JP5101639B2 - アミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
しかし、メトクロプラミドは、5−HT4受容体アゴニスト作用に加えて副作用の一因となるドーパミンD2受容体拮抗作用を有しており、この作用に基づく中枢抑制が現れ、臨床で問題となっている。さらに、シサプリドはドーパミンD2受容体拮抗作用に基づく中枢抑制作用に加え、心臓への副作用(重篤な心室性不整脈、QT延長)のために販売が中止された。また、テガセロドは、重篤な虚血性心血管系副作用のリスク増加のために米国において市場から一時撤退している。
近年、消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから、より副作用の少ない優れた消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬の開発が臨床現場では強く望まれている。
モルホリン環又は1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン環を有する化合物として、4位窒素原子にベンジル基等が結合したモルホリン誘導体等が、選択的に5−HT4受容体に対しアゴニスト作用を有し、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として有用であることが知られている(特許文献1を参照)。
また、N−カルボキシアルキルモルホリン誘導体等が、消化管機能亢進作用及び制吐作用を有し、消化器系疾患治療剤として有用であることが知られている(特許文献2を参照)。
更に、N−置換モルホリン誘導体等が、消化管運動刺激性を有し、胃排出能を促進することが知られている(特許文献3を参照)。
J. Pharmacol. Exp. Ther.,(1990)252, p1378 J. Pharmacol. Exp. Ther.,(1991)257, p781
〔1〕 式(1):
R2は水素原子又はアルキル基を意味し、
R3は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
Xは窒素原子又はCHを意味し、
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を意味し、
hは1、2又は3を意味する。)
を意味し、
lは1、2又は3を意味し、
mは1又は2を意味し、
nは0、1又は2を意味し、
oは0〜3の整数を意味し、但しn及びoは同時に0ではなく、
Aは以下の(1)〜(6)の基:
(1)水素原子、シアノ基又はホルミル基;
(2)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基;
(3)−COR7、−CSR7、−COOR7、−SO2R7又は−CO−COR7
(R7は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)、又は置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)を意味する);
(4)−CO−COOR8
(R8はアルキル基を意味する);
(5)−CONR9−OR10
(R9及びR10は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する);及び
(6)−CONR12R13、−CSNR12R13又は−SO2NR12R13
(R12は水素原子又は前記R7における任意の基を意味し、R13は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味するか;或いはR12及びR13は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい)からなる群から選択される基を意味し;
但し、A又はR7におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の(a)〜(d)の基:
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基又はトリフルオロメチル基;
(b)−OR14、−SR14、−COR14、−COOR14、−O−COR14、−NR15−COR14、−NR15−COOR14、−NR15−SO2R14、−NR15R16又は−CONR15R16
(R14はそれぞれ以下の基:
(b’)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−OR17、−COOR17、−NR18−COR17、−NR18−COOR17、−NR18−SO2R17、−NR18R19又は−CONR18R19(ここに、R17はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、R18は水素原子又はアルキル基を表し、R19はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはR18及びR19は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい)から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
R15はそれぞれ水素原子、又は上記(b’)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
R16はそれぞれ上記(b’)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはR15及びR16は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい);
(c)−R20、−OR20又は−NR15−COR20
(R15は前記と同義であり、R20は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基を表す);及び
(d)−R21、−OR21、−COR21、−SR21、−SO2R21又は−NR15−COR21
(R15は前記と同義であり、R21は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
からなる群から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の(e)の基:
(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はオキソ基
から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基、又は飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記(e)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の(f)の基:
(f)アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
で置換されていてもよく;
アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の(g)〜(i)の基:
(g)ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−(CH2)2−O−又は−O−CH2−O−;
(h)−R14、−OR14、−SR14、−COR14、−COOR14、−O−COR14、−NR15−COR14、−NR15−COOR14、−NR15−SO2R14、−NR15R16又は−CONR15R16
(R14、R15及びR16は前記と同義である);及び
(i)フェニル基又はフェノキシ基(ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。
(1−1)水素原子、シアノ基もしくはホルミル基;又は
(2−1)アルキル基、もしくはフェニル基で置換されたアルキル基(ここに、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルボキシ基からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
を意味する、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−1)−COR7a、−COOR7a、−SO2R7a又は−CO−COR7a
[ここに、R7aは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基を意味し;
但し、R7aにおけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の(a−1)〜(d−1)の基:
(a−1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基;
(b−1)−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a、−NR15aR16a又は−CONR15aR16a
(R14aはアルキル基を表し、R15aは水素原子又はアルキル基を表し、R16aはアルキル基を表すか、或いはR15a及びR16aは結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);
(c−1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該飽和へテロ環基上の炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる1から5個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);及び
(d−1)−R21a又は−NR15a−COR21a
(R15aは前記と同義であり、R21aはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−NR15a−COR14a又は−NR15aR16a(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおけるシクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の(e−1)の基:
(e−1)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基
から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおける置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、及び置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記(e−1)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の(f−1)の基:
(f−1)アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおけるアリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の基:
(g−1)ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基又はシアノ基;
(h−1)−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a又は−NR15aR16a
(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である);及び
(i−1)フェニル基又はフェノキシ基(ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−2)−SO2R7b
[ここに、R7bはアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−R14b、−OR14b、−COR14b、−COOR14b及び−O−COR14b(R14bはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、〔9〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−3)−COR7c又は−CO−COR7c
[ここに、R7cは置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基をを意味し;
但し、R7cにおけるアルキル基又はアルケニル基が置換されている場合、該アルキル基及びアルケニル基が以下の(a−2)〜(d−2)の基:
(a−2)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基又はシアノ基;
(b−2)−OR14c、−COR14c、−COOR14c、−O−COR14c、−NR15c−COR14c、−NR15cR16c又は−CONR15cR16c(ここに、R14c及びR16cは同一もしくは異なるアルキル基を表し、R15cは水素原子又はアルキル基を表す);
(c−2)シクロアルキル基又は単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(ここに、当該単環性又は2環性の飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);及び
(d−2)−R21c又は−NR15c−COR21c(ここに、R15cは前記と同義であり、R21cはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14c、−OR14c及び−COR14c(R14cは前記と同義である)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、〔9〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(a−3)ヒドロキシ基、カルバモイル基又はシアノ基;及び
(b−3)−OR14d、−COR14d、−COOR14d、−O−COR14d、−NR15d−COR14d、−NR15dR16d又は−CONR15dR16d(ここに、R14d及びR16dは同一もしくは異なる炭素数1〜3のアルキル基を表し、R15dは水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す)
からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基、又は前記(a−3)及び(b−3)からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニル基である、〔12〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−4)−COR7d
[ここに、R7dは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性の飽和へテロ環基を意味し;
但し、これらの基の環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、これらの基の環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい]
を意味する、〔9〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−5)−COR7e
[ここに、R7eは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し;
但し、アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の(g−2)〜(i−2)の基:
(g−2)ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基又はシアノ基;
(h−2)−R14e、−OR14e、−O−COR14e、−NR15e−COR14e、−NR15e−COOR14e又は−NR15eR16e(ここに、R14e及びR16eは同一もしくは異なるアルキル基を表し、R15eは水素原子又はアルキル基を表す);及び
(i−2)フェニル基又はフェノキシ基
からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、〔9〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(3−6)−COOR7f
[ここに、R7fはアルキル基、アルケニル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し;
但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−R14f、−OR14f及び−COR14f(R14fはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、〔9〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(6−1)−CONR12aR13a、−CSNR12aR13a又は−SO2NR12aR13a
[ここに、R12aは水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基、炭素数2〜3のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a及び−O−COR14a(R14aはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R13aは水素原子又はアルキル基を意味するか、或いはR12a及びR13aは結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和又は不飽和の4〜6員の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい]
を意味する、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
R12aが置換されていてもよいフェニル基(ここに、フェニル基は1〜2個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、アミノ基、カルバモイル基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a又は−O−COR14a(R14aはアルキル基を意味する)で置換されていてもよい)を意味し、R13aが水素原子を意味するか;又は
R12a及びR13aが結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はイミダゾリル基を形成する、〔18〕に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
(5−1)−CONR9a−OR10a
[ここに、R9a及びR10aは同一もしくは異なるアルキル基を意味する]
を意味する、〔1〕〜〔7〕のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
4−アミノ−N−[{4−[(1−(1−アゼチジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル)]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−ピロリジンカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルチオカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルスルファモイル−4−ピペリジニル)メチル)−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルスルファモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−イソプロポキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジエチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジイソプロピルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
6−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド;
