JP2008308493A

JP2008308493A - New catechol derivative, pharmaceutical composition containing the same and use thereof

Info

Publication number: JP2008308493A
Application number: JP2008126726A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Nishimura; 俊洋西村; Takehiro Ishikawa; 健宏石川; Hitoshi Inoue; 仁史井上; Nobuyuki Tanaka; 信之田中; Hideyuki Muranaka; 秀幸村仲
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2007-05-17
Filing date: 2008-05-14
Publication date: 2008-12-25

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a new compound having COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibition action. <P>SOLUTION: A compound expressed by general formula (I) (wherein R<SP>1</SP>and R<SP>2</SP>express each H, a lower acyl, a lower alkoxycarbonyl or the like; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>express each H, a lower alkyl, an aryl which may be substituted or an aroyl which may be substituted; A expresses a bond or a lower alkylene; R<SP>5</SP>, R<SP>6</SP>, R<SP>7</SP>, R<SP>8</SP>and R<SP>9</SP>express each H, a halogen, a lower alkyl, a lower haloalkyl, a cycloalkyl, a lower alkoxy or the like) or its pharmacologically permissible salt, a pharmaceutical composition containing thereof and use thereof are provided. The compound of the invention has excellent COMT inhibition action, therefore it is useful as a therapeutic or preventive agent for Parkinson's disease and the like. <P>COPYRIGHT: (C)2009,JPO&INPIT

Description

本発明は、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害作用を有する新規なカテコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途に関する。 The present invention relates to a novel catechol derivative having a catechol-O-methyltransferase inhibitory action, a pharmaceutical composition containing it, and uses thereof.

パーキンソン病は中高年齢者に好発する進行性の神経変性疾患であり、高齢化社会の進展とともにその患者数が増加している。パーキンソン病は、安静時振戦、固縮、無動、姿勢反射障害などの協調性運動機能障害を主症状とする疾患であり、その病因は中脳黒質ドパミン性神経細胞の変性による線条体ドパミンの欠乏に起因すると考えられている。このようなことから、パーキンソン病の治療薬として、Ｌ−ドパおよびドパミンレセプター刺激薬などが使用されている。 Parkinson's disease is a progressive neurodegenerative disease that frequently occurs in middle-aged and elderly people, and the number of patients is increasing with the progress of an aging society. Parkinson's disease is a disease whose main symptoms are coordinated motor dysfunction such as resting tremor, rigidity, ataxia, and postural reflex disorder, and its etiology is striae due to degeneration of midbrain dopaminergic neurons. It is believed to be due to a lack of body dopamine. For this reason, L-dopa and dopamine receptor stimulants are used as therapeutic agents for Parkinson's disease.

Ｌ−ドパは、ドパミンの前駆物質であり、脳内でドパミンに代謝されて効果を示す薬剤であるが、血中半減期が非常に短い欠点を有する。そのため、Ｌ−ドパは、通常Ｌ−ドパの代謝酵素阻害剤である、末梢性芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤および／またはカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤とともに使用されている。カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴと称する）は、その補酵素であるＳ−アデノシル−Ｌ−メチオニンからカテコール基質へのメチル基の転送を触媒する酵素であり、この酵素を阻害することによりＬ−ドパから３−Ｏ−メチル−Ｌ−ドパへの代謝が阻害され、Ｌ−ドパの血中半減期が増加し、さらには血液脳関門を透過するＬ−ドパ量が増加することが知られている。このようにＣＯＭＴ阻害剤は、Ｌ−ドパと一緒に投与することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることが知られている（例えば、非特許文献１参照）。 L-dopa is a precursor of dopamine and is a drug that is metabolized to dopamine in the brain and has an effect, but has a drawback that its blood half-life is very short. Therefore, L-dopa is commonly used with peripheral aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitors and / or catechol-O-methyltransferase inhibitors, which are L-dopa metabolic enzyme inhibitors. Catechol-O-methyltransferase (hereinafter referred to as COMT) is an enzyme that catalyzes the transfer of a methyl group from its coenzyme S-adenosyl-L-methionine to a catechol substrate, and by inhibiting this enzyme Metabolism of L-dopa to 3-O-methyl-L-dopa is inhibited, the blood half-life of L-dopa increases, and the amount of L-dopa penetrating the blood brain barrier increases. It is known to do. Thus, it is known that a COMT inhibitor increases the bioavailability of L-dopa and prolongs its action time when administered together with L-dopa (for example, non-patented). Reference 1).

ＣＯＭＴ阻害剤は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献２参照）。ＣＯＭＴ阻害剤は、また、うつ病の治療薬として有用であると期待されている（例えば、非特許文献３参照）。 A COMT inhibitor is also expected to be useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion (see, for example, Non-Patent Document 2). COMT inhibitors are also expected to be useful as therapeutic agents for depression (see, for example, Non-Patent Document 3).

近年、種々のＣＯＭＴ阻害剤が報告されている。今日まで知られている最も強力なＣＯＭＴ阻害剤は、トルカポン（３，４−ジヒドロキシ−４’−メチル−５−ニトロベンゾフェノン，特許文献１参照）およびエンタカポン（（Ｅ）−２−シアノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロフェニル）アクリルアミド，特許文献２参照）であり、これら２剤がパーキンソン病患者に使用されている。しかしながら、トルカポンは、重篤な肝機能障害が認められたことから、厳重な肝機能の監視下での投与が必要とされている（例えば、非特許文献５参照）。また、エンタカポンは、トルカポンに比べて効果が弱く、さらに作用持続時間が短い問題点を有している（例えば、非特許文献６参照）。このようなことから、安全性が高く、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する、新規なＣＯＭＴ阻害剤が望まれている。 In recent years, various COMT inhibitors have been reported. The most potent COMT inhibitors known to date are tolcapone (3,4-dihydroxy-4′-methyl-5-nitrobenzophenone, see US Pat. No. 6,057,049) and entacapone ((E) -2-cyano-N, N-diethyl-3- (3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl) acrylamide, see Patent Document 2), and these two agents are used in Parkinson's disease patients. However, since tolcapone has been observed to have severe liver dysfunction, it needs to be administered under strict monitoring of liver function (see Non-Patent Document 5, for example). Further, entacapone has a problem that its effect is weaker than that of tolcapone, and further has a short action duration (see, for example, Non-Patent Document 6). Therefore, a novel COMT inhibitor having high safety and a strong COMT inhibitory action is desired.

Borgulya J.らは、ＣＯＭＴ阻害作用を有するカテコール誘導体として、５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールを報告している（例えば、非特許文献４参照）。しかしながら当該化合物のＣＯＭＴ阻害活性は十分ではない。
Nutt J.G.ら，「Lancet」, 1998年, 351巻, 9111号, p.1221-1222 Eklof A.C.ら, 「Kidney Int.」, 1997年, 52巻, 3号, p.742-747 Moreau J.L.ら, 「Behav. Pharmacol.」, 1994年, 5巻, 3号, p.344-350 Borgulya J.ら，「Helvetica Chimica Acta」， 1989年， 72巻， p.952-968 Benabou R.ら, 「Expert Opin. Drug Saf.」, 2003年, 2巻, 3号, p.263-267 Forsberg M.ら, 「J. Pharmacol. Exp. Ther.」, 2003年, 304巻, 2号, p.498-506 欧州特許出願公開第２３７９２９号明細書英国特許出願公開第２２００１０９号明細書 Borgulya J. et al. Reported 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol as a catechol derivative having a COMT inhibitory action (see, for example, Non-Patent Document 4). However, the COMT inhibitory activity of the compound is not sufficient.
Nutt JG et al., “Lancet”, 1998, 351, 9111, p.1221-1222 Eklof AC et al., "Kidney Int.", 1997, 52, 3, p.742-747 Moreau JL et al., “Behav. Pharmacol.”, 1994, 5 (3), p.344-350 Borgulya J. et al., “Helvetica Chimica Acta”, 1989, 72, p.952-968 Benabou R. et al., "Expert Opin. Drug Saf.", 2003, Vol. 2, No. 3, p.263-267 Forsberg M. et al., "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 2003, 304, 2, 498-506 European Patent Application No. 237929 British Patent Application No. 2200109

本発明の目的は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有し、好ましくは高い安全性を有する新規な化合物を提供することである。 The object of the present invention is to provide a novel compound having a strong COMT inhibitory action and preferably having a high safety.

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、一般式（Ｉ）で表されるカテコール誘導体が、優れたＣＯＭＴ阻害作用し、さらには高い安全性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that the catechol derivative represented by the general formula (I) has an excellent COMT inhibitory action and further has high safety. The present invention has been completed.

すなわち、本発明は、一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｒ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩に関する。 That is, the present invention relates to the general formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ and R ⁴ are each independently the following a) to d):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) unsubstituted or group consisting of: an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group, or d) unsubstituted Or a group consisting of: an aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group;
A is a bond or a lower alkylene group;
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently the following a) to s):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) a nitro group,
q) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >,
r) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² , or s) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected by
Alternatively, when two of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are adjacent, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C Forming a group represented by (O) -NH-C (O)-, or -CH = CH-CH = CH-;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤に関する。 The present invention also relates to a catechol-O-methyltransferase inhibitor comprising as an active ingredient the compound described in general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.

また、本発明は、一般式（I）に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬に関する。 The present invention also provides a compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The present invention relates to a combined medicine.

一般式（Ｉ）で表される化合物において、下記の用語は、特に断らない限り、以下の意味を有する。 In the compound represented by the general formula (I), the following terms have the following meanings unless otherwise specified.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９においては、フッ素原子または塩素原子が好適である。 The “halogen atom” represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. In R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.

「低級アルキル基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert−ペンチル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などが挙げられる。Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１１およびＲ^１２においては、Ｃ_１−４アルキルが好適であり、メチル基がさらに好適である “Lower alkyl group” means a linear or branched C _1-6 alkyl group, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, Examples thereof include tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, isohexyl group and the like. In R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹¹ and R ¹² , C _1-4 alkyl is preferable, and a methyl group is more preferable.

「ハロ低級アルキル基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基などが挙げられ、好適にはジフルオロメチル基またはトリフルオロメチル基である。 The “halo lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, and examples thereof include a fluoromethyl group, a difluoromethyl group, a trifluoromethyl group, 2, 2, A 2-trifluoroethyl group is exemplified, and a difluoromethyl group or a trifluoromethyl group is preferred.

「シクロアルキル基」とは、３〜７員の飽和環状炭化水素を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基およびシクロヘプチル基が挙げられる。 The “cycloalkyl group” means a 3 to 7-membered saturated cyclic hydrocarbon, and examples thereof include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, and a cycloheptyl group.

「低級アルコキシ基」とは、直鎖または分岐鎖状のＣ_１−６アルコキシ基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられる。Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９においては、Ｃ_１−４アルコキシが好適であり、メトキシ基がさらに好適である。 “Lower alkoxy group” means a linear or branched C _1-6 alkoxy group, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group. Tert-butoxy group, pentyloxy group, hexyloxy group and the like. In R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ , C _1-4 alkoxy is preferable, and a methoxy group is more preferable.

「ハロ低級アルコキシ基」とは、１〜３個の同種または異種のハロゲン原子で置換された低級アルコキシ基を意味し、例えば、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基などが挙げられる。 The “halo lower alkoxy group” means a lower alkoxy group substituted with 1 to 3 of the same or different halogen atoms, such as a difluoromethoxy group, a trifluoromethoxy group, 2,2,2-trifluoro. An ethoxy group etc. are mentioned.

「ヒドロキシ低級アルキル基」とは、水酸基で置換された低級アルキル基を意味し、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１，１−ジメチルメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基などが挙げられる。 “Hydroxy lower alkyl group” means a lower alkyl group substituted with a hydroxyl group, for example, hydroxymethyl group, 1-hydroxyethyl group, 1-hydroxy-1,1-dimethylmethyl group, 2-hydroxyethyl group. , 2-hydroxy-2-methylpropyl group, 3-hydroxypropyl group and the like.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、（低級アルコキシ）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec-ブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基、ペンチルオキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基などが挙げられる。 The “lower alkoxycarbonyl group” means a group represented by (lower alkoxy) —CO—, and includes, for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxy Examples include a carbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexyloxycarbonyl group and the like.

「シクロアルキルオキシカルボニル基」とは、（シクロアルキル）−Ｏ−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基などを意味する。 The “cycloalkyloxycarbonyl group” means a group represented by (cycloalkyl) -O—CO—, and means, for example, a cyclopentyloxycarbonyl group, a cyclohexyloxycarbonyl group or the like.

「低級アシル基」とは、（低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）−で表される基を意味し、例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、バレリル基、イソバレリル基などが挙げられる。 "Lower acyl group" means a group represented by (lower alkyl) -C (O)-, for example, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, pivaloyl group, valeryl group, isovaleryl group, etc. Is mentioned.

「低級アルキルスルホニル基」とは、（低級アルキル）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、例えば、メタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、ペンタンスルホニル基、ヘキサンスルホニル基などが挙げられ、好適にはメタンスルホニル基である。 “Lower alkylsulfonyl group” means a group represented by (lower alkyl) -SO ₂ —, for example, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, propanesulfonyl group, butanesulfonyl group, pentanesulfonyl group, hexanesulfonyl A methanesulfonyl group is preferable.

「アリール基」とは、炭素数６〜１０個の芳香族炭化水素を意味し、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基が挙げられ、好適にはフェニル基である。 The “aryl group” means an aromatic hydrocarbon having 6 to 10 carbon atoms, and includes a phenyl group, a 1-naphthyl group, and a 2-naphthyl group, and is preferably a phenyl group.

「アラルキル基」とは、アリール基で置換された低級アルキル基を意味し、ベンジル基、フェネチル基、１−フェニルエチル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。 “Aralkyl group” means a lower alkyl group substituted with an aryl group, and examples thereof include a benzyl group, a phenethyl group, a 1-phenylethyl group, a 3-phenylpropyl group, a 4-phenylbutyl group, and a naphthylmethyl group. It is done.

「アロイル基」とは、（アリール）−ＣＯ−で表される基を意味し、例えば、ベンゾイル基、１−ナフチルカルボニル基、２−ナフチルカルボニル基などが挙げられ、好適にはベンゾイル基である。 The “aroyl group” means a group represented by (aryl) -CO—, and examples thereof include a benzoyl group, 1-naphthylcarbonyl group, 2-naphthylcarbonyl group, and the like, preferably a benzoyl group. .

「アリールスルホニル基」とは、（アリール）−ＳＯ_２−で表される基を意味し、好適にはベンゼンスルホニル基である。 The “arylsulfonyl group” means a group represented by (aryl) —SO ₂ —, and is preferably a benzenesulfonyl group.

「環状アミノ基」とは、環内に−ＮＨ−、−Ｏ−または−Ｓ−を含んでもよい、５〜７員の環状アミンを意味し、例えば、１−ピロリジル基、ピペリジノ基、ピペラジノ基、モルホリノ基、チオモルホリノ基などが挙げられる。当該環状アミノ基は、必要に応じて１〜２個の低級アルキル基で置換されてもよい。 “Cyclic amino group” means a 5- to 7-membered cyclic amine which may contain —NH—, —O— or —S— in the ring. For example, 1-pyrrolidyl group, piperidino group, piperazino group , Morpholino groups, thiomorpholino groups, and the like. The cyclic amino group may be optionally substituted with 1 to 2 lower alkyl groups.

「低級アルキレン基」とは、炭素数１〜６を有する、２価の直鎖または分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。当該低級アルキレン基の具体例として、例えば、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−、−ＣＨ（ＣＨ_３）−、−ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｃ（ＣＨ_３）_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ_２−、−Ｃ（ＣＨ_３）_２ＣＨ_２ＣＨ（ＣＨ_３）−などの基が挙げられる。Ａにおける好適な低級アルキレン基は、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−である。 The “lower alkylene group” means a divalent linear or branched saturated hydrocarbon chain having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples of the lower alkylene group, _{_{_{_{e.g., -CH 2 -, - CH 2}}}} CH 2 -, - CH (CH 3) -, - CH (CH 3) CH 2 -, - CH 2 CH (CH 3) - , —C (CH ₃ ) ₂ —, —C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ —, —CH ₂ C (CH ₃ ) ₂ —, —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —, —C (CH ₃ ) ₂ CH ₂ _{_{_{CH 2 -, - C (CH}}} 3) 2 CH 2 CH (CH 3) - is like groups. A preferred lower alkylene group for A is —CH ₂ —, —CH ₂ CH ₂ — or —CH ₂ CH ₂ CH ₂ —.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において１つまたはそれ以上の不斉炭素原子が存在する場合、本発明は各々の不斉炭素原子がＲ配置の化合物、Ｓ配置の化合物、およびそれらの任意の組み合せの化合物のいずれも包含する。またそれらのラセミ化合物、ラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物が本発明の範囲に含まれる。本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物において幾何学異性が存在する場合、本発明はその幾何学異性体のいずれも包含する。さらに本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物には、水和物やエタノール等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。 When one or more asymmetric carbon atoms are present in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention relates to a compound in which each asymmetric carbon atom is in the R configuration, a compound in the S configuration, and Any of those combinations of compounds are included. Also included within the scope of the present invention are those racemates, racemic mixtures, single enantiomers and diastereomeric mixtures. When geometric isomerism exists in the compound represented by the general formula (I) of the present invention, the present invention includes any of the geometric isomers. Furthermore, the compound represented by the general formula (I) of the present invention includes solvates with pharmaceutically acceptable solvents such as hydrates and ethanol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、塩の形態で存在することができる。このような塩としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの鉱酸との酸付加塩、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、プロピオン酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、酪酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、炭酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等の無機塩基との塩、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、リジン等の有機塩基との塩を挙げることができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can exist in the form of a salt. Such salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid Acid with organic acids such as p-toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, aspartic acid Examples thereof include salts with inorganic bases such as addition salts, sodium salts, potassium salts and calcium salts, and salts with organic bases such as triethylamine, piperidine, morpholine and lysine.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物のひとつの実施態様において、
Ｒ^１およびＲ^２は、好ましくは、水素原子であり；
Ｒ^３は、好ましくは、水素原子であり、
Ｒ^４は、好ましくは、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり、
さらに好ましくは、Ｒ^３およびＲ^４は、水素原子であり；
Ａは、好ましくは、結合、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−であり、さらに好ましくは、結合であり；あるいは
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、好ましくは、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し、
さらに好ましくは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、またはニトロ基である。 In one embodiment of the compound represented by the general formula (I) of the present invention,
R ¹ and R ² are preferably hydrogen atoms;
R ³ is preferably a hydrogen atom,
R ⁴ is preferably the following a) to d):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) unsubstituted or group consisting of: an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group, or d) unsubstituted Or a group consisting of: an aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group;
More preferably, R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms;
A is preferably a _{_{bond, -CH 2 -, - CH 2}} CH 2 - or _-CH 2 _CH 2 CH ₂ - and, even more preferably, a bond; or ^{^{^{R 5, R 6, R 7}}} , R ⁸ and R ⁹ are preferably each independently the following a) to l):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a hydroxy group,
g) a carboxy group,
h) a lower alkoxycarbonyl group,
i) a cyano group,
j) a nitro group,
k) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >, or l) The group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from
Alternatively, when two of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are adjacent, they are bonded to form —O (CH ₂ ) _m O—, or —CH═CH—CH═CH—. A group represented by
More preferably, R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, or a nitro group.

