WO2006137472A1 - プロスタグランジン誘導体 - Google Patents

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WO2006137472A1
WO2006137472A1 PCT/JP2006/312484 JP2006312484W WO2006137472A1 WO 2006137472 A1 WO2006137472 A1 WO 2006137472A1 JP 2006312484 W JP2006312484 W JP 2006312484W WO 2006137472 A1 WO2006137472 A1 WO 2006137472A1
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carbon atoms
compound
formula
solution
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Naoya Ono
Makoto Yagi
Madoka Kawamura
Tomomichi Chonan
Tohru Tanami
Hitomi Takahashi
Hideo Tanaka
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a novel prostaglandin derivative, a pharmaceutically acceptable salt and a hydrate thereof.
  • PGE Prostaglandin E
  • EP4 agonists have been reported to exhibit anti-inflammatory effects of autoimmune diseases, rheumatoid arthritis, psoriasis, asthma, hepatitis, nephritis, atherosclerosis, myocarditis, sepsis It is considered useful for the treatment of myocardial infarction and the like. It is also considered useful for alleviating rejection at the time of organ transplantation and intimal thickening after percutaneous transvascular coronary angioplasty.
  • conventional EP4 agonists activate a signal transduction mechanism through an increase in intracellular cAMP, when EP4 agonists are administered systemically, they have vasodilatory effects and lower blood pressure. Such side effects are concerned.
  • Patent Document 1 PG derivatives having a phenol group at the 16-position of PG have been disclosed. These compounds are very important for the expression of the activity of PGs. It is a stereoisomer that is a natural type, and it has been described for pharmacological activity.
  • Non-patent Document 3 A compound having a force at the 13,14 position of a ⁇ side chain and a double bond is disclosed. It has not been.
  • Patent Document 1 US Patent Publication No. 4328355
  • Non-patent literature l Takayama, K., J Biol Chem 277 (2002), 44147-44154
  • Non-Patent Document 2 Takayama, K., J Biol Chem 277 (2002), 44147-44154., Takayama, K., Atherosclerosis Supplements, 4-2 (2002), 313
  • Non-Patent Document 3 Bioorg. Med. Chem., 10, 1743 (2002), Bioorg. Med. Chem., 10, 989 (2002)
  • An object of the present invention is to provide a compound having a weak cAMP production enhancing action while having a sufficient anti-inflammatory action in order to reduce a side effect which is concerned with an EP4 agonist.
  • R 1 represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms,
  • X represents an ethylene group, a trimethylene group, a vinylene group, an ethylene group or a single SCH-
  • R 2 and R 3 are each a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, carbon A haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, a phenyl group, A substituted phenol group, a furyl group or a cheryl group is shown. Or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • the alkyl group having 1 to 4 carbon atoms means a linear or branched alkyl group, and is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an iso- group. Examples thereof include a butyl group and a tert-butyl group.
  • An alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms is a linear or branched alkenyl group, which is a 2-propellyl group, a 2-methyl-2-propellyl group, Examples include 2-methyl-2-butul group.
  • the beylene group is a trans-butylene group or a cis-butylene group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, n butyl, isobutyl, tert butyl, sec butyl, n pentyl, isopentyl, neopentyl, tert pentyl, n-hexyl, etc.
  • the haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with 1 to 5 halogen atoms, Group, chloromethyl group, bromomethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, pentafluoroethyl group and the like.
  • An alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms means a linear, branched or cyclic saturated or unsaturated alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methoxy group, an ethoxy group, and a Oral poxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-buto Examples thereof include a xy group, a pentyloxy group, a hexyloxy group, a allyloxy group, and a cyclohexyloxy group.
  • An alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms is a linear, branched or cyclic alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is exemplified, and examples thereof include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, an isopropoxymethyl group, a cyclohexyloxymethyl group, and a 2-methoxyethyl group.
  • the substituted full group consists of (halogen atom, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, haloalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms). It represents a phenyl group substituted with 1 to 5 groups selected from the group.
  • the furyl group is a 2-furyl group or a 3-furyl group.
  • the chael group is a 2-chael group or a 3-chael group.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include salts with alkali metals such as sodium and potassium, salts with alkaline earth metals such as calcium and magnesium, ammonia, methylamine, dimethylamine, and cyclopentylamine. And salts with benzylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, monomethylmonoethanolamine, tromethamine, lysine, tris (hydroxymethyl) aminomethane, and tetraalkylammonium salts.
  • R 11 has the same meaning as R 1 excluding a hydrogen atom
  • X, R 2 and R 3 have the same meaning as described above
  • TBS represents a tert butyldimethylsilyl group.
  • Each reaction of the above reaction formula 1 is carried out by a method known by Sato et al. [J. Org. Chem., 53, 5590 (1988)].
  • the compound represented by the general formula (III) used as a starting material is known per se or can be easily produced by a known method.
  • a compound in which R 2 is a 3-methoxymethyl group and R 3 is a hydrogen atom is described in JP-A-2001-89444.
  • the alkynylaluminum reagent is prepared by reacting the alkynyl aluminum reagent, and 0.8 to 2.0 molar equivalents of the compound represented by the formula ( ⁇ ) are added at 78 to 30 ° C. with an inert solvent (for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, Thiol ether, methylene chloride, n-hexane, etc.) To obtain a compound of formula (IV).
  • an inert solvent for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, Thiol ether, methylene chloride, n-hexane, etc.
  • the compound of formula (IV) is inerted with 0.5 to 4 mole equivalent of the organocopper compound represented by formula (V) and 0.5 to 4.0 mole equivalent of trimethylchlorosilane.
  • a solvent for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, methylene chloride, n-hexane, n-pentane, etc.
  • the reaction is performed at ⁇ 78 to 40 ° C.
  • an inorganic acid for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, etc.
  • an organic acid eg acetic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • an amine salt thereof eg p-toluenesulfonic acid pyridine salt, etc.
  • an organic solvent eg acetone, methanol, ethanol, isopropanol, jetyl ether or
  • organic solvent eg acetone
  • a compound of formula (la) is mixed with an organic solvent (acetone, methanol, ethanol, or other water as necessary) in a buffer solution such as a phosphate buffer solution or a tris monohydrochloride buffer solution.
  • a buffer solution such as a phosphate buffer solution or a tris monohydrochloride buffer solution.
  • Examples of the enzyme include enzymes produced by microorganisms (for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas), enzymes that can also adjust animal organ strength (for example, porcine liver and porcine spleen).
  • microorganisms for example, enzymes produced by microorganisms belonging to the genus Candida and Pseudomonas
  • enzymes that can also adjust animal organ strength for example, porcine liver and porcine spleen.
  • Ribase VII manufactured by Sigma, Candida spp.
  • Lipase AY Align, manufactured by Candida spp.
  • Lipase PS manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.
  • lipase MF manufactured by Amano Pharmaceutical Co., Ltd.
  • PLE manufactured by Sigma, prepared from pig liver
  • lipase II manufactured by Sigma, prepared from porcine spleen
  • Lipoprotein lipase manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., prepared from porcine spleen.
  • the amount of the enzyme used may be appropriately selected according to the titer of the enzyme and the amount of the substrate [compound of formula (la)], but is usually 0.1 to 20 times by weight of the substrate. .
  • Reaction temperature is 25-50 ° C The temperature is preferably 30 to 40 ° C.
  • R U , X, R 2 , R 3 are as defined above, Met represents a metal such as Li, Na, Mg, etc.
  • TBS represents a tert-butyldimethylsilyl group
  • TMS represents a trimethylsilyl group
  • the first step of Reaction Scheme 2 is carried out by a known method according to WO2004 / 087724. Also, the formula (
  • the halide which is a precursor of the compound represented by XI) is known per se or can be easily produced by a known method.
  • reaction-adjusted organometallic reagent and TBSOT tert-butyldimethylsilyl triflate 0.5-5.0 equivalents represented by the general formula (VII) known from literature (Tetrahedron Lett., 1990,31,4481 or WO2004 / 087 724) Compound with 0.8 to 2.0 equivalent and 78 to 30 ° C
  • an active solvent for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, methylene chloride, n-hexane, etc.
  • reaction is carried out in an active solvent (for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, methylene chloride, n-hexane, etc.) to obtain a compound of the general formula (X).
  • an active solvent for example, benzene, toluene, tetrahydrofuran, jetyl ether, methylene chloride, n-hexane, etc.
  • R 1 is a hydrogen atom.
  • PG derivatives can be obtained.
  • the compound of the present invention can be administered systemically or locally orally, parenterally, such as intravenously or nasally. These can be administered orally, for example, in the form of tablets, powders, granules, powders, capsules, liquids, emulsions, suspensions and the like that can be produced by conventional methods.