N−[{4−[(1−アリルメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル] −4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−エチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−フェニルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メトキシフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−(3−アセチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−ベンジルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メチルベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2,4−ジクロロベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−フェネチル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(1−プロポキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−アリルオキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−イソブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−フェノキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メトキシフェノキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−シクロペンテンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2−シクロプロピルビニルカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−[2−(フラン−2−イル)ビニルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−[2−(チオフェン−2−イル)ビニルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(3−ブテンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(5−ヘキセンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(1,3−ブタジエンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(1,5−ヘキサジエンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−[1−(1−プロピン)カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(3−ブロモベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(4−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−エチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(tert−ブチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−ヒドロキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(2−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(2−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(3−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(4−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−フェノキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−ジメチルアミノベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−フェニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[1(−(4−アミノ−3−クロロフェニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2−フランカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−イミダゾールカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−[ (1,2−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−[ (5−メチルチオフェン−2−イル) カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−[(S)−2−テトラヒドロフリルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−メトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−ピペリジニルメチルカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド。
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−−N−[{4−[(1−ベンゾイルアミノアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−シアノアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−((S)−2−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(3−テトラヒドロフリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(1,2−ジオキソプロピル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(4−オキサゾリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(3−トリアゾリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(4−シアノベンゾイル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(3−テトラヒドロフリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;及び
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。
「アルキル基」としては、炭素数1〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などが挙げられる。
「アルカノイル基」としては、炭素数2〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルカノイル基が挙げられ、具体的には、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、2−メチルプロパノイル基、ペンタノイル基、3−メチルブタノイル基、2−メチルブタノイル基、ヘキサノイル基等が挙げられる。
「アルコキシカルボニル基」としては、炭素数2〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシカルボニル基が挙げられ、具体的には、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基およびヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。
「アルキルスルホニル基」としては、炭素数1〜10の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルスルホニル基が挙げられ、具体的には、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、sec−ブチルスルホニル基、tert−ブチルスルホニル基、ペンチルスルホニル基およびヘキシルスルホニル基などが挙げられる。
「ハロアルキル基」としては、炭素数1〜3の同一もしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されたハロアルキル基が挙げられ、具体的にはフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、ペンタフルオロエチル基、2−フルオロエチル基、2,2−ジフルオロエチル基等が挙げられる。
「ハロアルコキシ基」としては、炭素数1〜3の同一もしくは異なる1〜5個のハロゲン原子で置換されたハロアルコキシ基が挙げられ、具体的にはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、2−フルオロエトキシ基、2,2−ジフルオロエトキシ基等が挙げられる。
「シクロアルケニル基」としては、5〜7員のシクロアルケニル基が挙げられ、具体的には1−シクロペンテニル基、3−シクロペンテニル基、4−シクロペンテニル基、1−シクロヘキセニル基、3−シクロヘキセニル基、4−シクロヘキセニル基、1−シクロヘプテニル基、3−シクロヘプテニル基、4−シクロヘプテニル基、5−シクロヘプテニル基等が挙げられる。
単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、1の二重結合を含む5員または1もしくは2の二重結合を含む6もしくは7員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、ピロリニル基又は2,5−ジヒドロフリル基等が挙げられる。
2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、2環性のヘテロアリール基の1もしくは複数の二重結合が単結合に置換されることによって得られる8〜10員の非芳香族性の不飽和へテロ環基が挙げられ、具体的には、2,3−ジヒドロベンゾフリル基、2,3−ジヒドロベンゾチエニル基等が挙げられる。
非芳香族性の不飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
当該飽和へテロ環基上の任意の炭素原子はオキソ基で置換されていてもよく、オキソ基で置換された飽和へテロ環基として、具体的には、2−オキソピロリジニル基、2−オキソテトラヒドロフリル基等が挙げられる。
飽和へテロ環基の結合位置は、化学的に安定であれば特に限定は無く、任意の炭素原子上もしくは窒素原子上で結合していてよい。
上記(b)において、R14、R15及びR16がアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表す場合、好ましくは、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基又は炭素数2〜3のアルキニル基を表す。当該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基が置換されている場合、以下の群:
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−OR17、−COOR17、−NR18−COR17、−NR18−COOR17、−NR18−SO2R17、−NR18R19、−CONR18R19
(R17、R18及びR19は、前記のとおりである);
から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい。R17、R18及びR19におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基としては、好ましくは、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基及び炭素数2〜3のアルキニル基が挙げられる。
上記(d)において、アリール基としては、フェニル基が挙げられる。(d)において、ヘテロアリール基としては、チエニル基、フリル基、ピリジル基等が挙げられる。
本明細書において、それぞれ置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基及び単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、当該置換基としては、上記(e)に記載の基が挙げられる。
上記(e)において、アルキル基として好ましくは炭素数1〜3のアルキル基が挙げられ、アルコキシ基として好ましくは炭素数1〜3のアルコキシ基が挙げられる。
上記(f)において、アルキル基として好ましくは、炭素数1〜4のアルキル基が挙げられる。アルカノイル基として好ましくは、炭素数2〜4のアルカノイル基が挙げられる。アルコキシカルボニル基として好ましくは、炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基が挙げられる。アルキルスルホニル基として好ましくは、炭素数1〜4のアルキルスルホニル基が挙げられる。
上記(h)におけるR14、R15及びR16の好ましい態様は、上記(b)と同じである。
R1は好ましくはハロゲン原子を表し、具体的には塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられる。更に好ましいR1として、塩素原子又は臭素原子が挙げられる。特に好ましくは塩素原子が挙げられる。
R2は好ましくは水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子を表す。
R3は好ましくは水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表し、更に好ましくは水素原子又はメチル基を表す。特に好ましいR3として水素原子が挙げられる。
R4は好ましくは炭素数1〜4のアルキル基を表し、更に好ましくは、メチル基、エチル基又はイソプロピル基を表す。特に好ましくはメチル基又はエチル基が挙げられる。
R5及びR6は好ましくは、同一もしくは異なって水素原子又はメチル基を表し、更に好ましくはともに水素原子を表す。
mは好ましくは1を表す。
n及びoの組合せとして、具体的には、nが0を表しoが1〜3を表す場合、nが1を表しoが0〜3を表す場合、nが2を表しoが0〜3を表す場合が挙げられる。好ましくは、nが1を表しoが0〜2を表す場合、nが2を表しoが0〜2を表す場合が挙げられる。更に好ましくはnが2を表しoが1を表す場合が挙げられる。
さらに好適な式(1)の化合物としては、式(Ar−1)においてR1が塩素原子又は臭素原子であり、R4がメチル基、エチル基又はイソプロピル基である化合物、或いは式(Ar−2)においてR1が塩素原子又は臭素原子であり、R5およびR6が水素原子であり、hが1である化合物が挙げられる。
(1)水素原子、シアノ基、ホルミル基;
で表される場合、好ましくは水素原子又はシアノ基が挙げられる。
式(1)においてAが、
(2)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基;
で表される場合、当該アルキル基としては炭素数1〜4のアルキル基、当該アルケニル基としては炭素数2〜4のアルケニル基、当該アルキニル基としては炭素数2〜4のアルキニル基が挙げられる。これらの基が置換されている場合の置換基としては、上記の(a)〜(d)に記載された基が挙げられる。好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、又は、フェニル基(当該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)で置換された炭素数1〜4のアルキル基が挙げられる。
(3)−COR7、−CSR7、−COOR7、−SO2R7、−CO−COR7
(R7は上記のとおり);
で表される場合、R7におけるアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基として好ましくは、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基、炭素数2〜3のアルキニル基が挙げられ、前記アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基の置換基としては、上記の(a)〜(d)に記載された基から選択される1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基が挙げられる。
上記の(a)における置換基のうち、好ましいものとして、
(a−1)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基;
を挙げることができる。
また、上記の(b)における置換基のうち、好ましいものとして、
(b−1)−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a、−NR15aR16a、−CONR15aR16a
(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である);
を挙げることができる。
また、上記の(c)における置換基のうち、好ましいものとして、
(c−1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該飽和へテロ環基上の炭素原子は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる1から5個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子は、アルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);
を挙げることができる。
また、上記の(d)における置換基のうち、好ましいものとして、
(d−1)−R21a、−NR15a−COR21a
(R15aは、前記と同義であり、R21aは、アリール基、ヘテロアリール基を表し、この群の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−NR15a−COR14a、及び−NR15aR16a(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
を挙げることができる。
R7における置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)として、好ましくは、テトラヒドロフリル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基等が挙げられる。R7における置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)として、好ましくは、2,3−ジヒドロベンゾフリル基又はピロリニル基等が挙げられる。当該単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基及び当該単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が炭素原子上で置換されている場合の置換基としては、前記(e)に記載の置換基が挙げられ、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜4のアルキル基又は炭素数1〜4のアルコキシ基等が挙げられる。当該単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基及び当該単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基が窒素原子上で置換されている場合の置換基としては、前記(f)に記載の置換基が挙げられ、好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜5のアルカノイル基、炭素数2〜5のアルコキシカルボニル基又は炭素数1〜4のアルキルスルホニル基等が挙げられる。
R7における置換されていてもよいアリール基として、好ましくはフェニル基が挙げられる。R7における置換されていてもよいヘテロアリール基として、好ましくはチエニル基、フリル基、ピリジル基、ピロリル基等が挙げられる。R7におけるアリール基及びヘテロアリール基が置換されている場合の置換基としては、上記の(g)〜(i)に記載された基から選択される1〜5個の置換基が挙げられ、好ましくは、以下の群:
(g−1)ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基;
(h−1)−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a、−NR15aR16a
(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である);
(i−1)フェニル基、フェノキシ基(この群の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される基が挙げられる。
(3−2)−SO2−R7b(R7bは前記と同義である)で表される場合、R7bは好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数1〜4のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表す。フェニル基が置換されている場合、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜4のアルカノイル基、炭素数1〜3のハロアルキル基、炭素数1〜3のハロアルコキシ基、炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基及びカルバモイル基から選択される1〜5個の置換基、好ましくは1〜3個の置換基で置換されていてもよい。
(3−3)−COR7c、−CO−COR7c(R7cは前記と同義である)を表し、R7cが置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基を表す場合、前記アルキル基として好ましくは炭素数1〜3のアルキル基が挙げられる。前記アルケニル基として好ましくは炭素数2〜3のアルケニル基が挙げられる。当該アルキル基もしくはアルケニル基の置換基としては、以下の(a−2)〜(d−2):
(a−2)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基、シアノ基;
