WO2006016715A1 - ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン誘導体

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WO2006016715A1
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substituted
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aryl
ring
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Tomomi Kosugi
Minoru Imai
Hiroaki Makino
Mika Takakuwa
Gen Unoki
Kenichiro Kataoka
Dale Robert Mitchell
Donald James Simpson
Clifford John Harris
Joelle Le
Yuko Yamakoshi
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Teijin Pharma Limited
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention is novel ⁇ ), their MAPKAP-K2 (mitogen 2 St3 ⁇ 4ated protein kinase activated protein kinase 2) P and their use in harm, their use in medicine, and their inflamed knee disease, cancer, It relates to shelves in the prevention and Z or treatment of a wide variety of diseases, including angiogenesis, diabetes, and psychiatric disorders.
  • the present invention also provides a method for producing males of the above chemicals), textiles containing these chemicals J, and such yarn yarns.
  • Protein kinases are a family of enzymes that profoundly phosphorylate hydroxyl groups in proteins. About 2% of the genes encoded by the human genome are expected to code for protein kinases. Phosphorylation of a specific tyrosine, serine, or threonine residue on the target protein may result in enzyme excretion or inhibition, dissociation of other proteins ⁇ 3 ⁇ 4
  • protein tyrosine kinases are known to have important relevance in the development of many diseases that encompass diabetes and cancer, and are widely associated with various congenital diseases (Roberts on , SC, Tr end s Gene t. 2000, 16, 265—271). Serine / threonine kinases also represent a group of enzymes and their inhibitors are also associated with the treatment of cancer, diabetes and various inflammatory diseases (Adams, JL et al., Prog. Me d. Ch em. 2001, 38, 1-6 0).
  • MAPKAP-K2 mitogen-active protein kinase active protein kinase 2 is a serine / threonine kinase that operates immediately downstream of p 3 8 kinase in the stress-induced MAP K pathway ( Figure 1) .
  • This p38 kinase fiber is involved in the transmission of various stress-related extracellular stimuli such as ⁇ UV light, bacterial lipopolysaccharide and symptomatic cytokines. This activation leads to transcription and phosphorylation of the initiation factor, and is influenced by m. Apoptosis, invasion and response of cultured cells 1 ”(Martin Blaneo, Bioess ay s 22 637-64 5).
  • p38 kinase itself is many protein kinases other than MA PKAP kinase, eg * Mnk l / 2,? Measure!: ⁇ ⁇ 1 ⁇ 3 «: 1 is 3 ⁇ 43 ⁇ 4 1 ⁇ (Fig. 1). The specific and / or ⁇ function of most of these targets has not yet been elucidated. This trap is particularly important for the discovery of new anti-drugs.
  • Traditional strategies to intervene in this pathway include the development of selective inhibitors of ⁇ 38 kinase. Such inhibitors are 3 ⁇ 43 ⁇ 4j in the suppression of inflammatory site force-in production in both cellular and chronic models of chronic inflammation (Lee et al., Immu no pha rma cology 47, 185-201).
  • p 38 kinase knockout mice are lethal (emb r y o n i c 1 e t h a 1).
  • many abnormalities have been proven in cells derived from such embryos.
  • MAPKAP—K2 Another implicated in the development of anti-inflammatory drugs is the inhibition of this ⁇ at the level of MAPKAP—K2.
  • Human MAPKAP— ⁇ 2 has a ti ⁇ l region rich in two prolines in its N— ⁇ , followed by a kinase region and a C— * 3 ⁇ 4 adjustment region.
  • This kinase has low homology to MA PKAP-K3 and other serine Z threonine kinases except for one K4.
  • This C region contains the nigerization and transmission signals.
  • SMAPKAP The crystal structure of K2 has been elucidated (by Meng, W et al.,
  • MAPKAP— K2 has a helix motif that is located in the region, Pllh substrate binding, and has a helix motif.