  • an aqueous or non-aqueous solution, an emulsion, a suspension, a solid preparation dissolved in an injection solvent immediately before use, or the like can be used.
  • a drug-containing solution and powder hard capsule
  • the compound of the present invention can also be formulated by forming an inclusion complex with a, j8, ⁇ -cyclodextrin, methyl thiocyclodextrin, or the like.
  • the aqueous or non-aqueous solution, emulsion, suspension and the like can be administered by injection or the like. Dosage varies depending on age, body weight, etc. For adults, it is lng to: LOOOmgZ days, which are given once or divided into several times a day.
  • Typical examples of the compound of the formula (I) according to the present invention include the following.
  • Jetylazodicarboxylate (40% toluene solution, 32.9 ml) was added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution (23 ml) was added to the reaction solution, followed by extraction with hexane (10 ml). The organic layer was washed with saturated brine, dried and concentrated. The residue obtained was dissolved in jetyl ether (1.5 ml) -isopropyl alcohol (6.0 ml), and pyridinium p-toluenesulfonate ( 8 mg) was added and stirred at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was added to saturated aqueous solution of ammonium chloride (50 ml) and extracted with Et 0 (50 ml).
  • Example 20 A solution of the compound (92 mg) obtained in (1) (92 mg) in CHC1 (3.5 ml) was added to a Dess-Martin test.
  • the resulting compound (146 mg) was poured into a THF (5.0 ml) solution, and the temperature was raised to room temperature over 2 hours.
  • reaction solution was mixed with Et 0 (50 ml) saturated aqueous ammonium chloride solution (45 ml) -hydrochloric acid solution (3.0 M,
  • aqueous hydrofluoric acid solution 46% aqueous hydrofluoric acid solution (1.4 ml) was added and stirred at the same temperature for 2.5 hours.
  • the reaction mixture was poured into ethyl acetate (50 ml) —saturated aqueous sodium bicarbonate (40 ml) with stirring, the organic layer was separated, and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml). The organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate (40 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and filtered.
  • Example 20 Using the compound obtained in (3), the title compound was obtained in the same manner as in Example 2.
  • Example 20 (3) the following compounds of the present invention were obtained by carrying out the same operations as in Example 20 using benzyl halide corresponding to the change of 3-chloroguchi benzylbutamide.
  • Example 21 the following compounds of the present invention were obtained by carrying out the same operations as in Example 20 using benzyl halide corresponding to the change of 3-chloroguchi benzylbutamide.
  • [oe ⁇ ] [ ⁇ ] ZL LiWmi OAV Anti-inflammatory activity was determined according to the method described in the literature (Takayama, K., et al. (2002). Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor. J Biol Chem 277, 44147-44154.). Specifically, human peripheral blood monocytes were purified, cultured for 1 week, and separated into macrophages. The compound to be evaluated was added to differentiated macrophages to a final concentration of ⁇ and incubated for 30 minutes. After culturing, E.
  • LPS coli-derived lipopolysaccharide
  • the amount of MIP-1 ⁇ produced at the time of addition was defined as 100%, and the amount of MIP-1 18 remaining (% of control) when each compound 10 ⁇ ⁇ was added and cultured. The results are shown in Table 2 together with Test Example 2.
  • the compound to be evaluated was added to the macrophage macrophages 1 to: LOOOnM at a final concentration and cultured for 45 minutes. After culturing, the cells were disrupted, and intracellular cAMP was quantified by the EIA method. When the amount of cAMP when ⁇ PGE was treated under the same conditions was taken as 100%, the E of each compound
  • the compounds of the present invention have potent anti-inflammatory activity, while cAMP It was proved that the production was a very low compound.
  • Test Example 3 Production inhibitory effect of compounds on various site power in / chemokine production
  • Test Example 4 [Inhibition of serum site force in production in sepsis]
  • mice were administered D-galactosamine 450 mg / kg intraperitoneally and simultaneously with Indomethacine 3 mg / kg and left for 65 min, followed by LPS 500 / z g / kg intraperitoneally to develop sepsis.
  • the test compound was dissolved in phosphate buffer and administered subcutaneously 1 min before LPS intraperitoneal administration.
  • Test Example 5 [Effects on MCP-1 expression in myocardial infarction lesions]
  • thoracotomy was performed to expose the heart.
  • a snare method connect the 3-4 mm distal part from the origin of the coronary artery, leave the myocardium in the ischemic state for 30 minutes, and then reperfuse to induce reperfusion injury after myocardial infarction. It was. 24 hours after reperfusion, the infarct region was excised, the tissue was crushed in a Tris buffer containing a protease inhibitor and a surfactant, and a soluble fraction was obtained by centrifugation. The total protein content of the soluble fraction was measured by the BCA method. The amount of MCP-1 in the soluble fraction was measured by ELISA.
  • the test compound (compound 34) was dissolved subcutaneously in phosphate buffer 3 times 5 minutes before, 6 hours, and 12 hours after reperfusion. The results are shown in FIG.
