TWI454473B - 稠環化合物及其用途 - Google Patents

Description

稠環化合物及其用途

本發明係有關一種具有葡萄糖激酶活化作用且適用為糖尿病等之治療劑的稠環化合物。

葡萄糖激酶(本說明書中有時候簡稱GK)(EC2. 7. 1. 1)為哺乳動物體內所發現的四種己糖激酶之一，亦稱為己糖激酶IV。GK為催化葡萄糖轉化成葡萄糖-6-磷酸鹽之酵素，係糖解作用之第一個步驟。GK主要位於胰臟β細胞與肝中，在胰臟β細胞中係作為細胞外葡萄糖濃度之感受器以控制葡萄糖刺激之胰島素分泌作用。在肝臟中，GK之酵素反應則成為速率決定因子，且調節肝醣合成作用與糖解作用。除了GK以外之三種己糖激酶(I、II、III)在1mM或以下之葡萄糖濃度即達到最高酵素活性。反之，GK對葡萄糖之親和性低，且Km值為8至15mM，接近生理血糖濃度。因此，GK媒介促進細胞內葡萄糖代謝作用，相當於使血中葡萄糖自正常濃度(5mM)變化至餐後高血糖濃度(10至15mM)。

Matschinsky等人於1984年所提出GK在胰臟β細胞與肝細胞中作為葡萄糖感受器之假說已於近年來進行之葡萄糖激酶轉殖基因小鼠分析法中證實(參見J. Biol. Chem.,1995,vol. 270,p.30253-30256；J. Biol. Chem.,1997,vol. 272,p.22564-22569；J. Biol. Chem.,1997,vol. 272,p.22570-22575；NIPPON RINSHO,2002,vol. 60,p.523-534；與Cell,1995,vol. 83,p.69-78)。亦即，GK異型接合缺陷小鼠會出現高血糖病症，而進一步出現異常的葡萄糖刺激之胰島素分泌反應。GK同型接合缺陷小鼠在出生後不久即因顯著之高血糖及出現糖尿症狀而死亡。另一方面，GK過度表現之小鼠(雜合型)會出現血中葡萄糖濃度下降、血中葡萄糖清除率提高、肝臟肝醣含量增加等。由此等結果顯見，GK在全身性葡萄糖穩衡作用上扮演重要角色。換言之，GK活性下降會導致胰島素分泌作用衰竭以及肝臟葡萄糖代謝作用下降，而發展成為葡萄糖耐量異常及糖尿病。反之，因過度表現所造成之GK活化作用或GK活性提高則會促進胰島素分泌作用以及促進肝臟葡萄糖代謝，進而提高全身性葡萄糖利用，而改善葡萄糖耐量。

此外，由主要出現在MODY2(年輕人之早發性糖尿病(Maturity Onset Diabetes of the Young))家族之GK基因異常的分析報告可顯見GK亦在人體中作為葡萄糖感受器，且在葡萄糖穩衡作用中扮演關鍵角色(參見Nature,1992,vol. 356,p.721-722)。在GK基因異常中，由於GK對葡萄糖之親和性降低(Km值提高)且Vmax下降，因此胰島素分泌作用之血中葡萄糖閥值提高，而胰島素分泌能力下降。在肝臟中，由於GK活性下降，葡萄糖吸收減少，因此出現促進葡萄糖生成作用、降低肝醣合成作用與肝臟胰島素阻抗等現象。另一方面，亦已發現出現GK活性提高之突變現象的家族。於此等家族中，觀察到隨血漿中胰島素濃度提高而出現之空腹低血糖現象(參見New England Journal Medicine,1998,vol. 338,p. 226-230)。

如上述，GK在哺乳動物(包括人類)中作為葡萄糖感受器，且在血中葡萄糖調節作用中扮演重要角色。另一方面，利用GK葡萄糖感受器系統來控制血中葡萄糖之方法已開啟一個治療許多2型糖尿病患者之糖尿病的新途徑。特定言之，由於預期GK活化物質會在胰臟β細胞中展現促胰島素分泌作用，且在肝臟中展現促進葡萄糖吸收及抑制葡萄糖釋放之作用，因此適用為2型糖尿病之預防劑或治療劑。近年來，已知胰臟β細胞型葡萄糖激酶局部表現於大鼠腦部進食中樞(下視丘腹內側：VMH)。存在於VMH中的一小群神經細胞稱為葡萄糖反應性神經元，在體重控制上扮演重要角色。在電生理試驗中，神經元會隨葡萄糖濃度(5至20mM)之生理變化而活化。然而，由於假定VMH之葡萄糖濃度感受器系統與在胰臟β細胞中之胰島素分泌作用一樣具有受葡萄糖激酶媒介之機轉，因此不同於胰臟β細胞與肝臟，可活化VHM之葡萄糖激酶的藥劑應不僅可提供修正血中葡萄糖之作用，亦可改善肥胖症。

如上述，可活化GK之藥劑係適用為糖尿病、糖尿病併發症及肥胖症等之預防或治療藥物。

已提出下列化合物作為吲哚化合物。

(1)已有報告提出一種如下式表示之化合物：

其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 與R⁷ 分別獨立為氫原子、鹵原子、硝基、-CN、-OH、-COOH、-CF₃ 、-NR¹⁰ R¹¹ (其中R¹⁰ 與R¹¹ 分別獨立為氫原子、C_1-6 烷基、-CO-C_1-6 烷基、羧基-C_1-6 烷基、-C-C_1-6 烷基-COOH、-SO₂ CH₃ 、芳基等)、C_1-6 烷基、C_3-8 環烷基、雜芳基等；R⁵ 為C_1-6 烷基等；以及A為可視需要經取代之噻唑基等，其為葡萄糖激酶活化劑，係適用於治療糖尿病等(WO 2005/049019(PTL 1))。

(2)已有報告提出一種如下式表示之化合物：

其中A環為可視需要經取代之6-員環，W為O、S(O)_m (其中m為0、1或2)、CR⁵ R⁶ (其中R⁵ 與R⁶ 分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基)、或NR⁷ (其中R⁷ 為氫原子或R³ ’-Y’-，其中R³ ’為可視需要經取代之烴基、可視需要經取代之羥基、可視需要經取代之氫硫基、可視需要經取代之胺基或可視需要經取代之雜環基，及Y’為鍵結、CO、S(O)_q (其中q為0、1或2)或CR⁸ ’R⁹ ’(其中R⁸ ’與R⁹ ’分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基))，Y為鍵結、CO、S(O)_p (其中p為0、1或2)、或CR⁸ R⁹ (其中R⁸ 與R⁹ 分別獨立為氫原子或C_1-6 烷基)，R³ 為可視需要經取代之烴基、可視需要經取代之羥基、可視需要經取代之氫硫基、可視需要經取代之胺基或可視需要經取代之雜環基，Z為鍵結、CO、O、S(O)_n (其中n為0、1或2)、或NR¹⁰ (其中R¹⁰ 為氫原子或C_1-6 烷基)，R¹ 為氫原子、鹵原子、可視需要經取代之烴基、可視需要經取代之羥基或可視需要經取代之氫硫基，R² 為氫原子、可視需要經取代之烴基、可視需要經取代之羥基、可視需要經取代之氫硫基、可視需要經取代之胺基或可視需要經取代之雜環基，或R¹ 與R² 相互鍵結形成可視需要經取代之環，其為一種葡萄糖激酶活化劑(WO 2006/112549(PTL 2))。

(3)已有報告提出一種如下式表示之化合物：

其中R¹ 為可視需要經取代之芳基或可視需要經取代之雜芳基；R¹¹ 為可視需要經取代之芳基、5-至7-員脂族雜環基、或可視需要經取代之5-或6-員雜芳基；R² 為甲醯基、OH、C_1-6 烷基、-CH_3-a F_a 、-OCH_3-a F_a (其中a為1至3)、胺基、氰基、鹵原子或-(CH₂ )_1-4 -OH；R³ 為C_1-6 烷基、-(CH₂ )_1-6 -OH、-C(O)-OC_1-6 烷基、-(CH₂ )_1-6 -OC_1-6 烷基、-(CH₂ )_1-6 -NH₂ 、氰基、-C(O)-C_1-6 烷基、鹵原子、C_2-6 烯基、-O-C_1-6 烷基、-COOH或OH；R⁴ 為氫原子或C_1-6 烷基；Y為碳原子或氮原子；Z₁ 為-O-、-S-、-S(O)-或S(O)₂ -；Z₂ 為-O-、-S-、-S(O)-、S(O)₂ -或-CH₂ -，其可視需要經鹵原子、C_1-6 烷基等取代，或為單鍵；Y₁ 、Y₂ 、Y₃ 與Y₄ 中之至少兩個係分別獨立為碳原子，而其餘為碳原子或氮原子；A環為雜芳基；X為碳原子或氮原子；m為0至2；以及q為0至2，其為一種葡萄糖激酶活化劑，係適用於治療糖尿病、肥胖症等(WO 2007/037534(PTL 3))。

然而，上述先前技藝之物品均未曾揭示下列式(I)。

摘錄專利文獻列表

PTL 1：WO 2005/049019

PTL 2：WO 2006/112549

PTL 3：WO 2007/037534

本發明之目的在於提供一種適用為藥劑之葡萄糖激酶活化劑等，該藥劑為例如：用於預防或治療糖尿病、肥胖症等之藥劑。

本發明者已進行深入研究並發現一種由式(I)表示之化合物或其鹽[下文中簡稱化合物(I)]：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO、SO₂ 或NR⁴ ，其中R⁴ 為氫原子或C_1-6 烷基；R¹ 為經取代之甲基、可視需要經取代之C_2-6 烷基、可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子，但其限制條件為不包括N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺，其具有令人意外之優越葡萄糖激酶活化作用且具有作為藥品之優異性質，如：安定性等，且可作為安全且適用之藥劑，因而完成本發明。

因此，本發明係有關

[1]一種如式(I)表示之化合物或其鹽：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO、SO₂ 或NR⁴ ，其中R⁴ 為氫原子或C_1-6 烷基；R¹ 為經取代之甲基、可視需要經取代之C_2-6 烷基、可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子，但其限制條件為不包括N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺；

[2]一種如式(I)表示之化合物或其鹽：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO、SO₂ 或NR⁴ ，其中R⁴ 為氫原子或C_1-6 烷基；R¹ 為可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子，但其限制條件為不包括N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺；

[3]一種如式(I)表示之化合物或其鹽：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO、SO₂ 或NR⁴ ，其中R⁴ 為C_1-6 烷基；R¹ 為可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子；

[4]一種如式(I)表示之化合物或其鹽：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO或SO₂ ；R¹ 為可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子；

[5]上述[1]之化合物，其中，A環為苯；

[6]上述[1]之化合物，其中，B環為可視需要經取代之5-員含氮雜環；

[7]上述[1]之化合物，其中，W¹ 與W² 均為O；

[8]上述[1]之化合物，其中，R¹ 為可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；

[9]上述[1]之化合物，其中，R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基；

[10]上述[1]之化合物，其中，R³ 為氫原子；

[11]上述[1]之化合物，其中，A環為苯，B環為可視需要經取代之5-員含氮雜環，W¹ 與W² 均為O，R¹ 為可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基，R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基，及R³ 為氫原子；

[12]一種如式(II)表示之化合物或其鹽[下文中簡稱化合物(II)]：

其中A環為可視需要再經取代之6-員環；B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環；W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO或SO₂ ；R¹ 為可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；及R³ 為氫原子或鹵原子；

[13]2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺或其鹽；

[14]2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇或其鹽；

[15]2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇或其鹽；

[16]N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺或其鹽；

[17]2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺或其鹽；

[18]N-[2-羥基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-IH-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺或其鹽；

[19]上述[I]之化合物之前藥；

[20]一種葡萄糖激酶活化劑，其包含上述[I]之化合物或其前藥；

[21]一種藥劑，其包含上述[I]之化合物或其前藥；

[22]上述[21]之藥劑，其為預防或治療糖尿病或肥胖症之藥劑；

[23]一種預防或治療哺乳動物之糖尿病或肥胖症之方法，其包括對該哺乳動物投與上述[I]之化合物或其前藥；

[24]一種上述[I]之化合物或其前藥之用途，係用於製造用以預防或治療糖尿病或肥胖症之藥劑；等。

本發明之效用

由於化合物(I)具有優異之葡萄糖激酶活化作用，因此化合物(I)適用為藥劑，例如：用於預防或治療糖尿病、肥胖症等之藥劑等。

除非本文中另有說明，否則本說明書中之“鹵原子”意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_1-3 伸烷基二氧基”意指亞甲基二氧基、伸乙基二氧基等。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_1-6 烷基”意指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_2-6 烷基”意指乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_1-6 烷氧基”意指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_1-6 烷氧基-羰基”意指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、第三丁氧基羰基等。

除非本文中另有說明，否則在本說明書中之“C_1-6 烷基-羰基”意指乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基、異戊醯基、己醯基等。

化學式中各代號詳細說明如下。

R¹ 為經取代之甲基、可視需要經取代之C_2-6 烷基、可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基。

R¹ 之“可視需要經取代之C_2-6 烷基”中之“C_2-6 烷基”與“經取代之甲基”中之“甲基”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。

取代基之實例包括

(1)C_3-10 環烷基(例如：環丙基、環己基)；

(2)C_6-14 芳基(例如：苯基、萘基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，

(b)羥基，

(c)C_1-6 烷氧基，及

(d)鹵原子；

(3)芳香族雜環基(例如：噻吩基、呋喃基、吡啶基、嘧啶基、嗒基、唑基、噻唑基、四唑基、二唑基、吡基、喹啉基、吲哚基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，

(b)羥基，

(c)C_1-6 烷氧基，及

(d)鹵原子；

(4)非芳香族雜環基(例如：四氫呋喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基、吡咯啶基、哌基、二茂基、二茂烷基、1,3-二氫-2-苯并呋喃基、噻唑啶基、噻唑啉基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，

(b)羥基，

(c)C_1-6 烷氧基，

(d)C_1-6 烷基-羰基，

(e)C_1-6 烷基磺醯基，

(f)側氧基，及

(g)鹵原子；

(5)胺基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基)，

(b)C_1-6 烷基-羰基，

(c)C_1-6 烷氧基-羰基，其可視需要經1至3個C_6-14 芳基(例如：苯基)取代，

(d)C_6-14 芳基-羰基(例如：苯甲醯基)，

(e)C_7-13 芳烷基-羰基(例如：苯甲基羰基、苯乙基羰基)，

(f)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：C_1-6 烷基、C_6-14 芳基(例如：苯基)與C_7-13 芳烷基(例如：苯甲基)，

(g)C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基、異丙基磺醯基)，

(h)C_6-14 芳基磺醯基(例如：苯磺醯基、1-萘磺醯基、2-萘磺醯基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基取代，

(i)C_7-13 芳烷基磺醯基(例如：苯甲基磺醯基)，

(j)C_3-10 環烷基(例如：環己基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷基，

(k)芳香族雜環基(例如：***基)，及

(l)非芳香族雜環基(例如：四氫噻喃基、1-氧離子基四氫噻喃基(1-oxidotetrahydrothiopyranyl)、1,1-二氧離子基四氫噻喃基)；[註：oxido有稱為氧負離子基的情形]

(6)甲脒基；

(7)C_1-6 烷基-羰基，其可視需要經1至3個鹵原子取代；

(8)C_1-6 烷氧基-羰基，其可視需要經1至3個鹵原子取代；

(9)芳香族雜環基-羰基(例如：噻吩基羰基、吲哚基羰基)，其可視需要經1至3個胺基取代[該胺基可分別視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：C_1-6 烷基與芳香族雜環基-磺醯基(例如：噻吩基磺醯基)]；

(10)非芳香族雜環基-羰基(例如：哌啶基羰基、哌基羰基、嗎啉基羰基、硫代嗎啉基羰基、1-氧離子基硫代嗎啉基羰基、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基羰基、吡咯啶基羰基、氮雜環丁烷基羰基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個羥基取代，

(c)鹵原子，

(d)羧基，

(e)C_1-6 烷氧基-羰基，

(f)胺基，及

(g)C_1-6 烷基磺醯基；

(11)C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基)，其可視需要經1至3個鹵原子取代；

(12)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基)與芳香族雜環基(例如：呋喃基)，

(b)C_6-14 芳基(例如：苯基)，

(c)C_7-13 芳烷基(例如：苯甲基)，

(d)C_1-6 烷氧基，

(e)C_3-10 環烷基(例如：環丙基)，

(f)C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基)，

(g)芳香族雜環基(例如：***基、四唑基)，及

(h)非芳香族雜環基(例如：四氫哌喃基)；

(13)胺(硫甲醯)基(thiocarbamoyl group)，其可視需要經下述基團單取代或二取代：可視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6 烷基；

(14)胺磺醯基，其可視需要經下述基團單取代或二取代：可視需要經1至3個鹵原子取代之C_1-6 烷基；

(15)羧基；

(16)羥基；

(17)C_1-6 烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子，

(b)羧基，

(c)C_1-6 烷氧基，及

(d)C_1-6 烷氧基-羰基；

(18)C_2-6 烯基氧基(例如：乙烯基氧基)，其可視需要經1至3個鹵原子取代；

(19)C_3-10 環烷基氧基(例如：環己基氧基)；

(20)C_7-13 芳烷基氧基(例如：苯甲基氧基)，其可視需要經1至3個鹵原子取代；

(21)C_6-14 芳基氧基(例如：苯基氧基、萘基氧基)；

(22)C_1-6 烷基-羰基氧基(例如：乙醯基氧基、第三丁基羰基氧基)；

(23)氫硫基；

(24)C_1-6 烷基硫基(例如：甲基硫基、乙基硫基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子，

(b)C_6-14 芳基，及

(c)羧基；

(25)C_6-14 芳基硫基(例如：苯基硫基、萘基硫基)；

(26)芳香族雜環基-硫基(例如：四唑基硫基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基取代；

(27)磺酸基(sulfo group)；

(28)氰基；

(29)疊氮基；

(30)硝基；

(31)亞硝基；

(32)鹵原子；

(33)C_1-6 烷基亞磺醯基(例如：甲基亞磺醯基)；

(34)C_3-10 環烷基-C_1-6 烷基氧基(例如：環丙基甲基氧基)；

(35)C_1-3 伸烷基二氧基；

(36)芳香族雜環基-羰基硫基(例如：吲哚基羰基硫基)，其可視需要經1至3個胺基取代[該胺基分別可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：C_1-6 烷基與芳香族雜環基-磺醯基(例如：噻吩基磺醯基)]；

(37)甲醯基；

(38)芳香族雜環基-氧基(例如：嘧啶基氧基、吡基氧基)；

(39)C_1-6 烷基磺醯基氧基(例如：甲基磺醯基氧基)；

(40)C_2-6 烯基-羰基(例如：乙烯基羰基)；

(41)非芳香族雜環基-羰基氧基(例如：嗎啉基羰基氧基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基取代；

(42)二-第三丁基苯基矽烷基氧基；等。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”之“C_3-10 環烷基”的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。

上述C_3-10 環烷基可視需要與苯環縮合，形成稠環基。稠環基之實例包括茚滿基、二氫萘基、四氫萘基、芴基等。此外，上述C_3-10 環烷基包括交聯烴基，如：雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[4.3.1]癸基、金剛烷基、降莰烷基等，等。

R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”之“C_3-10 環烷基”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。

取代基之實例包括

(1)R¹ 之“可視需要經取代之C_2-6 烷基”中之“C_2-6 烷基”可視需要具有之取代基實例；

(2)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子，

(b)羧基，

(c)羥基，

(d)C_1-6 烷氧基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羧基與C_1-6 烷氧基-羰基，

(e)C_1-6 烷基-羰基，

(f)C_1-6 烷氧基-羰基，

(g)C_1-6 烷基-羰基氧基(例如：乙醯基氧基、第三丁基羰基氧基)，

(h)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(i)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羧基、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺基與C_1-6 烷基磺醯基，

(ii)C_3-10 環烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺基與C_1-6 烷基磺醯基，

(iii)C_1-6 烷基磺醯基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基與胺基，及

(iv)胺基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基與C_1-6 烷基磺醯基，

(i)芳香族雜環基(例如：噻吩基、四唑基、咪唑基、呋喃基、吡啶基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基取代，

(j)非芳香族雜環基(例如：四氫呋喃基、N-哌啶基、哌基、嗎啉基、二氫二唑基、六氫吡并基(例如：六氫吡并[2,1-c][1,4]基)、硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基-羰基與側氧基，

(k)胺基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(i)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：非芳香族雜環基(例如：嗎啉基)、C_1-6 烷氧基與C_1-6 烷基磺醯基，及

(ii)C_3-10 環烷基(例如：環丙基、環己基)，

(l)C_1-6 烷基磺醯基，其可視需要經1至3個羧基取代，

(m)C_1-6 烷基硫基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羧基、C_1-6 烷氧基-羰基、羥基與胺甲醯基，

(n)膦酸基(phosphono group)，其可視需要經C_1-6 烷基單取代或二取代，

(o)非芳香族雜環基-羰基(例如：嗎啉基羰基)，

(p)芳香族雜環基-羰基(例如：噻吩基羰基、吲哚基羰基)；

(q)氰基，及

(r)C_6-14 芳基氧基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羧基與C_1-6 烷氧基-羰基；

(3)C_2-6 烯基(例如：乙烯基、1-丙烯基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子，

(b)羧基，

(c)C_1-6 烷氧基-羰基，及

(d)胺甲醯基；

(4)C_7-13 芳烷基(例如：苯甲基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代，

(b)羥基，

(c)C_1-6 烷氧基，及

(d)鹵原子；等。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

R¹ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”中之“C_6-14 芳基”的實例包括苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基、聯苯基等。其中以苯基、1-萘基、2-萘基等較佳。

R¹ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”中之“C_6-14 芳基”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”的實例包括芳香族雜環基與非芳香族雜環基。

芳香族雜環基之實例包括4-至7-員(較佳為5-或6-員)單環系芳香族雜環基(其除了使用碳原子作為環組成原子外，尚包含1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子可視需要經氧化)與氮原子之雜原子)，以及稠合之芳香族雜環基。稠合之芳香族雜環基的實例包括衍生自稠環之基團等，該稠環係由一個相當於4-至7-員單環系芳香族雜環基之環與1或2個選自包含1或2個氮原子之5-或6-員芳香族雜環(例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶)、包含一個硫原子之5-員芳香族雜環(例如：噻吩)與苯環之環縮合。

芳香族雜環基之較佳實例包括單環系芳香族雜環基，如：呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、密啶基(例如：2-密啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、嗒基(例如：3-嗒基、4-嗒基)、吡基(例如：2-吡基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、異噻唑基(例如：4-異噻唑基)、唑基(例如：2-唑基、4-唑基、5-唑基)、異唑基、二唑基(例如：1,2,4-二唑-3-基、1,2,4-二唑-5-基、1,3,4-二唑-2-基)、噻二唑基(例如：1,3,4-噻二唑-2-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基)、***基(例如：1,2,4-***-1-基、1,2,4-***-3-基、1,2,3-***-1-基、1,2,3-***-2-基、1,2,3-***-4-基)、四唑基(例如：四唑-1-基、四唑-5-基)、三基(例如：1,2,4-三-1-基、1,2,4-三-3-基)等；稠合之雜環基，如：喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、6-喹啉基)、異喹啉基(例如：3-異喹啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、6-喹啉基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并呋喃基、3-苯并呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并噻吩基、3-苯并噻吩基)、苯并唑基(例如：2-苯并唑基)、苯并異唑基(例如：7-苯并異唑基)、苯并噻唑基(例如：2-苯并噻唑基)、苯并咪唑基(例如：苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-5-基)、苯并***基(例如：1H-1,2,3-苯并***-5-基)、吲哚基(例如：吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-5-基)、吲唑基(例如：1H-吲唑-3-基)、吡咯并吡基(例如：1H-吡咯并[2,3-b]吡-2-基、1H-吡咯并[2,3-b]吡-6-基)、咪唑并吡啶基(例如：1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基、2H-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基)、咪唑并吡基(例如：1H-咪唑并[4,5-b]吡2-基)、咪唑并噻唑基(例如：咪唑并[2,1-b]噻唑-5-基)、吡唑并吡啶基(例如：1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-基)、吡唑并噻吩基(例如：2H-吡唑并[3,4-b]噻吩-2-基)、吡唑并三基(例如：吡唑并[5,1-c][1,2,4]三-3-基)等；等。

非芳香族雜環基之實例包括4-至7-員(較佳為5-或6-員)單環系非芳香族雜環基(其除了使用碳原子作為環組成原子外，尚包含1至4個選自氧原子、硫原子(該硫原子可視需要經氧化)與氮原子之雜原子)，以及稠合之非芳香族雜環基。稠合之非芳香族雜環基的實例包括衍生自稠環之基團，該稠環係由一個相當於4-至7-員單環系非芳香族雜環基之環與1或2個選自包含1或2個氮原子之5-或6-員芳香族或非芳香族雜環(例如：吡咯、咪唑、吡唑、吡、吡啶、嘧啶、吡咯啶、咪唑啶、吡唑啶、哌啶、哌)、包含一個硫原子之5-員芳香族或非芳香族雜環(例如：噻吩、四氫噻吩)與苯環之環縮合，以及其中上述基團係部份飽和者等。

非芳香族雜環基之較佳實例包括單環系非芳香族雜環基，如：四氫呋喃基(例如：2-四氫呋喃基)、吡咯啶基(例如：1-吡咯啶基)、哌啶基(例如：N-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基)、嗎啉基(例如：N-嗎啉基)、硫代嗎啉基(例如：N-硫代嗎啉基)、1-氧離子基硫代嗎啉基(例如：1-氧離子基硫代嗎啉-4-基)、1,1-二氧離子基硫代嗎啉基(例如：1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基)、哌基(例如：1-哌基、2-哌基、3-哌基)、六亞甲基亞胺基(例如：六亞甲基亞胺-1-基)、唑啶基(例如：唑啶-2-基)、噻唑啶基(例如：噻唑啶-2-基)、咪唑啶基(例如：咪唑啶-2-基、咪唑啶-3-基)、唑啉基(例如：唑啉-2-基)、噻唑啉基(例如：噻唑啉-2-基)、咪唑啉基(例如：咪唑啉-2-基、咪唑啉-3-基)、二茂基(例如：1,3-二茂-4-基)、二茂烷基(例如：1,3-二茂烷-4-基)、二氫二唑基(例如：4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)、硫酮基唑啶基(例如：2-硫酮基-1,3-唑啶-5-基)、哌喃基(例如：4-哌喃基)、四氫哌喃基(例如：4-四氫哌喃基)、噻喃基(例如：4-噻喃基)、四氫噻喃基(例如：4-四氫噻喃基)、1-氧離子基四氫噻喃基(例如：1-氧離子基四氫噻喃-4-基)、1,1-二氧離子基四氫噻喃基(例如：1,1-二氧離子基四氫噻喃-4-基)、吡唑啶基(例如：吡唑啶-1-基)、四氫嘧啶基、二烷基(例如：1,3-二烷-2-基、1,3-二烷-4-基、1,3-二烷-5-基、1,4-二烷-2-基)、二氧雜環己烯基(例如：4H-1,3-二氧雜環己烯-2-基、4H-1,3-二氧雜環己烯-4-基、4H-1,3-二氧雜環己烯-5-基、4H-1,3-二氧雜環己烯-6-基、2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯-2-基、2,3-二氫-1,4-二氧雜環己烯-5-基)等；稠合之非芳香族雜環基，如：二氫吲哚基(例如：2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)、二氫異吲哚基(例如：1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)、二氫苯并呋喃基(例如：2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)、二氫苯并二氧雜環己烯基(例如：2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯基)、二氫苯并二氧雜環庚烯基(例如：3,4-二氫-2H-1,5-苯并二氧雜環庚烯基)、四氫苯并呋喃基(例如：4,5,6,7-四氫-1-苯并呋喃-3-基)、色烯基(chromenyl有稱為「烯基」的情形)(例如：4H-色烯-2-基、2H-色烯-3-基)、二氫喹啉基(例如：1,2-二氫喹啉-4-基)、四氫喹啉基(例如：1,2,3,4-四氫喹啉-4-基)、二氫異喹啉基(例如：1,2-二氫異喹啉-4-基)、四氫異喹啉基(例如：1,2,3,4-四氫異喹啉-4-基)、二氫呔基(例如：1,4-二氫呔-4-基)、六氫吡并基(例如：六氫吡并[2,1-c][1,4]基)等；等。

R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

R¹ 較佳為可視需要經取代之C_6-14 芳基(較佳為苯基)或可視需要經取代之雜環基(較佳為芳香族雜環基(較佳為吡啶基))。

C_6-14 芳基或雜環基之取代基的較佳實例包括

(1)C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)，

(2)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)取代，等，特別佳為C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)。

R¹ 更佳為C_6-14 芳基(較佳為苯基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)取代。

於另一項具體實施例中，R¹ 更佳為C_6-14 芳基(較佳為苯基)或雜環基(較佳為芳香族雜環基(較佳為吡啶基))，其分別可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)，及

