WO2006118320A1

WO2006118320A1 - チエノピリミドン化合物

Info

Publication number: WO2006118320A1
Application number: PCT/JP2006/309201
Authority: WO
Inventors: Toshiki Murata; Shingo Makino
Original assignee: Takeda Pharmaceutical Company Limited
Priority date: 2005-04-28
Filing date: 2006-04-27
Publication date: 2006-11-09
Also published as: JPWO2006118320A1; EP1876179A4; US20100069362A1; US7989445B2; JP5000490B2; EP1876179B1; EP1876179A1

Abstract

本発明は、式　[式中、Arは置換されていてもよい環を；Aは主鎖原子数1−4のスペーサーを；Bは結合手、C1−10アルキレン基または酸素原子を；R3およびR5は、独立して、水素原子または置換基を；R4は置換されていてもよい環状基または置換されていてもよいC1 −10アルキル基を；R1およびR2は、独立して、水素原子または置換基を示すか、R1はR2またはBと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、R1はArと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する。]で表される化合物またはその塩に関する。本発明のチエノピリミドン化合物は、優れたメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症の予防・治療剤などとして有用である。

Description

明細書

チェノビリミドン化合物

本発明は、優れたメラニン凝集ホルモン（以下、 MCH と略記することもある）受容体拮抗作用を有し、肥満症の予防 ·治療剤などとして有用なチエノピリミドン化合物に関する。

背景技術

MCH 受容体拮抗薬は食欲抑制薬あるいは抗肥満薬として知られており、その具体例としては以下の化合物が報告されている。

1) 式

[式中、 A環は置換されていてもよいァリールまたはへテロアリール； q,r，sおよび tは、独立して 0または 1； Q¹ およびがは、独立して Cまたは N； Q² は N,S，0または C； Q¹ またはが Cの時、 R⁷ は水素原子、 — ₆ アルキル等； R⁵ は水素原子、 — ₆ アルキル等； R⁶ は水素原子、 _ ₆ アルキル等； Mは 0, S, S (0) ₂ , S (0) ₂ NR, N-R, C (0) , C (R) ₂ , N-C (0) Rまたは N- S(0)₂R (Rは水素原子、フエニル、ヘテロァリール、 C_1-6 アルキルまたは C_{3 6} シクロアルキル）； Lは C₂-₃アルキル、 C_2-3アルケニルまたは- C(0) (CH₂)_; R¹ および R² は、独立して、水素原子、 — 6 アルキル等を示す]で示される化合物（W003/033476参照）。

[式中、 A環は置換されていてもよいァリールまたはへテロアリール； q, r, sおよび tは、独立して 0または 1 ； Q¹ およびがは、独立して Cまたは N； Q² は N，S, 0または C； Q¹ またはが Cの時、 R⁴ は水素原子、 ₆ アルキル等； R³ は水素原子、（：ト ₆ アルキル等； R⁵は水素原子、 — ₆ アルキル等； Arは置換されていていもよい 2環性縮合環； Yは結合手または置換されていてもよい ₆ アルキレン； R¹ および R² は、独立して、水素原子、（^ _ ₆ アルキル等を示す]で示される化合物（W02004ノ 092181参照）。

3 ) 式 Ar¹— X— Ar— Y— (メ、

I Rしノ [式中、 Ar¹ は置換基を有していてもよい環状基； Xは主鎖原子数 1一 6 のスぺーサー； Yは結合手または主鎖原子数 1ないし 6のスぺーサ一； Arは 4ないし 8員非芳香環と縮合していてもよく、さらに置換基を有していてもよい単環式芳香環；！?¹ およびは同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、 R¹ ととは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R² は Ar とともにスピロ環を形成するか、 R² は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい]で示される化合物（W001Z21577参照）。

4 ) 式

Ar¹— X— Ar— Y— メ

ヽ ²ノ

[式中、 Ar¹ は置換基を有していてもよい環状基；

Xおよび Yは同一または異なって主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサー； Arは置換基を有していてもよい縮合多環式芳香環；

R¹ およびは同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭 9201 化水素基を示すか、 R¹ ととは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 R² は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよく、 R² は隣接する窒素原子、 Yおよび Ar とともに縮合環を形成していてもよい] で示される化合物 (WOO 1/82925参照）。

5 ) 式

[式中、 Rは水素原子、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい環状基を； Xは結合手または主鎖の原子数 1ないし 1 0のスぺーサーを；

Yは主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサーを；

A環はさらに置換基を有していてもよいベンゼン環を；

B環はさらに置換基を有していてもよい 5ないし 9員含窒素非芳香族複素環を； R ¹ および R² は同一または異なって水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基を示すか、 R ¹ ととは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく、 R ² は隣接する窒素原子および Yとともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成していてもよい] で示される化合物（W001/87834参照）。

6 ) 式

[式中、 Arは置換基を有していてもよい環状基を；

Xは結合手または主鎖の原子数 1ないし 6のスぺーサーを示し；

R¹ および R² は同一または異なって水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示すか、 R¹ ととは隣接する窒素原子ともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成してもよく；

Yは置換基を有していてもよい 2価の炭化水素基（COを除く）を；

R³は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示し；

環 Aおよび環 Bはさらに置換基を有していてもよい。また、環 Bがさらなる置換基を有するとき、該置換基は R¹ と結合して環を形成してもよい。] で示される化合物（W003/35624参照）。

7 ) 式

[式中、 Ar¹ は置換基を有していてもよい環状基を；

Rは水素原子、ハロゲン化されていてもよい _ ₆アルキル、置換基を有していてもよいフエニルまたは置換基を有していてもよいピリジルを；

a\ Ra²、 Ra³ および Ra⁴ は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン化されていてもよい _ ₆アルキル、置換基を有していてもよいフエニル、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいピリジル、シァノ、ハロゲン化されていてもよい _ ₆ アルコキシ、ハロゲン化されていてもよい C_{1 - 6}アルキルチオ、ァミノ、モノ一またはジー C_{1 - 6} アルキルァミノ、ホルミル、ハロゲン化されていてもよい Cい ₆ ァルキル一力ルポニルまたはハロゲン化されていてもよい c_{1 - 6} アルキルスルホ二ノレを；

Arは置換基を有していてもよい単環式芳香環を；

Yはハロゲン化されていてもよいアルキレン基を示し；

R¹および R² は、（1 ) 同一または異なって、水素原子または C_{1 - 6}アルキルを示すか、 (2) R¹ と R² とは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成する力、 (3) R¹ と Yとは隣接する窒素原子とともに置換基を有していてもよい含窒素複素環を形成し、 R²は水素原子または C_{1 - 6}アルキルを示す。ただし、 R¹ と R² とが隣接する窒素原子とともに形成する含窒素複素環がピペラジンの場合または R が C_{1 - 4} アルキルの場合、 Ar¹ は置換基を有する環状基を示す。] で示される化合物（W02004/072018参照）。

しかしながら、本発明の化合物は報告されていない。

発明の開示

優れたメラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有し、肥満症の予防 ·治療剤などとして有用であり、かつ低毒性である化合物の開発が切望されている。

本発明者らは MCH受容体拮抗作用を有する化合物について鋭意検討を行った結式

[式中、

Arは置換されていてもよい環を；

Aは主鎖原子数 1一 4のスぺーサーを；

Bは結合手、 — _{1 ()}アルキレン基または酸素原子を；

R³および!?⁵ は、独立して、水素原子または置換基を；

R⁴ は置換されていてもよい環状基または置換されていてもよい _{1 0} アルキル基を；

R¹および R² は、独立して、水素原子または置換基を示すか、

R¹ はまたは Bと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、 R¹ は Arと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する。 ]で表される化合物またはその塩 [以下、化合物（ I ) と略記することがある] が優れた MCH受容体拮抗作用を有することを見いだし、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、

1 ) 化合物（ I ) ； 2) Arがベンゼンまたはインダンである、化合物（ I ) ；

3) A がォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい — ₄ アルキレン基である、化合物（ I ) ；

4) Bが結合手または L。アルキレン基である、化合物（I) ;

5) が水素原子である、化合物（ I ) ；

6) R⁵が水素原子である、化合物（ I) ；

7) R⁴がハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフニル基である、化合物（ I ) ；

8) R¹および R²力独立して、

(1) 水素原子；

(2) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 — ₆ アルコキシ一カルボニル基、および一 ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci _ ₆ ァルキル基；

(3) C_x _ 6 アルキル基、 Ci — ₆ アルキル一カルボニル基、 — ₆ アルコキシーカルボ-ル基、 C₆ — ₄ ァリール一カルボニル基、 C₇ — ₃ ァラルキル

—カルボ二ノレ基、 d— ₆ アルキノレスノレホニル基、 c₆ — ₄ ァリーノレスルホ二ル基および C₇ _ ！ 3 ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(4) ハロゲン原子、および C ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci

_ ₆ アルキル一カルボ二/レ基；

(5) C₃ _ J 0 シクロアルキル一カルボ-ル基；

(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい Ci 一 ₆ アルコキシ一カルボニル基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ― ₆ アルキルスルホニル基； (8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ― 6 アルキル基、 C₆ _ ₄ ァリール基および C₇ _ ！ 3 ァラルキル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；あるいは

(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C! ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；である、化合物（ 1 )。

9) R¹ がと結合して、

(1) ハロゲン原子；

(2) ヒドロキシ基；

(3) ォキソ基；

(4) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 _ ₆ アルコキシ一カルボニル基、および ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい Ci ― ₆ ァルキル基；

(5) C J _ ₆ アルキル基、 C — ₆ アルキル一カルボニル基、 Ci — ₆ アルコキシ—カルボニル基、 C₆ — i ₄ ァリール一カルボニル基、 C₇ — i ₃ ァラルキル一カルボニル基、 d — ₆ アルキルスルホニル基、 C₆ _ ₄ ァリールスルホニル基および C₇ _ ！ 3 ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(6) ハロゲン原子、および C _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1-ないし 3個の置換基で置換されていてもよいじュ

_ ₆ アルキル一カルボニル基；ならびに

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよいじ丄 _ ₆ アルコキシ一カノレボニノレ基；

から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピぺリジン、ピぺラジンまたはピロリジンを形成する、化合物（ I ) ；

10) N— (4— { 2— [6— (4—クロ口フエニル）一 4ーォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン— 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一N—メチルァセトアミド；

N- (4一 { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N, Ν', Ν，ートリメチルチオ尿素；

6— (4—クロ口フエニル）一 3— [2— (4— {[(3 S) 一 3—フルォロピ口リジン一 1—ィル] メチル } フエニル）ェチル] チエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン；

N' 一 [4— [2— [6 - (4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル] フエニル] 一 N, N' —ジメチルァセトヒドラジド；または

N²- (4— { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一 N²—メチルダリシンアミド；

あるいはその塩である、化合物（ I ) ；

1 1) 化合物（ I ) のプロドラッグ；

1 2) 化合物（ I) またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；

1 3) メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である前記 1 2) 記載の医薬；

14) メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である前記 1 2) 記載の医薬；

1 5) 肥満症の予防 ·治療剤である前記 1 2) 記載の医薬；

1 6) 摂食抑制剤である前記 1 2) 記載の医薬；

1 7) メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を製造するための、化合物（ I) またはそのプロドラッグの使用；

18) 哺乳動物に化合物（ I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体拮抗方法；

1 9) メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤を製造するための、化合物（ I ) またはそのプロドラッグの使用； 20) 哺乳動物に化合物（ I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防または治療方法；

2 1) 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、化合物（ I ) またはそのプロドラッグの使用；

22) 哺乳動物に化合物（ I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法；

2 3) 摂食抑制剤を製造するための、化合物（I ) またはそのプロドラッグの使用；

24) 哺乳動物に化合物（ I ) またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食抑制方法；

などに関する。

本発明化合物は、優れた MCH受容体拮抗作用を有し、肥満症などの予防 -治療剤として有用であり、かつ低毒性である。

発明を実施するための最良の形態

本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

本明細書中の「C — ₃ アルキレンジォキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジォキシ、エチレンジォキシ等を意味する。

本明細書中の「C i — ₆ アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、ェチノレ、プロピル、イソプロピル、ブチル、ィソブチル、 s e c—プチル、 t e r t ーブチル、ペンチル、イソペンチ/レ、ネオペンチノレ、 1一ェチルプロピノレ、へキシル、イソへキシル、 1 , 1ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 3,

3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチル等を意味する。

本明細書中の「C i — ₆ アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c—ブトキシ、 t e r t—ブトキシ等を意味する。本明細書中の「c — ₆ アルキルチオ基」は、特に断りのない限り、メチルチォ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチォ、 s e c —プチルチオ、 t e r t—ブチルチオ等を意味する。

本明細書中の「C i ― ₆ アルコキシ—カルボニル基 Jは、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカノレボニル、プロポキシカルボニル、 t e r t— ブトキシカルボ二ル等を意味する。

本明細書中の「C i — ₆ アルキル一カルボニル基」は、特に断りのない限り、ァセチノレ、プロパノィノレ、ブタノイ^^、イソブタノィノレ、ペンタノィル、イソべンタノィル、へキサノィル、 3 , 3—ジメチルブタノィル等を意味する。

本明細書中の「C i _ ₆ アルキルスルホニル基」は、特に断りのない限り、メチルスルホニル、ェチルスルホニル、イソプロピルスルホ二ル等を意味する。以下に化合物（I ) における各置換基の定義について詳述する。

Ar で示される「置換されていてもよい環」における「環」としては、例えば、「芳香族炭化水素」、「非芳香族環状炭化水素」、「芳香族複素環」、「非芳香族複素環」等が挙げられる。

前記「芳香族炭化水素」としては、例えば、 C ₆ _ i ₄ 芳香族炭化水素が挙げられる。該 C ₆ ― _{α 4} 芳香族炭化水素としては、例えばベンゼン、ナフタレン、アントラセン、フエナントレン、ァセナフチレンなどが挙げられる。

前記「非芳香族環状炭化水素」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、 C ₃ _ 。シクロアルカン、 C ₃ _ i 。シクロアルケン、 C ₄ _ _x 。シクロアルカジエン等が挙げられる。

該 C ₃ — 。シクロアルカンとしては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等が挙げられる。

該 C ₃ — i 。シクロアルケンとしては、例えば、シクロペンテン、シクロへキセン等が挙げられる。

該 ₄ ― ！。シクロアルカジエンとしては、例えば、シクロペンタジェン、シク口へキサジェン等が挙げられる。

上記した C ₃ _ J 。シクロアルカン、 C ₃ 。シクロアルケン、 C ₄ _ i 。シクロアルカジエンは、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、縮合環としては、例えば、インダン（ジヒドロインデン）、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、フルオレン'等が挙げられる。

前記「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する、 5ないし 1 0員の単環または 2環式芳香族複素環が挙げられる。

該「芳香族複素環」の好適な例としては、

フラン、チォフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピロール、イミダゾ一ノレ、ピラゾーノレ、チアゾール、イソチアゾーノレ、ォキサゾーノレ、イソォキサゾール、ォキサジァゾール、チアジアゾール、トリァゾール、テトラゾール、トリアジン等の 5ないし 7員単環式芳香族複素環；

キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、ベンゾフラン、ベンゾチォフェン、ベンゾォキサゾーノレ、ベンズイソォキサゾー Λ\ ベンゾチアゾーノレ、ベンズィミダゾーノレ、ベンゾトリァゾール、ィンドール、ィンダゾール、ピロ口ピラジン、イミダゾピリジン、イミダゾピラジン、ピラゾ口ピリジン、ピラゾ口チォフェン、ピラゾ口トリァジン等の 8ないし 1 0員 2環式芳香族複素環；等が挙げられる。

前記「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する、 5ないし 1 2員の単環または 2環式非芳香族複素環が挙げられる。

非芳香族複素環の好適な例としては、

ピロリジン、ピぺリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺラジン、へキサメチレンィミン、ォキサゾリジン、チアゾリジン、ィミダゾリジン、ォキサゾリン、チアゾリン、イミダゾリン、ジォキソール、ジォキソラン、ジヒドロォキサジァゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、'チォピラン、テトラヒドロチォピラン、ビラゾリジン、テトラヒドロピリミジン等の 5ないし 7員単環式非芳香族複素環；ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロべンゾジォキサン、ジヒドロべンゾジ才キセピン、ジヒドロべンゾフラン、テトラヒドロべンゾフラン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、ベンズァゼパン等の 8ないし 1 2員 2環式非芳香族複素環；等が挙げられる。

Arで示される「置換されていてもよい環」における「環」は、好ましくはベンゼン、インダン（ジヒドロインデン）などである。

Arで示される「置換されていてもよい環」における「環」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、

(1) ハロゲン原子；

(2) シァノ基；

(3) アジド基；

(4) アミジノ基；

(5) ニトロ基；

(6) ニトロソ基；

(7) ォキソ基；

(8) C！ _ 3 アルキレンジォキシ基；

(9) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C _ ₆ アルコキシ一カルボニル基、および C i ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい _ ₆ ァノレキノレ基；

(10) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ—カルボニル基および力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₂ 一 ₆ アルケニル基（例、ェテュル、 1一プロぺニル）；

(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい d _ ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 ^ — ₆ アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₇ 一！ 3 ァラルキル基（例、ベンジル）；

(12) C ₃ — i 。シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル）；

(13) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ― ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C _t — ₆ アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし

3個の置換基で置換されていてもよい C ₆ ― J ₄ ァリール基（例、フエニル、ナプチル）；

(14) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ基おょぴハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ビラジニノレ、キノリノレ、インドリノレ）；

(15) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C — ₆ アルコキシ基、ォキソ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリノレ、モルホリニル、チオモルホリ二ノレ、ピぺリジニル、ピロリジュル、ピぺラジニ^^ ジォキソリノレ、ジォキソラニノレ、 1 , 3—ジヒドロー 2—べンゾフラニル、チアゾリジニル）；

( 16) C j _ ₆ アルキル基、 C — ₆ アルキル—カルボニル基、 C — ₆ アルコキシーカルボニル基、 C ₆ — ！ ₄ ァリール一カルボニル基（例、ベンゾィル）、 C

₇ _ ！ 3 ァラルキル一カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカノレボニル）、 d ― ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ ― ！ ₄ ァリールス/レホニル基（例、ベンゼンスノレホニル、トルエンスノレホニノレ、 1-ナフタレンスルホニノレ、 2-ナフタレンスルホニル）および C ₇ ― ！ 3 ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(17) ハロゲン原子、および C i 一 ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないじ 3個の置換基で置換されていてもよい C ! _ ₆ アルキル一力ルポニル基；

(18) C ₃ — 。シクロアルキル一カルボニル基（例、シクロプロピルカルボ二ノレ、シクロへキシルカルボニル）；

(19) カルボキシ基；

(20) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i — ₆ アルコキシ —カルボニル基；

(21) スルホ基；

(22) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキルスノレホニノレ基；

(23) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ ₆ アルキル基、

C ₆ _ _{α 4} ァリール基（例、フエニル）および C ₇ ― J 3 ァラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；

(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；

(25) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；

(26) ヒドロキシ基；

(27) ハロゲン原子、カルボキシ基、 C — ₆ アルコキシ基および一 ₆ アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i _ ₆ アルコキシ基；

(28) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ₂ _ ₆ アルケニルォキシ基（例、ェテニルォキシ）；

(29) C ₃ _ 。シクロアルキルォキシ基（例、シクロへキシルォキシ）； (30) C ₃ _ ！ 0 シクロアルキル一 C i 一 6 アルコキシ基（例、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ）；

(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ₇ _ ！ 3 ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）；