本発明の好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子である。 In a preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３は、水素原子であり、
Ｒ^４は、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である。 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ is a hydrogen atom,
R ⁴ represents the following a) to d):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) unsubstituted or group consisting of: an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group, or d) unsubstituted Alternatively, a group consisting of the following: an aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group.

本発明のさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素原子であり、 In a further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms;

本発明のなおさらに好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素原子であり、
Ａは、結合である。 In a still further preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms;
A is a bond.

本発明の特に好ましい実施態様では、
Ｒ^１およびＲ^２は、水素原子であり、
Ｒ^３およびＲ^４は、水素原子であり、
Ａは、結合であり、
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する。 In a particularly preferred embodiment of the invention,
R ¹ and R ² are hydrogen atoms;
R ³ and R ⁴ are hydrogen atoms;
A is a bond,
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently the following a) to l):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a hydroxy group,
g) a carboxy group,
h) a lower alkoxycarbonyl group,
i) a cyano group,
j) a nitro group,
k) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >, or l) The group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from
Alternatively, when two of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are adjacent, they are bonded to form —O (CH ₂ ) _m O—, or —CH═CH—CH═CH—. To form a group represented by

本発明の好ましい実施態様の具体例は、以下からなる群から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩である：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール。 Specific examples of preferred embodiments of the present invention are compounds selected from the group consisting of: or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
5- (3-chlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
3-nitro-5- (4-methylphenylmethanesulfonyl) benzene-1,2-diol;
3-nitro-5- (3-methylphenylmethanesulfonyl) benzene-1,2-diol;
5- (2,3-dichlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol;
3-nitro-5- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene-1,2-diol; and 5- (3-chloro-4-methylphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2- Diol.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物は、スキーム１〜６に示す方法により製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by the methods shown in Schemes 1-6.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９およびＡは、前記と同義であり；Ｌ^１は臭素原子、ヨウ素原子、塩素原子、メタンスルホニルオキシ基などの脱離基を表し；Ｒ^２０は、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基または−ＣＯＮＲ^１１Ｒ^１２を表し、Ｂｎはベンジル基を表す。）

Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ and A are as defined above; L ¹ is a bromine atom, iodine atom, chlorine atom, methanesulfonyloxy group R ²⁰ represents a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group or —CONR ¹¹ R ¹² , and Bn represents a benzyl group.

工程１−１
アリールチオール（X）と化合物（XI）とを、不活性溶媒中、塩基の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 1-1
A thioether derivative (XII) is obtained by condensing arylthiol (X) and compound (XI) in the presence of a base in an inert solvent. Examples of the inert solvent used in this reaction include 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and the like. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程１−２
チオエーテル誘導体（XII）を、適切な溶媒中、酸化剤を用いて酸化することにより、スルホン誘導体（XIII）が得られる。本反応に用いられる溶媒としては、例えば、塩化メチレン、アセトン、酢酸、水などが挙げられる。酸化剤としては、例えば、ｍ−クロロ過安息香酸、オキソン（登録商標）、過酸化水素水、過ホウ酸ナトリウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 1-2
The sulfone derivative (XIII) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XII) in an appropriate solvent using an oxidizing agent. Examples of the solvent used in this reaction include methylene chloride, acetone, acetic acid, water, and the like. Examples of the oxidizing agent include m-chloroperbenzoic acid, oxone (registered trademark), hydrogen peroxide solution, sodium perborate and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程１−３
スルホン誘導体（XIII）のベンジル基を、適切な溶媒（例えば、塩化メチレン、酢酸、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、三臭化ホウ素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 1-3
The benzyl group of the sulfone derivative (XIII) in an appropriate solvent (eg, methylene chloride, acetic acid, toluene, etc.), acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, boron tribromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) To remove the nitrocatechol derivative (Ia). The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

工程１−４
化合物（Ia）を、アシル化剤を用いてアシル化することにより、化合物（Ib）が得られる。このようなアシル化は、当業者には周知であり、例えば、T.W.GreeneおよびP.G.H.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」第４版に記載された方法に従って行うことができる。 Step 1-4
Compound (Ib) is obtained by acylating compound (Ia) with an acylating agent. Such acylation is well known to those skilled in the art and can be performed, for example, according to the methods described in TWGreene and PGHWuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, 4th edition.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＡおよびＬ^１は、前記と同義である。）

(In the formula, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , A and L ¹ are as defined above.)

工程２−１
アリールチオール（XIV）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XV）が得られる。 Step 2-1
The thioether derivative (XV) is obtained by condensing arylthiol (XIV) and compound (XI) in the same manner as in Step 1-1.

工程２−２
チオエーテル誘導体（XV）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XVI）が得られる。 Step 2-2
The sulfone derivative (XVI) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XV) in the same manner as in Step 1-2.

工程２−３
スルホン誘導体(XVI)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（Ia）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、酢酸エチル、ピリジン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、塩化アルミニウム−ピリジンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、２０℃〜１２０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、１時間〜２４時間である。 Step 2-3
Compound (Ia) is obtained by demethylating the sulfone derivative (XVI) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include ethyl acetate, pyridine, 1,4-dioxane and the like. Examples of the demethylating agent include aluminum chloride-pyridine. The reaction temperature is usually 20 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.

工程３−１
アリールチオール（XVII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XVIII）が得られる。 Step 3-1
The thioether derivative (XVIII) is obtained by condensing the aryl thiol (XVII) and the compound (XI) in the same manner as in Step 1-1.

工程３−２
チオエーテル誘導体（XVIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XIX）が得られる。 Step 3-2
The sulfone derivative (XIX) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XVIII) in the same manner as in Step 1-2.

工程３−３
スルホン誘導体(XIX)のメトキシ基を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより、化合物(Ia)が得られる。 Step 3-3
Compound (Ia) is obtained by demethylating the methoxy group of the sulfone derivative (XIX) in the same manner as in Step 2-3.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＢｎおよびＡは前記と同義であり、Ｌ^２は臭素原子、ヨウ素原子などの脱離基を表す。）

(Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , Bn and A are as defined above, and L ² represents a leaving group such as a bromine atom and an iodine atom) .)

工程４−１
チオール（XXI）および化合物(XX)を、不活性溶媒中、塩基、金属触媒および配位子の存在下に縮合させることにより、チオエーテル誘導体（XII）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ−メチルピロリジノン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、１，２−ジメトキシエタン、トルエンなどが挙げられる。塩基としては、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸カリウム、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。金属触媒としては、例えば、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ヨウ化第一銅などが挙げられる。配位子としては、例えば、（オキシジ−２，１−フェニレン）ビス（ジフェニルホスフィン）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，１’−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミンなどが挙げられる。その反応温度は、通常、８０℃〜１３０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、１時間〜２４時間である。
以下、工程１−２および１−３と同様にして、酸化、脱ベンジル化を行うことにより、チオエーテル誘導体（XII）を化合物(Ia)に変換することができる。 Step 4-1
A thioether derivative (XII) is obtained by condensing thiol (XXI) and compound (XX) in an inert solvent in the presence of a base, a metal catalyst and a ligand. Examples of the inert solvent used in this reaction include N-methylpyrrolidinone, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, 1,2-dimethoxyethane, toluene and the like. Examples of the base include sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, potassium carbonate, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like. Examples of the metal catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), cuprous iodide and the like. Examples of the ligand include (oxydi-2,1-phenylene) bis (diphenylphosphine), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,1′-bis (diisopropylphosphino) ferrocene, trans -1,2-cyclohexanediamine and the like. The reaction temperature is usually from 80 ° C. to 130 ° C., and the reaction time is usually from 1 hour to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.
Hereinafter, the thioether derivative (XII) can be converted to the compound (Ia) by performing oxidation and debenzylation in the same manner as in Steps 1-2 and 1-3.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ａ、ＢｎおよびＬ^１は、前記と同義である。）

(In the formula, R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , A, Bn and L ¹ are as defined above.)

工程５−１
アリールチオール（XXII）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXIII）が得られる。 Step 5-1
The thioether derivative (XXIII) is obtained by condensing arylthiol (XXII) and compound (XI) in the same manner as in Step 1-1.

工程５−２
チオエーテル誘導体（XXIII）を、工程１−２と同様にして酸化することにより、スルホン誘導体（XXIV）が得られる。 Step 5-2
The sulfone derivative (XXIV) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXIII) in the same manner as in Step 1-2.

工程５−３
スルホン誘導体（XXIV）のベンジル基を、不活性溶媒（例えば、エタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなど）中、水素雰囲気下、金属触媒（例えば、パラジウム炭素、酸化白金など）の存在下に除去することにより、フェノール誘導体（XXV）が得られる。その反応温度は、通常、室温〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常、３０分〜１２時間である。
また、この脱ベンジル化は、スルホン誘導体（XXIV）を、不活性溶媒（例えば、塩化メチレン、トルエンなど）中、酸またはルイス酸（例えば、臭化水素、塩化アルミニウム、四塩化チタンなど）を用いて処理することによっても行うこともできる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１５分〜２４時間である。 Step 5-3
The benzyl group of the sulfone derivative (XXIV) is placed in an inert solvent (eg, ethanol, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, etc.) in a hydrogen atmosphere and in the presence of a metal catalyst (eg, palladium carbon, platinum oxide, etc.). Removal of the phenol derivative (XXV) is obtained. The reaction temperature is usually from room temperature to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material and solvent used, the reaction temperature, and the like.
This debenzylation is carried out by using sulfone derivative (XXIV) with an acid or Lewis acid (eg, hydrogen bromide, aluminum chloride, titanium tetrachloride, etc.) in an inert solvent (eg, methylene chloride, toluene, etc.). It can also be done by processing. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 15 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程５−４
フェノール誘導体（XXV）を、不活性溶媒中、ニトロ化剤を用いニトロ化することにより、ニトロフェノール誘導体(XIX)が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、酢酸エチル、酢酸、テトラヒドロフランなどが挙げられる。ニトロ化剤としては、例えば、硝酸、発煙硝酸、テトラフルオロホウ酸ニトロニウムなどが挙げられる。その反応温度は、通常、−２０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜１２時間である。
以下、ニトロフェノール誘導体(XIX)を、工程２−３と同様にして脱メチル化することにより化合物（Ia）が得られる。 Step 5-4
Nitrophenol derivative (XIX) is obtained by nitrating phenol derivative (XXV) in an inert solvent using a nitrating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate, acetic acid, tetrahydrofuran and the like. Examples of the nitrating agent include nitric acid, fuming nitric acid, nitronium tetrafluoroborate, and the like. The reaction temperature is usually from −20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 12 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.
Hereinafter, the compound (Ia) is obtained by demethylating the nitrophenol derivative (XIX) in the same manner as in Step 2-3.

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、ＡおよびＬ^１は前記と同義であり、Ｐ^１はt-ブチルジフェニルシリル（ｔ−ＢｕＰｈ_２Ｓｉ）またはメトキシメチル（ＭＯＭ）を表す。）

(Wherein R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , A and L ¹ are as defined above, and P ¹ is t-butyldiphenylsilyl (t-BuPh ₂ Si ) Or methoxymethyl (MOM).

工程６−１
アリールチオール（XXVI）と化合物（XI）を、工程１−１と同様にして縮合させることによりチオエーテル誘導体（XXVII）が得られる。 Step 6-1
The thioether derivative (XXVII) is obtained by condensing the aryl thiol (XXVI) and the compound (XI) in the same manner as in Step 1-1.

工程６−２
チオエーテル誘導体（XXVII）を、工程１−２と同様にして酸化することによりスルホン誘導体（XXVIII）が得られる。 Step 6-2
The sulfone derivative (XXVIII) is obtained by oxidizing the thioether derivative (XXVII) in the same manner as in Step 1-2.

工程６−３
スルホン誘導体(XXVIII)を、不活性溶媒中、脱メチル化剤を用いて脱メチル化することにより、化合物（XXIX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、塩化メチレンなどが挙げられる。脱メチル化剤としては、例えば、三臭化ホウ素、三塩化ホウ素などが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、５分〜２４時間である。 Step 6-3
Compound (XXIX) is obtained by demethylating sulfone derivative (XXVIII) in an inert solvent using a demethylating agent. Examples of the inert solvent used in this reaction include methylene chloride. Examples of the demethylating agent include boron tribromide and boron trichloride. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature, and the like.

工程６−４
カテコール誘導体(XXIX)を、不活性溶媒中、塩基の存在下に保護化剤を用いて保護することにより、化合物（XXX）が得られる。本反応に用いられる不活性溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどが挙げられる。塩基としては、例えば、イミダゾール、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンなどが挙げられる。保護化剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン、クロロメチルメチルエーテルなどが挙げられる。その反応温度は、通常、０℃〜８０℃であり、反応時間は、使用する原料物質や溶媒、反応温度などにより異なるが、通常、３０分〜２４時間である。 Step 6-4
The catechol derivative (XXIX) is protected with a protecting agent in the presence of a base in an inert solvent to give compound (XXX). Examples of the inert solvent used in this reaction include N, N-dimethylformamide, ethyl acetate and the like. Examples of the base include imidazole, N, N-diisopropylethylamine, triethylamine and the like. Examples of the protecting agent include tert-butylchlorodiphenylsilane, chloromethyl methyl ether, and the like. The reaction temperature is usually from 0 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 30 minutes to 24 hours, although it varies depending on the raw material used, solvent, reaction temperature and the like.

工程６−５
化合物(XXX)を、工程５−４と同様にしてニトロ化することによりニトロフェノール誘導体(XXXI)が得られる。 Step 6-5
Compound (XXX) is nitrated in the same manner as in Step 5-4 to give a nitrophenol derivative (XXXI).

工程６−６
ニトロフェノール誘導体(XXXI)の保護基を適切な溶媒（例えば、エタノール、酢酸エチルなど）中、酸（例えば、濃塩酸など）またはルイス酸（例えば、テトラブチルアンモニウムフルオリドなど）を用いて除去することにより、ニトロカテコール誘導体（Ia）が得られる。その反応温度は、通常、０℃〜１００℃であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度等により異なるが、通常１時間〜１０時間である。 Step 6-6
The protecting group of the nitrophenol derivative (XXXI) is removed using an acid (eg, concentrated hydrochloric acid) or a Lewis acid (eg, tetrabutylammonium fluoride) in a suitable solvent (eg, ethanol, ethyl acetate, etc.) As a result, a nitrocatechol derivative (Ia) is obtained. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 1 hour to 10 hours, although it varies depending on the raw material used, the solvent, the reaction temperature and the like.

上記に示したスキームは、本発明の化合物またはその製造中間体を製造するための方法のいくつかの例示であり、当業者には容易に理解され得るようにこれらのスキームの様々な改変が可能である。 The schemes shown above are several examples of methods for preparing the compounds of the present invention or their intermediates, and various modifications of these schemes are possible as will be readily understood by those skilled in the art. It is.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物、および当該化合物を製造するために使用される中間体は、必要に応じて、当該分野の当業者には周知の単離・精製手段である溶媒抽出、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー、分取高速液体クロマトグラフィーなどの操作を行うことにより、単離・精製することができる。 The compound represented by the general formula (I) of the present invention and the intermediate used for producing the compound are isolation / purification means well known to those skilled in the art, if necessary. Isolation and purification can be performed by performing operations such as solvent extraction, crystallization, recrystallization, chromatography, preparative high performance liquid chromatography and the like.