  • the compound of the present invention has excellent anti-inflammatory activity, autoimmune disease, chronic arthritis, psoriasis, asthma, hepatitis, nephritis, atherosclerosis, myocarditis, sepsis, myocardial infarction, viscera It is useful for diseases such as rejection at the time of organ transplantation, and intimal thickening after percutaneous transvascular coronary angioplasty, and it is useful as a drug with few side effects such as lowering blood pressure.
  • FIG. 1 A graph showing the effect of suppressing the production of serum site force in sepsis in sepsis, where the vertical axis represents the amount of TNFa in the serum (ng / ml) and the horizontal axis represents the compound name and dose (mg / Kg) showed that.
  • “* **” indicates P ⁇ 0.005.
  • FIG. 2 is a graph showing the effect on the expression of MCP-1 in rat myocardial infarction, where the vertical axis indicates the amount of MCP-1 protein (ng / protein mg) and the horizontal axis indicates the drug dose.

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Description

明 細 書
プロスタグランジン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、新規なプロスタグランジン誘導体、その薬学的に許容される塩および水 和物に関する。
背景技術
[0002] プロスタグランジン E (以下「PGE」と!、う）はァラキドン酸カスケードの代謝産物とし
2 2
て知られており、多彩な生理作用を有することが知られている。
[0003] 近年の研究の中で、 PGE受容体には大別して 4つのサブタイプ（EP1,EP2,EP3,EP
2
4)の存在が報告されており、その中で、 EP4受容体は PGEをリガンドとして、生体内
2
の抗炎症作用を発現することが報告されており（非特許文献 1)、 EP4作動薬は自己 免疫疾患、慢性関節リウマチ、乾癬、喘息、肝炎、腎炎、粥状動脈硬化症、心筋炎、 敗血症、心筋梗塞等の治療に有用であると考えられている。また臓器移植時の拒絶 緩和、経皮的経血管的冠動脈形成術後の血管内膜肥厚の緩和に有用であると考え られる。し力しながら、従来の EP4作動薬は細胞内の cAMP量上昇を介した情報伝達 機構を活性化することから、全身性に EP4作動薬を投与した場合、血管拡張作用を 有し、血圧降下等の副作用が懸念される。
[0004] 最近、 EP4受容体の抗炎症作用機序は、これまで報告されて 、る、 cAMP依存的な 細胞情報伝達とは異なる経路を介することが報告され、血圧低下等の副作用の少な Vヽ薬剤の可能性が示唆されて!ヽる (非特許文献 2)。
[0005] 一方、 PGの 16位にフエ-ル基を有する PG誘導体は開示されている（特許文献 1) 力、これらの化合物は PG類の活性発現に非常に重要である 11位水酸基が非天然型 である立体異性体であり、また薬理活性にっ 、ては記載されて 、な!/、。
[0006] また、 16位にフエ-ル基を有する PG誘導体力 ¾P4作動薬として開示されて 、る（非 特許文献 3)力 ω側鎖の 13,14位力 ¾重結合である化合物は開示されていない。
[0007] さらに、抗炎症作用と cAMP産生とを分離されたィ匕合物について具体的に開示して いるものはない。 [0008] 特許文献 1：米国特許公報第 4328355号
非特許文献 l : Takayama, K., J Biol Chem 277(2002), 44147-44154
非特許文献 2 : Takayama, K., J Biol Chem 277(2002), 44147-44154., Takayama, K., Atherosclerosis Supplements, 4-2 (2002), 313
非特許文献 3 : Bioorg. Med.Chem., 10,1743(2002), Bioorg. Med. Chem., 10,989(2002 )
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 本発明は、 EP4作動薬で懸念される副作用を低減させるために、十分な抗炎症作 用を有しながら、 cAMP産生増強作用が弱い化合物を提供することを目的とする。 課題を解決するための手段
[0010] 本発明者らは、抗炎症作用を有し、 cAMP産生増強活性の分離された化合物を見 出すべく研究を行った結果、式 (I)で表される新規プロスタグランジン誘導体が、優れ た抗炎症作用を有しながら、 cAMP産生増強作用が分離されていることを見出し、本 発明を完成した。
[0011] すなわち、本発明は、式 (I)
[0012] [化 1]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R1は水素原子、炭素原子数 1〜4個のアルキル基または炭素原子数 2〜4個 のアルケニル基を示し、
Xはエチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、ェチ-レン基または一 SCH -で示さ
2 れる を示し、
R2、 R3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭 素原子数 1〜6個のハロアルキル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、炭素原子 数 1〜6個のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエニル 基、置換フエ-ル基、フリル基またはチェ二ル基を示す。 ]で表されるプロスタグランジ ン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物である。
発明の効果
[0013] 本発明の化合物は優れた抗炎症作用を有しながら cAMP産生を促進しな 、ことが わかった。
発明を実施するための最良の形態
[0014] 本発明において、炭素原子数 1〜4個のアルキル基とは、直鎖または分枝鎖状のァ ルキル基を示し、メチル基、ェチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソ ブチル基、 tert-ブチル基などが挙げられる。
[0015] 炭素原子数 2〜4個のアルケニル基とは、直鎖または分枝鎖状のァルケ-ル基を 示し、 2—プロぺ-ル基、 2—メチル 2—プロぺ-ル基、 2—メチルー 2—ブテュル基 などが挙げられる。
[0016] ビ-レン基とは、トランスビ-レン基またはシスビ-レン基である。
[0017] ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。
[0018] 炭素原子数 1〜6個のアルキル基とは炭素原子 1〜6個を有する直鎖又は分岐鎖 状のアルキル基を意味し、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n ブチル基、イソブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 n ペンチル基、イソ ペンチル基，ネオペンチル基、 tert ペンチル基、 n—へキシル基などが挙げられる
[0019] 炭素原子数 1〜6個のハロアルキル基とは、 1〜5個のハロゲン原子で置換された 炭素原子数 1〜6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し、フルォロメチル基 、クロロメチル基、ブロモメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、ペンタ フルオルェチル基などが挙げられる。
[0020] 炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基とは炭素原子 1〜6個を有する直鎖、分岐鎖状 または環状の飽和または不飽和のアルコキシ基を意味し、メトキシ基、エトキシ基、プ 口ポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、 sec-ブトキシ基、 tert-ブト キシ基、ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基、ァリルォキシ基、シクロへキシルォキ シ基などを挙げることができる。
[0021] 炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基 とは、炭素原子 1〜6個を有する直鎖、分岐鎖状または環状のアルコキシ基で置換さ れた炭素原子数 1〜6個のアルキル基を示し、メトキシメチル基、エトキシメチル基、ィ ソプロポキシメチル基、シクロへキシルォキシメチル基、 2—メトキシェチル基などが挙 げられる。
[0022] 置換フ -ル基とは、（ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭素原子 数 1〜6個のハロアルキル基及び炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基）からなる群より 選ばれる 1〜5個で置換されたフエ-ル基を示す。
[0023] フリル基とは 2—フリル基または 3—フリル基である。
[0024] チェ-ル基とは 2—チェ-ル基または 3—チェ-ル基である。
[0025] 製薬学的に許容される塩の例としては、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との 塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニア、メチルアミ ン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルァミン、ピぺリジン、モノエタノー ルァミン、ジエタノールァミン、モノメチルモノエタノールァミン、トロメタミン、リジン、トリ ス（ヒドロキシメチル）ァミノメタンなどとの塩およびテトラアルキルアンモ-ゥム塩が挙 げられる。
[0026] 式 (I)の化合物は、以下の反応式 1に要約する方法により製造できる。
[0027] [化 2]
反応式 1
Figure imgf000007_0001
(反応式 1中、 R11は水素原子を除く R1と同意義であり、 X, R2, R3は前記と同意義で あり、 TBSは tert ブチルジメチルシリル基を示す。）
以下、反応式 1を説明する。
[0028] 上記反応式 1の各反応は佐藤らにより公知の方法 [J.Org.Chem.,53,5590(1988)]に より行われる。また、出発物質として用いる一般式 (III)で示される化合物はそれ自体 公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。例えば、式 (II I)で示される化合物中、 R2が 3—メトキシメチル基であり R3が水素原子である化合物 は、特開 2001-89444号に記載されている。
[0029] (1-1) 式 (III)の化合物に、 n- BuLi0.5〜1.2モル当量と、次いで Et Α :ΐ0.5〜2.0モ
2
ル当量を反応させアルキニルアルミニウム試薬を調整し、式 (Π)で示される化合物 0. 8〜2. 0モル当量を 78〜30°Cで不活性溶媒（例えば、ベンゼン、トルエン、テトラ ヒドロフラン、ジェチルエーテル、塩化メチレン、 n—へキサンなど）中で反応させるこ とにより、式 (IV)の化合物を得る。
