JP5157893B2 - ピロール誘導体またはその塩 - Google Patents
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Description
現在、IBSの治療薬としては、日本では臨床段階であるが、欧米では既に5-HT受容体拮抗薬あるいは5-HT受容体作動薬が使われている。下痢型の治療薬としては、アロセトロン(5-HT3受容体拮抗薬)が臨床に用いられているが、虚血性大腸炎や便秘等の副作用が報告されている。また、便秘型の治療薬としては、欧米ではテガセロッド(5-HT4受容体作動薬)が臨床で用いられているが、副作用も報告されている(非特許文献3及び4)。
近年、他の5-HT受容体サブタイプの薬理学的研究も進められている(非特許文献5)。5-HT2B受容体及び5-HT7受容体に関しては、当該受容体と消化管での役割について指摘した文献がある。例えば、5-HT2B受容体はヒト回腸縦走筋に局在し、5-HT2B受容体拮抗化合物は5-HTによる収縮を抑制する(非特許文献6)、ヒト結腸に局在する5-HT2B受容体は電気刺激時5-HT誘発収縮に関与し、5-HT2B受容体拮抗化合物が抑制する(非特許文献7)との報告がある。
また、5-HT7受容体はモルモット小腸(非特許文献8)およびラット小腸に存在し(非特許文献9)、モルモット回腸の蠕動運動に関与する(非特許文献10)との報告がある。
また、本出願人により出願され、本願の優先日後に公開された特許文献1では、選択的な5-HT2B及び5-HT7受容体二重拮抗剤が、IBSの治療に有用であることが報告されている。以上のことから5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有する化合物は、IBS治療薬として有用であることが期待される。
特許文献1〜3では、下記式(A)で示されるフルオレン誘導体が5-HT2B及び5-HT7受容体に拮抗活性を有し、片頭痛予防(特許文献2及び3)、及び、IBS治療(特許文献1)に有用であることがが報告されている。
特許文献4には、下記式(B)で示されるピロール誘導体が、アンドロゲン受容体拮抗作用を有し、前立腺癌などのホルモン感受性疾患の治療、予防に有効であることが報告されている。しかしながら、5-HT2B及び5-HT7受容体拮抗活性、並びにIBSに対する有効性の記載はない。
即ち、本発明は一般式(I)で示されるピロール誘導体またはその製薬学的に許容される塩に関する。
R1:-N=C(NH2)2、-NR11R12又はR13。
R11:-H、低級アルキル又は低級アルキレン-アリール。
ただし、R11におけるアリールは置換されていてもよい。
R12:含窒素飽和ヘテロ環基(ただし、環原子の炭素原子に結合手を有する。)、低級アルキレン-N(R14)2、低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基、低級アルキレン-C(O)-R13又は低級アルキレン-R15。
ただし、R12における低級アルキレン及び含窒素飽和ヘテロ環基はそれぞれ置換されていてもよい。
R13:環原子の窒素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和ヘテロ環。
ただし、R13における含窒素飽和ヘテロ環に含有される窒素原子が1つの場合、含窒素飽和ヘテロ環は少なくとも1つはG群から選択される基で置換されている。
R14:同一または互いに異なって、-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-アリール又はアリール。
ただし、R14におけるアリールは置換されていてもよい。
R0:それぞれ独立して、-H又は低級アルキル。
R15:それぞれG群から選択される基で置換され、さらに置換されていてもよいシクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。
G群:-N(R14)2、含窒素飽和ヘテロ環基、-低級アルキレン-N(R14)2及び-低級アルキレン-含窒素飽和ヘテロ環基。ただし、G群における含窒素飽和ヘテロ環基は置換されていてもよい。
R3:低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、又は、-C(O)-R0。
ただし、R3におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R4:低級アルキル、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環基。
ただし、R4におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R5:-H、低級アルキル、低級アルキレン-OR0、-C(O)-R0、シクロアルキル、アリール又はヘテロ環。
ただし、R5におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
(I)R1が-N=C(NH2)2の場合
[R2:-H、アリール、ヘテロ環基、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキレン-R21又は-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、R2における低級アルキレン、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。
R21:アリール、-O-アリール、-O-低級アルキレン-アリール、シクロアルキル、へテロ環基、-CN、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、-C(O)-アリール又は-OR0。
ただし、R21におけるアリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。]
(II)R1が-NR11R12またはR13の場合
[R2:低級アルキレン-アリール、低級アルキレン-へテロ環基または-O-低級アルキレン-アリール。
ただし、R2における低級アルキレン、アリール及びヘテロ環基は置換されていてもよい。]
ただし、
1-ベンジル-2,5-ジメチル-4-(4-ニトロフェニル)-N-(2-ピペリジン-1-イルエチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
N-{1-(3,5-ジフルオロベンジル)-3-[(3-エチルベンジル)アミノ-2-ヒドロキシプロピル}-2,5-ジメチル-1-(ピリジン-4-イルメチル)-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-N-(2-ヒドロキシ-3-モルホリン-4-イルプロピル)-2-メチル-1-{[テトラヒドロフラン-2-イル]メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
1-ベンジル-5-tert-ブチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)-2-フェニル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
1-{[1-ベンジル-2-メチル-5-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}-4-メチルピペラジン、及び、
1-[(2-クロロフェニル)スルホニル]-4-{[2,5-ジメチル-1-(2-チエニルメチル)-1H-ピロール-3-イル]カルボニル}ピペラジン
を除く。以下同様。]
即ち、(1)式(I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
(2)5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である(1)記載の医薬組成物。
(3)過敏性腸症候群治療薬である(1)記載の医薬組成物。
(5)5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、式(I)記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
(6)式(I)記載の化合物またはその塩の治療有効量を患者に投与することを含む、過敏性腸症候群の治療方法。
本明細書中、「低級アルキル」及び「低級アルキレン」なる語は特に断らない限りそれぞれ炭素数1乃至6個(以下、C1-6と記載することがある。)の直鎖または分枝状であってもよい炭化水素鎖を意味する。
従って、「低級アルキル」とは、C1-6のアルキルを意味し、具体的には例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル若しくはヘキシル、又はイソプロピル、イソブチル若しくはtert-ブチル等のこれらの構造異性体であり、好ましくはC1-4アルキルであり、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、tert-ブチルである。