このようにして製造される本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するのでパーキンソン病の治療または予防薬として有用であり、好適にはＬ−ドパと組み合わせて使用される。また、本発明の化合物およびＬ−ドパと、芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤とを組み合わせて使用してもよい。本発明のＣＯＭＴ阻害剤と組み合わせて使用できる芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤としては、例えば、カルビドパ、ベンセラジドなどが挙げられる。
また、必要に応じて、ＣＯＭＴ阻害剤およびＬ−ドパ以外のパーキンソン治療剤をさらに組み合わせて使用してもよい。このようなパーキンソン病治療薬としては、例えば、ドロキシドパ、メレボドパ、スレオドプス；ドパミンＤ_２受容体アゴニスト（例えば、カベルゴリン、メシル酸ブロモクリプチン、テルグリド、塩酸タリペキソール、塩酸ロピニロール、メシル酸ペルゴリド、塩酸プラミペキソール、ロチゴチンなど）；抗コリン剤（例えば、プロフェナミン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸マザチコール、ピペリデン、塩酸ピロヘプチン、塩酸メチキセンなど）；アデノシンＡ_２Ａ拮抗剤（例えば、イストラデフィリンなど）；ＮＭＤＡ拮抗剤（例えば、ブジピンなど）；モノアミンオキシダーゼＢ阻害剤（例えば、塩酸セレギリン、メシル酸ラサギリン、メシル酸サフィナミドなど）；ゾニサミド；塩酸アマンタジンなどが挙げられる。 The compound of the present invention thus produced has an excellent COMT inhibitory action and thus is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, and is preferably used in combination with L-dopa. Further, the compound of the present invention and L-dopa may be used in combination with an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. Examples of the aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor that can be used in combination with the COMT inhibitor of the present invention include carbidopa and benserazide.
Further, if necessary, a Parkinson therapeutic agent other than the COMT inhibitor and L-DOPA may be used in combination. Examples of such Parkinson's disease therapeutic agents include droxidopa, melevodopa, throdops; dopamine D ₂ receptor agonists (eg cabergoline, bromocriptine mesylate, terguride, talipexol hydrochloride, ropinirole mesilate, pergolide mesylate, pramipexole hydrochloride, rotigotine, etc. ); Anticholinergic agents (eg, prophenamine, trihexyphenidyl hydrochloride, masaticol hydrochloride, piperidene, pyroheptin hydrochloride, methixene hydrochloride, etc.); adenosine A _2A antagonists (eg, istradefylline); NMDA antagonists (eg, Monodioxidase B inhibitors (for example, selegiline hydrochloride, rasagiline mesylate, safinamide mesylate, etc.); zonisamide; amantadine hydrochloride, etc.

本発明の化合物は、また、うつ病の治療または予防薬として有用である。本発明の化合物は、また、尿中ナトリウム***促進作用を有するので高血圧症の治療薬として有用である。 The compounds of the present invention are also useful as therapeutic or prophylactic agents for depression. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for hypertension because it has an action of promoting urinary sodium excretion.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物は、用法に応じ種々の剤型のものが使用される。このような剤型としては例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ剤、錠剤、カプセル剤、注射剤、液剤、軟膏剤、坐剤、貼付剤などを挙げることができ、経口または非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition containing the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient is used in various dosage forms depending on the usage. Examples of such dosage forms include powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, solutions, ointments, suppositories, patches and the like, orally or parenterally. Administered.

これらの医薬組成物は、その剤型に応じ製剤学的に公知の手法により、適切な賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、希釈剤、緩衝剤、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈・溶解することにより調剤することができる。 These pharmaceutical compositions are prepared according to pharmacologically known methods depending on the dosage form, using appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives. It can be prepared by mixing or diluting / dissolving appropriately with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, and solubilizing agents.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩の投与量は、患者の年齢、性別、体重、疾患および治療の程度等により適宜決定されるが、経口投与の場合成人１日当たり約１０ｍｇ〜約３０００ｍｇの範囲で、非経口投与の場合は、成人１日当たり約５ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で、一回または数回に分けて適宜投与することができる。 The dose of the compound represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof is appropriately determined depending on the age, sex, weight, disease, degree of treatment, etc. of the patient. In the case of parenteral administration in the range of about 10 mg to about 3000 mg per day for an adult, it can be appropriately administered once or divided into several times within the range of about 5 mg to about 1000 mg per day for an adult.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬は、これらの有効成分を一緒に含有する製剤、またはこれらの有効成分の各々を別々に製剤化した製剤として投与することができる。別々に製剤化した場合、それらの製剤を別々にまたは同時に投与することができる。また、別々に製剤化した場合、それらの製剤を使用時に希釈剤などを用いて混合し、同時に投与することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The resulting medicament can be administered as a formulation containing these active ingredients together or as a formulation in which each of these active ingredients is formulated separately. When formulated separately, the formulations can be administered separately or simultaneously. Moreover, when it formulates separately, those formulations can be mixed using a diluent etc. at the time of use, and can be administered simultaneously.

本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬において、薬剤の配合比は、患者の年齢、性別、および体重、症状、投与時間、剤形、投与方法、薬剤の組み合わせなどにより、適宜選択することができる。 A combination of the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. In such a medicament, the compounding ratio of the drugs can be appropriately selected depending on the age, sex and weight of the patient, symptoms, administration time, dosage form, administration method, combination of drugs, and the like.

本発明の化合物は、強力なＣＯＭＴ阻害作用を有する。また、本発明の化合物は、肝への影響が軽微であり、高い安全性を有する。従って本発明の化合物は、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用であり、特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させることができるので、パーキンソン病の治療または予防に好適である。 The compound of the present invention has a strong COMT inhibitory action. In addition, the compound of the present invention has a slight effect on the liver and has high safety. Therefore, the compound of the present invention is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression, and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, Since the bioavailability can be increased, it is suitable for the treatment or prevention of Parkinson's disease.

本発明の内容を以下の参考例、実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの内容に限定されるものではない。 The contents of the present invention will be described in more detail with reference to the following reference examples, examples and test examples, but the present invention is not limited to these contents.

参考例１−１
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(7.62g)およびメタノール(120mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(13.4g)を分割して加え、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。２−ベンジルオキシフェノール(8.76mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１．５時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、表題化合物(10.5g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：5.14(2H, s), 5.87(1H, s), 6.95-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 1-1
To a mixture of 2-benzyloxy-4-thiocyanatophenol ammonium thiocyanate (7.62 g) and methanol (120 mL), N-chlorosuccinimide (13.4 g) was added in portions under ice-cooling and the mixture was added. Was stirred at the same temperature for 1 hour. 2-Benzyloxyphenol (8.76 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature for 1.5 hours. Aqueous sodium hydrogen carbonate solution was slowly added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with water and brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 4/1) to give the title compound (10.5 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 5.14 (2H, s), 5.87 (1H, s), 6.95-7.00 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m )

参考例１−２
２−メトキシ−４−チオシアナトフェノール
アンモニウムチオシアナート(3.04g)およびメタノール(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、Ｎ−クロロコハク酸イミド(5.34g)を分割して加え、その混合物を同温度にて４０分間撹拌した。２−メトキシフェノール(2.20mL)を滴下して、その混合物を同温度にて１時間撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり加えて反応を停止させ、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をアミノプロピルシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：１０〜５０％メタノール−塩化メチレンのグラジエント溶出）で精製して、表題化合物(2.55g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.95(3H, s), 5.83(1H, br), 6.90-7.00(1H, m), 7.00-7.15(2H, m) Reference Example 1-2
To a mixture of 2-methoxy-4-thiocyanatophenol ammonium thiocyanate (3.04 g) and methanol (60 mL), N-chlorosuccinimide (5.34 g) was added in portions under ice-cooling stirring, and the mixture was added. The mixture was stirred at the same temperature for 40 minutes. 2-Methoxyphenol (2.20 mL) was added dropwise and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was quenched by slowly adding aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was washed successively with an aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentrating under reduced pressure was purified by aminopropyl silica gel column chromatography (elution solvent: 10-50% methanol-methylene chloride gradient elution) to obtain the title compound (2.55 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.95 (3H, s), 5.83 (1H, br), 6.90-7.00 (1H, m), 7.00-7.15 (2H, m)

参考例２−１
２−ベンジルオキシ−４−ブロモフェノール
２−ベンジルオキシフェノール(3.00g)、メタノール(90mL)および塩化メチレン(60mL)の混合物に、氷冷撹拌下、テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド(7.23g)を加え、その混合物を徐々に室温まで昇温して１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルと１０％クエン酸水溶液との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(4.09g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：5.08(2H, s), 5.58(1H, s), 6.80-6.85(1H, m), 6.95-7.10(2H, m), 7.30-7.50(5H, m) Reference Example 2-1
2-Benzyloxy-4-bromophenol To a mixture of 2-benzyloxyphenol (3.00 g), methanol (90 mL) and methylene chloride (60 mL) was added tetra-N-butylammonium tribromide (7.23 g) under ice-cooling and stirring. The mixture was gradually warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The residue obtained by concentrating the reaction mixture under reduced pressure was partitioned between diethyl ether and 10% aqueous citric acid solution. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (4.09 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 5.08 (2H, s), 5.58 (1H, s), 6.80-6.85 (1H, m), 6.95-7.10 (2H, m), 7.30-7.50 (5H, m )

参考例３−１
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール
２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノール（参考例１−１）(1.00g)および塩化メチレン(26mL)の混合物に、室温撹拌下、発煙硝酸(0.174mL)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２５分間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(1.07g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：5.24(2H, s), 7.30-7.50(6H, m), 7.90-7.95(1H, m), 10.90(1H, s) Reference Example 3-1
2-Benzyloxy-6-nitro-4-thiocyanatophenol 2-Benzyloxy-4-thiocyanatophenol (Reference Example 1-1) (1.00 g) and methylene chloride (26 mL) were stirred at room temperature. Fuming nitric acid (0.174 mL) was added slowly and the mixture was stirred at the same temperature for 25 minutes. The reaction mixture was diluted with water and the mixture was extracted with methylene chloride. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (1.07 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 5.24 (2H, s), 7.30-7.50 (6H, m), 7.90-7.95 (1H, m), 10.90 (1H, s)

２−ベンジルオキシ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例３−１と同様の方法により、参考例３−２〜参考例３−３を合成した。これらを表１示した。 Reference Example 3-2 to Reference Example 3-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 3-1, using the corresponding phenol instead of 2-benzyloxy-4-thiocyanatophenol. These are shown in Table 1.

参考例３−２〜参考例３−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 3-2 and Reference Example 3-3 are shown below.

参考例３−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.01(3H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.90-8.00(1H, m), 10.92(1H, s) Reference Example 3-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.01 (3H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 10.92 (1H, s)

参考例３−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：5.27(2H, s), 7.30-7.45(3H, m), 7.45-7.60(3H, m), 7.60-7.65(1H, m), 10.66(1H, s) Reference Example 3-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.27 (2H, s), 7.30-7.45 (3H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 10.66 (1H , s)

参考例４−１
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン
２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノール（参考例３−１）(6.29g)、水酸化カリウム(1.75g)、水(6.3mL)および塩化メチレン(63mL)の混合物に、室温撹拌下、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.37g)次いでベンジルブロミド(7.42mL)を加えて、その混合物を同温度にて１１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を2mol/L塩酸、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／４混合溶液で粉砕後、固体を濾取、ヘキサンで洗浄し、表題化合物(7.32g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：5.20(2H, s), 5.21(2H, s), 7.25-7.55(12H, m) Reference Example 4-1
1,2-bisbenzyloxy-3-nitro-5-thiocyanatobenzene 2-benzyloxy-6-nitro-4-thiocyanatophenol (Reference Example 3-1) (6.29 g), potassium hydroxide (1.75 g) To a mixture of water (6.3 mL) and methylene chloride (63 mL), benzyltriethylammonium chloride (2.37 g) and then benzyl bromide (7.42 mL) were added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 11 hours. Stir. The reaction mixture was partitioned between diethyl ether and water. The organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid, 2 mol / L sodium hydroxide aqueous solution and sodium bicarbonate aqueous solution, and dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was pulverized with a mixed solution of diethyl ether / hexane = 1/4, and the solid was collected by filtration and washed with hexane to obtain the title compound (7.32 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 5.20 (2H, s), 5.21 (2H, s), 7.25-7.55 (12H, m)

２−ベンジルオキシ−６−ニトロ−４−チオシアナトフェノールの代わりに対応するニトロフェノール、およびベンジルブロミドの代わりに対応するアルキル化剤を用い参考例４−１と同様の方法により、参考例４−２〜参考例４−３を合成した。これらを表２に示した。 Reference Example 4 was prepared in the same manner as in Reference Example 4-1, using the corresponding nitrophenol instead of 2-benzyloxy-6-nitro-4-thiocyanatophenol, and the corresponding alkylating agent instead of benzyl bromide. -2 to Reference Example 4-3 were synthesized. These are shown in Table 2.

参考例４−２〜参考例４−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 4-2 to Reference Example 4-3 are shown below.

参考例４−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.98(3H, s), 4.01(3H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.45-7.55(1H, m) Reference Example 4-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.98 (3H, s), 4.01 (3H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.45-7.55 (1H, m)

参考例４−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：5.09(2H, s), 5.31(2H, s), 7.20-7.50(8H, m), 7.50-7.60(2H, m), 7.65-7.80(2H, m) Reference Example 4-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 5.09 (2H, s), 5.31 (2H, s), 7.20-7.50 (8H, m), 7.50-7.60 (2H, m), 7.65-7.80 (2H, m )

参考例５−１
３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンチオール
１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼン（参考例４−１）(3.80g)およびエタノール(60mL)の混合物に、室温撹拌下、0.02mol/Lのリン酸二水素カリウム水溶液(15mL)を加えた。ジチオスレイトール(2.99g)を加えた後、その混合物を還流下３時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(3.48g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.58(1H, s), 5.13(2H, s), 5.14(2H, s), 7.05-7.15(1H, m), 7.25-7.50(11H, m) Reference Example 5-1
3,4-bisbenzyloxy-5-nitrobenzenethiol 1,2-bisbenzyloxy-3-nitro-5-thiocyanatobenzene (Reference Example 4-1) (3.80 g) and ethanol (60 mL) Under stirring at room temperature, 0.02 mol / L potassium dihydrogen phosphate aqueous solution (15 mL) was added. Dithiothreitol (2.99 g) was added and the mixture was stirred under reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water. The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (3.48 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.58 (1H, s), 5.13 (2H, s), 5.14 (2H, s), 7.05-7.15 (1H, m), 7.25-7.50 (11H, m)

１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロ−５−チオシアナトベンゼンの代わりに対応するチオシアナトベンゼンを用い参考例５−１と同様の方法により、参考例５−２〜参考例５−３を合成した。これらを表３に示した。 In the same manner as in Reference Example 5-1, using the corresponding thiocyanatobenzene instead of 1,2-bisbenzyloxy-3-nitro-5-thiocyanatobenzene, Reference Example 5-2 to Reference Example 5- 3 was synthesized. These are shown in Table 3.

参考例５−２〜参考例５−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 5-2 to Reference Example 5-3 are shown below.

参考例５−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.55 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.05 (1H, d, J=1.9Hz), 7.68 (1H, d, J=1.9Hz), 10.66 (1H, s) Reference Example 5-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.55 (1H, s), 3.94 (3H, s), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.9 Hz), 10.66 (1H, s)

参考例５−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.59(1H, s), 3.91(3H, s), 3.94(3H, s), 6.95-7.05(1H, m), 7.20-7.30(1H, m) Reference Example 5-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.59 (1H, s), 3.91 (3H, s), 3.94 (3H, s), 6.95-7.05 (1H, m), 7.20-7.30 (1H, m)

参考例６−１
１，２，５−トリクロロ−３−クロロメチルベンゼン
（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノール(367mg)およびトルエン(5mL)の混合物に、室温撹拌下、塩化チオニル(0.73mL)を加え、その混合物を６０℃に昇温して２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣にトルエンを加え減圧濃縮する操作を２回繰り返し、表題化合物を得た。 Reference Example 6-1
To a mixture of 1,2,5-trichloro-3-chloromethylbenzene (2,3,5-trichlorophenyl) methanol (367 mg) and toluene (5 mL) was added thionyl chloride (0.73 mL) with stirring at room temperature. The mixture was heated to 60 ° C. and stirred for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the operation of adding toluene to the resulting residue and concentrating under reduced pressure was repeated twice to obtain the title compound.

（２，３，５−トリクロロフェニル）メタノールの代わりに（２，４，６−トリクロロフェニル）メタノールを用い参考例６−１と同様の方法により、参考例６−２を合成した。これらを表４に示した。 Reference Example 6-2 was synthesized by the same method as Reference Example 6-1 using (2,4,6-trichlorophenyl) methanol instead of (2,3,5-trichlorophenyl) methanol. These are shown in Table 4.