(2)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)取代。

於一項具體實施例中，R¹ 特別佳為C_6-14 芳基(較佳為苯基)或雜環基(較佳為芳香族雜環基(較佳為吡啶基))，其分別可視需要經1至3個C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)取代。

R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基。

R² 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”中之“C_1-6 烷基”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_2-6 烷基”中之“C_2-6 烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

R² 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”的實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”者。

R² 較佳為可視需要經取代之C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)。C_1-6 烷基之取代基的較佳實例包括

(1)C_6-14 芳基(較佳為苯基)，

(2)芳香族雜環基(較佳為吡啶基、咪唑基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子(較佳為氯原子)，及

(b)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，

(3)非芳香族雜環基(較佳為四氫哌喃基)，

(4)羥基，

(5)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，

(6)二-第三丁基苯基矽烷基氧基，等。

R² 更佳為C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_6-14 芳基(較佳為苯基)，

(2)芳香族雜環基(較佳為吡啶基、咪唑基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子(較佳為氯原子)，及

(b)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，

(3)非芳香族雜環基(較佳為四氫哌喃基)，

(4)羥基，

(5)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(6)二(第三丁基)苯基矽烷基氧基。

R³ 為氫原子或鹵原子。

R³ 較佳為氫原子。

A環為可視需要再經取代之6-員環。

A環之“可視需要再經取代之6-員環”中之“6-員環”的實例包括苯、環己烯、環己二烯、6-員芳香族雜環與6-員非芳香族雜環。

6-員芳香族雜環之實例包括6-員環，其係選自相當於R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”所例舉之芳香族雜環基之環，明確言之，為吡啶、嗒、嘧啶、吡、三等。

6-員非芳香族雜環之實例包括6-員環，其係選自相當於R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”所例舉之非芳香族雜環基之環，明確言之，為哌啶、哌、嗎啉、硫代嗎啉、哌喃、四氫哌喃、噻喃、四氫噻喃、1-氧離子基四氫噻喃、1,1-二氧離子基四氫噻喃、四氫嘧啶、二烷等。

A環之“可視需要再經取代之6-員環”中之“6-員環”較佳為苯。

A環之“可視需要再經取代之6-員環”中之“6-員環”除了具有-W¹ -R¹ 與-W² -R² 外，復可視需要於可經取代之位置具有1或2個取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

“6-員環”之取代基的較佳實例包括鹵原子(較佳為氟原子)等。

A環較佳為6-員環(較佳為苯)，其中除了-W¹ -R¹ 與-W² -R² 以外，尚可視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代。

A環更佳為除了-W¹ -R¹ 與-W² -R² 以外不再具有其他取代基之6-員環(較佳為苯)。

B環為可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環。

B環之“可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環”中之“5-至7-員含氮雜環”的實例包括含有至少一個氮原子之5-至7-員環，其係選自相當於R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”的環，明確言之，為吡啶、嘧啶、嗒、吡、吡咯啉、咪唑、吡唑、噻唑、異噻唑、唑、異唑、二唑、噻二唑、***、四唑、三、吡咯啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、哌、六亞甲基亞胺、唑啶、噻唑啶、咪唑啶、唑啉、噻唑啉、咪唑啉、二氫二唑啉、吡唑啶、四氫嘧啶等。

B環之“可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環”中之“5-至7-員含氮雜環”較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉)。

B環之“可視需要經取代之5-至7-員含氮雜環”中之“5-至7-員含氮雜環”可視需要在可經取代之位置具有1至5個(較佳為1至3個)取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

當使用兩個或更多個取代基時，該兩個取代基係鍵結在單一個原子上或相鄰原子上，組合形成“可視需要經取代之環”。

“可視需要經取代之環”的“環”之實例包括C_3-10 環烷、C_3-10 環烯、C_4-10 環烷二烯、C_6-14 芳基、雜環等。

C_3-10 環烷之實例包括相當於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”的環。

C_6-14 芳烴之實例包括相當於R¹ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”中之“C_6-14 芳基”的環。

雜環之實例包括相當於R¹ 之“可視需要經取代之雜環基”中之“雜環基”所例舉之芳香族雜環基與非芳香族雜環基之環。

C_3-10 環烯之實例包括環丙烯、環丁烯、環戊烯、環己烯、環庚烯、環辛烯等。

C_4-10 環烷二烯之實例包括1,3-環戊二烯、1,3-環己二烯、1,4-環己二烯、1,3-環庚二烯等。

“可視需要經取代之環”中的“環”可視需要在可經取代之位置具有1至3個取代基。取代基之實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”中之“C_3-10 環烷基”可視需要具有之取代基。當使用兩個或更多個取代基時，該等取代基可相同或相異。

取代基之較佳實例包括：

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，

(c)羧基，

(d)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，及

(e)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，等。

於另一項具體實施例中，取代基之較佳實例包括

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(i)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(ii)C_3-10 環烷基(較佳為環丙基)，

(c)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，

(d)羧基，

(e)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，

(f)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及

(g)非芳香族雜環基-羰基(較佳為嗎啉基羰基)，

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，等。

B環較佳為5-至7-員含氮雜環(較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉))，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，

(c)羧基，

(d)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，及

(e)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)。

於另一項具體實施例中，B環較佳為5-至7-員含氮雜環(較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉))，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(i)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(ii)C_3-10 環烷基(較佳為環丙基)，

(c)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，

(d)羧基，

(e)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，

(f)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及

(g)非芳香族雜環基-羰基(較佳為嗎啉基羰基)，及

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)。

式(I)中，如下結構式

係指衍生自具有一個共同鍵結(亦即縮合)之A環與吡咯環所形成之雙環的基團。涉及形成雙環之A環的鍵結多重性(multiplicity)與吡咯環的鍵結多重性相同。例如：當如下式表示之結構式

為如下式表示之結構式時

A環為“苯”。

W¹ 與W² 分別獨立為O、S、SO、SO₂ 或NR⁴ ，其中R⁴ 為氫原子或C_1-6 烷基。

W¹ 與W² 較佳係分別獨立為O、S、SO或SO₂ 。

W¹ 與W² 更佳係均為O。

化合物(I)不包括N-甲基-4-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫基]-2-(1,3-噻唑-2-基)-1H-吲哚-7-胺。

化合物(I)較佳為下列化合物。

[化合物(A’-I)]

化合物(I)，其中A環為苯；B環為可視需要經取代之5-員含氮雜環；W¹ 與W² 均為0；R¹ 為可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基；及R³ 為氫原子。

[化合物(A-I)]

化合物(I)，其中A環為除了-W¹ -R¹ 與-W² -R² 以外不具有其他取代基之6-員環(較佳為苯)；B環為5-至7-員含氮雜環(較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉))，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，

(c)羧基，

(d)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，及

(e)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；W¹ 與W² 均為0；R¹ 為C_6-14 芳基(較佳為苯基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)取代；R² 為C_1-6 烷基(較佳為甲基、異丙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_6-14 芳基(較佳為苯基)，

(2)芳香族雜環基(較佳為吡啶基、咪唑基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子(較佳為氯原子)，及

(b)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，

(3)非芳香族雜環基(較佳為四氫哌喃基)，

(4)羥基，

(5)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(6)二-第三丁基苯基矽烷基氧基；及R³ 為氫原子。

[化合物(B-I)]

化合物(I)，其中A環為6-員環(較佳為苯)，其除了-W¹ -R¹ 與-W² -R² 以外，尚可視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代；B環為5-至7-員含氮雜環(較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉))，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)羥基，

(b)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：

(i)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(ii)C_3-10 環烷基(較佳為環丙基)，

(c)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，

(d)羧基，

(e)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，

(f)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及

(g)非芳香族雜環基-羰基(較佳為嗎啉基羰基)，及

(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；W¹ 與W² 均為0；R¹ 為C_6-14 芳基(較佳為苯基)或雜環基(較佳為芳香族雜環基(較佳為吡啶基))，其分別可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)，及

(2)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)取代；R² 為C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(1)C_6-14 芳基(較佳為苯基)，

(2)芳香族雜環基(較佳為吡啶基、咪唑基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：

(a)鹵原子(較佳為氯原子)，及

(b)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，

(3)非芳香族雜環基(較佳為四氫哌喃基)，

(4)羥基，

(5)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及

(6)二-第三丁基苯基矽烷基氧基；及R³ 為氫原子。

化合物(I)中，以化合物(II)較佳，以下列化合物更佳。

[化合物(A-II)]

化合物(II)，其中A環為苯；B環為可視需要經取代之5-員含氮雜環；W¹ 與W² 均為0；R¹ 為可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基；R² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基；及R³ 為氫原子。

[化合物(B-II)]

化合物(II)，其中A環為6-員環(較佳為苯)，其除了-W¹ -R¹ 與-W² -R² 以外，尚可視需要經1至3個鹵原子(較佳為氟原子)取代；B環為5-至7-員含氮雜環(較佳為5-員含氮雜環(較佳為噻唑啉、噻唑、噻二唑)，更佳為5-員含氮非芳香族雜環(較佳為噻唑啉))，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(1)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(a)羥基，(b)胺甲醯基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：(i)C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、丙基、異丁基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羥基與C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及(ii)C_3-10 環烷基(較佳為環丙基)，(c)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，(d)羧基，(e)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)，(f)非芳香族雜環基(較佳為硫代嗎啉基、1-氧離子基硫代嗎啉基)，及(g)非芳香族雜環基-羰基(較佳為嗎啉基羰基)，及(2)C_1-6 烷氧基-羰基(較佳為乙氧基羰基)；W¹ 與W² 均為0；R¹ 為C_6-14 芳基(較佳為苯基)或雜環基(較佳為芳香族雜環基(較佳為吡啶基))，其分別可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(1)C_1-6 烷基磺醯基(較佳為甲基磺醯基)，及(2)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，其可視需要經1至3個C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)取代；R² 為C_1-6 烷基(較佳為甲基、乙基、異丙基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(1)C_6-14 芳基(較佳為苯基)，(2)芳香族雜環基(較佳為吡啶基、咪唑基)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：(a)鹵原子(較佳為氯原子)，及(b)C_1-6 烷基(較佳為甲基)，(3)非芳香族雜環基(較佳為四氫哌喃基)，(4)羥基，(5)C_1-6 烷氧基(較佳為甲氧基)，及(6)二-第三丁基苯基矽烷基氧基；及R³ 為氫原子。

當化合物(I)或化合物(II)[下文統稱為化合物(I)]呈鹽形式時，此等鹽類可述及例如：與無機鹼形成之鹽、與有機鹼形成之鹽、與無機酸形成之鹽、與有機酸形成之鹽、與鹼性或酸性胺基酸形成之鹽等。

與無機鹼形成之鹽的較佳實例包括鹼金屬鹽類，如：鈉鹽、鉀鹽等；鹼土金屬鹽類，如：鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽類；銨鹽類等。

與有機鹼形成之鹽的較佳實例包括與三甲基胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環己基胺、N,N-二苯甲基乙二胺等形成之鹽類。

與無機酸形成之鹽的較佳實例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成之鹽類。

與有機酸形成之鹽的較佳實例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成之鹽類。

與鹼性胺基酸形成之鹽的較佳實例包括與精胺酸、離胺酸、鳥胺酸等形成之鹽類。

與酸性胺基酸形成之鹽的較佳實例包括與天冬胺酸、麩胺酸等形成之鹽類。

化合物(I)之前藥為一種可於活體內之生理條件下，受到酵素、胃酸等反應而轉化成化合物(I)之化合物：亦即可經酵素性氧化、還原、水解等反應轉化成化合物(I)之化合物，及可經胃酸等進行水解等反應轉化成化合物(I)之化合物。化合物(I)之前藥可為化合物(I)中之胺基經醯化、烷化、磷酸化所得之化合物(例如：化合物(I)中之胺基經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯基氧基甲基化或第三丁基化所得之化合物)；化合物(I)中之羥基經醯化、烷化、磷酸化或硼酸化所得之化合物(例如：化合物(I)中之羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯化、三甲基乙醯化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化或二甲基胺基甲基羰基化所得之化合物)；化合物(I)中之羧基經酯化或醯胺化所得之化合物(例如：化合物(I)中之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧基甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯基氧基甲基酯化、乙氧基羰基氧基乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、環己基氧基羰基乙基酯化或甲基醯胺化所得之化合物)等。此等化合物可由化合物(I)依本身已知之方法製備。

化合物(I)之前藥亦可為於生理條件下轉化成化合物(I)之化合物，如HIROKAWA SHOTEN所出版之IYAKUHIN NO KAIHATSU(Development of Pharmaceuticals),vol. 7,Design of Molecules,p. 163-198(1990)所說明者。

化合物(I)之前藥的較佳明確實例包括如式(I)表示之結構式中的吡咯部分(moiety)之胺基被醯化、烷化、磺醯化或磷酸化之化合物。

化合物(I)可標記同位素(例如：³ H、¹⁴ C、³⁵ S、¹²⁵ I等)等。

此外，化合物(I)可為非水合物或水合物。

式中¹ H已轉化成² H(D)之氘化化合物亦包括在化合物(I)之範圍內。

化合物(I)或其前藥(下文中有時候簡稱本發明化合物)之毒性低，可使用為預防或治療下文中所說明之多種哺乳動物(例如：人類、小鼠、大鼠、兔子、狗、貓、牛、馬、豬、猴子)疾病之藥劑，其可依本身之形式使用或可與醫藥上可接受之載劑等混合成醫藥組成物使用。

此時，常用為醫藥製劑之材料的多種有機或無機載劑皆可使用為醫藥上可接受之載劑，其可添加作為固體製劑之賦形劑、潤滑劑、黏結劑與崩解劑；以及作為液體製劑之溶劑、溶解助劑、懸浮劑、等張劑、緩衝劑與緩解劑(soothing agent)；等。若必要時，可使用醫藥製劑之添加劑，如：防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。

賦形劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、澱粉、α-澱粉、糊精、結晶纖維素、低取代之羥基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、金合歡膠、聚三葡萄糖(pullulan)、輕質無水矽酸、合成性矽酸鋁、偏矽酸鋁鎂等。

潤滑劑之較佳實例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、膠體矽石等。

黏結劑之較佳實例包括α-澱粉、蔗糖(saccharose)、明膠、金合歡膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、結晶纖維素、蔗糖(sucrose)、D-甘露糖醇、海藻糖、糊精、聚三葡萄糖、羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮等。

崩解劑之較佳實例包括乳糖、蔗糖、澱粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、輕質無水矽酸、低取代之羥基丙基纖維素等。

溶劑之較佳實例包括注射用水、生理食鹽水、林格氏溶液(Ringer’s solution)、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油等。

溶解助劑之較佳實例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苯甲酯、乙醇、參胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等。

懸浮劑之較佳實例包括界面活性劑，如：硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、胺基丙酸月桂基酯、卵磷脂、氯化苄二甲烴銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、單硬脂酸甘油酯等；親水性聚合物，如：聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等；聚山梨酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油；等。

等張劑之較佳實例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖等。

緩衝劑之較佳實例包括磷酸鹽緩衝劑、乙酸鹽緩衝劑、碳酸鹽緩衝劑、檸檬酸鹽緩衝劑等。

緩解劑之較佳實例包括苯甲醇等。

防腐劑之較佳實例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。

抗氧化劑之較佳實例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等。

著色劑之較佳實例包括水溶性食用焦油色素(例如：食用色素，如：食用色素紅色2與3號、食用色素黃色4與5號、食用色素藍色1與2號等)、水不可溶色澱色素(例如：上述水溶性食用焦油色素之鋁鹽)、天然色素(例如：β-胡蘿蔔素、葉綠素、紅色氧化鐵)等。

甜味劑之較佳實例包括糖精鈉、甘草酸二鉀、阿斯巴甜、甜菊等。

上述醫藥組成物之劑型為例如：口服劑，如：錠劑(包括糖衣錠、膜衣錠、舌下錠與口中崩解錠)、膠囊(包括軟膠囊與微膠囊)、粒劑、粉劑、片劑、糖漿、乳液、懸浮液、薄膜(例如：口中崩解性薄膜)等；或非經腸式劑，如：注射劑(例如：皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹膜內注射劑、點滴輸液)、外用製劑(例如：穿皮式製劑、軟膏)、栓劑(例如：直腸栓劑、***栓劑)、丸劑、鼻用製劑、肺用製劑(吸入劑)、眼用製劑等；等。此等劑型可由經口或非經腸式(例如：局部、直腸、靜脈內投藥等)途徑安全投藥。

此等製劑可為控制釋放製劑，如：快速釋放製劑與持續釋放製劑(例如：持續釋放微膠囊)。

醫藥組成物可依據醫藥製劑領域中常用之方法製備，如：說明於日本藥典(Japan Pharmacopoeia)等之方法。製劑之明確製法係詳細說明如下。

雖然醫藥組成物中本發明化合物之含量係依劑型而異，但本發明化合物等之劑量為例如：約0.1至100重量%。

本發明化合物具有優異之GK活化作用，因而可用為預防或治療哺乳動物(例如：人類、牛、馬、狗、貓、猴子、小鼠、大鼠，明確言之人類)之多種不同疾病的藥劑。此外，由於本發明化合物具有選擇性GK活化作用，因此其展現低毒性(例如：急性毒性、慢性毒性、心臟毒性、致癌性、遺傳毒性)，以致副作用較低。

本發明化合物可使用為預防或治療糖尿病之藥劑(例如：1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥胖糖尿病等)；預防或治療肥胖症之藥劑；預防或治療高血脂症之藥劑(例如：高血三酸甘油脂症、高血膽固醇症、低血HDL症、餐後高血脂症等)；預防或治療動脈硬化之藥劑；預防或治療葡萄糖耐量異常[IGT]之藥劑；與防止葡萄糖耐量異常發展成糖尿病之藥劑。

糖尿病之診斷標準可參見日本糖尿病學會於1999年所報告之最新診斷標準。

依據此報告，糖尿病為一種出現下列任一種症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於126mg/dl，75克口服葡萄糖耐量試驗(75g OGTT)2小時血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於200mg/dl，以及非空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。未出現上述糖尿病症狀，但不同於“空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)低於110mg/dl或75克口服葡萄糖耐量試驗(75g OGTT)2小時血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)低於140mg/dl”(正常型)之症狀稱為“邊緣型”。

此外，ADA(美國糖尿病學會)及WHO亦提出糖尿病之最新診斷標準。

依據此等報告，糖尿病為一種出現下列症狀之病症：空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於126mg/dl或75克口服葡萄糖耐量試驗2小時血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於200mg/dl。

依據上述ADA及WHO之報告，葡萄糖耐量異常為一種出現下列症狀之病症：75克口服葡萄糖耐量試驗2小時血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於140mg/dl，但低於200mg/dl。依據ADA之報告，出現空腹血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於100mg/dl但低於126mg/dl之症狀稱為IFG(空腹葡萄糖異常)。依據WHO之報告，IFG(空腹葡萄糖異常)中，出現75克口服葡萄糖耐量試驗2小時血中葡萄糖濃度(靜脈內血漿中葡萄糖濃度)不低於110mg/dl，但低於126mg/dl之症狀的病症稱為IFG(空腹血糖異常)。

本發明化合物亦可使用為預防或治療依據上述最新診斷標準所判定之糖尿病、邊緣型、葡萄糖耐量異常、IFG(空腹葡萄糖異常)與IFG(空腹血糖異常)的藥劑。此外，本發明化合物可防止邊緣型、葡萄糖耐量異常、IFG(空腹葡萄糖異常)或IFG(空腹血糖異常)發展成糖尿病。

本發明化合物亦可用為預防或治療例如：糖尿病併發症[例如：神經病變、腎病變、視網膜病變、白內障、大血管病變、骨質減少症、高滲壓糖尿病性昏迷、感染性疾病(例如：呼吸道感染、尿道感染、胃腸道感染、皮膚軟組織感染、下肢感染)、糖尿病性腳損傷(例如：壞疽、潰瘍)、口乾症、聽覺遲鈍、腦血管病變、周邊血液循環病變、糖尿病性下痢]、肥胖症、骨質疏鬆症、惡病質(例如：癌性惡病質、結核性惡病質、糖尿病性惡病質、血液疾病惡病質、內分泌疾病惡病質、感染性疾病惡病質或因後天免疫缺乏症候群引起之惡病質)、脂肪肝、高血壓、多囊性卵巢症候群、腎臟疾病(例如：糖尿病性腎病變、腎絲球性腎炎、腎絲球硬化、腎病症候群、高血壓腎硬化、末期腎臟病、腎盂腎炎、腎盂積水)、肌肉營養不良、心肌梗塞、狹心症、腦血管意外(例如：腦梗塞、腦中風)、糖代謝異常、脂質代謝異常、胰島素阻抗症候群、X症候群、代謝症候群(依據上述WHO之報告，係指同時併發2型糖尿病、葡萄糖耐量異常與胰島素阻抗中之至少一種以及肥胖症、脂質代謝異常、高血壓與微量蛋白尿中之至少兩種)、庫興氏症候群(Cushing’s syndrome)、高胰島素血症、高胰島素血症所誘發之感官病變、腫瘤(例如：白血病、乳癌、攝護腺癌、皮膚癌)、刺激性腸部症候群、急性或慢性下痢、炎症(例如：慢性類風濕性關節炎、變形性脊椎炎、骨關節炎、腰痛、痛風、手術後或創傷發炎、腫脹、神經痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精性脂肪性肝炎)、肺炎、胰臟炎、發炎性腸部疾病、潰瘍性結腸炎、胃黏膜傷害(包括因阿斯匹靈引起之胃黏膜傷害)、內臟脂肪症候群、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、腦血管性癡呆症、抑鬱症等之藥劑。

本發明化合物亦可用於改善胰島素阻抗、促進或提高胰島素分泌、降低內臟脂肪、壓抑內臟脂肪累積、改善糖代謝、改善脂質代謝(包括抑制氧化性LDL產生、改善脂蛋白代謝、降低血液殘留)、改善冠狀動脈代謝、預防或治療心血管併發症、預防或治療心臟衰竭併發症、預防或治療不***、預防或治療多毛症、預防與治療血中雄性素過多症、改善胰臟(β細胞)功能、胰臟(β細胞)再生、促進胰臟(β細胞)再生等。

本發明化合物亦可用於後續預防與阻止上述多種疾病之發展(例如：心血管問題，如：心肌梗塞等)。

本發明化合物特別適用為預防或治療2型糖尿病、肥胖性糖尿病等之藥劑。

雖然本發明化合物之劑量會隨投藥對象、投藥途徑、目標疾病、病症等決定，但若例如經口投藥給糖尿病成年患者時，本發明化合物於單一劑量中之投藥劑量通常為約0.01至100毫克/公斤體重，較佳為0.05至30毫克/公斤體重，更佳為0.1至10毫克/公斤體重。此劑量係依需要，一天投藥1至3次。

本發明化合物可與下述藥物併用，例如：糖尿病治療劑、糖尿病併發症治療劑、高血脂症治療劑、抗高血壓劑、抗肥胖劑、利尿劑、化療劑、免疫治療劑、抗血栓劑、骨質疏鬆症治療劑、抗癡呆劑、***功能障礙之改善劑、頻尿或尿失禁之治療劑、排尿困難之治療劑等(下文中稱為組合藥物)。在此情況下，本發明化合物與組合藥物之投藥時間並沒有限制。其等可能同時投藥給投藥對象或以交錯方式投藥。此外，本發明化合物與組合藥物可呈兩種分別包含活性成分之製劑投藥，或可呈同時包含兩種活性成分之單一製劑投藥。

組合藥物之劑量可依臨床使用之劑量適當決定。本發明化合物與組合藥物之比例可依投藥對象、投藥途徑、目標疾病、病症、組合等適當決定。當例如投藥對象為人類時，組合藥物之使用量為每一重量份本發明化合物使用0.01至100重量份。

糖尿病之治療劑的實例包括：胰島素製劑(例如：自牛或豬之胰臟中萃取之動物胰島素製劑；採用大腸桿菌(Escherichia coli )或酵母基因合成之人類胰島素製劑；鋅胰島素；魚精蛋白鋅胰島素；胰島素之片段或衍生物(例如：INS-1)、口服胰島素製劑)、胰島素敏化劑(例如：皮格塔松(pioglitazone)或其鹽(較佳為鹽酸鹽)、洛格塔松(rosiglitazone)或其鹽(較佳為馬來酸鹽)、特利塔索(Tesaglitazar)、拉利塔索(Ragaglitazar)、牧利塔索(Muraglitazar)、依利塔松(Edaglitazone)、美塔利索(Metaglidasen)、納利塔索(Naveglitazar)、AMG-131、THR-0921)、α-葡萄糖苷酶抑制劑(例如：弗格布斯(voglibose)、阿卡布斯(acarbose)、米格利特(miglitol)、恩格利特(emiglitate))、雙胍類(例如：二甲雙胍(metformin)、丁雙胍(buformin)或其鹽類(例如：鹽酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽))、促胰島素分泌劑[磺醯脲(例如：特本醯胺(tolbutamide)、格本醯胺(glibenclamide)、格賽(gliclazide)、氯丙醯胺(chlorpropamide)、特賽醯胺(tolazamide)、乙醯己醯胺(acetohexamide)、糖普醯胺(glyclopyramide)、格皮理得(glimepiride)、格比賽得(glipizide)、格佈唑(glybuzole))、拉普格林奈(repaglinide)、納格奈(nateglide)、米格奈(mitiglinide)或其鈣鹽水合物]、二肽基肽酶IV抑制劑(例如：阿格利平(Alogliptin)或其鹽(以苯甲酸鹽較佳)、維格利平(Vildagliptin)、西塔利平(Sitagliptin)、賽格利平(Saxagliptin)、T-6666、TS-021)、β3促效劑(例如：AJ-9677)、葡萄糖依賴型促胰島素分泌劑(例如：TAK-875)、GPR40促效劑(例如：說明於WO2006083781A1與US 2007/0265332A1之化合物)、GPR119促效劑(例如：MBX-2982、PSN-821、APD-668)、GLP-1受體促效劑[例如：GLP-1、GLP-1MR劑、NN-2211、AC-2993(艾塞那肽-4(exendin-4))、BIM-51077、Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH₂ 、CJC-1131]、澱粉狀蛋白質(amylin)促效劑(例如：普利肽(pramlintide))、磷酸酪胺酸磷酸酶抑制劑(例如：釩酸鈉)、葡萄糖生成作用抑制劑(例如：肝醣磷酸化酶抑制劑、葡萄糖-6-磷酸酶抑制劑、升糖素拮抗劑)、SGLT(鈉-葡萄糖共同運輸劑)抑制劑(例如：T-1095)、11β-羥基類固醇去氫酶抑制劑(例如：BVT-3498、達帕利弗辛(dapagliflozin)、利莫利弗辛(remogliflozin))、脂締素(adiponectin)或其促效劑、IKK抑制劑(例如：AS-2868)、改善瘦體素阻抗之藥物、生長激素釋放抑制因子受體促效劑、葡萄糖激酶活化劑(例如：Ro-28-1675)、GIP(葡萄糖依賴型促胰島素肽)等。

糖尿病併發症之治療劑的實例包括醛糖還原酶抑制劑(例如：特洛抑制劑(Tolrestat)、依帕抑制劑(Epalrestat)、森納抑制劑(Zenarestat)、索普抑制劑(Zopolrestat)、明納抑制劑(Minalrestat)、菲達抑制劑(Fidarestat)、CT-112、阮利斯特(ranirestat)(AS-3201))、神經營養因子與其促進藥物(例如：NGF、NT-3、BDNF、神經營養素生產-分泌促進劑，其說明於WO01/14372(例如：4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑))、神經再生促進劑(例如：Y-128)、PKC抑制劑(例如：洛新斯靈(ruboxistaurin)甲磺酸鹽)、AGE抑制劑(例如：ALT-946、皮美啶(pimagedine)、N-苯甲醯甲基噻唑鎓溴化物(ALT-766)、ALT-711、EXO-226、吡哚靈(Pyridorin)、吡哆胺(Pyridoxamine))、活性氧清除劑(例如：硫辛酸)、腦血管擴張劑(例如：特普瑞(tiapride)、美樂汀(mexiletine))、生長素釋放因子受體促效劑(BIM23190)、細胞凋亡訊號調節激酶-1(ASK-1)抑制劑等。

高血脂症治療劑之實例包括HMG-CoA還原酶抑制劑(例如：普瓦抑制素(pravastatin)、辛瓦抑制素(simvastatin)、洛瓦抑制素(lovastatin)、亞特瓦抑制素(atorvastatin)、弗瓦抑制素(fluvastatin)、皮特抑制素(pitavastatin)、斯瓦抑制素(rosuvastatin)與其鹽類(例如：鈉鹽、鈣鹽))、鯊烯合成酶抑制劑(樂快斯特(lapaquistat)或其鹽(以乙酸鹽較佳)、袪脂抑制劑(fibrate)化合物(例如：苯袪脂抑制劑(bezafibrate)、克洛袪脂抑制劑(clofibrate)、辛弗袪脂抑制劑(simfibrate)、克諾袪脂抑制劑(clinofibrate))、ACAT抑制劑(例如：亞辛美(Avasimibe)、抑弗美(Eflucimibe))、陰離子交換樹脂(例如：考來烯胺(colestyramine))、普羅布考(probucol)、菸鹼酸藥物(例如：尼克莫(nicomol)、尼賽特洛(niceritrol))、二十碳五烯酸乙酯、植物固醇(例如：大豆固醇、γ-穀維素)等。