  • P 38 Kinase is double phosphorylated (You—Li et al., J. Bio 1. Ch em.
  • MAPKAP—K2 When the cells are stimulated into the nucleus of an acute cell, they are transferred to the cytoplasm.
  • This kinase can phosphorylate many nuclear transcription factors and cytoplasmic proteins such as heat shock proteins and 5-lipoxygenase.
  • MA P K A P—K 2 is the only ⁇ 38 kinase substrate that has been identified with a special function!
  • the special role of MAPKAP— ⁇ 2 in mediating the inflammatory response is shown in 3 ⁇ 4 ⁇ by the table of MAPKAP—K2 deficient mice (MAPKAP—K2—Z—) (Ko tlyar ov et al., Na tur e Ce ll B io l. 1, 94—97 (1999)). This mouse can survive and is flame ;! normal except that its responsiveness is exceptionally delicate. 3 ⁇ 4 In the near future, it was proved that MAPKAP—K2 deficient force damage caused significant damage (Wang et al., J. B io l. Ch em.
  • MAPKAP—K2 is believed to act as a key to and Z or stability of important inflammatory cytokine mRNAs. This is thought to function by phosphorylation of proteins that bind to AU-rich sequences found within the non- ⁇ region of these site forces. Identification of these proteins is currently underway.
  • MAPKAP- ⁇ 2 is a treatment (intervention) point in stress-induced kinase cascades for perturbations of the inflammatory response. Disclosure of the invention
  • the present invention ⁇ is a new pyrazo mouth [1, 5-a] pyrimidi ⁇ conductor represented by the following formula (I): Pharmaceutically acceptable salt strength S Excellent ⁇ — ⁇ 2 inhibition 3 ⁇ 4tt was found, and the present invention was honoured. That is, the present invention carries the following bags:
  • R 1 represents hydrogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkynyl, optionally substituted C 3 1 C 8 cycloalkyl, optionally C 6—C 14 aryl, optionally substituted retinal ring, optionally substituted arylenoalkyl, optionally substituted R t alkyl, optionally substituted aryl alkenyl, optionally substituted aryl alkenyl, substituted rh, optionally monoalkenyl or substituted! /, Moyole alkynyl • 9;
  • R 9 is as defined for R 8
  • W from N, O and S, and this mono- or bicyclic heterocycle May be substituted by one or more substituents), and may be one or more groups selected from the group consisting of force groups]], optionally substituted arylalkyl A cycloalkyl, an optionally substituted arylenoalkenyl, an optionally substituted alkenyl, an optionally substituted arylalkynyl or a substituted Les, even les ⁇ alkynyl;
  • R 4 is hydrogen, neurogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkynyl, C3-C8 cycloalkyl which may be substituted, C6-C14 aryl which may be substituted, aryl ring which may be substituted, alkyl aryl which may be substituted, which may be substituted 4-cyclic alkyl, optionally substituted aryl alkenyl, optionally substituted aryl alkenyl, optionally substituted aryl alkynyl, substituted aryl ring Alkynore, -OR 30 (R 30 is as defined for R 8 ), -SR 30 (R 30 is as defined for R 8 ), one NR 30 R 31 (R 3.
  • R 5 is a C 1 -C 8 alkyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, an optionally substituted C 2 -C 8 alkynyl, a substituted C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • Y is one O— or one S—
  • R 5 is not C 1 -C 6 alkyl substituted with or (one or more phenyl or nonogen).
  • R 2 is hydrogen, neurogen, optionally substituted C 1—C 8 alkyl, or optionally C 3—C 8 cycloalkyl (1) to (3) Crab IE3 ⁇ 4W
  • R 2 may be substituted C 1—C 8 alkyl or optionally substituted C
  • R 2 is hydrogen or halogen (1) to (3), or a compound of
  • R 2 is hydrogen.
  • (1) to (8) are male compounds.