(32) C₆ _ ！ ₄ ァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ）；

(33) d _ ₆ アルキル一力ルポニルォキシ基（例、ァセチルォキシ、 t e r t —ブチルカルボニルォキシ）；

(34) チオール基；

(35) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 ₆ アルキルチォ基；

(36) C₇ — ₂ 。ァラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）；

(37) C₆ _ ！ ₄ ァリールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）；

(38) C₁ _ 6 アルキルスルフィエル基（例、メチルスルフィニル）；

などが挙げられる。

Aで示される「主鎖原子数 1—4のスぺーサ一」としては、例えば一 0_、一 S―、一 SO—、 -S0₂ ―、 -NR⁶- (R⁶ は水素原子または置換基を示す）および置換されていてもよい ― ₆ アルキレン基から選ばれる 1 ないし 3個からなる主鎖原子数 1—4の 2価基が挙げられる。ここで、「主鎖の原子数」は、主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。

ここで、 R⁶で示される置換基としては、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。

前記「置換されていてもよい ― ₆ アルキレン基」における「(^ _ ₆ アルキレン基」としては、例えば一 CH₂—、 _(CH₂)₂—、一（CH₂)₃—、一（CH₂)₄—、一 CH(CH₃) 一、一 CH(C₂H₅)—、一 CH(CH(CH₃)₂)―、一 C(CH₃)₂—、― CH₂― CH(CH₃)—、 -CH(CH₃) 一 CH₂—、一（CH(CH₃))₂―、一（CH₂)₂C(CH₃)₂—、一（CH₂)₃C(CH₃)₂—などが挙げられる。

該一 ₆ アルキレン基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。なかでも、ォキソ基、ヒドロキシ基などが好ましく、'とりわけ、ォキソ基が好ましい。 Aで示される「主鎖原子数 1一 4のスぺーサ一 j の具体例としては、

(1)ォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい — ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂)₂_、一 CH₂— CH(CH₃)—、 — CH(CH₃)_CH₂—など）；

(2)— CO— NR⁶—または一 NR⁶— CO— (R⁶ は前記と同意義を示す）などが挙げられる。

Aで示される「主鎖原子数 1一 4のスぺ一サー」は、好ましくはォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい一 ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂)₂—、一 CH₂— CH(CH₃)—、一 CH(CH₃)— CH₂—など）、一NHCO—、一 CONH—などであり、より好ましくはォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい _ ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂)₂—、一 CH₂-CH(CH₃)—、一 CH(CH₃)—CH₂—など）であり、さらに好ましくはォキソ基で置換されていてもよい — ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂)₂—、 —CH₂— CH(CH₃)—、一 CH(CH₃)— CH₂—など）である。

Bで示される「(^— ₁₀ アルキレン基」としては、例えば一 CH₂—、一（CH₂)₂—、一（CH₂)₃_、一（CH₂)₄—、一（CH₂)₅—、一（CH₂)₆—、一（CH₂)₇—、一（CH₂)₈—、一（CH₂)₉—、一（( 。一、一 CH(CH₃)—、一 CH(C₂H₅)—、一 CH(CH(CH₃)₂)—、 ― C(CH₃)₂ —、一 CH₂ — CH(CH₃) —、 — CH(CH₃) — CH₂ —、一（CH(CH₃))₂ —、一 (CH₂)₂C(CH₃)₂—、 _(CH₂)₃C(CH₃)₂—などが挙げられる。

Bは好ましくは結合手および — i。アルキレン基、さらに好ましくは結合手、一 CH₂—、一（CH₂)₂—、一 CH(CH₃)—などである。

R³および R⁵ で示される置換基としては、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。

R³は、好ましくは水素原子またはヒドロキシ基であり、より好ましくは水素原子である。

R⁵は、好ましくは水素原子である。

R⁴ で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」としては、例えば「芳香族炭化水素基」、「非芳香族環状炭化水素基」、「芳香族複素環基」、「非芳香族複素環基」等が挙げられる。

前記「芳香族炭化水素基」としては、例えば、 c ₆ — i ₄ 芳香族炭化水素基が挙げられる。該 C ₆ ― ！ ₄ 芳香族炭化水素基としては、例えばフヱニル、ナフチノレ、アントラセニル、フエナントレニル、ァセナフチレニルなどが挙げられる。前記「非芳香族環状炭化水素基」としては、例えば、ベンゼン環とそれぞれ縮合していてもよい、 C ₃ — i 。シクロアルキル基、 C ₃ — i 。シクロアルケニル基、 C ₄ — i 。シクロアルカジエニル基等が挙げられる。

C ₃ _ i 。シクロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル、シクロプチル、シクロペンチノレ、シクロへキシル、シクロへプチノレ、シクロォクチノレ等が挙げられる。

C ₃ _ 1 0 シクロアルケニル基としては、例えば、 2—シク口ペンテン一 1― ィル、 3—シクロペンテン _ 1 一ィル、 2—シクロへキセン一 1 —ィル、 3—シク口へキセン一 1—ィル等が挙げられる。

C ₄ — i 。シクロアルカジエニル基としては、例えば、 2 , 4—シクロペンタジェン一 1 一ィル、 2， 4—シクロへキサジェン _ 1 —ィル、 2， 5—シクロへキサジェンー 1—ィル等が挙げられる。

上記の C ₃ ― ！。シクロアルキル基、 C ₃ — 。シクロアルケニル基、 C ₄ —

0 シクロアルカジエニル基は、それぞれベンゼン環と縮合していてもよく、縮合環基としては、例えば、インダニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、フルォレニル等が挙げられる。

前記「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する、 5ないし 1 0員の単環または 2環式芳香族複素環基が挙げられる。

該「芳香族複素環基」の好適な例としては、

フリル（例、 2—フリル、 3—フリル）、チェニル（例、 2—チェニル、 3—チェ二ル）、ピリジル（例、 2—ピリジル、 3 —ピリジル、 4—ピリジル）、ピリミジニル（例、 2 _ピリミジニル、 4—ピリミジニル、 5—ピリミジエル、）、ピリダジニル（例、 3—ピリダジニル、 4—ピリダジニル）、ビラジニル（例、 2—ビラジニル）、ピロリノレ（例、 1—ピロリル、 2—ピロリル、 3—ピロリル）、イミダゾリノレ（例、 1—イミダゾリル、 2 _イミダゾリル、 4一イミダゾリル、 5—ィミダゾリノレ）、ビラゾリル（例、 1―ビラゾリル、 3—ビラゾリル、 4一ビラゾリル）、チアゾリル（例、 2—チアゾリル、 4〜チアゾリル、 5—チアゾリル）、ィソチアゾリル（例、 4—イソチアゾリル）、ォキサゾリル（例、 2—ォキサゾリル、 4—ォキサゾリル、 5—ォキサゾリル）、ィソォキサゾリル、ォキサジァゾリル（例、 1， 2 , 4—ォキサジァゾール一 3—ィル、 1 , 2， 4一ォキサジァゾール一 5 ―"^ fル、 1， 3 , 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル）、チアジアゾリル（例、 1， 3 , 4—チアジアゾール一 2—ィル、 1， 2， 4—チアジアゾールー 3—ィル、 1， 2， 4—チアジアゾール一 5—ィル）、トリアゾリゾレ（例、 1 , 2， 4—トリァゾール一 1—ィル、 1， 2 , 4—トリァゾールー 3—ィル、 1， 2， 3—トリァゾール— 1—ィル、 1， 2， 3— トリァゾール— 2 _ィル、 1， 2， 3— トリァゾール一 4—ィル）、テトラゾリル（例、テトラゾ一ルー 1一^ rル、テトラゾール— 5—ィル）、トリアジニル（例、 1， 2， 4—トリアジン— 1一^ Tル、 1 , 2， 4—トリアジン一 3—ィル、 1， 2 , 4—トリアジン _ 5—ィル、 1， 2， 4一トリァジン一 6—ィル）等の 5ないし 7員単環式芳香族複素環基；

キノリル（例、 2—キノリル、 3—キノリル、 4—キノリル、 6—キノリル）、ィソキノリル（例、 3—イソキノリル）、キナゾリル（例、 2—キナゾリル、 4ーキナゾリル）、キノキサリル（例、 2—キノキサリル、 6—キノキサリル）、ベンゾフリル（例、 2 _ベンゾフリル、 3—ベンゾフリル）、ベンゾチェニル（例、 2— ベンゾチェ二ノレ、 3—べンゾチェニル）、ベンゾォキサゾリル（例、 2—べンゾォキサゾリル）、ベンズイソォキサゾリル（例、 7—ベンズイソォキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、 2—ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズィミダゾールー 1一ィル、ベンズィミダゾールー 2一ィル、ベンズィミダゾーノレ一 5—ィル）、ベンゾトリアゾリル（例、' 1 H— 1， 2 , 3—ベンゾトリアゾール一 5—ィル）、インドリノレ（例、インドールー 1—ィル、インドール一 2—ィノレ、ィンドール一 3—ィル、ィンドール一 5—ィル）、ィンダゾリル（例、 1 H—ィンダゾール一 3—ィル）、ピロロビラジニル（例、 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ビラジン一 2—ィル、 1H—ピロ口 [2, 3 - b] ピラジン一 6—ィル）、イミダゾピリジニル（例、 1H— ^ Tミダゾ [4, 5 - b] ピリジン一 2—ィル、 1H—イミダゾ [4, 5 - c] ピリジン一 2—ィル、 2H—イミダゾ [1, 2— a] ピリジンー 3—ィル）、イミダゾピラジュル（例、 1H—イミダゾ [4, 5— b] ピラジンー 2—ィル）、ピラゾ口ピリジニル（例、 1H—ピラゾ口 [4, 3— c] ピリジンー 3—ィル）、ピラゾ口チェニル（例、 2 H—ピラゾ口 [3, 4— b] チォフエン一 2—ィル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾ口 [5， 1 - c] [1， 2, 4] トリアジン— 3—ィル）等の 8ないし 10員 2環式芳香族複素環基；等が挙げられる。

前記「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を 1ないし 4個含有する、 5ないし 12員の単環または 2環式非芳香族複素環基が挙げられる。該「非芳香族複素環基」の好適な例としては、

ピロリジニル（例、 1一ピロリジニル）、ピぺリジニル（例、ピペリジノ、 2—ピペリジニル、 3—ピペリジニル、 4—ピペリジニル）、モルホリニノレ（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、 1ーピぺラジニル、 2—ピペラジニル、 3—ピペラジニル）、へキサメチレンィミニル（例、へキサメチレンィミン一 1ーィル）、ォキサゾリジニル（例、ォキサゾリジン一 2 —ィル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン一 2—ィル）、ィミダゾリジニル（例、イミダゾリジン— 2—ィル、イミダゾリジン一 3—ィル）、ォキサゾリニル（例、ォキサゾリン— 2—ィル）、チアゾリニル（例、チアゾリンー 2—ィル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン一 2—ィル、イミダゾリン一 3—ィル）、ジォキソリル（例、 1, 3—ジォキソ一ルー 4—ィル）、ジォキソラニル（例、 1, 3—ジォキソラン一 4ーィル）、ジヒドロォキサジァゾリル（例、 4， 5—ジヒドロ一 1, 2 , 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）、ビラニル（例、 4—ビラ二ル）、テトラヒドロビラニル（例、 4ーテトラヒドロビラ二ル）、チォピラニル（例、 4—チォビラ二ル）、テトラヒドロチォピラニル（例、 4—テトラヒドロチォビラ二ル）、ビラゾリジェノレ（例、ビラゾリジン一 1ーィル）、テトラヒドロピリミジニル等の 5ないし 7員単環式非芳香族複素環基；

ジヒドロインドリル（例、 2 , 3—ジヒドロー 1 H—インドール一 1一ィル）、ジヒドロイソインドリノレ（例、 1 , 3—ジヒドロー 2 H—イソインドール一 2—ィノレ）、ジヒドロベンゾジォキシニノレ（例、 2 , 3—ジヒドロー 1 , 4一ベンゾジォキシュル）、ジヒドロべンゾジォキセピエル（例、 3 , 4—ジヒドロー 2 H— 1， 5—ベンゾジォキセピ二ル）、ジヒドロベンゾフラ二ノレ（例、 2 , 3—ジヒドロー 1一べンゾフラン一 5—ィル）、テトラヒドロベンゾフラ二ノレ（例、 4， 5 , 6， 7—テトラヒドロ一 1一べンゾフラン一 3—ィル）、クロメニル（例、 4 H—クロメン一 2—ィル、 2 H—クロメン一 3— fル）、ジヒドロキノリニル（例、 1， 2 —ジヒドロキノリン一 4—ィル）、テトラヒドロキノリニル（例、 1 , 2， 3 , 4 ーテトラヒドロキノリン一 4一ィル）、ジヒドロイソキノリエル（例、 1， 2—ジヒドロイソキノリン一 4一ィル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、 1 , 2 , 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン一 4一ィル）、ジヒドロフタラジュル（例、 1， 4 ージヒドロフタラジン一 4一ィル）、ベンズァゼパニル等の 8ないし 1 2員 2環式非芳香族複素環基；等が挙げられる。

R⁴ で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基」は、好ましくはフエニル基である。

で示される「置換されていてもよい環状基」における「環状基 j は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。

R⁴ で示される「置換されていてもよい環状基」は、好ましくはハロゲン原子、ヒドロキシ基などから選ばれる 1ないし · 3個の置換基で置換されていてもよいフェニル基であり、より好ましくはハロゲン原子で置換されたフエニル基である。

R⁴ で示される「置換されていてもよい — _{1 ()} アルキル基」における「(^ _ _{1 0} アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチノレ、ィソブチル、 s e cーブチノレ、 t e r tーブチル、ペンチル、ィソペンチル、ネオペンチル、 1 一ェチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1 , 1—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 3 , 3—ジメチルブチル、 2—ェチルブチノレ、ヘプチル、ォクチル、ノニル、デシルなど）が挙げられる。

該「(ト _{1 ()} アルキル基」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、

(1) ハロゲン原子；

(2) シァノ基；

(3) アジド基；

(4) アミジノ基；

(5) ニトロ基；

(6) ニトロソ基；

(7) C j _ 3 アルキレンジォキシ基；

(8) C ₃ — 。シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロへキシル）；

(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i 一 ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C ― ₆ アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ₆ ― J ₄ ァリール基（例、フエニル、ナフチル）；

(10) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C , — ₆ アルコキシ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チェニル、フリル、ピリジル、ォキサゾリル、チアゾリル、テトラゾリル、ォキサジァゾリル、ピラジニル、キノリル、インドリル）；

(11) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ ₆ アルキル基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ基、ォキソ基およびハロゲン原子から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリノレ、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピぺラジュル、ジォキソリル、ジォキソラニル、 1， 3—ジヒドロー 2 -ベンゾフラニル、チアゾリジニル）；

( 12) C i _ ₆ アルキル基、 C i — ₆ アルキル一カルボニル基、 — ₆ アルコキシ一カルボニル基、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール一カルボニル基（例、ベンゾィル）、 C ₇ _ ！ 3 ァラルキル一カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボニル）、 d 一 ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ ― ！ ₄ ァリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニノレ、 1-ナフタレンスルホニル、 2 -ナフタレンスルホニノレ）および C ₇ ― ！ 3 ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいァミノ基；

( 13) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 ₆ アルキル一カノレポ二ノレ基；

(14) C ₃ — i 。シクロアルキル—カルボニル基（例、シクロプロピルカルボ二ル、シクロへキシノレカノレポ二/レ）；

(15) カルボキシ基；

(16) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C , _ ₆ アルコキシ一力ノレボニノレ基；

( 17) スルホ基；

(18) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキルスノレホニノレ基；

( 19) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキル基、 C ₆ _ J ₄ ァリール基（例、フエニル）および C ₇ _ ！ ₃ ァラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；

(20) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；

(21) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；

(22) ヒドロキシ基；

(23) ハロゲン原子、カルボキシ基、 C】 — ₆ アルコキシ基およびじ丄 _ 6 アルコキシ一カルボニル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C — ₆ アルコキシ基；

(24) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ₂ _ ₆ アルケニルォキシ基（例、エテュルォキシ）；

(25) C ₃ — 。シクロアルキルォキシ基（例、シクロへキシルォキシ）；

(26) C ₃ — 。シクロアルキル一 C〗 ― ₆ アルコキシ基（例、シクロプロピルメトキシ、シクロプロピルエトキシ）；

(27) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ₇ _ ！ 3 ァラルキルォキシ基（例、ベンジルォキシ）；

(28) C ₆ _ ！ ₄ ァリールォキシ基（例、フエニルォキシ、ナフチルォキシ）；

(29) C j _ ₆ アルキル—カルボニルォキシ基（例、ァセチルォキシ、 t e r t 一プチノレカルボニルォキシ）；

(30) チオール基；

(31) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキルチォ基；

(32) C ₇ _ ₂ 0 ァラルキルチオ基（例、ベンジルチオ、トリチルチオ）；

(33) C ₆ _ ！ ₄ ァリールチオ基（例、フエ二ルチオ、ナフチルチオ）；

(34) C！ _ ₆ アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；などが挙げられる。

R¹ および R² で示される置換基としては、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。

なかでも、 (1) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ—カルボニル基、および C i 一 ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C , 一 ₆ ァノレキル基；

(2) C！ _ ₆ アルキル基、 C i — ₆ アルキル一カルボニル基、 C — ₆ アルコキシーカルボニル基、 c ₆ — ₄ ァリール一カルボエル基（例、ベンゾィル）、 c ₇

_ , 3 ァラルキル一カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボ二ル）、 C j _ ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ — i ₄ ァリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホ二ノレ、トルエンスルホニル、 1-ナフタレンスルホニル、 2-ナフタレンスルホニル）および C ₇ ― J 3 ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基； (3) ハロゲン原子、および C ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキル一力ルポニル基；

(4) C ₃ — 。シクロアルキル一力ルポニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシノレカノレボニノレ）；

(5) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ ₆ アルコキシ一カノレボニノレ基；

(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _t _ ₆ アルキルスルホニル基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルキル基、 C ₆ _ ！ ₄ ァリール基（例、フエニル）および C ₇ ― ！ 3 ァラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；

(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；などが好ましい。

R¹ がまたは B と結合して隣接する'窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含有し、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1ないし 3個含有していてもよい、 3ないし 1 0員単環式含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。

該「含窒素複素環」の具体例としては、アジリジン、ァゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピぺリジン、ピぺラジン、ピロリジン、へキサメチレンィミン (ァゼパン）、ヘプタメチレンィミン、へキサヒドロピリミジン、 1, 4—ジァゼパン、チアゾリジン、ォキサゾリジン、イミダゾリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロイミダゾールなどが挙げられる。なかでもピペリジン、ピぺラジン、ピ口リジンなどが好ましい。

該「含窒素複素環」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよレ、。このような置換基としては、例えば、 Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。なかでも、

(1) ハロゲン原子；

(2) ヒドロキシ基；

(3) ォキソ基；

(4) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ—カルボニル基、および ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C ― ₆ ァルキル基；

(5) C J _ ₆ アルキル基、 C — ₆ アルキル—カルボニル基、 — ₆ アルコキシ一カルボ二ル基、 C ₆ — ₄ ァリ一ルーカルボニル基、 C ₇ — ₃ ァラルキル一カルボニル基、 _ ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ _ i ₄ ァリールスルホニル基および C ₇ _ ！ 3 ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(6) ハロゲン原子、および C ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C : ― 6 アルキル—カルボニル基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい _ ₆ アルコキシ一カノレボニノレ基；

などが好ましい。

R¹が Arと結合して、 R¹ に隣接する窒素原子および Arに隣接する Bと共に形成する「置換されていてもよい含窒素縮合複素環」における「含窒素縮合複素環」としては、例えば環構成原子として炭素原子以外に少なくとも 1個の窒素原子を含有し、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子をさらに 1 ないし 3個含有していてもよい、 8ないし 1 2員 2環式含窒素非芳香族複素環基が挙げられる。