[0030] (1-2)式 (IV)の化合物に式 (V)で表される有機銅化合物 0. 5〜4モル当量とトリメチ ルクロロシラン 0. 5〜4. 0モル当量とを不活性溶媒（例えばベンゼン、トルエン、テト ラヒドロフラン、ジェチルエーテル、塩化メチレン、 n—へキサン、 n—ペンタンなど）中 、— 78〜40°Cで反応させ、さらに無機酸 (例えば塩酸、硫酸、硝酸など)または有機 酸（例えば酢酸、 p—トルエンスルホン酸など）もしくはそのアミン塩（例えば p—トルェ ンスルホン酸ピリジン塩など）を用い、有機溶媒 (例えばアセトン、メタノール、エタノー ル、イソプロパノール、ジェチルエーテルあるいはこれらの混合溶媒など）中、 0〜40 °Cにて加水分解することにより式 (VI)の化合物を得る。
[0031] (1-3)式 (VI)の化合物をフッ化水素酸、ピリジ-ゥム ポリ（ハイドロゲンフロリド）、塩 酸などを用い通常行われる条件にて、メタノール、エタノール、ァセトニトリルあるいは これらの混合溶媒または、これらと水との混合溶媒中、水酸基の保護基である tert— プチルジメチルシリル基をはずし、式 (I)において R1が水素原子以外である本発明に 係わる式 (la)の PG誘導体を得る。
[0032] (1-4)式 (la)の化合物をリン酸緩衝液、トリス一塩酸緩衝液などの緩衝液中、必要に 応じて有機溶媒 (アセトン、メタノール、エタノールなどの水と混和するもの）を用いて 酵素と反応させ加水分解することにより、式 (I)において R1が水素原子である本発明 に係わる式 (lb)の PG誘導体を得る。
[0033] 酵素としては、微生物が生産する酵素 (例えば、キャンディダ属、シユードモナス属 に属する微生物が生産する酵素）、動物の臓器力も調製される酵素 (例えば、ブタ肝 臓ゃブタ脾臓より調製される酵素)などであり、市販の酵素で具体例をあげると、リバ ーゼ VII (シグマ社製、キャンディダ属の微生物由来）、リパーゼ AY (天野製薬製、キ ヤンディダ属の微生物由来）、リパーゼ PS (天野製薬製、シユードモナス属の微生物 由来）、リパーゼ MF (天野製薬製、シユードモナス属の微生物由来）、 PLE (シグマ 社製、ブタ肝臓より調製)、リパーゼ II (シグマ社製、ブタ脾臓より調製)、リポプロティ ンリパーゼ (東京化成工業社製、ブタ脾臓より調製)などである。
[0034] 酵素の使用量は、酵素の力価および基質 [式 (la)の化合物]の量に応じて適宜選 択すればよいが、通常は基質の 0. 1〜20倍重量部である。反応温度は、 25〜50°C 、好ましくは 30〜40°Cである。
[0035] また、本発明の化合物は、以下の反応式 2に要約する方法によっても製造できる。
[0036] [化 3]
反応式 2
.OTW1S
Figure imgf000009_0001
(IX)
酸化
Figure imgf000009_0002
Figure imgf000009_0003
(反応式 2中、 RU,X, R2, R3は前記と同意義であり、 Metは Li,Na,Mg等の金属を示し、
TBSは tert-ブチルジメチルシリル基、 TMSはトリメチルシリル基を示す。）
以下、反応式 2を説明する。
[0037] 反応式 2の第 1工程は WO2004/087724により公知の方法で行われる。また、式（
XI)で示される化合物の前駆体であるハロゲン化物はそれ自体公知であるか、または 公知の方法により容易に製造することができる。
[0038] (2- 1)式 (VIII)の化合物を n- BuLi0.5〜1.2当量と、次いで Me A1C 0.5〜2.0当量を
3
反応させ調整した有機金属試薬と TBSOT tert -プチルジメチルシリルトリフラート 0.5 〜5.0当量の存在化、文献（Tetrahedron Lett., 1990,31,4481または WO2004/087 724)により公知の一般式 (VII)で示される化合物 0. 8〜2. 0当量と 78〜30°Cで不 活性溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、塩化メ チレン、 n—へキサンなど）中で反応させ、次いで希塩酸で処理することによりトリメチ ルシリル基を選択的に脱保護することにより、一般式 (IX)の化合物を得る。
[0039] (2-2)一般式 (IX)の化合物を MnO、 Dess-Martin試薬等の酸化剤 2〜 10当量を不
2
活性溶媒 (例えば、ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、塩化メ チレン、 n—へキサンなど）中で反応させ一般式 (X)の化合物を得る。
[0040] (2-3) Li,Na,Mg等の金属と対応するハロゲン化物より調整される一般式 (XI)で示さ れる化合物 0.5〜10当量を、一般式 (X)の化合物と、必要に応じて TiCl ,SnCl等のル
4 4 イス酸 0.5〜10当量の存在下反応させ、次いで反応式 1の第 3工程（1-3)と同様の 反応を行うことにより、式 (I)において R1が水素原子以外である本発明に係わる式 (la
)の PG誘導体を得ることができる。
[0041] (2-4)反応式 1の第 4工程（1-4)と同様の反応を行うことにより式 (I)において R1が水 素原子である本発明に係わる式 (lb)の PG誘導体を得ることができる。
[0042] 本発明の化合物は、全身的または局所的に経口または静脈内、経鼻投与などの非 経口的に投与することができる。これらは、例えば、通常の方法により製造することが できる錠剤、粉剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、液剤、乳剤、懸濁剤等の形で経口投 与することができる。
[0043] 静脈内投与の製剤としては、水性または非水性溶液剤、乳剤、懸濁剤、使用直前 に注射溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用いることができる。経鼻投与としては 、一般に薬物を含有した溶液および粉末 (硬カプセル)で、専用の点鼻器あるいは噴 霧器を用い鼻腔内に定量的にスプレー (噴霧)投与される。また、本発明の化合物は 、 a、 j8もしくは γ —シクロデキストリンまたはメチルイ匕シクロデキストリン等と包接ィ匕合 物を形成させて製剤化することもできる。更に、その水性または非水性溶液剤、乳剤 、懸濁剤等を注射等により投与することができる。投与量は年齢、体重等により異な る力 成人に対し lng〜： LOOOmgZ日であり、これを 1日 1回または数回に分けて投 与する。
[0044] 本発明に係る代表的な式 (I)の化合物としては下記をあげることができる。
[0045] [表 1-1] 化合物 No. 構造 化合物 No. 構造
化合物 1
化合物 2
化合物 3
Figure imgf000011_0001
化合物 4 化合物 11 一 。^0 化合物 5 化合物 12
ー 化合物 6 化合物 13
H。≥ X
化合物フ 化合物 14
Figure imgf000011_0002
表 1-2]
Figure imgf000012_0001
表 1-3]
Figure imgf000013_0001
表 1-4]
Figure imgf000014_0001
実施例 以下、実施例および試験例により本発明を具体的に説明する。
参考例 1
3-ブロモフエ二ノレ酢酸 ェチノレエステノレ
[化 4]
Figure imgf000015_0001
3-ブロモフヱ-ル酢酸（50.0g)の EtOH (232ml)溶液に濃硫酸（3.0ml)を加え、 5時 間加熱還流後、室温で 14.5時間攪拌した。反応液を約 1/2の体積まで濃縮し、へキ サン—酢酸ェチルの混合溶液 (4: 1 ,200ml X 3)で抽出し、有機層を飽和重曹水（30ml )、飽和食塩水 (30ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得 られた残渣を減圧蒸留（沸点； 83°C/0.46mmHg)し、表記化合物（無色油状物、 54.93 g)を得た。
^-NMRCCDCl , 300MHz) δ ppm; 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 3.58(s, 2H), 4.16(q, J=7.2
3
Hz, 2H), 7.15-7.28(m, 2H), 7.36- 7.48(m, 2H),
IR(neat):2982, 1736,1596,1570,1475, 1430,1368,1334,1250,1219,1157,1091, 1073, 10
31,998,944,891,841,781,682,432 cm—1
[0050] 参考例 2
3-ビフエ-ル酢酸 ェチルエステル
[0051] [化 5]
Figure imgf000015_0002
参考例 1で得られた化合物（45.04g)、フエ-ルホウ酸（33.89g)、 K CO (51.21g)のト
2 3
ルェン (370ml)懸濁液に Pd(PPh ) (5.0g)を加え、 100°Cで 23時間攪拌した。反応液を
3 4
室温まで冷却し、飽和重曹水（600ml)を加え、へキサン 酢酸ェチルの混合溶液 (3: 1,500ml)で抽出し、有機層を飽和食塩水 (600ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (展開溶媒;酢 酸ェチル /へキサン =0〜5%)で精製して表記化合物（無色油状物、 41.43g)を得た
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.27(t, J=7.1Hz, 3H), 3.68(s, 2H), 4.17(q, J=7.1
3
Hz, 2H), 7.24-7.64(m, 9H)
IR(neat):3033,2982, 1733, 1600,1576,1480,1455, 1423, 1368,1294,1252, 1206,1155, 10
96,1032,899,846,754,699,616,409cm"1
[0052] 参考例 3
1- (3-ビフエ-ル） -3-ブチン- 2-オール
[0053] [化 6]
Figure imgf000016_0001
参考例 2で得られた化合物（41.43g)のトルエン（575ml)溶液に、アルゴン雰囲気下 、 - 70°Cでジイソブチルアルミニウムヒドリド（0.93M,へキサン溶液、 195ml)を 1時間力 けて滴下し、同温で 1時間攪拌後、 - 70°Cでェチュルマグネシウムクロリド (0.5M, THF 溶液， 690ml)を 3時間かけて滴下した。
[0054] 反応液を 3時間かけて室温まで昇温し、塩酸水溶液 (3.0M, 1000ml)に加え、酢酸ェ チル (500ml X 2)で抽出し、有機層を飽和食塩水 (1000ml)で洗浄し、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー (展開 溶媒;酢酸ェチル /へキサン =5〜15%)で精製して表記化合物 (淡黄色油状物、 32. 58g)を得た。
^-NMRCCDCl , 300MHz) δ ppm; 1.91(d, J=5.9Hz, IH), 2.52(d, J=2.2Hz, IH), 3.07
3
(dd, J=13.5,6.5Hz, IH), 3.12(dd,J=13.5,6.1Hz, IH), 4.59— 4.70(m, IH), 7.24-7.63(m , 9H),
IR(neat):3544,3378,3289,3033,2926,2117,1600,1575, 1480,1455, 1421, 1386,1291, 10
93,1036,973,899,850,797,757,729,701,646,584,550cm"1
[0055] 参考例 4
(S) -1- (3-ビフヱ-ル） -3-ブチン- 2-オール [0056] [ィ匕 7]
Figure imgf000017_0001
参考例 3で得られた化合物（32.14g)のトルエン（722ml)溶液に、リパーゼ PS (天野 製薬社製， 72.3g)とイソプロべ-ル酢酸 (72.2ml)を加え、 37°Cで 7.5日間激しく撹拌し た。反応液をろ過後、濃縮して得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶 媒;酢酸ェチル /へキサン =5〜15%)で精製して（S) -2-ァセチルォキシ -1- (3-ビフ ェニル） -3-ブチン（淡黄色油状物、 20.46g)と（R) -1- (3-ビフエ-ル） -3-ブチン- 2-ォ ール (淡黄色油状物、 13.87g)を得た。得られた (R) -l- (3-ビフエニル) -3-ブチン- 2- オール（13.87g)の THF (124ml)溶液に、 0°Cで PPh (19.64g)、酢酸（4.29ml)、および
3
ジェチルァゾジカルボキシレート（40%トルエン溶液、 32.9ml)を加え、室温に昇温し 1 時間攪拌した。