G1群:ハロゲン、低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル及びオキソ。
R12における置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及びアリールより選択される基が挙げられる。
R12における置換されていてもよい「含窒素飽和ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくは低級アルキルである。
G2群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、低級アルキレン-OR0、低級アルキレン-N(R0)2、低級アルキレン-シクロアルキル、低級アルキレン-アリール、-CH(アリール)2、低級アルキレン-O-アリール、低級アルキレン-ヘテロ環、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G2群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
R13における置換されていてもよい「含窒素飽和ヘテロ環基」、並びに、R15におけるそれぞれG群から選択される基で置換され、さらに置換されていてもよい「シクロアルキル」、「アリール」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、G群及び前記G2群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、G群より選択される基、又はハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0若しくは-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくはG群より選択される基又はハロゲンである。
R2における置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」、R21における置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」、並びに、R3におけるそれぞれ置換されていてもよい「アリール」及び「ヘテロ環基」において許容される置換基として好ましくは、下記G3群より選択される基が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0又は-O-ハロゲノ低級アルキルであり、さらに好ましくはハロゲンである。
G3群:ハロゲン、ニトロ、シアノ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル、-S(O)2-低級アルキル、オキソ、シクロアルキル、アリール及びヘテロ環。
ただし、G3群におけるアリール及びヘテロ環基は前記G1群により選択される基で置換されていてもよい。
R2における置換されていてもよい「シクロアルキル」において許容される置換基として好ましくは、下記G4群より選択される基が挙げられる。
G4群:ハロゲン、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、-OR0、-O-ハロゲノ低級アルキル、-N(R0)2、-S-低級アルキル、-S(O)-低級アルキル及び-S(O)2-低級アルキル。
R2における置換されていてもよい「低級アルキレン」において許容される置換基として好ましくは、ハロゲン及び-OR0より選択される基が挙げられる。
(1)R1として好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2、-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたへテロ環基)または-N(R0)-低級アルキレン-(-N(低級アルキル)2で置換されたシクロアルキル)であり、より好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2または-N(R0)-低級アルキレン-(置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、さらに好ましくは、-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2または-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、さらにより好ましくは、-N=C(NH2)2、-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)または-NH-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)であり、特に好ましくは-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である。
(2)R2として好ましくは、アリール、低級アルキレン-(置換されていてもよいアリール)または低級アルキレン-(置換されていてもよいヘテロ環基)であり、より好ましくは低級アルキレン-(置換されていてもよいフェニル)であり、さらに好ましくは低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、さらにより好ましくは-(CH2)2-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)であり、特に好ましくは、-(CH2)2-(ハロゲンで置換されたフェニル)である。
(3)R3として好ましくは、低級アルキル、シクロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロ環基であり、より好ましくは、低級アルキルであり、さらに好ましくはtert-ブチルである。
(4)R4として好ましくは、低級アルキルであり、より好ましくはメチルである。
(5)R5として好ましくは、-Hまたは低級アルキルであり、より好ましくは-Hである。
別の好ましい態様としては、上記(1)〜(5)に記載の各好ましい基の組合せからなる化合物が好ましい。
(1)R5が-H又は低級アルキルである式(I)記載の化合物。
(2)R4が低級アルキルである(1)記載の化合物。
(3)R3が低級アルキルである(2)記載の化合物。
(4)R2が低級アルキレン-(ハロゲンで置換されていてもよいフェニル)である(3)記載の化合物。
(5)R1が-N=C(NH2)2、-N(R0)-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)、-N(R0)-低級アルキレン-N(低級アルキル)2又は-N(R0)-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよい含窒素飽和へテロ環基)である(4)記載の化合物。
(6)5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
からなる群より選択される式(I)記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
また、本発明化合物は不斉炭素原子に基づく異性体が存在する場合がある。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
さらに、本発明は、化合物(I)及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形をも包含する。
本発明化合物(I)及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料乃至中間体の段階で適当な保護基で保護、または当該官能基に容易に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等であり、それらの保護基としては例えばグリーン(T. W. Greene)及びウッツ(P. G. M. Wuts)著、「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)」、(米国)、第3版、ジョン・ウィレイ・アンド・サンズ(John Wiley & Sons)社、1999年に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行った後、必要に応じて保護基を除去、あるいは所望の基に転化することにより、所望の化合物を得ることができる。
本発明化合物(I)は、カルボン酸又はその反応性誘導体である(1)で示される化合物とアミン誘導体(2)とを、アミド化反応に付すことにより製造できる。