該「含窒素縮合複素環」の具体例としては、ベンズァゼパン、ジヒドロインドール、ジヒドロイソインドール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリンなどが挙げられる。なかでもべンズァゼパンなどが好ましい。

該「含窒素縮合複素環」は、置換可能な位置に 1ないし 3個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、' Arで示される「置換されていてもよい環」における置換基として例示したものが挙げられる。

化合物（ I ) の好適な例としては、以下の化合物またはその塩が挙げられる。

[化合物 A]

Arがベンゼンまたはインダン（ジヒドロインデン）であり；

A がォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい _ ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂ ) ₂—、一 CH₂— CH (CH₃ )—、一 CH (CH₃ )— CH₂—など）、一 NHC0—または一 C0NH—であり；

Bが結合手または（：卜 _{1 ()} アルキレン基（好ましくは一 CH₂—、一（CH₂ ) ₂—、一 CH (C )—など）であり；

および R⁵が水素原子であり；

R⁴がハロゲン原子、ヒドロキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R¹ および R² 力独立して、

(1) 水素原子；

(2) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C i — ₆ アルコキシ一カルボニル基および力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキル基；

(3) C J _ ₆ アルキル基、 C i — ₆ アルキル一カルボニル基、 _ ₆ アルコキシ—カルボニル基、 C ₆ — ₄ ァリール一カルボニル基（例、ベンゾィル）、 C ₇ 一！ 3 ァラルキノレ一力ノレボニル基（例、ベンジノレカノレボニル、フエネチルカノレボ二ル）、 C , _ ₆ アルキルスルホエル基、 C ₆ _ i ₄ ァリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホ二ノレ、トノレエンスルホニル、 1 -ナフタレンスノレホニノレ、 2-ナフタレンスルホニル）および C ₇ _ ！ 3 ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(4) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i _ ₆ アルキル一力ノレボ：^ノレ基；

(5) C ₃ - ！。シクロアルキル—カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシノレカルボニル）；

(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルコキシ一カノレボニノレ基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C i ― ₆ アルキルスルホニル基；

(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ ₆ アルキル基、 C ₆ _ _{α 4} ァリール基（例、フエニル）および C ₇ _ J 3 ァラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；または

(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；であるか； R¹ がまたは B と結合して、ハロゲン原子、ヒドロキシ基およびォキソ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピぺリジン、ピペラジンまたはピロリジンを形成する化合物。

[化合物 B ]

A がォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい _ ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂ ) ₂—、 _CH₂— CH (CH₃ )—、 -CH (CH₃ ) -CH₂ -など）であり；

Bが結合手または _{1 0} アルキレン基（好ましくは一 CH₂—、一（CH₂ ) ₂—、 - CH (CH₃ )—など）であり；

3が水素原子またはヒドロキシ基であり；

R⁵ が水素原子であり；

R¹ および R²力独立して、

(1) 水素原子；

(2) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 C _ ₆ アルコキシ一カルボニル基、および C ! _ ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい一 ₆ ァルキル基；

(3) C ₁ _ ₆ アルキル基、 C — ₆ アルキル一カルボニル基、 C _ ₆ ァノレコキシーカルボニル基、 C ₆ — i ₄ ァリール一カルボニル基（例、ベンゾィル）、 C ₇ _ 1 3 ァラルキル一カルボニル基（例、ベンジルカルボニル、フエネチルカルボ二ル）、 C！ _ ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ — i ₄ ァリ一ルスルホニル基（例、ベンゼンスノレホニル、トノレエンスルホニノレ、 1-ナフタレンスノレホニル、 2-ナフタレンスルホニル）および C ₇ ― ₁ 3 ァラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基； (4) ハロゲン原子、およぴ〇₁ _ ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい

_ ₆ アルキル一カルボニル基；

(5) C ₃ ― ！。シクロアルキル一カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシルカノレボニノレ）；

(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ― ₆ アルコキシ一力/レポ二ノレ基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい一 ₆ アルキルスルホニノレ基；

(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 6 アルキル基、

C ₆ _ ！ ₄ ァリール基（例、フエニル）および C ₇ _ J 3 ァラルキル基（例、ベンジル）から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；または

(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ― _β アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；である化合物。

[化合物 C ]

A がォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい _ ₄ アルキレン基（好ましくは一（CH₂ ) ₂—、— CH₂— CH (CH₃ )—、 — CH (CH₃ )— CH₂—など）であり；

Bが結合手または _{1 ()} アルキレン基（好ましくは一 CH₂—、一（CH₂ ) ₂—、 ― CH (CH₃ )—など）であり；

3が水素原子またはヒドロキシ基であり；

R⁵が水素原子であり；

R がハロゲン原子、ヒドロキシ基などから選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基であり；

R¹ がと結合して、 (1) ハロゲン原子；

(2) ヒドロキシ基；

(3) ォキソ基；

(4) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 Ci — ₆ アルコキシ一カルボニル基、および Ci ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい _ ₆ ァルキル基；

(5) C J _ ₆ アルキル基、 Ci — ₆ アルキル一カルボニル基、 C — ₆ アルコキシ一カルボニル基、 C₆ — i ₄ ァリール一カルボニル基、 C₇ — i ₃ ァラルキル —カルボニル基、 — ₆ アルキルスルホニル基、 C₆ _ i ₄ ァリールスルホニル基および C₇ ― ！ ₃ ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(6) ハロゲン原子、および C ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい _ 6 アルキル—カルボニル基；ならびに

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C 一 ₆ アルコキシ— カノレボニノレ基；

から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピぺリジン、ピぺラジンまたはピロリジンを形成する化合物。

[化合物 D]

N- (4一 { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一 4ーォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N—メチルァセトアミド（実施例 6 ) ；

N— (4 - { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 一 d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N, Ν，， Ν' ートリメチルチオ尿素（実施例 9) ；

6 - (4一クロ口フエニル）一 3— (2— （4— {[(3 S) 一 3—フルォロピ口リジン一 1一ィル] メチル } フエニル）ェチル] チエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) —オン（実施例 18) ;

N' 一 [4一 [2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一 4—ォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) Tル] ェチル] フエニル] 一 N， N' —ジメチルァセトヒドラジド（実施例 22) ；または

N²- (4— { 2 - [6— （4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N²—メチルダリシンアミド（実施例 32)。

化合物（I ) が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニゥム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。

無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアル力リ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリゥム塩などのアル力リ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。

有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルァミン、トリェチルァミン、ピリジン、ピコリン、エタノールァミン、ジエタノールァミン、トリエタノールァミン、ジシクロへキシノレアミン、 Ν,Ν'—ジベンジノレエチレンジァミンなどとの塩が挙げられる。

無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。

有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、フマル酸、シユウ酸、酒石酸、マレイン酸、クェン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オル二チンなどとの塩が挙げられる。

酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、ァスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。

化合物（ I ) は、無水物、水和物のいずれであってもよい。水和物の場合、 0.5 ないし 3個の水分子を有していてもよい。

さらに、化合物（ I ) は、同位元素（例、 ³ H、 ¹ C 3 5 Sなど）で標識されていてもよレ、。

化合物（ I ) 力光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（I ) として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物 (I ) に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（ I ) に包含される。

化合物（ I ) において、 R³がヒドロキシ基である場合、下記式で表される互変異性体が存在し得るが、このような互変異性体も化合物（I) に包含される。

化合物（ I ) は、結晶であってもよい。

化合物（ I ) の結晶（以下、本発明の結晶と略記することがある）は、化合物 ( I) に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。

本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ャナコ、 MP— 50 OD型または B u c h i、 B— 545型）または DSC (示差走査熱量分析）装置（ S E I KO、 EX S TAR 6000) 等を用いて測定される融点を意味する。

一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。

本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、 ***)、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。

化合物（ I ) のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（ I ) に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（I ) に変化する化合物、胃酸等により加水分解などを起こして化合物（I ) に変化する化合物をいう。化合物（I ) のプロドラッグとしては、化合物（ I ) のァミノ基がァシル化、アルキル化、りん酸化された化合物 [例、化合物（ I ) のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ペンチルァミノカルボニル化、（ 5—メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチル化、 t e r t—プチル化された化合物など];化合物（ I ) の水酸基がァシル化、アルキル化、りん酸化、ほう酸化された化合物（例、化合物（I ) の水酸基がァセチル化、パルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ二ル化、フマリル化、ァラニル化、ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など）；化合物（I ) のカルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物 [例、化合物（ I ) のカルボキシ基がェチルエステル化、フエニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ビバロイルォキシメチルエステル化、ェトキシカルボニルォキシェチルエステル化、フタリジルエステル化、（5—メチルー 2—ォキソ一 1, 3—ジォキソレン一 4— ィル）メチルエステル化、シクロへキシルォキシカルボニルェチルエステル化、メチルアミド化された化合物など] などが挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（ I ) から製造することができる。

また、化合物（ I ) のプロドラッグは、広川書店 1 990年刊「医薬品の開発」第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているような、生理的条件で化合物（ I ) に変化するものであってもよい。

化合物（ I ) は、例えば以下に詳述する [製造法 1] ないし [製造法 3]、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。なお、下記の [製造法 1 ] ないし [製造法 3] において、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（ I ) の塩として例示したものが用いられる。

下記の各製造法において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、ェステル化反応、アミド化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応などを行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えばオーガニックファンクショナルグループプレパレーションズ（ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS) 第 2版、アカデミックプレス社

(ACADEMIC PRESS, INC. ) 1 9 8 9年刊；コンプリへンシブ ·オーガニック · トフンスフォーメーション (Comprehensive Organic Transformations) VCH Publishers Inc. , 1989年刊等に記載の方法などが挙げられる。

[製造法 1 ]

化合物（ I )のうち、 R³ が水素原子である化合物（ I a ) は、例えば化合物（II) と化合物（III) とを反応させることによって製造される。

[式中、 Rは C -6アルキル基を、その他の記号は前記と同意義を示す] 本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エタノール、テトラヒドロフラン（THF)、 N, N—ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。

本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。

該「塩基」としては、例えば 1) 例えばアルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチゥム、水素化ナトリゥム、水素化力リゥム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシルアミド、リチウムへキサメチルジシラジド、ナトリウムへキサメチルジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド）、アル力リ金属またはアル力リ土類金属の C^ ₆アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム t e r t—ブトキシド）などの強塩基；

2) 例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化力リウム、水酸化リチウム、水酸化バリゥム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシゥム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素力リウム）などの無機塩基；

3) 例えば、アミン類（例、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 4ージメチルァミノピリジン、 DBU (1 ,

8—ジァザビシクロ〔5. 4. 0〕ゥンデス一 7—ェン）、 DBN (1 , 5—ジァザビシクロ〔4. 3. 0〕ノン一 5—ェン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、 2， 6—ルチジン）などの有機塩基；などが挙げられる。上記した塩基のなかでも、トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどが好ましい。

塩基の使用量は、化合物（Π) 1 モルに対して、例えば触媒量ないし 5モルである。

化合物（III) の使用量は、化合物（Π) 1モルに対して、通常 1ないし 1 0モルである。

反応温度は、通常一 20°Cないし 200°C、好ましくは室温（1ないし 30°C、以下同様）ないし 100°Cである。反応時間は、例えば 1ないし 24時間である。前記化合物（Π) は、自体公知の方法、例えば WO 2004/09218 1 に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。

前記化合物（III) は、自体公知の方法、例えば WO 2004/07201 8 に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。

[製造法 2 ]

化合物（I ) は、例えば化合物（IV) と化合物（III) とをアミド化反応に付し、得られる化合物（V) を環化反応に付すことによつても製造される。

(I)

[式中の記号は前記と同意義を示す]

「アミド化反応」には、下記の「脱水縮合剤を用いる方法」と「カルボキシ基の反応性誘導体を用いる方法」が含まれる。

i) 脱水縮合剤を用いる方法

本法では、化合物（IV)、化合物（III) および脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。

該 Γ脱水縮合剤」としては、例えばジシクロへキシルカルボジィミド（DCC)、 1ーェチルー 3— （3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（W SC) などが挙げられる。なかでも WS Cが好ましい。

脱水縮合剤の使用量は、化合物（IV) 1 モルに対して、例えば 1ないし 2モルである。

「不活性溶媒」としては、例えば、二トリル系溶媒（好ましくはァセトニトリル）、アミド系溶媒（好ましくは DMF)、ハロゲン化炭化水素系溶媒（好ましくはジクロロメタン）、エーテル系溶媒（好ましくは THF) などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。本反応は、必要に応じ、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（H O B t ) および（または）塩基の共存下に行ってもよい。

「塩基」としては、前記製造法 1において例示したものが用いられる。なかでも、トリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、 4ージメチルァミノピリジンなどが好ましい。

H O B tおよび塩基の使用量は、それぞれ化合物（IV) 1 モルに対して、例えば触媒量ないし 5モルである。

化合物（ΙΠ) の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常 1ないし 5モルである。

反応温度は、通常一 2 0 °Cないし 5 0 °C、好ましくは 0 °Cないし室温（1ないし 3 0 °C) である。反応時間は、例えば 1ないし 2 4時間である。

ii) カルボキシ基の反応性誘導体を用いる方法

本法では、化合物（IV) の反応性誘導体と化合物（III) とを、不活性溶媒中で反応させる。

化合物（IV) の「反応性誘導体」としては、例えば酸ハライド（例、酸クロリド、酸プロミド）、混合酸無水物（例、 C i _ ₆ アルキル一力ルボン酸、 C ₆ _ ！ 0 ァリール一力ルボン酸または C i 一 ₆ アルキル一炭酸との酸無水物）、活性エステル（例、置換基を有していてもよいフエノール、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールまたは N—ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）などが挙げられる。該「置換基を有していてもよいフエノール」における「置換基 j としては、例えばハロゲン原子、ニトロ基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C _ ₆ アルキル基、 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C j _ ₆ アルコキシ基などが挙げられる。置換基の数は、例えば 1ないし 5個である。

「置換基を有していてもよいフエノール」の具体例としては、例えばフエノーノレ、ペンタクロロフエノーノレ、ペンタフノレ才ロフエノーノレ、 ρ —二トロフエノールなどが挙げられる。反応性誘導体は、'好ましくは酸ハライドである。「不活性溶媒」としては、例えばエーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、ケトン系溶媒、スルホキシド系溶媒、水などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、ァセトニトリル、 T H F、ジクロロメタン、クロ口ホルムなどが好ましい。

本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。該「塩基」としては、前記製造法 1において例示したものが用いられる。なかでも、水素化ナトリゥム、炭酸力リゥム、炭酸ナトリゥム、水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリェチルァミン、ピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物（IV) 1 モルに対して、通常 1ないし 1 0モル、好ましくは 1ないし 3モルである。

化合物（ΙΠ) の使用量は、化合物（IV) 1モルに対して、通常 1ないし 5モル、好ましくは 1ないし 3モルである。

反応温度は、通常一 2 0 °Cないし 5 0 °C、好ましくは 0 °Cないし室温である。反応時間は、通常 5分間ないし 4 0時間、好ましくは 1ないし 1 8時間である。前記化合物（IV) は、自体公知の方法、例えば WO 2 0 0 1 / 0 5 8 8 9 0 に記載の方法あるいはこれに準ずる方法により製造することができる。

「環化反応」は、例えば化合物（V) と式： R³— COOH (R³ は前記と同意義を示す）で表される化合物（VI) とを反応させることにより行われる。

化合物（VI) は対応する酸無水物として用いてもよく、さらに、化合物（VI) は、化合物（VI) に対応する酸無水物と化合物（VI) との適宜の割合での混合物として用いてもよレ、。

本反応は、必要に応じ、不活性溶媒中で行ってもよい。該「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、エタノール、 T H F、 N , N—ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが好ましい。

化合物（VI) の使用量は、化合物（V ) 1 モルに対して、通常 1ないし 1 0モルである。また、大過剰量の化合物（π) を用いることにより、化合物（VI) 自体を溶媒とする反応を行うこともできる。

反応温度は、通常 _ 2 0 °Cないし 2 0 O t：、好ましくは室温ないし 1 0 0 °Cである。反応時間は、例えば 1ないし 4 8時間である。

前記化合物（VI) は、自体公知の方法により製造することができる。

[製造法 3 ]

化合物（I ) のうち、 R³ がヒドロキシ基である化合物（ l b ) は、例えば化合物（VI I) を環化反応に付すことによつても製造される。

[式中の記号は前記と同意義を示す]

「環化反応」は、例えば化合物（VI I) とホスゲン類とを、不活性溶媒中で反応させることにより行われる。

「ホスゲン類」としては、例えばホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、トリホスゲンなどが挙げられる。

「ホスゲン類」の使用量は、化合物（VI I) 1モルに対して、通常 0 . 3ないし

5モノレである。

「不活性溶媒」としては、例えば、アルコール系溶媒、エーテル系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、芳香族系溶媒、二トリル系溶媒、アミド系溶媒、スルホキシド系溶媒などが挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、 1 , 2—ジクロロェタン、 T H F、ァセトニトリルなどが好ましい。

本反応は、必要に応じ、塩基の共存下に行ってもよい。該「塩基」としては、前記製造法 1において例示したものが用いられる。なかでも、トリェチルァミン、 N , N—ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどが好ましい。塩基の使用量は、化合物（VII) 1モルに対して、例えば触媒量ないし 5モルである。

反応温度は、通常一 7 8 °Cないし 1 0 0 °C、好ましくは一 2 0 °Cないし室温である。反応時間は、例えば 0 . 5ないし 2 4時間である。

前記「アルコール系溶媒」としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、 t_ert—ブタノールなどが用いられる。

前記「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF)、 1, 4—ジォキサン、 1, 2—ジメトキシェタンなどが用いられる。前記「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロェタン、四塩化炭素などが用いられる。

前記「芳香族系溶媒」としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジンなどが用いられる。

前記「炭化水素系溶媒」としては、例えば、へキサン、ペンタン、シクロへキサンなどが用いられる。

前記「アミド系溶媒」としては、例えば、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（DMF)、 Ν, Ν—ジメチルァセトアミド、 Ν—メチルピロリドンなどが用いられる。

前記「ケトン系溶媒」としては、例えば、アセトン、メチルェチルケトンなどが用いられる。

前記「スルホキシド系溶媒」としては、例えば、ジメチルスルホキシド（DMS0) などが用いられる。

前記「二トリル系溶媒」としては、例えば、ァセトニトリル、プロピオ二トリルなどが用いられる。

かくして得られた化合物（ I ) において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、ァミノ化反応、エステル化反応、ァリールカップリング反応、脱保護反応などが挙げられる。前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルボ-ル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。

ァミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、 ― ₆ アルキル一カルボ二ル基（例、ァセチル、プロピオ二ル）、 _ ₆ アルコキシ—カルボニル基（例、メトキシカルボニル、ェトキシカルボニル、 tert—ブトキシカルボ二ル）、ベンゾィノレ基、 C ₇ — 。ァラノレキル一力ルポ二ノレ基（例、ベンジルカルボ二ノレ）、 C ₇ 一！

₄ ァラルキルォキシ一カルボニル基（例、ベンジルォキシカルボニル、 9一フルォレニルメトキシカルボ二ル）、トリチル基、フタロイル基、 N，N—ジメチルァミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリル、ジメチルフエニノレシリノレ、 tert—ブチルジメチノレシリノレ、 tert—ブチノレジェチノレシリノレ）、 C₂ _ ₆ アルケニル基（例、 1ーァリル）などが用いられる。これらの基は、ハロゲン原子、 _ ₆ アルコキシ基および二トロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。