参考例７−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン
３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオール（参考例５−３）(162mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(3mL)の混合物に、室温撹拌下、炭酸カリウム(156mg)次いで１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン(224mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。水を加え、混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物(383mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.77(3H, s), 3.94(3H, s), 4.12(2H, s), 6.80-6.90(1H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.50-7.60(2H, m) Reference Example 7-1
1,2-dimethoxy-3-nitro-5- (4-trifluoromethylbenzylsulfanyl) benzene 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzenethiol (Reference Example 5-3) (162 mg) and N, N-dimethylformamide ( 3 mL), potassium carbonate (156 mg) and then 1-bromomethyl-4-trifluoromethylbenzene (224 mg) were added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. Water was added and the mixture was extracted with diethyl ether. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (383 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.77 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.12 (2H, s), 6.80-6.90 (1H, m), 7.25-7.35 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.50-7.60 (2H, m)

３，４−ジメトキシ−５−ニトロベンゼンチオールの代わりに対応するベンゼンチオール、およびアラルキルハライドまたはアラルキルメシラートを用い参考例７−１と同様の方法により、参考例７−２〜参考例７−４５を合成した。これらを表５に示した。 Reference Example 7-2 to Reference Example 7-45 were prepared in the same manner as in Reference Example 7-1 using the corresponding benzenethiol instead of 3,4-dimethoxy-5-nitrobenzenethiol, and aralkyl halide or aralkyl mesylate. Synthesized. These are shown in Table 5.

参考例８−１
１−ベンジルオキシ−４−ベンジルスルファニル−２−メトキシベンゼン
１−ベンジルオキシ−４−ブロモ−２−メトキシベンゼン(1.3g)およびテトラヒドロフラン(15mL)の混合物に、−７８℃で撹拌下、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム(1.44mol/Lペンタン溶液、3.33mL)を加えた。２分間撹拌した後、硫黄(223mg)を加え、その混合物を同温度にて更に１．５時間撹拌した。室温に昇温後、反応混合物に2mol/L塩酸を加えて反応を停止させ、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。得られた残渣およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(15mL)の混合物に、室温撹拌下、水(0.16mL)およびトリブチルホスファン(1.77g)を加え、その混合物を２分間撹拌した。炭酸カリウム(2.41g)次いでベンジルブロミド(2.99g)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に水、酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L塩酸、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製して、表題化合物(1.2g)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 3.99(2H, s), 5.12(2H, s), 6.70-6.80(2H, m), 6.80-6.90(1H, m), 7.15-7.45(10H, m) Reference Example 8-1
1-Benzyloxy-4-benzylsulfanyl-2-methoxybenzene To a mixture of 1-benzyloxy-4-bromo-2-methoxybenzene (1.3 g) and tetrahydrofuran (15 mL) was stirred at -78 ° C under tert-butyl. Lithium (1.44 mol / L pentane solution, 3.33 mL) was added. After stirring for 2 minutes, sulfur (223 mg) was added and the mixture was stirred at the same temperature for an additional 1.5 hours. After raising the temperature to room temperature, 2 mol / L hydrochloric acid was added to the reaction mixture to stop the reaction, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. To a mixture of the obtained residue and N, N-dimethylformamide (15 mL), water (0.16 mL) and tributylphosphane (1.77 g) were added with stirring at room temperature, and the mixture was stirred for 2 minutes. Potassium carbonate (2.41 g) and then benzyl bromide (2.99 g) were added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Water, ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L hydrochloric acid and brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 8/1) to give the title compound (1.2 g).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 3.99 (2H, s), 5.12 (2H, s), 6.70-6.80 (2H, m), 6.80-6.90 (1H, m), 7.15-7.45 (10H, m)

参考例９−１
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−ブロモ−３−ニトロベンゼン（参考例４−３）(290mg)、（４−メトキシフェニル）メタンチオール(0.197mL)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(26mg)、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン(62mg) 、トリエチルアミン (0.195mL)およびＮ−メチルピロリジノン(2.1mL)の混合物を１０６℃で２時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して表題化合物(149mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.81(3H, s), 4.03(2H, s), 5.02(2H, s), 5.13(2H, s), 6.75-6.90(2H, m), 6.95-7.05(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.45(11H, m) Reference Example 9-1
1,2-bisbenzyloxy-5- (4-methoxybenzylsulfanyl) -3-nitrobenzene 1,2-bisbenzyloxy-5-bromo-3-nitrobenzene (Reference Example 4-3) (290 mg), (4- Methoxyphenyl) methanethiol (0.197 mL), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (26 mg), 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene (62 mg), triethylamine (0.195 mL) and N-methyl A mixture of pyrrolidinone (2.1 mL) was heated and stirred at 106 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 9/1) to give the title compound (149 mg). Obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, s), 5.02 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.75-6.90 (2H, m), 6.95- 7.05 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.45 (11H, m)

参考例１０−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４２）、１，４−ジオキサン(20mL)およびメタノール(5mL)の混合物に、室温撹拌下、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加えた。同温度にて２時間撹拌した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸を加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(529mg)を得た。 Reference Example 10-1
4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoic acid methyl 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoate (Reference Example 7-42), 1 To a mixture of 1,4-dioxane (20 mL) and methanol (5 mL) was added 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (5 mL) with stirring at room temperature. After stirring at the same temperature for 2 hours, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, 2 mol / L hydrochloric acid was added, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with a mixed solution of methylene chloride / hexane = 1/1, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent to obtain the title compound (529 mg).

４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチルの代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸メチル（参考例７−４３）を用い参考例１０−１と同様の方法により、参考例１０−２を合成した。これらを表６に示した。 Instead of methyl 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoate, methyl 3- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoate (Reference Example 7- Reference Example 10-2 was synthesized by the same method as Reference Example 10-1 using 43). These are shown in Table 6.

参考例１１−１
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−１）(301mg)、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート(624mg)、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール(81mg)および塩化メチレン(5mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ジメチルアミン塩酸塩(245mg)、次いでトリエチルアミン(0.67mL)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチルおよび2mol/L塩酸を加えた。分取した有機層を2mol/L水酸化ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、表題化合物を得た。 Reference Example 11-1
4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) N, N-dimethylbenzamide 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoic acid (Reference Example 10-1) ) (301 mg), benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (624 mg), 1-hydroxybenzotriazole (81 mg) and methylene chloride (5 mL) were mixed with dimethylamine under ice-cooling and stirring. Hydrochloride (245 mg) was added followed by triethylamine (0.67 mL) and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. Ethyl acetate and 2 mol / L hydrochloric acid were added to the reaction mixture. The separated organic layer was washed successively with 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution, aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound.

４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸の代わりに３−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロフェニルスルファニルメチル）安息香酸（参考例１０−２）を用い参考例１１−１と同様の方法により、参考例１１−２を合成した。これらを表７に示した。 3- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoic acid instead of 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrophenylsulfanylmethyl) benzoic acid (Reference Example 10-2) Reference Example 11-2 was synthesized in the same manner as in Reference Example 11-1. These are shown in Table 7.

参考例１２−１
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン
アセトン(3.8mL)、水(0.77mL)、１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼン（参考例７−１）(281mg)および炭酸水素ナトリウム(313mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.39g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えた。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(202mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.75(3H, s), 4.04(3H, s), 4.40(2H, s), 7.00-7.10(1H, m), 7.25-7.35(2H, m), 7.55-7.65(2H, m), 7.65-7.75(1H, m) Reference Example 12-1
1,2-dimethoxy-3-nitro-5- (4-trifluoromethylphenylmethanesulfonyl) benzene acetone (3.8 mL), water (0.77 mL), 1,2-dimethoxy-3-nitro-5- (4- To a mixture of trifluoromethylbenzylsulfanyl) benzene (Reference Example 7-1) (281 mg) and sodium hydrogen carbonate (313 mg), Oxone (1.39 g) was slowly added with stirring at room temperature, and the mixture was added at the same temperature. For 2 hours. Water and ethyl acetate were added to the reaction mixture. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was triturated with diethyl ether, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent to give the title compound (202 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.75 (3H, s), 4.04 (3H, s), 4.40 (2H, s), 7.00-7.10 (1H, m), 7.25-7.35 (2H, m), 7.55-7.65 (2H, m), 7.65-7.75 (1H, m)

１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルベンジルスルファニル）ベンゼンの代わりに対応するスルフィドを用い参考例１２−１と同様の方法により、参考例１２−２〜参考例１２−４１および参考例１２−４４〜参考例１２−４８を合成した。これらを表８に示した。 Reference Example 12-2 to Reference Example 12 were carried out in the same manner as Reference Example 12-1, using the corresponding sulfide instead of 1,2-dimethoxy-3-nitro-5- (4-trifluoromethylbenzylsulfanyl) benzene. -41 and Reference Example 12-44 to Reference Example 12-48 were synthesized. These are shown in Table 8.

参考例１２−４２
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，３，５−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４０）(561mg)および塩化メチレン(8mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(1.1g)を加え、その混合物を室温に昇温して３時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣と塩化メチレン(30mL)混合物にアミノプロピルシリカゲル(10g)を加えた。この混合物を３０分間撹拌後、セライト（登録商標）層を通し、塩化メチレンで洗い出した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をメタノールと共に粉砕し、固体を濾取、メタノールで洗浄し、表題化合物(430mg)を得た。構造式を表８に示した。 Reference Example 12-42
1,2-bisbenzyloxy-5- (2,3,5-trichlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene 1,2-bisbenzyloxy-5- (2,3,5-trichlorobenzylsulfanyl) -3- To a mixture of nitrobenzene (Reference Example 7-40) (561 mg) and methylene chloride (8 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (1.1 g) under ice-cooling and stirring, and the mixture was warmed to room temperature for 3 hours. Stir. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Aminopropyl silica gel (10 g) was added to a mixture of the residue and methylene chloride (30 mL). The mixture was stirred for 30 minutes, then passed through a Celite® layer and washed out with methylene chloride. The filtrate was concentrated under reduced pressure, the residue was triturated with methanol, and the solid was collected by filtration and washed with methanol to give the title compound (430 mg). The structural formula is shown in Table 8.

参考例１２−４３
アセトン(15mL)、水(2mL)、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロベンジルスルファニル）−３−ニトロベンゼン（参考例７−４１）(421mg)および炭酸水素ナトリウム(504mg)の混合物に、室温撹拌下、オキソン（登録商標）(1.84g)をゆっくり加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。反応混合物に水(20mL) を加えて希釈し、同温度にて５分間撹拌した。不溶物を濾取し、水で洗浄した。得られた固体をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄後、１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンを得た。 Reference Example 12-43
Acetone (15 mL), water (2 mL), 1,2-bisbenzyloxy-5- (2,4,6-trichlorobenzylsulfanyl) -3-nitrobenzene (Reference Example 7-41) (421 mg) and sodium bicarbonate ( OXON (registered trademark) (1.84 g) was slowly added to a mixture of 504 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 mL) and stirred at the same temperature for 5 minutes. The insoluble material was collected by filtration and washed with water. The obtained solid was pulverized with methanol, insoluble matter was collected by filtration, and washed with methanol to obtain 1,2-bisbenzyloxy-5- (2,4,6-trichlorophenylmethanesulfinyl) -3-nitrobenzene. .

１，２−ビスベンジルオキシ−５−（２，４，６−トリクロロフェニルメタンスルフィニル）−３−ニトロベンゼンおよび塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ｍ−クロロ過安息香酸(400mg)を加え、その混合物を室温に昇温して１２時間撹拌した。混合物に2mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をメタノールで粉砕し、不溶物を濾取、メタノールで洗浄した。得られた固体をジエチルエーテル／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(337mg)を得た。構造式を表８に示した。 To a mixture of 1,2-bisbenzyloxy-5- (2,4,6-trichlorophenylmethanesulfinyl) -3-nitrobenzene and methylene chloride (6 mL) was added m-chloroperbenzoic acid (400 mg) under ice-cooling and stirring. The mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was pulverized with methanol, and the insoluble material was collected by filtration and washed with methanol. The obtained solid was pulverized with a mixed solution of diethyl ether / hexane = 1/1, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent to obtain the title compound (337 mg). The structural formula is shown in Table 8.

参考例１２−２〜参考例１２−７、参考例１２−３８および参考例１２−４４の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 12-2 to Reference Example 12-7, Reference Example 12-38 and Reference Example 12-44 are shown below.

参考例１２−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.15-3.23 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.5Hz), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.54 (1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 8.15 (2H, d, J=8.8Hz) Reference Example 12-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.15 to 3.23 (2H, m), 3.33-3.40 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.33 (2H, d, J = 8.8Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.2Hz), 8.15 (2H, d, J = 8.8Hz)

参考例１２−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.02-3.08 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J=8.4Hz), 7.12 (2H, d, J=7.3Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1Hz), 7.55 (1H, dd, J=8.4, 2.1Hz) Reference Example 12-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.02-3.08 (2H, m), 3.32-3.39 (2H, m), 3.95 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.18-7.29 (3H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.1Hz), 7.55 (1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz )

参考例１２−４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.97-2.12 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-3.96 (3H, m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m), 7.45-7.51 (1H, m) Reference Example 12-4
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.97-2.12 (2H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-3.96 (3H , m), 6.94-6.99 (1H, m), 7.07-7.13 (1H, m), 7.16-7.31 (5H, m), 7.45-7.51 (1H, m)

参考例１２−５
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.63-1.82 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 7.45-7.52 (1H, m) Reference Example 12-5
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.63-1.82 (4H, m), 2.55-2.64 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.97 (3H, s ), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.13 (1H, m), 7.15-7.34 (5H, m), 7.45-7.52 (1H, m)

参考例１２−６
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.71(3H, s), 4.27(2H, s), 5.20(2H, s), 6.85-6.95(2H, m), 7.05-7.10(2H, m), 7.20-7.45(9H, m) Reference Example 12-6
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.71 (3H, s), 4.27 (2H, s), 5.20 (2H, s), 6.85-6.95 (2H, m), 7.05-7.10 (2H, m), 7.20-7.45 (9H, m)

参考例１２−７
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.77(3H, s), 4.24(2H, s), 4.95(2H, s), 5.23(2H, s), 6.75-6.85(2H, m), 6.90-7.00(2H, m), 7.15-7.25(1H, m), 7.25-7.35(5H, m), 7.35-7.50(5H, m), 7.55-7.60(1H, m) Reference Example 12-7
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.77 (3H, s), 4.24 (2H, s), 4.95 (2H, s), 5.23 (2H, s), 6.75-6.85 (2H, m), 6.90- 7.00 (2H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 7.25-7.35 (5H, m), 7.35-7.50 (5H, m), 7.55-7.60 (1H, m)

参考例１２−３８
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：4.32 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J=8.2Hz), 7.31-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (5H, m), 7.58 (2H, d, J=8.2Hz), 7.61 (1H, d, J=1.9Hz) Reference Example 12-38
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 4.32 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.28 (2H, s), 7.19 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.31-7.35 (6H, m), 7.41-7.46 (5H, m), 7.58 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.61 (1H, d, J = 1.9Hz)

参考例１２−４４
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.88 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.42 (2H, m), 7.70 (1H, d, J=2.2Hz), 11.74 (1H, br s) Reference Example 12-44
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.88 (3H, s), 4.76 (2H, s), 7.20-7.22 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.40-7.42 ( 2H, m), 7.70 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.74 (1H, br s)

参考例１３−１
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
１−ベンジルオキシ−２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルベンゼン（参考例１２−６）(150mg)および塩化メチレン(1.6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.4mL)を加え、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液および塩化メチレンを加えた。分取した有機層を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、表題化合物(67mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.74(3H, s), 4.28(2H, s), 6.03(1H, s), 6.88(1H, d, J=2.2Hz), 6.95(1H, d, J=8.5Hz), 7.05-7.15(2H, m), 7.20-7.35(4H, m) Reference Example 13-1
2-Methoxy-4-phenylmethanesulfonylphenol To a mixture of 1-benzyloxy-2-methoxy-4-phenylmethanesulfonylbenzene (Reference Example 12-6) (150 mg) and methylene chloride (1.6 mL) was stirred under ice cooling. 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (0.4 mL) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred overnight. To the reaction mixture were added aqueous sodium hydrogen carbonate solution and methylene chloride. The separated organic layer was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 2/1) to give the title compound (67 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, s), 6.03 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.20-7.35 (4H, m)

参考例１４−１
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール
１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン（参考例１２−２）(2.06g)および塩化メチレン(10mL)の混合物に、室温撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、17.6mL）を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、しばらく撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、表題化合物(1.0g)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.93-3.08 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 6.92 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17-7.23 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.4Hz), 8.10 (1H, d, J=8.4Hz) Reference Example 14-1
4- [2- (4-Nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene-1,2-diol 1,2-dimethoxy-4- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene (Reference Example 12-2) ( To a mixture of 2.06 g) and methylene chloride (10 mL) was added boron tribromide (1 mol / L methylene chloride solution, 17.6 mL) with stirring at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. Methanol was added to the reaction mixture to stop the reaction, and the mixture was stirred for a while. The mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (1.0 g).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.93-3.08 (2H, m), 3.53-3.62 (2H, m), 6.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.17-7.23 (2H, m ), 7.51 (1H, d, J = 8.4Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.4Hz)

１，２−ジメトキシ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼンの代わりに対応するベラトロールを用い参考例１４−１と同様の方法により、参考例１４−２〜１４−４を合成した。これらを表９に示した。 Reference Examples 14-2 to 14-4 were prepared in the same manner as Reference Example 14-1 using the corresponding veratrol instead of 1,2-dimethoxy-4- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene. Synthesized. These are shown in Table 9.