原料化合物(1)において、L1が-OHである遊離カルボン酸を用いる場合には、化合物(1)とアミン誘導体(2)とを縮合剤の存在下で脱水縮合させる方法が用いられる。この場合、縮合剤としては、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド(WSC)、1,1’-カルボニルジイミダゾール(CDI)、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート(HBTU)、ジフェニルリン酸アジド(DPPA)、オキシ塩化リン、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide、アルゴノートテクノロジー社、米国)等、場合によっては、更に添加剤(例えば、N-ヒドロキシスクシンイミド(HONSu)又は1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)等)を用いることが好ましい。
反応は化合物(1)とアミン誘導体(2)とを等量若しくは一方を過剰量用いて、また、縮合剤をカルボン酸に対して等量若しくは過剰量用いて行われる。ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサン若しくはジメトキシエタン(DME)等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。
原料化合物(1)において、L1が脱離基である化合物、すなわち、カルボン酸の反応性誘導体を用いる場合には、カルボン酸の反応性誘導体としては、酸ハロゲン化物(酸クロリド又は酸ブロミド等)、酸無水物(炭酸フェニル、p-トルエンスルホン酸、又はイソ吉草酸等との混合酸無水物或いは対称酸無水物)、活性エステル(ニトロ基もしくはフッ素原子等の電子吸引基で置換されていてもよいフェノール、HOBt、HONSu等を用いて調製できるエステル)、低級アルキルエステル等を用いることができる。これらの反応性誘導体はいずれもカルボン酸より当業者に自明な反応を用いて製造することができる。
反応は化合物(1)とアミン誘導体(2)とを等量或いは一方を過剰量用い、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、アセトニトリル又は水等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、-20℃乃至60℃で行うことができる。尚、反応性誘導体として低級アルキルエステルを用いる場合には、反応を室温下乃至加熱下で行うことが好ましい。反応性誘導体の種類によっては、塩基(トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン若しくは4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等)の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ピリジンは溶媒を兼ねることもできる。
本発明化合物(I)中、一般式(I-b)で表される化合物は、一般式(I-a)で表される本発明化合物をエーテル結合の開裂反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物(I-a)を等量若しくは過剰量の酸(例えば、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、トリフルオロ酢酸等のブロンステッド酸や三塩化アルミニウム、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素等のルイス酸)で処理することにより行われ、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、237)等に記載の方法が適用できる。
反応は、第二製法Aと同様にして行うことができる。
本発明化合物(I)中、一般式(I-f)で表される化合物は、一般式(I-e)で表される本発明化合物を酸化反応に付すことにより製造することができる。
反応は、化合物(I-e)を等量若しくは過剰量の酸化剤で処理することにより行われる。酸化剤としては、例えば、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、酸化オスミウム(VII)、酸化ルテニウム(VII)が用いられ、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、23巻、1991年、p276)、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、24巻、1992年、350)等に記載の方法が適用できる。
種々の官能基、例えばアミノ基、カルボキシル基、アミド基、ヒドロキシル基、アルキルアミノ基、アルコキシ等を有する本発明化合物は、対応するニトロ基、エステル基、カルボキシル基、アミノ基、ヒドロキシル基等を有する本発明化合物を原料として、当業者にとって自明である方法、またはこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。例えば、以下の反応により製造できる。
4-a:還元(1)
ニトロ基を有する化合物を還元することにより、アミノ基を有する化合物を製造することができる。例えば、パラジウム−炭素、ラネーニッケル等を触媒とした水素添加反応を用いて反応を行うことができる。
4-b:還元(2)
エステル基を有する化合物を還元することにより、ヒドロキシアルキル基を有する化合物を製造することができる。例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等を還元剤として用いて反応を行うことができる。
4-c:加水分解
エステル基を有する化合物を加水分解することにより、カルボキシル基を有する化合物を製造することができる。例えば、前記の「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」に記載の脱保護反応に準じて行うことができる。
4-d:アミド化
カルボキシル基あるいはアミノ基を有する化合物をアミド化することにより、アミド基を有する化合物を製造することができる。前記の第一製法に準じて行うことができる。
4-e:N-アルキル化
アミノ基を有する化合物をアルキル化することにより、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤(例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等)を用い常法により反応させることができる。また、アミノ基を有する化合物は、カルボニル化合物と還元的アルキル化により、アルキルアミノ基を有する化合物を製造することができる。アミノ基のアルキル化は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(20巻)有機合成2」、第4版、丸善、1992年、p.300等に記載の方法が適用できる。
4-f:O-アルキル化
ヒドロキシル基を有する化合物をアルキル化することにより、アルコキシ基を有する化合物を製造することができる。アルキル化反応としては、種々のアルキル化剤(例えば、アルキルハライドやアルキルスルホン酸エステル等)を用い常法により反応させることができる。例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p187)等に記載の方法により実施することができる。
本発明化合物(I)の製造に使用する原料化合物は、例えば下記の方法、公知の方法、あるいはその変法を用いて製造することができる。
(原料合成1)
本経路中、工程Aのハロゲン化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、19巻、1992年、p430)等に記載の方法により実施することができる。工程Bのアルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、21巻、1991年、p298)等に記載の方法により実施することができる。工程Cのピロール環の形成反応は、例えば、「新編 ヘテロ環化合物 基礎編(講談社サイエンティフィク)」(2004年、p134)等に記載の方法により実施することができる。
本経路中、工程Dのピロール環の形成反応は、例えば、「新編 ヘテロ環化合物 基礎編(講談社サイエンティフィク)」(2004年、p134)等に記載の方法により実施することができる。工程EのN-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p284)等に記載の方法により実施することができる。また、L2が-OHの場合は、(シアノメチレン)トリブチルホスホラン若しくは(シアノメチレン)トリメチルホスホランを用い、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、或いはそれらの混合液中、冷却下乃至加熱下で行うことができる。工程Fの加水分解反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、22巻、1992年、p12)等に記載の方法により実施することができる。