カルボキシ基の保護基としては、例えば、 _ ₆ アルキル基、 C ₇ — i ァラルキル基（例、ベンジル）、フエニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチノレシリノレ、トリエチノレシリノレ、ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチノレシリル、 tert—プチルジェチルシリル）、 C ₂ ― ₆ アルケニル基（例、 1ーァリル）などが用いられる。これらの基は、ハロゲン原子、 ― ₆ アルコキシ基おょぴニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。

ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、 ― ₆ アルキル基、フエニル基、トリチル基、 C ₇ _ i 。ァラルキル基（例、ベンジル）、ホルミノレ基、 C , _ ₆ アルキルーカルボニル基（例、ァセチル、プロピオ二ル）、ベンゾィル基、 C ₇ _ 。ァラノレキル一カルボニル基（例、ベンジルカルボ二ル）、 2—テトラヒドロビラ二ル基、 2—テトラヒドロフラニル基、置换シリル基（例、トリメチルシリル、トリェチルシリノレ、ジメチルフエニルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル、 tert—プチ/レジェチルシリル）、 C₂ 一 ₆ アルケニル基（例、 1ーァリル）などが用いられる。これらの基は、ハロゲン原子、 ― ₆ アルコキシ基おょぴニトロ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい。

カルボニル基の保護基としては、例えば、環状ァセタール（例、 1, 3—ジォキサン）、非環状ァセタール（例、ジ一 ― ₆ アルキルァセタール）などが用いられる。上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブダル

—プスインオーガニックシンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法などに準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フエニルヒドラジン、 N—メチルジチォカルバミン酸ナトリウム、テトラプチルアンモニゥムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハラィド（例えば、トリメチルシリルョージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。化合物（ I ) は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。また、化合物（I ) の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段などによって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次のェ程の原料として供されてもよい。

化合物（ I ) およびそのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある）は、優れた MCH受容体拮抗作用を有するため、 MCHに起因する疾患の予防 · 治療剤として有用である。また、本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性（例、 human ether - a - go - go related gene (HERG) 阻害活性）、薬物相互作用、癌原性、光毒性）も低く、経口吸収性および脳内移行性に優れている。

したがって、本発明化合物は、哺乳動物（例、ラット、マウス、モルモット、ゥサギ、ヒッジ、ゥマ、ブタ、ゥシ、サル、ヒト）に対し、 MCHに起因する疾患の予防 ·治療剤などとして安全に投与される。

ここで、 MCH に起因する疾患としては、例えば肥満症 [例、悪性肥満細胞症 (mal ignant mastocytosis)、外因性月巴満 (exogenous obesity) 過インシュリン性月巴満症（hyperinsul inar obes ity)、過血娥性月巴満（hyperplasmic obesity)、下垂体性月巴、満（hypophyseal adiposity)、減血獎性月巴、満症（hypoplastic obesity)、甲状腺機能低下肥満症（hypothyroid obesity) , 視床下部性肥満（hypothalamic obesity)、症候性月巴満症（symptomatic obesity)、小]; fl巴満 (infant i le obesity)、上半身肥満（upper body obesity)、食事性肥満症 (al imentary obesity) , 性機能低下性肥満 (hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症 (systemic mastocytosis)、単純性肥満（simple obesity) , 中心性肥満（central obesi ty)など]、摂食亢進症 (hyperphagia) , 情動障害、性機能障害、うつ病、不安症などが挙げられる。本発明化合物は、糖尿病（例、 1型糖尿病、 2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、糖尿病合併症 (例、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、大血管障害、骨減少症）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロ一ル血症、低 H D L血症、食後高脂血症）、動脈硬化症、耐糖能異常（Impaired Glucose Tolerance) , 糖代謝異常、脂質代謝異常、インスリン抵抗性症候群、シンドローム X、メタポリックシンドローム（例、 2 型糖尿病、耐糖能異常あるいはインスリン抵抗性の内、少なくとも一つを有し、肥満、脂質代謝異常、高血圧あるいは微量アルブミン尿の内、少なくとも 2つ以上を併せ持つ状態）、炎症性疾患（例、慢性関節リゥマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む)、肺炎、膝炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、股関節炎）などの予防 ·治療剤としても有用である。さらに、本発明化合物は、摂食抑制剤としても有用である。

本発明化合物は、食事療法 (例、糖尿病の食事療法）、運動療法と併用することもできる。

また、本発明化合物は、メラニンまたはメラノサイトの異常に基づく色素異常症の予防または治療に用いることができる。ここで、色素異常症としては、色素増強、色素減少などが挙げられる。色素増強としては、抗癌剤などに起因する薬剤性色素沈着；内分泌，代謝障害疾患（例、 Addison病）、遺伝性疾患、慢性肝障害、腎不全、黒色表皮腫、全身性強皮症などの疾患に伴う色素沈着および色素失調症などが挙げられる。また、色素減少としては、フエ二ルケトン尿症、全身性または限局性白皮症、結節性硬化症に伴う葉状白斑または尋常性白斑；全身性強皮症に伴う色素脱失などが挙げられる。

本発明化合物は、しみ、そばかす、日焼けなどによる色素沈着症の予防または治療；さらには、美容上の目的による色素増強または色素減弱にも用いることができる。

本発明化合物は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ゥサギ、ィヌ、ネコ、ゥシ、ゥマ、ブタ、サル）に対して、前述した各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。

ここにおいて、薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。

賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケィ酸、合成ケィ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシゥム等が挙げられる。

滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシゥム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。

結合剤の好適な例としては、ひ化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、 D—マンニトール、トレハロース、デキストリン、プノレラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセル口ース、カノレボキシメチ /レセ /レロースカノレシゥム、クロスカノレメロースナトリゥム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケィ酸、低置換度ヒドロキシプ口ピルセルロース等が挙げられる。

溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、ォリーブ油、綿実油等が挙げられる。

溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、 D—マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスァミノメタン、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリゥム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコユウム、塩化べンゼトニゥム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルァ /レコール、ポリビュルピロリドン、カノレボキシメチノレセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチゾレセノレロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリォキシエチレン硬化ヒマシ油等が挙げられる。

等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、 D—マンニトール、 D—ソルビトール、ブドウ糖等が挙げられる。

緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。

無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコール等が挙げられる。

防腐剤の好適な例としては、パラォキシ安息香酸エステル類、クロロブタノ一ル、ベンジルアルコール、フエネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、ァスコルビン酸塩等が挙げられる。着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色 2号および 3号、食用黄色 4号および 5号、食用青色 1号および 2号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニゥム塩）、天然色素（例、 β—カロチン、クロロフィル、ベンガラ）等が挙げられる。

甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリゥム、アスパルテーム、ステビア等が挙げられる。

前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられ、これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的に安全に投与できる。

これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。

医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。以下に、製剤の具体的な製造法について詳述する。

なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約 0 . 1〜1 0 0重量％である。

本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患などにより適宜選択される。

例えば、本発明化合物を、肥満症の成人患者 (体重約 60kg)に経口投与する場合の 1日当たりの投与量は、約 0. 1ないし約 500mg、好ましくは約 1ないし約 100mg、さらに好ましくは約 5ないし約 lOOmgであり、この量を 1 日 1ないし数回に分けて投与することができる。本発明化合物は、例えば本発明化合物の MCH受容体拮抗作用の増強、本発明化合物の使用量の低減などを目的として、本発明化合物に悪影響を及ぼさない併用用薬剤と併用することができる。このような併用用薬剤としては、例えば「糖尿病治療薬」、「糖尿病合併症治療薬」、「MCH 受容体拮抗剤以外の抗肥満薬」、「高血圧治療薬」、「高脂血症治療薬」、「関節炎治療薬」、「抗不安薬」、「抗うつ薬」、「抗血栓薬」、「骨粗鬆症治療薬」などが挙げられる。これらの併用用薬剤は、 2種以上を適宜の割合で組合わせて用いてもよい。

上記「糖尿病治療薬」としては、例えばインスリン製剤（例、ゥシ、ブタの膝臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子ェ学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、 INS-1)、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩 (好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、レグリキサン (Reglixane) (JTT-501) , ネトグリタゾン（Netoglitazone) (MCC- 555)、 DRF- 2593、ェダグリタゾン（Edaglitazone) (BM- 13. 1258)、 KRP-297、リボグリタゾン (Rivoglitazone) (CS- Oi l)、 FK-614、 W099 /58510 に記載の化合物（例えば、 (E) -4- [4- (5 -メチル -2-フエニル- 4-ォキサゾリルメトキシ）ベンジルォキシィミノ ] - 4-フエニル酪酸）、 001/38325 に記載の化合物、テサグリタザール (Tesaglitazar) (AZ— 242)、ラガグリタザール (Ragaglitazar) (NN- 622)、ムラグリタザール（Muraglitazar) (BMS- 298585)、 0N0- 5816、 LM- 4156、 MBX- 102、ナべグリタザ一ノレ (Naveglitazar) (LY-519818) , X-6054, LY - 510929、バラグリタゾン（Balaglitazone) (丽-2344)、 T-131またはその塩、 THR-0921)、 PPAR yァゴニスト、 PPAR yアンタゴニスト、 PPAR y / o;デュアルァゴニスト、 α—ダルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、ァカルボース、ミグリトール、エミダリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマール酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤 [スルホニルゥレア剤（例、トルプタミド、グリベンクラミド、ダリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、ァセトへキサミド、ダリクロビラミド、グリメピリド、ダリピザィド、ダリブゾール）、レバグリニド、セナダリエド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物]、 GPR40ァゴニスト、 GLP- 1受容体ァゴニスト [例、 GLP- 1、 GLP-1 R剤、 NN- 2211、 AC- 2993 (exendin- 4)、 BIM_51077、 Aib (8, 35) hGLP- 1 (7, 37)NH₂、 CJC- 1131]、アミリンァゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチ口シンフォスファタ一ゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリゥム）、ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤（例、 NVP-DPP- 278、 PT-100、 Ρ32/98、ヴィダグリプチン（Vidagliptin) (LAF- 237)、 P93/01、 TS-021、シタグリブチン (Sitagliptin) (MK— 431)、サクサグリプチン（Saxagl iptin) (BMS-477118)、デナグリプチン（Denagliptin) (823093)、 T-6666)、）3 3ァゴニスト（例、 AJ- 9677)、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース一 6—ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、 S G L T (sodium-glucose cotransporter) 阻害剤（例、 T- 1095)、 11 ]3 -HSDl 阻害薬（例、 BVT_3498)、アジポネクチンまたはその作動薬、 IKK 阻害薬（例、 AS-2868)、レブチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬（例、 W001/25228、 W003/42204, W098/4492U W098/45285, W099/22735に記載の化合物）等が挙げられる。

上記「糖尿病合併症治療薬 Jとしては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トノレレスタツト、エノ、。ノレレスタツト、ゼナレスタツト、ゾポノレレスタツト、ミナルレスタツト、フィダレスタツト、 CT- 112)、神経栄養因子およびその増加薬（例、 NGF、 NT-3、 BDNF、 W001/14372に記載のニュ一口トロフィン産生 ·分泌促進剤（例、 4一（4—クロ口フエニル）一 2— （2—メチルー 1一イミダゾリル）一 5— [ 3 一（2—メチルフヱノキシ）プロピル] ォキサゾール））、神経再生促進薬（例、 Y-128)、プロテインキナーゼ（P K) C阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート（ruboxistaurin mesylate) ) , A G E阻害剤（例、 ALT946、ピマゲジン、 N- フエナシルチアゾリゥムブロマイド（ALT766)、ピマゲドリン（ALT-711)、EX0-226 ピリドリン（Pyridorin)、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チォクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬 (例、 BIM23190)、アポトーシスシグナルレギユレ一ティングキナーゼ -1 (ASK-1) 阻害薬が挙げられる。

上記「MCH受容体拮抗剤以外の抗肥満薬 Jとしては、例えば中枢性抗肥満薬 [例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフエプラモン、デキサンフエタミン、マジンドール、フエニルプロパノールァミン、クロべンゾレックス；ニュ一口ペプチド Y拮抗薬（例、 CP-422935) ；カンナビノィド受容体拮抗薬（例、 SR-141716、 SR-147778) ；ダレリン拮抗薬：！、眸リパーゼ阻害薬（例、オルリスタツト、 ATL-962)、 ]3 3ァゴニスト（例、 AJ- 9677)、ペプチド性食欲抑制薬（例、レブチン、 CNTF (毛様体神経栄養因子））、コレシストキ-ンァゴニスト（例、リンチトリブト、 FPL-15849)、摂食抑制薬（例、 P- 57) 等が挙げられる。

上記「高血圧治療薬」としては、例えばアンジォテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、ェナラプリル、ァラセプリル、（塩酸）デラプリル、リジノプリル、ィミダブリノレ、べナゼプリノレ、シラザプリル、テモカプリル、トランドラプリノレ）、アンジォテンシン II受容体拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、口サルタン、ェプロサルタン、バルサルタン、テゾレミサノレタン、ィノレべサノレタン、タソサルタン、卜 [ [2' - (2, 5-ジヒドロ -5-ォキソ -4H-1, 2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル）ビフエ二ノレ- 4-ィル]メチル ] -2-ェトキシ- 1H-ベンズィミダゾール -7-カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マ-ジピン、二フエジピン、アムロジピン、エホニジピン、二カルジピン）、カリゥムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、 L- 27152、 AL 0671、 NIP- 121)、クロ二ジン等が挙げられる。

上記「高脂血症治療薬」としては、例えば HMG— CoA還元酵素阻害剤（例、ブラパスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトノレバスタチン、フノレバスタチン、ピタパスタチン、ロスパスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、力ルシゥム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、 W097/10224に記載の化合物、例えば、 N— [ [ (3R, 5S) -l- (3-ァセトキシ -2, 2-ジメチルプロピル）- 7-クロ口 - 5- (2, 3-ジメトキシフエニル） -2-ォキソ -1, 2， 3， 5-テトラヒドロ- 4, 1-ベンゾォキサゼピン- 3-ィル] ァセチル] ピぺリジン- 4-酢酸）、フイブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフイブラート、シムフイブラート、クリノフイブラート）、 A C A T阻害剤（例、アバシマイブ（Avasimibe)、エフルシマイブ（Ef lucimibe) )、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol)、ニセリトロール（niceritrol) )、ィコサペント酸ェチノレ、植物ステローノレ（例、ソイステロ一ノレ（soysterol)、ガンマオリザノーノレ（ γ— oryzanol) ) 等が挙げられる。

上記「関節炎治療薬」としては、例えばイブプロフェンなどが挙げられる。上記「抗不安薬」としては、例えばクロルジァゼポキシド、ジァゼバム、ォキサゾラム、メダゼパム、クロキサゾラム、プロマゼパム、ロラゼパム、アルプラゾラム、フルジァゼパムなどが挙げられる。

上記「抗うつ薬」としては、例えば、フルォキセチン、フルボキサミン、イミプラミン、パロキセチン、サートラリンなどが挙げられる。

上記「抗血栓薬」としては、例えば、へパリン（例、へパリンナトリウム、へパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（dalteparin sodium) )、ヮルファリン（例、ヮルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン (argatroban) )、血栓溶解薬（例、ゥロキナーゼ（urokinase)、チソキナーゼ (tisokinase)、ァノレテプラーゼ (alteplase)、ナテプラーゼ (nateplase)、モンテプラ一ゼ（monteplase)、パミテプラーゼ（patniteplase) )、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ticlopidine hydrochloride) , シロスタゾ一ノレ（ci lostazol)、ィコサペント酸ェチル、ベラプロストナトリウム（beraprost sodium)、塩酸サルポグレラー卜 (sarpogrelate hydrochloride) ) 等力 S挙げられる ₀

上記「骨粗鬆症治療薬」としては、例えば、アルファカルシドール（alfacalcidol)、カルシトリオール（calcitriol)、エル力トニン（elcatonin)、サケカルシトニン ( calcitonin salmon )、エストリオール（estriol )、ィプリフラボン (ipriflavone)、リセドロン酸ニナ卜リウム (risedronate disodium) ノミドロン酸ニナトリウム（pamidronate disodium) , アレンドロン酸ナトリウム水和物 (alendronate sodium hydrate) , インカドロン酸ニナ卜リウム (incadronate disodium) 等が挙げられる。

前記した併用用薬剤の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用用薬剤とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用用薬剤の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。

併用用薬剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明化合物と併用用薬剤とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、 1 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、 2 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での同時投与、 3 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、 4 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での同時投与、 5 ) 本発明化合物と併用用薬剤とを別々に製剤化して得られる 2種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物、併用用薬剤の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。

本発明化合物と併用用薬剤との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物 1重量部に対し、併用用薬剤を 0 . 0 1〜 1 0 0重量部用いることができる。本発明は、さらに以下の参考例、実施例、製剤例、実験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しなレ、範囲で変化させてもよい。

実施例

以下の参考例、実施例中、「室温」は 1ないし 3 0 °Cを示し、有機層の乾燥には無水硫酸マグネシウムまたは無水硫酸ナトリゥムを用いた。「％」は特記しない限り重量パーセントを意味する。

赤外吸収スペクトルは、フーリエ変換形赤外分光光度計を用い、拡散反射法で測定した。

FABMS (pos) は、高速原子衝撃質量分析法（Fast Atom Bombardment Mass Spectrometry) における（+ ) 法で測定した質量スぺクトルである。

本明細書中で用いられている略号は下記の意味を示す。

A c ：ァセチル

Me ：メチル

E t ：ェチル

B u ¹ ： t e r t—プチノレ

B o c ： t e r t _ブトキシカルボ二ル

s ：シングレット (s i n g 1 e t)

d ：ダブレツト（ d o u b 1 e t )

t ：トリプレット（ t r i p 1 e t)

q ：クァノレテッ卜 ( q u a r t e t)

d d ：ダブノレダブレツト（d o u b 1 e d o

d t ：ダブルトリプレット（d o u b 1 e t

m ：マノレチプレツト（mu 1 t i P i e

b r ：ブロード（b r o a d)

J ：カツプリング定数（c o u P 1 i n g c o n s t a n t)

H z ：ヘルツ（He r t z )

CDC 13 ：重ク口口ホノレム

THF ：テトラヒドロフラン

DMF ： N， N—ジメチルホルムアミド

DM SO ：ジメチルスルホキシド

1 H-NMR ：プロトン核磁気共鳴

I R ：赤外吸収スぺクトル

参考例 1

2—クロ口一 1— [3— (トリフルォロアセチル）一 2， 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンゾァゼピン一 7—ィル] エタノン

塩化クロロアセチル（7. 0 g) のジクロロェタン（50 m l ) 溶液に塩化アルミニウム（8. 2 g) を室温で添加し、次いで 3— （トリフルォロアセチル）一2, 3， 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾァゼピン（3. 0 g) のジクロロェタン（50 m 1 ) 溶液を添加した。得られる混合物を室温で 3時間撹拌し、水冷した 1規定塩酸（80 m l ) に投入した。ジクロロエタンを減圧留去後、残留物を酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（1 ： 1、容積比）から再結晶して表題化合物（3. 5 g) を無色粉末として得た。融点 1 70— 1 72°C.

元素分析値（Ci _{4 3} C 1 F₃ N0₂ )

計算値： C, 52. 60 ; H, 4. 10 ; N, 4. 38.

実測値： C， 52. 53 ; H, 4. 02 ; N, 4. 19.

参考例 2

2—ジホルミノレアミノー 1— [3— (トリフルォロアセチル）一 2, 3, 4, 5 —テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンゾァゼピン一 7―"^ fル] エタノン

参考例 1で得られた化合物（1 g)、ジホルミルアミドナトリウム塩（0. 3 g)、テトラヒドロフラン（5 m 1 ) 並びにァセトニトリノレ（ 10 m l ) を 6 0°Cで一夜撹拌した。反応液を酢酸ヱチル（100 m l ) で希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）] にて精製することにより、表題化合物（0. 64 g) を無色粉末として得た。融点 1 52— 153°C.