  • R 25 and one S 0 2 NR 28 R 29 may be mentioned; here R 23 , R 24 , R 25 , R 28 , R 29 or G is as defined in (1)] (1)-(8)
  • R 4 is hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, or optionally C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 4 is hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 alkenyl, or optionally C 3 -C 8 cycloalkyl
  • R 4 is an optional C 1 -C 8 alkyl (1) to (14)
  • R 4 is methyl (1) to (14)
  • R 4 is hydrogen (1) ⁇ (14) any one of 153 ⁇ 4 ⁇ .
  • R 5 is 4-aminomonocyclohexyl.
  • R 5 is a substituted piperidine-3-inole, ⁇ -converted piperidine-4-inole, or ⁇ -converted pyrrolidine 1-3-yl (1) to (18) .
  • R 5 is a substituted piperidine 3-yl, a substituted piperidine 1-yl or a substituted pyrrolidine 3-yl (1) to (18 ), The description is misplaced ⁇ ).
  • R 5 substituted piperidine 1-yl, substituted piperidine 1-yl or substituted pyrrolidine 1-yl [for their 3 ⁇ 4 , Halogen, —CN, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 2 -C 8 terkenyl, and optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl. 1 or 2 or more groups can be listed]] in (1) to (18)
  • Y is one O—.
  • R 1 —R 5 and Y are as defined in (1); R 86 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or is It is.
  • R 4 is hydrogen, methyl or ethyl (31) ⁇ (35)
  • R 5 is substituted cyclohexyl [Substituent of cyclohexyl is converted from a group consisting of halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, 1 OH and 1 NH 2 1 Or a group of two or more groups], a H ⁇ fn heterocyclic ring or a substituted saturated heterocyclic ring [wherein the heterocyclic ring ⁇ S is a halogen, an optionally substituted C1-C 8 alkyl Honoré, one or can be given two or more groups is a (31) - either in the (36) is selected from the group consisting of primary OH and single NH 2
  • R 8 ⁇ St ert—butinore or benzil is a male compound according to any one of (31) to (39).
  • the disease is nerve, neurological, or inflammatory disease, inflammatory disease, autoimmune disease, fractured bone p, diabetes, cancer, perfusion p, angiogenic injury, occupation, m disease Angiogenesis, asthma and Z or chronic obstruction (COPD), (44)
  • the disease is inflammation «disease and Z or autologous disease. (44)
  • FIG. 1 shows the p38 MAPK cascade.
  • Figures 2 to 8 are diagrams showing one legal form of the formula (I) expressed by equation (I).
  • the present invention provides a compound represented by formula (I) ⁇ ) and pharmaceutically acceptable salts, and esters, amides, carbamates, carbonates, ureidos, mouthpieces, hydrates, affinity or Provide a pharmaceutically acceptable raw # 3 ⁇ 411 water ⁇ Ml conductor that encapsulates the prodrug:
  • R 1 is hydrogen, optionally substituted C1-C8 alkyl, optionally substituted C2-C8 alkenyl, optionally substituted C2-C8 alkynyl, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally difficult C 6 -C 14 aryl, optionally substituted olefin ring, optionally substituted arylenoalkyl, optionally substituted R ⁇ t3 ⁇ 4S alkyl, optionally substituted arylalkenyl, may be separated ⁇ t-ring alkenyl, substituted les, optionally alkynyl or optionally les It is a prime ring alkynyl
  • R 8 is hydrogen, ffife optionally C 1 -C8 alkyl, optionally substituted C 3— C 8 cycloalkyl, may be C 6— C 14 aryl, may be Optionally substituted arylalkyl or substituted 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ alkyl
  • R 9 is as defined for R 8 ;
  • R 10 is hydrogen, C1 —C 8 canolequinole, which may be substituted C 3—C8 cycloanolenoquinole, which may be substituted C 6—C 14 aryl, which may be substituted,
  • R 11 R 11 is optionally substituted, N, O and S Is a 5- to 7-membered heteroheterocycle having 1 to 4 heteroatoms