(b−2)−OR14c、−COR14c、−COOR14c、−O−COR14c、−NR15c−COR14c、−NR15cR16c、−CONR15cR16c
(R14c及びR16cは、同一もしくは異なるアルキル基を表し、R15cは、水素原子又はアルキル基を表す)
(c−2)シクロアルキル基、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基上の窒素原子は、アルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);
(d−2)−R21c、−NR15c−COR21c
(R15cは、前記と同義であり、R21cは、アリール基、ヘテロアリール基を表し、この群の基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14c、−OR14c、−COR14c、及び−COOR14c(R14cは前記と同義である)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
を挙げることができる。
(b−2)において、好ましくはR14c及びR16cは、同一もしくは異なる炭素数1〜3個のアルキル基を表し、R15cは、水素原子又は炭素数1〜3個のアルキル基を表す。
(c−2)において、シクロアルキル基として、好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロへキシル基等が挙げられる。単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基として、好ましくは、ピペリジニル基又はピロリジニル基等が挙げられ、当該単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基上の窒素原子は、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルカノイル基又は炭素数2〜3のアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい。
(d−2)において、アリール基としてはフェニル基が挙げられる。ヘテロアリール基として、好ましくは、チエニル基、フリル基又はピリジル基等が挙げられる。当該アリール基もしくはヘテロアリール基の置換基として、好ましくは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素数1〜3のハロアルキル基、炭素数1〜3のハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜3のアルカノイル基又は炭素数2〜3のアルコキシカルボニル基等が挙げられる。
(a−3)ヒドロキシ基、カルバモイル基、シアノ基;
(b−3)−OR14d、−COR14d、−COOR14d、−O−COR14d、−NR15d−COR14d、−NR15dR16d、−CONR15dR16d
(R14d及びR16dは、同一もしくは異なる炭素数1〜3個のアルキル基を表し、R15dは、水素原子又は炭素数1〜3個のアルキル基を表す);
から選択される基を挙げることができる。
Aとして、特に好ましくは、R7cがそれぞれ上記(a−3)もしくは(b−3)の基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数2〜3のアルケニル基が挙げられ、具体的にはそれぞれ上記(a−3)又は(b−3)の基で置換されていてもよいメチル基もしくはエチル基が挙げられる。
式(1)においてAが、−COR7cを表し、R7cが置換されたアルケニル基を表す場合の具体例として、例えば、2−シクロプロピルビニル基、2−フリルビニル基および2−(2−チエニル)ビニル基などが挙げられる。
(3−4)−COR7d(R7dは前記と同義である)を表し、R7dが置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基を表す場合、前記シクロアルキル基として好ましくは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基等が挙げられる。前記シクロアルケニル基として好ましくは、シクロペンテニル基又はシクロヘキセニル基等が挙げられる。前記の単環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、ピロリニル基又は2,5−ジヒドロフリル基等が挙げられる。前記の2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基としては、2,3−ジヒドロベンゾフリル基等が挙げられる。前記単環性の飽和へテロ環基としては、ピロリジニル基、ピペリジニル基、又はテトラヒドロフリル基等が挙げられる。これらの基の環上の炭素原子の置換基としては、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数1〜3のアルコキシ基が挙げられる。これらの基の環上の窒素原子の置換基としては、好ましくは炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜4のアルカノイル基、炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基又は炭素数1〜3のアルキルスルホニル基が挙げられる。
(3−5)−COR7e(R7eは前記と同義である)を表し、R7eが置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す場合、前記アリール基として好ましくはフェニル基が挙げられる。前記へテロアリール基として好ましくは、チエニル基、フリル基、ピロリル基又はピリジル基が挙げられる。これらの基の置換基として好ましくは、以下の群:
(g−1)ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、シアノ基;
(h−1)−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a、−NR15aR16a
(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である);
(i−1)フェニル基、フェノキシ基(この群の基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
から選択される基が挙げられる。更に好ましくは、以下の群:
(g−2)ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基;
(h−2)−R14e、−OR14e、−O−COR14e、−NR15e−COR14e、−NR15e−COOR14e、−NR15eR16e
(R14e、R15e及びR16eは前記と同義である);
(i−2)フェニル基、フェノキシ基;
から選択される基が挙げられる。
(3−6)−COOR7f(R7fは前記と同義である)で表される場合、R7fは好ましくは炭素数1〜4のアルキル基、炭素数2〜4のアルケニル基、又は置換されていてもよいフェニル基(当該フェニル基は、好ましくはハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜4のアルカノイル基、炭素数1〜3のハロアルキル基及び炭素数1〜3のハロアルキルから選択される同一もしくは異なる1〜5個、好ましくは1〜3個の置換基で置換されていてもよい)を表す。更に好ましくはR7fは炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数2〜3のアルケニル基を表す。
(4)−CO−COOR8(R8は前記と同義である);
を表す場合、R8は好ましくは炭素数1〜4のアルキル基を、更に好ましくは
1〜2のアルキル基を表す。
(5−1)−CONR9a−OR10a(R9a及びR10aは前記と同義である);
を表す場合、R9a及びR10aは、好ましくは同一もしくは異なって水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基又は炭素数2〜3のアルキニル基を表し、更に好ましくはR9a及びR10aは、炭素数1〜3のアルキル基を表す。
(6−1)−CONR12aR13a、−CSNR12aR13a、−SO2NR12aR13a
(R12a及びR13aは、前記と同義である);
を表す場合、R12aは好ましくは、水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基、炭素数2〜3のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を表す。フェニル基の置換基として、好ましくは、ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、炭素数1〜3のハロアルキル基、炭素数1〜3のハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜4のアルカノイル基、炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ基等が挙げられる。R13aは好ましくは、水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表すか、或いはR12a及びR13aが結合して隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素へテロ環を形成している。当該飽和の単環性含窒素へテロ環としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられ、当該不飽和の単環性含窒素へテロ環としては、イミダゾール、ピロリン等が挙げられる。
R12a及びR13aは、より好ましくは同一もしくは異なる炭素数1〜3のアルキル基を表すか、R12aが水素原子を表しR13aがフェニル基(当該フェニル基は、1〜2個のハロゲン原子、炭素数1〜3のハロアルキル基、ヒドロキシ基、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数1〜3のアルコキシ基、炭素数2〜4のアルカノイル基、炭素数2〜4のアルカノイルオキシ基、炭素数2〜4のアルコキシカルボニル基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基で置換されていてもよい)を表す。或いはR12a及びR13aは、好ましくは結合して隣接する窒素原子とともにピロリジン、ピペリジン、モルホリン又はイミダゾールを形成している。
すなわち、式(1)の化合物において不斉炭素原子がひとつ以上存在する場合には、ジアステレオマーや光学異性体が存在するが、これらジアステレオマーや光学異性体の混合物や単離されたものも本発明に含まれる。
また、式(1)で表される化合物及びその薬学上許容される塩は、水和物、又はエタノール和物等の溶媒和物であってもよく、これらの水和物および/又は溶媒和物も本発明の化合物に包含される。
式(1)の化合物は、例えば以下の方法により製造することができる。
すなわち、式(1−1)の化合物を、塩基等適当な添加剤の存在下に式(1−2)で表される反応性誘導体と反応させることにより、式(1)の化合物を製造することができる。
Aが、−COR7(式中、R7は前掲と同じものを意味する)を表す場合、反応性誘導体としては、式(1−3):
R7−COOH (1−3)
(式中、R7は前掲と同じものを意味する);
で表されるカルボン酸化合物、当該カルボン酸化合物のアルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。
式(1−3)の化合物を用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式(1−1)の化合物と式(1−2)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテルのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(1−1)の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
(製造方法2)
1)脱保護反応
工程1、工程3、工程5、工程6、工程8及び工程10は脱保護反応を行なう工程である。製造方法2及び製造方法3において、L2、L3及びL4で用いられる保護基のうち、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えば、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等が挙げられ、加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、3−もしくは4−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基等が挙げられる。
加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性又は塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水又はこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、p−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約0℃〜150℃である。
また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケル等の触媒の存在下、水素又はギ酸アンモニウムやシクロヘキセン等の水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約0℃〜約80℃であり、常圧又は加圧下に行われる。
尚、L2で表される保護基は、L3とは異なる条件で脱保護され、かつL4とも同様に異なった条件で脱保護される保護基である。例えば、「L2HN−」がフタルイミド基を表し、L3がt−ブトキシカルボニル基を表し、L4がアセチル基を表す場合等が挙げられる。
製造方法2及び製造方法3の製造中間体である式(2−3)の化合物においてL5が−CH2−L6(L6は脱離基を表す)を表す場合、工程2及び工程9は、アルキル化反応であり、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノール、エチレングリコールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
例えば、式(2−3a)の化合物を四塩化炭素もしくは四臭化炭素及びトリフェニルホスフィンと反応させることにより、L6が塩素原子もしくは臭素原子を表す化合物を製造できる。また、式(2−3a)の化合物を塩基の存在下に塩化ベンゼンスルホニル等の塩化スルホニル化合物と反応させることによりL6がアリールスルホニルオキシ基やアルキルスルホニルオキシ基を表す化合物を製造できる。
製造方法2及び製造方法3の製造中間体である式(2−3)の化合物においてL5がホルミル基を表す場合、工程2及び工程9は還元的アルキル化反応であり、触媒量の酸の存在下、酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム又は水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、前記2)で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはp−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約0℃〜約100℃、好ましくは約20℃〜約80℃である。
製造方法2及び製造方法3の製造中間体である式(2−3)の化合物においてL5がカルボキシ基を表す場合、工程2は、アミド化反応の後還元反応を行う工程である。当該アミド化反応は、上記製造方法1に記載された方法で行うことができる。還元反応については、下記5)に記載の方法で行なうことができる。
また、製造方法2における工程4、及び製造方法3における工程7におけるアミド化反応は、以下の方法で行うことができる。すなわち、式(2−7)の化合物は、式(2−5)の化合物を、式(2−6)の化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。また、式(3−2)の化合物は、式(3−1)の化合物を、式(2−6)の化合物又はその反応性誘導体と反応させることにより製造することができる。
式(2−6)の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル(特にメチルエステル)、活性エステル、酸無水物、酸ハライド(特に酸クロリド)を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはp−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、N−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、N−ヒドロキシフタルイミドエステル、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル、8−ヒドロキシキノリンエステル、2−ヒドロキシフェニルエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。
式(2−6)で表されるカルボン酸そのものを用いる場合には、1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、N,N’−カルボニルジコハク酸イミド、1−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド又は塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドを用いる場合には、N−ヒドロキシコハク酸イミド、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、3−ヒドロキシ−1,2,3−ベンゾトリアジン−4(3H)−オン、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド等を添加して反応させてもよい。
式(2−6)で表されるカルボン酸そのものもしくはその反応性誘導体と、式(2−5)の化合物もしくは式(3−1)の化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独或いは2種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(2−5)の化合物もしくは式(3−1)で表される化合物の過剰量で兼ねることもできる。
反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−30℃〜約200℃、好ましくは約−10℃〜約150℃である。
尚、式(2−6)の化合物は、例えば特開平11−209347号公報、特開平11−217372号公報および特開平11−228541号公報に記載の方法により製造することができる。
製造方法2の工程2において、アミド化反応に続いて行われる還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中で行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化リチウムアルミニウムおよびそのアルコキシ錯体又は遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リン或いはカルボン酸(例えば酢酸、トリフルオロ酢酸)を添加した水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類等により異なるが、通常、約0℃〜約160℃であるが、約10℃〜80℃が好ましい。
上記製造方法2及び製造方法3における式(2−1)で表される原料化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
式(1)において、Aが、−CONR12R13、−CSNR12R13又は−SO2NR12R13(式中、R12及びR13は前掲と同じものを意味する)を表す場合、製造方法1と同様の反応で製造することができる。前記式(1−2)で表される反応性誘導体として、L1がハロゲン原子を表す化合物を用いることができる。当該ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる、更に好ましくは塩素原子が挙げられる。
式(1−1)で表される化合物と式(1−2)で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(1−1)の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−20℃〜約150℃、好ましくは約−10℃〜約80℃である。
式(1)においてAが−CONR12R13である化合物は、Synth. Commun., 1996, 26, 4253 に記載の方法に従い、クロル炭酸クロロメチルとA−Hを反応させて得られるクロロメチルカルバメート化合物と、式(1−1)で表される化合物とを、上記の製造方法と同様の条件で反応させることによっても得ることができる。この反応のおいては、溶媒としてエタノールのようなアルコール類も使用することができる。
ここで式(1−2)で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
Aが、−CONHR12、又は−CSNHR12(式中、R12は前掲と同じものを意味する)を表す場合、式(1)の化合物は、前記式(1−1)の化合物に、下記式(1−5)の化合物、又は式(1−6)の化合物:
O=C=N−R12 (1−5)
S=C=N−R12 (1−6)
(式中、R12は前掲と同じものを意味する);
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