元素分析値 (C! ₆ H! ₅ F₃ N₂ 0₄ )

計算値： C, 53. 94 ; H, 4. 24 ; N, 7. 86.

実測値： C, 53. 92 ; H, 4. 21 ; N, 7. 80.

参考例 3

2—ァミノ一 1— [3— （トリフルォロアセチル）一 2, 3, 4， 5—テトラヒドロー 1 H— 3—ベンゾァゼピン一 7—ィル] エタノン塩酸塩

参考例 2で得られた化合物（0. 6 g)と塩化水素のメタノール溶液（10%) を室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物（0. 5 g) を無色粉末として得た。

融点 270— 275°C.

元素分析値（C _{4 6} C 1 F₃ Ν₂ 0₂ · 0. 2H₂ O)

計算値： C， 49. 41 ; H， 4. 86 ; N， 8. 23.

実測値： C, 49. 28 ; H, 4. 92 ; N, 8. 1 1.

参考例 4

N—ベンジル一 2, 2, 2— トリフルオロー N—メチルァセトアミド

N—メチルベンジルァミン（5 g) とトリフルォロ酢酸無水物（ 1 5 m l ) の混合物を氷冷下 30分間撹拌した。反応液を氷水にあけ、沈殿物をろ取することにより表題化合物（8. 2 g) を無色油状物として得た。

I R V _{m a x} (KB r ) cm— ¹ ：- 1 69 7 (C = 0).

参考例 5で得られた化合物（7. 2 g)、ジホルミルアミドナトリウム塩（2. 5 g) およびァセトニトリル（70 m l ) を 60°Cで一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチル（100 m l ) で希釈後、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃した。残渣をカラムク口マトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン（3 : 2、容積比)] にて精製することにより、表題化合物（5. 5 g) を無色粉末として得た。

I R v_{ra a x} (KB r ) cm- ¹ ： 1 692 (C=0).

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 96 (1/3 x 3 H, s)， 3. 09 (2/3 x 3 H, q, J = 1. 5 Hz), 4. 70 ( 1 /3 x 2 H, s)， 4. 7 1 (2/3 x 2 H, s ), 5. 08 (2/3 x 2 H, s)， 5. 09 (l/3 x 2 H, s)， 7. 3 4— 7. 4 1 (2 H, m), 7. 96— 8. 02 ( 2 H, m), 9. 0 4 ( 2 H, s ).

参考例 7

2, 2 , 2—トリフルオロー N— （4ーグリシルペンジル）一N—メチルァセトァミド塩酸塩

参考例 6で得られた化合物（3 g) と塩化水素のメタノール溶液（10%, 30 m l ) を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物（1. 6 g) を無色粉末として得た。

融点 20 1— 205°C.

¹ H-NMR (CD₃ OD) δ ： - 2. 76 (1/3 χ 3 H， s), ¹ H-NMR (CDC 13 ) 6 ： 2. 92 (1/3 x 3 H, s), 3. 05 (2/3 x 3H， q , J = 1. 5 Hz), 4. 63—

4. 64 ( 2 H, m), 7. 20— 7. 27 ( 2 H m ), 7. 32 一 7. 39 (3H, m).

参考例 5

N— [4— (クロロアセチル）ベンジル] —2， 2 2— トリフルオロー N—メチルァセトアミド

塩化クロロアセチル（ 1 2. 8 g) の塩化メチレン（ 1 10 m 1 ) 溶液に塩化アルミニウム（1 5. 2 g) を室温で添加し、次いで参考例 4で得られた化合物（8. 2 g) の塩化メチレン（50 m l ) 溶液を添加した。得られる混合物を 40°Cで 1時間撹拌し、氷水に投入した。塩化メチレンを減圧留去後、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン（1 ： 3、容積比）] にて精製することにより表題化合物（7. 2 g) を淡黄色油状物として得た。

I R V (KB r ) cm— 1695 (C = 0).

H-NMR (CDC 1 a ) δ 2. 97 (1/3 x 3 H, s),

3. 1 0 (2/3 x 3H, q, J = 1. 5 Hz), 4. 69 (2

/3 x 2 H, s ), 4. 70 (1/3 x 2H， s)， 4. 7 1 (2H, s)， 7. 33- 7. 40 ( 2 H, m), 7. 96-8. 0 1 ( 2 H, m).

参考例 6

N— [4 N_ジホレミノレグリシル）ベンジル] 一 2， 2, 2—トリフノレオロー N—メチルァセトアミド

55 3. 1 6 (2/3 χ 3 H, q, J = 1. 5 H

4. 76 (4 H, m), 7. 45— 7. 50 ( 2 H,

一 8. 1 5 (2H， m).

参考例 8

N- (2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィル） _2，

ォロアセトアミド

2—ァミノインダン（5 g) とトリフルォロ酢酸無水物（ 1 5 m l ) の混合物を水冷下 30分間撹拌した。反応液を氷水にあけ、沈殿物をろ取することにより表題化合物（4. 9 g) を無色油状物として得た。

融点 1 60°C.

元素分析値（Ci 。 F₃ NO)

計算値： C， 57. 64 ; H, 4. 40 ; N, 6. 1 1.

実測値： C， 57. 49 ; H, 4. 34 ; N, 6. 07.

参考例 9

N— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー 2—ィル）一 2， 2， 2—トリフルオロー N—メチルァセトアミド

参考例 8で得られた化合物（0. 5 g, 2. 1 8 mmo l )、水素化ナトリウム（58 m g , 2. 40 mm ο 1 )、ョードメタン（ 0 , 37 g , 2. 62 mmo l ) 並びに N, N—ジメチルホルムアミド（5 m l ) の混合物を室温で 1時間撹拌した。反応液に 1規定塩酸（3 m 1 ) を加えて反応を止め、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して表題化合物（0. 58 g) を淡黄色油状物として得た。 H-NMR (30 ΟΜΗζ, CDC 1₃ ) δ ： 2. 89 (1/2 x

3 H, s), 2. 94 (1/2 x 3 H, q, J = 1. 8 Hz), 3. 00 (1/2 x 2 H, d d , J = 5. 7, 16. 8 Hz), 3. 099 (1/2 x 2H， d d, J = 6. 3, 1 6. 8 H z)， 3. 27 (1/2 x 2H, d d, J = 8. 4, 1 6. 8 Hz), 3. 30 (1/2 x . 2H， d d, J = 9. 0, 1 6. 8 Hz), 4. 9 1 -5. 01 (1/2 x 1 H， m), 5. 43— 5. 53 (1/2 x 1 H, m), 7. 1 8— 7. 24 (4 H, m). 参考例 10

N— [5— （クロロァセチル）一 2， 3—ジヒドロー 1 H—ィンデン一 2 fル] — 2， 2， 2—トリフルオロー N—メチルァセトアミド

塩化クロロアセチル（1 1. 2 g) の塩化メチレン（50 m 1 ) 溶液に塩化アルミニウム（6. 1 g) を室温で添加し、次いで参考例 9で得られた化合物（5 g) の塩化メチレン（50 m l ) 溶液を添加した。得られる混合物を室温で 1時間撹拌後、氷水に投入した。塩化メチレンを減圧留去後、酢酸ェチルにて抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチル—へキサン（1 : 1、容積比）から再結晶して精製することにより表題化合物（4. 1 g) を無色粉末として得た。

融点 1 30— 13 1°C.

元素分析値 _{4 3} C 1 F₃ N0₂ )

計算値： C, 52. 60 ; H, 4 10 4. 38

実測値： C， 52. 47 ; H, 3 92

4. 34

参考例 1 1

N— [5— (N, N—ジホルミルグリシル）一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィル] 2, 2， 2—トリフルオロー N—メチルァセトアミド

参考例 1 0で得られた化合物（1. 5 g)、ジホルミルアミドナトリゥム塩（0. 4 2 g)、ァセトニトリル（ 1 5 m 1 ) 及びテトラヒドロフラン（5 m l ) を 60°Cで一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチル（1 00 m l ) で希釈後、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン（1 ： 1、容積比)] にて精製することにより、表題化合物（1. 2 g) を無色粉末として得た。

(KB r ) c m— ¹ : 1 6 9 3 (C=0).

¹ H-NMR (300MHz , CD C 1 ₃ ) 6 ： 2. 8 7 ( 1 / 2 x

3 H, s )， 2. 94 ( 1/2 X 3 H, q, J = 1. 5 H z),

3. 0 7 ( 1/2 x 2 H, d d, J = 5. 4, 1 7. 1 H z),

3. 1 5 ( 1/2 x 2H, d d, J = 6. 0， 1 7. 1 H z),

3. 36 (2H, d d , J = 8. 1， 1 7. 1 H z), 4. 9 9

— 5. 04 ( 1/2 x 1 H, m), 5. 0 7 ( 2 H， s ) ， 5.

44 - 5. 54 { 1/2 x 1 H, m)， 7. 3 7 ( 1 H, d, J

= 8. 1 H z), 7. 8 2- 7. 8 5 ( 2 H, m ), 9. 0 4 (2

H, s ).

参考例 1 2

2, 2, 2— トリフルォロ — N— （5—グリシルー 2， 3― -ジヒドロー 1 H—ィンデン一 2—ィル）一 N—メチルァセトァ

参考例 1 1で得られた化合物（1. 1 g) と塩化水素のメタノール溶液（1 0%, 20 m l ) を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物（0. 63 g) を無色粉末として得た。

融点 1 79— 182°C.

元素分析値（Ci _{4 6} C 1 F₃ N₂ 0₂ )

計算値： C， 49. 94 ; H, 4. 79 ; N， 8. 32.

実測値： C, 49. 8 1 ; H, 4. 92 ; N, 8. 62.

参考例 1 3

[2— （4— {[(3 S) — 3—フルォロピロリジン一 1—ィル] メチル } フエ二ル）ェチル] カノレバミン酸 t e r t—ブチル

{ 2 - [4 - (プロモメチル）フエ二ノレ] ェチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチル（450 m g , 1. 43 mm o 1 ) の DMF (4 m l ) の溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 749 m l , 4. 30 mmo 1 ) および（3 S) — 3—フルォロピロリジン塩酸塩（ 180 mg, 1. 43 m mo 1 ) を加え、室温で 22時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩水で洗浄した。溶媒を减圧下留去し、残渣を NH 一シリカゲルク口マトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル）、さらにシリカゲルク口マトグラフィ一（展開溶媒；へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 (容積比）—齚酸ェチル：メタノール = 9 ： 1 (容積比））により精製し、無色液体として表題化合物 (364 mg, 1. 1 3 mm o 1 ) を得た。

1 H-NMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 44 (s， 9 H), 1, 93— 2. 28 (m, 2 H), 2. 40— 2. 51 (m, 1 H)， 2. 64 一 2. 92 (m, 5H)， 3. 37 (q , J = 6. 5 H z , 2 H), 3. 60 (d, J = 1 3. 0 Hz, 1 H), 3. 66 (d , J = 1 3. 0 H z, 1 H)， . 53 (s , 1 H), 5. 04— 5. 29 (m, 1 H), 7. 1 2— 7. 1 7 (m， 2 H), 7. 24 — 7. 29 (m, 2 H).

参考例 14

1— [4— (エトキシカルボニル）フエニル] ヒドラジンカルボン酸 t e r t - ブチル

4—プロモ安息香酸ェチル（ 25. 0 g)、ヒドラジンカルボン酸 t e r t— ブチル（28. 8 g)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（0) (1. 00 g)、 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン（1. 8 2 g) および炭酸セシウム（35. 6 g) をアルゴン雰囲気下、トルエン（2 20 m l ) に加え、 100°Cで 1 8時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、残渣をジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1、容積比）で精製し、表題化合物（29. 9 g) を得た。該化合物の一部を酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルから再結晶し、無色結晶を得た。

融点 74°C.

¹ H-NMR (300 MH z, CDC 1₃ ) δ 1. 39 ( 3 Η, t , J = 7. 1 Hz), 1. 53 (9 H, s)， 4. 36 (2 H, q, J = 7. 2 Hz), 4 42 ( 2 H, ) 7. 63 (2H， d, J = 8. 9 H z), 77.. 9988 ((22HH, d

9. 0 Hz).

元素分析値（Ci ₄ H₂

計算値： C， 59. 9 99

実測値： C， 60.

9 96

参考例 1 5 2—ァセチノレ一 1一 [4— (エトキシカルボニル）フエニル] ヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチル

1— [4— (エトキシカルボニル）フエニル] ヒドラジンカルボン酸 t e r t —プチル（5. 6 0 g) および無水酢酸（1 0 m l ) を混合し、 9 0°Cで 1 時間撹拌した。反応混合物を 1規定水酸化ナトリウム水溶液で中和後、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1 (容積比）→ 1 ： 1 (容積比））で精製し、さらに酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行い、表題化合物（4. 4 2 g) を無色結晶として得た。

融点 1 0 5— 1 0 8°C.

¹ H- NMR (3 0 0 MH z , CDC 1 3 ) δ P p m r o t & m 6 r 4 : 1， 1. 3 8 ( 2. 4 H, t ， J ― 7 . 2 H z ), 1.

3 9 (0. 6 H， t , J = 7 . 1 H z ), 1. 5 0 ( 7. 2 H, s)， 1. 5 5 ( 1. 8 H, s)， 1 . 9 6 (0. 6 H, s ), 2.

1 0 ( 2. 4 H, s)， 4. 3 6 ( 1. 6 H, Q , J = 7. 1 H ζ )' 4. 3 8 (0. 4 H, q , J ― 7. 1 H z ) ， 7. 3 2 (0.

2 Η, s)， 7. 4 5 ( 1. 6 H, d , J = 8. 9 H z ), 7.

5 6 (0. 4 H, d, J = 8 . 9 H z ), 7. 5 9 (0. 8 H, s ), 7. 9 8 ( 1. 6 H, d , J 8. 9 H z ) , 8. 0 4 (0. 4 Η, d , J = 8. 9 H z ).

元素分析値（C _{1 6} H_{2 2} N₂ O₅ )

計算値： C, 5 9. 6 1 ; H, 6. 8 8 ； N, 8. 6 9.

実測値： C, 5 9. 5 5 ; H, 6. 8 2 ； N, 8. 6 4.

参考例 1 6 2—ァセチル一 1— [4一（エトキシカルボニル）フエ-ル] — 2—メチノレヒドラジンカルボン酸 t e r t一ブチル

2—ァセチノレ一 1— [4一（エトキシカ ^ボニ^^) フエニル J ヒドラジン力ノレボン酸 t e r t—ブチル（606 mg) を DMF (10 m 1 ) に溶解後、ョゥ化メチル（0. 14 m l ) ついで水素化ナトリウム（60%、 83 mg) を 0°Cで加えた。混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈後、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1 9 ： 1 (容積比）→1 ： 1 (容積比））で精製し、さらに酢酸ェチル— へキサンから再結晶を行い、表題化合物（608 mg)を無色結晶として得た。融点 82°C.

¹ H-NMR (300 MHz, CD C 1₃ ) δ 40 (3 H t , J = 7. 2 Hz), 1. 56 (9 H, s )， 1. 99 H, s ), 3. 1 6 (3 H, s ), 4. 38 (2H, q,

7. 2 H z), 7. 54 (2H, d, . 9. 0 Hz),

04 ( 2 H, d, J = 9. 0 H z).

元素分析値（C ₇ H_{2 4} N₂ O₅ )

計算値： C, 60. 70 ; H, 7. 1 9 8. 33.

実測値： C, 60. 73 ; H, 7. 29

8. 35.

参考例 1 Ί

2—ァセチルー 1— [4一（ヒドロキシメチル）フエニル] 一 2—メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチル

2—ァセチノレー 1一 [4— (エトキシカルボニル）フエニル] —2—メチノレヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチル（2. 06 g) を THF (60 m 1 ) に溶解し、水素化ホウ素リチウム（90%、 0. 74 g) を加えた後、ェタノール（1 5 m l ) をゆっくり滴下した。得られる混合物を 80°Cで 3時間撹拌した。反応混合物にアセトン（6. 0 m l ) 加えた後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 (容積比）— 1 ： 2 (容積比)）で精製し、さらに酢酸ェチルから再結晶を行い、表題化合物（1. 22 g) を無色結晶として得た。

融点 1 22— 1 23°C.

H-NMR (300 MHz, CDC K ) 6 ρ ρ m 54 (9

Η, s), 1. 68 ( 1 Η, t , J = Hz), 04 ( 3 Η, s), 3. 1 5 (3 Η, s ), 4 (2 H, J = 6. 0 H z), 7. 3 7 (2 Η, d, J . 7 H 7.

43 ( 2 H, d， J = 9. 0 H z).

元素分析値（Ci 5 H₂ 2 N₂ 0₄ )

計算値： C, 6 1. 21 ; H， 7. 53 9. 52

実測値： C, 6 1. 22 ; H, 7. 64

9. 54

参考例 1 8

2—ァセチルー 1— [4— (シァノメチル）フエニル] 一 2—メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチル

2—ァセチルー 1一 [4— (ヒドロキシメチル）フエニル] — 2—メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t一ブチル（ 1. 27 g)、ァセトンシアンヒドリン（5 50 mg) および 1, 1 ' ― (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（ 1. 63 g) を THF (60 m 1 ) に溶解し、トリプチルホスフィン（ 1. 3 1 g ) を 0 で加えた。得られる混合物を室温で 1 8時間撹拌した後、减圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1 (容積比)→1 ： 1 (容積比)）で精製し、さらに酢酸ェチルーへキサンから再結晶を行い、表題化合物（9 10 mg) を無色結晶として得た。

融点 74— 75°C.

¹ H-NMR (300 MH z, CD C 1₃ ) δ ： 55 ( 9 H s)， 2. 02 (3 H, s), 3. 1 5 (3 H, s), 3. 74 (2 H， s)， 7. 33 (2 H, d, J = 8. 9 Hz), 7. 47

( 2 H, d， J = 8. 7 Hz).

元素分析値（Ci ₆ H₂ N₃ 0₃ )

計算値： C, 63. 35 ; H, 6. 98 ; N， 1 3. 85.

実測値： C， 63. 06 ; H, 7. 04 ; N, 1 3. 8 1.

参考例 1 9

{ 2— [4一（ヒドロキシメチル）フエニル] ェチル } 力ルバミン酸 t e ブチル

4- { 2- [( t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ] ェチル } 安息香酸ェチノレ（4 g) のテトラヒドロフラン（30 m 1 ) 溶液に水素化リチウムアルミニゥム（0. 82 g) を添加し、 0°Cで 30分間撹拌した。水（3. 6 m l )、 1規定水酸化ナトリウム水溶液（1 m l ) を添加して反応を停止し、沈殿物をろ去した。ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮することにより、表題化合物（3. 8 g) を無色油状物として得た。

I R V … (KB r ) cm—¹ : '3500- 3200 (b r , OH), 1693 (C = 0).

^-NMR ( 30 OMH z , CDC ") δ : 1. 434 (9 H, s), 2. 794 (2H， t， J = 7. 2 Hz), 3. 370 (2 H, t, J = 7. 2 Hz), 4. 46-4. 56 ( 1 H， b r), 4. 672 (2H, d, J = 4. 5 H z), 7. 1 89 (2H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 3 1 1 (2 H, d , J = 8. 4 H z). 参考例 20

{2— [4— (ブロモメチル）フエニル] ェチル } 力ルバミン酸 t e r t—ブチル

参考例 1 9で得られた化合物（3.8 g)およびトリフユニルホスフィン（5. 3 g) のァセトニトリル（25 m 1 ) 溶液に、四臭化炭素（4. 2 g) のァセトニトリル（1 2 m l ) 溶液を添加し、室温で一夜撹拌した。減圧下濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン（1 ： 5、容積比)] にて精製することにより、表題化合物（2. 1 g) を無色粉末として得た。

融点 88_89°C.