抗高血壓劑之實例包括血管收縮素轉化酵素抑制劑(例如：卡特利(captopril)、安拉普(enalapril)、狄拉普(delapril))、血管收縮素II擷抗劑(例如：甘達斯丹(candesartan cilexetil)、咯斯丹(losartan)、抑普斯丹(eprosartan)、法斯丹(valsartah)、特美斯丹(telmisartan)、抑斯丹(irbesartan)、塔索斯丹(tasosartan)、1-[[2’-(2,5-二氫-5-側氧基-4H-1,2,4-二唑-3-基)聯苯-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸)、鈣離子拮抗劑(例如：曼得平(manidipine)、吩得平(nifedipine)、默得平(amlodipine)、抑得平(efonidipine)、尼克得平(nicardipine))、鉀離子通道開啟劑(例如：利克馬靈(levcromakalim)、L-27152、AL 0671、NIP-121)、克尼定(clonidine)等。

抗肥胖劑之實例包括作用於中樞神經系統之抗肥胖劑(例如：狄吩弗胺(dexfenfluramine)、弗氛胺(fenfluramine)、吩特明(phentermine)、希特胺(sibutramine)、安普蒙(amfepramone)、狄噻胺(dexamphetamine)、麻辛得(mazindol)、苯基丙醇胺、克苯利(clobenzorex)；MCH受體拮抗劑(例如：SB-568849；SNAP-7941；說明於WO01/82925與WO01/87834中之化合物)；神經肽Y拮抗劑(例如：CP-422935)；***鹼受體拮抗劑(例如：SR-141716、SR-147778)；飢餓素(ghrelin)拮抗劑；胰脂酶抑制劑(例如：羅氏鮮(orlistat)、ATL-962)、β3促效劑(例如：AJ-9677)、胜肽類降食慾劑(例如：瘦體素、CNTF(睫狀神經營養因子))、膽囊收縮素促效劑(例如：靈特利(lintitript)、FPL-15849)、攝食抑制劑(例如：P-57)等。

利尿劑之實例包括黃嘌呤衍生物(例如：水楊酸鈉與可可鹼鈉、水楊酸鈣與可可鹼鈣)、噻類(thiazide)製劑(例如：乙噻(ethiazide)、環戊噻(cyclopenthiazide)、三氯甲基噻(trichloromethiazide)、氫氯噻(hydrochlorothiazide)、氫氟噻(hydroflumethiazide)、苯甲基氫氯噻(benzylhydrochlorothiazide)、戊氟噻(penflutizide)、聚噻(polythiazide)、甲基氯噻(methyclothiazide))、抗醛固酮製劑(例如：螺旋內酯固醇(spironolactone)、胺苯蝶啶(triamterene))、碳酸鹽脫水酶抑制劑(例如：乙醯唑醯胺(acetazolamide))、氯苯磺醯胺製劑(例如：氯塔酮(chlortalidone)、美弗賽(mefruside)、印達醯胺(indapamide))、阿佐噻米(azosemide)、異色普(isosorbide)、伊塔酸(etacrynic acid)、普丹奈(piretanide)、布丹奈(bumetanide)、弗色胺(furosemide)等。

化療劑之實例包括烷化劑(例如：環磷醯胺(cyclophosphamide)、抑弗醯胺(ifosfamide))、代謝拮抗劑(例如：胺甲蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶或其衍生物)、抗腫瘤抗生素(例如：絲裂黴素(mitomycin)、亞德理亞黴素(adriamycin))、植物衍生之抗腫瘤劑(例如：長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、紫杉醇(Taxol))、順鉑(cisplatin)、碳鉑(carboplatin)、抑特賽(etoposide)等。其中，以5-氟尿嘧啶衍生物之弗特隆(Furtulon)或新弗特隆(NeoFurtulon)等較佳。

免疫治療劑之實例包括微生物或細菌性成分(例如：胞壁醯基二肽(muramyl dipeptide)衍生物、比班尼(Picibanil))、具有加強免疫活性之多醣(例如：香菇多醣(lentinan)、西佐糖(schizophyllan)、雲芝多醣(krestin))、利用遺傳工程技術得到之細胞激素(例如：干擾素、間白素(IL))、群落刺激因子(例如：粒細胞群落刺激因子、促紅血球生成素)等，較佳為間白素，如：IL-1、IL-2、IL-12等。

抗血栓劑之實例包括肝素(例如：肝素鈉、肝素鈣、達普林(dalteparin)鈉)、丙酮芐羥香豆素(warfarin)(例如：丙酮芐羥香豆素鉀)、抗凝血酶藥物(例如：亞拉格本(aragatroban))、血栓溶解劑(例如：尿激酶(urokinase)、替索激酶(tisokinase)、阿替普酶(alteplase)、奈普激酶(nateplase)、蒙普激酶(monteplase)、本米激酶(pamiteplase))、血小板凝集抑制劑(例如：狄克啶(ticlopidine)鹽酸鹽、西咯唑(cilostazol)、二十碳五烯酸乙酯、布拉斯特鈉(beraprost sodium)、沙普格(sarpogrelate)鹽酸鹽)等。

骨質疏鬆症之治療劑的實例包括α-骨化醇(alfacalcidol)、骨化三醇(calcitriol)、抑特寧(elcatonin)、鮭魚降鈣素(calcitonin salmon)、雌三醇(estriol)、抑普黃酮(ipriflavone)、利塞磷酸二鈉(risedronate disodium)、帕米酸二鈉(pamidronate disodium)、亞忍卓酸(alendronate)鈉水合物、英康卓忍酸(incadronate)二鈉等。

抗癡呆劑之實例包括他克林(tacrine)、丹普齊(donepezil)、理法斯明(rivastigmine)、加蘭他敏(galanthamine)等。

***功能障礙之改善劑的實例包括阿朴嗎啡(apomorphine)、希丹菲(sildenafil)檸檬酸鹽等。

頻尿或尿失禁之治療劑的實例包括黃酮派酯(flavoxate)鹽酸鹽、羥丁寧(oxybutynin)鹽酸鹽、普咯菲林(propiverine)鹽酸鹽等。

排尿困難之治療劑的實例包括乙醯基膽鹼酯酶抑制劑(例如：狄斯明(distigmine))等。

此外，在動物模式及臨床上已確定之具有改善惡病質作用的藥物可述及例如：環氧化酶抑制劑(例如：吲哚美辛(indometacin))、黃體酮衍生物(例如：甲地孕酮(megesterol)乙酸鹽)、類皮質糖(glucosteroid)(例如：地塞美松(dexamethasone))、甲氧氯普胺(metoclopramide)藥劑、四氫***酚藥劑、脂肪代謝改善藥劑(例如：二十碳五烯酸)、生長激素、IGF-1或抗誘發惡病質因子之抗體，如：TNF-α、LIF、IL-6、抑瘤素M(oncostatin M)等，其可與本發明化合物組合使用。

組合藥物較佳為胰島素製劑、胰島素敏化劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、雙胍、促胰島素分泌劑(較佳為磺醯脲)等。

可依適當組合使用上述兩種或更多種組合藥物。

當本發明化合物與組合藥物組合使用時，可考量此等藥物之抗衡作用，將其用量縮減至安全範圍內。特定言之，胰島素敏化劑、促胰島素分泌劑(較佳為磺醯脲)與雙胍之劑量可低於正常劑量。因此，可安全地避免此等藥劑可能引起之副作用。此外，糖尿病併發症之治療劑、高血脂之治療劑與抗高血壓劑之劑量亦可降低，藉以有效避免此等藥劑可能引起之副作用。

化合物(I)可依據例如：下列反應圖1、2、3或4所示方法製造。

其中R⁶ 、R^6' 與R^6" 分別獨立為氫原子、可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_6-14 芳基；R⁷ 、R⁸ 、R⁹ 與R¹⁰ 分別獨立為氫原子或上述B環之“取代基”；且其他代號均如上述定義。

R⁶ 、R^6' 或R^6" 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”的實例包括彼等類似於R² 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”者，且以甲基與乙基較佳。

R⁶ 、R^6' 或R^6" 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”的實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”者，且以苯基與4-甲氧基苯基較佳。

化合物(I-B)可由化合物(2)依據Angew. Chem.,Int. Ed.,2003,vol. 42,p. 83；Tetrahedron,1999,vol. 55,p. 10271等說明之方法製造。

此反應係藉由將化合物(2)與三苯基膦氧化物及三氟甲磺酸酐或五氯化磷反應而進行。

此反應不使用溶劑進行或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；腈類，如：乙腈、丙腈等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

三苯基膦氧化物之用量通常為每1莫耳化合物(2)使用1至10莫耳，較佳為1至6莫耳。

三氟甲磺酸酐或五氯化磷之用量通常為每1莫耳化合物(2)使用1至10莫耳，較佳為1至6莫耳。

反應溫度通常為-70℃至100℃，較佳為-30℃至60℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為0.5至6小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(2)可例如：依據下述反應圖5所示方法或其類似方法製備。

其中G為硝基、可視需要受保護之胺基或可視需要受保護之羥基；X¹ 為鹵原子；R²² 為上述R¹ 與R² 中之任一者；當R²² 為R¹ 時，W²² 為W¹ ，或當R²² 為R² 時，W²² 為W² ；當R²² 為R¹ 時，W²³ 為W² ，或當R²² 為R² 時，W²³ 為W¹ ；E為羥基或脫離基(leaving group)；且其他代號如上述定義。

E之“脫離基”的實例包括鹵原子；可視需要鹵化之C_1-6 烷基磺醯基氧基(例如：甲磺醯基氧基、乙磺醯基氧基、三氯甲磺醯基氧基、三氟甲磺醯基氧基)；C_6-10 芳基磺醯基氧基，其可視需要具有1至3個選自下列之取代基：C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基與硝基(例如：苯基磺醯基氧基、間硝基苯基磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基)；C_1-6 烷氧基磺醯基氧基；C_6-10 芳基氧基磺醯基氧基等。

G之“可視需要受保護之胺基”中的胺基之保護基的實例包括彼等如下述者。

G之“可視需要受保護之羥基”中的羥基之保護基的實例包括彼等如下述者。

化合物(3)之製法可由化合物(1)使用鹵化劑，依據本身已知方法(例如：說明於“Jikken Kagaku Koza(化學實驗法(Experimental Chemistry Course))”，第4版,vol. 19,p. 424至467)之方法或其類似方法進行鹵化。

鹵化劑之實例包括N-氯琥珀醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、碘、苯甲基三甲基銨二氯碘酸鹽等。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等；有機酸類，如：乙酸、甲酸等；醚類，如：1,4-二烷、四氫呋喃、***、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等；酯類，如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯、乙酸第三丁酯等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，如：正己烷、苯、甲苯等；醯胺類，如：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；亞碸類，如：二甲亞碸等；環丁碸；六甲基磷酸三胺(hexamethylphosphoramide)；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

鹵化劑之用量通常為每1莫耳化合物(1)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10℃至100℃。

反應時間通常為0.5至24小時，較佳為1至20小時。

化合物(3-2)之製法可由化合物(3)與化合物(3-1)於金屬試劑之存在下，依據本身已知方法(例如：說明於Synthesis,2005,p. 1706；Organic Letters,2003,p. 3843等之方法)或其類似方法反應。

用於此反應之金屬試劑的實例包括鈀試劑，如：乙酸鈀(II)、二氯雙(三苯基膦)鈀(II)、肆(三苯基膦)鈀(0)等；銅試劑，如：碘化亞銅(I)、(1,10-菲囉啉)雙(三苯基膦)銅(I)硝酸鹽等；等。其可依適當比例混合使用。

此反應之產量可藉由在鹼之共存在下進行而改善。鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，如：氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；鹼金屬磷酸鹽，如：磷酸鉀、磷酸鈉等；鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；有機鹼類，如：三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等；等。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑之實例包括彼等於上述化合物(3)之製法中所例舉者。此外，可使用上述有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶等作為溶劑。

化合物(3-1)之用量通常為每1莫耳化合物(3)使用1至5莫耳，較佳為1至3莫耳。

金屬試劑之用量通常為每1莫耳化合物(3)使用0.05至3莫耳，較佳為0.1至1莫耳。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(3)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至140℃，較佳為-10℃至100℃。

雖然反應時間隨所使用之金屬試劑的種類與用量而定，但通常為0.5至24小時，較佳為1至20小時。

當G為受保護之胺基或受保護之羥基時，若需要，化合物(3-3)可由化合物(3-2)採用一般胜肽化學等之脫除保護基法製備(例如：酸處理法、鹼處理法、催化性還原法等)。

當G為硝基時，化合物(3-3)可由化合物(3-2)使用還原劑還原而製得。

還原劑之實例包括金屬，如：鐵、鋅、錫等；硫化物類，如：二硫亞磺酸鈉(sodium dithonite)等；等。

還原劑之用量宜依還原劑之種類決定。例如：金屬之用量通常為每1莫耳化合物(3-2)使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳，硫化物之用量通常為每1莫耳化合物(3-2)使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳。

此還原反應亦可採用氫化反應進行。此時，可使用例如：觸媒，如：鈀碳、鈀黑、二氧化鉑、阮來鎳(Raney-nickel)、阮來鈷、三氯化鐵等。

觸媒之用量通常為相對於化合物(3-2)之5至1000重量%(wt%)，較佳為約10至300wt%。

該氫化反應亦可使用氫氣或各種不同氫來源進行。氫來源之實例包括甲酸、甲酸銨、甲酸三乙基銨、次膦酸鈉、肼等。

氫來源之用量通常為每1莫耳化合物(3-2)使用1至100莫耳，較佳為1至5莫耳。

該還原反應較佳係在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；有機酸類，如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

雖然反應時間會隨所使用之還原劑與觸媒的種類與用量而變化，但其通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。

反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

化合物(I)之製法可由化合物(3-3)與化合物(19)或化合物(20)反應。

當E為羥基時，此反應係依據本身已知方法進行，例如：說明於Synthesis,1981,p. 1之方法或其類似方法。明確言之，此反應通常是在有機磷化合物與親電子試劑之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。

有機磷化合物之實例包括三苯基膦、三丁基膦等。

親電子試劑之實例包括偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羰基二哌等。

有機磷化合物與親電子試劑之較佳用量分別為每1莫耳化合物(3-3)使用1至5莫耳。

化合物(19)或化合物(20)之用量通常為每1莫耳化合物(3-3)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、四氫呋喃、二烷等；鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類，如：二甲亞碸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

反應溫度通常為-50至150℃，較佳為-10至100℃。

反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

當E為脫離基時，此反應係於鹼之存在下，依據習知方法進行。

鹼之實例包括無機鹼類，如：氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；胺類，如：吡啶、三乙基胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物，如：氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬烷醇鹽類，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；烷基鋰類，如：正丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等；等。

鹼之較佳用量為每1莫耳化合物(3-3)使用1至5莫耳。

化合物(19)或化合物(20)之用量通常為每1莫耳化合物(3-3)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括芳香烴類，如：苯、甲苯、二甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、二烷、***等；酮類，如：丙酮、2-丁酮等；鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類，如：二甲亞碸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

反應溫度通常為-50至150℃，較佳為-10至100℃。

反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

化合物(I)亦可由化合物(3-3)與烷化劑反應而製得。

烷化劑之實例包括重氮甲烷類似物，如：重氮甲烷、三甲基矽烷基重氮甲烷等；硫酸二烷基酯，如：硫酸二甲酯、硫酸二乙酯等；等。

烷化劑之較佳用量為每1莫耳化合物(3-3)使用1至5莫耳。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括芳香烴類，如：苯、甲苯、二甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、二烷、***等；酮類，如：丙酮、2-丁酮等；腈類，如：乙腈、丙腈等；鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺等；亞碸類，如：二甲亞碸等；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

當使用硫酸二烷基酯等時，該反應可於鹼之存在下進行。鹼之實例包括無機鹼類，如：氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸銫等；胺類，如：吡啶、三乙基胺、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯等；金屬氫化物，如：氫化鉀、氫化鈉等；鹼金屬烷醇鹽類，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；烷基鋰，如：正丁基鋰、第三丁基鋰、甲基鋰等；等。

鹼之較佳用量為每1莫耳化合物(3-3)使用1至5莫耳。

反應溫度通常為-50至150℃，較佳為-10至120℃。

反應時間通常為0.5至100小時，較佳為1至60小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(1)可依據下述反應圖8所示方法、本身已知方法或其類似方法製備。

使用作為此反應之起始物的化合物(3-1)、化合物(19)與化合物(20)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

其中R¹¹ 、R^11' 、R¹³ 與R¹⁴ 分別獨立為氫原子、或為上述B環之“取代基”；R¹² 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_3-10 環烷基；R¹⁵ 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之芳基；R¹⁶ 與R¹⁷ 分別獨立為氫原子；C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：羧基、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺基與C_1-6 烷基磺醯基；C_3-10 環烷基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺基與C_1-6 烷基磺醯基；C_1-6 烷基磺醯基，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基與胺基；或胺基，其可視需要經選自下列之取代基單取代或二取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基與C_1-6 烷基磺醯基，或R¹⁶ 與R¹⁷ 可視需要組合形成含氮雜環(例如：嗎啉)，其可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、羧基、羥基、C_1-6 烷氧基-羰基、胺基與C_1-6 烷基磺醯基；且其他代號如上述定義。

R¹² 或R¹⁵ 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”的實例包括彼等類似於R² 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”者。

R¹² 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”的實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_3-10 環烷基”者。

R¹⁵ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”的實例包括彼等類似於R¹ 之“可視需要經取代之C_6-14 芳基”者。

化合物(I-B’)可使用化合物(4)分三步驟製得。

第一步驟，可由化合物(4)進行醯胺化反應，得到化合物(5)。

此反應係依據本身已知方法進行，例如：方法(A)，由化合物(4)或其鹽與氨或其鹽直接使用縮合劑(例如：二環己基碳化二亞胺)縮合；或方法(B)，由化合物(4)之羧基的反應性衍生物或其鹽與氨或其鹽適當反應；等。

化合物(4)之羧基的反應性衍生物之實例包括1)酸鹵化物；2)酸疊氮化物；3)與酸形成之混合酸酐(例如：經取代之磷酸酯類，如：二烷基磷酸酯、苯基磷酸酯、二苯基磷酸酯、二苯甲基磷酸酯、鹵化磷酸酯等；二烷基亞磷酸；亞硫酸；硫代硫酸；硫酸；磺酸類，如：甲磺酸等；脂肪族羧酸類，如：甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、特戊酸、戊酸、異戊酸、三氯乙酸等；芳香族羧酸類，如：苯甲酸等)；4)對稱性酸酐；5)與咪唑、4-經取代之咪唑、二甲基吡唑、***或四唑形成之活化醯胺；6)活化酯類，如：氰基甲基酯、甲氧基甲基酯、二甲基亞胺基甲基酯、乙烯基酯、炔丙基酯、對硝基苯基酯、三氯苯基酯、五氯苯基酯、甲磺醯基苯基酯、苯基偶氮基苯基酯、苯基硫基酯、對硝基苯基酯、對甲苯酚基硫基酯、羧基甲基硫基酯、哌喃基酯、吡啶基酯、哌啶基酯、8-喹啉基硫基酯等；7)與N-羥基化合物形成之酯(例如：N,N-二甲基羥基胺、1-羥基-2-(1H)-吡啶酮、N-羥基琥珀醯亞胺、N-羥基酞醯亞胺、1-羥基-1H-苯并***)；等。此等反應性衍生物宜依所使用之化合物(4)的種類決定。

化合物(4)或其羧基之反應性衍生物的鹽之實例包括與鹼形成之鹽，如：鹼金屬鹽類(例如：鈉鹽、鉀鹽等)、鹼土金屬鹽類(例如：鈣鹽、鎂鹽等)、銨鹽類、有機鹼鹽類(例如：三甲基胺鹽、三乙基胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、二環己基胺鹽、N,N-二苯甲基乙二胺鹽等)；等。

氨或其鹽之實例包括氨水、乙酸銨、氯化銨、1-羥基苯并***氨錯合物等。

當使用酸鹵化物作為羧基之反應性衍生物時，該反應係於鹼之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行。

鹼之實例包括鹼金屬，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，如：氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；有機鹼類，如：三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4. 3. 0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2. 2. 2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5. 4. 0]-7-十一烯等；鋰胺化物，如：甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等；等。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

不會負面影響反應之溶劑的實例包括鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、1,4-二烷、***等；乙酸乙酯；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

氨或其鹽之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為0℃至50℃。

反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

當使用混合酸酐作為羧基之反應性衍生物時，該反應係由化合物(4)與氯碳酸酯(例如：氯碳酸甲酯、氯碳酸乙酯、氯碳酸異丁酯等)於鹼(例如：三乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等)之存在下，於不會負面影響反應之溶劑中進行反應，然後再由所得化合物與氨或其鹽反應。

氯碳酸酯之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至5莫耳，較佳為1至3莫耳。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

氨或其鹽之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

不會負面影響反應之溶劑的實例包括鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、1,4-二烷、***等；乙酸乙酯；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

反應溫度通常為-30℃至100℃。

反應時間通常為0.5至20小時。

當化合物(4)呈游離酸或其鹽之形式使用時，該反應係於對反應呈惰性之溶劑中，於習用之縮合劑的存在下進行，如：碳化二亞胺(例如：N,N’-二環己基碳化二亞胺、N-環己基-N’-嗎啉基乙基碳化二亞胺、N-環己基-N’-(4-二乙基胺基環己基)碳化二亞胺、N,N’-二乙基碳化二亞胺、N,N’-二異丙基碳化二亞胺、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺等)、N,N’-羰基雙(2-甲基咪唑)、磷酸三烷基酯、聚磷酸酯(例如：聚磷酸乙酯、聚磷酸異丙酯等)、磷醯氯、二苯基磷醯基疊氮化物、亞硫醯氯、草醯氯、鹵甲酸低碳數烷基酯(例如：氯甲酸乙酯、氯甲酸異丙酯等)、三苯基膦、N-羥基苯并***、1-(對氯苯磺醯基氧基)-6-氯-1H-苯并***、菲斯邁試劑(Vilsmeier-reagent)(由N,N’-二甲基甲醯胺與亞硫醯氯、碳醯氯、氯甲酸三氯甲酯、磷醯氯等反應製得)等。

縮合劑之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至5莫耳，較佳為1至3莫耳。

氨或其鹽之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。鹼之實例包括三乙基胺、N-甲基嗎啉、N,N-二甲基苯胺、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀等。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

不會負面影響反應之溶劑的實例包括鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、1,4-二烷、***等；乙酸乙酯；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為0℃至60℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

當使用酸疊氮化物、對稱性酸酐、活化醯胺、活化酯、與N-羥基化合物形成之酯等作為羧基之反應性衍生物時，該反應可依本身已知方法進行。

使用作為此反應之起始物的化合物(4)可依下述反應圖6所示方法或其類似方法製備。

第二步驟中，化合物(6)可由化合物(5)與脫水劑反應製得。

脫水劑之實例包括乙酸酐、三氟乙酸酐、五氧化二磷、五氯化磷、磷醯氯、亞硫醯氯、草醯氯、1,3-二環己基碳化二亞胺、氰尿醯氯(cyanuric chloride)等。

若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。鹼之實例包括有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等；無機鹼類，如：碳酸鈉、碳酸鉀等；等。

此反應可不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑之實例包括鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、二烷、***等；酯類，如：乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯、乙酸第三丁酯等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；亞碸類，如：二甲亞碸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

脫水劑與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(5)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為-10℃至100℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

第三步驟中，可由化合物(6)製備化合物(I-B’)。

此反應係藉由使化合物(6)與化合物(7)依據Eur. J. Med. Chem.,1993,vol.28,p.29說明之方法反應而進行。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，如：1,4-二烷、四氫呋喃、***、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等；酯類，如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；烴類，如：正己烷、苯、甲苯等；腈類，如：乙腈、丙腈等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

若需要時，此反應可於酸之存在下進行。酸之實例包括礦物酸類，如：鹽酸、硫酸等；路易士酸類(Lewis acids)，如：三鹵化硼(例如：三氯化硼、三氟化硼)、四鹵化鈦(例如：四氯化鈦、四溴化鈦)、鹵化鋁(例如：氯化鋁、溴化鋁)等；有機酸類，如：乙酸、甲酸、三氟乙酸等；等。

化合物(7)與酸之用量通常為每1莫耳化合物(6)分別使用0.1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至120℃，較佳為0℃至100℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(7)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(I-C)可使用化合物(5)，分兩步驟製備。

第一步驟中，化合物(8)之製法可由化合物(5)與五硫化二磷或勞森試劑(Lawesson’s reagent)反應。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；鹼類，如：吡啶、N,N-二甲基苯胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

五硫化二磷或或勞森試劑之用量通常為每1莫耳化合物(5)使用0.5至10莫耳，較佳為0.5至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至140℃，較佳為-10℃至120℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

第二步驟中，化合物(I-C)之製法可由化合物(8)與化合物(9)，於化合物(10)之存在下反應。此反應係依據J. Org. Chem.,2002,vol. 67,p. 4595說明之方法進行。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

化合物(9)之用量通常為每1莫耳化合物(8)使用1至10莫耳，較佳為1至4莫耳。

化合物(10)之用量通常為每1莫耳化合物(8)使用0.1至10莫耳，較佳為0.1至4莫耳。

反應溫度通常為-30℃至140℃，較佳為-10℃至120℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(9)與(10)可依本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(I-D)可由化合物(I-C)進行還原反應製得。

用於此反應之還原劑的實例包括金屬氫化物，如：氫化鋁、二異丁基鋁氫化物、三丁基錫氫化物等；金屬氫錯合物化合物，如：氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、硼氫化鈣等；硼烷錯合物，如：硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲硫錯合物等；烷基硼烷類，如：第三己基硼烷(thexylborane)、二(第二異戊基)硼烷(disiamylborane)等；二硼烷；等。

還原劑之用量宜依還原劑種類決定。例如：金屬氫化物或金屬氫錯合物之用量為每1莫耳化合物(I-C)使用0.25至10莫耳，較佳為0.5至5莫耳；而硼烷錯合物、烷基硼烷或二硼烷之用量為每1莫耳化合物(I-C)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

該還原反應宜於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；有機酸類，如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

雖然反應時間會隨所使用之還原劑的種類與用量而變化，但其通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

化合物(I-E)可由化合物(I-C)進行水解反應製得。該水解反應係使用酸或鹼，依據習知方法製備。

酸之實例包括礦物酸類，如：鹽酸、硫酸等；路易士酸類，如：三氯化硼、三溴化硼、三氯化鋁、三溴化鋁等；有機酸類，如：三氟乙酸、對甲苯磺酸等；等。路易士酸可與硫醇(例如：乙硫醇)或硫化物(例如：二甲硫)組合使用。

鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；有機鹼類，如：三乙基胺、咪唑、甲脒等；等。

酸或鹼之用量通常為每1莫耳化合物(I-C)使用約0.5至10莫耳，較佳為約0.5至6莫耳。

該水解反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、丙醇等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；有機酸類，如：甲酸、乙酸等；醚類，如：四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈類，如：乙腈、丙腈等；酮類，如：丙酮、甲基乙基酮等；亞碸類，如：二甲亞碸等；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

反應時間通常為10分鐘至60小時，較佳為10分鐘至12小時。反應溫度通常為-10至200℃，較佳為0至120℃。

化合物(I-F)之製法可由化合物(I-E)或其羧基之反應性衍生物或其鹽與化合物(11)反應。

化合物(I-E)的羧基之反應性衍生物的實例包括彼等如反應圖3中由化合物(4)製備化合物(5)之反應所例舉者。

此反應係依反應圖3中，由化合物(4)製備化合物(5)之相同反應方式進行。

化合物(11)之用量通常為每1莫耳化合物(I-E)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為0℃至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(11)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

其中R¹⁸ 為可視需要經取代之C_1-6 烷基或可視需要經取代之C_1-6 烷氧基；R¹⁹ 為C_1-6 烷基，其可視需要經1至3個鹵原子取代；L¹ 為脫離基；且其他代號如上述定義。

L¹ 之“脫離基”的實例包括彼等如上述E所例舉者。

化合物(I-G)之製法可由化合物(8)與化合物(12)反應。

若需要時，此反應可於酸或鹼之存在下進行。

酸之實例包括礦物酸類，如：鹽酸、硫酸等；路易士酸類，如：三鹵化硼(例如：三氯化硼、三氟化硼)、四鹵化鈦(例如：四氯化鈦、四溴化鈦)、鹵化鋁(例如：氯化鋁、溴化鋁)等；有機酸類，如：乙酸、甲酸、三氟乙酸等；等。

鹼之實例包括有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等；無機鹼類，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