式(1−1)で表される化合物と式(1−5)又は(1−6)で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製造方法2で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約0℃〜約250℃、好ましくは約25℃〜約200℃である。
式(1−5)又は(1−6)で表される化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
Aが、−CONR12R13、又は、−CSNR12R13(式中、R12及びR13は前掲と同じものを意味する)を表す場合、式(1)の化合物はまた、下記の製造方法:
で製造することができる。
この反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えば前記製造方法2、2)で述べた溶媒を用いることができる。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約0℃〜約250℃、好ましくは約25℃〜約200℃である。
式(1−7)の化合物は、前記式(1−1)で表される化合物に、製造方法2、2)で用いたような塩基の存在下、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ(2−ピリジル)、炭酸N,N’−ジスクシンイミジル、炭酸ビス(4−ニトロフェニル)、炭酸ビス(トリクロロメチル)、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸2,4,5−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸1−クロロエチル、クロル炭酸1,2,2,2−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−5−エン−2,3−ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができ、脱離基L7は上記記載の試薬に依存する。例えば、N,N’−カルボニルジイミダゾールを用いるならばL7はイミダゾール基であり、ホスゲンを用いるならばL7は塩素原子である。本反応は前記製造方法2、2)で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。
式(1−8)の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
式(1)においてAが−SO2R7(R7は前掲と同じである)で表される化合物は、前記式(1−1)で表される化合物に、下記式(1−9):
L1−SO2−R7 (1−9)
(式中、L1及びR7は前掲と同じものを意味する);
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
式(1−1)で表される化合物と式(1−9) で表される化合物との反応は、溶媒中又は無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、シクロペンチルメチルエーテル、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは2種以上混合して用いられる。
本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式(1−1)の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−20℃〜約150℃、好ましくは約−10℃〜約80℃である。
式(1−9)で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
式(1)においてAが置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基で表される化合物は、上記式(1−2)で表される化合物もしくは式(1−10)で表される化合物:
OHC−A2 (1−10)
(式中、A2は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基を意味する);
を反応させることにより製造することができる。
式(1−1)で表される化合物と式(1−2)で表される化合物の反応は、上記の製造方法2、2)におけるアルキル化反応により行なうことができる。式(1−1)で表される化合物と式(1−10)で表される化合物の反応は、上記の製造方法2、3)における還元的アルキル化反応により行なうことができる。
式(1−2)又は式(1−10)で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
式(1)において、Aがシアノ基で表される化合物は、前記式(1−1)で表される化合物に、下記式(1−11):
L1−CN (1−11)
(式中、L1の定義は前掲と同じものを意味する。);
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
式(1−1)で表される化合物と式(1−11)で表される化合物との反応は、下記の製造方法2、2)に記載のアルキル化反応と同様な条件下で行うことができる。
式(1−11)で表される化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。
式(1)の化合物は、式(2−6)の化合物又はその反応性誘導体と、式(10−1):
で表される化合物を反応させることにより製造することもできる。
式(2−6)の化合物の反応性誘導体としては、前記式(1−3)の化合物の反応性誘導体と同じものを例示することができる。また、式(2−6)で表されるカルボン酸化合物又はその反応性誘導体を用いて式(10−1)の化合物と反応させる場合の反応条件についても、前記式(1−3)の化合物と式(1−1)の化合物の反応と同様の反応条件が挙げられる。
式(10−1)で表される化合物は、例えば下記の製造工程により製造することができる。
上記の工程2は、上記の製造方法1〜9のいずれかに記載の方法を用いることができる。また、工程1および工程3は上記製造方法2、1)の脱保護反応を用いて行うことができる。
式(11−1)及び式(11−2)の化合物は、下記参考例12〜19に記載の方法により製造することもできる。
式(1)の化合物は、以下の製造方法で製造することもできる。
すなわち、前記製造方法3に記載の式(3−3)で表される化合物と、式(12−1)で表される化合物を反応させることにより式(1)の化合物を製造することができる。反応条件等は、前記製造方法2の工程2及び製造方法3の工程9を参照すればよい。
式(12−1)で表される化合物は、例えば下記の製造方法で製造することができる。すなわち、式(12−3)の化合物から上記製造方法2及び3に記載の方法で式(12−7)の化合物を経由して製造できる。
式(12−3)の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。工程1、2及び4の保護・脱保護反応は、上記製造方法2、1)を参照すればよい。但し、保護基L2と保護基L8とは異なった条件で脱保護される保護基を選ばねばならない。
工程3は、式(12−5)で表される化合物を上記製造方法1〜9に記載された反応と同様の条件下で反応させることにより式(12−6)で表される化合物を製造する工程である。
式(12−7)の化合物は、上記製造方法2及び製造方法3に記載の方法で、式(12−1)の化合物へ導くことができる。
式(1)においてAが−CO−COOR8表される化合物は、製造方法1と同様の方法、又は実施例110に記載された方法で製造することができる。
式(1)においてAが−CONR9−OR10表される化合物は、製造方法1と同様の方法、又は実施例205に記載された方法で製造することができる。
本発明の式(1)の化合物において、1つ以上の不斉点がある場合、通常の方法に従って、その不斉点を有する原料を用いるか、又は途中の段階で不斉を導入することにより製造することができる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで得ることができる。光学分割法として例えば、式(1)の化合物もしくはその中間体が塩基性基を有する場合、適当な溶媒中で、例えば、マンデル酸、N−ベンジルオキシアラニン、乳酸、酒石酸、o−ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸、カンファースルフォン酸又はブロモカンファースルフォン酸等の光学活性な酸と塩を形成させるジアステレオマー法により行うことができる。式(1)の化合物もしくはその中間体が酸性基を有する場合は、例えばα−フェネチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の光学活性な塩基と塩を形成させることにより行うこともできる。光学分割した塩は通常の方法で酸又は塩基で処理し式(1)の化合物として得ることができる。
以下に、本発明の代表的な化合物の薬理作用についての試験結果を示す。
5−HT4受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法[British J. Pharmacol.,(1993)109, 618参照]に準拠して行った。
Slc−Hartley系モルモット(体重300〜400g)を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に15倍量のヘペス(Hepes)緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)を加え、テフロン(登録商標)ホモジナイザーでホモジナイズし、48,000xg(4℃)で15分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量30mgに対し1mlの割合で加えて懸濁し、受容体膜標品とした。
アッセイチューブには、0.1nMの[3H]−GR113808{化学名:[1−[2−(メチルスルホニルアミノ)エチル]−4−ピペリジニル]メチル 1−メチルインドール−3−カルボキシレ−ト}、受容体膜標品および試験化合物又は30μMセロトニンを含むヘペス緩衝液(50mM、pH7.4、4℃)1mlを入れ、37℃で30分間インキュベーションを行った。反応の停止は、0.1%ポリエチレンイミンに1時間浸しておいたワットマンGF/Bフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した50mM Tris−HCl(pH7.7)4mlで3回洗浄することにより行った。放射活性は、濾過後のフィルターにACS IIシンチレーターを加えた後、液体シンチレーションカウンターで測定した。
[3H]−GR113808の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から50%阻害濃度(IC50)を求めた。セロトニン4(5−HT4)受容体結合試験の結果を表1に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
Slc−ddy系雄性マウス(体重25〜30g)を使用し、実験開始まで餌と水は自由に摂取させた。
マウス1群25匹を5グループに分け、各グループ5匹のマウスをそれぞれ絶食ケージに移し、約1時間新しい環境に順応させた。その後、0.5%トラガント液に懸濁した試験化合物3 mg/kgを経口投与し、30、60、120分後に各グループの便の重量を測定した。マウス排便試験の結果を表2に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
又、効力判断は対照群と試験化合物との間でDunnett検定により処理した。
−:作用なし、+:中程度促進(p<0.05)、++:著明促進(p<0.01)
Slc−Hartley系雄性モルモットを麻酔し、人工呼吸下、心電図(第II誘導)を計測した。薬液は頚静脈に留置したカニューレより、流速0.2ml/kg/minで15分間静脈内持続注入した。QTcを5%延長させる用量(ED5%)を表3に示す。尚、表中「試験化合物」とは下記の実施例番号を意味する。
(i)例えば、過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、慢性便秘、モルヒネや抗精神病薬等の薬剤誘発による便秘、パーキンソン氏病に伴う便秘、多発性硬化症に伴う便秘、糖尿病に伴う便秘、又は造影剤による便秘もしくは排便障害(内視鏡検査或いはバリウム腸注X線検査時の前処置として)等の消化器系の疾患;
(ii)機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、非びまん性胃食道逆流症、NSAID潰瘍、糖尿病性胃不全麻痺、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患;
(iii)上記(i)及び(ii)に記載の消化器系疾患、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、又は曖気等の消化器系の症状;
(iv)統合失調症、アルツハイマー病、うつ病、記憶障害、不安などの精神神経系疾患;
(v)尿路閉塞、又は前立腺肥大などによる排尿障害を伴う泌尿器系疾患。
このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療等に伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができる。すなわち、本発明の化合物は、消化管(特に結腸、直腸の下部消化管)に対して優れた運動促進作用を示すことから、強い排便促進作用を有する、消化管運動促進薬又は消化管機能改善薬として特に上記(i)に記載された疾患の治療又は予防薬として有用である。
製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式(1)で表される化合物又はその薬学上許容される塩と反応しない物質が用いられる。すなわち、式(1)で表される化合物又はその薬学上許容される塩を含有する医薬組成物は、賦形剤、結合剤、滑沢剤、安定剤、崩壊剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤、溶解補助剤、pH調節剤、界面活性剤、乳化剤、懸濁化剤、分散剤、沈殿防止剤、増粘剤、粘度調節剤、ゲル化剤、無痛化剤、保存剤、可塑剤、経皮吸収促進剤、老化防止剤、保湿剤、防腐剤、香料等の製剤用担体を含有することができ、2種以上の製剤用担体を適宜選択して用いることもできる。
具体的には、便秘を伴う消化器系疾患の場合には、例えば、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、クエン酸マグネシウム等の塩類下剤、例えば、ジオクチルソジウム、スルホサクシネート、カサンスラノール等の浸潤性下剤、例えば、カルメロース等の膨張性下剤、例えば、ビサコジル、ピコスルファー、センナ、センノサイド等の大腸刺激性下剤、例えば、ひまし油等の小腸刺激性下剤、例えば、マグコロール、ニフレック等の腸管洗浄剤等が挙げられる。
機能性ディスペプシア、急性・慢性胃炎、逆流性食道炎、非びまん性胃食道逆流症、糖尿病性胃不全麻痺、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID潰瘍、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、又は偽性腸閉塞等の消化器系の疾患では、例えば、オメプラゾール、ラベプラゾール、ランソプロゾール等のプロトンポンプ阻害剤や、例えば、シメチジン、ラニチジン、ファモチジン等のヒスタミンH2受容体阻害剤等の制酸剤、例えば、モサプリド、ドンペリドン等の消化管機能調整剤、胃粘膜保護剤、整腸剤等が挙げられる。うつ病・不安では、例えば、パロキセチン、サートラリン等の選択的セロトニン再取り込み阻害剤(SSRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン等のセロトニン−ノルエピネフリン再取り込み阻害剤(SNRI)、例えば、アミトリプチリン、イミプラミン等の三環系抗うつ剤、例えば、ミアンセリン、マプロチリン等の四環系抗うつ剤等の抗うつ・抗不安剤が挙げられる。記憶障害では、例えば、ドネペジル、リバスチグミン等のコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、メマンチン等の認知障害改善薬が挙げられる。前立腺肥大症に伴う排尿障害では、例えば、タムスロシン、テラゾシン等の排尿障害治療薬等が挙げられる。
また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。
1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−〔(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル〕アゼチジンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 2.98 (3H, s), 3.14-3.25 (2H, m), 3.59-3.68 (2H, m), 4.40 (1H, s), 5.10 (1H, quint, J = 5.9 Hz), 7.15-7.3, 7.3-7.4 (10H, m). LC-MS, m/z; 318 (MH+).
(2)上記生成物0.77g、シアン化ナトリウム0.18gおよびDMF7mlの混合物を攪拌下、70℃で7時間加温した。反応液に氷水を加え、析出した固体を減圧濾取、水洗後、乾燥し、3−シアノ−1−ジフェニルメチルアゼチジン0.48gを黄色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 3.2-3.33 (3H, m), 3.42-3.53 (2H, m), 4.36 (1H, s), 7.15-7.3, 7.3-7.45 (10H, m). LC-MS, m/z; 249 (MH+).
(3)上記生成物5.79g、水酸化ナトリウム2.57gおよび50%含水エタノール50mlの混合物を攪拌下、6時間加熱還流した。0℃に冷却後、濃塩酸でpH3に調節し、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−カルボン酸約6.5gを黄色アモルファス状固体として得た。この固体は精製することなく次の工程に用いた。
(4)上記生成物約6.5gのメタノール60ml溶液に濃硫酸6mlを加え、撹拌下、1時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。この溶液を水、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、1−ジフェニルメチルアゼチジン−3−カルボン酸メチルエステル4.9gを茶色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 3.2-3.4, 3.4-3.5 (5H, m), 3.69 (3H, s), 4.39 (1H, s), 7.2-7.3, 7.3-7.45 (10H, m). LC-MS, m/z; 282 (MH+).
(5)水素化リチウムアルミニウム1.32gの無水THF50ml懸濁液に上記生成物4.9gの無水THF20ml溶液を内温0℃で15分かけて滴下した。同温度で30分間攪拌した後、反応液に飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液を少量ずつ滴下して過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。上澄みのTHFを濾過し、不溶物をTHFで洗浄後、合わせたTHFを無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=97/3)で精製し、1−ジフェニルメチル−3−アゼチジンメタノール3.56gを黄色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に用いた。
(6)上記生成物3.74gのエタノール70ml溶液に10%パラジウム炭素1.1gを加え、常圧下、50℃で水素添加した。理論量の水素吸収後、反応液を室温に冷却、セライトに通すことで触媒を除き、濾液に二炭酸ジ−tert−ブチル3.56gを加えて、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=96/4)で精製し、1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジンメタノール2.66gを白色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.44 (9H, s), 1.7 (1H, br s), 2.70 (1H, m), 3.69 (2H, dd, J = 5.1, 8.6 Hz), 3.78 (2H, br t, J = 5.1 Hz), 3.99 (2H, dd, J = 8.6, 8.6 Hz). LC-MS, m/z; 188 (MH+).
(7)上記生成物2.66g、塩化p−トルエンスルホニル2.40g、TEA2.98ml、4−ジメチルアミノピリジン0.17gおよび塩化メチレン27mlの混合物を室温下、1日攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣に酢酸エチルを加えた後、水、30%炭酸水素ナトリウム水溶液、30%クエン酸水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去し、標記化合物3.99gを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.42 (9H, s), 2.46 (3H, s), 2.85 (1H, m), 3.59 (2H, br dd, J = 5.3, 8.7 Hz), 3.96 (2H, dd, J = 8.7, 8.7 Hz), 4.14 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.1 Hz). LC-MS, m/z; 242.