[0057] 0°Cに冷却後、 PPh (13.09g)、酢酸（2.86ml)、およびジェチルァゾジカルボキシレ
3
ート (40%トルエン溶液、 21.9ml)をカ卩え、室温に昇温し、 30分間攪拌した。
[0058] 反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェ チル /へキサン =5%)で精製して得られた (S) -2-ァセチルォキシ -1- (3-ビフエ-ル） - 3-ブチン (淡黄色油状物）を MeOH(208ml)に溶解し、 K CO (862mg)をカ卩ぇ 1.5時間
2 3
室温で攪拌した。
[0059] 反応混合物を約 1/3の体積まで濃縮し、塩酸水溶液（1.0M,400ml)を加え、へキサ ン―酢酸ェチルの混合溶液 ( 1： 1,300ml X 2)で抽出し、有機層を飽和重曹水 (400ml) で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた残渣をシリカ力 ラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 0〜5%)で精製して表記 化合物（無色油状物、 12.65g,〉98%ee[MTPA^テル法による1 H- NMRより解析])を得 た。
[0060] ^-NMR ^ベクトルは参考例 3で得られたィ匕合物と一致した。
[0061] 参考例 5
(S) -1- (3-ビフエ-ル） -2- (t-ブチルジメチルシリルォキシ） -3-ブチン [0062] [ィ匕 8]
Figure imgf000018_0001
参考例 4で得られた化合物（12.64g)の DMF (113ml)溶液に、 0°Cでイミダゾール (7.7 39g)と t-ブチルジメチルシリルクロリド（10.28g)を加え、室温で 14時間拌した。
[0063] 反応液に飽和重曹水（500ml)を加え、へキサン (500ml)で抽出し、有機層を飽和重 曹水（500ml)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後減圧濃縮し得られた 残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 0〜4%)で 精製して表記化合物 (無色油状物、 18.98g)を得た。
1H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.89(s, 9H), 2.51(d, J=2
3
•0Hz, 1H), 3.03-3.18(m, 12H), 4.56— 4.64(m, 1H), 7.26— 7.69(m, 9H),
[ a ] 26 27.8。 (C.1.38 CHC1 )
D 3
[0064] 参考例 6
(3R,4R) - 3-((S)-4-ビフエ-ル -3-ィル-（3- t-ブチルジメチルシリルォキシ） -1-ブチ ン -1-ィル) - (4- t-ブチルジメチルシリルォキシ） -2-メチレンシクロペンタノン
[0065] [化 9]
Figure imgf000018_0002
参考例 5で得られた化合物 (18.84g)のトルエン（169ml)溶液に、アルゴン雰囲気下 0 °Cで n-ブチルリチウム（2.64M,へキサン溶液、 20.8ml)をカ卩え、室温で 20分間撹拌し た。この溶液に 0°Cでジェチルアルミニウムクロリド（10.93M,へキサン溶液、 63.6ml)を 加え、室温で 30分間撹拌した。この溶液に室温で (4R)- 2-(N, N-ジェチルァミノ)メチ ル -4- (t-ブチルジメチルシロキシ）シクロペンタ- 2-ェン- 1-オン（0.25M, トルエン溶 液、 169ml)を加え、 50分間撹拌した。反応液をへキサン（100ml)—飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液 (80ml)—塩酸水溶液 (2M, 60ml)の混合液に撹拌しながら加えた後、 有機層を分離し、飽和重曹水溶液 (60ml)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開 溶媒;酢酸ェチル /へキサン =0〜5%)で精製して表記化合物 (淡黄色油状物、 21.4 5g)を得た。
[0067] 参考例 7
(2E)- 17,18,19,20-テトラノル- 16- (3-ビフエ-ル)- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- PGE メチ
1 ルエステル 11,15-ビス (t-ブチルジメチルシリル エーテル）
[0068] [化 10]
Figure imgf000019_0001
(4E) -5-カルボメトキシベント- 4-ェ-ル亜鉛 (II)ョージド（0.75M,THF溶液， 6.0ml) に、- 70°Cでシアン化銅（Ι) · 2塩化リチウム（1.0M, THF溶液， 3.0ml)を力卩ぇ同温度で 20分間撹拌した。この溶液に- 70°Cにおいて、参考例 6で得られたィ匕合物（0.3M, T HF溶液， 5.0ml)とクロロトリメチルシラン（0.34ml)をカ卩え、撹拌しながら約 2時間かけて 室温まで昇温した。
[0069] 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (23ml)を加え、へキサン抽出 (10ml)した。有 機層を飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をジェチルエーテル（1.5 ml)—イソプロピルアルコール（6.0ml)に溶解し、ピリジ-ゥム p—トルエンスルホネー ト（8mg)を加え、室温で 16時間撹拌した。反応液にへキサン（100ml)をカ卩え、飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄後、乾燥、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー (展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン =6%)で精製して表記化合物 (淡 黄色油状、 497mg)を得た。
^-NMRCCDCl , 300MHz) δ ppm;— 0.09(s, 3H),— 0.05(s, 3H), 0.06(s, 3H), 0.09(s, 3
3
H), 0.82(s, 9H), 0.88(s, 9H), 1.10- 1.80(m, 6H), 2.05-2.25(m, 3H), 2.13(dd, J=17.7, 6.5Hz, IH), 2.51-2.71(m, 2H), 2.91— 3.07(m, 2H), 3.72(s, 3H), 4.16— 4.27(m, IH), 4. 49-4.60(m, IH), 5.81(dt, J=15.6, 1.5Hz, IH), 6.94(dt, J=15.6, 6.9Hz, IH), 7.16-7.6 +(ΒΝ+ )ε8 ： ζ/ω (+S3)S ト ui。 qif '919 'ZOL 'SZL '8SZ '008 '838 '886 '8S0T 'ΖΖΟΐ 'Ζ3Π 'ΖΟΖΙ ' LLZl 'ΟΖΖΙ ' LZ \ '08 ΐ 'SZST Ό09ΐ 'SS9I 'ΖΖΙΧ 'ZfLl ' ΖΖΖ '6 SZ ΌΖ6Ζ 'ΖΖΖΖ '90 ε： Bsu) I
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81· 実施例 2
[0072] (2E)- 17,18,19,20-テトラノル- 16- (3-ビフエ-ル)- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- PGE ( 化合物 34)
[0073] [化 12]
Figure imgf000021_0001
実施例 1で得られた化合物（190mg)のアセトン (8.5ml)溶液に水（85ml)、リン酸緩 衝液 (pH = 7.0, 0.2M, 5.3ml)を加え、さらにリパーゼ PS (天野製薬社製， 5.32g)をカロ え、室温で 12時間激しく撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を 3規定塩酸を 加え pH = 6とした後、反応混合液を約 1/4の体積まで濃縮し、硫酸アンモ-ゥムで塩 祈し、酢酸ェチル (100ml X 2)で抽出し、有機層を飽和食塩水 (30ml)で洗浄、無水硫 酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧下濃縮し得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン =50〜67%)により精製 し、標記化合物 (94 mg)を得た。
^-NMRCCDCl , 300MHz) δ ppm; 1.10— 3.40(m, 14H), 2.14(dd, J=18.7, 9.0Hz, 1H),
3
3.05(dd, J=13.5, 6.4Hz, 1H), 3.10(dd, J=13.5, 6.6Hz, 1H), 4.07-4.22(m, 1H), 4.63— 4.75(m, 1H), 5.80(d, J=15.7Hz, 1H), 7.02(dt, J=15.7, 7.2Hz, 1H), 7.21- 7.63(m, 9H)
IR(neat): 3384, 2930, 2859, 2238, 1740, 1694, 1652, 1606, 1480, 1422, 1285, 1236 , 1156, 1076, 1036, 988, 799, 757, 728, 702, 616 cm—1
MS(ES+) m/z: 469(M+Na)+； MS(ES-) m/z: 445(M— H)
[0074] 参考例 1〜5または特開 2001-89444に記載の方法と同様の操作を行うことにより 得られた末端アセチレン化合物を用い、参考例 6、 7、実施例 1および実施例 2と同様 の操作を行うことにより以下の本発明化合物を得た。
実施例 3
17.18.19.20-テトラノル- 2.3.13.14-テトラデヒドロ- 16-(3'-メチルビフエニル -3-ィル) -PGE (化合物 56) [0076] [化 13]
Figure imgf000022_0001
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.22-1.77(m, 9H), 2.06-2.25(m, 3H), 2.14(dd, J=
3
18.6,9.2Hz, 1H), 2.41(s, 3H), 2.49— 2.63(m, 2H), 2.96-3.13(m, 2H), 4.04— 4.20(m, 1 H), 4.60-4.71(m, 1H), 5.79(d, J=15.5Hz, 1H), 6.94-7.07(m, 1H), 7.12-7.52(m, 8H)
MS(ES+) m/z: 483(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 459(M— H)+
実施例 4
[0077] (2E)- 17,18,19,20-テトラノル- 16- (3-メトキシメチルフエ-ル)- 2,3,13,14-テトラデヒド
Π- PGE (化合物 18)
[0078] [化 14]
Figure imgf000022_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm: 1.37— 1.86(m, 9H), 2.12- 2.31(m, 3H), 2.19(dd, J=
3
18.6, 9.4Hz, 1H), 2.50— 2.61(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 2.93— 3.09(m, 2H), 3.45(s, 3 H), 4.13-4.24(m, 1H), 4.47(s, 2H), 4.62— 4.69(m, 1H), 5.83(d, J=15.7Hz, 1H), 7.03( dt, J=15.7, 7.2Hz, 1H), 7.16— 7.38(m, 4H)
IR(neat): 3400, 2930, 2860, 2236, 1744, 1697, 1652, 1448, 1384, 1284, 1194, 1159 , 1085, 1039, 886, 793, 758, 703, 667, 552 cm—1
MS(ES+): 437(M+Na)+; MS(ES-): 413(M— H)—
[0079] 実施例 5〜実施例 19