参考例１５−１
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール
４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−１）(800mg)、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジフェニルシラン(0.772mL)、１Ｈ−イミダゾール(253mg)およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド(20mL)の混合物を７０℃で３時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をジエチルエーテルと水との間で分液した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、表題化合物(50mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.19 (9H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 6.53 (1H, d, J=8.5Hz), 6.90 (1H, d, J=2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.07 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.75-7.80 (5H, m), 8.11 (2H, d, J=8.5Hz) Reference Example 15-1
2- (tert-Butyldiphenylsilanyloxy) -4- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] phenol 4- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene-1,2-diol (reference Example 14-1) A mixture of (800 mg), tert-butylchlorodiphenylsilane (0.772 mL), 1H-imidazole (253 mg) and N, N-dimethylformamide (20 mL) was heated and stirred at 70 ° C. for 3 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was partitioned between diethyl ether and water. The organic layer is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue obtained is purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 5/1) to give the title Compound (50 mg) was obtained.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.19 (9H, s), 2.56-2.63 (2H, m), 2.72-2.79 (2H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.5Hz), 6.90 ( 1H, d, J = 2.4Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 7.07 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.33-7.38 (5H, m), 7.75-7.80 (5H , m), 8.11 (2H, d, J = 8.5Hz)

参考例１６−１
２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール
４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（参考例１４−２）(500mg)、クロロメチルメチルエーテル(0.15mL)、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン(0.626mL)および酢酸エチル(20mL)の混合物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水との間で分液し、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下濃縮することで得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：メタノール／酢酸エチル＝３／１）で精製して、表題化合物(128mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：2.97-3.06 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.11 (2H, d, J=7.3Hz), 7.40 (1H, dd, J=7.9, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz) Reference Example 16-1
2-methoxymethoxy-4- (2-phenylethanesulfonyl) phenol 4- (2-phenylethanesulfonyl) benzene-1,2-diol (Reference Example 14-2) (500 mg), chloromethyl methyl ether (0.15 mL) , N, N-diisopropylethylamine (0.626 mL) and ethyl acetate (20 mL) were stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was purified by silica gel column chromatography (eluent: methanol / ethyl acetate = 3/1) to give the title compound (128 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 2.97-3.06 (2H, m), 3.28-3.36 (2H, m), 3.51 (3H, s), 5.29 (2H, s), 7.11 (2H, d, J = 7.3Hz), 7.40 (1H, dd, J = 7.9, 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.2Hz)

４−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオールの代わりに対応するカテコールを用い参考例１６−１と同様の方法により、参考例１６−２〜参考例１６−３を合成した。これらを表１０に示した。 Reference Example 16-2 to Reference Example 16-3 were synthesized in the same manner as in Reference Example 16-1, using the corresponding catechol instead of 4- (2-phenylethanesulfonyl) benzene-1,2-diol. These are shown in Table 10.

参考例１６−２〜参考例１６−３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Reference Example 16-2 to Reference Example 16-3 are shown below.

参考例１６−２
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.93-2.11 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.46 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.94-7.03 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m) Reference Example 16-2
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.93-2.11 (2H, m), 2.62-2.75 (2H, m), 2.95-3.08 (2H, m), 3.46 (3H, s), 5.19 (2H, s ), 6.94-7.03 (1H, m), 7.07-7.30 (5H, m), 7.36-7.45 (1H, m), 7.47-7.54 (1H, m)

参考例１６−３
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.61-1.83 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.50 (3H, s), 5.23 (2H, s), 7.05 (1H, d, J=8.4Hz), 7.07-7.27 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J=8.4, 2.0Hz), 7.57 (1H, d, J=2.0Hz) Reference Example 16-3
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.61-1.83 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.02-3.10 (2H, m), 3.50 (3H, s), 5.23 (2H, s ), 7.05 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.07-7.27 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.4, 2.0Hz), 7.57 (1H, d, J = 2.0Hz)

参考例１７−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）フェノール
１，２−ジメトキシ−３−ニトロ−５−（４−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン（参考例１２−１）（40mg）およびジクロロエタン(0.4mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(34mg)を加え、混合物を還流下１７時間撹拌した。室温に冷却後、１mol/L塩酸を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテルで粉砕し、固体を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物(24mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.85(3H, s), 4.85(2H, s), 7.25-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.70-7.75(1H, m), 7.85-7.95(2H, m) Reference Example 17-1
2-methoxy-6-nitro-4- (4-trifluoromethylphenylmethanesulfonyl) phenol 1,2-dimethoxy-3-nitro-5- (4-trifluoromethylphenylmethanesulfonyl) benzene (Reference Example 12-1) ) (40 mg) and dichloroethane (0.4 mL) under stirring at room temperature, aluminum chloride (34 mg) was added and the mixture was stirred at reflux for 17 hours. After cooling to room temperature, 1 mol / L hydrochloric acid was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The separated organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and then concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with diethyl ether and the solid was collected by filtration and washed with diethyl ether to give the title compound (24 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.85 (3H, s), 4.85 (2H, s), 7.25-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.70-7.75 (1H , m), 7.85-7.95 (2H, m)

参考例１８−１
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール
２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１３−１）(64mg)および酢酸(1.1mL)の混合物に、室温撹拌下、濃硝酸(0.019mL)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。反応混合物に水を加えて希釈し、生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(47mg)を得た。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：3.74(3H, s), 4.36(2H, s), 6.90-7.00(1H, m), 7.10-7.20(2H, m), 7.25-7.40(3H, m), 8.05-8.15(1H, m), 11.12(1H, br s) Reference Example 18-1
2-Methoxy-6-nitro-4-phenylmethanesulfonylphenol To a mixture of 2-methoxy-4-phenylmethanesulfonylphenol (Reference Example 13-1) (64 mg) and acetic acid (1.1 mL) was stirred at room temperature and concentrated nitric acid. (0.019 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The reaction mixture was diluted with water, and the resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (47 mg).
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 3.74 (3H, s), 4.36 (2H, s), 6.90-7.00 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.25-7.40 (3H, m ), 8.05-8.15 (1H, m), 11.12 (1H, br s)

２−メトキシ−４−フェニルメタンスルホニルフェノールの代わりに対応するフェノールを用い参考例１８−１と同様の方法により、参考例１８−２〜参考例１８−５を合成した。これらを表１１に示した。 Reference Example 18-2 to Reference Example 18-5 were synthesized in the same manner as in Reference Example 18-1, using the corresponding phenol instead of 2-methoxy-4-phenylmethanesulfonylphenol. These are shown in Table 11.

実施例１−１
５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン（参考例１２−７）（57mg）および酢酸(1mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(0.8mL)を加え、その混合物を68℃で１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に水を加えた後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣を水／メタノール混合溶液で粉砕後、固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(33mg)を得た。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.73(3H, s), 4.57(2H, s), 6.80-6.95(2H, m), 7.00-7.15(2H, m), 7.15-7.20(1H, m), 7.55-7.65(1H, m), 11.03(2H, br) Example 1-1
5- (4-Methoxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 1-1)
To a mixture of 1,2-bisbenzyloxy-5- (4-methoxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene (Reference Example 12-7) (57 mg) and acetic acid (1 mL) was added 30% hydrogen bromide with stirring at room temperature. Acetic acid solution (0.8 mL) was added and the mixture was stirred with heating at 68 ° C. for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a water / methanol mixed solution, and the solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (33 mg).
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.73 (3H, s), 4.57 (2H, s), 6.80-6.95 (2H, m), 7.00-7.15 (2H, m), 7.15-7.20 (1H , m), 7.55-7.65 (1H, m), 11.03 (2H, br)

１，２−ビスベンジルオキシ−５−（４−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼンの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例１−１と同様の方法により、化合物１−２〜１−３３を合成した。これらを表１２に示した。 In the same manner as in Example 1-1, instead of 1,2-bisbenzyloxy-5- (4-methoxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene, the corresponding 1,2-bisbenzyloxy-3-nitrobenzene was used. Compounds 1-2 to 1-33 were synthesized. These are shown in Table 12.

化合物１−２〜化合物１−３３の物性値を以下に示した。 The physical property values of Compound 1-2 to Compound 1-33 are shown below.

化合物１−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.59 (3H, d, J=6.9Hz), 4.70 (1H, q, J=6.9Hz), 7.13 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23-7.33 (5H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.10 (2H, br s) Compound 1-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.59 (3H, d, J = 6.9 Hz), 4.70 (1H, q, J = 6.9 Hz), 7.13 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 -7.33 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.10 (2H, br s)

化合物１−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.67 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.72-6.75 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.09 (2H, br s) Compound 1-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.67 (3H, s), 4.63 (2H, s), 6.72-6.75 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 7.20-7.24 (2H , m), 7.61 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.09 (2H, br s)

化合物１−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 6.75 (1H, d, J=1.6Hz), 6.85 (1H, d, J=7.9Hz), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s) Compound 1-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.56 (2H, s), 6.01 (2H, s), 6.60 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 6.75 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.19 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.15 (2H, br s)

化合物１−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.12-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s) Compound 1-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.72 (2H, s), 7.12-7.14 (1H, m), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.26-7.27 (1H, m), 7.34-7.38 (1H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.15 (2H, br s)

化合物１−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.78 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.35-7.44 (4H, m), 7.55 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s) Compound 1-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.78 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.35-7.44 (4H, m), 7.55 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.17 (2H, br s)

化合物１−７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：3.45 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J=8.2Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.6, 1.6Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s) Compound 1-7
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.45 (3H, s), 4.55 (2H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.92-6.95 (1H, m), 7.15 ( 1H, d, J = 2.2Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.6, 1.6Hz), 7.29-7.31 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.11 (2H, br s)

化合物１−８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.04 (2H, d, J=7.8Hz), 7.12 (2H, d, J=7.8Hz), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s) Compound 1-8
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.27 (3H, s), 4.61 (2H, s), 7.04 (2H, d, J = 7.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz) , 7.20 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.15 (2H, br s)

化合物１−９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.24 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.14 (2H, br s) Compound 1-9
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.24 (3H, s), 4.60 (2H, s), 6.94-6.97 (2H, m), 7.14-7.22 (3H, m), 7.58 (1H, d , J = 2.2Hz), 11.14 (2H, br s)

化合物１−１０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.22 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s) Compound 1-10
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.22 (3H, s), 4.66 (2H, s), 7.05-7.24 (5H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.16 ( 2H, br s)

化合物１−１１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.83 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45-7.73 (5H, m), 11.13 (2H, br s) Compound 1-11
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.83 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45-7.73 (5H, m), 11.13 (2H, br s)

化合物１−１２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.53-7.77 (5H, m), 11.21 (2H, br s) Compound 1-12
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53-7.77 (5H, m), 11.21 (2H, br s)

化合物１−１３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：7.04 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.64 (9H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 11.07 (2H, br s) Compound 1-13
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 7.04 (1H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36-7.64 (9H, m), 7.99-8.02 (2H, m), 11.07 (2H, br s)

化合物１−１４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.68 (2H, s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.60 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s) Compound 1-14
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.68 (2H, s), 7.15-7.23 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.13 (2H, br s)

化合物１−１５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.72 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.61 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s) Compound 1-15
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.72 (2H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.17-7.22 (2H, m), 7.35-7.39 (1H, m), 7.61 (1H , d, J = 2.2Hz), 11.13 (2H, br s)

化合物１−１６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.70 (2H, s), 7.15-7.28 (4H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.16 (2H, br s) Compound 1-16
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.70 (2H, s), 7.15-7.28 (4H, m), 7.39-7.43 (1H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.16 (2H, br s)

化合物１−１７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：5.20 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.08 (1H, d, J=8.1Hz), 11.05 (2H, br s) Compound 1-17
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 5.20 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.36-7.50 (4H, m), 7.63 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.91-7.94 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.1Hz), 11.05 (2H, br s)

化合物１−１８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.85 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.29 (1H, dd, J=8.5, 1.6Hz), 7.52-7.54 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=2.2Hz), 7.74 (1H, s), 7.85-7.92 (3H, m), 11.10 (2H, br s) Compound 1-18
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.85 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.5, 1.6 Hz), 7.52-7.54 ( 2H, m), 7.67 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.74 (1H, s), 7.85-7.92 (3H, m), 11.10 (2H, br s)

化合物１−１９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.32-1.43 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.04-7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J=2.2Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s) Compound 1-19
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.32-1.43 (2H, m), 2.04-2.08 (2H, m), 2.51-2.59 (2H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.04 -7.06 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.11-7.14 (1H, m), 7.19-7.22 (4H, m), 7.29-7.32 (3H, m), 7.47 (1H , d, J = 2.2Hz), 11.08 (2H, br s)

化合物１−２０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.72 (2H, s), 7.24 (1H, d, J=2.2Hz), 7.27 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.67 (5H, m), 11.11 (2H, br s) Compound 1-20
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.72 (2H, s), 7.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.39 (1H, m), 7.45-7.48 (2H, m), 7.63-7.67 (5H, m), 11.11 (2H, br s)

化合物１−２１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.62 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 11.00 (2H, br s) Compound 1-21
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.62 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.99-7.01 (2H, m), 7.18-7.20 (2H, m), 7.30-7.32 (3H, m), 7.42-7.50 (3H, m), 11.00 (2H, br s)

化合物１−２２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.87 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.34 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.39 (1H, dd, J=7.9, 7.8Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.67 (1H, dd, J=7.8, 1.6Hz), 11.17 (2H, br s) Compound 1-22
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.87 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 7.9, 7.8Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.67 (1H, dd, J = 7.8, 1.6Hz), 11.17 (2H, br s)

化合物１−２３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.45 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 11.16 (2H, br s) Compound 1-23
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.74 (2H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.2, 1.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.62-7.64 (2H, m), 11.16 (2H, br s)

化合物１−２４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.30 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J=7.9, 1.6Hz), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.23 (1H, d, J=1.6Hz), 7.30 (1H, d, J=7.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s) Compound 1-24
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.30 (3H, s), 4.67 (2H, s), 7.03 (1H, dd, J = 7.9, 1.6 Hz), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 1.6Hz), 7.30 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.13 (2H, br s)

化合物１−２５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.17 (6H, d, J=6.9Hz), 2.81-2.89 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.09 (2H, d, J=8.2Hz), 7.18 (2H, d, J=8.2Hz), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.49 (1H, d, J=2.2Hz), 11.12 (2H, br s) Compound 1-25
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.17 (6H, d, J = 6.9 Hz), 2.81-2.89 (1H, m), 4.59 (2H, s), 7.09 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.18 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.12 (2H, br s)

化合物１−２６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.22 (3H, s), 2.23 (6H, s), 4.64 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.35 (1H, d, J=2.2Hz), 7.72 (1H, d, J=2.2Hz), 11.11 (2H, br s) Compound 1-26
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.22 (3H, s), 2.23 (6H, s), 4.64 (2H, s), 6.87 (2H, s), 7.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.72 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.11 (2H, br s)

化合物１−２７
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s) Compound 1-27
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.80 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.17 (2H, br s)

化合物１−２８
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.74 (2H, s), 7.20 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.65 (1H, t, J=1.9Hz), 11.18 (2H, br s) Compound 1-28
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.74 (2H, s), 7.20 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 1.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.65 (1H, t, J = 1.9Hz), 11.18 (2H, br s)

化合物１−２９
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.28 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.05 (2H, d, J=7.6Hz), 7.15 (1H, t, J=7.6Hz), 7.36 (1H, d, J=2.2Hz), 7.73 (1H, d, J=2.2Hz), 11.20 (2H, br s) Compound 1-29
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.28 (6H, s), 4.70 (2H, s), 7.05 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.15 (1H, t, J = 7.6 Hz) , 7.36 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.73 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.20 (2H, br s)

化合物１−３０
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.39 (1H, d, J=8.2Hz), 7.49 (1H, dd, J=8.2, 2.2Hz), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 11.17 (2H, br s) Compound 1-30
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 8.2, 2.2Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.17 (2H, br s)

化合物１−３１
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.90 (2H, s), 7.28 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43 (1H, dd, J= 7.2Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, d, J=2.2Hz) 11.18 (2H, br s) Compound 1-31
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.90 (2H, s), 7.28 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 7.2 Hz), 7.52-7.53 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.2Hz) 11.18 (2H, br s)

化合物１−３２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=1.9Hz), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.60 (1H, d, J=1.9Hz), 7.93 (1H, d, J=2.2Hz), 11.18 (1H, br) Compound 1-32
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.88 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.18 (1H, br)

化合物１−３３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J=2.2Hz), 7.68 (1H, d, J=2.2Hz), 7.76 (2H, s), 11.19 (1H, br) Compound 1-33
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.88 (2H, s), 7.25 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.68 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.76 (2H, s) , 11.19 (1H, br)

実施例２−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(150mg)および塩化メチレン(4mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、0.87mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、酢酸エチルで希釈、水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧下濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕後、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(74mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.12 (1H, d, J=2.2Hz), 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 7.82 (2H, d, J=8.2Hz), 11.14 (2H, br s) Example 2-1
4- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzonitrile (Compound 2-1)
To a mixture of 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzonitrile (Reference Example 12-38) (150 mg) and methylene chloride (4 mL) was added boron tribromide (1 mol) under ice-cooling and stirring. / L methylene chloride solution, 0.87 mL) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Under ice-cooling and stirring, methanol was added to the reaction mixture to stop the reaction, diluted with ethyl acetate, washed successively with water and brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was pulverized with a methylene chloride / hexane = 1/1 mixed solution, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent to obtain the title compound (74 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.84 (2H, s), 7.12 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.2Hz), 11.14 (2H, br s)

４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリルの代わりに対応する１，２−ビスベンジルオキシ−３−ニトロベンゼンを用い実施例２−１と同様の方法により、化合物２−２〜２−６を合成した。構造式を表１３に示した。 Compound 2 was prepared in the same manner as in Example 2-1, except that the corresponding 1,2-bisbenzyloxy-3-nitrobenzene was used instead of 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzonitrile. -2 to 2-6 were synthesized. The structural formula is shown in Table 13.