^JH-NMR (300MHz, CDC 1₃) δ 1. 433 (9 Η, s), 2. 789 (2Η, t , J = 7. 0 H z), 3. 376 (2 H, q, J = 7. 0 Hz), 4. 488 (2H, s), 4. 50— 4. 66 (1 H, b r), 7. 168 (2H, d， J = 8. 1 Hz), 7. 333 (2H， d, J = 8. 1 H z).

参考例 2 1

1一 [4一（2—アミノエチル）ベンジル] ピペリジン一 2—オン塩酸塩

参考例 20で得られた化合物（0. 5 g)、ピペリドン（0. 1 7 g)、水素化ナトリウム（46 mg) 並びに N, N—ジメチルホルムアミド（5 m l ) を室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（100 m l ) で希釈し、 5% 硫酸水素力リゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（10 m l ) を添加し、溶媒を減圧留去後、残渣をテトラヒド口フランで洗浄することにより、表題化合物（0. 36 g) を無色粉末として得た。

融点 220— 229°C.

元素分析値（C₁₄H₂₁C 1 Ν₂Ο· 0. 9 Η₂0)

計算値： C, 59. 00 ; H, 8. 06 ; N， 9. 83.

実測値： C, 59. 06 ; H, 7. 72 ; N， 9. 57.

参考例 22

[2 - (4 - {[(4 R) —4ーヒドロキシ一 2—ォキソピロリジン一 1 fル] メチル } フエニル）ェチル] 力ルバミン酸 t e r t—ブチル

参考例 20で得られた化合物（0. 2 g)、（4R) —4—ヒドロキシピロリジン _2—オン（70 mg)、水素化ナトリウム（ 1 9 mg) 並びに N， N— ジメチルホルムアミド（2 m l ) を室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（100 m l) で希釈し、 5%硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一メタノール（20 ： 1、容積比）] にて精製することにより表題化合物（90 mg) を無色油状物として得た。

I R _{ma x} (KB r ) cm— 3500— 3200 (b r， OH, 題）， 1 685 (C = 0).

^- -NMR (30 OMH z， CD C 1 ₃) δ： 1. 434 (9H，

2. 445 (1 H, d d， J = 2. 4, 1 7. 4 Hz), 2

57 (1H, d d ， J = = 6. 6, 1 7. 4 Hz), 2. 77 4

H, t , J = 6. 6 Hz), 3. 1 94 (1 H, d d, J

2. 1， 1 0. 8 Hz), 3. 32一 3. 38 (2H， m), 3

21 (1 H, d d ， J = ： 5. 7, 10. 8 Hz), 4. 42 8

H， d, J = 14. 4 Hz), 4. 486 ( 1 H , d， J

14 . 4 H z), 4. 48. -4. 55 (1 H, m) , 7. 14- - 7

0 (4 H, m).

参考例 23

(4 R) — 1— [4一（2—アミノエチル）ベンジル] —4—ヒドロキシピロリジン一 2—オン塩酸塩

参考例 22で得られた化合物（90 mg) に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (3 m 1 ) を添加し、室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェテルで洗浄することにより、表題化合物（55 mg)を無色粉末として得た。融点 2 1 5— 21 7°C.

元素分析値（C₁₃H₁₉C 1 Ν₂Ο₂· 0. 3 Η₂Ο)

計算値： C， 56. 54 ; H, 7. 1 5 ; N, 10. 14.

実測値： C, 56. 28 ; H, 7. 05 ; N, 10. 06.

参考例 24 1一 [4— (2—アミノエチル）ベンジル] 一 4ーェチルビペラジン一 2, 3— ジオン塩酸塩

参考例 20で得られた化合物（0. 1 5 g)、 1ーェチルビペラジン一 2， 3 ージオン（75 mg)、水素化ナトリウム（14 m g ) 並びに N， N—ジメチルホルムアミド（1 _m l ) を室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（1 00 m l ) で希釈し、 5 %硫酸水素力リゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（1 0 m l ) を添加し、室温で 1 時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物（72 mg) を無色粉末として得た。

融点 264_27 1°C.

元素分析値（C₁₅H₂₂C 1 Ν₃Ο₂· 0. 1 Η₂0)

計算値： C, 5 7. 45 ; H, 7. 1 3 ; N, 1 3. 40.

実測値： C, 57. 1 9 ; H, 7. 03 ; N, 1 3, 40.

参考例 25

4一 [4— (2—アミノエチル）ベンジル] ピぺラジン一 2—オン二塩酸塩

参考例 20で得られた化合物（0. 1 5 g)、ピペラジン一 2—オン（57 m g)、トリェチルァミン（72 mg) 並びに N, N—ジメチルホルムアミド（1 m 1 ) を室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（100 m l )で希釈し、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（5 m l) を添加し、室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物（77 mg) を無色粉末として得た。

融点 237— 243°C.

元素分析値（C₁₃H₂₁C】 ₂Ν₃0· 1. 2Η₂Ο)

計算値： C， 47. 63 ; H, 7. 19 ; N, 1 2. 82.

実測値： C, 47. 53 ; H, 7. 23 ; N , 12. 75.

参考例 26

Ν— { 1一 [4— (2—アミノエチル）ベンジル] ピロリジン一 3—ィル } ァセトァミドニ塩酸塩

参考例 20で得られた化合物（0. 1 5 g)、 Ν— ( 1—ピロリジン— 3—ィル）ァセトアミド（73 mg)、トリエチルァミン（72 mg) 並びに N， N —ジメチルホルムアミド（3 m l ) を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチル（ 100 m l ) で希釈し、 5 %硫酸水素力リゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液（5 m l ) を添加し、室温で 2時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物（0. 1 6 g) を無色非結晶状固体として得た。

】H -NMR (30 OMH z ' CD₃ OD) δ 1 . 932 (3H, s),

1. 97- 2. 02 (2H, m) , 2. 98- 3. 03 (2H, m) ,

3. 1 7-3. 22 (2H， m)， 3. 50- 3. 60 (1 H, m)，

3. 70- 3. 78 (1H, m) , 4. 42- 4. 46 (3H， m)，

4. 8 14 (2H, s), 7. 39- 7 . 57 (4H, m).

参考例 27 { 2— [4一（ブロモメチル）フエニル] ェチル } 力ルバミン酸べンジル

{ 2 - [4— (ヒドロキシメチル）フエ二ノレ] ェチル } 力ルバミン酸べンジル ( 1 g)、トリフエニルホスフィン（0. 9 7 g) および四臭化炭素（1. 2 g) のァセトニトリル（ 1 m l ) 溶液を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン ( 1 : 5、容積比）] にて精製し、へキサンで結晶化することにより、表題化合物 (0. 9 6 g) を無色粉末として得た。

融点 1 0 7— 1 0 9°C.

^JH-NMR (3 0 OMH z , CDC ") δ 2. 8 1 2 (2 H, t , J = 6. 6 H z), 3. 4 5 0 (2 H, q， J = 6. 6 H z ), 4. 4 7 8 ( 2 H, s ), 4. 7 2— 4. 7 8 ( 1 H, b r )， 5. 0 9 3 (2 H, s ), 7. 1 5 1 (2 H， d , J = 7. 5 H z ), 7. 3 1 - 7. 3 6 ( 7 H, m).

参考例 2 8

4一 [4 - ( 2— { [(ベンジルォキシ）力ルポニル] アミノ} ェチル）ベンジル] 一 3—ォキソピペラジン一 1一力ルボン酸 t e r t—ブチル

参考例 2 7で得られた化合物（0. 3 g)、 3—才キソピペラジン一 1一カルボン酸 t e r t—ブチル（0. 1 9 g )、水素化ナトリウム（ 2 5 m g ) 並びに N， N—ジメチルホルムアミド（3 m l ) を室温で 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（5 0 m l ) で希釈し、' 5 %硫酸水素カリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン（1 1、容積比）]にて精製することにより表題化合物（0. 25 g) を無色油状物として得た。

I R v_{ma x} (KB r ) cm^- ¹ ： 3335 (b r, NH), 1 703,

1 65 1 (C = 0).

^-NMR (30 OMH z , CD₃OD) 6： 1. 461 (9 Η, , s )，

2. 805 (2H, t， J = 7. 2 H z), 3. 247 (2H, t , J = 5. 4 Hz), 3. 450 (2H, q, J = 7. 2

Hz), 3. 58 1 (2H, t, J = = 5. 4 Hz), 4 . 149

(2H, s ), 4. 583 (2H， s), 4. 72-4. 78 (1 H, b r), 5. 093 (2 H, s), 7. 144 (2H, d, J =

8. 4 Hz), 7. 192 (2H, d， J = 8. 4 Hz) , 7.

34— 7. 36 ( 5 H, m)

参考例 29

4- [4- (2—アミノエチル) ベンジノレ] 一 3—ォキソピペラジン一 1一カルボン酸 t e r t—プチノレ

参考例 28で得られた化合物（0. 25 g)、 10%パラジウム炭素（0. 1 g) 並びにエタノール（10 m l ) を水素雰囲気下、室温で 3時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を減圧下濃縮することにより表題化合物（0. 14 g) を無色油状物として得た。

I R v_{ma x} (KB r ) cm"¹ ： 2976, 2930 (NH₂), 1 697, 1651 (C = O).

'H-NMR ( 30 OMH z , CDC 1₃) δ： 1. 462 (9 H, s), 2. 760 (2H, t , J = 6. 6 Hz), 2. 95— 3. 00 (2 H, m), 3. 254 (2H, t , J = 5. 6 Hz), 3. 5 85 (2H, t， J = 5. 6 Hz), 4. 1 50 (2H, s ), 4. 59 1 ( 2 H, s ), 7. 165 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z), 7. 201 (2H， d， J = 8. 4 Hz).

実施例 1

6 - (4一クロ口フエニル）一 3— { 2 - [4一（ピロリジン一 1—ィルメチル）フヱニル] ェチル } チヱノ [3， 2 - d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン

5 - (4一クロ口フエニル）一 3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフェンー 2—カルボン酸メチル（0. 2 g)、 2— [4— (ピロリジン一 1—ィルメチル）フエニル] エタンァミン · 2塩酸塩（0. 1 7 g)、 N， N—ジイソプ口ピルェチルァミン（0. 20 g) とエタノール（4 m l ) の混合物を一夜加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（1 68 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 63— 166°C.

元素分析値（C_{2 s} H_{2 4} C 1 N₃ OS · 0. 1 H₂ O)

計算値： C, 66. 46 ; H, 5 40 ； 9 30.

実測値： C, 66. 20 ; H, 5 30 ；

9 2 1.

実施例 2

6 - (4一クロ口フエニル）一 3— { 2— [4— ( 1—ピペリジン一 1—ィルェチル）フエニル] ェチル } チエノ [3, 2 一 d] ピリミジン一 4 (3H) —オン

5 - (4一クロ口フエニル）一3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフェンー 2—カルボン酸メチル（0. 2 g)、 2— [4— ( 1—ピぺリジン一 1— ィルェチル）フエニル] エタンァミン · 2塩酸塩（0. 1 9 g)、 N， N—ジィソプロピルェチルァミン（0. 20 g) とエタノール（4 m l ) の混合物を 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（186 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 75— 1 79°C.

元素分析値（C_{2 7} H_{2 8} C 1 N₃ OS · 0. 1 H₂ O)

計算値： C， 67. 58 ; H, 5. 92 ; N, 8. 76.

実測値： C， 67. 30 ; H, 5. 71 ; N, 8. 53.

実施例 3

N- (4— { 2 - [6— (4—クロロフヱニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一N—メチルカルバミン酸 t e r t一ブチル

5 - (4—クロ口フエニル）一 3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフェン一 2—カスレボン酸メチレ（0. 2 g )、 2— [4— (N— t e r t—ブチノレォキシカルボ二ルー N_メチルアミノメチル）フエニル] エタンァミン（0. 1 9 g) とエタノール（4 m l ) の混合物を 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（16 0 mg) を無色粉末として得た。

融点 206— 209°C.

元素分析値（C_{2 7} H_{2 8} C 1 N₃ O₃ S)

計算値： C， 63. 58 ; H, 5. 53 ; N, 8. 24.

実測値： C, 63. 5 7 ; H, ' 5. 50 ; N, 8. 20. 実施例 4

6— (4—クロ口フエニル）一 3— (2 - {4一 [(メチルァミノ）メチル] フエ -ル } ェチル）チエノ [3， 2- d] ピリミジン— 4 (3 H) —オン二塩酸塩

実施例 3で得られた化合物（0. 1 8 g) と 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液の混合物を室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物（0. 1 7 g) を無色粉末として得た。

融点〉 300。C.

元素分析値（C_{2 2} H_{2 2} C 1₃ N₃ O S · 0. 1 H₂ O)

計算値： C， 54. 52 ; H, 4. 62 ; N， 8. 67.

実測値： C， 54. 28 ; H， 4. 66 ; N, 8. 47.

実施例 5

N— (4— { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一 4—ォキソチエノ [3， 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) 一^ Tル] ェチル } ベンジル）一 N， 3， 3—トリメチルブタンアミド

実施例 4で得られた化合物（85 mg)、塩化 3， 3—ジメチルブタノィル（3 1 mg)、トリェチルァミン（53 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m 1 ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（2 : 1、容積比）から再結晶して表題化合物（70 m g) を無色粉末として得た。

融点 1 8 1°C. 元素分析値（C_{2 8} H₃ 。 C 1 N₃ O₂ S · 0. 1 H₂ O)

計算値： C, 6 5. 96 ; H, 5. 9 7 ; N, 8. 24.

実測値： C, 6 5. 6 7 ; H, 5. 9 3 ; N， 8. 26.

実施例 6

N— （4一 { 2 - [6 - (4一クロ口フエニル）一4ーォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N—メチルァセトァミド、

実施例 4で得られた化合物（8 5 mg)、塩化ァセチル（1 8 mg)、トリェチルァミン（53 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m l ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（2 ： 1、容積比）から再結晶して表題化合物（60 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 7 6— 1 7 8°C.

元素分析値（C_{2 4} H_{2 2} C 1 N₃ O₂ S)

計算値： C， 6 3. 7 8 9. 30.

実測値 C, 6 3. 38

9. 2 1.

実施例 7

N- (4 - { 2— [6 - (4 クロ口フエニル）一 4—ォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4H) ィル] ェチル } ベンジル）一 N—メチルシクロプ口パンカルボキサミド

実施例 4で得られた化合物（0. 1 g)、塩化シクロプロピルカルボニル（2 5 mg)、トリェチルァミン（76 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m 1 ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）から再結晶して表題化合物（67 m g) を無色粉末として得た。

融点 1 78°C.

元素分析値（C_{2 6} H_{2 4} C 1 N₃ O₂ S)

計算値： C， 65. 33 ; H, 5. 06 ; N， 8. 79.

実測値： C, 65. 22 ; H, 5. 00 ; N， 8. 85.

実施例 8

N- (4一 { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2— d] ピリミジン一 3 (4H) ィル] ェチル } ベンジル） -N, Ν', Ν，一トリメチル尿素

実施例 4で得られた化合物（0. 1 g)、ジメチルカルバミン酸クロリド（2 5 mg)、トリェチルァミン（76 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m 1 ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）から再結晶して表題化合物（70 m g) を無色粉末として得た。

融点 160— 165°C.

元素分析値（C_{2 5} H_{2 5} C 1 N₄ 0₂ S)

計算値： C, 62. 42 ; H, 5. 24 ; N, 1 1. 65.

実測値： C， 62. 1 5 ; H, '5. 33 ; N, 1 1. 68. 実施例 9

N- (4一 { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一 N, Ν', N' —トリメチルチオ尿素

実施例 4で得られた化合物（0. 1 g)、ジメチルカルバモチォ酸クロリド（2

5 mg)、トリェチルァミン（76 mg) 並びに N， N—ジメチルホルムアミド（2 m l ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈後、 5%硫酸水素力リゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチル一へキサン（3 ： 1、容積比）] にて精製後、酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）から再結晶して表題化合物（4 0 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 56— 1 58°C.

元素分析値（C_{2 5} H_{2 5} C l N₄ OS₂ · 0. 1 Η₂ Ο)

計算値： C, 60. 1 9 ; H, 5. 09 ; N, 1 1. 23.

実測値： C， 59. 89 ; H, 4. 89 ; N, 1 1. 14.

実施例 1 0

6 - (4—クロ口フエニル）一 3— { 2—ォキソ一 2— [3 - (トリフルォロアセチル）一 2, 3， 4， 5—テトラヒドロ一 1 H— 3—ベンゾァゼピン一 7—ィル] ェチル } チエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン

5 - (4一クロ口フエニル）一 3— '(ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフユン一 2—カルボン酸メチル（0. 3 g)、参考例 3で得られた化合物（0. 3 4 g)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（ 1 26 mg) とエタノール（6 m 1 )の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（100 mg)を無色粉末として得た。融点 285— 287°C.

元素分析値（C_{2 6 9} C 1 F₃ N₃ 0₃ S)

計算値： C, 57. 20 ; H， 3. 51 ; N， 7. 70.

実測値： C, 57. 23 ; H, 3. 57 ; N, 7. 5 1.

実施例 1 1

6 - (4一クロ口フエニル）一 3— (2 - { 4一 [(2 _ォキソピロリジン一 1― ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）チエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

5 - (4一クロ口フエニル）一3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフユン一 2—力ルボン酸メチル（0. 1 g)、 1一 [4— (2—アミノエチル）ベンジル] ピロリジン— 2—オン塩酸塩（87 mg)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（44 mg) とエタノール（2 m l ) の混合物を 70 °Cで 3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（109 mg) を無色粉末として得た。

融点 2 18— 22 1°C.

元素分析値（C_{2 s} H_{2 2} C 1 N₃ O₂ S · 0. 1 H₂ O)

計算値： C， 64. 47 ; H, 4. 80 ; N, 9. 02.

実測値： C, 64. 3 1 ; H, 4. 83 ; N, 8. 79.

実施例 1 2

N- (4— {[6— (4—クロ口フエニル）ー4ーォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4H) —ィル] ァセチル} ベンジル)

口一N—メチルァセトアミド

5 - (4—クロ口フエニル）一 3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱン— 2—力ルボン酸メチル（0. 4 7 g)、参考例 7で得られた化合物（0. 5 g)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 1 98 mg) とエタノール（1 0 m l ) の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（0. 54 g) を無色粉末として得た。

融点 2 3 5 _ 2 3 8°C.

元素分析値（C_{2 4 7} C 1 F₃ N₃ O₃ S)

計算値： C， 5 5. 44 ; H, 3. 30 ; N， 8. 08.

実測値： C， 5 5. 3 9 ; H, 3. 3 9 ; N, 8. 1 2.

実施例 1 3

6 - (4 _クロ口フエニル）一 3— (2— {4— [(メチルァミノ）メチル] フエ二ル} — 2—ォキソェチル）チエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 4 (3 H) —ォン

実施例 1 2で得られた化合物（0. 4 9 g)、炭酸カリウム（0. 3 9 g)、水（4 m l )、メタノール（8 m 1 ) 及びテトラヒドロフラン（8 m l ) の混合物を 6 0 °Cで 3時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（·7 9 mg) を無色粉末として得た。融点 2 5 9— 26 1°C.