  • a partial formula or a 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ring may be formed by 1 or 2 or more positions S, and includes 1 or 2 groups selected from the group consisting of Can be substituted], optionally substituted arylenorequinole, optionally substituted ⁇ S anolequinole, optionally substituted aryl alkenyl, optionally substituted alkenyl, substituted May also be finished alkynyl or substituted alkynyl;
  • R 32 being as defined have R 12 discussion
  • X is 0, SN-CN or NH
  • R 30 , R 31 may be the same or different and are as defined for R 8 )
  • R 5 is C 1 -C 8 alkyl substituted, C 2—C 8 alkynanol optionally substituted, C 2—C 8 alkynyl optionally substituted, C 3—C substituted 8Cycloquinol
  • R 34 is an optionally substituted C 1—C 8 alkyl, an optionally substituted C 2—C 8 alkenyl, an optionally substituted C 2— C 8 alkynyl, optionally locked C 3— C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 6—C 14 aryl, optionally substituted ring, optionally substituted Arylalkyl, optionally substituted haloalkyl, optionally substituted arylenoalkenyl, optionally substituted hetero
  • Y is one O— or one S—
  • R 5 is not C 1 or C 6 alkyl substituted or substituted with (one or more phenyl or halogen).
  • alkyl refers to both straight or branched chain alkyl groups having from 1 to 8 carbon atoms, including, but not limited to, “methyl, ethyl, n-propyl”. Mouth pill, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, 2-methylpentyl, 4-methinorepentinole, 1-ethinolevbutenole, n-to Xinole, n-heptyl, 2-methylhexyl, 5-methylhexynole, 1,1-dimethylpentyl, 6-methylheptyl and n-octinore.
  • cycloalkyl refers to a cycloalkyl group having from 3 to 8 carbon atoms, including, but not limited to, cyclopropyl, cycloputinole, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclopentyl, And wrapping the mouthpiece.
  • alkenyl j means an am-, split- or forged alkenyl group having from 2 to 8 carbon atoms and containing one or more carbon-carbon two bonds.
  • alkynyl j represents a state or a branched alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms and containing one or more carbon-carbon triple bonds, and is not limited thereto, Etul, 2-propynyl, 1-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-hexyl, 3-methynole 1-butynino, 3,3-dimethyl-1-butynyl, 3-pentynyl, 2-pentyl This includes zoles, 2-hexyl, 3-hexul, 4-hexynole, 1-methynole, 3-pentynyl, 1-methyl-1-hexyl, 2-heptul, and 2-octynyl.
  • Alinole is a 6- to 10-membered ring of hydrogen aromatic fused to one ring or one or two or more IS3 ⁇ 4 or unsaturated rings.
  • Hetero reel is made from N, O or S :! ⁇ Containing 4 heteroatoms 5 ⁇ : L 0-membered aromatic ring or fused to one or more saturated or unsaturated rings 5 ⁇ : 1 0-membered It means the aromatic ring of the ring.
  • heteroaryl examples include, but are not limited to, furan, thiophene, pyrrolinole, oxazole, isoxazole, thiazol, isothiazole, imidazole, pyrazol, triazole, thiadiazole, oxazadiazole, tetrazonole , Pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, benzofuran, dibenzofuran, benzothiophene, indole, indazole, benzimidazole, benzothiazonole, benzoxazolinole, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine and fuyunoxazine
  • the “Bicyclic heteroaryl” is a 5- to 10-membered aromatic ring containing 1 to 4 heteroatoms contributed from N, O or S, wherein 1 to 5: L 0 This means an aromatic ring fuse
  • bicyclic heteroaryl examples include, but are not limited to, benzofuran, dibenzofuran, benzothiophene, indole, indazole, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazol, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, purine, pteridine and Wrap phenoxazine.