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 2.66 (1H, dd, J = 9.5, 12.1 Hz), 2.77 (1H, br d, J = 12.3 Hz), 2.86 (1H, dd, J = 3.3, 14.1 Hz), 2.96 (1H, dd, J = 2.0, 12.5 Hz), 3.52 (1H, td, J = 2.9, 13.9 Hz), 3.63 (1H, dd, J = 3.9, 16.8 Hz), 3.73-3.88 (4H, m), 7.68-7.78 (2H, m), 7.82-7.92 (2H, m). LC-MS, m/z; 247 (MH+).
(2)上記生成物1.0gおよびTEA0.41gのメタノール10ml溶液に二炭酸ジ−tert−ブチル0.98gのメタノール5ml溶液を少量ずつ加え、終了後、室温で4時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解後、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=10/1)で精製してN−〔{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル〕フタルイミド1.4gを白色粉状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 2.75 (1H, br d like), 3.0 (1H, br t like), 3.45 (1H, m), 3.6-4.1 (6H, m), 7.7-7.85 (2H, m), 7.85-8.0 (2H, m). LC-MS, m/z; 247.
(3)上記生成物1.4gおよびヒドラジン・一水和物0.18gのエタノール10ml溶液を撹拌下、1.5時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣に30%クエン酸水溶液を加えて不溶物を減圧濾去した。濾液をクロロホルムで洗浄、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH10にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、2−アミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)モルホリン0.34gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 1.8 (2H, br s), 2.55-2.85 (3H, m), 2.93 (1H, br d like), 3.37 (1H, m), 3.53 (1H, td, J = 2.8, 14.4 Hz), 3.7-3.95 (3H, m). LC-MS, m/z; 217 (MH+), 117.
(4)4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸0.32gおよびN,N’−カルボニルジイミダゾール0.30gのTHF10ml懸濁液に上記生成物0.34gのTHF2ml溶液を加え、室温で3日間撹拌した。反応液に水を加え、減圧濃縮して析出した不溶物を減圧濾取した後、水洗、乾燥して4−アミノ−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド0.5gを白色粉状物として得た。 LC-MS, m/z; 400 (MH+), 300.
(5)上記生成物8.0gのエタノール40ml溶液に濃塩酸40mlを加え、室温で1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、氷冷却下、2N水酸化ナトリウム水溶液でpH 10にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物6.0gを白色粉状物として得た。 LC-MS, m/z; 300 (MH+).
4−アミノ−5−クロロ−N−〔(1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン−2−イル)メチル〕−2−メトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.75-2.0 (2H, m), 1.94 (3H, s), 2.44 (1H, dd, J = 5.9, 13.6 Hz), 2.55-2.8 (3H, m), 3.0 (1H, m), 3.45 (1H, m), 3.64 (2H, dd like), 3.65-3.85 (2H, m), 3.9 (1H, m), 5.75 (1H, br s), 7.2-7.45 (5H, m). LC-MS, m/z; 263 (MH+).
(2)上記生成物1.66gのエタノール20mlおよび酢酸3ml混合溶液に10%パラジウム炭素0.5gを加え、50℃で常圧下、水素添加した。理論量の水素を吸収した後(約2時間)、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液にTEA5mlおよび二炭酸ジ−tert−ブチル1.60gを加え、溶液を室温で1日間攪拌した。反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した後、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2−アセチルアミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン1.68gを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.47 (9H, s), 1.75 (1H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.00 (3H, s), 2.9-3.7 (6H, m), 3.76 (1H, dd, J = 3.0, 14.4 Hz), 4.05 (1H, m), 5.85, 6.00 (1H, br s). LC-MS, m/z; 173.
(3)上記生成物1.68gおよび粒状の水酸化ナトリウム2.23gの50%含水エタノール16ml溶液を攪拌下、4時間加熱還流した。室温に冷却後、反応溶液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解し、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、2−アミノメチル−4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン1.18gを黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.47 (9H, s), 1.7-2.1 (3H, m), 2.7 (1H, m), 2.95 (1H, m), 3.3 (1H, m), 3.45 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.1 (1H, m). LC-MS, m/z; 231 (MH+), 131.
(4)上記生成物1.18g、4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ安息香酸1.03g、塩酸1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド1.28gおよび塩化メチレン10mlの混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水、1N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=99/1)で精製し、4−アミノ−N−[〔4−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン−2−イル〕メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド1.24gを白色アモルファス状固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.45 (9H, s), 1.75-2.05 (2H, m), 3.05 (1H, m), 3.1-3.5, 3.5-4.0 (7H, m), 3.90 (3H, s), 4.1 (1H, m), 4.40 (2H, br s), 6.29 (1H, s), 8.05 (1H, br s like), 8.10 (1H, s). LC-MS, m/z; 414 (MH+), 314.
(5)参考例2(5)の4−アミノ−N−[{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの代わりに上記生成物を用い、参考例2(5)と同様に反応・処理して標記化合物を白色粉状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 1.7-1.8 (2H, m), 2.7 (1H, m), 2.75-3.0 (1H, m), 3.10 (1H, m), 3.35 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 3.83 (3H, s), 5.94 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.05 (1H, t like, J = 5.2 Hz). LC-MS, m/z; 314 (MH+).
4−アミノ−5−ブロモ−2−メトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミドの製造:
(2)上記生成物48.5gのメタノール400ml懸濁液に無水酢酸52.8gを加え、室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧留去、残渣を水に溶解し、氷冷却下、30%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去してN−〔(4−アセチル−2−モルホリニル)メチル〕−4−アセチルアミノ−2−メトキシベンズアミド50.0gを淡褐色アモルファス状固体として得た。 LC-MS, m/z; 350 (MH+).
(3)上記生成物50.0gおよびN−ブロモコハク酸イミド24.4gのDMF300ml溶液を70℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、反応溶液を減圧乾固し、残渣に水を加え、析出した結晶を減圧濾取して白色のN−〔(4−アセチル−2−モルホリニル)メチル〕−4−アセチルアミノ−5−ブロモ−2−メトキシベンズアミドを得た。この結晶は乾燥することなく次の工程に進んだ。 LC-MS, m/z; 430 (MH+).
(4)上記化合物に10%塩酸360mlを加え、その懸濁液を攪拌下、3時間加熱還流した。反応液を氷冷却後、30%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物25.0gを白色粉状物として得た。
2−アミノメチル−4−〔1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニルメチル〕モルホリンの製造:
(2) 上記生成物46.8gのエタノール300ml溶液に水酸化カリウム水溶液(水酸化カリウム73.3g/水500ml)を加え、攪拌下、62時間加熱還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して標記化合物39.3gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.25 (3H, m), 1.46 (9H, s), 1.5-1.8 (5H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.6-2.8 (6H,m), 3.45 (1H, m), 3.65 (1H, td, J = 2.4, 13.7 Hz), 3.86 (1H, d like, J = 9.7 Hz), 4.07 (2H, br d). LC-MS, m/z; 314 (MH+).
2−アミノメチル−4−〔{1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル}メチル〕モルホリンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.9-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.8 (3H, m), 1.98 (1H, t, J = 10.1 Hz), 2.16 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.5-2.85 (4H, m), 3.5-3.8 (2H,m), 3.8-4.9 (3H, m), 4.1 (2H, br s), 7.6-7.8 (2H, m), 7.8-7.9 (2H, m). LC-MS, m/z; 444 (MH+).
(2)参考例2(3)のN−〔{4−(tert−ブトキシカルボニル)−2−モルホリニル}メチル〕フタルイミドの代わりに上記生成物を用い、参考例2(3)と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
2−アミノメチル−4−〔{1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル}メチル〕モルホリンの製造:
(2)上記生成物65.1gの塩化メチレン500ml溶液に98%クロロギ酸α−クロロエチル3.4gを加え、室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をメタノール500mlに溶解した後、撹拌下、1時間加熱還流した。室温に冷却後、再度溶媒を減圧留去した。残渣を氷水に溶解し、冷水溶液を酢酸エチルで3回洗浄、30%水酸化カリウム水溶液でアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して2−ベンジルオキシカルボニルアミノメチルモルホリン43.6gを淡黄色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に用いた。 LC-MS, m/z; 251 (MH+).
(3)上記生成物43.6g、1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−〔(p−トルエンスルホニルオキシ)メチル〕ピペリジン64.4g、無水炭酸カリウム48.2g、ヨウ化カリウム2gおよびアセトニトリル500mlの混合物を攪拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解した。水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:酢酸エチル/ヘキサン=1/1〜酢酸エチル)で精製して2−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−4−〔{1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル}メチル〕モルホリン45.7gを淡黄色油状物として得た。 LC-MS, m/z; 448 (MH+).
(4)上記生成物5.0gのエタノール100ml溶液に含水10%パラジウム炭素1.5gを加え常圧下、室温で水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物約3.8gを淡黄色油状物として得た。LC-MS, m/z; 314 (MH+).
4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチルモルホリンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.42 (9H, s), 1.90 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.15 (1H, td, J = 3.4, 14.7 Hz), 2.68 (2H, dd, J = 11.3, 33.3 Hz), 3.05 (1H, m), 3.28 (1H, m), 3.49 (2H, s), 3.5-3.7 (2H,m), 3.83 (1H, m), 4.86 (1H, br s), 7.2-7.35 (5H, m). LC-MS, m/z; 307 (MH+).
(2)上記生成物1.4gのエタノール15ml溶液に10%パラジウム炭素0.3gを加え、常圧下、室温で水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノメチルモルホリンを含む残渣に1−アセチル−4−(p−トルエンスルホニルオキシ)メチルピペリジン1.71g、無水炭酸カリウム1.89g、ヨウ化ナトリウム0.68gおよびアセトニトリル30mlを加え、撹拌下、終夜加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解、水、続いて飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=30/1)で精製して標記化合物1.43gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.15 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.52-1.9 (4H, m), 2.08 (3H, s), 2.16 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.45-2.75 (3H, m), 2.95-3.13 (2H, m), 3.3 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.82 (2H, t like, J = 12.1 Hz), 4.59 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 4.88 (1H, br s). LC-MS, m/z; 356 (MH+).
2−アミノメチル−4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.5-1.8 (5H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.5-2.75 (4H, m), 3.0-3.25 (3H, m), 3.35 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.73 (1H, d like), 5.1 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.25-7.9 (5H, m). LC-MS, m/z; 348 (MH+).
(2)上記生成物5.0gおよびTEA3.0mlの塩化メチレン75ml溶液に氷冷却下、塩化ジメチルカルバモイル1.6mlを滴下した。終了後、反応液の内温を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液を水で2回、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=40/1)で精製し、2−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリン4.1gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.25 (2H, m), 1.65-1.9 (4H, m), 2.0-2.25 (3H, m), 2.5-2.8 (4H, m), 2.81 (6H, s), 3.15 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.5-3.8 (4H, m), 3.83 (1H, d like, J = 9.7 Hz), 5.1 (1H, m), 5.11 (2H, s), 7.25-7.5 (5H, m). LC-MS, m/z; 419 (MH+).
(3)上記生成物10.7gのエタノール100ml溶液に10%パラジウム炭素2.0gを加え、室温で4kgf/cm2下、水素添加した。理論量の水素を吸収した後、反応液をセライトに通すことで触媒を除き、濾液を減圧乾固した。残渣をクロロホルムに溶解し、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して標記化合物約7.3gを淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.25 (2H, m), 1.55-1.7 (3H, m), 1.91 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.19 (3H, d like, J = 6.8 Hz), 2.55-2.7 (5H, m), 2.81 (6H, s), 2.85-3.15 (3H, m), 3.52 (2H, br s), 3.5-4.0 (3H, m). LC-MS, m/z; 285 (MH+).
2−アミノメチル−4−[(1−メチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.55-1.8 (4H, m), 2.0-2.2 (3H, m), 2.55-2.8 (4H, m), 2.81 (3H, d like, J = 4.3 Hz), 3.15 (1H, m), 3.38 (1H, m), 3.5-3.7 (2H, m), 3.25-4.0 (3H, m), 4.4 (1H, d like), 5.10 (2H, s), 5.1 (1H, m), 7.25-7.4 (5H, m). LC-MS, m/z; 405 (MH+).