工程GのN-アルキル化反応は、例えば、日本化学会編「実験化学講座(丸善)」(第4版、20巻、1992年、p284)に記載の方法により実施することができる。
(原料合成7)
各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な有機酸(酒石酸等)とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、あるいはキラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離精製することができる。又、光学活性化合物は適切な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。尚、ジアステレオマーの混合物についても、分別結晶化またはクロマトグラフィー等により分離することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮剤、経鼻剤あるいは吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。投与量は症状、投与対象の年齢、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが、通常、経口投与の場合、成人1日当たり0.001 mg/kg乃至100 mg/kg程度であり、これを1回で、あるいは2〜4回に分けて投与する。また、静脈投与される場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。また、経鼻投与の場合、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至10 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。また、吸入の場合は、通常、成人1回当たり0.0001 mg/kg乃至1 mg/kgの範囲で1日に1回乃至複数回投与される。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性または非水性の液剤、懸濁剤、乳剤を含む。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80(局方名)等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合または照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体、半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば、ラクトースや澱粉のような賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入または吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独でまたは処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液または懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回または多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカンまたは二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
本発明化合物(I)の効果は以下の薬理試験により確認された。
試験方法(1)5-HT2B受容体結合実験
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA細胞をリン酸緩衝液(PBS)(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理(1,000 rpm, 10 分, 4 ℃)により細胞を回収した。5 mM トリス-塩酸(Tris-HCl)(pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー(登録商標:Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理(40,000 x g, 10分, 4℃)した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理(40,000 x g, 10分, 4℃)を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl、 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT2B受容体発現HEK293-EBNA 細胞膜標品、ラジオリガンド[3H] メスレルギン(Mesulergine) (3.1 TBq/mmol;)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、1μM リタンセリン(ritanserin)存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄(4 mL x 3)した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ (商品名:アクアソル(Aquasol)-2)に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、統計解析ソフトウェア(登録商標:SAS (ver. 6.11))を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、チェンとプルソフ(Cheng & Prussoff)の式; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数)を用いて算出した。結果を下記表1に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。
(i) 膜標品調整
培養したヒト5-HT7受容体発現CHO細胞をPBS(-)で洗浄した。PBS(-)存在下スクレーパーで細胞を剥がし、遠心処理(1,000 rpm, 10分, 4 ℃)により細胞を回収した。5 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下ホモジナイザー(登録商標:Polytron (PTA 10-TS))でホモジナイズし、遠心処理(40,000 x g, 10 min, 4℃)した。50 mM Tris-HCl (pH 7.4)緩衝液存在下グラス−テフロン(登録商標)ホモジナイザーで縣濁させた。遠心処理(40,000 x g, 10 min, 4℃)を行い、50 mM Tris-HCl (pH 7.4)中に縣濁し、-80℃で保存した。
(ii) 受容体結合実験
50 mM Tris-HCl, 4 mM CaCl2 (pH 7.4)緩衝液、ヒト5-HT7受容体発現CHO 細胞膜表品、ラジオリガンド[3H]5-HT (3.40 TBq/mmol)を含む総量500μlを25℃で1時間インキュベーションした。化合物は100% DMSOに溶解し、各濃度に希釈した。非特異的結合は、10μM メテルゴリン(metergoline)存在下での結合量とし、全結合量から、非特異的結合量を差し引いたものを特異的結合量とした。50 mM Tris-HCl 緩衝液 (pH 7.4) 4 mLを加えて、GF/B グラスフィルターで減圧濾過し、フィルターを同じ緩衝液で洗浄(4 mL x 3)した。グラスフィルターを5 mLの液体シンチレータ (Aquasol-2)に浸し、液体シンチレーションカウンターで放射能量を測定した。受容体結合を50%阻害する化合物濃度、IC50値は、SAS (ver. 6.11)を用いて非線形回帰分析により求め、受容体に対する親和性を表すKi値は、Cheng & Prussoffの式; Ki=IC50/(1+[L]/[Kd]) ([L]: リガンド濃度、[Kd]: 解離定数)を用いて算出した。結果を下記表2に示す。