  • T ⁇ Q heterocycle j is fused to a 3- to 10-membered saturated ring containing 1 to 4 heteroatoms from N, O or S, or to one or more saturated rings 3 ⁇ : L means a saturated ring of 0-membered ring; ⁇ Heterocycle is well ⁇ In.
  • heterocycles include, but are not limited to, piperidine, pipette Includes azine, morpholine, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine and quinuclidine.
  • Heterocycle means a 3- to 10-membered ring system containing from 1 to 4 heteroatoms that are fibrillated from N, O or S.
  • the heterocyclic ring system may consist of one ring or may be fused to one or more fluoro or steric rings; the heterocyclic ring may be fully decorated and May be partially saturated or not! It can be ⁇ and includes, but is not limited to, heteroaryl and double parents.
  • heterocycles include, but are not limited to, furan, thiophene, pyrrolinole, pyrroline, pyrrolidine, oxazol / les, oxazolidine, isoxazolidine, thiazolinole, thiazolidine, isothiazolole, isothiazolidine, Imidazolinole, imidazoline, imidazolidine, pyrazonole, pyrazoline, virazolidine, triazol, thiadiazol, oxadiazole, tetrazole, pyran, tetrahydropyran, thiopyran, tetrahydrothiopyran, pyridine, pyrazine, pyrazine, pyrimidine, pyrimidine , Benzothiene phen, indole, benzimidazole, benzothiazole, benzoxazole, chroman, isochroman, xylin,
  • ⁇ -heterocyclic alkyl is a group that encloses the combination of a heterocycle and an alkynole. Examples include, but are not limited to, 2-pyridylmethinole, 3-pyridylmethyl, 4-pyridinole Methyl, 3-furylmethyl, 3-cenylmethyl, 2- (3-indolinole) ethyl, 2-morpholinoethyl, 2-piberidinoethyl, 2- (4-pyridyl) ethyl, 3- (1-piperazinyl) monopropyl , 3— (2-Chenyl) monopropyl and 2— (1— imidazole) ethyl.
  • Alinolealkenyl is a group that encloses the combination of an arenore and an alkenyl ⁇ : “Examples include, but are not limited to, styryl, cinnamyl, and 4-phenol 2-butyr. These have both the cis and trans isomers ⁇ , and both isomers are included.
  • heterocyclic alkenyl J is a group that encloses a heterocycle-alkenyl pair ⁇ :.
  • examples include, but are not limited to, (3-pyridyl) bulle , 3— (3-Chenyl) propene 2-inole, 3 -— (4-monorephorinole) 1—probenole and 4 -— (1-piperidyl) 1—2-buture.
  • 3-pyridyl) bulle 3— (3-Chenyl) propene 2-inole
  • aryl alkynyl J is a group that encompasses a combination of aryl and alkynyl 1”. Examples include but are not limited to phenylethynyl and 4-phenyl-2-butynyl.
  • heterocyclic alkynyl is a group that encloses the combination of a heterocycle and alkynyl. Examples include, but are not limited to, 4 1 (4 1 pyridyl) 1 2 -butur and 5— (1—piperazinyl) ⁇ 2 1 ⁇ ⁇ ntur.
  • Halogen means F, C1, Br or I. .
  • R 51 — R 85 which may be the same or different, are hydrogen, CI—C8 alkyl, C3—C8 alkyl, C6—C14 aryl, double parent, polyalkylene or heterocyclic alkyl).
  • M 0, 1 or 2;
  • R 1 is preferably hydrogen or optionally substituted C 1 -C 6 alkyl. Further preferred R 1 is hydrogen.
  • R 2 is hydrogen, halogen, _CN, C 1 -C 8 alkyl which may be substituted, or C 3 -C 8 cycloalkyl which may be substituted.
  • R 2 is the power S, which is hydrogen.
  • R 3 is more preferably, the location of the C6-C 14 Ariru [C6-C14 Ariru being halogen, One CN, -GR 15 ⁇ G are as defined in (1); R 15 Is as defined in (1) ⁇ ], a heterocyclic ring, and a substituted heterocyclic ring.