(2)参考例16(3)の2−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリンの代わりに上記生成物を用い、参考例16(3)と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1-1.3 (2H, m), 1.94 (2H, br t, J = 14.6 Hz), 2.16 (1H, br s), 2.77 (3H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 (10H, m), 3.7 (1H, m), 3.99 (2H, br d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 4.31 (1H, br t, J = 12.2 Hz), 4.49 (1H, br s). LC-MS, m/z; 271 (MH+).
2−アミノメチル−4−[(1−カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリンの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12 (2H, ddd, J = 3.9, 16.1, 40.2 Hz), 1.55-1.8 (4H, m), 2.05-2.2 (3H, m), 2.62 (1H, dd, J = 10.9, 35.5 Hz), 2.80 (2H, t, J = 12.2 Hz), 3.15 (1H, m), 3.4 (1H, m), 3.5-3.7 (2H,m), 3.83 (1H, d like, J = 11.4 Hz), 3.92 (2H, br d, J = 12.1 Hz), 4.45 (2H, s), 5.11 (2H, s), 5.15 (1H, m), 7.25-7.4 (5H,m). LC-MS, m/z; 391 (MH+).
(2)参考例16(3)の2−ベンジルオキシカルボニルアミノメチル−4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリンの代わりに上記生成物を用い、参考例16(3)と同様に反応・処理して標記化合物を淡黄色油状物として得た。 LC-MS, m/z; 257 (MH+).
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, br q, J = 11.6 Hz), 1.38 (9H, s), 1.65 (2H, br d, J = 11.3 Hz), 1.74 (1H, t, J = 10.6 Hz), 1.95 (1H, m), 2.10 (2H, d, J = 7.7 Hz), 2.55-2.8 (4H, m), 3.2-3.6 (5H,m), 3.83 (3H, s), 3.75-4.0 (3H,m), 5.96 (2H, s), 6.48 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.97 (1H, br t, J = 5.6 Hz). LC-MS, m/z; 497 (MH+).
1.5フマル酸 4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, br q, J = 10.4 Hz), 1.3-1.5 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.65 (2H, br d, J = 10.6 Hz), 1.81 (1H, t, J = 10.6 Hz), 2.02 (1H, t like, J = 10.6 Hz), 2.13 (2H, d, J = 6.0 Hz), 2.5-2.75 (4H, m), 3.2 (1H,m), 3.35-3.6 (3H,m), 3.80 (1H, d, J = 11.3 Hz), 3.89 (2H, d like, J = 12.1 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.93 (2H, s), 6.46 (1H, s), 6.61 (3H, s), 7.70 (1H, s), 8.06 (1H, t like, J = 4.8 Hz). LC-MS, m/z; 511 (MH+).
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.92-1.13 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.5-1.8 (4H, m), 1.87 (1H, d, J = 10.3 Hz), 2.05-2.2 (3H, m), 2.55-2.85 (4H,m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.35 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 9.7 Hz), 3.95-4.2 (2H, br d), 4.2 (1H, m), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.61 (1H, br t, J = 5.9 Hz), 7.86 (1H, s). LC-MS, m/z; 509 (MH+).
実施例1(別法)の4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミドの代わりに4−アミノ−5−クロロ−N−(2−モルホリニルメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド(参考例6)を用い、実施例1(別法)と同様に反応・処理して標記化合物をアモルファス状固体として得た。
1.5フマル酸 4−アミノ−5−ブロモ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.0 (2H, m), 1.37 (9H, s), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.65 (3H, br d, J = 10.8 Hz), 1.81 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.01 (1H, br t), 2.12 (2H, d like, J = 6.4 Hz), 2.70 (4H, dd, J = 11.4, 29.3 Hz), 3.2 (1H,m), 3.4-3.6 (3H,m), 3.80 (1H, d, J = 10.6 Hz), 3.89 (2H, br d, J = 12.3 Hz), 4.06 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.87 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.61 (3H, s), 7.85 (1H, s), 8.04 (1H, t like). LC-MS, m/z; 557 (MH+).
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−1,4−ヘキサヒドロオキサゼピン−2−イル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.1 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1.5-2.0 (5H, m), 2.32 (2H, d, J = 7.1 Hz), 2.45 (1H, m), 2.55-2.85 (5H, m), 3.15 (1H, m), 3.65-3.8 (3H, m), 3.89 (3H, s), 3.9 (1H, m), 4.0-4.15 (2H, m), 4.37 (2H, s), 6.29 (1H, s), 8.04 (1H, br t like), 8.10 (1H, s). LC-MS, m/z; 511 (MH+), 411.
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-2.2 (8H, m), 2.6-2.8 (4H, m), 3.35 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.8-4.0 (3H, m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 511 (MH+).
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−アゼチジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.43 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.97 (1H, br t, J = 10.5 Hz), 2.17 (1H, td, J = 3.3, 11.2 Hz), 2.5-2.65, 2.65-2.8 (5H, m), 3.2-3.4 (2H, m), 3.5-3.75 (6H, m), 3.87 (1H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, t like). LC-MS, m/z; 314.
4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ピロリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.46 (9H, s), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.8-2.0 (2H, m), 2.15 (1H, m), 2.2-2.45 (3H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 3.0 (1H, m), 3.1-3.55 (5H, m), 3.67 (3H, br s), 3.86 (1H, br d, J = 10.3 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.27 (1H,s), 8.11 (1H, s), 8.21 (1H, t like). LC-MS, m/z; 497 (MH+), 397.
2フマル酸 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[〔4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル〕メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 1.23 (2H, br q, J = 11.7 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.7-1.95 (4H, br d), 2.01 (1H, br t, J = 9.8 Hz), 2.13 (2H, br d, J = 6.2 Hz), 2.65 (1H, d like, J = 11.2 Hz), 2.78 (3H, br q, J = 10.8 Hz), 3.23 (3H, br d, J = 12.3 Hz), 3.35-3.65 (3H, m), 3.81 (1H,br d, J = 11.2 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.96 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.54 (4H, s), 7.71 (1H, s), 8.08 (1H, t like, J = 4.7 Hz). LC-MS, m/z; 411 (MH+).
実施例22における4−アミノ−N−[{4−〔(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル〕−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物を用い、実施例22と同様に反応・処理して下記の実施例23−42の化合物を粉状又はアモルファス状固体として得た。
4−アミノ−N−[{4−((1−カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル)−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12 (2H, ddd, J = 3.7, 12.0, 20.4 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.64 (2H, s), 1.62-1.82 (2H, m), 1.92 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.08-2.22 (3H, m), 2.62 (1H, d like, J = 9.9 Hz), 2.78 (3H, br q, J = 12.2 Hz), 3.38 (1H, m), 3.58-3.77 (3H,m), 3.8-4.0 (3H, m), 4.05 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.24-4.44 (3H, m), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, t like). LC-MS, m/z; 454 (MH+).
実施例43における4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物および対応するイソシアネートを用い、実施例43と同様に反応・処理して下記表4の化合物をアモルファス状固体又は粉末状物で得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
2)実施例45の化合物の融点は、155−156℃(再結晶溶媒:EA/DE)。
3)実施例46−1の化合物の融点は、161−162℃(再結晶溶媒:EA)。
4)Fは、フマル酸を表す。実施例50の化合物の融点は、176−178℃(再結晶溶媒:E/DE)。
5)実施例64の化合物の融点は、135−137℃(再結晶溶媒:E/EA)。
6)実施例65の化合物の融点は、47−149℃(再結晶溶媒:E/EA)。
7)実施例66の化合物の融点は、160−162℃(再結晶溶媒:E/EA)。
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
実施例43(別法)における2−アミノメチル−4−(1−カルバモイル−4−ピペリジニルメチル)モルホリンの代わりに2−アミノメチル−4−[(1−メチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]モルホリン(参考例18)を用い、実施例43(別法)と同様に反応・処理して標記化合物を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5-1.8 (3H, m), 1.91 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.0-2.3 (3H, m), 2.3-3.0 (4H, m), 2.81 (3H, d, J = 4.6 Hz), 3.35 (1H, m), 3.5-3.8 (3H,m), 3.75-4.1 (3H, m), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35 (2H, s), 4.4 (1H, m), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like).
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.0-1.2 (2H, m), 1.55-1.8 (3H, m), 1.89 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.05-2.2 (3H, m), 2.55-2.8 (4H,m), 2.81 (6H, s), 3.33 (1H, m), 3.55-3.75 (5H, m), 3.86 (1H, m), 3.89 (3H, s), 4.37 (2H, br s), 6.29 (1H, s), 8.00 (1H, br t), 8.09 (1H, s). LC-MS, m/z; 468 (MH+).
実施例67における4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの代わりに対応するアミド化合物および対応する酸塩化物を用い、実施例67と同様に反応・処理して下記の表14〜16の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸又は塩酸で処理することによって塩を形成させた。
実施例67における4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの代わりにラセミ体又は光学活性な4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドおよび対応する酸塩化物を用い、実施例67と同様に反応・処理して表17の化合物をアモルファス状物又は固体として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
1.5フマル酸 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
(2)上記生成物232gとピロリジン1200mlの混合物を撹拌下、6時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣をクロロホルムに溶解、水、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム水溶液、水、続いて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して1−ピロリジンカルボニル−4−ピペリジンメタノール183.5gを淡褐色油状物として得た。この油状物は精製することなく次の工程に使用した。 LC-MS, m/z; 213 (MH+).
(3)上記生成物183.5g、4−ジメチルアミノピリジン2.1gおよびTEA131.1gの塩化メチレン1000ml溶液に塩化p−トルエンスルホニル198gを室温で少しずつ加え、終了後、2日間撹拌した。反応液を水、2N塩酸、2N水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して1−ピロリジンカルボニル−4−(p−トルエンスルホニルオキシメチル)ピペリジン215gを淡褐色固体として得た。LC-MS, m/z; 367 (MH+).
(4)上記生成物2.34g、4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−(2−モルホリニルメチル)ベンズアミド(S. Kato, et al., Chem. Pharm, Bull., (1995) 43, 699-702)2.0g、無水炭酸カリウム1.3g、ヨウ化カリウム0.1gおよびアセトニトリル80mlの混合物を撹拌下、23時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液を減圧乾固し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液:クロロホルム/メタノール=19/1〜9/1)で精製して得たアモルファス状固体をフマル酸で処理して標記化合物0.7gを粉状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.96-1.08 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.6-1.8 (7H, m), 1.8 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.04 (1H, t like), 2.16 (2H, d like, J = 6.4 Hz), 2.64-2.85 (4H, m), 3.2-3.3 (5H, m), 3.4-3.65 (5H, m), 3.81 (1H, d, J = 11 Hz), 4.07 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.95 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.62 (3H,s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t, J = 5.1 Hz).
N−[{4−(1−アセチル−4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.95-1.2 (2H, m), 1.6-2.0 (5H, m), 2.08 (3H, s), 2.16 (2H, d, J = 6.8 Hz), 2.45-2.7 (2H, m), 2.75 (1H, m), 3.0 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.35 (1H, m), 3.55-3.75 (3H, m), 3.79 (1H, br d, J = 13.5 Hz), 3.87 (1H,br d, J = 10.4 Hz), 4.29 (2H, s), 4.58 (1H, br d, J = 13.0 Hz), 4.78 (2H, t, J = 8.8 Hz), 7.62 (1H, br t like), 7.85 (1H, s).