¹ H-NMR (CDC 1 a ) δ : 2. 4 8 (3 H, s ), 3. 8 6 (2 H, s ), 5. 4 8 (2 H, s ), 7. 44 (2 H, d , J = 8. 4 H z), 7. 5 1 (2H， d， ] = 8. 4 Hz), 7. 5 3 ( 1 H, s), 7. 6 5 (2 H, d, J = 8. 4 H z), 8. 0 0 ( 1 H, s), 8. 0 3 (2H， d, J = 8. 4 H z). 実施例 1 4

N- (4一 {[6 - (4—クロ口フエニル）一4ーォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4H) 一ィル] ァセチル} ベンジル） —N—メチルァセトアミド

実施例 1 3で得られた化合物（5 0 mg)、塩化ァセチル（1 0 mg)、トリエチルァミン（1 8 mg) 並びにテトラヒドロフラン（1 m 1 ) の混合物を室温で 3 0分間撹拌した。反応液を酢酸ェチル及び水で希釈後、沈殿物をろ取することにより表題化合物（3 9 mg) を無色粉末として得た。

融点 2 50— 2 5 1°C.

元素分析値（C_{2 4} H₂ 。 C 1 N₃ 0₃ S · 0. 2H₂ O)

計算値： C, 6 1. 3 9 ; H, 4. 38 ; N, 8. 9 5.

実測値： C, 6 1. 2 3 ; H, 4. 3 2 ; N, 8. 9 6.

実施例 1 5

N- (5- {[6 - (4ークロロフヱニル）一 4ーォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4H) 一ィル] ァセチル} 一 2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィル）一 2, 2， 2—トリフルオロー N—メチルァセトアミド

5— （4—クロ口フエニル）一 3— （ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱンー 2—力ルボン酸メチル（62 mg)、参考例 1 2で得られた化合物（65 mg)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（25 mg) とエタノール（1 m 1 ) の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（33 mg) を無色粉末として得た。融点 245— 248°C.

元素分析値（C_{2 6 9} C 1 F₃ N₃ 0₃ S)

計算値： C, 57. 20 ; H, 3. 51 ； N, 7. 70.

実測値： C, 56. 98 ; H, 3. 44 ; N, 7. 67.

実施例 16

6 - (4—クロ口フエニル）一3— { 2— [2- (メチルァミノ）一 2， 3—ジヒドロ一 1H—ィンデン一 5 _ィル] 一 2—ォキソェチル} チエノ [3 , 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン

実施例 1 5で得られた化合物（70 mg)、炭酸カリウム（53 mg)、水 (0. 5 m 1 )、メタノール（1 m 1 ) 及びテトラヒドロフラン（1 m l ) の混合物を 60°Cで 3時間撹拌した。反応液を水で希釈後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を酢酸ェチルで結晶化し、表題化合物（60 mg)を無色粉末として得た。融点 226— 229°C.

元素分析値（C_{2 4} H₂ 。 C 1 N₃ O₂ S L . 2 H₂ O)

計算値： C， 6 1. 1 3 ; H, 4 79 ； N, 8 9 1

実測値： C, 60. 78 ; H, 4 50 ; N, 8 75

実施例 1 7

N— (5— {「6— (4—クロ口フエニル） 4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4H) —ィル] ァセチル} 一 2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン —2—ィル）一 N—メチルァセトアミド

実施例 1 6で得られた化合物（27 mg)、塩化ァセチル（5. 2 mg)、トリェチルァミン（9. 2 mg) 並びにテトラヒドロフラン（ 1 m l ) の混合物を室温で 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチル及び水で希釈後、沈殿物をろ取することにより表題化合物（29 mg) を無色粉末として得た。

融点 276°C.

¹ H-NMR (300MHz, CDC 1₃ ) δ ： 2. 1 3 (2/3 χ

3 H, s )， 2 . 23 ( 1/3 x 3 H, s), 2. 80 (1/3 χ 3 Η, s), 2. 84 (2/3 x 3 H, s)， 2. 98 (2

/3 χ 2 H, d d， J = 6. 6, 1 7. 1 H z), 3. 1 3 (1

/3 χ 2 H, d d, J = 6. 6， 1 7. 1 H z), 3. 28 (2

H, d d , J = 8 . 4 , 1 7. 1 Hz), 4. 83- -4. 88 (1

/3 x 1 H, m)， 5. 46 ( 2 H, s), 5. 62- -5. 72 (2

/3 x 1 H, m) , 7. 38 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z),

7. 44 (2H, d, J = 8. 4 Hz), 7. 53 (1 H, s)，

7. 65 (2H, d， J = 8. 4 Hz), 7. 88- - 7. 93 ( 2

H, m), 8. 0 1 (1 H， s).

実施例 1 8

6 - (4—クロ口フエ二ノレ）一 - 3 - [2 - (4— {[(3 S) — 3 —フルォロピロリジン一 1 —ィル] メチル } フエニル）ェチル] チエノ [3, 2 — d ] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

参考例 1 3で得られた化合物（364 mg, 1, 1 3 mm o 1 ) にトリフルォロ酢酸（5 m l ) を加え、室温で 7時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、無色油状物を得た。この無色油状物のエタノール（30 m l ) 溶液に N， N—ジイソプロピルェチルァミン（ 983 m l , 5. 65 mmo l ) および 5— （4一クロ口フエニル）一3— {[( 1 E) ― (ジメチルァミノ）メチレン] アミノ} チォフェン一 2—力ルボン酸メチル（365mg, 1. 1 3 mm o 1 ) を加え、 70°Cで 1 7時間攪拌した。反応液に酢酸ェチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸ェチル：メタノール = 10 ： 1 (容積比)— 9 ： 1 (容積比））により精製した。析出した結晶をイソプロピルェ一テルで洗浄、濾取、乾燥し、表題化合物（1 1 1 mg, 0. 238 mm o 1 ) を無色結晶として得た。

¹ H-NMR (CDC 13 ) δ： 1. 93 - 2. 27 (m, 2 H), 2. 39— 2. 48 (m, 1 Η)' 2. 62 -2. 90 (m, 3H), 3. 1 1 (t, J = 7. 0 Hz, 2 H), 3. 57- 3. 69 (m, 2 H), 4. 24 ( t, J = 7. 0 H z , 2 H), 5. 04- 5. 29 (m, 1 H), 7. 1 1 (d, J = 8. 1 H z , 2H), 7. 27 (d， J = 7. 9 Hz, 2 H), 7. 40- 7. 46 (m， 3 H), 7. 6 1 - 7. 66 (m， 3 H).

実施例 1 9

6— （4—クロロフヱニル）一3— [2 - [4— [ 1 - [(3 S) 一 3—フノレオ口ピロリジン一 1一ィル] ェチル] フエニル] ェチル] チエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

t e r t一ブチル [2— [4 - ( 1ーヒドロキシェチル）フエニル] ェチル] 力ルバマート（606 mg) をジクロロメタン（20 m l ) に溶解後、トリェチルァミン（0. 38 m 1 ) ついでメタンスルホユルクロリド（0. 1 95 m l ) を 0°Cで加え、 4時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、 1— [4— [2— [(t e r t—ブトキシカルボニル）ァミノ] ェチル] フエニル] ェチルメタンスルホナートを得た。得られた化合物、（3 S) — 3—フルォロピロリジン塩酸塩（287 mg) および N, N—ジイソプロピルェチルァミン（1. 18 g) を DMF (10 m l ) と混合し、 50°Cで 48時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル == 3 ： 1 (容積比）→酢酸ェチル→酢酸ェチル：メタノール = 9 ： 1 (容積比））で精製し、 t e r t—ブチル [2— [4— [ 1一 [(3 S) — 3—フルォロピロリジンー 1一ィル] ェチル] フエニル] ェチル] 力ルバマート（1 33 mg) を粗油状物として得た。

この粗油状物をジクロロメタン（2. 0 m 1 ) に溶解後、トリフルォロ酢酸 (2. 0 m l ) を加えた。混合物を室温で 2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、 2— [4— [ 1 - [(3 S) 一 3—フルォロピロリジン一 1一ィル] ェチル] フエニル] ェチルァミン 2 トリフルォロ酢酸塩を得た。得られた化合物および 5— (4—クロ口フエニル）ー 3— [[( 1 E) 一（ジメチルァミノ）メチレン] ァミノ] チォフェン一 2—力ルボン酸メチル（1 1 9 mg) をエタノール（4. 0 m l ) および N， N—ジィ'ソプロピルェチルァミン（ 1. 0 m l ) と混合後、 80°Cで 9時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：齚酸ェチル = 3 ： 1 (容積比）→齚酸ェチル）で精製し、さらに酢酸ェチルージイソプロピルエーテルから再結晶を行い、表題化合物（80. 6 mg) を無色結晶として得た。

融点 1 60— 163°C.

¹ H-NMR (300 MH z , CDC 1₃ ) δ ： 1. 41 (3Η， b r)， 2. 1 2 ( 3 Η, b r ), 2. 70 (2 H, b r ), 2. 8 4-2. 97 ( 1 H, m), 3. 1 1 (2 H, t , J = 7. 0 H z)， 3. 28 ( 1 H, b r), 4. 25 (2H， t , J = 7. 1 Hz), 5. 1 5 (1 H， d， J = 56. 9 Hz), 7. 1 3 (2 H, d, J = 7. 7 Hz), 7. 3 1 ( 2 H, b r ), 7. 4 1 - 7. 47 (3 H, m), 7. 59— 7. 68 (3 H, m). 元素分析値（C_{2 6} H_{2 5} C 1 FN₃ OS' 0. 5 H₂ O)

計算値： C, 63. 60 ; H, 5. 34 ; N, 8 56.

実測値： C, 63. 60 ; H, 5. 26 ; N, 8 54.

実施例 20

2—ァセチノレー 1— [4— [ 2 - [6 - (4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン— 3 (4H) —ィル] ェチル] フエニル] — 2— メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t一プチル

2—ァセチル一 1 _ [4— (シァノメチル）フエニル] —2—メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチル（607 m g )および塩化コノくノレト（ 520 m g) をメタノール（20 m l ) に溶解後、 0°Cで水素化ホウ素ナトリウム（7 57 mg) を少しずつ加えた。反応液を室温で 2. 5時間撹拌後、酢酸ェチル (200 m 1 )で希釈した。得られる希釈液を、塩基性シリカゲル（100 g) に通した後、酢酸ェチル：メタノール = 10 : 1 (容積比）で洗浄した。濾液を減圧下濃縮し、 2—ァセチル— 1— [4— (2—アミノエチル）フエニル] — 2— メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t—ブチルを無色油状物として得た。

この無色油状物および 5— (4—クロロフヱニル）一3— [[( 1 E) 一（ジメチルァミノ）メチレン] ァミノ]チォフェン一 2—カルボン酸メチル（58 1 m _g) をエタノール（_{2 0 m} i ) に加え、 80°Cで 10時間撹拌した。析出した結晶を濾取後、乾燥し、表題化合物（305 mg) を無色結晶として得た。また、母液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1 (容積比）→酢酸ェチル）で精製し、表題化合物（147 mg) を無色結晶として得た。

融点 1 93— 194°C.

1 H-NMR (300 MH z CDC 13 ) 6 ： 1. 54

s ), 2. 02 ( 3 H, " s ) 3. 1 1 (2H， t , J

9 Hz), 3. 1 3 ( 3 H, s ), 4. 24 ( 2 H, t，

7. 0 Hz), 7. 1 6 (2 H d , J = 8. 7 H z) 7

38 ( 2 H, d , J = 8. 7 H z), d = 8. 7 Hz), 7. 44 (1 H, s d J = 8. 5 Hz), 7. 68 (1 H，

元素分析値（C_{2 8} H_{2 9} C 1 N₄ 0₄ S)

計算値： C, 60. 8 1 ; H, 5. 2

実測値： C， 60. 62 ; H, 5. 3

実施例 2 1

N' — [4一 [2— [6— （4 クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) ィノレ] ェチル，フエニル] —N—メチノレアセトヒドラジド

2—ァセチノレー 1一 [4— [2— [6 - (4—クロ口フエニル）一 4一ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン _ 3 (4H) fル] ェチル] フエニル] 一 2 —メチルヒドラジンカルボン酸 t e r t—プチル（356 m g ) をジクロロメタン（6. 5 m l ) に溶解後、トリフルォロ酢酸（2. 0 m l ) を加えた。反応液を室温で 1. 5時間撹拌後、ジクロロメタンで希釈した。得られる希釈液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄後、有機層を硫酸ナトリゥムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。析出した結晶を酢酸ェチルージィソプロピルェ一テルで洗浄し、表題化合物（287 mg) を無色結晶として得た。

融点 267— 268°C.

¹ H-NMR (300 MHz, CD C 1₃ ) δ ： 2. 16 (3 Η, s), 3. 06 (2Η, t, J = 7. 0 Hz), 3. 1 2 (3 H, s ), 4. 22 (2 H, t , J = 7. 0 Hz), 5. 65 ( 1 H, s), 6. 64 (2 H, d , J = 8. 5 Hz), 7. 07 ( 2 H, d , J = 8. 5 Hz), 7. 44 (2H, d， J = 8. 7 Hz), 7. 44 (1 H, s), 7. 64 ( 2 H, d, J = 8. 7 H z), 7. 66 ( 1 H, s ).

実施例 22

N' 一 [4 - [2 - [6 - (4一クロ口フエニル）一 4ーォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル] フエニル] 一 N, N' 一ジメチノレァセトヒドラジド

N' 一 [4一 [2— [6— (4—ク ΰ口フエニル）一 4—ォキソチエノ [3 2 - d] ピリミジン _ 3 (4 H) fル] ェチル] フエニル] —N—メチルァセトヒドラジド（106 mg) を DMF (7. 0 m 1 ) に懸濁後、ヨウ化メチル（1 7 μ 1 ) ついで水素化ナトリウム（60%、 10 mg) を 0°Cで加えた。得られる混合物を室温で 4. 5時間撹拌後、再びヨウ化メチル（1 7 μ 1 ) ついで水素化ナトリウム（60%、 1 0 mg) を 0°Cで加えた。得られる混合物を室温で 24時間撹拌後、クロロホルムで希釈し、水ついで飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を减圧下留去した。残渣をシリカゲノレ力ラムクロマトグラフィー（クロ口ホノレム→ク口口ホノレム：メタノ一ノレ = 5 0 ： 1 (容積比））で精製し、さらに酢酸ェチルで洗浄し、表題化合物（50. 1 mg) を無色結晶として得た。

融点 227 _ 228°C.

¹ H-NMR (300 MHz, CDC 1₃ ) δ ： 2 (3H, s ), 2. 95 (3 H, s)， 3. 06 (2 H, t = 6. 6 Hz), 3. 09 (3 H, s ), 4. 22 (2 H, , J = 6. 9， 2. 1 Hz), 6. 63 (2 H, d , Hz), 7. 08 (2 H, d, J = 8. 7 Hz), 47 (3 H， m), 7. 6 1 - 7. 67 (3H, m).

実施例 23

6 - (4—フルオロフェニル）一 3— { 2— [4— ( 1一ピロリジン一 1—ィルェチル）フエニル] ェチル } チエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 2, 4 ( 1 H,

3 H) ージオン

3—ァミノ一 5— (4—フルオロフェニル）チォフェン一 2—力ルボン酸（0. 20 g)、 2— [4— （1—ピロリジン一 1一ィルェチル）フエニル] エタンァミン二塩酸塩（0.22 g)、 1ーヒドロ 'キシベンゾトリアゾール（0. 1 6 g)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 30 m l ) と DMF (3. 0 m 1 ) の混合物に 1— (3—ジメチルァミノプロピル） — 3—ェチルカルボジイミド塩酸塩（0. 1 5 g) を加え、室温で一夜撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を NH—シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (容積比） →1 ： 2 (容積比））で精製し、 3—アミノー 5— (4— フルオロフェニル）一N— { 2 - [4一（ 1—ピロリジン一 1—ィルェチル）フェニル] ェチル } チォフェン一 2—カルボキサミド（0. 15 g) を得た。得られた 3—ァミノ一 5— (4—フルオロフェニル）一 N— { 2 - [4— ( 1 一ピロリジン一 1一ィルェチル）フエニル] ェチル } チォフェン一 2—カルボキサミド（0. 1 5 g) を 1, 2—ジクロロェタン（5 m l ) に懸濁し、撹拌しながらトリェチルァミン（0. 06 7 m 1 ) とトリホスゲン（0. 080 g) を順次加えた。 3時間後、ピロリジン（0. 8 m l ) を加え、反応溶液を室温で一夜撹拌後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を NH—シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 9 ： 1 (容積比） →1 ： 2 (容積比））で精製し、さらに酢酸ェチルで再結晶して表題化合物（0. 024 g) を淡黄色結晶として得た。

融点 260— 264°C.

1 H-NMR (300 MHz, CDC 1₃) δ p p m 1. 45 (b r . d， J = 4. 90 H z, 3 H), 1. 79 (b r, 4H), 2. 45 (b r, 2 H), 2. 62 (b r， 2 H), 2. 92— 3. 07 (m, 2 H), 3. 26 (b r， 1 H), 4. 20— 4. 37 (m, 2 H), 7. 00 (s, 1 H), 7. 1 6 ( t , J = 8. 57 H z， 2 H), 7. 22- 7. 38 (m, 5 H), 7. 64 (d d, J = 8. 76, 5. 1 8 Hz, 2 H).

実施例 24 N- (4— { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) fル] ェチル } ベンジル）一N—メチルメタンスルホンァミド

実施例 4で得られた化合物（ 1 00 mg)、塩化メタンスルホニル（30 m _g)、トリェチルァミン（76 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m l ) の混合物を 0°Cで 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水で洗浄した。沈殿物をろ取して表題化合物（3 2 mg) を無色粉末として得た。

融点 2 3 0— 2 3 2°C.

元素分析値（C₂₃H₂₂C 1 N₃0₃ S₂' 0. 1 H₂0)

計算値： C, 5 5. 9 9 ; H, 4. 6 2 ; N, 8. 5 2.

実測値： C， 5 5. 6 9 ; H, 4. 6 2 ; N, 8. 4 3.

実施例 2 5

6 - (4—クロ口フエニル）一 3— （2— { 4 - [( 2—ォキソピペリジン一 1一ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）チエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

5 - (4一クロ口フエニル）一 3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱンー 2—カルボン酸メチル（0. 2 g)、参考例 2 1で得られた化合物（0. 1 7 g)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（8 8 mg) とエタノール（2 m 1 )の混合物を 70 °Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（1 70 mg)を無色粉末として得た。融点 1 9 9— 20 1°C. 元素分析値（C₂₆H₂₄C 1 N₃O₂ S' 0. 1 H₂0)

計算値： C, 65. 08 ; H, 5. 08 ; N, 8. 76.

実測値： C， 64. 75 ; H， 5. 36 ; N， 8. 77.

実施例 26

6 - (4一フルオロフェニル）一 3— (2— {4— [(2—ォキソピペリジン —ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）チエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 4 H) —オン

5 - (4—フルオロフェニル）一3— （ジメチルアミノメチレンァミノ）チォフェン一 2—カルボン酸メチル（0. 1 g)、参考例 2 1で得られた化合物（8 8 mg)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（46 mg) とエタノール（1 m 1 )の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（92 mg) を無色粉末として得た。融点 2 16— 21 7°C.

元素分析値（C₂₆H₂₄FN₃〇₂ S' 0. 2H₂0)

計算値： C, 67. 1 3 ; H, 5. 29 ; N, 9. 03.

実測値： C， 66. 99 ; H, 5. 42 ; N， 9. 08.

実施例 27

2—クロ口一 N— （4一 { 2 - [6— (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチェノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一N—メチルァセトアミド

実施例 4で得られた化合物（200 mg)、塩化クロロアセチル（5 1 mg)、トリェチルァミン（146 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m 1 ) の混合物を 60°Cで 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーメタノール（20 _: 1、容積比）] にて精製し、へキサンで結晶化することにより表題化合物（1 30 mg) を無色粉末として得た。

融点 162 165°C.