當使用酸時，化合物(12)與酸之用量通常為每1莫耳化合物(8)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(8)、化合物(12)與酸的種類及用量而變化，但通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

當使用鹼時，化合物(12)與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(8)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(8)、化合物(12)與鹼的種類及用量而變化，但通常為1至100小時，較佳為1至50小時。反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。

化合物(12)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(14)可由化合物(4)或其羧基之反應性衍生物或其鹽與化合物(13)反應而製備。

化合物(4)的羧基之反應性衍生物或其鹽包括彼等如反應圖3中由化合物(4)製備化合物(5)之反應所例舉者。

此反應可依反應圖3中由化合物(4)製備化合物(5)之相同反應方式進行。

化合物(14)亦可使用化合物(4)或其羧基之反應性衍生物或其鹽，分兩步驟製備。

第一步驟中，化合物(15)之製法可由化合物(4)或其羧基之反應性衍生物或其鹽與肼或其鹽反應。

羧基化合物(4)之反應性衍生物或其鹽之實例包括彼等如反應圖3中由化合物(4)製備化合物(5)之反應所例舉者。

肼或其鹽之實例包括肼水合物、肼鹽酸鹽、肼硫酸鹽等。

肼或其鹽之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

此反應係依反應圖3中由化合物(4)製備化合物(5)之相同反應方式進行。

第二步驟中，化合物(14)可由化合物(15)與化合物(16)反應製得。

此反應係於不會負面影響反應之溶劑中進行。不會負面影響反應之溶劑的實例包括鹵化烴類，如：氯仿、二氯甲烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；醚類，如：四氫呋喃、二烷、***等；乙酸乙酯；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。鹼之實例包括有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等；無機鹼類，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。

化合物(16)與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(15)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為-10℃至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

化合物(13)與(16)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(I-H)之製法可由化合物(14)與五硫化二磷或勞森試劑反應。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；鹼類，如：吡啶、N,N-二甲基苯胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

五硫化二磷或勞森試劑之用量通常為每1莫耳化合物(14)使用0.5至10莫耳，較佳為0.5至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為-10至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

化合物(2)可依例如下列方法製造。

反應圖5

其中各代號如上述定義。

化合物(2)之製法可由化合物(4)或其羧基之反應性衍生物或其鹽與化合物(17)反應。

羧基化合物(4)之反應性衍生物或其鹽包括彼等如反應圖3中由化合物(4)製造化合物(5)之反應所例舉者。

此反應係依反應圖3中由化合物(4)製造化合物(5)之相同反應方式進行。若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。

化合物(17)之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(4)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為0℃至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

使用作為此反應之起始物的化合物(17)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(4)可依例如下列方法製造。

其中R²¹ 為可視需要經取代之C_1-6 烷基；且其他代號如上述定義。

R²¹ 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”的實例包括彼等類似於R² 之“可視需要經取代之C_1-6 烷基”者。

化合物(4)可使用化合物(18-A)或化合物(18-B)作為起始物，分兩步驟製備。

第一步驟中，化合物(21)可由化合物(18-A)與化合物(19)反應製備。或者，化合物(21)亦可由化合物(18-B)與化合物(20)反應製備。或者，化合物(21)亦可由化合物(18-A)或化合物(18-B)與烷化劑反應製備。此反應係依反應圖2中由化合物(3-3)製備化合物(1)之相同反應方式進行。

第二步驟中，化合物(4)可由化合物(21)進行水解反應製備。

此反應係依反應圖3由化合物(I-C)製備化合物(I-E)之相同反應方式進行。

作為此反應之起始物的化合物(19)與(20)可依本身已知方法或其類似方法製備。

作為此反應之起始物的化合物(18-A)或化合物(18-B)可依例如下列方法製造。

其中H-X為礦物酸，如：鹽酸、硫酸等，或有機酸，如：乙酸、甲酸、三氟乙酸等，及各代號如上述定義。

化合物(25)可由化合物(26)與化合物(27)反應製備。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

可利用酸觸媒促進該反應。酸觸媒之實例包括礦物酸類，如：鹽酸、硫酸等；路易士酸類，如：三鹵化硼(例如：三氯化硼、三氟化硼)、四鹵化鈦(例如：四氯化鈦、四溴化鈦)、鹵化鋁(例如：氯化鋁、溴化鋁)等；有機酸類，如：乙酸、甲酸、三氟乙酸等；等。

化合物(27)與酸觸媒之用量通常為每1莫耳化合物(26)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(26)、化合物(27)與酸觸媒的種類及用量而變化，但通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

化合物(25)亦可由化合物(1)進行亞普-克林曼(Japp-Klingemann)反應製備[Org. Reactions,1959,vol. 10,p. 143；J. Chem. Soc.,1927,page 1]。

此反應係由化合物(23)(其係由化合物(1)與酸(H-X)及亞硝酸鈉，依據本身已知方法反應而製備)與化合物(24)，於鹼之存在下反應。

鹼之實例包括鹼金屬氫氧化物，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，如：氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；有機鹼類，如：三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等；等。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等；醚類，如：1,4-二烷、四氫呋喃、***、二苯基醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、三氯乙烯、氯苯、1,2-二氯苯等；烴類，如：正己烷、苯、甲苯、二甲苯等；醯胺類，如：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；水；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

化合物(24)之用量通常為每1莫耳化合物(23)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(23)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

酸(H-X)之用量通常為每1莫耳化合物(1)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳。

亞硝酸鈉之用量通常為每1莫耳化合物(1)使用1至5莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應時間通常為1小時至約100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。

化合物(18-C)可由化合物(25)依費雪方法(Fischer method)[Berichte,1883,vol. 16,p. 2241]製得。

此反應係藉由將化合物(25)與酸加熱而進行。

酸之實例包括氯化鋅、鹽酸、硫酸、乙酸、氟化硼、聚磷酸、五氧化二磷、甲磺酸、甲苯磺酸等。此等酸可依適當比例形成混合物使用。

酸之用量通常為每1莫耳化合物(25)使用0.1至10莫耳，較佳為0.5至3莫耳。

此反應較佳為不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括彼等於化合物(25)之製法中所例舉者。

雖然反應時間會隨所使用之酸的種類及用量而變化，但通常為0.5至100小時，較佳為1至50小時。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為50℃至190℃。

化合物(18-C)亦可由化合物(28)依雷瑟方法(Reissert method)[Berichte,1897,vol. 30,p. 1030]，分兩步驟製得。

第一步驟中，由化合物(28)與化合物(29)於鹼之存在下反應，產生化合物(30)。第二步驟中，由化合物(30)進行還原反應，產生化合物(18-C)。

第一步驟所使用之鹼的實例包括鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀等；等。

此反應較佳為在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括彼等於化合物(25)之製法中所例舉者。

化合物(29)與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(28)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至140℃，較佳為-10℃至110℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1至15小時。

第二步驟中，該還原反應係使用還原劑進行。

還原劑之實例包括金屬，如：鐵、鋅、錫等；硫化物，如：二硫亞磺酸鈉等；等。

還原劑之用量宜依還原劑之種類決定。例如：金屬之用量通常為每1莫耳化合物(30)使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳，硫化物之用量通常為每1莫耳化合物(30)使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳。

該還原反應亦可利用氫化反應進行。此時可使用例如：觸媒，如：鈀碳、鈀黑、二氧化鉑、阮來鎳、阮來鈷、三氯化鐵等。

觸媒之用量通常為相對於化合物(30)之5至1000wt%，較佳為約10至300wt%。

該氫化反應亦可使用氫氣或各種不同氫來源進行。氫來源之實例包括甲酸、甲酸銨、甲酸三乙基銨、次膦酸鈉、肼等。

氫來源之用量通常為每1莫耳化合物(30)使用約1至100莫耳，較佳為約1至5莫耳。

還原反應較佳係在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；有機酸類，如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

雖然反應時間會隨所使用之還原劑與觸媒的種類及用量而變化，但通常為0.5至100小時，較佳為1至50小時。反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。

化合物(18-A)或化合物(18-B)之製法，若需要時，可由化合物(18-C)(其中G為受保護之胺基、受保護之硫基或受保護之羥基)進行胜肽化學等常用之脫除保護基法，如：酸處理法、鹼處理法、催化性還原法等。

化合物(24)、(26)、(27)、(28)與(29)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(1)亦可例如依據下列反應圖所示之方法製備。

其中Y為鹵原子；且其他代號如上述定義。

化合物(1)可使用化合物(31)作為起始物，分兩步驟製備。

第一步驟中，可由化合物(31)與化合物(32)反應製得化合物(33)。

若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。

鹼之實例包括有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等；無機鹼類，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉等；等。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

當使用鹼時，化合物(32)與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(31)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(31)、化合物(32)與鹼的種類及用量而變化，但通常為0.5至100小時，較佳為1至50小時。反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。

第二步驟中，化合物(1)可由化合物(33)進行還原反應製得。

該還原反應係依反應圖7中由化合物(30)製備化合物(18-C)之相同反應方式進行。

作為此反應之起始物的化合物(31)與(32)可依本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(17)亦可例如依據下列方法製備。

其中L² 為脫離基，及其他代號如上述定義。

L² 之“脫離基”的實例包括彼等如上述E所例舉者。

化合物(36)可由化合物(34)依據已知方法[J. Org. Chem. Soc.,1963,vol. 28,1240page；Tetrahedron,2003,vol. 59,page 4979]製得。

此反應係藉由使化合物(34)與化合物(35)及硝基甲烷於鹼之存在下反應而進行。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

鹼之實例包括胺類，如：吡咯啶、哌、嗎啉、乙二胺等；等。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(34)使用0.01至10莫耳，較佳為0.05至2莫耳。

化合物(35)之用量通常為每1莫耳化合物(34)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

硝基甲烷之用量通常為每1莫耳化合物(34)使用1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(34)、化合物(35)、硝基甲烷與鹼的種類及用量而變化，但通常為約0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為25℃至100℃。

化合物(36)亦可由化合物(34)分三步驟製得。

第一步驟中，由化合物(34)與硝基甲烷於鹼之存在下進行亨利反應(Henry reaction)[J. Org. Chem.,1963,vol. 28,page 1240；Synthesis,1994,page 190；J. Am. Chem. Soc.,2003,vol. 125,page 3700]製得化合物(37)。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

鹼之實例包括鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀、第三丁醇鉀等；等。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(34)使用0.01至10莫耳，較佳為0.05至2莫耳。

硝基甲烷之用量通常為每1莫耳化合物(34)使用1至50莫耳，較佳為1至10莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(34)、硝基甲烷與鹼的種類及用量而變化，但通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為0℃至200℃，較佳為25℃至100℃。

第二步驟中，由化合物(37)進行脫水反應，製得化合物(38)。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯等；吡啶等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

該脫水反應通常使用脫水劑進行。脫水劑之實例包括氯化劑，如：亞硫醯氯、磷醯氯等；磺醯化劑，如：甲磺醯氯、甲磺酸酐等；醯化劑，如：乙醯氯、乙酸酐、三氟乙酸酐等；等。

脫水劑之用量通常為每1莫耳化合物(37)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

若需要時，此反應可於鹼之存在下進行。鹼之實例包括鹼金屬，如：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等；鹼土金屬氫氧化物，如：氫氧化鎂、氫氧化鈣等；鹼金屬碳酸鹽，如：碳酸鈉、碳酸鉀等；鹼金屬碳酸氫鹽，如：碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等；鹼金屬C_1-6 烷醇鹽，如：甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀等；有機鹼類，如：三甲基胺、三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、甲基吡啶、N-甲基吡咯啶、N-甲基嗎啉、1,5-二氮雜雙環[4.3.0]-5-壬烯、1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等；鋰胺化物,如：甲基鋰、正丁基鋰、第二丁基鋰、第三丁基鋰等；等。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(37)使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至200℃，較佳為-10℃至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1小時至15小時。

第三步驟中，由化合物(38)與化合物(35)於鹼之存在下反應，製得化合物(36)。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；腈類，如：乙腈、丙腈等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳、三氯乙烯等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

鹼之實例包括彼等於上述第二步驟中所例舉者。

化合物(35)之用量通常為每1莫耳化合物(38)使用1至10莫耳，較佳為1至2莫耳。

鹼之用量通常為每1莫耳化合物(38)使用0.05至10莫耳，較佳為0.1至3莫耳。

反應溫度通常為-30℃至100℃，較佳為-10℃至80℃。反應時間通常為0.5至20小時，較佳為1小時至15小時。

化合物(17-A)可由化合物(36)進行還原反應製得。

該還原反應係例如使用還原劑進行。還原劑之實例包括金屬氫化物，如：氫化鋁、二異丁基鋁氫化物、三丁基錫氫化物等；金屬氫化物錯合物，如：氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；硼烷錯合物，如：硼烷-四氫呋喃錯合物、硼烷-二甲硫錯合物等；烷基硼烷類，如：三甲基丙基硼烷、二第二異戊基硼烷等；二硼烷；金屬，如：鋅、鋁、錫、鐵等；等。

還原劑之用量宜依據還原劑之種類決定。例如：金屬氫化物或金屬氫化物錯合物之用量通常為每1莫耳化合物(36)使用0.25至10莫耳，較佳為0.5至5莫耳；硼烷錯合物、烷基硼烷或二硼烷之用量通常為每1莫耳化合物(36)使用1至10莫耳，較佳為1至5莫耳；金屬之用量通常為每1莫耳化合物(36)使用1至20莫耳，較佳為1至5莫耳。

還原反應較佳係在對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醇類，如：甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、第三丁醇等；醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；有機酸類，如：甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、甲磺酸等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

雖然反應時間會隨所使用之還原劑的種類及用量而變化，但通常為0.5小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

作為此反應之起始物的化合物(34)與(35)可依本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(17)之製法可由化合物(40)與化合物(41)，若需要時，於酸或鹼之存在下反應。

酸之實例包括礦物酸類，如：鹽酸、硫酸等；有機酸類，如：乙酸、甲酸、三氟乙酸等；等。

鹼之實例包括有機鹼類，如：三乙基胺、吡啶、4-二甲基胺基吡啶、二異丙基乙基胺等；無機鹼類，如：氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等；等。

此反應係不使用溶劑或於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酯類，如：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁基酯等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；醯胺類，如：N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三胺等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

當使用酸時，化合物(41)與酸之用量通常為每1莫耳化合物(40)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(40)、化合物(41)與酸的種類及用量而變化，但通常為0.5至100小時，較佳為1至50小時。反應溫度通常為-20℃至120℃，較佳為0℃至80℃。

當使用鹼時，化合物(41)與鹼之用量通常為每1莫耳化合物(40)分別使用1至10莫耳，較佳為1至3莫耳。

雖然反應時間會隨所使用之化合物(40)、化合物(41)與鹼的種類及用量而變化，但通常為1小時至100小時，較佳為1小時至50小時。反應溫度通常為-20至120℃，較佳為0至80℃。

作為此反應之起始物的化合物(41)可依本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(33)亦可例如依據下列反應圖10所示之方法製備。

其中各代號如上述定義。

化合物(33)可由化合物(41)依反應圖2中由化合物(3-3)製備化合物(I)之相同反應方式或其類似方法製備。

作為此反應之起始物的化合物(41)可依據本身已知方法或其類似方法製備。

化合物(I-I)可例如依據反應圖11所示之方法製備。

其中M為金屬或鹵化金屬，各R²³ 為可視需要經取代之C_1-6 烷基、可視需要經取代之C_3-10 環烷基、可視需要經取代之C_6-14 芳基或可視需要經取代之雜環基，及其他代號如上述定義。

化合物(I-I)可由化合物(I-C)與化合物(43)反應製得。化合物(43)之較佳實例包括有機鋰，如：甲基鋰、正丁基鋰、苯基鋰等；格林納(Grignard)試劑，如：溴化甲基鎂、氯化甲基鎂、氯化乙基鎂、溴化苯基鎂等。

此反應宜於對反應呈惰性之溶劑中進行。溶劑沒有特別限制，只要反應可以進行即可，其實例包括醚類，如：***、二異丙基醚、二苯基醚、四氫呋喃、1,4-二烷、1,2-二甲氧基乙烷等；飽和烴類，如：環己烷、己烷等；芳香烴類，如：苯、甲苯等；鹵化烴類，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；等。此等溶劑可依適當比例形成混合物使用。

雖然反應時間會隨所使用之試劑與溶劑的種類及用量而變化，但通常為10分鐘至100小時，較佳為30分鐘至50小時。反應溫度通常為-70至100℃，較佳為0至80℃。

化合物(43)之用量為每1莫耳化合物(I-C)使用約0.5至約20莫耳，較佳為約1至約10莫耳。

上述反應中，所得產物與化合物(I)之分子中官能基可藉由組合本身已知之化學反應轉化成所欲之官能基。化學反應之實例包括氧化反應、還原反應、烷化反應、水解反應、胺化反應、醯胺化反應、酯化反應、芳基偶合反應、脫除保護基反應等。

上述各方法中，當起始物化合物具有胺基、羧基、羥基、羰基或氫硫基作為取代基時，可將胜肽化學等常用之保護基引進此等基團中，且必要時可在反應後脫除該保護基，以得到主題化合物。

胺基-保護基之實例包括甲醯基；C_1-6 烷基-羰基(例如：乙醯基、丙醯基)、C_1-6 烷氧基-羰基(例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、第三丁氧基羰基)、苯甲醯基、C_7-13 芳烷基-羰基(例如：苯甲基羰基)、C_7-13 芳烷基氧基-羰基(例如：苯甲基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、三苯甲基、酞醯基、N,N-二甲基胺基亞甲基、經取代之矽烷基(例如：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C_2-6 烯基(例如：1-烯丙基)等。此等基團可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：鹵原子、C_1-6 烷氧基與硝基。

羧基-保護基之實例包括C_1-6 烷基、C_7-20 芳烷基(例如：苯甲基)、苯基、三苯甲基、經取代之矽烷基(例如：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C_2-6 烯基(例如：1-烯丙基)等。此等基團可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：鹵原子、C_1-6 烷氧基與硝基。

羥基-保護基之實例包括C_1-6 烷基、三苯甲基、C_7-13 芳烷基(例如：苯甲基)、甲醯基、C_1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-13 芳烷基-羰基(例如：苯甲基羰基)、2-四氫哌喃基、2-四氫呋喃基、經取代之矽烷基(例如：三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、二甲基苯基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二乙基矽烷基)、C_2-6 烯基(例如：1-烯丙基)、C_1-6 烷基磺醯基(例如：甲基磺醯基、乙基磺醯基)、C_6-10 芳基磺醯基，該C_6-10 芳基磺醯基可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基與硝基(例如：苯基磺醯基、間硝基苯基磺醯基、對甲苯磺醯基)等。此等基團可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：鹵原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基與硝基。

羰基保護基之實例包括環狀縮醛(例如：1,3-二烷)、非環狀縮醛(例如：二C_1-6 烷基縮醛)等。

氫硫基保護基之實例包括C_1-6 烷基、三苯甲基、C_7-10 芳烷基(例如：苯甲基)、C_1-6 烷基-羰基、苯甲醯基、C_7-10 芳烷基-羰基(例如：苯甲基羰基)、C_1-6 烷氧基-羰基、C_6-14 芳基氧基-羰基(例如：苯基氧基羰基)、C_7-14 芳烷基氧基-羰基(例如：苯甲基氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基)、2-四氫哌喃基、C_1-6 烷基胺基-羰基(例如：甲基胺基羰基、乙基胺基羰基)等。此等基團可視需要經1至3個選自下列之取代基取代：鹵原子、C_1-6 烷基、C_1-6 烷氧基與硝基。

依據上述製法所得之化合物(I)可依已知方式單離與純化，例如：濃縮法、減壓濃縮法、溶劑萃取法、結晶法、再結晶法、相轉移法、層析法等。此外，上述各製法所使用之各種不同起始化合物可依已知方式單離與純化，如彼等上述之方法。或者，起始化合物可直接呈反應混合物之形式使用，不需單離而作為下一個步驟之起始物。

就製造化合物(I)而言，當起始化合物可形成鹽時，該化合物亦可呈鹽形式使用。鹽之實例包括彼等與化合物(I)之鹽類似者。

當化合物(I)包含光學異構物、立體異構物、位置異構物或旋轉異構物時，此等異構物均包括在化合物(I)內，且可依據本身已知之合成法與分離法製得單一產物。例如：光學異構物與自此化合物解析之光學異構物亦包括在化合物(I)內。

化合物(I)可呈結晶形式。

化合物(I)之晶體(下文有時候稱為本發明之晶體)可由化合物(I)依據本身已知之結晶法進行結晶而製得。

本說明書中，熔點係指採用例如微量熔點測定設備(Yanako,MP-500D或Buchi,B-545)或DSC(示差掃瞄熱分析)裝置(SEIKO,EXSTAR6000)等測定之值。

通常，熔點會隨測定設備、測定條件等而異。本說明書中，晶體可能出現不同於本說明書所述之熔點，只要其在一般誤差範圍內即可。

本發明晶體具有優異之物化性質(例如：熔點、溶解度、安定性)與生物性質(例如：藥物動力學(吸收性、分佈性、代謝性、***性)、效力表現)，且極適用為藥劑。

實施例

本發明係利用下列參考例、實施例、實驗例與調配例詳細說明，惟該等實施例並不構成限制。此外，本發明可在不偏離發明之範圍內進行修飾。

下列參考例與實施例中之術語“室溫”意指通常在約10℃至約35℃之溫度範圍。“%”用在產率中係指莫耳/莫耳%，用在管柱層析法之溶劑中係指體積%，而其他“%”則為重量%。質子NMR光譜上之OH質子、NH質子等乃由於數據中未包括寬峰而無法證實。

本文所採用之其他代號的定義如下：

s：單峰

d：雙峰

t：三峰

q：四峰

spt：七峰

m：多峰

br：寬峰

brs：寬單峰

J：偶合常數

Hz：赫茲

CDCl₃ ：氘化氯仿

DMSO-d₆ ：二甲亞碸-d₆

¹ H-NMR：質子核磁共振

mp：熔點

TFA：三氟乙酸

MgSO₄ ：硫酸鎂

CO₂ ：二氧化碳

下列參考例與實施例中，核磁共振光譜(NMR)係於下列條件下測定。

NMR測定工具：Varian Inc. Varian Gemini 200(200MHz),Varian Gemini 300(300MHz),Bruker BioSpin Corp. AVANCE 300。

下列實施例中，高效液相層析(HPLC)-質譜(LC-MS)係於下列條件下測定。

測定工具：Micromass Ltd.,Quattro Micro and Agilent Technologies,Inc. HP1100，或Waters Corporation,MUX系統(Micromass Ltd.,ZQ)

管柱：Shiseido Co.,Ltd.,Capcelpak C18 UG-120,1.5×35毫米(mm)

溶劑：溶液A；5mM乙酸銨/2%乙腈/水，溶液B；5mM乙酸銨/95%乙腈/水

梯度循環：0.00分鐘(溶液A 100%)、2.00分鐘(溶液B 100%)、3.00分鐘(溶液B 100%)、3.01分鐘(溶液A 100%)、3.80分鐘(溶液A 100%)

流速：0.5毫升/分鐘(ml/min)，檢測：UV 220奈米(nm)

電離法：電噴灑電離法：ESI

下列參考例與實施例中，製備型高效液相層析(HPLC)純化法係於下列條件下進行。然而，若化合物具有鹼性官能基，當使用三氟乙酸進行操作時，可能需要中和反應等，以得到游離化合物。

工具：GilSon,Inc.，高通量純化系統

管柱：Shiseido Co.,Ltd.,Capcelpak C18 UG-120,S-5μM,20×50mm

溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水，溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈

梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、1.10分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、5.00分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、6.40分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、6.50分鐘(溶液A/溶液B=95/5)。

流速：20ml/min，檢測：UV 220nm或者，

工具：Waters質量製備系統(UV純化系統)

管柱：Develosil ODS-UG-10

溶劑：溶液A；含0.1%三氟乙酸之水，溶液B；含0.1%三氟乙酸之乙腈

梯度循環：0.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、1.00分鐘(溶液A/溶液B=95/5)、2.00分鐘(溶液A/溶液B=80/20)、5.00分鐘(溶液A/溶液B=5/95)、5.10分鐘(溶液A/溶液B=0/100)、7.00分鐘(溶液A/溶液B=100/0)

流速：150ml/min，檢測：UV 220nm

下列參考例與實施例中，係採用YMC Co.,Ltd.公司製造之K-Prep進行製備型高效液相層析法(HPLC)以實施對掌性解析，以及採用METTLER-TOLEDO K.K.製造之MultiGram II進行製備型超臨界流體層析法(SFC)

參考例1

2-(苯甲基氧基)-4-氟-1-硝基苯

於冰冷卻下，在含5-氟-2-硝基酚(50.0g)、碳酸鉀(44.0g)與N,N-二甲基甲醯胺(150mL)之混合物中添加苯甲基溴(59.9g)，攪拌混合物15小時。反應混合物減壓濃縮，加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得固體經己烷洗滌，產生標題化合物(77.1g，產率98%)之淡黃色晶體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ5.23(2H,s),6.64-6.79(1H,m),6.83(1H,dd,J=10.2,2.5Hz),7.28-7.57(5H,m),7.97(1H,dd,J=9.0,6.0Hz)。

參考例2

2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基硫基)苯氧基]-1-硝基苯

取含2-(苯甲基氧基)-4-氟-1-硝基苯(16.8g)、4-甲基硫基酚(10.0g)、碳酸鉀(14.1g)與N,N-二甲基甲醯胺(150mL)之混合物於80℃下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得固體經***洗滌，產生標題化合物(23.2g，產率93%)之淡黃色固體。取該淡黃色固體自乙醇中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點81至82℃。

參考例3

2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1-硝基苯

取2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基硫基)苯氧基]-1-硝基苯(10.3g)溶於四氫呋喃(200mL)-甲醇(100mL)-水(50mL)混合溶劑中，於冰冷卻下添加OXONE(42.0g)，混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物過濾排除白色固體，濾液濃縮。加水至殘質，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得固體經***-己烷混合溶劑洗滌，產生標題化合物(11.0g，產率98%)之淡黃色晶體。熔點142至143℃。

參考例4

2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯胺

取含2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1-硝基苯(11.0g)、鐵粉(7.6g)、氯化鈣(0.3g)、水(30mL)與乙醇(120mL)之混合物於80℃下攪拌2小時。反應混合物經寅式鹽過濾，濾液濃縮。加水至殘質，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。使所得粗產物自甲苯中結晶，所得固體經***洗滌，產生標題化合物(9.3g，產率92%)之淡褐色晶體。MS 370(MH⁺ )。

參考例5

2-({2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯

取2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯胺(43.8g)懸浮於乙腈(50mL)-乙醇(400mL)混合溶劑中，於10℃下添加濃鹽酸(25mL)。然後添加乙醇(100mL)。於-5至0℃下，滴加亞硝酸鈉(9.8g)之水溶液(16mL)，於-5℃下攪拌混合物30分鐘。添加水(100mL)至反應混合物中，於-13℃至-11℃下，以2小時時間將該混合物滴加至含2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(18.8mL)、氫氧化鉀(85%，23g)、水(100mL)與乙醇(100mL)之混合物中。反應混合物於-11℃下攪拌40分鐘，過濾收集沉澱之橙色固體。所得固體經乙醇與***洗滌，產生標題化合物(52.3g，產率91%)之橙色晶體。

¹ H NMR(CDCL₃ )δ1.38(3H,t,J=7.0Hz),2.06(3H,s),3.05(3H,s),4.32(2H,q,J=6.9Hz),5.11(2H,s),6.67-6.77(2H,m),7.00(2H,d,J=8.7Hz),7.33-7.42(5H,m),7.62(1H,d,J=8.7Hz),7.84(2H,d,J=8.7Hz),8.10(1H,s)。

參考例6

7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取對甲苯磺酸單水合物(16.1g)於甲苯中回流1.5小時，藉由共沸脫水法排除水。此溶液冷卻至80℃，添加2-({2-(苯甲基氧基)-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯(37.2g)，混合物於80℃下攪拌10分鐘。反應溶液依序經水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=5：95至50：50，體積比)，所得固體經***洗滌，產生標題化合物(4.9g，產率14%)之淡黃色固體。該淡黃色固體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點148至149℃。

參考例7

7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

取7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.9g)溶於四氫呋喃(10mL)-乙醇(10mL)混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(10mL)，混合物於50℃下攪拌45分鐘。反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。過濾收集所得晶體，依序以水與***洗滌，產生標題化合物(1.6g，產率89%)之淡橙色固體。該淡橙色固體自乙醇-己烷中再結晶，產生淡橙色晶體。熔點232至233℃。

參考例8

7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.59g)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并***銨鹽(1.1g)與N,N-二甲基甲醯胺(40mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。加水至反應溶液中，過濾收集沉澱固體，依序以水、乙醇與***洗滌，產生標題化合物(1.6g，產率100%)之淡黃色固體。該淡黃色固體自N,N-二甲基甲醯胺-水中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點251至252℃。