5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT4、5-HT6、α1、M1及びD2受容体への親和性は、公知の手法(「ジャーナル・オブ・ニューロケミストリー(Journal of Neurochemistry)」、(英国)、1986年、第47巻、p.529-540; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1982年、第21巻、p.301-314; 「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1985年、第106巻、p.539-546; 「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、(米国)、1992年、第263巻、p.1127-1132; 「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(British Jouurnal of Pharmacology)」、(英国)、1993年、第109巻、p.618-624; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1993年、第43巻、p.320-327; 「モレキュラー・ファーマコロジー(Molecular Pharmacology)」、(米国)、1989年、第35巻、p.324-330; 「セルラー・アンド・モレキュラー・ニューロバイオロジー(Cellular and Molecular Neurobiology)」、(独国)、1988年、第8巻、p.181-191; または、「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(European Journal of Pharmacology)」、(オランダ)、1988年、第173巻、p.177-182)を用いて確認することができる。
本発明化合物(I)のIBS治療効果は、ラットに拘束ストレスを負荷し、排便量を測定する試験法を用いて評価した(「ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・エクスペリメンタル・セラピー(The Journal of Pharmacology Experimental Therapeutics)」、(米国)、1992年、第261巻、p.297-303参照)。本試験は下痢型IBS治療薬である5-HT3受容体拮抗薬が有効性を示すことが知られている動物モデルである。
試験法
雄性ウィスターラット(体重250-320g、各群10匹)に被験薬を投与し、30分後に拘束ストレスを負荷した。拘束ストレス負荷には拘束ケージ(商品名:KN-468、幅265mm×縦95mm×高さ200mm、夏目製作所、東京)を用い、ストレス負荷後1時間の排便個数を数えた。
図1に示すように、5-HT2B選択的拮抗化合物であるRS-127445は、10mg/kgの投与量を経口投与(p.o.)した場合でも便排出の抑制作用を示さなかった。
また、図2に示すように、5-HT7選択的拮抗化合物であるSB-269970もまた、10mg/kg(p.o.)の投与量でも便排出の抑制作用を示さなかった。
一方、図3に示すように、RS-127445及びSB-269970の両化合物を同時に投与した場合、相乗的な効果が得られることが分った。すなわち、図1及び図2に示されるように、RS-127445及びSB-269970は、各々単独では10mg/kg(p.o.)でも作用を示さなかったが、両化合物を同時に投与した場合、1mg/kg(p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示すことが明らかとなった。
以上の結果より、本発明化合物は5-HT2B受容体拮抗作用及び5-HT7受容体拮抗作用を併せ持つことにより、一方の選択的受容体拮抗薬と比較して優れたIBSの病態改善効果を示すことが期待できる。
図4に示すように、実施例化合物161を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。
図5に示すように、実施例化合物153を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。
図6に示すように、実施例化合物154を投与した場合、1mg/kg (p.o.)の投与量から有意な抑制作用を示した。
REx:製造例番号、Ex:実施例番号、No:化合物番号、Str:構造式、Dat:物理学的データ(FAB:FAB-MS(POS)(特に断らない限りM++1)、FN:FAB-MS(NEG)(特に断らない限りM--1)、ESI:ESI-MS(POS)(特に断らない限りM++1); NMR:1H-NMRにおける特徴的なピークのδ(ppm))、Sal:塩(Oxa:シュウ酸塩、Fum:フマル酸塩、空欄または無記載はフリー体であることを示し、酸成分の前の数字はモル比を示す。例えば2HClが記載されている場合、その化合物が二塩酸塩であることを示す。)、Me:メチル、Et:エチル、nPr:ノルマルプロピル、iPr:イソプロピル、cPr:シクロプロピル、nBu:ノルマルブチル、iBu:イソブチル、tBu:tert-ブチル、cBu:シクロブチル、cPen:シクロペンチル、cHex:シクロヘキシル、cHep:シクロヘプチル、cOct:シクロオクチル、Ph:フェニル、Bn:ベンジル、null:無置換。置換基の前の数字は置換位置を示し、例えば5-Fは5-フルオロを示す。RSyn及びSyn:製造方法(数字は、それぞれその番号を製造例番号、実施例番号として有する化合物と同様に、対応する原料を用いて製造したことを示す。)。
水素化ナトリウム(55% dispersion in oil) 6.214gをヘキサンで洗浄した後、テトラヒドロフラン 150mlを加え、氷冷下、3-オキソブタン酸エチル 18.534gをテトラヒドロフラン 75mlに溶解した溶液を滴下した。室温で30分間撹拌した後、この溶液を、氷冷下、1-ブロモ-3,3-ジメチル-2-ブタノン 25.500gをテトラヒドロフラン 150mlに溶解した溶液に滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に1M 塩酸171mlを加えた後、減圧下にテトラヒドロフランを留去した。残渣をジエチルエーテルで抽出し、有機層を水(2回)および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、黄色油状の2-アセチル-5,5-ジメチル-4-オキソヘキサン酸エチル 30.51gを得た。この生成物 15.00gを酢酸 250mlに溶解し、4-フルオロフェネチルアミン 9.48mlを加え100℃で4時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水、1M 水酸化ナトリウム水溶液(2回)および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去し、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:15−1:10)で精製して、無色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 15.91gを得た。
5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 2.987gをエタノール 16mlに溶解させ、5M 水酸化ナトリウム水溶液 13.37mlを加え80℃で40時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えジエチルエーテルで洗浄したのち、37% 塩酸をpH1になるまで加えた。生じた固体を濾取した後、水で洗浄し、薄茶色固体の5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 1.859gを得た。
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 15.91gをエタノール 200mlとテトラヒドロフラン 20mlとの混合溶液に80℃で溶解し、5M 水酸化ナトリウム水溶液 96.01mlを加えて同温度で一晩撹拌した後、100℃で更に6時間撹拌した。反応液を約150mlまで濃縮し、氷冷下、6M 塩酸をpH1になるまで加えた。生じた固体を濾取した後、水で洗浄し、薄茶色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 14.04gを得た。
4-{4-(tert-ブトキシカルボニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 340mgをメタノール 7mlに溶解させ、37% ホルマリン159μl、酢酸 3滴および10% パラジウム-活性炭素 45mgを加え、水素雰囲気下室温にて2時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 50mlを加え、生じた固体を濾取し、無色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチル 232mgを得た。