  • Substituents of the heterocyclic ring include halogen, one CN, -GR 23 ⁇ G in (1)
  • R 23 is as defined in (1) ⁇
  • -NR 2 4 C ( 0)
  • R 25 (R 24 , R 25 are as defined in (1)
  • -S (O) m R 24 (R 24 is as defined in (1);
  • m is as defined in (1)
  • one S0 2 NR 28 R 29 (R 28 and R 29 are as defined in (1)).
  • One or more groups are represented by force.
  • One or more groups are represented by force.
  • R 3 is still more preferably a substituted C 6— C 14 aryl group [C6— C14 aryl group] 3 ⁇ 4S is halogen, mono CN, -GR 15 ⁇ G is (1 ) Is as defined in (1) as defined in (1). ⁇
  • the substituted C 6— C 14 arylene has the substituted phenyl ⁇ the position of the phenyl is R 15 (R 15 is optionally substituted C 6— C 14
  • One OR 16 R 16 is the same as the definition of (1)
  • one NR 17 C R 19 (R 17 , R 19 is the same as the definition of (1) )
  • Preferable examples are 4-1-ethoxyphenyl, 4-1- (2-methoxyethoxy) phenyl, 4-(2sopropoxyethoxy) phenyl, 4-1- (2-cyclohexylethoxy) phenyl, 4 —Benzyloxyphenyl, 4- (2-benzyloxyethoxy) phenyl, 4- (2-morpholinoethyl) phenyl, 4- (2-pyridylmeth
  • R 3 is a heteroaryl or fimified heteroreel, preferably as a heteroreel, conversion: sex heteroaryle or substitution :!
  • R 24 are as defined in (1); m is (1) as in is defined) and one S 0 2 NR 28 R 29 ( R 28, R 2 9 is (1) It is the same as the definition of 1) or one or more groups selected by force].
  • R 3 is ⁇ -transformed :: ⁇ -heteroaryl or substituted ii-heteroaryl (where R 2 3 (R 23 is defined as (1) And one SR 24 (R 24 is as defined in (1)).
  • Sexual heteroaryls include benzoxazolyl, benzthiazolinol, benzimidazolyl, Indian, 1H-indazolyl, and indolinyl.
  • R 4 is preferably hydrogen, halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted, C 2 -C 8 alkenyl, and optionally separated, C 3 — Contributed by C 8 cycloalkyl. More preferably, R 4 is hydrogen, optionally substituted CI—C 8 alkyl, and even more preferably R 4 is hydrogen, methyl or ethyl. R 5 is preferably optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, substituted C 3 -C 8 cycloalkyl. [C 3 -C 8 cycloalkyl is defined as B * 3 ⁇ 4, a substituted heterocyclic ring [the heterocyclic ring substituents include those described in (1)].
  • R 5 is C 3 -C 8 cycloalkyl
  • 4R45 (R44 and R45 are as defined in (1)) may be one or more selected from the group of forces). .
  • 3 ⁇ 4 pyrrolidinyl, substituted pyrrolidinyl (as pyrrolidinyl fi ⁇ S is bis, rogen, 1 CN ', optionally substituted C 1 1 C 8 alkyl, optionally substituted C 2— And C 8 alkenyl, and optionally substituted one or more substituents selected from the group consisting of C 3 -C 8 cycloalkyl.
  • fliilSR 5 is preferably 4-amino-cyclohexenole, piperidine 1-3-inole, piperidin 4-yl, or pyrrolidine 1-3-yl.
  • Y is preferably 1-0-.
  • R 1 — R 5 and Y 1 ffi ffi ⁇ tir of the groups mentioned as examples are preferred groups of each group ⁇ : * 1) ⁇ : LO) can be mentioned.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 may be substituted with a C6-C14 aryl group or substituted with a fluorine ring.