參考例9

7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.40g)溶於四氫呋喃(5mL)-乙醇(5mL)混合溶劑中，添加10%鈀-碳(含50%水,0.80g)，混合物於室溫及氫蒙氣下攪拌4小時。過濾反應混合物，減壓濃縮濾液。殘質自***中結晶，所得固體經***-己烷混合溶劑洗滌，產生標題化合物(0.31g，產率96%)之淡黃色固體。該淡黃色固體自乙醇-己烷中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點197至198℃。

參考例10

7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-甲腈

於冰冷卻下，在含7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(840mg)、吡啶(0.23mL)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物中滴加草醯氯(0.25mL)，攪拌混合物2小時。依序添加吡啶(0.23mL)與草醯氯(0.25mL)，使混合物再攪拌30分鐘。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得固體經***-己烷混合溶劑洗滌，產生標題化合物(660mg，產率92%)之黃色晶體。所得黃色晶體自乙醇-己烷中再結晶，產生黃色晶體。熔點209至210℃。

參考例11

7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.39g)、2-(溴甲基)-6-氯吡啶(840mg)、碳酸鉀(1.02g)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於室溫下攪拌2.5小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經鹼性矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至65：35，體積比)，及所得固體經***洗滌，產生標題化合物(1.0g，產率54%)之白色晶體。MS 501(MH⁺ )。

參考例12

7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

取7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.0g)溶於四氫呋喃(10mL)-乙醇(10mL)混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。過濾收集所得晶體，依序以水與***洗滌，產生標題化合物(840mg，產率90%)之白色固體。所得晶體自N,N-二甲基甲醯胺-水中再結晶，產生無色晶體。熔點249至250℃(分解)。

參考例13

7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(780mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(632mg)、1-羥基苯并***銨鹽(502mg)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至反應溶液中，過濾收集沉澱固體，依序以水與***洗滌，產生標題化合物(680mg，產率90%)之白色固體。所得晶體自N,N-二甲基甲醯胺-水中再結晶，產生無色晶體。熔點259至260℃。

參考例14

7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg)、2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽(50mg)、碳酸鉀(83mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於50℃下攪拌3小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=60：40至100：0，體積比)，產生標題化合物(72mg，產率57%)之白色固體。白色固體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生無色晶體。熔點91至92℃。

參考例15

7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

取7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(100mg)溶於四氫呋喃(2mL)-乙醇(2mL)混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(2mL)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。使反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。過濾收集所得晶體，依序以水與***洗滌，產生標題化合物(80mg，產率86%)之白色固體。白色固體自N,N-二甲基甲醯胺-水中再結晶，產生無色晶體。熔點209至210℃(分解)。

參考例16

7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(940mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(817mg)、1-羥基苯并***銨鹽(648mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於室溫下攪拌14小時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得固體經乙酸乙酯-***之混合溶劑洗滌，產生標題化合物(640mg，產率68%)之淡黃色固體。MS 441(MH⁺ )。

參考例17

5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(400mg)、四氫-2H-哌喃-4-基甲醇(250mg)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(540mg)、三丁基膦(0.5mL)與四氫呋喃(10mL)之混合物於50℃下攪拌13小時。反應溶液冷卻至室溫，濾出沉澱固體。濾液減壓濃縮，殘質經鹼性矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=3：97至45：55，體積比)，產生標題化合物粗產物(650mg)之橙色油狀物。MS 474(MH⁺ )。

參考例18

5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸

取5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.5g)溶於四氫呋喃(30mL)-乙醇(30mL)之混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(15mL)，混合物於50℃下攪拌1小時。反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和，及經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物自乙醇-己烷-***之混合溶劑中結晶。所得無色晶體自丙酮-己烷中再結晶，產生標題化合物(1.1g)之無色晶體。熔點256至258℃(分解)。

參考例19

5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.0g)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.9g)、1-羥基苯并***(0.6g)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於室溫下攪拌15分鐘。添加28%氨水溶液(0.8mL)至反應溶液中，混合物於室溫下攪拌2.5小時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物自乙醇-***之混合溶劑中結晶，及所得晶體經***洗滌，產生標題化合物(0.8g，產率83%)之無色晶體。MS 445(MH⁺ )。

參考例20

5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-甲腈

取5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺(250mg)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中，於冰冷卻下添加氰尿醯氯(311mg)，攪拌混合物1小時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至60：40，體積比)，產生標題化合物(240mg，產率100%)之白色固體。MS 445(MH⁺ )。

參考例21

7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.3g)、1-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}丙-2-醇(3.9g)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.1g)、三丁基膦(3.1mL)與四氫呋喃(20mL)之混合物於50℃下攪拌18小時。反應溶液冷卻至室溫，濾出白色固體沉澱。濾液濃縮，及殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=0：100至30：70，體積比)，產生標題化合物(2.4g，產率57%)之橙色油狀物。MS 672(MH⁺ )。

參考例22

7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

取7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.4g)溶於四氫呋喃(10mL)-乙醇(10mL)之混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，混合物於50℃下攪拌1小時。添加1M氫氧化鈉水溶液(1mL)至反應溶液中，混合物於50℃下攪拌40分鐘。再次添加1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，混合物再於50℃下攪拌30分鐘。反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和，及經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮，產生標題化合物(1.9g，產率83%)之淡紅色非晶形固體。MS 644(MH⁺ )。

參考例23

7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2.0g)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.19g)、1-羥基苯并***銨鹽(943mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於室溫下攪拌9小時。反應溶液冷卻至室溫，及減壓濃縮。加水至殘質，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以檸檬酸水溶液、水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=30：70至70：30，體積比)，產生標題化合物(1.37g，產率69%)之橙色油狀物。MS 643(MH⁺ )。

參考例24

[2-({7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)肼基](側氧基)乙酸乙酯

於冰冷卻下，滴加含肼單水合物(0.1mL)之乙醇(2mL)溶液至含草酸二乙酯(0.3mL)之乙醇(2mL)溶液中。反應混合物減壓濃縮，產生白色固體。取含7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(450mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(403mg)、1-羥基苯并***(284mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘，添加先前得到之白色固體，混合物於室溫下攪拌2小時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=20：80至90：10，體積比)，產生標題化合物(420mg，產率83%)之橙色油狀物。MS552(MH⁺ )。

參考例25

7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)、三丁基膦(2.6mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.69g)、2-丙醇(0.81mL)與四氫呋喃(50mL)之混合物於70℃下攪拌5.5小時。進一步添加三丁基膦(0.7mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.7g)至混合物中。於70℃下攪拌2小時後，混合物冷卻至0℃，過濾排除沉澱。濾液濃縮，及殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷1/99至40/60)，然後再經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/99至35/65，體積比)，產生標題化合物(1.87g,84%)之白色非晶形固體。MS 418(MH⁺ )。

參考例26

7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

取7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.87g)溶於四氫呋喃(20mL)與乙醇(20mL)之混合物中，添加1M氫氧化鈉水溶液(9mL)至混合物中。於60℃下攪拌1小時後，混合物減壓濃縮，殘質溶於水中。混合物冷卻至0℃，添加1M鹽酸(10mL)。過濾所得白色懸浮液，收集白色沉澱。沉澱物溶於乙酸乙酯，溶液經硫酸鎂脫水，過濾，及濃縮，產生標題化合物(1.81g,100%)之白色非晶形固體。MS 390(MH⁺ )。

參考例27

7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.8g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.77g)、1-羥基苯并***(1.24g)與N,N-二甲基甲醯胺(45mL)之混合物於50℃下攪拌25分鐘。混合物冷卻至室溫，於室溫下添加28%氫氧化銨水溶液(1.3mL)至混合物中。於室溫下攪拌16小時，加水至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0，體積比)，產生標題化合物(1.41g,79%)之白色固體。MS 389(MH⁺ )。

參考例28

7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(700mg)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加勞森試劑(729mg)，混合物於60℃下攪拌40分鐘。混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95至50/50，體積比)，產生標題化合物(857mg,100%)之黃色非晶形固體。MS 405(MH⁺ )。

參考例29

4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯

取含5-氟-2-硝基酚(91.0g)、2-碘丙烷(103.4g)、碳酸鉀(146g)與N,N-二甲基甲醯胺(600mL)之混合物於50℃下攪拌3.5小時。混合物減壓濃縮，加水至殘質。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=0/100至30/70，體積比)，產生標題化合物(75.4g,65%)之黃色油狀物。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.42(6H,d,J=6.0Hz),4.63(1H,spt,J=6.1Hz),6.64-6.73(1H,m),6.76(1H,dd,J=10.6,2.5Hz),7.88(1H,dd,J=9.0,6.0Hz)。

參考例30

3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基酚

於室溫下，在含4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯(20.34g)之二甲亞碸(150mL)溶液中添加20%氫氧化鈉水溶液(68mL)，混合物於60℃下攪拌3小時。混合物冷卻至室溫，添加6M鹽酸(50mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物經己烷固化，產生標題化合物(14.94g,74%)之黃色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.41(6H,d,J=6.1Hz),4.61(1H,spt,J=6.1Hz),5.54(1H,brs),6.40(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),6.51(1H,d,J=2.7Hz),7.87(1H,d,J=9.1Hz)。

參考例31

2-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲基磺醯基)吡啶

取含3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基酚(27.3g)、碳酸銫(90.4g)、2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(32.7g)與N,N-二甲基甲醯胺(250mL)之混合物於100℃下攪拌4小時。混合物減壓濃縮，加水至殘質。過濾所得褐色懸浮液，收集褐色固體。固體經乙醇-己烷洗滌，產生標題化合物(38.82g,79%)之褐黃色固體。MS 353(MH⁺ )。

參考例32

2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯胺

取含2-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲基磺醯基)吡啶(39.89g)、鐵粉(31g)、氯化鈣(1.3g)、乙醇(400mL)與水(100mL)之混合物於80℃下攪拌3小時。混合物經寅式鹽過濾，濾液減壓濃縮。添加水與鹽水至殘質中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***-己烷洗滌，產生標題化合物(32g,88%)之褐色固體。MS 323(MH⁺ )。

參考例33

2-{[2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯基]亞肼基}丙酸乙酯

於0℃下，在含2-(1-甲基乙氧基)-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯胺(32g)之乙腈(50mL)與乙醇(100mL)混合物的攪拌懸浮液中添加濃鹽酸(30mL)。冷卻至-5℃後，滴加含亞硝酸鈉(8.2g)之水溶液(25mL)至混合物中，同時溫度保持在0℃以下。混合物於-10至-5℃下攪拌30分鐘。於-40至-30℃下，以30分鐘時間將該混合物添加至2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(15.7mL)、氫氧化鉀(85%,26g)、乙醇(140mL)與水(140mL)之混合物中。於-38℃下攪拌1小時後，過濾所得橙色懸浮液，產生標題化合物之濕橙色固體。MS 434(MH⁺ )。

參考例34

7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取自參考例33得到之橙色固體溶於甲苯(180mL)中，溶液回流2小時並共沸排除水。使對甲苯磺酸單水合物(37g)於甲苯(200mL)中回流2小時並共沸排除水，混合物冷卻至90℃。取上述製得之甲苯溶液加至混合物中。混合物於90℃下攪拌1小時。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70至60/40，體積比)，產生標題化合物(10.7g，自參考例33得到26%)之黃色非晶形固體。MS 419(MH⁺ )。

參考例35

5-[3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯氧基]-2-(甲基磺醯基)吡啶

取含2-(苯甲基氧基)-4-氟-1-硝基苯(21.0g)、6-(甲基磺醯基)吡啶-3-醇(14.7g)與碳酸鉀(12.2g)之N,N-二甲基甲醯胺(130mL)混合物於90℃下攪拌5小時，然後於60℃下攪拌15小時。反應混合物濃縮，殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層依序以水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色晶體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(28.0g,82%)之淡黃色晶體。MS 401(MH⁺ )。

參考例36

2-(苯甲基氧基)-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯胺

取含5-[3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯氧基]-2-(甲基磺醯基)吡啶(28.0g)、氯化鈣(0.78g)、鐵(粉末，19.0g)、乙醇(500mL)與水(110mL)之混合物回流5小時。混合物冷卻至40℃，經寅式鹽填料(celite pad)過濾。濾液真空濃縮以排除乙醇。殘質分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：1，體積比)，產生標題化合物(26.0g,100%)之淡褐色晶體。MS 371(MH⁺ )。

參考例37

2-胺基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}酚

在含2-(苯甲基氧基)-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(26g)之四氫呋喃(200mL)與甲醇(50mL)混合溶液中添加鈀/碳(5g,10wt%,濕物)，混合物於室溫與氫蒙氣下攪拌5小時。混合物過濾排除觸媒，濾液減壓濃縮。殘留之油狀物經***固化，固體經乙酸乙酯-***洗滌，產生標題化合物(17.28g，88%)之灰色固體。MS 281(MH⁺ )。

參考例38

2-[(2-羥基-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於0℃下，在含2-胺基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}酚(17.28g)之乙醇(150mL)攪拌懸浮液中添加濃鹽酸(13.6mL)。冷卻至-5℃後，滴加含亞硝酸鈉(5.1g)之水溶液(20mL)，混合物保持低於-5℃之溫度。混合物於-10℃下攪拌20分鐘。於-30至-25℃下，添加該混合物至含2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(9.8mL)、氫氧化鉀(85%,14.2g)、乙醇(150mL)與水(150mL)之混合物中。於-30℃下攪拌30分鐘後，添加1M鹽酸(110mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(21.1g,87%)之褐黃色固體。MS 394(MH⁺ )。

參考例39

2-[(2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於0℃下，在含2-[(2-羥基-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(21.1g)之吡啶(220mL)溶液中添加甲磺醯氯(5.0mL)。混合物於0℃下攪拌2小時，然後再於室溫下攪拌16小時。混合物冷卻至0℃，再添加甲磺醯氯(5.0mL)至混合物中。於室溫下攪拌2小時後，加水至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物經乙酸乙酯-***固化，所得固體經***洗滌，產生標題化合物(20.0g,79%)之淺黃色固體。MS 472(MH⁺ )。

參考例40

7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

於80℃下添加甲磺酸(13mL)至伊頓氏(Eaton’s)試劑(19g)中。於80℃下攪拌20分鐘後，添加甲苯(200mL)。將2-[(2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(19g)分3份添加至混合物中。混合物於80℃下攪拌40分鐘，冷卻至室溫。添加水與碳酸氫鈉，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95至50/50，體積比)，產生標題化合物(7.8g,43%)之淡黃色非晶形固體。MS 455(MH⁺ )。

參考例41

7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

取7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.56g)溶於四氫呋喃(10mL)與乙醇(15mL)之混合物中。於0℃下添加含氫氧化鉀(85%,0.8g)之水溶液(10mL)至混合物中。使混合物回升室溫，攪拌13小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸(14mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(0.93g,81%)之淡橙色固體。MS 349(MH⁺ )。

參考例42

7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

在0℃之含7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(4.7g)之甲醇(30mL)與甲苯(90mL)混合溶液中滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(7.4mL)。混合物於0℃下攪拌30分鐘，及滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(3.7mL)至混合物中。於0℃下攪拌30分鐘後，添加1M鹽酸(2mL)至混合物中，以中止反應。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之黃色油狀物經乙酸乙酯-***固化。所得固體經***洗滌，產生標題化合物(3.6g,74%)之淡橙色固體。MS 363(MH⁺ )。

參考例43

7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

取7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.1g)溶於乙酸乙酯(20mL)與甲醇(5mL)之混合物中。混合物冷卻至0℃，滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(2mL)至混合物中。混合物於0℃下攪拌30分鐘，然後再滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(0.5mL)至混合物中。於0℃下攪拌30分鐘後，添加1M鹽酸(1mL)至混合物中，以中止反應。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物經***固化，產生標題化合物(0.99g,88%)之淡橙色固體。MS 377(MH⁺ )。

參考例44

7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

取7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.99g)溶於四氫呋喃(10mL)與甲醇(10mL)之混合物中。添加1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，混合物於50℃下攪拌45分鐘。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之非晶形固體經***固化，產生標題化合物(0.9g,95%)之淡黃色固體。MS 363(MH⁺ )。

參考例45

7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(0.9g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.95g)、1-羥基苯并***(0.67g)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於50℃下攪拌20分鐘。混合物冷卻至室溫，添加10%氫氧化銨水溶液(2mL)至混合物中。於室溫下攪拌2小時後，混合物減壓濃縮。加水至殘質，將所得黃色懸浮液過濾，產生標題化合物(0.66g,74%)之黃色固體。MS 362(MH⁺ )。

參考例46

7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.66g)之四氫呋喃(150mL)溶液中添加勞森試劑(0.89g)，混合物於50℃下攪拌1小時。添加四氫呋喃(100mL)與勞森試劑(0.42g)至混合物中。於50℃下攪拌13小時後，混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0，體積比)，產生標題化合物(0.68g,99%)之黃色非晶形固體。MS 378(MH⁺ )。

參考例47

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

取含7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.2g)、三丁基膦(1.6mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.7g)、1,3-二甲氧基丙-2-醇(0.8g)與四氫呋喃(20mL)之混合物於50℃下攪拌13小時。再次添加三丁基膦(0.82mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(0.83g)與1,3-二甲氧基丙-2-醇(0.4g)至混合物中，混合物於70℃下攪拌5小時。再次添加三丁基膦(1.64mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.66g)與1,3-二甲氧基丙-2-醇(0.8g)至混合物中。於70℃下攪拌3小時後，混合物冷卻至0℃，過濾排除不可溶物質。濾液濃縮，及殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至85/15，體積比)，產生標題化合物(1.79g,84%)之橙色油狀物。MS 463(MH^- )。

參考例48

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.79g)之四氫呋喃(20mL)與甲醇(15mL)混合溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(15mL)，混合物於50℃下攪拌30分鐘。混合物減壓濃縮，殘質溶於水中。混合物經***洗滌3次。合併***層，以水萃取。合併水層，添加1M鹽酸(15mL)至混合物中。將所得白色懸浮液過濾，產生標題化合物(1.02g,69%)之淡橙色固體。MS 451(MH⁺ )。

參考例49

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.02g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(868mg)、1-羥基苯并***(612mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於50℃下攪拌25分鐘。混合物冷卻至室溫，添加10%氫氧化銨溶液(3mL)至混合物中。於室溫下攪拌2天後，混合物減壓濃縮。加水至殘質，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(1.08g,100%)之橙色油狀物。MS 450(MH⁺ )。

參考例50

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.0g)之四氫呋喃(15mL)溶液中添加勞森試劑(1.0g)，混合物於50℃下攪拌45分鐘。混合物減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至70/30，體積比)，產生標題化合物(0.94g,90%)之黃色非晶形固體。MS 466(MH⁺ )。

參考例51

2-[3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲基磺醯基)吡啶

取含3-(苯甲基氧基)-4-硝基酚(31.4g)、2-溴-5-(甲基磺醯基)吡啶(30.3g)、碳酸銫(83.6g)與N,N-二甲基甲醯胺(300mL)之混合物於100℃下攪拌3小時。混合物減壓濃縮。加水至殘質，將所得褐色懸浮液過濾，產生標題化合物(45.6g,89%)之黃色固體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ3.11(3H,s),5.22(2H,s),6.84(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),6.96(1H,d,J=2.3Hz),7.14(1H,d,J=8.0Hz),7.33-7.48(5H,m),8.02(1H,d,J=9.1Hz),8.24(1H,dd,J=8.5,2.5Hz),8.68(1H,d,J=2.7Hz)。

參考例52

2-(苯甲基氧基)-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯胺

取含2-[3-(苯甲基氧基)-4-硝基苯氧基]-5-(甲基磺醯基)吡啶(45.56g)、鐵粉(31.7g)、氯化鈣(1.26g)、乙醇(400mL)與水(100mL)之混合物於80℃下攪拌3.5小時。混合物經寅式鹽過濾，濾液濃縮。殘留之固體依序以水、乙醇及***洗滌，產生標題化合物(46.31g,100%)之褐黃色固體。MS 371(MH⁺ )。

參考例53

2-胺基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}酚

在含2-(苯甲基氧基)-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯胺(46g)之四氫呋喃(400mL)與甲醇(150mL)混合物溶液中添加鈀/碳(7g,10重量%,濕物)，混合物於室溫與氫蒙氣下攪拌15小時。混合物過濾排除觸媒，濾液濃縮。殘留之固體經甲醇-***洗滌，產生標題化合物(26.91g,84%)之灰綠色固體。MS 281(MH⁺ )。

參考例54

2-[(2-羥基-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於0℃下，在含2-胺基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}酚(27.68g)之乙醇(150mL)與乙腈(20mL)混合物的攪拌懸浮液中添加濃鹽酸(21.8mL)。冷卻至-5℃後，滴加含亞硝酸鈉(8.18g)之水溶液(20mL)至混合物中，同時保持溫度低於-5℃。混合物於-10℃下攪拌30分鐘。於-30至-20℃下添加該混合物至含2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(15.7mL)、氫氧化鉀(85%,22.8g)、乙醇(50mL)與水(150mL)之混合物中。於-30℃下攪拌1小時後，添加1M鹽酸(150mL)至混合物中。添加水與乙酸乙酯。所得褐色懸浮液過濾，產生標題化合物(17.9g)之褐色固體。濾液再經乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(15.3g)之褐色固體。此外，濾液濃縮，殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(4.5g)之褐色固體(共37.7g,97%)。MS 394(MH⁺ )。

參考例55

2-[(2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於0℃下，在含2-[(2-羥基-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯基)-亞肼基]丙酸乙酯(37.7g)之吡啶(450mL)溶液中添加甲磺醯氯(8.9mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。再次於0℃下添加甲磺醯氯(8.9mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌1小時。再於0℃下添加甲磺醯氯(8.9mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌15小時。混合物減壓濃縮。加水至殘質，以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取混合物，有機層依序以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(37.05g,83%)之灰白色固體。MS 472(MH⁺ )。

參考例56

7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

於90℃下添加甲磺酸(24mL)至伊頓氏(Eaton’s)試劑(36g)中。於90℃下攪拌1小時後，添加甲苯(200mL)至混合物中。將2-[(2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(36.1g)分3份添加至混合物中。混合物於90℃下攪拌50分鐘，然後冷卻至室溫。添加水與碳酸氫鈉，混合物經乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=20/80至75/25，體積比)純化2次，產生黃色固體。固體經***洗滌，產生標題化合物(8.57g,25%)之淡黃色固體。MS 455(MH⁺ )。

參考例57

7-羥基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

取7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(11.74g)懸浮於四氫呋喃(300mL)與乙醇(150mL)之混合物中。於0℃下，添加氫氧化鉀(85%,6.8g)之水溶液(100mL)至混合物中。使混合物回升至室溫，攪拌12小時。混合物濃縮，添加1M鹽酸(130mL)至殘質中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(8.39g,93%)之褐色固體。MS 349(MH⁺ )。

參考例58

7-羥基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

於0℃下，在含7-羥基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(8.71g)之甲醇(300mL)與甲苯(300mL)混合物的懸浮液中滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(12.5mL)，混合物於0℃下攪拌1.5小時。再添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(10mL)至混合物中，混合物於0℃下攪拌1小時，重覆3次。然後添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(5mL)，混合物於0℃下攪拌30分鐘，再重覆2次。添加1M鹽酸(80mL)至混合物中，以中止反應。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(8.25g,92%)之紫色固體。MS 363(MH⁺ )。

參考例59

7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

於0℃下，在含7-羥基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.12g)之四氫呋喃(30mL)與甲醇(5mL)混合溶液中滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(4.3mL)。混合物於0℃下攪拌1小時，再滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(8.0mL)至混合物中，混合物於0℃下攪拌2.5小時。再滴加2M三甲基矽烷基重氮甲烷之***溶液(4.0mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌1小時。添加6M鹽酸(9mL)至混合物中，以中止反應。加水，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸鈉水溶液及飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(2.78g,86%)之褐色固體。MS 377(MH⁺ )。

參考例60

7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.78g)之四氫呋喃(25mL)與乙醇(20mL)混合溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(11mL)，混合物於50℃下攪拌40分鐘。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸(11mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物經***固化，產生標題化合物(2.18g,81%)之淺橙色固體。MS 363(MH⁺ )。

參考例61

7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.18g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.3g)、1-羥基苯并***(1.6g)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於50℃下攪拌25分鐘。混合物冷卻至室溫，添加10%氫氧化銨水溶液(3mL)至混合物中。於室溫下攪拌2天後，混合物減壓濃縮。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(2.09g,96%)之橙色油狀物。MS 362(MH⁺ )。

參考例62

7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(2.1g)之四氫呋喃(400mL)溶液中添加勞森試劑(2.3g)，混合物於60℃下攪拌50分鐘。混合物減壓濃縮，殘質溶於乙酸乙酯中。混合物經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經乙酸乙酯固化，所得固體經***洗滌，產生標題化合物(2.06g,94%)之淡黃色固體。MS 378(MH⁺ )。

參考例63

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

取含7-羥基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.75g)、三丁基膦(3.7mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.8g)、1,3-二甲氧基丙-2-醇(1.8g)與四氫呋喃(50mL)之混合物於50℃下攪拌8小時。再次添加三丁基膦(1.9mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.9g)與1,3-二甲氧基丙-2-醇(0.9g)至混合物中，混合物於50℃下攪拌8小時。進一步添加三丁基膦(3.7mL)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.8g)與1,3-二甲氧基丙-2-醇(1.8g)至混合物中。於50℃下攪拌24小時後，混合物冷卻至0℃，過濾排除沉澱。濾液濃縮，殘質經矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷=10/90至80/20，體積比)純化2次後，再經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷20/80至85/15)，產生標題化合物粗產物(3.42g)之黃色油狀物。MS 465(MH⁺ )。

參考例64

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3.42g)之四氫呋喃(20mL)與乙醇(15mL)混合溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(18mL)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。混合物減壓濃縮，殘質溶於水中。混合物經***洗滌。在水層中添加1M鹽酸(18.5mL)，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之非晶形固體經***固化，產生標題化合物(1.66g)之淡黃色固體。MS 553(MH⁺ )。

參考例65

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.66g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.4g)、1-羥基苯并***(1.0g)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘。混合物冷卻至室溫，添加25%氫氧化銨溶液(1.5mL)至混合物中。於室溫下攪拌14小時後，混合物減壓濃縮。加水至殘質，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/60/40至10/90/0，體積比)，產生標題化合物(1.66g,100%)之無色非晶形固體。MS 450(MH⁺ )。

參考例66

7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.66g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加勞森試劑(1.5g)，混合物於50℃下攪拌2小時。再次添加勞森試劑(0.5g)至混合物中。於50℃下攪拌1小時後，混合物減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，混合物經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/10/90至10/90/0，體積比)，產生標題化合物(1.69g,98%)之黃色非晶形固體。MS 466(MH⁺ )。

參考例67

7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取對甲苯磺酸單水合物(11.8g)於甲苯(200mL)中回流2小時並共沸排除水。混合物冷卻至110℃，添加含2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(11.58g)之甲苯(50mL)溶液。混合物於110℃下攪拌5.5小時。冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至75/25)，然後再經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至50/50，體積比)，產生黃色固體。固體經***洗滌，產生標題化合物(2.32g,21%)之黃色固體。MS 357(MH⁺ )。

參考例68

7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.39g)之四氫呋喃(15mL)與乙醇(10mL)混合溶液中添加1M氫氧化鈉水溶液(10mL)，混合物於50℃下攪拌1小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸(10mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(2.28g,100%)之淡黃色非晶形固體。MS 329(MH⁺ )。

參考例69

7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.28g)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.66g)、1-羥基苯并***(2.13g)與N,N-二甲基甲醯胺(30mL)之混合物於室溫下攪拌20分鐘。添加25%氫氧化銨溶液(3mL)至混合物中。於室溫下攪拌15.5小時後，混合物減壓濃縮。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物經乙酸乙酯-***固化，所得固體經***洗滌，產生標題化合物(1.65g,73%)之淡橙色固體。MS 328(MH⁺ )。

參考例70

7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

在含7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.86g)之四氫呋喃(40mL)溶液中添加勞森試劑(2.3g)，混合物於50℃下攪拌2小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於乙酸乙酯，以飽和鹽水洗滌混合物，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=30/70至90/10，體積比)，產生標題化合物(2.04g,100%)之黃色非晶形固體。MS 344(MH⁺ )。

參考例71

7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

於室溫下，在7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.0g)之四氫呋喃(80mL)溶液中添加1-甲氧基丙-2-醇(1.04mL)、三丁基膦(2.46mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(2.69g)。混合物於50℃下攪拌1小時。然後添加1-甲氧基丙-2-醇(0.5mL)、三丁基膦(1.2mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.34g)至混合物中，混合物於50℃下攪拌一夜。混合物真空濃縮。添加乙酸乙酯至殘質中，濾出不可溶物質。濾液真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至6：4，體積比)，產生標題化合物(2.08g,87%)之褐色油狀物。MS 448(MH⁺ )。