参考例 1〜5または特開 2001-89444に記載の方法と同様の操作を行うことにより 得られた末端アセチレン化合物を用い、参考例 6と同様の操作を行い、参考例 7にお V、て（4E) -5-カルボメトキシベント- 4-ェ-ル亜鉛 (II)ョージドのかわりに、対応する有 機亜鉛試薬を用い、実施例 1および実施例 2と同様の操作を行うことにより以下の本 発明化合物を得た。
実施例 5
[0080] 17.18.19.20-テトラノル- 16- (3-ビフエ二ル)- 2.2.3.3.13.14-へキサデヒドロ- PGE ( 化合物 36)
[0081] [化 15]
Figure imgf000023_0001
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.39-1.78(m, 6H), 2.08-2.22(m, IH), 2.15(dd, J=
3
18.7, 9.0Hz, IH), 2.25— 2.38(m, 2H), 2.54— 2.69(m, 2H), 3.05(dd, J=13.4, 6.5Hz, IH ), 3.10(dd, J=13.4, 6.4Hz, IH), 3.18— 3.72(m, 3H), 4.10— 4.21(m, IH), 4.63— 4.72(m, IH), 7.21-7.61(m, 9H)
IR(neat); 3386, 3031, 2932, 2864, 2622, 2235, 1738, 1699, 1600, 1588, 1480, 1455 , 1421, 1328, 1259, 1157, 1074, 1036, 900, 797, 757, 728, 702, 616, 594 cm—1 MS(ES-) m/z: 443 (M— H)—
実施例 6
[0082] 17,18,19,20-テトラノル- 16- (3-メトキシフエ二ル)- 2,2,3,3,13,14-へキサデヒドロ- PG
Ει (化合物 16)
[0083] [化 16]
Figure imgf000023_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm: 1.22— 1.84(m, 6H), 2.14-2.42(m, 4H), 2.57-2.75(
3
m, 2H), 2.93-3.70(m, 5H), 3.42(s, 3H), 4.12-4.24(m, IH), 4.44(s, 2H), 4.58— 4.70(m =f 'VV)IZ'Z '(Ηΐ 'ω)62·2-3Γ2 '(Η9 'ω)^'ΐ- 9 'ΐ： d ρ (ΖΗ兩 OS ' ϋα )Η顺— Η
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IR(neat): 3400, 3029, 2930, 2860, 2236, 1734, 1496, 1455, 1385, 1288, 1157, 1078 , 1034, 894, 746, 702, 540 cm—1
MS(ES+) m/z: 413(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 389(M— H)―
実施例 9
[0088] 3-チア- 17.18.19.20-テトラノル- 16- (3-ビフエ-ル） -13.14-ジデヒドロ- PGE (化合 物 10)
[0089] [化 19]
Figure imgf000025_0001
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.37-1.78(m, 6H), 2.09-2.21(m, IH), 2.15(dd, J=
3
18.6, 6.9Hz, IH), 2.52— 2.69(m, 4H), 3.02-3.15(m, 2H), 2.80— 4.30(m, 3H), 3.19(s, 2 H), 4.07-4.19(m, IH), 4.66— 4.75(m, IH), 7.22-7.28(m, IH), 7.30— 7.53(m, 6H), 7.55 -7.62(m, 2H)
IR(neat):3400, 3032, 2930, 2860, 2236, 1734, 1600, 1480, 1456, 1421, 1288, 1157, 1090, 1038, 901, 799, 758, 729, 703, 668, 616, 579, 503 cm—1
MS(ES+) m/z: 489(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 465(M— H)―
実施例 10
[0090] 3-チア- 17,18,19,20-テトラノル- 16- (3-メトキシメチルフエ-ル） -13, 14-ジデヒドロ- PGE (化合物 12)
[0091] [化 20] - w'si- /-ェ ^ ^ Hェ- ε)- 9ΐ - / / 4 - os'6r8r - ^- ε [湖0]
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93 [0098] 3-チア- 17,18,19,20-テトラノル- 16-「3-(2-メトキシ)ェチルフエ-ル 1-13, 14-ジデヒド 口- PGE (化合物 24)
[0099] [化 24]
Figure imgf000028_0001
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.49— 1.84(m, 6H), 2.15- 2.31(m, IH), 2.21(dd, J=
3
18.6, 9.6Hz, IH), 2.55- 3.80(m, 9H), 2.89(t, J=6.5Hz, 2H), 3.22(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.68(t, J=6.5Hz, 2H), 4.17- 4.28(m, IH), 4.65- 4.73(m, IH), 7.02-7.20(m, 3H), 7.22 -7.29(m, IH)
IR(neat):3418, 2932, 2862, 2654, 2237, 1732, 1609, 1488, 1446, 1417, 1385, 1286, 1157, 1103, 1043, 902, 786, 757, 705, 666, 568 cm—1
MS(ES+) m/z: 471(M+Na) +; MS(ES-) m/z: 447(M-H)―
実施例 15
[0100] 3-チア- 17.18.19.20-テトラノル- 16- (3-ェチルフエ-ル)- 13.14-ジデヒドロ- PGE ( 化合物 26)
[0101] [化 25]
Figure imgf000028_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.24(t, J=7.5Hz, 3H), 1.45— 1.85(m, 6H), 1.88—3.
3
40(m, 12H), 2.21(dd, J=18.6, 9.2Hz, IH), 3.22(s, 2H), 4.17- 4.30(m, IH), 4.58-4.75 (m, IH), 6.97-7.16(m, 3H), 7.20- 7.30(m, IH)
IR(neat):3385, 2929, 2234, 1731, 1607, 1446, 1384, 1288, 1157, 1033, 798, 736, 7 9 '(Η2 'ζΗ6·ΐ '9·8 'Γΐΐ=ί" 'ΡΡΡ) Ι^Ζ '{ΗΖ '^ΗΖ' L=[ ' ) WZ '(Ηΐ 'W6 '9·8ΐ=ί"
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83 NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.22— 1.82(m, 15H), 2.09— 2.21(m, 1H), 2.15(dd, J=l
3
8.3, 9.2Hz, 1H), 2.34(t, J=7.2Hz, 2H), 2.53- 2.69(m, 2H), 3.01- 3.15(m, 2H), 4.07-4 .21(m, 1H), 4.65-4.73(m, 1H), 7.22-7.61(m, 9H)
IR(neat): 3388, 3034, 2930, 2857, 2237, 1738, 1713, 1600, 1576, 1480, 1455, 1421 , 1324, 1285, 1236, 1159, 1077, 1037, 1001, 900, 799, 757, 728, 702, 616 cm—1 MS(ES+) m/z: 485 (M+Na)+; MS(ES-) m/z: 461 (M— H)—
実施例 20
[0110] 15 α 5 -17.18.19.20-テトラノル- 2.3.13.14-テトラデヒドロ- 16- (3-クロ口フエ二ル)- P GEi (化合物 44)
( 1) (E)— [(4R,5R)- 2,4-ビス (t-ブチルジメチルシロキシ) -5- (3-ヒドロキシプロパ- 1-ィ ル）シクロペント- 1-ェ -ル]ヘプト- 2-ェン酸 メチル エステル
[0111] [化 30]
Figure imgf000031_0001
トリメチルシリルォキシ -2-プロピン（246 μ 1)の Et 0 (6.4ml)溶液に、アルゴン雰囲気
2
下、 - 78°Cで n-ブチルリチウム（2.64M,へキサン溶液， 568 μ 1)を加え、 40分間撹拌 した。同温度で AlMe (1.01M,へキサン溶液， 1.49ml)をカ卩ぇ 30分間攪拌後、（E)- 7- [
3
(R)- 3- (tert-ブチルジメチルシロキシ) -5-ォキソ -シクロベント- 1-ェニル] -ヘプト- 2-ェ ン酸 メチルエステル（353mg)の Et 0 (3.33ml)溶液と tert-ブチルジメチルシリルトリフ
2
ラート (276 1)を加え、同温度で 1時間攪拌した。
[0112] 反応溶液を飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液 (50ml)に加えて Et 0 (50ml)で抽出し、有
2
機層に THF(lOml)をカ卩え、塩酸水溶液（1M, 50ml)、飽和食塩水（50ml)で洗浄し、有 機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカカラム クロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 10〜15%)で精製して目的物（ 無色油状物、 262mg)を得た。
^-NMRCCDCl ,300ΜΗζ) δ ppm: 0.09(s,3H), 0.11(s,3H), 0.12(2s,6H), 0.90(s,9H), 0.93(s,9H), 1.22-1.63(m,4H), 1.74(t,J=6.1Hz,lH), 1.90-2.30(m,5H), 2.49-2.62(m,l H), 3.18-3.27(m,lH), 3.73(s,3H), 4.23- 4.35(m,lH), 4.27(dd,J=6.1,1.6Hz,2H), 5.83( dt,J=15.6,1.5Hz,lH)
IR(neat):3445,2953,2931,2898,2858,2221, 1728,1683, 1657,1472, 1463, 1437,1408,13 90,1362,1316,1228,1217,1178,1151,1103,1026,1007,979,939,912,876,839,812,780,
672cm"1
MS(ES+):545(M+Na)+； MS(ES— ):521(M— H)—
[0113] (2) (E) [(4R,5R)- 2,4-ビス (t-ブチルジメチルシロキシ) -5- (3-ォキソプロパ -1-ィル
)シクロペント- 1-ェニル]ヘプト- 2-ェン酸メチルエステル
[0114] [化 31]
Figure imgf000032_0001
実施例 20 (1)で得られた化合物（92mg)の CHC1 (3.5ml)溶液に、 Dess-Martin試
3
薬（149mg)を室温で加え、 30分攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 (20ml)を加え Et 0 (20ml X 2)で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
2
減圧濃縮した。得られた残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 5%)で精製して表記化合物 (無色油状物、 79mg)を得た。
^-NMRCCDCl ,300ΜΗζ) δ ppm: 0.09(s,3H), 0.11(s,3H), 0.13(s,3H), 0.14(s,3H), 0.