実施例３−１
５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物３−１）
１，２−ビスベンジルオキシ−５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン（参考例１２−４１）(630mg)および酢酸(3mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(6mL)を加え、その混合物を同温度にて６時間撹拌した。水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)を得た。 Example 3-1
5- [4- (4-Hydroxyphenyl) butane-1-sulfonyl] -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 3-1)
To a mixture of 1,2-bisbenzyloxy-5- [4- (4-methoxyphenyl) butane-1-sulfonyl] -3-nitrobenzene (Reference Example 12-41) (630 mg) and acetic acid (3 mL) was stirred at room temperature. Under 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (6 mL) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 6 hours. Water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave 5- [4- (4-methoxyphenyl) butane-1-sulfonyl] -3-nitrobenzene-1,2-diol (380 mg).

５−［４−（４−メトキシフェニル）ブタン−１−スルホニル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール(380mg)および塩化メチレン(6mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、4mL）を加え、その混合物を室温に昇温して２時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応混合物にメタノールを加えて反応を停止し、室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮し、表題化合物(299mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：1.52-1.54 (4H, m), 2.42 (2H, t, J=7.0Hz), 3.31 (2H, t, J=7.2Hz), 6.63 (2H, d, J=8.6Hz), 6.91 (2H, d, J=8.5Hz), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz), 9.11 (1H, br s), 11.15 (2H, br s) To a mixture of 5- [4- (4-methoxyphenyl) butane-1-sulfonyl] -3-nitrobenzene-1,2-diol (380 mg) and methylene chloride (6 mL) was added boron tribromide (6 mL) under ice-cooling and stirring. 1 mol / L methylene chloride solution, 4 mL) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. Under ice-cooled stirring, methanol was added to the reaction mixture to stop the reaction, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, the mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. Concentration under reduced pressure gave the title compound (299 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.52-1.54 (4H, m), 2.42 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.31 (2H, t, J = 7.2 Hz), 6.63 (2H, d, J = 8.6Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.11 (1H, br s ), 11.15 (2H, br s)

実施例４−１
４−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンズアミド（化合物４−１）
４−（３，４−ビスベンジルオキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（参考例１２−３８）(190mg)および酢酸(2mL)の混合物に、室温撹拌下、３０％臭化水素−酢酸溶液(3mL)を加え、その混合物を同温度にて１時間、５０℃に昇温して１時間加熱撹拌した。室温に冷却後、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出、分取した有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮することで得られた残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄した。得られた残渣、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈し、同温度にて３０分間撹拌した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(90mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.76 (2H, s), 7.18 (1H, d, J=2.2Hz), 7.24 (2H, d, J=8.2Hz), 7.42 (1H, br s), 7.66 (1H, d, J=2.2Hz), 7.80 (2H, d, J=8.2Hz), 7.98 (1H, br s), 11.14 (2H, br s) Example 4-1
4- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzamide (Compound 4-1)
To a mixture of 4- (3,4-bisbenzyloxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzonitrile (Reference Example 12-38) (190 mg) and acetic acid (2 mL), a 30% hydrogen bromide-acetic acid solution was stirred at room temperature. (3 mL) was added, and the mixture was heated to 50 ° C. for 1 hour at the same temperature and stirred with heating for 1 hour. After cooling to room temperature, water was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the separated organic layer was washed with brine and dried over anhydrous magnesium sulfate. The residue obtained by concentration under reduced pressure was pulverized with a methylene chloride / hexane = 1/1 mixed solution, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent. A mixture of the obtained residue, 48% hydrobromic acid (1 mL) and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (1 mL) was heated to 80 ° C. and stirred with heating for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water and stirred at the same temperature for 30 minutes. The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (90 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.76 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.24 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, br s ), 7.66 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.80 (2H, d, J = 8.2Hz), 7.98 (1H, br s), 11.14 (2H, br s)

実施例５−１
５−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物５−１）
４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノール（参考例１２−４４）(120mg)および酢酸エチル(5mL)の混合物に室温撹拌下、塩化アルミニウム(54mg)およびピリジン(0.11mL)を順次加え、混合物を８０℃に昇温して４時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、酢酸エチルで希釈し、2mol/L塩酸をゆっくり加えた。混合物を酢酸エチルで抽出、有機層を食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮した。残渣を塩化メチレン／ヘキサン＝１／１混合溶液で粉砕し、固体を濾取、同溶媒で洗浄し、表題化合物(104mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.69 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 11.08 (2H, br s) Example 5-1
5- (4-Chlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 5-1)
A mixture of 4- (4-chlorophenylmethanesulfonyl) -2-methoxy-6-nitrophenol (Reference Example 12-44) (120 mg) and ethyl acetate (5 mL) was stirred at room temperature with aluminum chloride (54 mg) and pyridine (0.11 mL) was sequentially added, and the mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with ethyl acetate, and 2 mol / L hydrochloric acid was slowly added. The mixture was extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was triturated with a methylene chloride / hexane = 1/1 mixed solution, and the solid was collected by filtration and washed with the same solvent to obtain the title compound (104 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.69 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.39-7.41 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.08 (2H, br s)

４−（４−クロロフェニルメタンスルホニル）−２−メトキシ−６−ニトロフェノールの代わりに対応する２−メトキシ−６−ニトロフェノールを用い実施例５−１と同様の方法により、化合物５−２〜５−３を合成した。構造式を表１３に示した。 Compound 5-2-5 was prepared in the same manner as in Example 5-1, except that the corresponding 2-methoxy-6-nitrophenol was used instead of 4- (4-chlorophenylmethanesulfonyl) -2-methoxy-6-nitrophenol. -3 was synthesized. The structural formula is shown in Table 13.

実施例６−１
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）
２−メトキシ−６−ニトロ−４−フェニルメタンスルホニルフェノール（参考例１８−１）（19mg）、４８％臭化水素酸（0.1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(0.1mL)の混合物を１００℃に昇温して終夜加熱撹拌した。さらに１２０℃に昇温して７時間加熱撹拌後、室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、減圧乾燥し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.66(2H, s), 7.10-7.25(3H, m), 7.25-7.35(3H, m), 7.59(1H, d, J=2.2Hz), 11.00(1H, br) Example 6-1
3-Nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol (Compound 6-1)
Mixture of 2-methoxy-6-nitro-4-phenylmethanesulfonylphenol (Reference Example 18-1) (19 mg), 48% hydrobromic acid (0.1 mL) and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (0.1 mL) The mixture was heated to 100 ° C. and stirred overnight. The mixture was further heated to 120 ° C., heated and stirred for 7 hours, cooled to room temperature, and diluted by adding water to the reaction mixture. The resulting solid was collected by filtration and dried under reduced pressure to give the title compound (14 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.66 (2H, s), 7.10-7.25 (3H, m), 7.25-7.35 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 11.00 (1H, br)

実施例７−１
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール（化合物７−１）
２−（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシラニルオキシ）−６−ニトロ−４−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］フェノール（参考例１８−２）(45mg)および酢酸エチル(10mL)の混合物に、室温撹拌下、テトラブチルアンモニウムフルオリド(29mg)を加え、その混合物を同温度にて２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を１０％クエン酸水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(14mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：3.04-3.10 (2H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 7.39 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51 (1H, d, J=8.5Hz), 7.76 (1H, d, J=2.2Hz), 8.08 (1H, d, J=8.5Hz) Example 7-1
3-Nitro-5- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene-1,2-diol (Compound 7-1)
To a mixture of 2- (tert-butyldiphenylsilanyloxy) -6-nitro-4- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] phenol (Reference Example 18-2) (45 mg) and ethyl acetate (10 mL) Under stirring at room temperature, tetrabutylammonium fluoride (29 mg) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. The mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with 10% aqueous citric acid solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (14 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 3.04-3.10 (2H, m), 3.74-3.79 (2H, m), 7.39 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5Hz), 7.76 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.08 (1H, d, J = 8.5Hz)

実施例８−１
３−ニトロ−５−（２−フェニルエタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール（化合物８−１）
２−メトキシメトキシ−６−ニトロ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノール（参考例１８−３）(106mg)およびエタノール(2mL)の混合物に、室温撹拌下、濃塩酸(0.5mL)を加え、その混合物を還流下６時間撹拌した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルと水との間で分液した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物(75mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：2.83-2.97 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 7.13-7.27 (5H, m), 7.46 (1H, d, J=2.2Hz), 7.81 (1H, d, J=2.2Hz) Example 8-1
3-Nitro-5- (2-phenylethanesulfonyl) benzene-1,2-diol (Compound 8-1)
To a mixture of 2-methoxymethoxy-6-nitro-4- (2-phenylethanesulfonyl) phenol (Reference Example 18-3) (106 mg) and ethanol (2 mL) was added concentrated hydrochloric acid (0.5 mL) with stirring at room temperature. The mixture was stirred under reflux for 6 hours. Upon cooling to room temperature, the mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was washed with brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (75 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.83-2.97 (2H, m), 3.58-3.70 (2H, m), 7.13-7.27 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.2Hz ), 7.81 (1H, d, J = 2.2Hz)

２−メトキシメトキシ−４−（２−フェニルエタンスルホニル）フェノールの代わりに対応するニトロフェノールを用い実施例８−１と同様の方法により、化合物８−２および８−３を合成した。構造式を表１３に示した。 Compounds 8-2 and 8-3 were synthesized in the same manner as in Example 8-1 using the corresponding nitrophenol instead of 2-methoxymethoxy-4- (2-phenylethanesulfonyl) phenol. The structural formula is shown in Table 13.

実施例９−１
５−（３−ヒドロキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物９−１）
５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−３）(150mg)および塩化メチレン(3mL)の混合物に、氷冷撹拌下、三臭化ホウ素（1mol/L塩化メチレン溶液、1.8mL）を加え、その混合物を室温に昇温して１時間撹拌した。氷冷撹拌下、メタノールを加えて反応を停止し、その混合物を室温に昇温して１０分間撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、得られた残渣に水を加え、生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(130mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.56 (2H, s), 6.54-6.55 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J=8.2, 1.9Hz), 7.08 (1H, dd, J=8.2, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J=2.2Hz), 7.62 (1H, d, J=2.2Hz), 9.46 (1H, br s), 11.08 (2H, br s) Example 9-1
5- (3-Hydroxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (Compound 9-1)
To a mixture of 5- (3-methoxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol (compound 1-3) (150 mg) and methylene chloride (3 mL) was added boron tribromide (1 mol) under ice-cooling and stirring. / L methylene chloride solution, 1.8 mL) was added and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. Under ice-cooled stirring, methanol was added to stop the reaction, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 10 minutes. The mixture was concentrated under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the resulting solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (130 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.56 (2H, s), 6.54-6.55 (1H, m), 6.60-6.65 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 8.2, 1.9Hz ), 7.08 (1H, dd, J = 8.2, 7.9Hz), 7.22 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.2Hz), 9.46 (1H, br s), 11.08 ( 2H, br s)

５−（３−メトキシフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの代わりに５−（ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（化合物１−４）を用い実施例９−１と同様の方法により、化合物９−２を合成した。構造式を表１３に示した。 5- (3-Methoxyphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol instead of 5- (benzo [1,3] dioxol-5-ylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol Compound 9-2 was synthesized in the same manner as in Example 9-1 using (Compound 1-4). The structural formula is shown in Table 13.

実施例１０−１
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）安息香酸（化合物１０−１）
３−（３，４−ジヒドロキシ−５−ニトロベンゼンスルホニルメチル）ベンゾニトリル（化合物２−２）（130mg）、４８％臭化水素酸（1mL）および３０％臭化水素−酢酸溶液(1mL)の混合物を８０℃に昇温して５０時間加熱撹拌した。室温に冷却し、反応混合物に水を加えて希釈した。生じた固体を濾取、水で洗浄し、表題化合物(69mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（DMSO-d₆）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, d, J=2.2Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 11.15 (2H, br s), 13.04 (1H, br s) Example 10-1
3- (3,4-Dihydroxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzoic acid (Compound 10-1)
Mixture of 3- (3,4-dihydroxy-5-nitrobenzenesulfonylmethyl) benzonitrile (compound 2-2) (130 mg), 48% hydrobromic acid (1 mL) and 30% hydrogen bromide-acetic acid solution (1 mL) The mixture was heated to 80 ° C. and stirred for 50 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water. The resulting solid was collected by filtration and washed with water to give the title compound (69 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.19 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.41-7.48 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75-7.80 (1H, m), 7.89-7.92 (1H, m), 11.15 (2H, br s), 13.04 (1H, br s)

実施例１１−１
ジエチルカルバミン酸２−ジエチルカルバモイルオキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１１−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびピリジン(2mL)の混合物に、室温撹拌下、ジエチルカルバミン酸クロライド(0.12mL)を加え、その混合物を同温度にて終夜撹拌した。反応混合物をさらに６０℃に昇温して５時間加熱撹拌した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２〜５０／５０）で精製して、表題化合物(78mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.15-1.30 (12H, m), 3.35-3.50 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.82 (1H, d, J=2.2Hz), 8.00 (1H, d, J=2.2Hz) Example 11-1
Diethylcarbamate 2-diethylcarbamoyloxy-3-nitro-5-phenylmethanesulfonylphenyl (Compound 11-1)
To a mixture of 3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol (compound 6-1) (50 mg) and pyridine (2 mL) was added diethylcarbamic acid chloride (0.12 mL) with stirring at room temperature. The mixture was stirred at the same temperature overnight. The reaction mixture was further heated to 60 ° C., heated and stirred for 5 hours, and then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 98 / 2-50 / 50) to give the title compound (78 mg). The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.15-1.30 (12H, m), 3.35-3.50 (8H, m), 4.36 (2H, s), 7.15-7.19 (2H, m), 7.30-7.38 (3H , m), 7.82 (1H, d, J = 2.2Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2Hz)

実施例１２−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−（２，２−ジメチルプロピオニルオキシ）−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１２−１）
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)、トリエチルアミン(0.08mL)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド (0.06mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物をさらに室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(70mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.35 (9H, s), 1.37 (9H, s), 4.38 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.58 (1H, d, J=2.1Hz), 8.02 (1H, d, J=2.1Hz) Example 12-1
2,2-Dimethylpropionic acid 2- (2,2-dimethylpropionyloxy) -3-nitro-5-phenylmethanesulfonylphenyl (Compound 12-1)
To a mixture of 3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol (compound 6-1) (50 mg), triethylamine (0.08 mL) and tetrahydrofuran (2 mL) was added pivaloyl chloride ( 0.06 mL) was added and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. The reaction mixture was further warmed to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-75 / 25) to give the title compound (70 mg) was obtained. The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.35 (9H, s), 1.37 (9H, s), 4.38 (2H, s), 7.12-7.16 (2H, m), 7.30-7.38 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.1Hz)

実施例１３−１
２，２−ジメチルプロピオン酸２−ヒドロキシ−３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルフェニル（化合物１３−１）
イミダゾール(57mg)およびテトラヒドロフラン(2mL)の混合物に、氷冷撹拌下、ピバロイルクロリド(0.025mL)を加え、その混合物を同温度にて３０分間撹拌した。反応混合物に３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール（化合物６−１）(50mg)およびテトラヒドロフラン(0.3mL)の混合物を滴下した後、その混合物を室温に昇温して終夜撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1mol/L塩酸および食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０〜７５／２５）で精製して、表題化合物(57mg)を得た。構造式を表１３に示した。
^１H-NMR（CDCl₃）δ ppm：1.38 (9H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J=2.1Hz), 8.20 (1H, d, J=2.1Hz), 10.97 (1H, br) Example 13-1
2,2-Dimethylpropionic acid 2-hydroxy-3-nitro-5-phenylmethanesulfonylphenyl (Compound 13-1)
To a mixture of imidazole (57 mg) and tetrahydrofuran (2 mL) was added pivaloyl chloride (0.025 mL) under ice-cooling and stirring, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. A mixture of 3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol (Compound 6-1) (50 mg) and tetrahydrofuran (0.3 mL) was added dropwise to the reaction mixture, and the mixture was warmed to room temperature. Stir overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed successively with 1 mol / L hydrochloric acid and brine. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: hexane / ethyl acetate = 90 / 10-75 / 25) to give the title compound (57 mg) was obtained. The structural formula is shown in Table 13.
¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ ppm: 1.38 (9H, s), 4.35 (2H, s), 7.13-7.16 (2H, m), 7.29-7.37 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 2.1Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.1Hz), 10.97 (1H, br)

化合物２−２〜２−６、化合物５−２〜５−３、化合物８−２〜８−３および化合物９−２の物性値を以下に示した。 The physical property values of compounds 2-2 to 2-6, compounds 5-2 to 5-3, compounds 8-2 to 8-3 and compound 9-2 are shown below.