參考例72

7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.36g)、四氫呋喃(20mL)與乙醇(20mL)之混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(7.9mL)。混合物於50℃下攪拌2小時，且於室溫下攪拌一夜。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(10.5mL)。全部再於50℃下攪拌1小時。反應混合物真空濃縮。殘質經1M鹽酸酸化。添加乙酸乙酯與水至混合物中，分離有機層。有機層經水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經研磨，以己烷洗滌，產生標題化合物(1.288g,58%)之粉紅色固體。固體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生白色晶體。mp 135.9至137.4℃。

參考例73

7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

於室溫下，在含7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(1.072g)之N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.98g)與1-羥基苯并***銨鹽(0.788g)。混合物於室溫下攪拌1小時。混合物真空濃縮。添加水與乙酸乙酯至殘質中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以鹽水與水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生標題化合物(910mg,85%)之白色非晶形固體。MS 419(MH⁺ )。

參考例74

7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

取含7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(10.7g)、1M氫氧化鈉水溶液(50mL)、乙醇(50mL)與四氫呋喃(50mL)之混合物於50℃下攪拌2小時。添加1M鹽酸(50mL)至混合物中，使用1M氫氧化鈉水溶液與水調整混合物至pH=6。全部經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(6.35g,64%)之褐色非晶形固體。MS 391(MH⁺ )。

參考例75

7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(4.0g)、1-羥基苯并***(2.07g)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(2.93g)與N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。添加氫氧化銨水溶液(10%,10mL)至混合物中。全部於室溫下攪拌12小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、及鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質自二異丙基醚-乙酸乙酯中結晶，產生標題化合物(2.26g,57%)之褐色晶體。MS 390(MH⁺ )。

參考例76

2-(甲氧基甲基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]吡啶

取含苯磺酸6-(溴甲基)吡啶-3-基酯(60.0g)、甲醇鈉(49.4g)與甲醇(800mL)之混合物回流20小時，然後冷卻至0℃。於0℃下，在混合物中添加鹽酸之甲醇溶液(10%,400mL)。於0℃下攪拌15分鐘後，混合物真空濃縮。添加甲苯至殘質中，混合物真空濃縮以排除甲醇。取含該殘質、4-氟-2-(1-甲基乙氧基)-1-硝基苯(36.4g)、碳酸鉀(75.9g)與N,N-二甲基甲醯胺(300mL)之混合物於60℃下攪拌15小時，然後真空濃縮。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4至1：1，體積比)，產生標題化合物(20.5g,35%)之黃色油狀物。MS 319(MH⁺ )。

參考例77

4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-(1-甲基乙氧基)苯胺

取含2-(甲氧基甲基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)-4-硝基苯氧基]吡啶(20.5g)、鐵(粉末，17.9g)、氯化鈣(710mg)、乙醇(400mL)與水(100mL)之混合物回流5小時。混合物經寅氏鹽過濾。濾液真空濃縮以排除乙醇。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=5：95至1：3，體積比)，產生標題化合物(13.77g,74%)之褐色油狀物。MS 289(MH⁺ )。

參考例78

5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

於0℃下，在含4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-2-(1-甲基乙氧基)苯胺(13.7g)、乙醇(200mL)與乙腈(20mL)之混合物中添加濃鹽酸(8.7mL)。於0至5℃下滴加亞硝酸鈉(3.93g)之水溶液(10mL)至混合物中。全部於5℃下攪拌30分鐘，產生重氮鎓混合物。在含氫氧化鉀(85%,9.4g)之乙醇(40mL)與水(40mL)的冷卻(-20℃)溶液中添加2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(7.53g)。於-30至-20℃下，以15分鐘時間添加如上述製備之重氮鎓混合物至該溶液中。全部於-20℃下攪拌30分鐘。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2至2：1，體積比)，產生黃色油狀物(9.45g)。

取含對甲苯磺酸單水合物(8.9g)與甲苯(50mL)之混合物回流2小時並共沸排除水，然後冷卻至90℃。於90℃下，添加如上述黃色油狀物(9.45g)之甲苯(50mL)溶液至混合物中。全部於90℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。添加碳酸氫鈉水溶液至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4至1：1，體積比)，產生黃色油狀物(4.10g)。

取含對甲苯磺酸單水合物(3.80g)與甲苯(50mL)之混合物回流2小時並共沸排除水，然後冷卻至90℃。於90℃下添加含如上述之黃色油狀(4.0g)之甲苯(15mL)溶液。全部回流24小時，然後冷卻至室溫。添加碳酸氫鈉水溶液至混合物中，混合物經乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4至2：1，體積比)，產生標題化合物(1.32g,15%)之橙色油狀物。MS 385(MH⁺ )。

參考例79

5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸

取含5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.65g)、1M氫氧化鈉水溶液(10mL)、四氫呋喃(10mL)與乙醇(10mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。添加水與1M鹽酸(10mL)至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(1.43g,93%)之褐色非晶形固體。MS 357(MH⁺ )。

參考例80

5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧酸(1.43g)、1-羥基苯并***(810mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.15g)與N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加氫氧化銨水溶液(25%,5mL)至混合物中。全部於室溫下攪拌4.5天。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經二異丙基醚洗滌，產生標題化合物(1.05g,74%)之淡褐色晶體。MS 356(MH⁺ )。

參考例81

2-(甲氧基甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)吡啶

取含苯磺酸6-(溴甲基)吡啶-3-基酯(40.7g)、甲醇鈉(33.5g)與甲醇(600mL)之混合物回流15小時，然後冷卻至0℃。於0℃下，在混合物中添加鹽酸之甲醇溶液(2M,500mL)。於室溫下攪拌30分鐘後，混合物真空濃縮。添加甲苯至殘質中，混合物真空濃縮以排除甲醇。取含殘質、4-氟-2-甲氧基-1-硝基苯(21.2g)、碳酸鉀(120g)與N,N-二甲基甲醯胺(800mL)之混合物於90℃下攪拌20小時，然後真空濃縮。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質自乙酸乙酯-己烷中結晶，過濾收集所得產物，產生25.45g標題化合物之淡褐色晶體。母液經真空濃縮，殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至1：1，體積比)，產生1.70g標題化合物之黃色晶體。共產生27.15g(75%)。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生黃色柱狀晶體(prism)。MS 291(MH⁺ )。

參考例82

2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯胺

取含2-(甲氧基甲基)-5-(3-甲氧基-4-硝基苯氧基)吡啶(27.0g)、鐵(粉末，25.9g)、氯化鈣(1.03g)、乙醇(400mL)與水(100mL)之混合物回流6小時。然後添加鐵(粉末，12.9g)與氯化鈣(1.03g)至混合物中，全部再回流2小時。混合物冷卻至室溫，經寅氏鹽過濾。濾液真空濃縮以排除乙醇。加水至殘質中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：3至3：1，體積比)，產生標題化合物(20.1g,83%)之褐色油狀物。MS 261(MH⁺ )。

參考例83

2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於5℃下，在含2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(20.1g)、乙醇(300mL)與乙腈(30mL)之混合物中添加濃鹽酸(14.2mL)。於5℃下，滴加含亞硝酸鈉(6.39g)之水溶液(20mL)至混合物中。全部於室溫下攪拌30分鐘。於-20至-10℃下，以15分鐘時間添加該混合物至含氫氧化鉀(85%,15.2g)、2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(12.2g)、乙醇(60mL)與水(60mL)之混合物中。全部於-20℃下攪拌30分鐘。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：3至2：1，體積比)，產生標題化合物(12.58g,44%)之褐色油狀物。MS 374(MH⁺ )。

參考例84

7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含對甲苯磺酸水合物(1.03g)與甲苯(15mL)之混合物回流2小時並共沸排除水，然後冷卻至90℃。於90℃下，添加含2-[(2-甲氧基-4-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(1.0g)之甲苯(10mL)溶液至混合物中。全部於90℃下攪拌1小時，然後回流2小時。添加碳酸氫鈉水溶液至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4至2：1，體積比)，然後再經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至2：1，體積比)，產生標題化合物(140mg,15%)之淡黃色晶體。MS 357(MH⁺ )。

參考例85

7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

於60℃下，在含7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2.5g)、三丁基膦(2.79g)與1-甲氧基丙-2-醇(1.24g)之四氫呋喃(50mL)溶液中添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(3.48g)。全部於60℃下攪拌1.5小時，然後真空濃縮。添加二異丙基醚至殘質中，過濾排除不可溶物。濾液真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2至2：1，體積比)，然後再經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2至2：1，體積比)，產生無色油狀物。取含該油狀物、1M氫氧化鈉水溶液(15mL)、四氫呋喃(15mL)與甲醇(15mL)之混合物於室溫下攪拌20小時。混合物經***洗滌。有機層經1M氫氧化鈉水溶液萃取。合併水層，以1M鹽酸酸化，及經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經己烷洗滌，產生標題化合物(1.50g,52%)之無色晶體。MS 421(MH⁺ )。

參考例86

7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(1.40g)、1-羥基苯并***(670mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.95g)與N,N-二甲基甲醯胺(50mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加氫氧化銨水溶液(25%,5mL)至混合物中。全部於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，該混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(1.35g,98%)之無色晶體。MS 420(MH⁺ )。

參考例87

2-((2-羥基-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯

於-5至-10℃下，在含2-胺基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]酚(4.3g)與濃鹽酸(2.8mL)之乙醇(40mL)與乙腈(10mL)的冰冷及攪拌混合物中添加亞硝酸鈉(1.27g)之水溶液(5mL)，混合物加水(20mL)稀釋。於-5至-10℃下攪拌30分鐘後，於-10至-20℃下滴加所得透明褐色溶液至含氫氧化鉀(85%,3.05g)與2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(2.44mL)之乙醇(30mL)與水(30mL)的冰***液中。於-10至-20℃下攪拌20分鐘後，混合物分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之淺褐色固體經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(5.81g,96%)之淺橙色固體。MS 391(MH⁺ )。

參考例88

2-({2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯

在含2-({2-羥基-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯(5.8g)之吡啶(60mL)的冰冷及攪拌溶液中添加甲磺醯氯(1.4mL)，混合物於4℃下攪拌1小時，然後於室溫下3小時。反應混合物真空濃縮，殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層依序以檸檬酸水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經短矽膠層析法純化(乙酸乙酯)，產生淺橙色晶體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(6.49g,93%)之淺橙色晶體。MS 471(MH⁺ )。

參考例89

7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含對甲苯磺酸水合物(0.63g)與甲苯(40mL)之混合物回流2小時並共沸排除水，然後冷卻至50℃。於50℃下，添加2-({2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]苯基}亞肼基)丙酸乙酯(0.52g)至混合物中。於50℃下攪拌30分鐘後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至45：55，體積比)，產生標題化合物(235mg,46%)之淡黃色晶體。MS 452(MH⁺ )。

參考例90

7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(2.81g)、四氫呋喃(30mL)與甲醇(20mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,1.8g)之水溶液(20mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺褐色固體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(2.12g,98%)之淺橙色固體。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ3.17(3H,s),6.40(1H,d,J=1.8Hz),6.87(1H,d,J=1.8Hz),7.04(1H,d,J=2.4Hz),7.10(2H,dd,J=1.8,6.9Hz),7.86(2H,dd,J=1.8,6.9Hz),9.91(1H,s)。

參考例91

N-[2-(苯甲基硫基)-3,3-二甲氧基丙基]-7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

在含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(2.1g)與2-(苯甲基硫基)-3,3-二甲氧基丙烷-1-胺(2.9g)之N,N-二甲基甲醯胺(50mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***(1.1g)及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.6g)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物真空濃縮，殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至60：40，體積比)，產生淺黃色晶體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(1.73g,50%)之淺黃色針狀物。MS 569(MH⁺ )。

參考例92

N-[2-(苯甲基硫基)-3,3-二甲氧基丙基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

於室溫與於氬蒙氣下，在含N-[2-(苯甲基硫基)-3,3-二甲氧基丙基]-7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.73g)、三丁基膦(1.4mL)與1-甲氧基丙-2-醇(0.59mL)之四氫呋喃(50mL)攪拌溶液中添加1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.53g)。全部混合物於50℃下攪拌4小時，添加三丁基膦(1.4mL)、1-甲氧基丙-2-醇(0.59mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.53g)。於50℃下攪拌3小時後，反應混合物真空濃縮。殘質經***稀釋，過濾排除不可溶物，以***洗滌。合併濾液與洗液，經真空濃縮，殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至60：40)，產生淺黃色油狀物。取油狀物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序經水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生黃色油狀物，經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至70：30，體積比)，產生標題化合物(1.6g,82%)之淡黃色油狀物。MS 641(MH⁺ )。

參考例93

2-(苯甲基氧基)-3,4-二氟-1-硝基苯

取含2,3-二氟-6-硝基酚(15.1g)、苯甲基溴(10.8mL)與碳酸鉀(11.9g)之N,N-二甲基甲醯胺(60mL)混合物於室溫下攪拌15小時。反應混合物真空濃縮，殘質分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序經水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生標題化合物(22.1g,97%)之淺黃色固體。MS 264(MH⁺ )。

參考例94

5-[3-(苯甲基氧基)-2-氟-4-硝基苯氧基]-2-(甲基磺醯基)吡啶

取含2-(苯甲基氧基)-3,4-二氟-1-硝基苯(7.65g)、6-(甲基磺醯基)吡啶-3-醇(5.0g)與碳酸鉀(4.4g)之N,N-二甲基甲醯胺(40mL)混合物於90℃下攪拌5小時。反應混合物真空濃縮，殘質分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序經水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=25：75至40：60，體積比)，產生淺黃色晶體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(8.4g,69%)之淡黃色晶體。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ3.25(3H,s),5.31(2H,s),6.94(1H,dd,J=5.1,9.6Hz),7.32-7.48(6H,m),7.72(1H,dd,J=2.1,9.6Hz),8.09(1H,d,J=9.6Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz)。

參考例95

2-(苯甲基氧基)-3-氟-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯胺

取含5-[3-(苯甲基氧基)-2-氟-4-硝基苯氧基]-2-(甲基磺醯基)吡啶(8.4g)、鐵(粉末,5.5g)、氯化鈣(0.24g)、乙醇(200mL)與水(40mL)之混合物回流4小時。混合物冷卻至室溫，經寅式鹽填料過濾。濾液真空濃縮以排除乙醇。殘質分溶在乙酸乙酯與鹽水之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=20：80至40：60，體積比)，產生標題化合物(5.5g,70%)之深綠色油狀物。MS 389(MH⁺ )。

參考例96

6-胺基-2-氟-3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}酚

取含2-(苯甲基氧基)-3-氟-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯胺(5.5g)、10%鈀/碳(含50%水,1.6g)、四氫呋喃(100mL)與甲醇(80mL)之混合物於室溫及氣球壓力(balloon pressure)下氫化20小時。過濾排除觸媒，以四氫呋喃-甲醇洗滌。合併濾液與洗液，經真空濃縮，殘質溶於乙酸乙酯中。溶液真空濃縮，產生標題化合物(4.2g,100%)之淺褐色非晶形固體。MS 299(MH⁺ )。

參考例97

2-[(3-氟-2-羥基-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

於-10℃下，在含6-胺基-2-氟-3-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}酚(4.2g)與濃鹽酸(2.6mL)之乙醇(40mL)與水(10mL)的冰冷及攪拌混合物中分批添加亞硝酸鈉(1.16g)之水溶液(20mL)。於-10℃下攪拌10分鐘後，於-5℃以下滴加溶液至含氫氧化鉀(85%,2.8g)與2-甲基-3-側氧基丁酸乙酯(2.2mL)之乙醇(25mL)與水(25mL)冷卻溶液中。於-5至-10℃下攪拌30分鐘後，混合物分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之褐色油狀物經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=2：1至4：1，體積比)，產生標題化合物(4.94g,85%)之淺褐色柱狀晶體。MS 412(MH⁺ )。

參考例98

2-[(3-氟-2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯

在含2-[(3-氟-2-羥基-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(4.95g)之吡啶(50mL)的冰冷及攪拌溶液中添加甲磺醯氯(1.1mL)，混合物於4℃至室溫下攪拌15小時。反應混合物真空濃縮，殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層依序以檸檬酸水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之淺褐色固體經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(5.4g,92%)之淡褐色固體。MS 490(MH⁺ )。

參考例99

6-氟-7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

取含對甲苯磺酸單水合物(6.2g)與甲苯(180mL)之混合物回流1小時並共沸排除水，然後冷卻至60℃。於60℃下，添加2-[(3-氟-2-[(甲基磺醯基)氧基]-4-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}苯基)亞肼基]丙酸乙酯(5.4g)至混合物中。於60℃下攪拌1小時。反應混合物分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生淡黃色固體。

於90℃下添加甲磺酸(3.6mL)至伊頓氏(Eaton’s)試劑(5.3g)中，混合物於90℃下攪拌30分鐘，然後添加甲苯(30mL)。混合物於90℃下攪拌10分鐘後，分批添加含上述淡黃色固體之甲苯(50mL)懸浮液至混合物中。混合物於90℃下攪拌2小時，然後冷卻至室溫。混合物分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之褐色油狀物經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至50：50，體積比)，產生淡黃色固體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(3.1g,62%)之無色晶體。MS4 73(MH⁺ )。

參考例100

6-氟-7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含6-氟-7-[(甲基磺醯基)氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(3.1g)、四氫呋喃(25mL)與甲醇(25mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,1.9g)之水溶液(15mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後真空濃縮。殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺粉紅色固體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(2.52g,100%)之淺粉紅色固體。MS 365(MH⁺ )。

參考例101

6-氟-7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

在含6-氟-7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(2.5g)之N,N-二甲基甲醯胺(30mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***銨鹽(1.25g)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(1.57g)。於4℃至室溫下攪拌15小時，反應混合物分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺褐色固體，經四氫呋喃-乙酸乙酯洗滌，產生標題化合物(0.55g,22%)之淺粉紅色固體。MS 366(MH⁺ )。

參考例102

6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

取含6-氟-7-羥基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.98g)、2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)之四氫呋喃(130mL)混合物於50℃與於氬蒙氣下攪拌6小時。在混合物中添加2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)，混合物於50℃與於氬蒙氣下下攪拌15小時。進一步添加2-甲氧基乙醇(0.43mL)、三丁基膦(1.24mL)與1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(1.35g)至混合物中。於50℃與於氬蒙氣下攪拌18小時後，混合物真空濃縮。濾出所產生之不可溶物，濾液真空濃縮。殘質經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0，體積比)，產生標題化合物(0.61g,54%)之淡粉紅色非晶形固體。MS 424(MH⁺ )。

參考例103

6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

取含6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.61g)與勞森試劑(0.61g)之四氫呋喃(25mL)混合物於55℃下攪拌2小時。反應混合物真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=40：60至70：30，體積比)，產生淺黃色晶體，經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(585mg,92%)之淺黃色晶體。MS 440(MH⁺ )。

參考例104

7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯

在含7-羥基-5-([6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(1.2g)與碳酸鉀(0.50g)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)-四氫呋喃(30mL)的冰冷及攪拌溶液中添加乙基碘(0.28mL)，混合物於室溫下攪拌18小時，然後於55℃下攪拌15小時。反應混合物真空濃縮。殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層依序以水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=25：75至40：60，體積比)，產生標題化合物(0.65g,50%)之淺黃色晶體。MS 391(MH⁺ )。

參考例105

7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(0.65g)、四氫呋喃(10mL)與甲醇(10mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,0.33g)之水溶液(5mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(548mg,88%)之淡黃色晶體。MS 377(MH⁺ )。

參考例106

7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺

在含7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧酸(0.54g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***銨鹽(0.33g)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.42g)。於4℃至室溫下15小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(441mg,82%)之淡黃色晶體。MS 376(MH⁺ )。

參考例107

7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

取含7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.43g)與勞森試劑(0.28g)之四氫呋喃(30mL)混合物於55℃下攪拌2小時。反應混合物濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(414mg,92%)之淺黃色晶體。MS 392(MH⁺ )。

參考例108

7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯

在含7-羥基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(1.08g)之乙酸乙酯(30mL)-甲醇(8mL)的冰冷及攪拌溶液中添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷(***溶液，2.8mL)，混合物於4℃下攪拌2小時後，添加2M三甲基矽烷基重氮甲烷(***溶液，2.8mL)。於4℃下攪拌1小時後，反應混合物經1M鹽酸中止反應，經乙酸乙酯萃取。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(933mg,83%)之淡黃色晶體。mp 161至162℃。

參考例109

7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸

在含7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸乙酯(0.93g)之四氫呋喃(15mL)與甲醇(15mL)的攪拌溶液中添加氫氧化鉀(85%,0.50g)之水溶液(10mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後真空濃縮。殘質分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(783mg,91%)之淡黃色晶體。MS 362(MH⁺ )。

參考例110

7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺

在含7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧酸(0.78g)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)的冰冷及攪拌溶液中添加1-羥基苯并***銨鹽(0.66g)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(0.83g)。於室溫下攪拌7小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間，有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(733mg,94%)之淡黃色晶體。MS 361(MH⁺ )。

參考例111

7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺

取含7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.73g)與勞森試劑(0.49g)之四氫呋喃(30mL)混合物於55℃下攪拌3小時。反應混合物濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(691mg,91%)之淺黃色柱狀晶體。MS 375(MH⁺ )。

實施例1

(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(640mg)溶於四氫呋喃(20mL)，添加勞森試劑(593mg)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。反應溶液減壓濃縮，殘質自四氫呋喃-己烷混合溶劑中結晶。所得黃色晶體經二異丙基醚洗滌，及乾燥。所得黃色晶體溶於四氫呋喃(12mL)-甲苯(20mL)混合溶劑中，添加2-丁炔酸乙酯(0.49mL)與三丁基膦(0.42mL)，混合物於50℃下攪拌1.5小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=5：95至55：45，體積比)，產生標題化合物(529mg，產率64%)之黃色非晶形固體。MS 565(MH⁺ )。

實施例2

2-(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(470mg)溶於四氫呋喃(8mL)中，添加硼氫化鋰(100mg)，混合物於室溫下攪拌13小時。添加1M鹽酸至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0，體積比)，及所得黃色油狀物自乙醇中結晶。所得晶體自乙醇中再結晶，產生標題化合物(52mg，產率12%)之無色晶體。熔點97至98℃。MS 523(MH⁺ )。

實施例3

(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

取(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1.0g)溶於四氫呋喃(6mL)-乙醇(6mL)之混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(6mL)，混合物於室溫下攪拌10分鐘。反應溶液減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和，及過濾。所得固體依序以水、乙醇與***洗滌，產生標題化合物(640mg，產率67%)之淡橙色固體。所得固體自乙醇-己烷中再結晶，產生無色晶體。熔點218至219℃。MS 537(MH⁺ )。

實施例4

2-(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

取含(2-(7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(500mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(356mg)、1-羥基苯并***銨鹽(283mg)與N,N-二甲基甲醯胺(20mL)之混合物於室溫下攪拌14小時。加水至反應溶液中，過濾收集沉澱固體，依序以水、乙醇與***洗滌，所得褐色固體自乙醇中再結晶，產生標題化合物(300mg，產率60%)之無色晶體。熔點134至135℃。MS 536(MH⁺ )。

實施例5

(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(630mg)溶於四氫呋喃(30mL)中，添加勞森試劑(537mg)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至50：50，體積比)。所得黃色固體(680mg)溶於四氫呋喃(10mL)-甲苯(20mL)混合溶劑中，添加2-丁炔酸乙酯(0.34mL)與三丁基膦(0.49mL)，混合物於50℃下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至50：50，體積比)，產生標題化合物(640mg，產率81%)之黃色油狀物。MS 600(MH⁺ )。

實施例6

2-(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(400mg)溶於四氫呋喃(8mL)，於冰冷卻下添加硼氫化鋰(43mg)，混合物於室溫下攪拌17小時。添加1M鹽酸至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=40：60至100：0，體積比)，產生標題化合物(75mg，產率20%)之非晶形固體。非晶形固體自***中結晶，產生淡黃色晶體。熔點93至94℃。MS 558(MH⁺ )。

實施例7

(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

取(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(250mg)溶於四氫呋喃(6mL)-乙醇(8mL)混合溶劑中，於冰冷卻下添加1M氫氧化鈉水溶液(2mL)，攪拌混合物30分鐘，然後於室溫下攪拌30分鐘。反應溶液減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。反應混合物過濾，所得固體依序以水與***洗滌，產生標題化合物(240mg，產率100%)之黃色固體。所得黃色固體自乙醇再結晶，產生淡黃色晶體。熔點175至176℃。MS 572(MH⁺ )。

實施例8

2-(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

取含(2-{7-[(6-氯吡啶-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(180mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(161mg)、1-羥基苯并***銨鹽(128mg)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於室溫下攪拌15.5小時。加水至反應溶液中，過濾收集沉澱固體，依序以水、乙醇與***洗滌。所得褐色固體自乙醇中再結晶，產生標題化合物(115mg，產率64%)之無色晶體。熔點147至148℃。MS 571(MH⁺ )。

實施例9

(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(940mg)溶於四氫呋喃(30mL)中，添加勞森試劑(1.36g)，混合物於50℃下攪拌13小時。過濾收集混合物之中白色固體，懸浮於四氫呋喃(30mL)。添加2-丁炔酸乙酯(0.5mL)與三丁基膦(0.7mL)，混合物於60℃下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經鹼性矽膠管柱層析法處理(甲醇：乙酸乙酯：己烷=0：50：50至20：80：0，體積比)，產生標題化合物(53mg)之橙色油狀粗產物。另一方面，取前述所得濾液減壓濃縮，殘質懸浮於四氫呋喃(20mL)-甲苯(15mL)混合溶劑中。添加2-丁炔酸乙酯(0.5mL)與三丁基膦(0.7mL)，混合物於60℃下攪拌30分鐘。再添加2-丁炔酸乙酯(1.4mL)與三丁基膦(2.0mL)至反應溶液中，混合物再於60℃下攪拌1小時。再次添加2-丁炔酸乙酯(1.0mL)與三丁基膦(1.5mL)，混合物再於60℃下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經鹼性矽膠層析法處理(甲醇：乙酸乙酯：己烷=0：50：50至20：80：0，體積比)，產生標題化合物(1g)之橙色油狀粗產物。MS 569(MH⁺ )。所得粗產物未再純化即用於下一個反應。

實施例10

(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

取(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(1g)溶於四氫呋喃(10mL)-乙醇(10mL)混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。混合物經乙酸乙酯洗滌，水層減壓濃縮。添加乙醇至殘質中，濾出不可溶物。濾液濃縮，所得黃色固體自乙醇中再結晶，產生標題化合物(170mg)之黃色晶體。MS 541(MH⁺ )。

實施例11

2-(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

取含(2-{7-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(210mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(150mg)、1-羥基苯并***銨鹽(118mg)與N,N-二甲基甲醯胺之混合物於室溫下攪拌5小時。反應溶液減壓濃縮，加水至殘質中，混合物經二異丙基醚洗滌。添加氯化鈉至水層，產生飽和溶液，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(甲醇：乙酸乙酯=0：100至25：75，體積比)，所得非晶形固體自***中結晶，產生標題化合物(50mg，產率24%)之無色晶體。熔點130至131℃。MS 540(MH⁺ )。

實施例12

(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.37g)溶於四氫呋喃(40mL)中，添加勞森試劑(1.05g)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=1：99至40：60，體積比)，產生黃色油狀物(1.3g)。黃色油狀物溶於四氫呋喃(20mL)-甲苯(20mL)之混合溶劑中，添加2-丁炔酸乙酯(0.6mL)與三丁基膦(0.7mL)，混合物於50℃下攪拌50分鐘。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=5：95至40：60，體積比)，產生標題化合物(1.0g，產率62%)之黃色油狀物。MS 771(MH⁺ )。

實施例13

2-(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(500mg)溶於四氫呋喃(20mL)中，於冰冷卻下添加硼氫化鋰(21mg)，混合物攪拌1小時。再次添加硼氫化鋰(28mg)至反應溶液中，混合物再於室溫下攪拌1小時，然後於50℃下攪拌7小時。添加1M鹽酸至反應混合物，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=20：80至70：30，體積比)，產生標題化合物(123mg，產率55%)之黃色油狀物。MS 729(MH⁺ )。

實施例14

(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

取(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(480mg)溶於四氫呋喃(10mL)-乙醇(10mL)之混合溶劑中，添加1M氫氧化鈉水溶液(7mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。加水至殘質，混合物經1M鹽酸中和。過濾收集沉澱固體，產生標題化合物(320mg，產率70%)之黃色固體。MS 743(MH⁺ )。

實施例15

2-(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

取含(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(320mg)、1-[3-(二甲基胺基)丙基-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(165mg)、1-羥基苯并***銨鹽(131mg)與N,N-二甲基甲醯胺(8mL)之混合物於室溫下攪拌18小時。加水至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經鹼性矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=30：70至100：0，體積比)，產生標題化合物(262mg，產率55%)之橙色油狀物。MS742(MH⁺ )。

實施例16

2-({2-[5-(2-羥基乙基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-7-基}氧基)丙-1-醇