1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸tert-ブチル 230mgをジクロロメタン 2mlに溶解させ、氷冷下、トリフルオロ酢酸 1mlを加え、室温にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=10:90-15:85-20:80)で精製し、無色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(1-メチルピペリジン-4-イル)-1H-ピロール-3-カルボン酸 124mgを得た。
2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル 266mgをトルエン 10mlに溶解させ、2-(4-フルオロフェニル)エタノール 0.382mlおよびシアノメチレントリメチルホスホラン 352mgを加え、100℃にて1.5時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:9-1:4)で精製して、白色固体の1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピロール-3-カルボニトリル 451mgを得た。
5-[3-(1,3-ジオキソ-1,3-ジヒドロ-2H-イソインドール-2-イル)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 1.364gをエタノール 10mlとテトラヒドロフラン 10mlの混合溶媒に溶解させ、ヒドラジン一水和物 0.139mlを加え、室温にて24時間撹拌した後、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlを加え、50℃にて5時間撹拌し、さらにヒドラジン一水和物 0.252mlを加え、50℃にて20時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトろ過し、濾液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムを加え生じた沈殿をセライトろ過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、酢酸エチル)で精製し、無色油状の5-(3-アミノプロピル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 850mgを得た。
5-(3-アミノプロピル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 568mgをテトラヒドロフラン 7mlに溶解させ、37% ホルマリン0.245mlを加えた後、氷冷下にて、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 964mgを加え、室温にて15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=2:98-15:85)で精製し、無色油状の5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 503mgを得た。
5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 501mgをエタノール 1mlとテトラヒドロフラン 5mlの混合溶媒に溶解させ、10% パラジウム-活性炭素 119mgを加え、水素雰囲気下室温にて15時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=10:90-15:85-20:80)で精製し、無色固体の5-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 342mgを得た。
2-アセチル-4-オキソ-4-フェニルブタン酸ベンジル 6.00gを酢酸 54mlと水 5.4mlとの混合溶液に溶解し、酢酸アンモニウム 14.9gを加えて100℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル−水を加え、酢酸エチル層を1M 水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:5-1:4)で精製して、薄紫色固体の2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 3.84gを得た。
2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル500mgをテトラヒドロフラン 10mlに溶解し、氷冷下水素化ナトリウム(55% dispersion in oil) 79mgを加えて室温で30分間撹拌した。この溶液に氷冷下ベンジルクロロメチルエーテル 0.357mlを滴下し、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下水を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10-1:8)で精製して、無色液体の1-[(ベンジルオキシ)メチル]-2-メチル-5-フェニル-1H-ピロール-3-カルボン酸ベンジル 503mgを得た。
氷冷下、N,N-ジメチルホルムアミド 4mlにオキシ塩化リン 0.72mlを内温10〜20℃で加え、室温で15分間撹拌した。この溶液に氷冷下5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 2.00gのN,N-ジメチルホルムアミド溶液 5mlを内温10〜20℃で加え、60℃で終夜撹拌した。0℃で水を加え、炭酸カリウムでpH8に調整し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10-1:8-1:7)で精製し、淡黄色固体の5-tert-ブチル-4-ホルミル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル) -1H-ピロール-3-カルボン酸エチル1.63gを得た。
5-tert-ブチル-4-ホルミル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル700mgをトリフルオロ酢酸 21mlに溶解し、0℃でトリエチルシラン 3.3mlを加え、0℃から室温まで昇温しながら2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、トルエンで共沸した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:50-1:40-1:30)で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-2,4-ジメチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 652mgを得た。
5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 300mgをエタノール 9mlに懸濁し、8M 水酸化カリウム水溶液 1.8mlを加え100℃で一晩撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷冷下、6M 塩酸および1M 塩酸を加えてpH1とし、同温度で1時間撹拌した。生じた固体を濾取し、水で洗浄した後、90℃で減圧乾燥して、無色固体の5-tert-ブチル-2-メチル-1-(2-フェニルエチル)-1H-ピロール-3-カルボン酸 269mgを得た。
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ホルミル-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 750mgをエタノール 15mlに懸濁し、0℃で水素化ホウ素ナトリウム 158mgを加え、室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、クロロホルムおよび水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、無色固体の5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 754mgを得た。
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(ヒドロキシメチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 719mgをエタノール 10mlに懸濁し、4M 塩化水素/1,4-ジオキサン 2.0mlを加え、室温で一晩撹拌した。1M 水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え、減圧下にエタノールを留去した。酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を減圧留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、酢酸エチル:ヘキサン=1:30-1:20-1:15)で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-4-(エトキシメチル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 623mgを得た。