3
89(s,9H), 0.93(s,9H), 1.30— 1.58(m,4H), 1.90— 2.06(m,lH), 2.12-2.34(m,4H), 2.51—2. 70(m,lH), 3.34-3.41(m,lH), 3.72(s,3H), 4.39(dt,J=7.3,4.6Hz,lH), 5.81(dt,J=15.6,l. 6Hz,lH), 6.96(dt,J=15.6,7.0Hz,lH), 9.21(d,J=0.8Hz,lH)
MS(ES+):543(M+Na)+
[0115] (3) 15 a j8 -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (3-クロ口フエ-ル) - PGE メチルエステル
1
[0116] [化 32]
Figure imgf000033_0001
亜鉛粉末（301mg)の THF (5.0ml)懸濁液に、アルゴン雰囲気下、室温でクロロトリメ チルシラン (50 μ 1)をカ卩ぇ 10分間攪拌後、 0°Cで 3-クロ口ベンジルブロミド (302 μ 1)をカロ え同温度で 1時間攪拌した。 0°Cでクロロトリメチルシラン (50 1)をカ卩ぇ 30分攪拌して 得られた有機亜鉛試薬の上澄み (2.5ml)と TiCl (100 μ 1)を- 78°Cで実施例 3 (2)で得
4
られた化合物（146mg)の THF(5.0ml)溶液にカ卩え、 2時間かけて室温まで昇温した。
[0117] 反応液を Et 0 (50ml) 飽和塩化アンモニゥム水溶液 (45ml)—塩酸水溶液（3.0M,
2
5.0nl)の混合液に撹拌しながら加えた後、有機層を分離し、水 (50ml)、飽和食塩水（ 50ml)で洗浄した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過後濃縮して 得た残渣をシリカカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 5〜20 %)に付して低極性ィ匕合物を取り除いた残渣（116mg)を CH CN(6.3ml)に溶解し、 0°C
3
で 46%フッ化水素酸水溶液（1.4ml)をカ卩え、同温度で 2.5時間撹拌した。反応液を酢 酸ェチル (50ml)—飽和重曹水 (40ml)中に撹拌しながら注いだ後、有機層を分離し 、水層を酢酸ェチル (50ml)抽出した。有機層を合わせて飽和重曹水 (40ml)で洗浄 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、濾過した。濾液を減圧濃縮して得られた粗精製 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒;酢酸ェチル /へキサン = 50〜67% )で精製し、表記化合物 (無色油状物、 44mg)を得た。
^-NMRCCDCl , 300MHz) δ ppm; 1.18— 2.85(m, 14H), 2.89-3.06(m, 2H), 3.73(s, 3
3
H), 4.20-4.34(m, 1H), 4.57-4.72(m, 1H), 5.73— 5.90(m, 1H), 6.85— 7.37(m, 5H) IR(neat):3419,2932,2860,2236,1744,1723, 1657,1599,1574,1478,1436,1316,1279,12 06,1158,1080,1038,870,781,703,685,556,442 cm—1
MS(ES+) m/z: 441(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 417(M— H)+
[0118] (4) 15 a j8 -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (3-クロ口フエ-ル) - PGE
1
[0119] [化 33]
Figure imgf000034_0001
実施例 20 (3)で得たィ匕合物を用い、実施例 2と同様の操作を行うことにより標記化 合物を得た。
1H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.14— 1.84(m, 9H), 2.09-2.39(m, 3H), 2.321(d, J=
3
18.5,9.2Hz, IH), 2.52-2.80(m, 2H), 2.86— 3.1 l(m, 2H), 4.19— 4.32(m, IH), 4.58—4.6 8(m, IH), 5.76-5.88(m, IH), 6.96— 7.36(m, IH)
IR(neat):3383,2932,2860,2237,1740,1694,1652, 1599,1574,1477,1430,1311, 1283, 12 35,1207,1158,1079,1035,985,870,780,703,685,554 cm—1
MS(ES+) m/z: 427(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 403(M— H)+
[0120] 実施例 21〜実施例 38
実施例 20 (3)において、 3-クロ口ベンジルブ口ミドの変わりに対応するべンジルハラ イドを用い、実施例 20と同様の操作を行うことにより、以下の本発明化合物を得た。 実施例 21
[0121] 15 α -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (2-メチルフエ二ル)- Ρ
GE (化合物 37)
[0122] [化 34]
Figure imgf000034_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.00— 2.42(m, 13H), 2.38(s, 3H), 2.52— 2.84(m, 2
3
H), 2.92-3.16(m, 2H), 4.15- 4.30(m, IH), 4.58- 4.71(m, IH), 5.77— 5.90(m, IH), 6.92 -7.30(m, 5H)
IR(neat):3384,3064,3020,2929,2859,2236,1731, 1695, 1652, 1494,1456,1384,1286,11 58,1108,1075,1030,986,870,800,746,667,559,451,418 cm
MS(ES+) m/z: 407(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 383(M— H)—
実施例 22
[0123] 15 α 5 -17.18.19.20-テトラノル- 2.3.13.14-テトラデヒドロ- 16- (3-メチルフエ二ル)- P
GEi (化合物 38)
[0124] [化 35]
Figure imgf000035_0001
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.20— 1.84(m, 9H), 2.08— 2.40(m, 3H), 2.20(dd, J=
3
18.6,9.2Hz, IH), 2.34(s, 3H), 2.52— 2.63(m, IH), 2.65-2.78(m, IH), 2.78— 3.05(m, 2 H), 4.15-4.30(m, IH), 4.55— 4.68(m, IH), 5.83(d, J=15.2Hz, IH), 6.93— 7.30(m, 5H),
IR(neat):3384,3024,2929,2860,2237,1741, 1697,1652, 1610,1590,1488,1417,1310,12
85,1236,1158,1095,1078,1037,985,882,777cm"1
MS(ES+) m/z: 407(M+Na)+
実施例 23
[0125] 15( α -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (4-メチルフエ-ル)- P
GEi (化合物 39)
[0126] [化 36]
Figure imgf000035_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.13— 1.83(m, 9H), 2.08— 2.40(m, 3H), 2.20(dd, J=
3
18.4,9.2Hz, IH), 2.33(s, 3H), 2.52— 2.63(m, IH), 2.65-2.78(m, IH), 2.86— 3.04(m, 2 H), 4.18-4.29(m, IH), 4.56- 4.66(m, IH), 5.76- 5.88(m, IH), 6.92-7.24(m, 5H), (ΗΟΐ' 9Ή6·9 '(Ηΐ 'P)08"S '(Ηΐ )SZ 'ト S9' '(Ηΐ 'ω) ΐζ^- Ο^ ΗΖ '^)£Ζ - 6'Ζ '(Η3ΐ ',8 - 00·ΐ： d ρ (ΖΗ兩 OS ' ϋα )Η顺 - ΗΤ
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H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.16— 1.86(m, 9H), 2.13— 2.34(m, 4H), 2.55- 2.80(