取2-(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇(270mg)溶於四氫呋喃(2mL)中，添加氟化四丁基銨(0.6mL)，混合物於室溫下攪拌18小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(甲醇：乙酸乙酯：己烷=0：20：80至5：95：0，體積比)，產生標題化合物(117mg，產率65%)之白色固體。所得白色固體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生無色晶體。熔點165至169℃。MS 491(MH⁺ )。

實施例17

2-(2-{7-(2-羥基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

取2-(2-{7-(2-{[二第三丁基(苯基)矽烷基]氧基}-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺(262mg)溶於四氫呋喃(2mL)中，添加氟化四丁基銨(0.5mL)，混合物於室溫下攪拌15小時。添加飽和氯化銨水溶液至反應溶液中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(甲醇：乙酸乙酯=0：100至10：90，體積比)，產生標題化合物(144mg，產率81%)之白色固體。所得白色固體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生無色晶體。熔點137至142℃。MS 504(MH⁺ )。

實施例18

(2-{5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺(500mg)溶於四氫呋喃(20mL)，添加勞森試劑(455mg)，混合物於50℃下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=20：80至70：30，體積比)，產生黃色油狀物。所得黃色油狀物溶於四氫呋喃(10mL)-甲苯(15mL)混合溶劑中，添加2-丁炔酸乙酯(0.26mL)與三丁基膦(0.30mL)，混合物於50℃下攪拌2.5小時。反應溶液減壓濃縮，所得殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至100：0，體積比)，產生標題化合物(310mg，產率48%)之橙色油狀物。MS 573(MH⁺ )。

實施例19

2-(2-{5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取(2-{5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-7-(四氫-2H-哌喃-4-基甲氧基)-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(310mg)溶於四氫呋喃(15mL)中，於冰冷卻下，添加硼氫化鋰(24mg)，混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後於50℃下攪拌2.5小時。添加硼氫化鋰(24mg)至反應混合物中，混合物於50℃下攪拌30小時。加水至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=20：80至100：0，體積比)，所得非晶形固體經***洗滌，產生標題化合物(123mg，產率55%)之淡黃色固體。熔點104至105℃。MS 531(MH⁺ )。

實施例20

5-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯

取[2-({7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}羰基)肼基](側氧基)乙酸乙酯(420mg)溶於四氫呋喃(15mL)，添加勞森試劑(308mg)，混合物於50℃下攪拌5小時。再次添加勞森試劑(300mg)至反應溶液中，混合物再於50℃下攪拌1小時。反應溶液減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至40：60，體積比)，及所得黃色油狀物自甲醇中結晶，產生標題化合物(310mg，產率74%)之淡黃色晶體。所得晶體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點194至195℃。MS 550(MH⁺ )。

實施例21

(5-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-基)甲醇

取5-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(230mg)溶於四氫呋喃(8mL)-甲醇(2mL)混合溶劑中，於冰冷卻下添加硼氫化鈉(32mg)，攪拌混合物40分鐘。添加水與1M鹽酸至反應混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾，及減壓濃縮。所得粗產物經矽膠管柱層析法處理(乙酸乙酯：己烷=10：90至90：10，體積比)，產生標題化合物(220mg，產率100%)之淡黃色固體。所得淡黃色固體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生淡黃色晶體。熔點159至160℃。MS 508(MH⁺ )。

實施例22

2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯

取含7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(280mg)、2-氯-3-側氧基丙酸乙酯鉀鹽(234mg)、乙酸(0.5mL)與N,N-二甲基乙醯胺(5mL)之混合物於100℃下攪拌4小時。再添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯鉀鹽(234mg)與乙酸(0.5mL)，混合物於100℃下攪拌3小時。進一步添加2-氯-3-側氧基丙酸乙酯鉀鹽(234mg)與乙酸(0.5mL)，混合物於100℃下攪拌7小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95至50/50，體積比)，產生標題化合物(242mg，粗產率71%)之黃色固體。MS 549(MH⁺ )。

實施例23

(2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3-噻唑-5-基)甲醇

於0℃下，在含2-{7-(苯甲基氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-1,3-噻唑-5-羧酸乙酯(242mg)之四氫呋喃(25mL)溶液中添加氫化鋰鋁(50mg)。混合物於0℃下攪拌30分鐘，滴加乙醇至氫氣不再釋出為止。添加飽和氯化銨水溶液至混合物中，所得黃色懸浮液經寅式鹽過濾。濾液濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0，體積比)，產生黃色晶體。晶體自乙醇-乙酸乙酯中再結晶，產生黃色晶體。晶體經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至90/10，體積比)，產生黃色晶體。晶體自乙醇-己烷中再結晶，產生標題化合物(52mg,23%)之黃色晶體。MS 507(MH⁺ )。mp 125至126℃。

實施例24

(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

取含7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(857mg)、2-丁炔酸乙酯(0.6mL)、三丁基膦(0.6mL)、四氫呋喃(10mL)與甲苯(15mL)之混合物於60℃下攪拌1.5小時。混合物冷卻至室溫與減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=1/99至40/60，體積比)，產生標題化合物(381mg,41%)之黃色非晶形固體。MS 517(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.38(6H,d,J=6.0Hz),2.69-2.76(2H,m),3.04(3H,s),4.19(2H,q,J=7.1Hz),4.24-4.49(3H,m),4.63(1H,spt,J=6.0Hz),6.44(1H,d,J=1.9Hz),6.84(1H,d,J=2.3Hz),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.01-7.11(2H,m),7.81-7.90(2H,m),9.22(1H,brs)。

實施例25

2-(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(330mg)溶於四氫呋喃(15mL)與甲醇(3mL)之混合物中。於室溫下添加硼氫化鋰(30mg)至混合物中，混合物於室溫下攪拌30分鐘。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序經飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至80/20，體積比)，產生標題化合物(112mg,37%)之淡黃色非晶形固體。MS 475(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.37-1.41(7H,m),1.82-2.10(2H,m),3.04(3H,s),3.74-3.86(2H,m),4.13-4.34(2H,m),4.36-4.49(1H,m),4.59-4.67(1H,m),6.44(1H,d,J=1.9Hz),6.85(1H,d,J=1.9Hz),6.91(1H,d,J=1.5Hz),7.02-7.11(2H,m),7.81-7.90(2H,m),9.23(1H,brs)。

實施例26

2-甲基-1-(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)丙-2-醇

於0℃下，在含(2-{7-(1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(490mg)之四氫呋喃(10mL)溶液中添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(7.6mL)。混合物於室溫下攪拌1.5小時後，再於室溫下添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(3.4mL)至混合物中。混合物於室溫下攪拌2小時。進一步，於室溫下添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(3.4mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌30分鐘。混合物經1M鹽酸酸化，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=3/97至60/40，體積比)，產生黃色油狀物。取油狀物自乙酸乙酯-***-己烷中結晶，產生淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-二異丙基醚中再結晶，產生標題化合物(50mg,10%)之淡黃色晶體。MS 503(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.30(3H,s),1.32(3H,s),1.38(6H,d,J=6.1Hz),1.93-2.11(2H,m),3.04(3H,s),4.03-4.14(1H,m),4.14-4.28(1H,m),4.47-4.71(2H,m),6.44(1H,dd,J=1.9Hz),6.84(1H,d,J=1.9Hz),6.91(1H,d,J=1.9Hz),7.06(2H,d,J=9.1Hz),7.85(2H,d,J=9.1Hz),9.23(1H,brs)。

實施例27

[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

取含7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(10.7g)、2-丁炔酸乙酯(8.2mL)、三丁基膦(7.0mL)與四氫呋喃(400mL)之混合物於60℃下攪拌1小時。混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=5/95至100/0，體積比)，產生標題化合物(11.06g,80%)之橙色非晶形固體。MS 490(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.73(2H,d,J=6.1Hz),3.21(3H,s),3.93(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.27-4.48(3H,m),6.45(1H,d,J=1.9Hz),6.85(1H,d,J=2.3Hz),6.96(1H,d,J=1.9Hz),7.34(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),9.27(1H,brs)。

實施例28

[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

取[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(11.06g)溶於四氫呋喃(100mL)與乙醇(100mL)之混合物中。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(37mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸(37mL)至混合物中。過濾所得黃色懸浮液，收集黃色固體。固體溶於乙酸乙酯-四氫呋喃中。溶液經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(9.65g,93%)之黃色固體。MS 462(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ2.54-2.64(1H,m),2.71-2.85(1H,m),3.24(3H,s),3.88(3H,s),4.17-4.30(2H,m),4.32-4.48(1H,m),6.69(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),7.02(1H,d,J=1.9Hz),7.48(1H,dd,J=8.7,3.0Hz),8.00(1H,d,J=9.0Hz),8.54(1H,d,J=2.6Hz),11.88(1H,s),12.48(1H,brs)。

實施例29

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(90mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(75mg)、1-羥基苯并***銨鹽(59mg)與N,N-二甲基甲醯胺(4mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物自乙腈中結晶，晶體經乙腈-***洗滌。晶體自乙醇中再結晶，產生標題化合物(58mg,64%)之灰白色晶體。MS 461(MH⁺ )。mp 225至227℃。

實施例30

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(800mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(500mg)、1-羥基苯并***(350mg)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。然後添加三乙基胺(440mg)與甲基胺鹽酸鹽(230mg)至混合物中。全部於室溫下攪拌20小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體經乙酸乙酯-己烷洗滌，產生標題化合物(540mg,67%)之淡黃色晶體。晶體自丙酮-己烷再結晶，產生無色柱狀晶體。MS 475(MH⁺ )。mp 201至202℃。

實施例31

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(425mg)之甲醇(425mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALPAK AS(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界二氧化碳/甲醇(60/40)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為4.8分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(198mg)之白色晶體。自丙酮-己烷中再結晶，產生無色晶體(181mg)。MS475(MH⁺ )。mp 196至197℃。

實施例32

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(425mg)之甲醇(425mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALPAK AS(2cm i. d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界二氧化碳/甲醇(60/40)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為6.0分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(196mg)之白色晶體。自丙酮-己烷中再結晶，產生無色晶體(173mg)。MS475(MH⁺ )。mp 195至197℃。

實施例33

[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

取含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(940mg)、2-丁炔酸乙酯(0.6mL)、三丁基膦(0.5mL)、四氫呋喃(15mL)與甲苯(20mL)之混合物於60℃下攪拌50分鐘。混合物減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/5/95至5/95/0，體積比)，產生標題化合物(610mg,52%)之黃色非晶形固體。MS 578(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCL₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.69-2.76(2H,m),3.21(3H,s),3.45(3H,s),3.46(3H,s),3.61-3.74(4H,m),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.25-4.53(4H,m),6.68(1H,d,J=1.9Hz),6.85(1H,d,J=1.9Hz),7.06(1H,d,J=1.9Hz),7.33(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),10.53(1H,s)。

實施例34

[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

取[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(390mg)溶於四氫呋喃(5mL)與甲醇(5mL)混合物中。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(2mL)，混合物於室溫下攪拌1小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，添加1M鹽酸(2mL)至混合物中。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(370mg,100%)之淡橙色非晶形固體。MS 550(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ2.80(2H,d,J=7.2Hz),3.21(3H,s),3.45(3H,s),3.46(3H,s),3.60-3.78(4H,m),4.25-4.56(4H,m),6.67(1H,d,J=1.9Hz),6.85(1H,d,J=1.9Hz),7.05(1H,d,J=1.9Hz),7.33(1H,dd,J=8.7,2.7Hz),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.45(1H,dd,J=2.7Hz),1054(1H,s)。

實施例35

2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(190mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(133mg)、1-羥基苯并***(93mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於50℃下攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，添加10%氫氧化銨水溶液(0.5mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌14小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之油狀物自乙酸乙酯中再結晶。所得晶體經***洗滌。晶體自乙腈中再結晶，產生標題化合物(139mg,74%)之無色晶體。MS 549(MH⁺ )。mp 172至173℃。

實施例36

2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(180mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(126mg)、1-羥基苯并***(88mg)、甲基銨氯化物(44mg)、三乙基胺(0.09mL)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌14小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/50/50至5/95/0，體積比)，產生白色固體。固體自乙腈-***中再結晶，產生標題化合物(140mg,75%)之無色晶體。MS 563(MH⁺ )。mp 149至151℃。

實施例372-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醇

取[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(220mg)溶於四氫呋喃(2mL)與甲醇(1mL)混合物中。於0℃下添加硼氫化鋰(41mg)至混合物中，混合物於室溫下攪拌6.5小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/40/60至15/85/0，體積比)，產生橙色油狀物。取油狀物自乙腈中結晶。晶體自乙腈-***中再結晶，產生標題化合物(105mg,75%)之無色晶體。MS 536(MH⁺ )。mp 69至71℃。

實施例38

[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

取含7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(2.06g)、2-丁炔酸乙酯(0.95mL)、三丁基膦(1.35mL)、四氫呋喃(50mL)與甲苯(100mL)之混合物於50℃下攪拌2小時。混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至85/15，體積比)，產生標題化合物(1.36g，51%)之淡黃色非晶形固體。MS 490(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.69-2.76(2H,m),3.09(3H,s),3.93(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.24-4.47(3H,m),6.50(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),6.99-7.06(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.74(1H,d,J=1.9Hz),9.24(1H,s)。

實施例39

1-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-2-醇

於0℃下，在含[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(600mg)之四氫呋喃(20mL)溶液中添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(5mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。進一步於室溫下添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(5mL)至混合物中，混合物於室溫下攪拌30分鐘。混合物經1M鹽酸酸化，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=50/50至85/15，體積比)，然後再經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=50/50至100/0，體積比)，產生標題化合物(1.36g,51%)之淡黃色非晶形固體。非晶形固體自乙酸乙酯-***中結晶。晶體自乙酸乙酯-***中再結晶。MS 490(MH⁺ )。mp 171至173℃。

實施例40

2-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醇

取[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(270mg)溶於四氫呋喃(3mL)與甲醇(1.5mL)之混合物中。於0℃下添加硼氫化鋰(62mg)至混合物中，混合物於室溫下攪拌4小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至100/0，體積比)，然後再經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/20/80至10/90/0)，產生標題化合物(110mg,43%)之白色非晶形固體。MS 448(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.40(1H,t,J=4.9Hz),1.82-2.03(2H,m),3.09(3H,s),3.73-3.85(2H,m),3.93(3H,s),4.09-4.32(2H,m),4.36-4.49(1H,m),6.50(1H,d,J=1.9Hz),6.87(1H,d,J=2.3Hz),6.98-7.05(2H,m),8.15(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.74(1H,d,J=2.7Hz),9.24(1H,brs)。

實施例41

[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

取[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(500mg)溶於四氫呋喃(5mL)與乙醇(5mL)之混合物中。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(3mL)，混合物於室溫下攪拌50分鐘。混合物冷卻至室溫與減壓濃縮。殘質溶於水中，以***洗滌混合物。水層經1M鹽酸(3mL)酸化。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘留之固體經***洗滌，產生標題化合物(450mg,96%)之淡黃色固體。MS 462(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ2.55-2.88(2H,m),3.27(3H,s),3.87(3H,s),4.14-4.32(2H,m),4.40(1H,d,J=7.9Hz),6.65(1H,dd,J=1.9Hz),6.84(1H,d,J=1.9Hz),7.00(1H,d,J=1.9Hz),7.15(1H,d,J=8.7Hz),8.28(1H,dd,J=8.7,2.6Hz),8.64(1H,d,J=2.6Hz),11.77(1H,s)。

實施例42

2-[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(280mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(233mg)、1-羥基苯并***(164mg)、甲基銨氯化物(82mg)、三乙基胺(0.2mL)與N,N-二甲基甲醯胺(12mL)之混合物於室溫下攪拌5小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取混合物。有機層依序以1M鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/75/25至10/90/0，體積比)，產生淡黃色非晶形固體。非晶形固體自乙酸乙酯-***中結晶，產生白色晶體。晶體經甲醇-丙酮洗滌，產生標題化合物(178mg,62%)之無色晶體。MS 475(MH⁺ )。mp 207至209℃。

實施例43

[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

取含7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(1.69g)、2-丁炔酸乙酯(0.84mL)、三丁基膦(0.9mL)、四氫呋喃(20mL)與甲苯(30mL)之混合物於50℃下攪拌13小時。混合物減壓濃縮，殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/20/80至5/95/0，體積吡)後，再經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=20/80至90/10，體積比)，產生標題化合物(1.14g,55%)之褐色非晶形固體。MS 578(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.69-2.76(2H,m),3.09(3H,s),3.45(3H,s),3.46(3H,s),3.64-3.74(4H,m),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.25-4.54(4H,m),6.71(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.12(1H,d,J=1.9Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.73(1H,d,J=2.6Hz),1047(1H,s)。

實施例44

1-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-2-甲基丙-2-醇

於0℃下，在含[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(600mg)之四氫呋喃(15mL)溶液中添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(4mL)，於室溫下攪拌混合物30分鐘。進一步於室溫下添加1M溴化甲基鎂之四氫呋喃溶液(4mL)至混合物中，攪拌混合物1小時。以1M鹽酸酸化混合物，及以乙酸乙酯萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/50/50至15/85/0，體積比)後，再經鹼性矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=40/60至0/100，體積比)，產生標題化合物(200mg,34%)之白色非晶形固體。MS 564(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.30(3H,s),1.32(3H,s),1.94-2.10(2H,m),3.09(3H,s),3.45(6H,s),3.64-3.74(4H,m),4.02-4.27(2H,m),4.43-4.61(2H,m),6.70(1H,d,J=1.9Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=1.9Hz),8.14(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.73(1H,d,J=2.3Hz),10.04(1H,brs)。

實施例45

[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

取[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(540mg)溶於四氫呋喃(10mL)與乙醇(10mL)之混合物中。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(3mL)，於室溫下攪拌混合物50分鐘。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，以1M鹽酸酸化混合物。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(500mg,98%)之褐色非晶形固體。MS 550(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ2.78(2H,d,J=7.2Hz),3.09(3H,s),3.45(3H,s),3.46(3H,s),3.63-3.78(4H,m),4.22-4.59(4H,m),6.70(1H,d,J=2.3Hz),6.86(1H,d,J=2.3Hz),7.02(1H,d,J=9.5Hz),7.11(1H,d,J=1.9Hz),8.14(1H,dd,J=8.9,2.5Hz),8.73(1H,d,J=1.9Hz),10.47(1H,s)。

實施例46

2-[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含[2-(7-[2-甲氧基-1-(甲氧基甲基)乙氧基]-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(280mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(195mg)、1-羥基苯并***(138mg)、甲基銨氯化物(69mg)、三乙基胺(0.14mL)與N,N-二甲基甲醯胺(15mL)之混合物於室溫下攪拌2.5小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取混合物。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100至5/95，體積比)，產生淡黃色非晶形固體。非晶形固體自乙腈-***中結晶，產生白色晶體。晶體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生標題化合物(174mg,61%)之無色晶體。MS 563(MH⁺ )。mp 123至125℃。

實施例47

[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

取含7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(2.04g)、2-丁炔酸乙酯(1.8mL)、三丁基膦(1.5mL)、四氫呋喃(25mL)與甲苯(30mL)之混合物於50℃下攪拌1小時。混合物減壓濃縮。殘質經矽膠管柱層析法純化(乙酸乙酯/己烷=10/90至70/30，體積比)，產生標題化合物(1.36g,52%)之黃色非晶形固體。MS 578(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.72(2H,d,J=6.4Hz),3.47(3H,s),3.91(3H,s),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.23-4.46(3H,m),4.55(2H,s),6.48(1H,d,J=1.9Hz),6.80(1H,d,J=2.3Hz),6.85(1H,d,J=1.9Hz),7.22-7.29(1H,m),7.31-7.37(1H,m),8.36(1H,d,J=2.3Hz),9.20(1H,brs)。

實施例48

[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

取[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(1.36g)溶於含四氫呋喃(15mL)與乙醇(15mL)之混合物中。在混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(5mL)，混合物於室溫下攪拌30分鐘。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，以1M鹽酸中和混合物。混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮，產生標題化合物(1.30g,100%)之黃色非晶形固體。MS 428(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ2.78(2H,d,J=7.2Hz),3.48(3H,s),3.92(3H,s),4.25-4.47(3H,m),4.56(2H,m),6.48(1H,d,J=1.9Hz),6.83(1H,d,J=1.9Hz),6.85(1H,d,J=1.9Hz),7.24-7.39(2H,m),8.33(1H,d,J=2.6Hz),9.51(1H,s)。

實施例49

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(160mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(144mg)、1-羥基苯并***單水合物(115mg)、25%氫氧化銨水溶液(1mL)與N,N-二甲基甲醯胺(8mL)之混合物於室溫下攪拌3.5小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100至8/92，體積比)，產生白色非晶形固體。非晶形固體自乙酸乙酯-***中結晶，產生白色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(68mg,43%)之無色晶體。MS 427(MH⁺ )。mp 135至136℃。

實施例50

2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(270mg)、1-羥基苯并***單水合物(216mg)、甲基銨氯化物(95mg)、三乙基胺(0.2mL)與N,N-二甲基甲醯胺(13mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100至5/95，體積比)後，再經矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯=0/100至8/92，體積比)，產生黃色油狀物。取油狀物自乙腈-***中結晶，產生白色晶體。晶體自乙腈-***中再結晶，產生標題化合物(204mg,66%)之無色晶體。MS 441(MH⁺ )。mp 102至104℃。

實施例51

N-乙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、N-乙基-N’-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(268mg)、1-羥基苯并***單水合物(214mg)、2M乙基胺之四氫呋喃溶液(0.7mL)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於室溫下攪拌16小時。混合物減壓濃縮。殘質溶於水中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經飽和鹽水洗滌，經硫酸鎂脫水，過濾與濃縮。殘質經鹼性矽膠管柱層析法純化(甲醇/乙酸乙酯/己烷=0/70/30至8/92/0，體積比)，產生淡黃色非晶形固體。非晶形固體自乙腈中結晶，產生白色晶體。晶體自乙腈中再結晶，產生標題化合物(222mg,70%)之無色晶體。MS 455(MH⁺ )。mp 130至132℃。

實施例52

(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

於室溫下，在含7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(874mg)之四氫呋喃(20mL)溶液中添加勞森試劑(845mg)。於50℃下攪拌混合物45分鐘，然後冷卻至室溫。混合物真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=50：50至100：0，體積比)，產生黃色非晶形固體。在含該固體之四氫呋喃(20mL)溶液中添加2-丁炔酸乙酯(0.507mL)與三丁基膦(0.652mL)。全部於50℃下攪拌45分鐘。混合物冷卻至室溫與真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=50：50至100：0)，產生標題化合物(531mg,46%)之褐色非晶形固體。MS 547(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ1.13-1.23(6H,m),2.59-2.75(1H,m),2.81-2.93(1H,m),3.17(3H,s),3.30(3H,s),3.45-3.53(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.04-4.16(2H,m),4.20-4.47(3H,m),4.58-4.74(1H,m),6.69(1H,d,J=1.89Hz),6.84(1H,d,J=1.89Hz),6.96(1H,d,J=1.89Hz),7.06-7.14(2H,m),7.79-7.92(2H,m),11.66(1H,s)。

實施例53

(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

在含(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(134mg)、四氫呋喃(1mL)與乙醇(1mL)之混合物中添加1M氫氧化鈉水溶液(0.51mL)。全部於室溫下攪拌2小時，然後真空濃縮。殘質經1M鹽酸酸化，然後以乙酸乙酯-四氫呋喃萃取。有機層依序以水與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(57mg,43%)之黃色非晶形固體。MS 519(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ1.25(3H,d,J=6.06Hz),2.52-2.63(1H,m),2.66-2.83(1H,m),3.17(3H,s),3.31(3H,s),3.44-3.54(1H,m),3.57-3.66(1H,m),4.14-4.34(2H,m),4.34-4.50(1H,m),4.62-4.74(1H,m),6.68(1H,d,J=1.89Hz),6.83(1H,d,J=1.89Hz),6.96(1H,d,J=1.89Hz),7.04-7.18(2H,m),7.78-7.94(2H,m),11.63(1H,s)。

實施例54

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

於室溫下，在含(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(48mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(35mg)與1-羥基苯并***銨鹽(28mg)。混合物於室溫下攪拌一夜。混合物真空濃縮。添加乙酸乙酯至殘質中，所得混合物經水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至90：10，體積比)，產生標題化合物。化合物以***-乙酸乙酯-己烷研磨及洗滌，產生標題化合物(11mg,23%)之白色粉末。mp 107至112℃。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.20-1.42(3H,m),2.49-2.74(2H,m),3.04(3H,s),3.37-3.58(4H,m),3.57-3.77(1H,m),4.22-4.46(3H,m),4.44-4.64(1H,m),5.24-5.56(2H,m),6.58(1H,s),6.85(1H,s),6.96-7.12(3H,m),7.85(2H,d,J=8.71Hz),9.96(1H,brs)。

實施例55

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

於0℃下，在含(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(277mg)之四氫呋喃(5mL)溶液中添加硼氫化鋰(55mg)。於0℃下攪拌1.5小時後，添加硼氫化鋰(22mg)至混合物中。全部一起於0℃下攪拌2小時，於室溫下攪拌2.5小時，然後再於50℃攪拌一夜。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生標題化合物(37mg,15%)之白色非晶形固體。MS 505(MH⁺ )。

^l H NMR(DMSO-d₆ )δ1.25(3H,d,J=6.40Hz),1.60-1.78(1H,m),1.79-1.94(1H,m),3.17(3H,s),3.30(3H,s),3.43-3.54(3H,m),3.55-3.66(1H,m),4.07-4.27(2H,m),4.35-4.47(1H,m),4.60-4.74(2H,m),6.68(1H,d,J=2.07Hz),6.84(1H,d,J=2.0Hz),6.97(1H,d,J=1.88Hz),7.07-7.14(2H,m),7.82-7.91(2H,m),11.63(1H,s)。

實施例56

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H -吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取含2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)之乙醇(10mL)溶液，藉由製備型高效液相層析法(HPLC)，使用CHIRALPAK AD(50mm i. d.×50mmL,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以乙醇(100%)作為移動相，依60mL/min之流速於30℃下解析。收集滯留時間為29分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(10mg)之白色粉末。取化合物溶於甲醇中，並過濾溶液。濾液濃縮，產生標題化合物(10.7mg)之無色非晶形固體。MS 505(MH⁺ )。

實施例57

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取含2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)之乙醇(10mL)溶液，藉由製備型高效液相層析法(HPLC)，使用CHIRALPAK AD(50mm i. d.×50mmL,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以乙醇(100%)作為移動相，依60mL/min之流速於30℃下解析。收集滯留時間為35分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(11mg)之白色粉末。化合物溶於甲醇中，並過濾溶液。濾液濃縮，產生標題化合物(10.7mg)之無色非晶形固體。MS 505(MH⁺ )。

實施例58

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取含2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)之乙醇(10mL)溶液，藉由製備型高效液相層析法(HPLC)，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mmL,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以乙醇(100%)作為移動相，依60mL/min之流速於30℃下解析。收集滯留時間為41分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(10mg)之白色粉末。化合物溶於甲醇中，並過濾溶液。濾液濃縮，產生標題化合物(10.6mg)之無色非晶形固體。MS 505(MH⁺ )。

實施例59

2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇

取含2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇(40mg)之乙醇(10mL)溶液，藉由製備型高效液相層析法(HPLC)，使用CHIRALPAK AD(50mm i.d.×50mm L,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以乙醇(100%)作為移動相，依60mL/min之流速於30℃下解析。收集滯留時間為52分鐘之實際上僅含純單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(12mg)之白色粉末。化合物溶於甲醇中，過濾混合物。濾液濃縮，產生標題化合物(11.5mg)之無色非晶形固體。MS 505(MH⁺ )。

實施例60

1-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)-2-甲基丙-2-醇

於0℃下，在含(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(490mg)之四氫呋喃(20mL)溶液中添加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,5.4mL)。於室溫下攪拌1小時，添加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,5.4mL)至混合物中。然後全部於室溫下攪拌1小時。再次添加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,5.4mL)至混合物中，全部再於室溫下攪拌1小時。添加水與1M鹽酸至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(己烷：乙酸乙酯=1：1至1：9，體積比)，產生淡黃色油狀物。油狀物自乙酸乙酯-***中結晶，產生標題化合物(40mg,8%)之無色晶體。晶體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生無色柱狀晶體。MS 533(MH⁺ )。mp 112至113℃。

實施例61

{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯

取含7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(2.0g)、勞森試劑(2.27g)與四氫呋喃(70mL)之混合物於65℃下攪拌1小時。混合物真空濃縮。添加甲苯與二異丙基醚至殘質中，產生晶體。過濾收集晶體，以甲苯-二異丙基醚洗滌，產生黃色晶體。取含該晶體、2-丁炔酸乙酯(1.44g)、三丁基膦(1.03g)與四氫呋喃(100mL)之混合物於70℃下攪拌2小時，然後真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：4至2：1，體積比)，產生標題化合物(1.18g,45%)之黃色非晶形固體。MS 518(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.19Hz),1.39(6H,d,J=6.06Hz),2.73(2H,d,J=6.44Hz),3.09(3H,s),4.05-4.48(5H,m),4.55-4.73(1H,m),6.49(1H,d,J=1.89Hz),6,85(1H,d,J=2.27Hz),6.97(1H,d,J=1.51Hz),7.01(1H,d,J=9.47Hz),8.14(1H,dd,J=8.71,2.65Hz),8.73(1H,d,J=1.89Hz),9.25(1H,brs)。