Bioorganic & Medicinal Chem., Lett., 14(2004), 1295-1298を参考にした。5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル1.00gをトルエン 15mlに溶解し、塩化アセチル 0.26mlを加え、0℃で塩化スズ(IV)(1M ジクロロメタン溶液) 3.6mlを滴下し、室温で6時間撹拌した。0℃で1M 水酸化ナトリウム水溶液 25mlを加えてpH12にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒をし、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10−1:7−1:5)で精製して、ベージュ色固体の5-アセチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 668mgを得た。
塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム 1.035gをテトラヒドロフラン 5mlに懸濁し、0℃でカリウム tert-ブトキシド 339mgを加えた。0℃で15分間撹拌した後、-78℃に冷却し、5-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-ホルミル-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 500mgを加え、徐々に0℃まで昇温した。0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリガゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:10−1:7)で精製して、淡緑色油状の生成物 313mgを得た。この生成物 313mgをエタノール 10mlに溶解し、10% パラジウム-活性炭素 30mgを加え、水素雰囲気下、室温で5時間撹拌した。セライト濾過した後、減圧下に溶媒を留去し、無色固体の5-エチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-4-(2-メトキシエチル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸エチル 293mgを得た。
5-シクロヘキシル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 555mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、1,1’-カルボニルジイミダゾール 410mgを加え、70℃で1.5時間撹拌した。この反応液に炭酸グアニジン 759mgを加え50℃で15時間撹拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール/クロロホルム=2:98-10:90)で精製したのち、得られた生成物を酢酸エチル 5mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.320mlを加え、室温で一晩撹拌した後、ジエチルエーテルを加え、生じた固体を濾取し、白色固体の5-シクロヘキシル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 323mgを得た。
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 910mgをN,N-ジメチルホルムアミド 10mlに溶解し、氷冷下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 748mgおよび1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 527mgを加え、同温度で1時間攪拌した。反応液にN,N-ジメチルエタン-1,2-ジアミン 0.65mlを加え、室温で15時間攪拌した後、減圧下に溶媒を留去した。残渣に酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣を酢酸エチルで洗浄し無色固体の5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 783mgを得た。この生成物 783mgをメタノール 5mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル1mlを加え、同温度で30分間攪拌した。減圧下に溶媒を留去して得られた残渣をメタノール-酢酸エチルで固体化し、無色固体の5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 360mgを得た。
5-tert-ブチル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(2-メトキシフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 330mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下、-70℃にて1M 三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液 2.78mlを滴下し、室温にて14時間撹拌した。氷冷下にて、反応液にメタノール 5mlを加え、反応液を減圧下濃縮した。残渣をメタノールで3回共沸し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、20% メタノール/クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10:90)で精製した。得られた生成物をエタノール 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.263mlを加え、室温で15時間撹拌した後、酢酸エチルを加え生じた固体を濾取し、薄褐色固体の5-tert-ブチル-N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(2-ヒドロキシフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 206mgを得た。
4-{4-{[(ジアミノメチレン)アミノ]カルボニル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-メチル-1H-ピロール-2-イル}ピペリジン-1-カルボン酸ベンジル 230mgをエタノール 5mlに溶解させ、10% パラジウム-活性炭素 45mgを加え、水素雰囲気下室温にて5時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加えた後、不溶物をセライトろ過し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10:90)で精製したのち、得られた生成物をエタノール 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.269mlを加え、室温で一晩撹拌した後、生じた固体を濾取し、白色固体のN-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-5-ピペリジン-4-イル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 二塩酸塩 95mgを得た。
N-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 400mgをジクロロメタン 10mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下、-70℃にて1M 三臭化ホウ素 ジクロロメタン溶液 3.04mlを滴下し、室温にて15時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 100mlを加え、20% メタノール/クロロホルムで3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロマトレックス(登録商標)、メタノール:クロロホルム=10;90-20:80)で精製したのち、得られた生成物を酢酸エチル 3mlに溶解し、氷冷下、4M 塩化水素/酢酸エチル0.132mlを加え、室温で一晩撹拌し、生じた固体を濾取し、白色固体のN-(ジアミノメチレン)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-5-(2-ヒドロキシフェニル)-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 塩酸塩 90mgを得た。