3
m, 2H), 3.02-3.25(m, 2H), 4.22- 4.33(m, IH), 4.68-4.77(m, IH), 5.78— 5.89(m, IH), 6.96-7.12(m, IH), 7.16-7.42(m, 3H)
IR(neat):3412,2934,2860,2237,1739,1694,1652, 1588,1562, 1467,1395, 1310,1282, 12 33,1202,1157,1098,1048,985,878,813,728,667,551,466 cm—1
MS(ES+) m/z: 461(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 437(M— H)+
実施例 34
[0147] 15 α -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (3,4-ジクロロフエ-ル )- PGE (化合物 51)
[0148] [化 47]
Figure imgf000041_0002
H-NMR(CDC1 , 300MHz) δ ppm; 1.05— 2.41(m, 13H), 2.54-3.10(m, 4H), 4.14—4.33
3
(m, IH), 4.54-4.66(m, IH), 5.74-5.87(m, IH), 6.87— 7.46(m, 4H)
MS(ES+) m/z: 461(M+Na)+; MS(ES-) m/z: 437(M— H)+
実施例 35
[0149] 15 α -17,18,19,20-テトラノル- 2,3,13,14-テトラデヒドロ- 16- (3-フラニルフエニル)
-PGEi (化合物 52)
[0150] [化 48] - -πτ^ ^-ίε)-9ΐ-ΰ^^64^ΓεΤτετ2- 6¾-02·6Γ8Γ ΐ- & »ei [seio]
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[TS^ ] [9ST0]
+(H-Vi)6 f ： z/ui (-S3)S ： +(ΒΝ+ )ε8 ： ζ/ω (+S3)S ト ui。 Sgg 'Z99 'ΟΟΖ '8ZZ '288 '，86 '9S0T 'ΐ60ΐ '83Π 'fZZl '^ΖΙ Ί\Ζ\ 'L\n
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[oe^ ] [ ιο]
Figure imgf000043_0005
ZL LiWmi OAV 文献 (Takayama, K.,ら (2002). Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor. J Biol Chem 277, 44147-44154.) 記載の方法にしたがい抗炎症活性を求めた。具体的には、ヒト末梢血単球を精製し 1 週間培養しマクロファージに分ィ匕させた。分化マクロファージに評価化合物を ΙΟηΜ 最終濃度になるように添加し 30分間培養した。培養後、大腸菌由来リポポリサッカライ ド (LPS)を最終濃度 5ng/mlになるように添加し、さらに 18時間培養した。培養後、細 胞上清を回収し、ケモカイン (MIP-1 j8 )産生量を ELISA法にて測定した。抗炎症活 性の陰性対照としては媒体溶液を、陽性対照としては PGEを用いた。陰性対照を添
2
加した際の MIP-1 β産生量を 100%として、それぞれの化合物 10ηΜを加えて培養し た時の残存 MIP-1 18量（％of control)とした。結果を試験例 2と合わせて表 2に示した
[0158] 試験例 2 [cAMP産生量の測定]
分ィ匕マクロファージに評価化合物を 1〜： LOOOnM最終濃度になるように添加し 45分 間培養した。培養後、細胞を破砕し、細胞内の cAMPを EIA法にて定量した。 ΙΟΟΟηΜ PGEを同一条件下で処理した時の cAMP量を 100%とした際、それぞれの化合物の E
2
D50値を算出した。結果を、試験例 1と合わせて表 2に示した。
[0159] [表 2]
Figure imgf000044_0001
[0160] 表から明らかなように、本発明の化合物は強力な抗炎症活性を有する一方、 cAMP 産生は非常に低い化合物であることがわ力つた。
[0161] 試験例 3 [各種サイト力イン/ケモカイン産生に対する化合物の産生抑制効果]
文献 (Takayama, K.,ら (2002). Prostaglandin E2 suppresses chemokine production in human macrophages through the EP4 receptor. J Biol Cnem 277, 4414/-44154.) 記載の方法に従って行った。具体的には、精製したヒト末梢血単球を 1週間培養しマ クロファージに分化させた。分化マクロファージに評価化合物を 0. 1〜100ηΜ最終濃 度になるように添加し 30分間培養した。培養後、大腸菌由来リポポリサッカライド (LPS )を最終濃度 5ng/mlになるように添加し、さらに 18時間培養した。培養後、細胞上清 を回収し、サイト力イン（TNF a )、ケモカイン（MCP- 1、 MIP- 1 j8 )産生量を ELISA法に て測定した。抗炎症活性の陰性対照としては媒体溶液を、陽性対照としては PGEを
2 用いた。陰性対照を添加した際のサイト力イン産生量を 100%として、それぞれの化 合物の産生阻害濃度 (IC50値)を算出した。結果を表 3に示した。
[0162] [表 3]
Figure imgf000045_0001
[0163] 表から明らかなように、本発明の化合物は各種サイト力インの産生を強力に抑制し た。
[0164] 試験例 4 [敗血症における血清サイト力イン産生抑制効果]
BALB/cマウスに D- Galactosamine 450mg/kg腹腔内投与と同時に Indomethacine 3mg/kg経口投与を行い 65min放置したのち LPS 500 /z g/kg腹腔内投与し、敗血症 を発症させた。被験化合物は LPS腹腔内投与の lmin前にリン酸緩衝液に溶解し皮 下投与した。
[0165] 1. 5時間後の血清中の TNF a量を測定した。統計処理は Dunnett法を用いて行つ た。
[0166] 結果を図 1に示した。 [0167] 図 1から明らかなように、本発明の化合物は敗血症における血清サイト力イン産生を 強力に抑制することがわ力つた。
[0168] 試験例 5 [心筋梗塞巣中の MCP-1発現に対する効果]
麻酔したラットに人工呼吸器を接続後、開胸手術を行い、心臓を露出させた。スネ ァ一法にて冠動脈の起始部から 3-4 mm遠位部を結さくし、心筋を 30分虚血状態と したのち、再灌流することにより、心筋梗塞後の再灌流障害を誘発させた。再灌流 24 時間後、梗塞領域を切除し、蛋白分解酵素阻害剤、界面活性剤含有の Tris緩衝液 中で組織を破砕し、遠心分離により可溶性分画を得た。可溶性分画の総蛋白質量は BCA法で測定した。可溶性分画の MCP— 1量は ELISA法にて測定した。被験化 合物 (化合物 34)は再灌流 5分前、 6時間後、 12時間後の 3回リン酸緩衝液に溶解し 皮下投与した。結果を図 2に示した。
[0169] 図 2から明らかなように、本発明の化合物は心筋梗塞巣中の MCP-1発現量を顕著 に抑制した。
産業上の利用可能性
[0170] 本発明の化合物は優れた抗炎症活性を有するため、自己免疫疾患、慢性関節リュ 一マチ、乾癬、喘息、肝炎、腎炎、粥状動脈硬化症、心筋炎、敗血症、心筋梗塞、臓 器移植時の拒絶、経皮的経血管的冠動脈形成術後の血管内膜肥厚などの疾患に 対して有用であり、血圧降下等の副作用の少ない薬剤として有用である。
図面の簡単な説明
[0171] [図 1]敗血症における血清サイト力イン産生抑制効果を示した図であり縦軸に血清中 の TNF a量 (ng/ml)、横軸に化合物名および投与量 (mg/Kg)を示した。なお、図中「* **」は P〈0. 005を示す。
[図 2]ラット心筋梗塞巣中の MCP-1発現に対する効果を示した図であり、縦軸に MCP -1蛋白量 (ng/protein mg)、横軸に薬物投与量を示した。

Claims

請求の範囲 式 (I)
[化 1]
Figure imgf000047_0001
[式中、 R1は水素原子、炭素原子数 1〜4個のアルキル基または炭素原子数 2〜4個 のアルケニル基を示し、
Xはエチレン基、トリメチレン基、ビニレン基、ェチ-レン基または一 SCH -で示さ
2 れる を示し、
R2、 R3はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素原子数 1〜6個のアルキル基、炭 素原子数 1〜6個のハロアルキル基、炭素原子数 1〜6個のアルコキシ基、炭素原子 数 1〜6個のアルコキシ基で置換された炭素原子数 1〜6個のアルキル基、フエニル 基、置換フエ-ル基、フリル基またはチェ二ル基を示す。 ]で表されるプロスタグランジ ン誘導体、その製薬学的に許容される塩またはその水和物。
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