實施例62

2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醇

於0℃下，在含{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(500mg)、四氫呋喃(20mL)與甲醇(5mL)之混合物中添加硼氫化鋰(110mg)。全部於室溫下攪拌2小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2至9：1，體積比)，產生淡黃色非晶形固體。固體自乙酸乙酯-***中結晶，產生標題化合物(210mg,46%)之淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生淡黃色柱狀晶體。MS 476(MH⁺ )。mp 172至173℃。

實施例63

2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇

於室溫下，在含{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(680mg)之四氫呋喃(30mL)溶液中添加溴化甲基鎂(1M四氫呋喃溶液,5.2mL)。於室溫下攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(己烷：乙酸乙酯=2：1至1：9，體積比)，產生黃色非晶形固體。固體自乙酸乙酯-***中結晶，產生標題化合物(95mg,15%)之淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-***中再結晶，產生淡黃色柱狀晶體。MS 504(MH⁺ )。mp 151至153℃。

實施例64

2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇

取2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇(150mg)之甲醇(7.5mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法，使用CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界二氧化碳/乙醇/乙腈(620/304/76)作為移動相，依50‧mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為5.0分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(54mg)之白色晶體。自乙腈中再結晶，產生無色晶體(45mg)。MS 504(MH⁺ )。mp 145至146℃。

實施例65

2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇

取含2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇(150mg)之甲醇(7.5mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALPAK IA(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界二氧化碳/乙醇/乙腈(620/304/76)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為5.8分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(60mg)之白色晶體。自乙腈中再結晶，產生無色晶體(50mg)。MS 504(MH⁺ )。mp 145至146℃。

實施例66

{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸

取含{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(980mg)、四氫呋喃(10mL)、乙醇(10mL)與1M氫氧化鈉水溶液(10mL)之混合物於50℃下攪拌3小時。添加水與1M鹽酸(10mL)至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之晶體經乙酸乙酯與己烷洗滌，產生標題化合物(830mg,89%)之褐色晶體。MS 490(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ1.32(6H,d,J=6.06Hz),2.53-2.66(1H,m),2.75-2.86(1H,m),3.27(3H,s),4.19-4.33(2H,m),4.34-4.50(1H,m),4.68(1H,dt,J=11.83,6.01Hz),6.65(1H,d,J=1.89Hz),6.83(1H,d,J=1.89Hz),6.97(1H,d,J=1.89Hz),7.14(1H,d,J=8.71Hz),8.27(1H,dd,J=8.71,2.65Hz),8.64(1H,d,J=2.27Hz),11.63(1H,d,J=1.51Hz),12.49(1H,brs)。

實施例67

2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺

取含{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(230mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(140mg)、1-羥基苯并***(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至0℃。在混合物中添加氫氧化銨水溶液(10%,1mL)。全部於室溫下攪拌15小時。加水至殘質，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至90：10，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-己烷中再結晶，產生標題化合物(90mg,39%)之淡黃色柱狀晶體。MS 489(MH⁺ )。mp 212至213℃。

實施例68

N-甲基-2-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺

取含{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(120mg)、1-羥基苯并***(80mg)、甲基胺鹽酸鹽(60mg)、三乙基胺(70mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生無色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(120mg,57%)之無色柱狀晶體。MS 503(MH⁺ )。mp 190至192℃。

實施例69

{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯

取含5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.0g)、勞森試劑(1.25g)與四氫呋喃(100mL)之混合物於70℃下攪拌2小時。混合物真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至1：1)，產生黃色非晶形固體。取含該固體、2-丁炔酸乙酯(0.78g)、三丁基膦(565mg)與四氫呋喃(50mL)之混合物回流15小時，然後添加2-丁炔酸乙酯(0.78g)與三丁基膦(565.mg)至混合物中。全部再回流30分鐘，然後真空濃縮。殘質經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至1：1，體積比)，然後再經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：9至2：1)，產生標題化合物(0.68g,50%)之黃色油狀物。MS 484(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.25-1.32(3H,m),1.37(6H,d,J=6.06Hz),2.72(2H,d,J=6.44Hz),3.47(3H,s),4.04-4.48(5H,m),4.55(2H,s),4.56-4.69(1H,m),6.47(1H,d,J=1.89Hz),6.81(2H,dd,J=7.00,2.08Hz),7.16-7.28(1H,m),7.29-7.37(1H,m),8.36(1H,d,J=2.65Hz),9.20(1H,brs)。

實施例70

{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基)-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸

取含{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(680mg)、四氫呋喃(5mL)、乙醇(5mL)與1M氫氧化鈉水溶液(5mL)之混合物於50℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。添加水與1M鹽酸(5mL)至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(600mg,94%)之黃色非晶形固體。MS 456(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.39(6H,d,J=5.68Hz),2.70-2.84(2H,m),3.47(3H,s),4.25-4.47(3H,m),4.57(2H,s),4.58-4.68(1H,m),6.48(1H,d,J=1.89Hz),6.80-6.88(2H,m),7.27-7.40(2H,m),8.33(1H,d,J=2.27Hz),9.70(1H,brs)。

實施例71

2-{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}-N-甲基乙醯胺

取含{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)、1-羥基苯并***(130mg)、甲基胺鹽酸鹽(90mg)、三乙基胺(150mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌13小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生標題化合物(210mg,68%)之黃色非晶形固體。MS 469(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.37(6H,d,J=6.06Hz),2.39-2.68(2H,m),2.84(3H,d,J=4.92Hz),3.47(3H,s),4.23-4.47(3H,m),4.55(2H,s),4.57-4.71(1H,m),5.39-5.58(1H,m),6.47(1H,d,J=1.89Hz),6.81(2H,dd,J=6.63,2.08Hz),7.22-7.29(1H,m),7.29-7.37(1H,m),8.35(1H,d,J=2.65Hz),9.16(1H,brs)。

實施例72 N-環丙基-2-{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺

取含{2-[5-{[6-(甲氧基甲基)吡啶-3-基]氧基}-7-(1-甲基乙氧基)-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)、1-羥基苯并***(130mg)、環丙基胺(75mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(170mg,52%)之淡黃色柱狀晶體。MS 495(MH⁺ )。mp 100至101℃。

實施例73 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(120mg)、1-羥基苯并***(90mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。添加含1-胺基-2-甲基丙-2-醇(77mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液至混合物中。全部於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生無色晶體。晶體自丙酮-己烷中再結晶，產生標題化合物(150mg,65%)之無色柱狀晶體。MS 533(MH⁺ )。mp 200至201℃。

實施例74 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺(420mg)之甲醇(182mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALCELOJ-H(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界CO₂ /甲醇(65/35)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為8.8分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(210mg)之白色晶體。晶體自丙酮-己烷中再結晶，產生標題化合物(165mg)之無色柱狀晶體。MS 533(MH⁺ )。mp 173至174℃。

實施例75 N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺(420mg)之甲醇(182mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALCELOJ-H(LA001)(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界CO₂ /甲醇(65/35)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與35℃下解析。收集滯留時間為10.4分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(203mg)之白色晶體。晶體自丙酮-己烷中再結晶，產生標題化合物(157mg)之無色柱狀晶體。MS 533(MH⁺ )。mp 173至174℃。

實施例76 N-環丙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(120mg)、1-羥基苯并***(90mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加環丙基胺(50mg)至混合物中。全部於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之晶體經乙酸乙酯-己烷洗滌，過濾收集，產生淺黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(150mg,68%)之無色柱狀晶體。MS 501(MH⁺ )。mp 248至249℃。

實施例77 N-乙基-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(200mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(120mg)、1-羥基苯并***(90mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後添加乙基胺(2M四氫呋喃溶液，0.43mL)至混合物中。全部於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘留之晶體經乙酸乙酯-己烷洗滌，過濾收集，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(130mg,62%)之無色柱狀晶體。MS 489(MH⁺ )。mp 236至237℃。

實施例78 N-(2-甲氧基乙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)、1-羥基苯并***(130mg)、2-甲氧基乙基胺(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌20小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(200mg,59%)之淡黃色柱狀晶體。MS 519(MH⁺ )。mp 175至176℃。

實施例79 2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N,N-二甲基乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(330mg)、1-羥基苯并***(230mg)、二甲基胺(2M四氫呋喃溶液，1.1mL)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(370mg,69%)之淺黃色柱狀晶體。MS 489(MH⁺ )。mp 206至207℃。

實施例80 N-[(2S)-2-羥基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)、1-羥基苯并***(130mg),(2S)-1-胺基丙-2-醇(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌40小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-***洗滌，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(230mg,68%)之無色柱狀晶體。MS 519(MH⁺ )。mp 185至186℃。

實施例81 N-[(2R)-2-羥基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6((甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(300mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(190mg)、1-羥基苯并***(130mg)、(2R)-1-胺基丙-2-醇(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(5mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經乙酸乙酯-***洗滌，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(220mg,65%)之無色柱狀晶體。MS 519(MH⁺ )。mp 185至186℃。

實施例82 7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-2-{5-[2-(嗎啉-4-基)-2-側氧基乙基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基}-1H-吲哚

取含[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(500mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(330mg)、1-羥基苯并***(230mg)、嗎啉(190mg)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)之混合物於室溫下攪拌3天。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自丙酮-己烷中再結晶，然後自丙酮-甲醇中再結晶，產生標題化合物(250mg,43%)之無色柱狀晶體。MS 531(MH⁺ )。mp 148至149℃。

實施例83 {2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯

取含7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-羧醯胺(1.28g)、勞森試劑(1.38g)與四氫呋喃(100mL)之混合物於70℃下攪拌2小時。混合物真空濃縮。殘質溶於乙酸乙酯中，溶液通過鹼性矽膠短管柱(乙酸乙酯)。乙酸乙酯溶液真空濃縮。取含該殘質、2-丁炔酸乙酯(0.87g)、三丁基膦(0.63g)與四氫呋喃(50mL)之混合物於70℃與氬氣蒙下攪拌30分鐘，然後真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：2至3：1，體積比)，產生標題化合物(1.26g,74%)之褐色非晶形固體。MS 548(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ1.20(3H,d,J=7.20Hz),1.25(3H,d,J=6.44Hz),2.59-2.73(1H,m),2.80-2.97(1H,m),3.24(3H,s),3.32(3H,s),3.43-3.68(2H,m),4.10(2H,q,J=6.94Hz),4.19-4.48(3H,m),4.62-4.78(1H,m),6.77(1H,d,J=1.89Hz),6.85(1H,d,J=1.89Hz),7.02(1H,d,J=1.51Hz),7.47(1H,dd,J=8.90,2.84Hz),8.00(1H,d,J=8.71Hz),8.53(1H,d,J=2.65Hz),11.71(1H,s)。

實施例84 2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醇

於0℃下，在含{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(660mg)、四氫呋喃(30mL)與甲醇(5mL)之混合物中添加硼氫化鋰(130mg)。全部一起於室溫下攪拌5小時。加水至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=1：1至1：0，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(380mg,62%)之淡黃色柱狀晶體。MS 506(MH⁺ )。mp 138至139℃。

實施例85 {2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸

取含{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(580mg)、四氫呋喃(3mL)、乙醇(3mL)與1M氫氧化鈉水溶液(3mL)之混合物於室溫下攪拌4小時。添加水與1M鹽酸(3mL)至混合物中，混合物經乙酸乙酯萃取。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮，產生標題化合物(510mg,93%)之褐色非晶形固體。MS 520(MH⁺ )。

¹ H NMR(DMSO-d₆ )δ1.25(3H,d,J=6.44Hz),2.53-2.88(2H,m),3.24(3H,s),3.30(3H,s),3.45-3.68(2H,m),4.17-4.50(3H,m),4.62-4.78(1H,m),6.77(1H,d,J=1.89Hz),6.85(1H,d,J=2.27Hz),7.02(1H,d,J=1.89Hz),7.47(1H,dd,J=8.71,2.65Hz),8.00(1H,d,J=8.71Hz),8.53(1H,d,J=2.65Hz),11.72(1H,d,J=1.51Hz),12.42(1H,brs)。

實施例86 2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺

取含{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(250mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(140mg)、1-羥基苯并***(100mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌30分鐘。在混合物中添加氫氧化銨水溶液(25%,1mL)。全部於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(150mg,60%)之淡黃色柱狀晶體。MS 519(MH⁺ )。mp 131至132℃。

實施例87

2-{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}-N-甲基乙醯胺

取含{2-[7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(250mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(140mg)、1-羥基苯并***(100mg)、甲基胺鹽酸鹽(100mg)、三乙基胺(120mg)與N,N-二甲基甲醯胺(3mL)之混合物於室溫下攪拌15小時。加水至混合物中，所得混合物經乙酸乙酯萃取。有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及真空濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至95：5，體積比)，產生淡黃色晶體。晶體自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(160mg,62%)之淡黃色柱狀晶體。MS 533(MH⁺ )。mp 107至109℃。

實施例88 2-[5-(二甲氧基甲基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-2-基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚

在含三苯基膦氧化物(0.43g)之乙腈(8mL)的冰冷及攪拌溶液中添加三氟甲磺酸酐(0.13mL)，混合物於4℃下攪拌30分鐘後，添加含N-[2-(苯甲基硫基)-3,3-二甲氧基丙基]-7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-羧醯胺(0.25g)與硫代苯甲醚(thioanisole)(0.093mL)之乙腈(5mL)溶液。於4℃下攪拌30分鐘後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與碳酸氫鈉水溶液之間，有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮。過濾排除所產生之沉澱，以乙酸乙酯-己烷洗滌。合併濾液與洗液，並濃縮，殘質經鹼性矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=25：75至35：65，體積比)，然後再經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=25：75至80：20)，產生無色油狀物，自***-己烷中再結晶，產生標題化合物(21mg,10%)之無色晶體。MS 535(MH⁺ )。mp 109至112℃。

實施例89 {2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯

於室溫及氬蒙氣下，在含6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(0.58g)、2-丁炔酸乙酯(0.31mL)、四氫呋喃(10mL)與甲苯(15mL)之攪拌溶液中添加三丁基膦(0.40mL)。於40℃下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，產生淺褐色油狀物，經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=35：65至100：0，體積比)，產生標題化合物(525mg,72%)之淡黃色油狀物。MS 552(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.72(2H,d,J=7.2Hz),3.20(3H,s),3.59(3H,s),3.76-3.82(2H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.24-4.48(5H,m),6.83(1H,d,J=2.1Hz),7.17(1H,d,J=6.6Hz),7.31(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.99(1H,d,J=8.7Hz),8.45(1H,d,J=2.7Hz),10.69(1H,brs)。

實施例90 2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醇

在含{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(200mg)之四氫呋喃(8mL)-甲醇(6mL)的冰冷及攪拌溶液中添加硼氫化鋰(40mg)，混合物於室溫下攪拌2.5小時，然後添加硼氫化鋰(40mg)。混合物於室溫下攪拌2小時後，再添加硼氫化鋰(40mg)。於室溫下攪拌2小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=60：40至100：0，體積比)，產生無色晶體，自四氫呋喃-乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(76mg,41%)之無色晶體。MS 510(MH⁺ )。mp 160至161℃。

實施例91 {2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸

在含{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸乙酯(0.30g)、四氫呋喃(12mL)與甲醇(12mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,0.18g)之水溶液(10mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(267mg,94%)之淡黃色晶體。MS 524(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ2.80(2H,d,J=6.9Hz),3.21(3H,s),3.57(3H,s),3.78-3.84(2H,m),4.30-4.50(5H,m),6.85(1H,d,J=1.8Hz),7.17(1H,d,J=6.6Hz),7.31(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),8.00(1H,d,J=8.7Hz),8.46(1H,d,J=2.7Hz),10.77(1H,brs)。

實施例92 2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}-N-甲基乙醯胺

在含甲基胺鹽酸鹽(35mg)與三乙基胺(0.072mL)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)的冰冷及攪拌混合物中添加{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(135mg)、1-羥基苯并***(70mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生無色晶體，自四氫呋喃-乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物(109mg,79%)之無色晶體。MS 537(MH⁺ )。mp 151至152℃。

實施例93 2-{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙醯胺

在含{2-[6-氟-7-(2-甲氧基乙氧基)-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}乙酸(135mg)之N,N-二甲基甲醯胺(7mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***(70mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(100mg)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物於冰浴中冷卻，添加10%氨水溶液(1.0mL)。混合物於室溫下攪拌5小時，分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層經碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色晶體，自四氫呋喃-乙酸乙酯中再結晶，產生標題化合物(84mg)之淺黃色晶體。MS 523(MH⁺ )。mp 143至144℃。

實施例94 [2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯

於室溫與氬蒙氣下，在含7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(0.41g)、2-丁炔酸乙酯(0.25mL)、四氫呋喃(10mL)與甲苯(15mL)之攪拌溶液中添加三丁基膦(0.31mL)。於40℃下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，產生淺褐色油狀物，經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=30：70至50：50，體積比)，產生標題化合物(350mg,66%)之淺黃色油狀物。MS 504(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.47(3H,t,J=7.2Hz),2.70-2.80(2H,m),3.20(3H,s),4.08-4.48(7H,m),6.42(1H,d,J=1.8Hz),6.84(1H,d,J=2.1Hz),6.93(1H,d,J=1.8Hz),7.32(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.98(1H,d,J=8.7Hz),8.44(1H,d,J=2.7Hz),9.36(1H,brs)。

實施例95 2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醇

在含[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(110mg)之四氫呋喃(8mL)-甲醇(2mL)的冰冷及攪拌溶液中添加硼氫化鋰(25mg)，混合物於室溫下攪拌4小時，然後添加硼氫化鋰(25mg)。於室溫下攪拌3小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮。殘質經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=50：50至100：0，體積比)，產生無色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(54mg,54%)之無色晶體。MS 462(MH⁺ )。mp 147至148℃。

實施例96 [2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸

在含[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸乙酯(0.22g)、四氫呋喃(10mL)與甲醇(10mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,0.10g)之水溶液(5mL)。混合物於室溫下攪拌15小時，然後分溶在乙酸乙酯與檸檬酸水溶液之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺黃色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(186mg,90%)之淺黃色晶體。MS 476(MH⁺ )。mp 208至210℃。

實施例97 2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

在含甲基胺鹽酸鹽(26mg)與三乙基胺(0.053mL)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)的冰冷及攪拌混合物中添加[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(90mg)、1-羥基苯并***(52mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(73mg)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淡黃色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(91mg,99%)之淡黃色晶體。MS 489(MH⁺ )。mp 233至235℃。

實施例98 2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(360mg)之甲醇-乙腈(500：500,360mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界CO₂ /甲醇/乙腈(70/15/15)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與30℃下解析。收集滯留時間為7.4分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(155mg)。自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(140mg)之白色晶體。MS 501(MH⁺ )。mp 224至225℃。

實施例99 2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺

取含2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺(360mg)之甲醇-乙腈(500：500,360mL)溶液，藉由製備型超臨界流體層析法(SFC)，使用CHIRALPAK AS-H(2cm i.d.×25cm,Daicel Chemical Industries,Ltd.)，以超臨界CO₂ /甲醇/乙腈(70/15/15)作為移動相，依50mL/min之流速於10MPa與30℃下解析。收集滯留時間為9.0分鐘之含單一鏡像異構物之溶離份，並濃縮，產生標題化合物(150mg)。自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(137mg)之白色晶體。MS 501(MH⁺ )。mp 225至226℃。

實施例100 2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺

在含[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙酸(95mg)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***銨鹽(61mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(77mg)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淡黃色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(84mg)之無色晶體。自乙酸乙酯-己烷中再結晶，產生標題化合物(71mg,76%)之無色晶體。MS 475(MH⁺ )。mp 195至196℃。

實施例101 (2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯

於室溫與氬蒙氣下，在含7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-硫代甲醯胺(0.69g)、2-丁炔酸乙酯(0.43mL)、四氫呋喃(15mL)與甲苯(25mL)之攪拌溶液中添加三丁基膦(0.54mL)。混合物於40℃下攪拌4小時後，添加2-丁炔酸乙酯(0.22mL)與三丁基膦(0.27mL)。於40℃下攪拌2小時後，濃縮反應混合物，產生淺褐色油狀物，經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：己烷=30：70至75：25，體積比)，產生標題化合物(684mg,72%)之淺黃色油狀物。MS 489(MH⁺ )。

¹ H NMR(CDCl₃ )δ1.28(3H,t,J=7.2Hz),2.74-2.84(2H,m),3.04(3H,s),3.91(3H,s),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.24-4.46(3H,m),6.45(1H,d,J=2.1Hz),6.83(1H,d,J=2.1Hz),6.93(1H,d,J=2.1Hz),7.05(2H,d,J=9.0Hz),7.84(2H,d,J=9.0Hz),9.27(1H,brs)。

實施例102 (2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸

在含(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸乙酯(0.42g)、四氫呋喃(8mL)與甲醇(8mL)之混合物中添加氫氧化鉀(85%,0.25g)之水溶液(5mL)。混合物於室溫下攪拌15小時並濃縮。殘質分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層經鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淺色非晶形固體，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(340mg,86%)之淡黃色晶體。MS 461(MH⁺ )。mp 144至145℃。

實施例103 2-(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)-N-甲基乙醯胺

在含甲基胺鹽酸鹽(48mg)與三乙基胺(0.10mL)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的冰冷及攪拌混合物中添加(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(0.16g)、1-羥基苯并***(94mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(134mg)。於4℃至室溫下攪拌7小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淡黃色油狀物，經矽膠層析法純化(乙酸乙酯：甲醇=100：0至90：10，體積比)，產生無色油狀物。油狀物自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(144mg,88%)之無色針狀物。MS 474(MH⁺ )。mp 125至126℃。

實施例104 2-(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醯胺

在含(2-{7-甲氧基-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙酸(80mg)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)的冰冷及攪拌混合物中添加1-羥基苯并***銨鹽(53mg)與1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(67mg)。於4℃至室溫下攪拌15小時後，反應混合物分溶在乙酸乙酯與水之間。有機層依序以碳酸氫鈉水溶液與鹽水洗滌，脫水(MgSO₄ )，過濾，及濃縮，產生淡黃色油狀物，自乙酸乙酯-己烷中結晶，產生標題化合物(72mg,91%)之無色晶體。MS 460(MH⁺ )。mp 169至170℃。

參考例1A葡萄糖激酶(GK)表現載體構築法

在大腸桿菌(Escherichia coli)中，將用於表現含GST(穀胱甘肽S-轉移酶)之蛋白質(GST-hLGK1)的質體DNA加至人類肝臟GK之胺基末端，其製法如下。

首先，採用人類肝臟cDNA(Marathon Ready cDNA,Clontech Laboratories,Inc.)作為模板，並使用兩種合成之DNA(5’-CAGCTCTCCATCCAAGCAGCCGTTGCT-3’(SEQ ID NO：1)與5’-GGCGGCCTGGGTCCTGACAAG-3’(SEQ ID NO：2))進行PCR，使用TOPO TA選殖套組(Invitrogen Corporation)選殖所得DNA片段。使用所得質體DNA作為模板，並使用合成之DNA(5’-GGATCCATGCCCAGACCAAGATCCCAACTCCCACAACCCAACTCCCAGGTAGAGCAGATCCTGGCAGAG-3’(SEQ ID NO：3)，其緊接在起始密碼子之前增加一個BamHI切位)及合成之DNA(5’-GAATTCCTGGCCCAGCATACAGGC-3’(SEQ ID NO：4)，其在終止密碼子之後緊接一個EcoRI切位)進行PCR。所得DNA片段次選殖至經BamHI與EcoRI裂解之pGEX6P-2(Amersham Biosciences K.K.)中，產生表現人類肝臟GK之質體(pGEX6P-2/hLGK1)。

參考例2A GST-hLGK1之表現法與純化法

取經參考例1A所得之pGEX6P-2/hLGK1轉形的BL21菌株(Stratagene)，於37℃下，在含有50ml含100μg/ml胺苄青黴素之LB培養基的200ml錐形瓶中振盪培養14小時。以225ml含100μg/ml胺苄青黴素之LB培養基稀釋培養基(25ml)，再於37℃下，在1L錐形瓶中振盪培養1小時。培養後，使錐形燒瓶於冰上冷卻，添加125μL之100mM異丙基-硫基-β-D-半乳哌喃糖苷(IPTG)(終濃度50μM)，於17℃下培養20小時。將培養基離心，所得真菌經超音波打散。使用Glutathione Sepharose 4B(Amersham Biosciences K.K.)自上清液純化所需蛋白質(GST-hLGK1)。

實驗例1 GK活化值測定法

GK酵素反應係於50mmol/L HEPES pH 7.4、200mmol/L KCl、5mmol/L MgCl₂ 、2mmol/L DTT(含50μmol/L 2’-(或-3’)-O-(N-甲基鄰胺蒽甲醯基)腺苷5’-三磷酸鹽(Mant-ATP)(Jena Bioscience GmbH)、5mmol/L D-葡萄糖、5% DMSO與得自參考例2A之6μg/mL GST-hLGK1)中進行，總體積50μL。反應於384孔黑色盤(Nalge Nunc International K.K.)中進行。反應之前，酵素與試驗化合物先於37℃下培養10分鐘，再添加25mM D-葡萄糖溶液(10μL)以開始反應。

於37℃下培養60分鐘後，添加25μL中止反應溶液(含200mM HEPES(pH 7.4)、20mM MgCl₂ 、200mM EDTA、0.03% Triton-X 100、0.3%塗覆3試劑(Coating 3 reagent)(Caliper Life Sciences,Inc.))以中止反應。

反應後，利用微晶片型毛細管電泳裝置250 HTS(Caliper Life Sciences,Inc.)自各孔中分離Mant-ATP(受質，2’-(或-3’)-O-(N-甲基鄰胺蒽甲醯基)腺苷5’-三磷酸鹽)與Mant-ADP(所得反應產物)。由利用螢光檢測(激發波長355nm，測定波長460nm)得到之受質波峰高度與所得反應產物波峰高度之比例計算反應速率((所得反應產物波峰高度)/(所得反應產物波峰高度+受質波峰高度)×100(%)]，並使用作為GK活性之指標。

以不使用試驗化合物依相同方式計算得到之反應速率作為對照組。

由添加各種濃度試驗化合物之孔的反應速率(添加試驗化合物組)除以對照組之反應速率，得到百分比，作為GK活性值，以添加試驗化合物組之最高活性值至對照組活性值之間的中間點之試驗化合物濃度定為EC₅₀ 值。其結果示於表1。

由表1可見，本發明化合物具有優異之葡萄糖激酶活化作用。

調配例1(膠囊製法) 1)實施例1之化合物　30mg

取1)、2)與3)之總量以及30g之4)，使用水捏拌，真空乾燥並過篩。過篩後之粉末與14g之4)及1g之5)混合，混合物使用壓錠機壓錠。依此方式製得1000粒錠劑，其中每錠包含30mg實施例之1化合物。

產業利用性

本發明化合物具有優異之葡萄糖激酶活化作用，且適用為藥劑，如：用於預防或治療糖尿病、肥胖症等之藥劑等。

<110> 武田藥品工業股份有限公司

<120> 稠環化合物及其用途

<130> 2114

<150> PCT/JP2009/057625

<151> 2009-04-09

<160> 4

<170> Patent In 3.3版

<210> 1

<211> 27

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於選殖葡萄糖激酶之引子

<400> 1

<210> 2

<211> 21

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於選殖葡萄糖激酶之引子

<400> 2

<210> 3

<211> 69

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於選殖葡萄糖激酶之引子

<400> 3

<210> 4

<211> 24

<212> DNA

<213> 人造序列

<220>

<223> 用於選殖葡萄糖激酶之引子

<400> 4

Claims (10)

1. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺。
2. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-(2-{7-(2-甲氧基-1-甲基乙氧基)-5-[4-(甲基磺醯基)苯氧基]-1H-吲哚-2-基}-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基)乙醇。
3. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-甲基-1-{2-[7-(1-甲基乙氧基)-5-{[5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基]氧基}-1H-吲哚-2-基]-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基}丙-2-醇。
4. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺。
5. 一種化合物或其鹽，該化合物為2-[2-(7-乙氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]-N-甲基乙醯胺。
6. 一種化合物或其鹽，該化合物為N-[2-羥基丙基]-2-[2-(7-甲氧基-5-{[6-(甲基磺醯基)吡啶-3-基]氧基}-1H-吲哚-2-基)-4,5-二氫-1,3-噻唑-5-基]乙醯胺。
7. 一種葡萄糖激酶活化劑，其包含申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽。
8. 一種藥劑，其包含申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽。
9. 如申請專利範圍第8項之藥劑，其為用於預防或治療2型糖尿病之藥劑。
10. 一種申請專利範圍第1至6項中任一項之化合物或其鹽之用途，係用於製造用以預防或治療2型糖尿病之藥劑。