18 Et FAB 362
MeO-(CH2)2-
86 14 H FAB 334
[0106] [表 11]
Figure imgf000049_0002
Figure imgf000049_0003
[0107] [表 12]
[solo]
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000050_0001
Cf6ZS0/ .00Zdf/X3d 617 9LZL60/L00Z ΟΛ\
_ W\ [6010]
Figure imgf000051_0002
Figure imgf000051_0001
励 Zdf/ェ:) d 09 9LZL60/L00Z ΟΛ\ [s朗 [οπο]
Figure imgf000052_0002
Figure imgf000052_0001
C1-6ZS0/.00 dT/X3d V9 9LZL60/L00Z O 1 Ph-(CH2)2- HCl FAB： 393
1 nBu IIC1 FAB ： 345
1 EtO-(CH2)3- HCl FAB ： 375
1 Me2N-(CH2)3- 2HC1 FAB ： 374
7 tBu ESI： 345
7 ESI： 423 〇 z
7 ESI ： 366
Me
7 ESI： 435
7 ESI： 421
Figure imgf000053_0001
7 ESI： 366
7 ESI ： 371 s
7 ESI ： 371
7 ESI： 366
7 ESI： 405
Figure imgf000053_0002
7 ESI： 446
7 ESI： 405
Cに 、s
7 Et ESI： 317
7 Me ESI： 303 〇AVv3d/oifc 6iso/.o εォ
sョ I
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
Figure imgf000055_0001
8]
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
C^6iS0/.00Zdf/X3d 99 9LZL60/L00Z OAV
Figure imgf000057_0001
[0115] [表 20]
Figure imgf000057_0002
Figure imgf000057_0003
[0116] [表 21]
Figure imgf000058_0001
Ex Syn R」 R4 Dat
139 7 H ESI ： 371
140 7 H Et ESI ： 313
141 7 F Et
[0117] [表 22]
Figure imgf000058_0002
Figure imgf000058_0003
[0118] [表 23]
Figure imgf000059_0001
4] //:dsoLooI> 6
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000061_0002
Figure imgf000061_0001
〔〕 〔o
Figure imgf000062_0001
Figure imgf000062_0002
27]
Figure imgf000063_0001
[sz izzio
Figure imgf000063_0003
Figure imgf000063_0002
£†6ZS0/L00Zdr/13d 39 9LZL60/L00Z ΟΛΧ [οε挲] [esTO]
Figure imgf000064_0002
Figure imgf000064_0001
£P6ZS0/L00Zdr/lDd 89 9.iZ,60/.00Z OAV
Figure imgf000065_0001
1]
Figure imgf000066_0001
[0127] [表 32]
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0004
[0128] [表 33]
Figure imgf000066_0003
[0129] [表 34]
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000067_0002
[0130] [表 35] 、 Me
4 cHex Ph
Ph
Me
37 cHex
S Ph Γ N-Me Q Me
40 cHex H
41 Ph
42 cHex
43 Ph
44 Me
45 cHex Ph
46 Ph
4? Me
48 cHcx
49 Ph 〔： L Γ N-Me
50 Me 、、'し
51 cHex H
52 Ph
cHex
54 Ph ]
Figure imgf000069_0001
]
Figure imgf000070_0001
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 5-HT HT
2B及び 5- 7受容体の両方に優れた拮抗活性を有すること から、医薬、特に IBSの治療薬として有用である。

Claims

請求の範囲
下記式 (I)で示されるピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩。
[化 22]
Figure imgf000071_0001
[式中の記号は以下の意味を示す。
R1 :- N=C(NH )、 - NRUR12又は R13。
2 2
R11 :- H、低級アルキル又は低級アルキレン-ァリール。
ただし、 R11におけるァリールは置換されて 、てもよ!/、。
R12 :含窒素飽和へテロ環基 (ただし、環原子の炭素原子に結合手を有する。）、低級 アルキレン- N(R14)、低級アルキレン-含窒素飽和へテロ環基、低級アルキレン- C(O)
2
-R13又は低級アルキレン- R15。
ただし、 R12における低級アルキレン及び含窒素飽和へテロ環基はそれぞれ置換され ていてもよい。
R13：環原子の窒素原子に結合手を有する置換されて 、てもよ 、含窒素飽和へテロ環 ただし、 R13における含窒素飽和へテロ環に含有される窒素原子が 1つの場合、含窒 素飽和へテロ環は少なくとも 1つは G群力 選択される基で置換されている。
R14:同一または互いに異なって、 - H、低級アルキル、低級アルキレン- OR°、低級ァ ルキレン-ァリール又はァリール。
ただし、 R"におけるァリールは置換されて 、てもよ!/、。
R°:それぞれ独立して、 -H又は低級アルキル。