1.5フマル酸 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−エトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 2.03 (1H, dd, J = 8.2, 11.4 Hz), 2.14 (2H, d like, J = 6.6 Hz), 2.67 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.77 (1H, d, J = 10.9 Hz), 2.93 (1H, t like, J = 12.4 Hz), 3.25 (1H, m), 3.35-3.65 (6H, m), 3.80 (2H, br t, J = 11.8 Hz), 3.95-4.2 (4H,m), 4.29 (1H, br t, J = 11.2 Hz), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (3H, s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t like, J = 5.0 Hz). LC-MS, m/z; 497 (MH+).
実施例142における4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの代わりに対応する原料化合物およびエトキシ酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例142と同様に反応・処理して表20〜23の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。一部のアモルファス状固体はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
実施例22における4−アミノ−N−[{4−[(1−(tert−ブトキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例22と同様の反応で下記表24の化合物をアモルファス状固体として得た。
フマル酸 4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.8-1.2 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.6-1.8 (4H, m), 2.01 (1H, td, J = 8.3, 2.9 Hz), 2.13 (2H, br d, J = 6.8 Hz), 2.64 (1H, br t, J = 13.0 Hz), 2.76 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 2.90 (2H, br t, J = 12.5 Hz), 3.2 (1H, m), 3.35-3.7 (4H, m), 3.81 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 3.95-4.1 (4H,m), 4.31 (1H, br d, J = 12.6 Hz), 4.4 (1H, br s), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (2H, s), 7.71 (1H, s), 8.07 (1H, t like, J = 5.1 Hz). LC-MS, m/z; 469 (MH+).
実施例196におけるN−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの代わりに対応する原料化合物を用い、実施例196と同様に反応・処理して下記表25の化合物をアモルファス状固体として得た。一部のアモルファス状固体は塩酸又はフマル酸で処理することによって塩を形成させた。
塩酸 4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.97-1.20 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.13 (1H, m), 2.63 (1H, br t, J = 12.0 Hz), 2.77 (1H, br q, J = 11.2 Hz), 2.90-3.10 (4H, m), 3.27-3.62 (6H, m), 3.62 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 3.84 (3H, s), 3.84-4.12 (3H,m), 4.06 (2H, d, J = 7.1 Hz), 4.31 (1H, br d, J = 11.5 Hz), 6.02 (2H, s), 6.49 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.09 (1H, t like, J = 7.7 Hz). LC-MS, m/z; 455 (MH+).
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.9-1.2 (2H, m), 1.55-2.0 (4H, m), 2.18 (3H, br d, J = 6.6 Hz), 2.55-2.85 (3H, m), 2.94 (1H, br d, J = 11.6 Hz), 3.04 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.35 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 3.5-3.8 (4H, m), 3.88 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 4.13 (2H, s), 4.43 (2H, s), 4.54 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.76 (2H, t, J = 8.7 Hz), 7.61 (1H, t like), 7.80 (1H, s). LC-MS, m/z; 467 (MH+).
1.5フマル酸 N−[{4−[(1−(N−アリル−N−メチルカルバモイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.95-1.0 (2H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.67 (3H, d like, J = 9.9 Hz), 1.82 (1H, t, J = 10.4 Hz), 2.03 (1H, t like, J = 9.7 Hz), 2.15 (2H, d like, J = 6.1 Hz), 2.55-2.75 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.76 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 3.2 (1H, m), 3.35-3.65 (6H,m), 3.66 (2H, d like, J = 5.5 Hz), 3.81 (1H, br d, J = 11.0 Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 5.14 (1H, s like), 5.18 (1H, d like, J = 5.3 Hz), 5.82 (1H, m), 5.94 (2H, s), 6.47 (1H, s), 6.63 (3H, s), 7.71 (1H, s), 8.09 (1H, t, J = 5.2 Hz). LC-MS, m/z; 508 (MH+).
(S)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(N−メトキシ−N−メチルカルバモイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.01-1.22 (2H, m), 1.51 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.62-1.85 (3H, m), 1.92 (1H, br t, J = 10.4 Hz), 2.05-2.25 (3H, m), 2.62 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 2.78 (3H,br q, J = 11.7 Hz), 2.84 (3H, s), 3.37 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.61-3.76 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 10.1 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.0-4.3 (2H, m), 4.33 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, br t). LC-MS, m/z; 498 (MH+).
(S)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−イミダゾールカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.1-1.3 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.7-2.0 (3H, m), 2.1-2.3 (4H, m), 2.62 (1H, br d, J = 10.6 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 11.2 Hz), 3.02 (2H, t like, J = 11.9 Hz), 3.4 (1H, m), 3.6-3.8 (3H, m), 3.87 (1H, br d, J = 9.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.0-4.25 (2H, m), 4.36 (2H, s), 6.27 (1H, s), 7.09 (1H, s), 7.19 (1H, s), 7.85 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 505 (MH+).
(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−〔(1−イミダゾールカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミドの製造:
(S)−4−アミノ−N−[{4−[(1−(1−アゼチジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 0.98-1.17 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.57-1.8 (3H, m), 1.91 (1H, br t, J = 10.4 Hz), 2.2-2.3 (3H, m), 2.21 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.57-2.7 (2H, m), 2.73 (2H,br d, J = 12.6 Hz), 3.35 (1H, m), 3.58-3.78 (3H, m), 3.78-3.92 (3H, m), 3.98 (4H, t, J = 7.7 Hz), 4.09 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.34 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 494 (MH+).
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−エチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.27 (2H, br q, J = 11.5 Hz), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.5 (1H, m), 1.6-2.3 (9H, m), 2.43 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.62 (1H, br d, J = 10.8 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 10.8 Hz), 2.98 (2H, br d, J = 11.0 Hz), 3.3 (1H, m), 3.6-3.75 (3H, m), 3.86 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.33 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 6.27 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, br t). LC-MS, m/z; 439 (MH+), 314.
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(3−フルオロベンジル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.12-1.33 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55-1.85 (4H, m), 1.85-2.04 (3H, m), 2.05-2.2 (3H, m), 2.62 (1H, br d, J = 11.7 Hz), 2.74 (1H, br d, J = 11.3 Hz), 2.85 (2H, br d, J = 11.5 Hz), 3.35 (1H, m), 3.48 (2H, s), 3.6-3.75 (3H, m), 3.85 (1H,m), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.32 (1H, br d, J = 6.8 Hz), 6.26 (1H, s), 6.92 (1H, m), 7.02-7.12 (2H, m), 7.26 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.23 (1H, t like). LC-MS, m/z; 519 (MH+).
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−シアノ−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.15-1.4 (2H, m), 1.50 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.6 (1H, m), 1.78 (2H, t, J = 16.1 Hz), 1.91 (1H, t, J = 10.5 Hz), 2.0-2.2 (3H, m), 2.59 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.71 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.99 (2H, td, J = 2.8, 12.5 Hz), 3.25-3.5 (3H, m), 3.58-3.76 (3H, m), 3.86 (1H, d like, J = 6.4 Hz), 4.08 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.37 (2H, s), 6.27 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.22 (1H, t like). LC-MS, m/z; 436 (MH+).
実施例142における4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドの代わりに対応する原料化合物およびエトキシ酢酸の代わりに対応するカルボン酸を用い、実施例142と同様に反応・処理して表26及び表27の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。
1H-NMR (DMSO-d6, δppm); 0.95-1.22 (2H, m), 1.67-1.80 (2H, m), 2.07 (1H, m), 2.63 (1H, br t, J = 12.7 Hz), 2.81 (1H, m), 2.90-3.12 (4H, m), 3.25-3.55 (6H, m), 3.64-3.82 (2H, m), 3.84 (3H,s), 3.93 (1H, m), 4.00-4.13 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.02 (2H, br s), 6.49 (1H, s), 7.70 (1H, s), 8.10 (1H, t like, J = 6.0 Hz), 9.37 (1H, br s). LC-MS, m/z; 455 (MH+). XRD ; 2θ=9.5、17.7、20.4、24.4、25.5°.
(S)−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミドおよび対応するカルボン酸化合物を用い、実施例142と同様の製造方法で表28の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。
(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−(4−ピペリジニルメチル)−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドおよび対応するカルボン酸化合物を用い、実施例142と同様の製造方法で表29の化合物をアモルファス状固体又は粉状物として得た。
(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミドの製造:
1H-NMR (CDCl3, δppm); 1.00-1.15 (2H, m), 1.70-1.92 (4H, m), 2.08-2.21 (3H, m), 2.55-2.83 (3H, m), 2.94 (1H, m), 3.06 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.34 (1H, m), 3.47 (1H, br d, J = 13.4 Hz), 3.62-3.76 (4H, m), 3.87 (1H, br d, J = 11.7 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.27 (2H, s), 4.57 (1H, br d, J = 13.2 Hz), 4.78 (2H, t, J = 9.0 Hz), 7.62 (1H, br s), 7.86 (1H, s).