5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 400mgを クロロホルム 4mlに溶解し、氷冷下、3-クロロ過安息香酸 210mgを加え、氷冷下、1時間撹拌した後、更に3-クロロ過安息香酸 100mgを加え、30分間撹拌した。反応液に10% 亜硫酸水素ナトリウム水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール:ヘキサン=1:0:0-100:1:0-50:1:0-30:1:0)で精製し、無色油状の5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 213mgを得た。この生成物を80℃でアセトニトリル 2.5mlに溶解し、シュウ酸 44mgを加え、同温度で10分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。生じた固体を濾取した後、アセトニトリルで洗浄し、無色固体の5-tert-ブチル-N-{[4-(ジメチルアミノ)-1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル]メチル}-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド シュウ酸塩 199mgを得た。
2-ブロモ-1-(3-フルオロフェニル)エタノン 21.7mg及び3-オキソブタン酸メチル 13.9mgをアセトニトリル 1.0mlに溶解させ、1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デカ-5-エンを担持したレジン(商品名:1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene bond to polystyrene crosslinked with 2% DVB、Fluka社、スイス) 115mgを加え、室温で3時間撹拌し反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、粗生成物として2-アセチル-4-(3-フルオロフェニル)-4-オキソブタン酸メチルを得た。得られた粗生成物に4-フルオロフェネチルアミン 塩酸塩 21.1mgの酢酸溶液0.500mlを加え、100℃で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、粗生成物として5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸メチルを得た。得られた粗生成物をテトラヒドロフラン 0.500ml及びメタノール0.500mlの混合溶媒に溶解し、2M 水酸化ナトリウム水溶液 0.500mlを加え、60℃で終夜撹拌した。室温で反応液に1M 塩酸を加え水層を酸性にした後、クロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、粗生成物として5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸を得た。得られた粗生成物に1,1’-カルボニルビス-1H-イミダゾール 24mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.600ml溶液を加え、50℃で2時間撹拌した。この反応液に室温で、水素化ナトリウム(60% dispersion in oil) 20mgのN,N-ジメチルホルムアミド 0.400ml溶液にグアニジン 塩酸塩 5.3mgを加え室温で30分撹拌した溶液を加え、室温で終夜撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出した。有機層を減圧下に溶媒留去し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(アセトニトリル/0.1%トリフルオロ酢酸水溶液)で精製し、N-(ジアミノメチレン)-5-(3-フルオロフェニル)-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 3.7mgを得た。
それぞれ対応する原料を用い実施例7と同様な製造工程中にて得られる5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボン酸9.1mg、N1,N1-ジメチルプロパン-1,2-ジアミン 5.1mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.1mgをN,N-ジメチルホルムアミド 1.0mlに溶解し、PS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide、アルゴノートテクノロジー社、米国) 100mgを加え室温で終夜撹拌した。反応液に室温でMP-カルボナート(MP-Carbonate、アルゴノートテクノロジー社、米国) 50mg及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate、アルゴノートテクノロジー社、米国) 50mgを加え4時間撹拌し、反応液を濾過した。濾液を減圧下濃縮し、得られた残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(メタノール/0.1%ギ酸水溶液)で精製し、5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)-1-メチルエチル]-1- [2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド 1.5mgを得た。
Claims (12)
- R5が-Hである請求項1記載の化合物。
- R4がメチルである請求項2記載の化合物。
- R3がtert-ブチルである請求項3記載の化合物。
- R2が-(CH2)2-(ハロゲンで置換されたフェニル)である請求項4記載の化合物。
- R1が-N=C(NH2)2、-NH-(環原子の炭素原子に結合手を有する低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル)又は-NH-低級アルキレン-(低級アルキルで置換されていてもよいピロリジニル)である請求項5記載の化合物。
- 5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3S)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2,4-ジメチル-N-[(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル]-1H-ピロール-3-カルボキサミド
からなる群より選択される請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 5-tert-ブチル-N-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1-[2-(4-フルオロフェニル)エチル]-2-メチル-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル) エチル]-2-メチル-N-{[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル] メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、及び、
5-tert-ブチル-1-[2-(4-フルオロフェニル) エチル]-2-メチル-N-{[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル] メチル}-1H-ピロール-3-カルボキサミド、
からなる群より選択される請求項1記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤である請求項9記載の医薬組成物。
- 過敏性腸症候群治療薬である請求項9記載の医薬組成物。
- 5-HT2B受容体及び5-HT7受容体二重拮抗剤、又は、過敏性腸症候群治療薬の製造のための、請求項1記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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