R15：それぞれ G群から選択される基で置換され、さらに置換されて 、てもよ 、シクロア ルキル、ァリール又はへテロ環基。
G群: -N(R14)、含窒素飽和へテロ環基、 -低級アルキレン- N(R14)及び-低級アルキレ
2 2
ン-含窒素飽和へテロ環基。ただし、 G群における含窒素飽和へテロ環基は置換され ていてもよい。
R3 :低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、ァリール、低級 アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン- OR°、低級 アルキレン- N(R°)、又は、 -C(0)-R°。
2
ただし、 R3におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。
R4:低級アルキル、シクロアルキル、ァリール又はへテロ環基。
ただし、 R4におけるァリール及びへテロ環基は置換されて 、てもよ!/、。
R5 :-H、低級アルキル、低級アルキレン- OR°、 - C(0)-R°、シクロアルキル、ァリール又 はへテロ環。
ただし、 R5におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。
(I) R1が- N=C(NH )の場合
2 2
[R2 :-H、ァリール、ヘテロ環基、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン- R21 又は- 0-低級アルキレン-ァリール。
ただし、 R2における低級アルキレン、シクロアルキル、ァリール及びへテロ環基は置換 されていてもよい。
R21 :ァリール、 - 0-ァリール、 -0-低級アルキレン-ァリール、シクロアルキル、ヘテロ 環基、 -CN、 -S-低級アルキル、 -S(O)-低級アルキル、 -S(O) -低級アルキル、 -C(O)
2
-ァリール又は- OR。。
ただし、 R21におけるァリール及びへテロ環基は置換されていてもよい。 ]
(II) R1が- NRUR12または R13の場合
[R2：低級アルキレン-ァリール、低級アルキレン-ヘテロ環基または- 0-低級アルキレ ン-ァリール。
ただし、 R2における低級アルキレン、ァリール及びへテロ環基は置換されていてもよ い。]
ただし、
1-ベンジル- 2,5-ジメチル- 4- (4-二トロフエ-ル)- N- (2-ピぺリジン- 1-ィルェチル) -1H -ピロール- 3-カルボキサミド、
N-{1- (3,5-ジフルォロベンジル) -3- [(3-ェチルベンジル)ァミノ- 2-ヒドロキシプロピル） -2, 5-ジメチル -1- (ピリジン- 4-ィルメチル) -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5- [2,5-ビス (トリフルォロメチル)フエ-ル]- N- (2-ヒドロキシ- 3-モルホリン- 4-ィルプロ ピル) -2-メチル -1-{ [テトラヒドロフラン- 2-ィル]メチル }-1Η-ピロール- 3-カルボキサミド
1-ベンジル -5-tert-ブチル - N-(2-モルホリン- 4-ィルェチル) - 2-フエ-ル -1H-ピロ一 ル- 3-カルボキサミド、
1- {[1-ベンジル- 2-メチル - 5- (4-二トロフエ-ル)- 1H-ピロール- 3-ィル]カルボ-ル}- 4 -メチルビペラジン、及び、
1-[(2-クロ口フエ-ル)スルホ -ル] -4-{[2,5-ジメチル -1-(2-チェ-ルメチル) -1H-ピロ ール -3-ィル]カルボ二ル}ピペラジン
を除く。]
R5が- H又は低級アルキルである請求の範囲 1記載の化合物。
R4が低級アルキルである請求の範囲 2記載の化合物。
R3が低級アルキルである請求の範囲 3記載の化合物。
R2が低級アルキレン- (ノヽロゲンで置換されて 、てもよ 、フエ-ル）である請求の範囲 4記載の化合物。
R1が- N=C(NH )、 -N(RQ)- (環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置
2 2
換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基）、 -N(R°)-低級アルキレン- N (低級アルキ ル）又は- N(R°)-低級アルキレン- (低級アルキルで置換されて 、てもよ 、含窒素飽和
2
ヘテロ環基)である請求の範囲 5記載の化合物。
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル - N-[(3S)-1-メチルピロリ ジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2-メチル - N-[(3R)-1-メチルピロリ ジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2,4-ジメチル- N-[(3S)-1-メチル ピロリジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル -1-[2-(4-フルオロフェ -ル)ェチル ]-2,4-ジメチル- N-[(3S)-1-メチル ピロリジン- 3-ィル] -1H-ピロール- 3-カルボキサミド 力 なる群より選択される請求の範囲 1記載の化合物又はその製薬学的に許容され る塩。
[8] 請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容 される担体とからなる医薬組成物。
[9] 5-HT 受容体及び 5-HT受容体二重拮抗剤である請求の範囲 8記載の医薬組成物
2B 7
[10] 過敏性腸症候群治療薬である請求の範囲 8記載の医薬組成物。
[11] 5-HT 受容体及び 5-HT受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造
2B 7
のための、請求の範囲 1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
[12] 請求の範囲 1記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む 、過敏性腸症候群の治療方法。
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