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド(5g)、乳糖(80g)、コーンスターチ(30g)、結晶セルロース(25g)、ヒドロキシプロピルセルロース(3g)、軽質無水ケイ酸(0.7g)及びステアリン酸マグネシウム(1.3g)を常法により混合、造粒し、1錠あたり145 mgで打錠、1000錠を製する。
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド(10g)、乳糖(960g)、ヒドロキシプロピルセルロース(25g)及び軽質無水ケイ酸(5g)を常法により混合した後、散剤に製する。
Claims (27)
- 式(1):
R2は水素原子又はアルキル基を意味し、
R3は水素原子、アルキル基又はアルカノイル基を意味し、
R4は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味し、
Xは窒素原子又はCHを意味し、
R5及びR6は同一又は異なって、水素原子又はアルキル基を意味し、
hは1、2又は3を意味する。)
を意味し、
lは1、2又は3を意味し、
mは1又は2を意味し、
nは0、1又は2を意味し、
oは0〜3の整数を意味し、但しn及びoは同時に0ではなく、
Aは以下の(1)〜(6)の基:
(1)水素原子、シアノ基又はホルミル基;
(2)置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基又は置換されていてもよいアルキニル基;
(3)−COR7、−CSR7、−COOR7、−SO2R7又は−CO−COR7
(R7は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)、又は置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該へテロ環基は環上の炭素原子で結合している)を意味する);
(4)−CO−COOR8
(R8はアルキル基を意味する);
(5)−CONR9−OR10
(R9及びR10は同一もしくは異なって水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味する);及び
(6)−CONR12R13、−CSNR12R13又は−SO2NR12R13
(R12は水素原子又は前記R7における任意の基を意味し、R13は水素原子、アルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を意味するか;或いはR12及びR13は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい)からなる群から選択される基を意味し;
但し、A又はR7におけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の(a)〜(d)の基:
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基又はトリフルオロメチル基;
(b)−OR14、−SR14、−COR14、−COOR14、−O−COR14、−NR15−COR14、−NR15−COOR14、−NR15−SO2R14、−NR15R16又は−CONR15R16
(R14はそれぞれ以下の基:
(b’)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−OR17、−COOR17、−NR18−COR17、−NR18−COOR17、−NR18−SO2R17、−NR18R19又は−CONR18R19(ここに、R17はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、R18は水素原子又はアルキル基を表し、R19はアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはR18及びR19は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい)から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
R15はそれぞれ水素原子、又は上記(b’)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表し、
R16はそれぞれ上記(b’)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基を表すか、或いはR15及びR16は結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよい);
(c)−R20、−OR20又は−NR15−COR20
(R15は前記と同義であり、R20は置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基を表す);及び
(d)−R21、−OR21、−COR21、−SR21、−SO2R21又は−NR15−COR21
(R15は前記と同義であり、R21は置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す)
からなる群から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
シクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の(e)の基:
(e)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基又はオキソ基
から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基、又は飽和もしくは不飽和の単環性含窒素ヘテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記(e)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、
環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の(f)の基:
(f)アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
で置換されていてもよく;
アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の(g)〜(i)の基:
(g)ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−(CH2)2−O−又は−O−CH2−O−;
(h)−R14、−OR14、−SR14、−COR14、−COOR14、−O−COR14、−NR15−COR14、−NR15−COOR14、−NR15−SO2R14、−NR15R16又は−CONR15R16
(R14、R15及びR16は前記と同義である);及び
(i)フェニル基又はフェノキシ基(ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される、同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
で表される化合物又はその薬学上許容される塩。 - R1が塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味し、R4がアルキル基を意味し、R5及びR6が同一もしくは異なって水素原子又はメチル基を意味する、請求項1記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R4がメチル基、エチル基、プロピル基又はイソプロピル基を意味する、請求項2記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R2が水素原子を意味し、R3が水素原子又はメチル基を意味する、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R2及びR3が水素原子を意味する、請求項4に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- lが1又は2を意味し、mが1又は2を意味し、nが1又は2を意味し、oが1又は2を意味する、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- R1が塩素原子又は臭素原子を意味し、R2及びR3が水素原子を意味し、R4がメチル基又はエチル基を意味し、R5及びR6が水素原子を意味し、hが1を意味し、lが1を意味し、mが1を意味し、nが2を意味し、oが1を意味する、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- Aが
(1−1)水素原子、シアノ基もしくはホルミル基;又は
(2−1)アルキル基、もしくはフェニル基で置換されたアルキル基(ここに、フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、アルコキシ基、アルカノイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基及びカルボキシ基からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
を意味する、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(3−1)−COR7a、−COOR7a、−SO2R7a又は−CO−COR7a
[ここに、R7aは置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基を意味し;
但し、R7aにおけるアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基が置換されている場合、該アルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は以下の(a−1)〜(d−1)の基:
(a−1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基又はカルバモイル基;
(b−1)−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a、−NR15aR16a又は−CONR15aR16a
(R14aはアルキル基を表し、R15aは水素原子又はアルキル基を表し、R16aはアルキル基を表すか、或いはR15a及びR16aは結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、飽和の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);
(c−1)シクロアルキル基(当該シクロアルキル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)、単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(当該飽和へテロ環基上の炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基から選択される、同一もしくは異なる1から5個の置換基で置換されてもよく、当該飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);及び
(d−1)−R21a又は−NR15a−COR21a
(R15aは前記と同義であり、R21aはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−NR15a−COR14a又は−NR15aR16a(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおけるシクロアルキル基又はシクロアルケニル基が置換されている場合、該シクロアルキル基及びシクロアルケニル基は以下の(e−1)の基:
(e−1)ハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基
から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおける置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、及び置換されていてもよい単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基において、環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子は上記(e−1)から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子は以下の(f−1)の基:
(f−1)アルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基
から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R7aにおけるアリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の基:
(g−1)ハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミノ基、カルバモイル基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基又はシアノ基;
(h−1)−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a、−O−COR14a、−NR15a−COR14a、−NR15a−COOR14a又は−NR15aR16a
(R14a、R15a及びR16aは前記と同義である);及び
(i−1)フェニル基又はフェノキシ基(ここに、フェニル基及びフェノキシ基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基及びアルコキシ基からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい);
からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(3−2)−SO2R7b
[ここに、R7bはアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換されたアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−R14b、−OR14b、−COR14b、−COOR14b及び−O−COR14b(R14bはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項9に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - R7bが炭素数1〜3のアルキル基である、請求項10に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- Aが
(3−3)−COR7c又は−CO−COR7c
[ここに、R7cは置換されていてもよいアルキル基又は置換されていてもよいアルケニル基をを意味し;
但し、R7cにおけるアルキル基又はアルケニル基が置換されている場合、該アルキル基及びアルケニル基が以下の(a−2)〜(d−2)の基:
(a−2)ヒドロキシ基、ハロゲン原子、カルバモイル基又はシアノ基;
(b−2)−OR14c、−COR14c、−COOR14c、−O−COR14c、−NR15c−COR14c、−NR15cR16c又は−CONR15cR16c(ここに、R14c及びR16cは同一もしくは異なるアルキル基を表し、R15cは水素原子又はアルキル基を表す);
(c−2)シクロアルキル基又は単環性もしくは2環性の飽和へテロ環基(ここに、当該単環性又は2環性の飽和へテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい);及び
(d−2)−R21c又は−NR15c−COR21c(ここに、R15cは前記と同義であり、R21cはアリール基又はヘテロアリール基を表し、該アリール基及びヘテロアリール基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、シアノ基、−R14c、−OR14c及び−COR14c(R14cは前記と同義である)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい)
からなる群から選択される1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項9に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - R7cが以下の(a−3)及び(b−3)の基:
(a−3)ヒドロキシ基、カルバモイル基又はシアノ基;及び
(b−3)−OR14d、−COR14d、−COOR14d、−O−COR14d、−NR15d−COR14d、−NR15dR16d又は−CONR15dR16d(ここに、R14d及びR16dは同一もしくは異なる炭素数1〜3のアルキル基を表し、R15dは水素原子又は炭素数1〜3のアルキル基を表す)
からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数1〜3のアルキル基、又は前記(a−3)及び(b−3)からなる群から選択される基で置換されていてもよい炭素数2〜3のアルケニル基である、請求項12に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(3−4)−COR7d
[ここに、R7dは置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいシクロアルケニル基、置換されていてもよい単環性もしくは2環性の非芳香族性の不飽和へテロ環基、又は置換されていてもよい単環性の飽和へテロ環基を意味し;
但し、これらの基の環上の炭素原子が置換されている場合、該炭素原子はハロゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基又はアルコキシ基から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく、これらの基の環上の窒素原子が置換されている場合、該窒素原子はアルキル基、アルカノイル基、アルコキシカルボニル基又はアルキルスルホニル基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項9に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(3−5)−COR7e
[ここに、R7eは置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を意味し;
但し、アリール基又はヘテロアリール基が置換されている場合、該アリール基及びヘテロアリール基は以下の(g−2)〜(i−2)の基:
(g−2)ハロゲン原子、アミノ基、カルバモイル基又はシアノ基;
(h−2)−R14e、−OR14e、−O−COR14e、−NR15e−COR14e、−NR15e−COOR14e又は−NR15eR16e(ここに、R14e及びR16eは同一もしくは異なるアルキル基を表し、R15eは水素原子又はアルキル基を表す);及び
(i−2)フェニル基又はフェノキシ基
からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項9に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(3−6)−COOR7f
[ここに、R7fはアルキル基、アルケニル基又は置換されていてもよいフェニル基を意味し;
但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、−R14f、−OR14f及び−COR14f(R14fはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項9に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - R7fが炭素数1〜3のアルキル基又は炭素数2〜3のアルケニル基である、請求項16に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。
- Aが
(6−1)−CONR12aR13a、−CSNR12aR13a又は−SO2NR12aR13a
[ここに、R12aは水素原子、炭素数1〜3のアルキル基、炭素数2〜3のアルケニル基、炭素数2〜3のアルコキシカルボニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、置換されていてもよいフェニル基で置換された炭素数1〜3のアルキル基、又は置換されていてもよいフェニル基を意味し、但し、フェニル基が置換されている場合、該フェニル基はハロゲン原子、ニトロ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アミノ基、カルバモイル基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a及び−O−COR14a(R14aはアルキル基を意味する)からなる群から選択される同一もしくは異なる1〜5個の置換基で置換されていてもよく;
R13aは水素原子又はアルキル基を意味するか、或いはR12a及びR13aは結合して、隣接する窒素原子とともに、1〜3個の窒素原子、1個の酸素原子及び1個の硫黄原子からなる群から選択される1〜3個のヘテロ原子を含む、置換されていてもよい飽和又は不飽和の4〜6員の単環性含窒素ヘテロ環基を形成していてもよく、当該単環性含窒素ヘテロ環基上の窒素原子はアルキル基、アルカノイル基又はアルコキシカルボニル基で置換されていてもよい]
を意味する、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - R12a及びR13aが同一もしくは異なる炭素数1〜3のアルキル基を意味するか;
R12aが置換されていてもよいフェニル基(ここに、フェニル基は1〜2個のハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、ハロアルキル基、アミノ基、カルバモイル基、−R14a、−OR14a、−COR14a、−COOR14a又は−O−COR14a(R14aはアルキル基を意味する)で置換されていてもよい)を意味し、R13aが水素原子を意味するか;又は
R12a及びR13aが結合して、隣接する窒素原子とともに、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基又はイミダゾリル基を形成する、請求項18に記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - Aが
(5−1)−CONR9a−OR10a
[ここに、R9a及びR10aは同一もしくは異なるアルキル基を意味する]
を意味する、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩。 - 以下の化合物からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学上許容される塩:
4−アミノ−N−[{4−[(1−(1−アゼチジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル)]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−ピロリジンカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルチオカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルスルファモイル−4−ピペリジニル)メチル)−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルスルファモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−イソプロポキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジエチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジイソプロピルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
6−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシピリジン−3−カルボキサミド;
N−[{4−[(1−アリルメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル] −4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−ピロリジンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−エチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−フェニルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メトキシフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−トリフルオロメチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−(3−アセチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3,5−ジメチルフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3,4−ジクロロフェニル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−ベンジルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メチルベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2,4−ジクロロベンジル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−フェネチル)カルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(1−プロポキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−アリルオキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−イソブトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−フェノキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メトキシフェノキシカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
N−[{4−[(1−アセトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−シクロペンテンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2−シクロプロピルビニルカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−[2−(フラン−2−イル)ビニルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−[2−(チオフェン−2−イル)ビニルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(3−ブテンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(5−ヘキセンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(1,3−ブタジエンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(1,5−ヘキサジエンカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−[1−(1−プロピン)カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メトキシカルボニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−ベンゾイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(3−フルオロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(3−ブロモベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(4−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−エチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[(1−(tert−ブチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−ヒドロキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−ヒドロキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(2−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(2−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(3−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−(4−アセトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(3−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(2−フェノキシベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(3−ジメチルアミノベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(4−ジメチルアミノベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−メトキシカルボニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−フェニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−N−[{4−[1(−(4−アミノ−3−クロロフェニルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(2−フランカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−(1−イミダゾールカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−[ (1,2−ジヒドロベンゾフラン−7−イル)カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−[ (5−メチルチオフェン−2−イル) カルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−[(S)−2−テトラヒドロフリルカルボニル]−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−メトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−メトキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル)−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−[{4−[(1−(4−ピペリジニルメチルカルボニル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド。
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−−N−[{4−[(1−ベンゾイルアミノアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]5−クロロ−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−シアノアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(3−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−((S)−2−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(3−テトラヒドロフリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(1,2−ジオキソプロピル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(4−オキサゾリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−2−メトキシ−N−{[4−{[1−(3−トリアゾリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}ベンズアミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(4−シアノベンゾイル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド;
N−[{4−[(1−アセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−4−アミノ−5−クロロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;
4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−(3−テトラヒドロフリルカルボニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド;及び
4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2,3−ジヒドロベンゾ[b]フラン−7−カルボキサミド。 - モルホリニル基の2位の炭素の立体配置がSである、請求項21に記載の化合物。
- (S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ジメチルカルバモイル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−エトキシベンズアミド。
- (S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−メタンスルホニル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド。
- (S)−4−アミノ−5−クロロ−2−エトキシ−N−[{4−[(1−(4−メチルベンゾイル)−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]ベンズアミド。
- 臭化水素酸(S)−4−アミノ−5−クロロ−N−[{4−[(1−ヒドロキシアセチル−4−ピペリジニル)メチル]−2−モルホリニル}メチル]−2−メトキシベンズアミド2水和物。
- (S)−4−アミノ−5−クロロ−N−{[4−{[1−((S)−2−メトキシプロピオニル)−4−ピペリジニル]メチル}−2−モルホリニル]メチル}−2−メトキシベンズアミド。
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