化合物２−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.17 (1H, d, J=2.2Hz), 7.51-7.64 (4H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 11.18 (2H, br s) Compound 2-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51-7.64 (4H, m), 7.84-7.86 (1H, m), 11.18 (2H, br s)

化合物２−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.84 (2H, s), 7.21 (1H, d, J=2.2Hz), 7.43-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.59 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.72 (1H, ddd, J=7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J=7.9, 1.3Hz), 11.21 (2H, br s) Compound 2-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.84 (2H, s), 7.21 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.43-7.45 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 7.6, 7.0, 1.3Hz), 7.87 (1H, dd, J = 7.9, 1.3Hz), 11.21 (2H, br s)

化合物２−４
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.30 (2H, d, J=8.5Hz), 7.63 (1H, d, J=2.2Hz), 7.88 (2H, d, J=8.5Hz), 11.08 (2H, br s), 13.06 (1H, br s) Compound 2-4
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.88 (2H, d, J = 8.5Hz), 11.08 (2H, br s), 13.06 (1H, br s)

化合物２−５
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J=7.9Hz), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 11.13 (2H, br s) Compound 2-5
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.84 (3H, s), 2.97 (3H, s), 4.73 (2H, s), 7.20-7.22 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 7.9Hz), 7.56 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.13 (2H, br s)

化合物２−６
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：2.77 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.17-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=2.2Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=2.2Hz), 11.15 (2H, br s) Compound 2-6
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 2.77 (3H, s), 2.95 (3H, s), 4.74 (2H, s), 7.17-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34-7.41 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 2.2Hz), 11.15 (2H, br s)

化合物５−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：6.08 (1H, s), 7.16 (1H, d, J=2.2Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, d, J=2.2Hz), 7.58-7.60 (4H, m), 11.04 (2H, br s) Compound 5-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 6.08 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.31-7.39 (6H, m), 7.56 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.58-7.60 (4H, m), 11.04 (2H, br s)

化合物５−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.79(2H, s), 7.20-7.30(1H, m), 7.35-7.45(2H, m), 7.55-7.65(1H, m), 7.85-7.95(2H, m), 11.08(2H, br) Compound 5-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.79 (2H, s), 7.20-7.30 (1H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.85-7.95 (2H, m), 11.08 (2H, br)

化合物８−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.76-1.90 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 7.11-7.32 (5H, m), 7.41 (1H, d, J=2.2Hz), 7.78 (1H, d, J=2.2Hz) Compound 8-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.76-1.90 (2H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 3.21-3.33 (2H, m), 7.11-7.32 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.78 (1H, d, J = 2.2Hz)

化合物８−３
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：1.46-1.67 (4H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, d, J=2.2Hz), 7.79 (1H, d, J=2.2Hz) Compound 8-3
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 1.46-1.67 (4H, m), 2.47-2.59 (2H, m), 3.27-3.38 (2H, m), 7.10-7.27 (5H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.2Hz), 7.79 (1H, d, J = 2.2Hz)

化合物９−２
^１H-NMR（DMSO-d_６）δ ppm：4.43 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J=7.9, 1.9Hz), 6.59 (1H, d, J=1.9Hz), 6.61 (1H, d, J=7.9Hz), 7.18 (1H, d, J=1.9Hz), 7.62 (1H, d, J=1.9Hz), 9.01 (2H, br s), 11.05 (2H, br s) Compound 9-2
¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ ppm: 4.43 (2H, s), 6.35 (1H, dd, J = 7.9, 1.9 Hz), 6.59 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.9Hz), 7.18 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.62 (1H, d, J = 1.9Hz), 9.01 (2H, br s), 11.05 (2H, br s)

試験例１
ヒトCOMT阻害活性
１）組換えヒトＣＯＭＴの調製
（１）組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの調製
完全長のヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（以下、ＣＯＭＴ）をコードする、ＮＣＢＩ（National Center for Biotechnology Information）上に登録されている受入番号ＢＣ０１１９３５のＤＮＡ配列に基づき、配列番号１記載の組換えヒトＣＯＭＴをコードするＤＮＡ配列を増幅するために２つのオリゴヌクレオチドプライマーを設計した。５’プライマーの配列を配列番号３に、３’プライマーの配列を配列番号４に示した。これらのプライマーは、所望のベクター中に該当ＰＣＲ産物を挿入しやすくするために制限酵素部位（５’側はＢａｍＨＩ、３’側はＥｃｏＲＩ）を含んでいる。
配列番号３記載の５’プライマーおよび配列番号４記載の３’プライマーの各々を、ＴＥ緩衝液で希釈して15pmol/μL溶液とした。Ｈ_２Ｏ（ＰＣＲ用, 34.8μL）、25mmol/L ＭｇＳＯ_４ (2.0μL)、2mmol/L ｄＮＴＰｓ (5.0μL)、１０倍濃縮のＤＮＡポリメラーゼＫＯＤｐｌｕｓ緩衝液 (5.0μL、東洋紡)を混合し、ＰＣＲ反応用混合物を調製した。次いでヒト肝臓ｃＤＮＡ（5.0μL、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）、更に各々のプライマー対（1μL、15pmol）を上記混合物に加え、最後に1.0μLのＫＯＤｐｌｕｓ（東洋紡）を加えた。その後、ＰＣＲ反応を行なった。ＰＣＲ反応は９４℃２分間の処置後、９４℃１５秒間、５９℃３０秒間、６８℃１分間でこのサイクルを４０サイクル行った。次いで６８℃５分間、４℃１０分間で終了した。
ＰＣＲ産物をＱＩＡｑｕｉｃｋＰＣＲＰｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）にて精製した。所望のインサートＤＮＡは同キットのＥＢ緩衝液（30μL）で溶出した。 Test example 1
Human COMT Inhibitory Activity 1) Preparation of Recombinant Human COMT (1) Preparation of Recombinant Human Catechol-O-Methyltransferase NCBI (National Center for Encoding Full-length Human Catechol-O-Methyltransferase (hereinafter COMT)) Based on the DNA sequence of Accession No. BC011935 registered on Biotechnology Information), two oligonucleotide primers were designed to amplify the DNA sequence encoding the recombinant human COMT described in SEQ ID NO: 1. The sequence of the 5 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 3, and the sequence of the 3 ′ primer is shown in SEQ ID NO: 4. These primers contain a restriction enzyme site (BamH I on the 5 ′ side and EcoR I on the 3 ′ side) to facilitate insertion of the PCR product into the desired vector.
Each of the 5 ′ primer described in SEQ ID NO: 3 and the 3 ′ primer described in SEQ ID NO: 4 was diluted with TE buffer to obtain a 15 pmol / μL solution. H ₂ O (for PCR, 34.8 μL), 25 mmol / L MgSO ₄ (2.0 μL), 2 mmol / L dNTPs (5.0 μL), 10-fold concentrated DNA polymerase KOD plus buffer (5.0 μL, Toyobo) were mixed, A PCR reaction mixture was prepared. Then human liver cDNA (5.0 μL, Clontech) and each primer pair (1 μL, 15 pmol) were added to the above mixture, and finally 1.0 μL of KOD plus (Toyobo) was added. Thereafter, a PCR reaction was performed. The PCR reaction was carried out at 94 ° C. for 2 minutes, followed by 40 cycles of 94 ° C. for 15 seconds, 59 ° C. for 30 seconds and 68 ° C. for 1 minute. Subsequently, it was completed at 68 ° C. for 5 minutes and at 4 ° C. for 10 minutes.
The PCR product was purified with QIAquick PCR Purification Kit (QIAGEN). The desired insert DNA was eluted with EB buffer (30 μL) of the same kit.

（２）組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡおよびｐＧＥＸ−２Ｔベクターの二重消化
組換えヒトＣＯＭＴインサートＤＮＡ(1.5μg)に、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液 (3.0μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ)、Ｈ_２Ｏ(11.1μL)、ＢａｍＨＩ(1.5μL、15U、10U/μL)とＥｃｏＲＩ(1.0μL、15U、10U/μL)を加え混合した。その混合溶液を３７℃で１．５時間加熱した。更にその溶液に１０倍濃縮のローディング緩衝液を加えた。混合溶液を電気泳動にて分離し、当該消化断片を有するＤＮＡを含むゲルの部分を切り出し、ＭｉｎＥｌｕｔｅＧｅｌＥｘｔｒａｃｔｉｏｎＫｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を使用して精製した。ｐＧＥＸ−２ＴベクターＤＮＡ(1.5μg、Ａｍｅｒｓｈａｍ)についても同様に二重消化を行い精製した。 (2) Double digestion of recombinant human COMT insert DNA and pGEX-2T vector To recombinant human COMT insert DNA (1.5 μg), 10-fold concentrated EcoR I buffer (3.0 μL, New England Biolab), H ₂ O (11.1 μL), BamH I (1.5 μL, 15 U, 10 U / μL) and EcoR I (1.0 μL, 15 U, 10 U / μL) were added and mixed. The mixed solution was heated at 37 ° C. for 1.5 hours. Further, a 10-fold concentrated loading buffer was added to the solution. The mixed solution was separated by electrophoresis, and the gel portion containing the DNA having the digested fragment was excised and purified using MinElute Gel Extraction Kit (QIAGEN). pGEX-2T vector DNA (1.5 μg, Amersham) was similarly purified by double digestion.

（３）ライゲーションと大腸菌ＪＭ１０９の形質転換
二重消化したｐＧＥＸ−２Ｔベクター（2.0μL、50ng）およびインサートＤＮＡ(1.24μL、33.4ng)を、２倍濃縮のライゲーション緩衝液(3.24μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)に加えて混合した。次いで、Ｔ４リガーゼ(1.0μL、3U/μL、Ｐｒｏｍｅｇａ)を混合溶液に加え、その混合物を２５℃で１時間インキュベーションした。次に、大腸菌ＪＭ１０９(100μL)を０℃にて溶解し、リガーゼで反応させた上記混合溶液(5μL)をＪＭ１０９懸濁液に加え、穏やかに混合し、０℃で３０分間静置した。この混合物に強く振盪すること無しに４２℃で４０秒間の熱ショックを与え、０℃で１０分間冷却した。次いで、450μLのＳＯＣ溶液を熱ショック後の溶液に加え３７℃で１時間振盪した。振盪後、混合溶液の50μLと200μLを、ＬＢ−アンピシリン培地のプレート上(直径9cm、アンピシリン濃度100μg/mL)にそれぞれ播種し、３７℃で１６時間の静置培養をおこなった。その結果、プレート上にはコロニーが出現していた。 (3) Ligation and transformation of E. coli JM109 Double-digested pGEX-2T vector (2.0 μL, 50 ng) and insert DNA (1.24 μL, 33.4 ng) were added to 2-fold concentrated ligation buffer (3.24 μL, Promega). Added and mixed. T4 ligase (1.0 μL, 3 U / μL, Promega) was then added to the mixed solution and the mixture was incubated at 25 ° C. for 1 hour. Next, E. coli JM109 (100 μL) was dissolved at 0 ° C., and the above mixed solution (5 μL) reacted with ligase was added to the JM109 suspension, gently mixed, and allowed to stand at 0 ° C. for 30 minutes. The mixture was heat shocked at 42 ° C. for 40 seconds without vigorous shaking and cooled at 0 ° C. for 10 minutes. Next, 450 μL of the SOC solution was added to the solution after the heat shock and shaken at 37 ° C. for 1 hour. After shaking, 50 μL and 200 μL of the mixed solution were respectively seeded on a plate of LB-ampicillin medium (diameter 9 cm, ampicillin concentration 100 μg / mL), and static culture was performed at 37 ° C. for 16 hours. As a result, colonies appeared on the plate.

（４）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドによるＪＭ１０９形質転換後のコロニーセレクション
上記の静置培養後のプレートから適当数のコロニーを選択し、それらを滅菌爪楊枝にてＬＢ−アンピシリン液体培地（各2mL、アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃で１６時間振盪培養した。それぞれから200μLを1.5mLマイクロチューブに分取し、フェノール抽出法によってプラスミドを抽出した。抽出されたプラスミドは、ＴＥ緩衝液に再溶解し、電気泳動に供した。検出されたバンドの泳動位置が、インサートＤＮＡのないｐＧＥＸ−２Ｔベクターのそれと近いものを一次陽性コロニーと判定し、以下の制限酵素二重消化による再確認を行なった。
上記の一次陽性コロニー由来のＤＮＡ溶液（各7μL）を、１０倍濃縮のＥｃｏＲＩ緩衝液（0.9μL、ＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＢｉｏｌａｂ）と混和し、次いでＢａｍＨＩ(0.5μL、10U/μL) とＥｃｏＲＩ(0.5μL、15U/μL)を添加した。その溶液は、３７℃で１時間加温した後、電気泳動を行なった。およそ６７０ｂｐの位置にバンドが検出された試料が由来するコロニーを、二次陽性コロニーと判定した。 (4) Colony Selection after JM109 Transformation with GST-Fused Recombinant Human COMT Plasmid An appropriate number of colonies are selected from the plate after stationary culture as described above, and the LB-ampicillin liquid medium (2 mL each, Ampicillin concentration 100 μg / mL), and cultured with shaking at 37 ° C. for 16 hours. 200 μL of each was dispensed into 1.5 mL microtubes, and the plasmid was extracted by the phenol extraction method. The extracted plasmid was redissolved in TE buffer and subjected to electrophoresis. Those in which the migration position of the detected band was close to that of the pGEX-2T vector without insert DNA were determined as primary positive colonies, and reconfirmation was performed by the following restriction enzyme double digestion.
The DNA solution derived from the primary positive colonies (7 μL each) was mixed with 10-fold concentrated EcoR I buffer (0.9 μL, New England Biolab), then BamHI (0.5 μL, 10 U / μL) and EcoR I ( 0.5 μL, 15 U / μL) was added. The solution was heated at 37 ° C. for 1 hour and then subjected to electrophoresis. A colony from which a sample in which a band was detected at a position of about 670 bp was determined as a secondary positive colony.

（５）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドの大腸菌ＪＭ１０９からの抽出と精製
（４）で二次陽性コロニーと判定された、ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドでの形質転換ＪＭ１０９の培養液は、一部(100μL)をグリセロールストックとし、残りの培養液は12000rpmで１０分間遠心を行い、大腸菌ペレットを得た。得られた大腸菌ペレットから、ＱＩＡＧＥＮＰｌａｓｍｉｄｍｉｎｉｋｉｔ（ＱＩＡＧＥＮ）を用いてプラスミドＤＮＡを精製した。その濃度はＯＤ２６０ｎｍによって決定され247ng/μLであった。常法に従い配列確認を行ったところ、配列番号２のＤＮＡ配列が所望の位置に挿入されていた。 (5) Extraction and purification of GST fusion recombinant human COMT plasmid from Escherichia coli JM109 A part of the culture solution of JM109 transformed with GST fusion recombinant human COMT plasmid, which was determined as a secondary positive colony in (4), was partially (100 μL) was used as a glycerol stock, and the remaining culture was centrifuged at 12000 rpm for 10 minutes to obtain an E. coli pellet. Plasmid DNA was purified from the resulting E. coli pellet using QIAGEN Plasmid mini kit (QIAGEN). Its concentration was determined by OD260nm and was 247ng / μL. When the sequence was confirmed according to a conventional method, the DNA sequence of SEQ ID NO: 2 was inserted at the desired position.

（６）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡの大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰへの形質転換
（５）で精製され配列確認が終了したＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴプラスミドＤＮＡ1μL(1ng/μL)を０℃で融解した大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰ細胞懸濁液50μLに加え、（３）と同様に形質転換を行い、プレート培養を行った。 (6) Transformation of GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA into E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP GST-fused recombinant human COMT plasmid DNA 1 μL (1 ng / μL) purified in (5) and sequence confirmed In addition to 50 μL of E. coli BL21 CODEN PLUS (DE3) RP cell suspension thawed at 0 ° C., transformation was performed in the same manner as in (3), and plate culture was performed.

（７）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴの発現
形質転換後の大腸菌ＢＬ２１ＣＯＤＯＮＰＬＵＳ（ＤＥ３）ＲＰのプレートからコロニーを拾い上げ、5mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に投入し、３７℃にて１５時間振盪培養を行った。培養液の一部50μLをグリセロールストックとし、−８０℃で保存した。使用時にこのグリセロールストックの一部を150mLのＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）に植菌し、３７℃にて１６時間振盪培養を行った。この培養液を500mLずつ７本のＬＢ−アンピシリン培地（アンピシリン濃度100μg/mL）で希釈し、２０℃にて４．５時間振盪培養を行った。培養液の６００ｎｍ吸光度が０．４４となっていることを確認した後、各50μLのイソプロピル−β−Ｄ−チオガラクトピラノシド（1mol/L）を添加し，２０℃にて１８時間振盪培養を行った。この培養液を9000rpmで２０分間遠心して大腸菌ペレットを回収し、4gずつ４本に分けて使用時まで−８０℃で凍結保存した。 (7) Expression of GST-fused recombinant human COMT Colonies were picked up from the transformed E. coli BL21 CODON PLUS (DE3) RP plate, put into 5 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL), and 37 ° C. For 15 hours. A 50 μL portion of the culture was used as a glycerol stock and stored at −80 ° C. At the time of use, a part of this glycerol stock was inoculated into 150 mL of LB-ampicillin medium (ampicillin concentration 100 μg / mL) and cultured at 37 ° C. for 16 hours with shaking. This culture solution was diluted with seven LB-ampicillin media (ampicillin concentration 100 μg / mL) at 500 mL each, followed by shaking culture at 20 ° C. for 4.5 hours. After confirming that the absorbance at 600 nm of the culture solution was 0.44, 50 μL of isopropyl-β-D-thiogalactopyranoside (1 mol / L) was added, and shaking culture was performed at 20 ° C. for 18 hours. Went. This culture solution was centrifuged at 9000 rpm for 20 minutes to recover the E. coli pellet, and divided into 4 pieces of 4 g each and stored frozen at −80 ° C. until use.