1 H-NMR (30 OMH z， CDC 1₃) δ ·· (1/3 x 3 H, s), 2. 989 (2/3 x 3 H, 08-3. 6 (2 H, m)， 4. 093 (1/3 x 2 H， s ), 4. 1 37 (2/3 X 2 H, s ), 4. 22-4. 28 ( 2 H, m), 4. 5 7 1 (2 H, s ) 7. 1 1 - 7. 2 1 (4 H, m), 7. 433 (2 H, d, J = 8. 4 H z), 7. 434 ( 1 H, s)， 7. 6 34 ( 2 H, d , J = 8. 4 Hz), 7. 635 ( 1 H, s ). 実施例 28

N- (4一 { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一 N, N²—ジメチルグリシンアミド

実施例 27で得られた化合物（0. 1 2 g )、 40 %メチルァミンメタノール溶液（0. 28 m 1 ) 並びに N, N—ジメチルホルムアミド（2 m 1 ) の混合物を室温で 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（1 : 1、容積比）から再結晶することにより表題化合物（53 mg) を無色粉末として得た。融点 1 66— 169°C.

元素分析値（C₂₅H₂₅C 1 N₄0₂ S)

計算値： C， 62. 42 ; H， 5. 24 ; N, 1 1. 65.

実測値： C, 62. 1 7 ; H, 5. 1 3 ； N, 1 1. 5 1.

実施例 29

N— （4— { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン _3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一N—メチルグリシン t e r t一ブチルエステノレ

実施例 4で得られた化合物（200 mg)、プロモ酢酸 t e r t—ブチル（8 9 mg)、トリェチルァミン（146 mg) 並びに N, N—ジメチルホルムァミド（3 m l ) の混合物を室温で一夜撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーへキサン（3 ： 1、容積比）] にて精製し、酢酸ェチルーへキサン（3 ： 1、容積比）から再結晶することにより表題化合物（1 56 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 30°C.

元素分析値（C₂₈H₃。C 1 N₃O₃ S)

計算値： C， 64. 1 7 ; H, 5. 77 ; N, 8. 02.

実測値： C, 63. 96 ; H, 5. 65 ; N, 8. 1 1.

実施例 30

N- (4一 { 2 - [6— (4—クロ口フエニル）一4ーォキソチエノ [3， 2— d] ピリミジン _3 (4 H) fル] ェチル } ベンジル）一 N—メチルグリシン二塩酸塩

実施例 29で得られた化合物（0. 92 g) と 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液の混合物を室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄して表題化合物（1 1 5 mg) を無色粉末として得た。

融点 252 _ 253°C.

元素分析値（C₂₄H₂₄C 1₃N₃0₃ S' 0. 1 H₂0)

計算値： C， 53. 1 2 ; H, 4. 49 ; N， 7. 74.

実測値： C， 52. 82 ; H， 4. 55 ; N, 7. 52.

実施例 3 1

N²- (4一 { 2 - [6 - (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N, N²—ジメチルグリシンァミド

実施例 30で得られた化合物（70 mg), 2規定メチルアミンテトラヒドロフラン溶液（0. 65 m l )、トリェチルァミン（ 59 mg)、ビス（2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル）ホスフィン酸クロリド（39 mg) 並びに塩化メチレン（5 m l ) の混合物を室温で一夜撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーメタノール（10 : 1、容積比）] にて精製し、酢酸ェチル一へキサン（1 : 1、容積比）から再結晶することにより表題化合物（14 mg) を無色粉末として得た。

融点 146— 149°C.

元素分析値（C₂₅H₂₅C 1 N₄O₂ S' 0. 3H。0) 計算値： C， 6 1. 73 ; H， 5. 30 ; N, 1 1. 52.

実測値： C， 6 1. 55 ; H, 5. 14 ; N, 1 1. 56.

実施例 32

N²— （4— { 2 - [6— (4—クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン— 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一N²—メチルダリシンァミド

実施例 4で得られた化合物（100 mg)、プロモ酢酸アミド（31 mg)、トリェチルァミン（73 mg) 並びに N, N—ジメチルホルムアミド（2 m 1 ) の混合物を室温で一夜撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をカラムク口マトグラフィー [展開溶媒：酢酸ェチルーメタノール（10 : 1、容積比）] にて精製し、酢酸ェチルーへキサン（1 ： 1、容積比）から再結晶することにより表題化合物（28 mg) を無色粉末として得た。

融点 207— 21 2°C.

元素分析値（C₂₄H₂₃C 1 N₄0₂ S' 0. 4H₂O)

計算値： C， 60. 79 ; H， 5. 06 ; N, 1 1. 82.

実測値： C， 60. 6 1 ; H, 4. 90 ; N, 1 1. 95.

実施例 33

6 - (4—クロ口フエニル）一 3— [2— (4— {[(4 R) —4—ヒドロキシー 2—ォキソピロリジン一 1—ィル] メチル } フエニル）ェチル] チエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

5— （4—クロ口フエニル）一3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱンー 2—カルボン酸メチル（54 mg)、参考例 23で得られた化合物（45 mg)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（24 mg) とエタノール（1 m 1 ) の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（69 mg) を無色粉末として得た。融点 243— 246°C.

元素分析値（C₂₅H₂₂C 1 N₃0₃ S' 0. 1 H₂0)

計算値： C, 62. 33 ; H, 4. 64 ; N, 8. 72.

実測値： C， 62. 09 ; H, 4. 60 ; , 8. 75.

実施例 34

1一（4— { 2 - [6— (4—クロ口フエニル）一4ーォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一4—ェチルビペラジン一 2, 3—ジオン

5 - (4—クロ口フエニル）一 3— （ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフェンー 2—カルボン酸メチル（62 mg)、参考例 24で得られた化合物（60 m g)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（ 25 mg) とエタノール（2 m 1 ) の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（82 mg) を無色粉末として得た。融点 285— 288°C.

元素分析値（C₂₇H₂₅C 1 N₄0₃ S)

計算値： C, 62. 24 ; H, 4. 84 ; N, 10. 75.

実測値： C, 62. 1 6 ; H, 4. 78 ; N, 10. 90.

実施例 35

6— (4—クロ口フエニル）一 3— (2 - { 4 - [( 3—ォキソピペラジン一 1一ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）チエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン

5 - (4一クロ口フエニル）一 3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱンー 2—力ルボン酸メチル（69 mg)、参考例 25で得られた化合物（65 m g)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（60 mg) とエタノール（2 m 1 ) の混合物を 70°Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、醉酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（89 mg) を無色粉末として得た。融点 232— 234°C.

元素分析値（C₂₅H₂₃C 1 N₄0₂ S' 0. 4H₂O)

計算値： C, 6 1. 76 ; H, 4. 93 ; N, 1 1. 52.

実測値： C， 6 1. 48 ; H， 5. 05 ; N, 1 1. 67.

実施例 36

N~ [1— (4 - { 2 - [6— （4—クロ口フエニル）一 4ーォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル〕ェチル } ベンジル）ピロリジン一 3— ィル] ァセトアミド

5 - (4一クロ口フエニル）一 3— （ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフヱンー 2—カルボン酸メチル（0. 1 5 g)、参考例 26で得られた化合物（0. 1 6 g)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（0. 1 9 g) とエタノール (3 m 1 ) の混合物を 70°Cで 3時間撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（1 1 2 mg) を無色粉末として得た。融点 1 96— 1 98°C.

元素分析値（C₂₇H₂₇C 1 N₄0₂ S)

計算値： C, 63. 96 ; H, 5. 37 ; N, 1 1. 05.

実測値： C， 63. 68 ; H, 5. 34 ; N, 1 1. 09.

実施例 3 7

4— (4一 { 2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一3—ォキソピペラジンー 1一力ルボン酸 t e r t—プチル

5 - (4—クロ口フエニル）一3— (ジメチルアミノメチレンァミノ）チオフェンー 2—力ルボン酸メチル（1 36 mg)、参考例 29で得られた化合物（1 40 mg) とエタノール（3 m l ) の混合物を 60 °Cで一夜撹拌した。反応液を放冷後、酢酸ェチルを添加し、沈殿物をろ取することにより表題化合物（9 8 mg) を無色粉末として得た。

融点 1 65— 1 70。C.

元素分析値（C₃。H₃₁ C 1 N₄O₄ S' 0. 4H₂O)

計算値： C, 6 1. 46 ; H, 5. 47 ; N, 9. 56.

実測値： C, 6 1. 23 ; H, 5. 3 1 ; , 9. 59.

実施例 38

6 - (4—クロ口フエニル）一3— (2 - {4一 [(2—ォキソピペラジン一 1— ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）チエノ [3, 2— d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン二塩酸塩

実施例 37で得られた化合物（75 mg) に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 (6 m 1 ) を添加し、室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸ェチルで洗浄することにより、表題化合物（72 mg)を無色粉末として得た。融点 27 1— 278°C.

元素分析値（C₂₅H₂₅C 1₃N₄0₂ S' 1. 7 H₂O)

計算値： C, 5 1. 55 ; H, 4. 9 1 ; N, 9. 62.

実測値： C， 5 1. 38 ; H, 5. 06 ; N, 9. 79.

実施例 39

3— (2— { 4 - [(4一ァセチルー 2—ォキソピペラジン一 1—ィル）メチル] フエ二ル} ェチル）一6— （4—クロ口フエニル）チエノ [3， 2— d] ピリミジン一 4 ( 3 H) —オン

実施例 38で得られた化合物（30 mg)、塩化ァセチル（4. 7 mg), トリェチルァミン（1 9 mg) 並びにテトラヒドロフラン（2 m l ) の混合物を室温で 1時間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、水並びに飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルーへキサン（1 ： 1、容積比）から再結晶して表題化合物（20 mg) を無色粉末として得た。

融点 204— 207°C.

元素分析値（C₂₇H₂₅C 1 N₄0₃ S' 0. 3 H₂0)

計算値： C， 6 1. 60 ; H, 4. 90 ; N， 10. 64.

実測値： C， 6 1. 34 ; H, 4. 89 ; N, 10. 65. 製剤例 1 (カプセルの製造)

1) 実施例 1の化合物 30 mg 2) 微粉末セルロース 10 mg

3 ) 乳糖 1 9 mg

4) ステアリン酸マグネシウム 1 mg

計 60 mg 前記 1)、 2)、 3) および 4) を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。製剤例 2 (錠剤の製造）

1 ) 実施例 1の化合物 30 g

2 ) 乳糖 50 g

3) トウモロコシデンプン 1 5 g

4) カルボキシメチノレセノレロースカノレシゥム 44 g

5) ステアリン酸マグ主シム 1 _g

1000錠計 140 g 前記 1)、 2)、 3) の全量および 3 Og の 4) を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に 14_gの 4) および lgの 5) を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、 1錠あたり実施例 1の化合物 3 Omgを含有する錠剤 1 000錠を得る。実験例 1 被験化合物の GTPyS バインディングアツセィを用いたアンタゴニスト活性の測定

WO01/82925に記載のヒト SLC- 1発現 CH0細胞クローン 57およびラット SLC-1 発現 CH0細胞クローン 44を用いて、以下の方法により SLC- 1発現 CH0細胞膜画分を調製した。 5 mMEDTA (エチレンジァミン四酢酸）を添加したリン酸緩衝生理食塩水（pH 7.4) にヒトおよびラット SLC-1発現 CH0細胞（1x10^s個）を浮遊させ、遠心した。細胞のペレツトにホモジネートバッファ一（10 mM NaHCOい 5 mM EDTA、 pH7.5)を 10 ml加え、ポリトロンホモジナイザーを用いてホモジネートした。 400 Xgで 15分間遠心して得られた上清をさらに 100, 000 Xgで 1時間遠心し、膜画分の沈澱物を得た。この沈澱物を 2 mlのアツセィバッファー [50 mM Tris-HC1(_PH 7.5)、 l mM EDTA、 0.1% BSA (ゥシ血清アルブミン）、 10 mM MgCl_{2 N} 100 mM NaCl、 ΙμΜ GDP (グアノシン 5'-二リン酸）、 0.25 mM PMSF (フエ二ルメチルスルホニルフルオラィド）、 lmg/ml ぺプスタチン、 20 mg/ml ロイぺプチン、 10 mg/ml フォスフオラミドン]に懸濁し、 100,000Xgで 1時間遠心した。沈澱物として回収された膜画分を再び 20 mlのアツセィバッファ一に懸濁し、分注後 - 80°Cで保存し、使用の都度、解凍して用いた。

被験化合物のアンタゴニスト活性の測定は以下の通り実施した。ポリプロピレン製の 96穴プレートに、アツセィバッファーで希釈した SLC-1発現 CH0細胞膜画分 171 μ 1を分注した後、 DMS0溶液で希釈した SxlO— MMCHS l 種々の濃度に希釈した被験ィヒ合物溶液 2 1 、および [³⁵S]- Guanosine 5'- ( y - thio) triphosphate (第一化学薬品社製） 25 μ 1 を、それぞれ添加した（細胞膜終濃度： 20/i g/ml、 [³⁵ S] -Guanosine 5' - ( 7 -thio) triphosphate終濃度： 0.33nM)。この反応液を 25°Cで 1時間、攪拌しながら反応させた後、グラスフィルター (GF- C)を用いて吸引ろ過し、さらに洗浄液（50mMTris- HC1緩衝液 pH7.5) 300/i 1で 3回洗浄した。グラスフィルターに液体シンチレーターを 50 ml添加し、残つた放射活性を液体シンチレーシヨンカウンターで測定した。

結合阻害率（％) = (被験化合物と MCHを添加したときの放射活性— DMS0溶液を添加したときの放射活性）/ (MCHを添加したときの放射活性一 DMS0溶液を添加したときの放射活性） xlOOとして、結合阻害率（％) から被験化合物の IC₅。値を算出した。

結果を以下に示す。化合物番号阻害活性（IC₅。値： nM)

実施例 1 0. 3

実施例 2 0. 4

実施例 4 0. 4

実施例 6 4. 8

実施例 9 4. 7

実施例 1 1 3. 2

実施例 18 1. 2

実施例 22 10. 0

実施例 32 5. 0 産業上の利用可能性

本出願は、日本で出願された特願 2005-132652を基礎としており、その内容は全て本明細書に包含されるものとする。

Claims

請求の範囲式 [式中、 Arは置換されていてもよい環を； Aは主鎖原子数 1—4のスぺーサーを； Bは結合手、（ぃ 1 ()アルキレン基または酸素原子を； R3および K5は、独立して、水素原子または置換基を； R4 は置換されていてもよい環状基または置換されていてもよい 1 () アルキル基を； R1およびは、独立して、水素原子または置換基を示すか、 R1 はまたは Bと結合して置換されていてもよい含窒素複素環を形成するか、 R1は Arと結合して置換されていてもよい含窒素縮合複素環を形成する。 ]で表される化合物またはその塩。 2 . Arがベンゼンまたはインダンである、請求項 1記載の化合物またはその塩。3 . A がォキソ基およびヒドロキシ基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい _ 4 アルキレン基である、請求項 1記載の化合物またはその塩。 4 . Bが結合手または _ 1 0 アルキレン基である、請求項 1記載の化合物またはその塩。 5 . R3 が水素原子である、請求項 1記載の化合物またはその塩。 6 . R5 が水素原子である、請求項 1記載の化合物またはその塩。 7 . R がハロゲン原子およびヒドロキシ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよいフエニル基である、請求項 1記載の化合物またはその塩。 8 . R1 および R2 1 独立して、

(1) 水素原子；

(2) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 — ₆ アルコキシ一カルボニル基、および一 ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい _ ₆ ァルキル基；

(3) C , _ 6 アルキル基、 C i — ₆ アルキル—カルボニル基、 C i - ₆ アルコキシーカルボニル基、 C ₆ — i ₄ ァリール一カルボニル基、 C ₇ — i ₃ ァラルキル

—カルボニル基、 — ₆ アルキルスルホニル基、 C ₆ — ₄ ァリー/レス/レホニル基および C ₇ ― , 3 ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(4) ハロゲン原子、および C - ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい一 ₆ アルキル—カルボニル基；

(5) C ₃ — 。シクロアルキル一カルボニル基；

(6) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい ― ₆ アルコキシ一カノレボニノレ基；

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい一 ₆ アルキルスルホニル基；

(8) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C — ₆ アルキル基、 C ₆ _ _{α 4} ァリール基および C ₇ ― ₁ 3 ァラルキル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよい力ルバモイル基；あるいは

(9) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい C ! ― ₆ アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチォカルバモイル基；である、請求項 1記載の化合物またはその塩。

9 . R¹ が R² と結合して、

(1) ハロゲン原子； (2) ヒドロキシ基；

(3) ォキソ基；

(4) ハロゲン原子、カルボキシ基、ヒドロキシ基、 — ₆ アルコキシ一カルボニル基、および Ci ― 6 アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよい力ルバモイル基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい一 ₆ ァルキノレ基；

(5) C！ _ 6 アルキル基、 Ci — ₆ アルキル一カルボニル基、 C — ₆ アルコキシ一カルボニル基、 C₆ — i ₄ ァリール一カルボニル基、 C₇ — i ₃ ァラルキル

—カルボニル基、 — ₆ アルキルス/レホニル基、 C₆ — i ₄ ァリールスノレホニル基および C₇― , 3 ァラルキルスルホニル基から選ばれる 1または 2個の置換基で置換されていてもよいアミノ基；

(6) ハロゲン原子、および d ― ₆ アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよぃァミノ基から選ばれる 1ないし 3個の置換基で置換されていてもよい一 ₆ アルキル—カルボニル基；ならびに

(7) 1ないし 3個のハロゲン原子で置換されていてもよい一 ₆ アルコキシ— カルボニル基；

から選ばれる 1ないし 3個の置換基をそれぞれ有していてもよい、ピぺリジン、ピぺラジンまたはピロリジンを形成する、請求項 1記載の化合物またはその塩。

10. N— (4— {2— [6—（4ークロロフヱニル）一 4—ォキソチエノ [3, 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) —ィル] ェチル } ベンジル）一 N—メチルァセトアミド；

N- (4— { 2- [6 - (4一クロ口フエニル）一4ーォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一 N, Ν', Ν，ートリメチルチオ尿素；

6 - (4ークロロフヱニル）一 3— [2— (4— {[(3 S) 一 3—フルォロピ口リジン一 1—ィル] メチル } フエニル）ェチル] チエノ [3， 2- d] ピリミジン一 4 (3 H) 一オン； N， ― [4— [2 - [6— （4一クロ口フエニル）一4—ォキソチエノ [3， 2 - d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル] フエニル] —N, N' —ジメチルァセトヒドラジド；または

N²- (4— { 2 - [6 - (4—クロ口フエ-ル）一4—ォキソチエノ [3, 2— d] ピリミジン一 3 (4 H) 一ィル] ェチル } ベンジル）一 N²—メチルダリシンァミド；

あるいはその塩である、請求項 1記載の化合物またはその塩。

1 1. 請求項 1記載の化合物のプロドラッグ。

1 2. 請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。

1 3. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤である請求項 12記載の医薬。

14. メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防 ·治療剤である請求項 1 2 記載の医薬。

1 5. 肥満症の予防 ·治療剤である請求項 1 2記載の医薬。

16. 摂食抑制剤である請求項 1 2記載の医薬。

1 7. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

1 8. 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモン受容体拮抗方法。

1 9. メラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防'治療剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

20. 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるメラニン凝集ホルモンに起因する疾患の予防または治療方法。

2 1. 肥満症の予防 ·治療剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

2 2 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における肥満症の予防または治療方法。

2 3 . 摂食抑制剤を製造するための、請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの使用。

2 4 . 哺乳動物に請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグの有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における摂食抑制方法。