（８）ＧＳＴ融合組換えヒトＣＯＭＴのトロンビン処理
（７）から得られた大腸菌ペレットに40mLのＢｕｇＢｕｓｔｅｒ溶液(Ｎｏｖａｇｅｎ)、30μLのＢｅｎｚｏｎａｓｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)および1μLのｒＬｙｓｏｚｙｍｅ(Ｎｏｖａｇｅｎ)を添加し、１５分間室温にて穏やかに撹拌しながら処理した。得られたライゼートを12000rpm、４℃、２０分間遠心し、上澄み液を回収した。次いで、予めＤ−ＰＢＳ（Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline）にて平衡化し、Ｄ−ＰＢＳで５０％に再懸濁させた、20mLのグルタチオン４ＢＳｅｐｈａｒｏｓｅ（レジンベッドボリューム10mL）を上記上澄み溶液に加え、得られた混合物を４℃にて1時間振盪した。振盪後の混合物をフィルターによりレジンと濾液に分別した。得られたレジンを30mLのＤ−ＰＢＳで5回洗浄し、30mLのトロンビン処理用緩衝液（150mmol/L ＮａＣｌ、50mmol/L Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、10%ｇｌｙｃｅｒｏｌ、2.5mmol/L ＣａＣｌ_２、0.5% β−オクチル−Ｄ−グルコピラノシド）で３回洗浄した。次いで、レジンにトロンビン処理用緩衝液を加え30mLとし、トロンビン（アマシャムバイオサイエンス）３０ユニットを加えた。レジン混合液を４℃で１５時間穏やかに撹拌した後、レジンを濾過し、濾液として得られた組換えヒトＣＯＭＴの溶液を使用時まで−８０℃で保管した。 (8) Thrombin treatment of GST-fused recombinant human COMT To the E. coli pellet obtained from (7), 40 mL of BugBuster solution (Novagen), 30 μL of Benzonase (Novagen) and 1 μL of rLysozyme (Novagen) were added, and room temperature for 15 minutes Treated with gentle agitation. The obtained lysate was centrifuged at 12000 rpm, 4 ° C. for 20 minutes, and the supernatant was recovered. Next, 20 mL of glutathione 4B Sepharose (resin bed volume 10 mL), which had been equilibrated in advance with D-PBS (Dulbecco's Phosphate Buffered Saline) and resuspended to 50% with D-PBS, was added to the supernatant solution to obtain The mixture was shaken at 4 ° C. for 1 hour. The mixture after shaking was separated into a resin and a filtrate by a filter. The obtained resin was washed 5 times with 30 mL of D-PBS, and 30 mL of thrombin treatment buffer (150 mmol / L NaCl, 50 mmol / L Tris-HCl, pH 8.0, 10% glycerol, 2.5 mmol / L CaCl _2). , 0.5% β-octyl-D-glucopyranoside). Next, thrombin treatment buffer was added to the resin to make 30 mL, and 30 units of thrombin (Amersham Biosciences) were added. After the resin mixture was gently stirred at 4 ° C. for 15 hours, the resin was filtered, and the resulting recombinant human COMT solution was stored at −80 ° C. until use.

２）ヒトCOMT阻害作用の測定
ヒトCOMT阻害作用の測定は、Zurcher Gらの方法（J. Neurochem., 1982年, 38巻, P.191-195）を一部改変して実施した。１）で調製した組換えヒトCOMT（約1mg/mL）0.25μL、リン酸カリウム緩衝液（500mmol/L、pH7.6）40μL、塩化マグネシウム（100mmol/L）10μL、ジチオスレイトール（62.5mmol/L）10μL、アデノシンデアミナーゼ（2550ユニット/mL）0.5μLと試験化合物の混合物を３７℃で５分間プレインキュベートした。対照サンプルは同様の方法で調製したが、試験化合物の代わりにジメチルスルホキシド（5μL）を加えた。[³H]-S-アデノシル-L-メチオニン（12.5mmol/L、1.2Ci/mol；アマシャムバイオサイエンス社製）20μLの添加後、カテコール基質（7mmol/L）25μLを加えることにより反応を開始した。反応混合液（終容量0.25mL）は、３７℃で３０分間インキュベートした。反応は氷冷した0.1g/Lのグアイアコールを含む1mol/L塩酸(0.25mL)を加えることで停止させた。シンチレーター（オプティフロー（登録商標）0；パッカード社製）2.5mLを加え、次いで1分間勢い良く振とうした後、パッカード社製液体シンチレーションカウンター（TRICARB 1900CA）で有機層に存在する放射活性を直接計数した。ブランクはカテコール基質の非存在下でインキュベートした（基質を反応停止後に加えた）。IC₅₀値は酵素活性を50％阻害するのに要した濃度を示す。比較例として、トルカポン、エンタカポンおよび非特許文献４記載の５−メタンスルホニル−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール（比較例１）を同様に試験した。これらの結果を表１４に示した。 2) Measurement of human COMT inhibitory activity Human COMT inhibitory activity was measured by partially modifying the method of Zurcher G et al. (J. Neurochem., 1982, 38, P.191-195). Recombinant human COMT (about 1 mg / mL) 0.25 μL prepared in 1), potassium phosphate buffer (500 mmol / L, pH 7.6) 40 μL, magnesium chloride (100 mmol / L) 10 μL, dithiothreitol (62.5 mmol / L) A mixture of 10 μL, adenosine deaminase (2550 units / mL) 0.5 μL and the test compound was preincubated at 37 ° C. for 5 minutes. A control sample was prepared in a similar manner, but dimethyl sulfoxide (5 μL) was added instead of the test compound. After adding [ ³ H] -S-adenosyl-L-methionine (12.5 mmol / L, 1.2 Ci / mol; Amersham Biosciences) 20 μL, the reaction was started by adding 25 μL of catechol substrate (7 mmol / L) . The reaction mixture (final volume 0.25 mL) was incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by adding ice-cooled 1 mol / L hydrochloric acid (0.25 mL) containing 0.1 g / L guaiacol. Add 2.5 mL of scintillator (Optiflow (registered trademark) 0; Packard), shake vigorously for 1 minute, and then directly count the radioactivity present in the organic layer with a Packard liquid scintillation counter (TRICARB 1900CA) did. Blanks were incubated in the absence of catechol substrate (substrate was added after the reaction was stopped). The IC ₅₀ value indicates the concentration required to inhibit enzyme activity by 50%. As comparative examples, tolcapone, entacapone and 5-methanesulfonyl-3-nitrobenzene-1,2-diol (Comparative Example 1) described in Non-Patent Document 4 were similarly tested. These results are shown in Table 14.

試験例２
ラット肝細胞毒性
-150℃に保存されたラット凍結肝細胞３ｘ１０^−６cells/vialを37℃に温め、グルコース含有thawing medium (10mL)に加えて混合した後、1000rpmで１分間遠心した。上清を除去した後、細胞沈査をWilliams E.medium (15mL)に懸濁させた。薬物はジメチルスルホキシドを用いて45、15、4.5、1.5、0.45mmol/Lに調製後、各薬物溶液およびコントロール（ジメチルスルホキシド）を2.0μLずつ試験管に分注した。この試験管に上記の細胞の懸濁液(300μL)を分注して混合させた。各懸濁液を９６ウェルプレートに100μLずつ分注し、37℃にて４時間CO_２インキュベータ中でインキュベートした。Promega社のCell Viability Assay法に従いATP活性を測定した。コントロールの５０％ATP活性を示す濃度をEC_５０値として表した。これらの結果を表１５に示した。 Test example 2
Rat hepatotoxicity
Rat frozen hepatocytes 3 × 10 ⁻⁶ cells / vial stored at −150 ° C. were warmed to 37 ° C., added to a glucose-containing thawing medium (10 mL), mixed, and then centrifuged at 1000 rpm for 1 minute. After removing the supernatant, the cell pellet was suspended in Williams E. medium (15 mL). The drug was prepared to 45, 15, 4.5, 1.5, and 0.45 mmol / L using dimethyl sulfoxide, and 2.0 μL of each drug solution and control (dimethyl sulfoxide) was dispensed into a test tube. The cell suspension (300 μL) was dispensed into the test tube and mixed. Each suspension was dispensed at 100 μL into a 96-well plate and incubated at 37 ° C. for 4 hours in a CO ₂ incubator. ATP activity was measured according to Cell Viability Assay method of Promega. The concentration showing 50% ATP activity of the control was expressed as an EC ₅₀ value. These results are shown in Table 15.

これらの試験の結果、本発明の化合物は、極めて軽微な肝細胞毒性しか示さないことが示唆された。 As a result of these tests, it was suggested that the compound of the present invention shows very slight hepatotoxicity.

本発明の化合物は、優れたＣＯＭＴ阻害作用を有するので、パーキンソン病、うつ病、高血圧症の治療または予防剤として有用である。特に本発明の化合物と、Ｌ−ドパとを組み合わせて使用することにより、Ｌ−ドパの生体内利用率を増加させ、その作用時間を延長させることができるので、パーキンソン病の治療および予防に好適である。 Since the compound of the present invention has an excellent COMT inhibitory action, it is useful as a therapeutic or prophylactic agent for Parkinson's disease, depression and hypertension. In particular, by using the compound of the present invention in combination with L-dopa, the bioavailability of L-dopa can be increased and the action time can be extended, so that the treatment and prevention of Parkinson's disease can be achieved. It is suitable for.

<配列番号１>
配列番号１は、組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼの配列である。
<配列番号２>
配列番号２は、配列番号１の組換えヒトカテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼを発現するように配列番号３および４のプライマーを用いて増幅されたＤＮＡ配列である。
<配列番号３>
配列番号３は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された５’プライマーの配列である。
<配列番号４>
配列番号４は、配列番号２のＤＮＡを増幅するために使用された３’プライマーの配列である。 <SEQ ID NO: 1>
SEQ ID NO: 1 is the sequence of recombinant human catechol-O-methyltransferase.
<SEQ ID NO: 2>
SEQ ID NO: 2 is a DNA sequence amplified using the primers of SEQ ID NOs: 3 and 4 to express the recombinant human catechol-O-methyltransferase of SEQ ID NO: 1.
<SEQ ID NO: 3>
SEQ ID NO: 3 is the sequence of the 5 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.
<SEQ ID NO: 4>
SEQ ID NO: 4 is the sequence of the 3 ′ primer used to amplify the DNA of SEQ ID NO: 2.

Claims

一般式（Ｉ）：

〔式中、
Ｒ^１およびＲ^２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アシル基、低級アルコキシカルボニル基、または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２を表すか、あるいはＲ^１およびＲ^２が一緒になって−Ｃ（Ｏ）−を形成し；
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基であり；
Ａは、結合または低級アルキレン基であり；
Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９は、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｓ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）シクロアルキル基、
ｆ）低級アルコキシ基、
ｇ）ハロ低級アルコキシ基、
ｈ）ヒドロキシ基、
ｉ）ヒドロキシ低級アルキル基、
ｊ）カルボキシ基、
ｋ）低級アルコキシカルボニル基、
ｌ）シクロアルキルオキシカルボニル基、
ｍ）低級アシル基、
ｎ）低級アルキルスルホニル基、
ｏ）シアノ基、
ｐ）ニトロ基、
ｑ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、
ｒ）−ＳＯ_２ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｓ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、−（ＣＨ_２）_ｎ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成し；
Ｒ^１１およびＲ^１２は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基またはアラルキル基を表すか、あるいはＲ^１１およびＲ^１２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環状アミノ基を形成し；
ｍは、１または２であり；
ｎは、３または４である〕
で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 Formula (I):

[Where,
R ¹ and R ² each independently represent a hydrogen atom, a lower acyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or —C (O) NR ¹¹ R ¹² , or R ¹ and R ^{2 taken} together— Forming C (O)-;
R ³ and R ⁴ are each independently the following a) to d):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) unsubstituted or group consisting of: an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group, or d) unsubstituted Or a group consisting of: an aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group;
A is a bond or a lower alkylene group;
R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently the following a) to s):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a cycloalkyl group,
f) a lower alkoxy group,
g) a halo lower alkoxy group,
h) a hydroxy group,
i) a hydroxy lower alkyl group,
j) a carboxy group,
k) a lower alkoxycarbonyl group,
l) a cycloalkyloxycarbonyl group,
m) a lower acyl group,
n) a lower alkylsulfonyl group,
o) a cyano group,
p) a nitro group,
q) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >,
r) —SO ₂ NR ¹¹ R ¹² , or s) unsubstituted or group consisting of: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected by
Alternatively, when two of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are adjacent, they are combined to form —O (CH ₂ ) _m O—, — (CH ₂ ) _n —, —C Forming a group represented by (O) -NH-C (O)-, or -CH = CH-CH = CH-;
R ¹¹ and R ¹² each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or an aralkyl group, or R ¹¹ and R ¹² together with the nitrogen atom to which they are bonded, a cyclic amino group Forming;
m is 1 or 2;
n is 3 or 4.
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

Ｒ^１およびＲ^２が、水素原子である、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ¹ and R ² are hydrogen atoms.

Ｒ^３が、水素原子であり、
Ｒ^４が、以下のａ）〜ｄ）：
ａ）水素原子、
ｂ）低級アルキル基、
ｃ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で置換されるアリール基、または
ｄ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基およびシアノ基から選択される１〜３個の基で環が置換されるアロイル基である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ³ is a hydrogen atom,
R ⁴ represents the following a) to d):
a) a hydrogen atom,
b) a lower alkyl group,
c) unsubstituted or group consisting of: an aryl group substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group, or d) unsubstituted Or a group consisting of: an aroyl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups selected from a halogen atom, a lower alkyl group, a halo lower alkyl group, a lower alkoxy group and a cyano group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Ｒ^３およびＲ^４が、水素原子である、請求項２に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 2, wherein R ³ and R ⁴ are a hydrogen atom.

Ａが、結合である、請求項４に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The compound or pharmacologically acceptable salt thereof according to claim 4, wherein A is a bond.

Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９が、それぞれ独立して、以下のａ）〜ｌ）：
ａ）水素原子、
ｂ）ハロゲン原子、
ｃ）低級アルキル基、
ｄ）ハロ低級アルキル基、
ｅ）低級アルコキシ基、
ｆ）ヒドロキシ基、
ｇ）カルボキシ基、
ｈ）低級アルコキシカルボニル基、
ｉ）シアノ基、
ｊ）ニトロ基、
ｋ）−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^１１Ｒ^１２、または
ｌ）非置換もしくは以下からなる群：ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、シアノ基、低級アシル基および低級アルコキシカルボニル基から独立して選択される１〜３個の基で環が置換されるアリール基を表すか、
あるいは、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９のうち２つが隣接する場合、それらが結合して、−Ｏ（ＣＨ_２）_ｍＯ−、または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−で表される基を形成する、請求項５に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。 R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are each independently the following a) to l):
a) a hydrogen atom,
b) a halogen atom,
c) a lower alkyl group,
d) a halo lower alkyl group,
e) a lower alkoxy group,
f) a hydroxy group,
g) a carboxy group,
h) a lower alkoxycarbonyl group,
i) a cyano group,
j) a nitro group,
k) -C (O) NR < ¹¹ > R < ¹² >, or l) The group consisting of unsubstituted or the following: halogen atom, lower alkyl group, halo lower alkyl group, lower alkoxy group, cyano group, lower acyl group and lower alkoxycarbonyl group Represents an aryl group in which the ring is substituted with 1 to 3 groups independently selected from
Alternatively, when two of R ⁵ , R ⁶ , R ⁷ , R ⁸ and R ⁹ are adjacent, they are bonded to form —O (CH ₂ ) _m O—, or —CH═CH—CH═CH—. The compound or its pharmacologically acceptable salt of Claim 5 which forms group represented by these.

以下からなる群：
５−（３−クロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（４−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−（３−メチルフェニルメタンスルホニル）ベンゼン−１，２−ジオール；
５−（２，３−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
５−（３，４−ジクロロフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−フェニルメタンスルホニルベンゼン−１，２−ジオール；
３−ニトロ−５−［２−（４−ニトロフェニル）エタンスルホニル］ベンゼン−１，２−ジオール；および
５−（３−クロロ−４−メチルフェニルメタンスルホニル）−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオール、
から選択される化合物またはその薬理学的に許容される塩。 The group consisting of:
5- (3-chlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
3-nitro-5- (4-methylphenylmethanesulfonyl) benzene-1,2-diol;
3-nitro-5- (3-methylphenylmethanesulfonyl) benzene-1,2-diol;
5- (2,3-dichlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
5- (3,4-dichlorophenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2-diol;
3-nitro-5-phenylmethanesulfonylbenzene-1,2-diol;
3-nitro-5- [2- (4-nitrophenyl) ethanesulfonyl] benzene-1,2-diol; and 5- (3-chloro-4-methylphenylmethanesulfonyl) -3-nitrobenzene-1,2- Diol,
Or a pharmacologically acceptable salt thereof.

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。 A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩と、Ｌ−ドパおよび芳香族Ｌ−アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤から選択される少なくとも１種とを組み合わせてなる医薬。 A combination of the compound according to any one of claims 1 to 7 or a pharmacologically acceptable salt thereof and at least one selected from L-dopa and an aromatic L-amino acid decarboxylase inhibitor. The medicine which becomes.