  • C 6— C 14 aryl [where C 6— C 14 aryl as R 3 is halogen, 1 CN, optionally substituted C 1 1 C 8 alkyl, 1 OR 16 (R 16 Is hydrogen, may be substituted R, C 1—C 8 alkyl), and one NR 17 R 18 (R 17 and R 18 may be the same or different, hydrogen or optionally substituted C 1—C 8 Is optionally substituted by one or more groups i!
  • R 1 is hydrogen, R 2 itk, R 3 is a C 6 _C 14 aryl group substituted by one OR 87 (where R 87 is substituted) C1—C 8 alkyl which may be substituted, aryl alkyl which may be substituted or alkyl which may be substituted) [C 6—C 14 aryl group as R 3 is halogen, mono CN, Optionally substituted C 1—C8 alkyl, one OR 16 (R 16 is hydrogen, optionally substituted C1 —C 8 alkyl), and one NR 17 R 18 (R 17 and R 18 are Which may be the same or different, and may be hydrogen or optionally C 1 -C 8 alkyl) and may be formed by one or more groups selected from the group consisting of: ], R 4 is Moyore be substituted, a C 1-C 8 alkyl, R 5 is a 3 ⁇ 4S of hexyl hexyl [consequent opening to consequent opening Is Nono androgenic,
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is a C 6—C 14 aryl converted by G—R 15 ⁇ where G is 1 (CO) —;
  • R 15 may be substituted, C 1—C 8 alkyl, substituted, C 3—C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 6—C 14 reel, may be substituted ⁇ i ring, -OR 87
  • R 87 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted aryl alkyl or optionally substituted cycloalkyl alkynole) or one NR 88 R 89 ( R 8 8 and R 89 may be the same or different, hydrogen, optionally substituted C1-C8 alkyl, optionally substituted C3-C8 cycloalkyl, optionally substituted C6—C14 aryl or optionally substituted rhenic alkyl)) [wherein the C6—C14 aryl group as R 3 may be halogen, 1 CN, or 1 C1—C 8 alkyl, one OR 16 (R 16 is hydrogen, optionally substituted C 1 one C 8 alkyl), —NR 17 R 18 (R 17 and R 18 are the same or different.
  • R 4 is optionally substituted C 1-C 8 alkyl is al
  • R 5 is cyclohexyl [the 3 ⁇ 4 group of cyclohexyl is one il ⁇ from the group consisting of a norogen, an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, one OH and one NH 2 Or a group of two or more groups], a heterocyclic ring or a substituted heterocyclic ring [the heterocyclic group includes a halogen, an optionally substituted C1 1 C 8 alkyl, 1 OH and 1 And 2 or more groups selected from the group consisting of NH 2 ], and Y is 1 O—.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is unsubstituted bicyclic heteroaryl or substituted;! ⁇ Form heteroaryl [this ⁇ ⁇
  • bicyclic heteroaryls include halogen, 1 CN, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 6 -C 14 aryl, and substituted.
  • NR 17 R 18 13 ⁇ 4 17 ⁇ 1 ⁇ 8 may be the same or different, and may be hydrogen or C 1 -C 8 alkyl), NH (CO ) R 19 (R 19 is optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted C 3 -C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 6—C 14 aryl or optionally substituted rhenic ring) and one SR 17 (R 17 is optionally substituted C 1 C 8 alkyl) from the group consisting of forces il 1 or 2 or more groups may be included], R 4 may be C 1 -C 8 alkyl, and R 5 is cyclohexyl [for cyclohexyl, , Rogen, optionally substituted C 1—C8 alkyl, one OH and one NH 2 or more groups from the group consisting of 1 NH 2 ], is «iaip3 ⁇ 4 elemental ring Or a heterocyclic ring [the heterocyclic ring is substituted with
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is halogen
  • R 3 is optionally substituted C6—C 14 aryleno or optionally substituted by a benzene ring.
  • the C 6—C 14 aryl group as R 3 is halogen
  • 1 CN optionally substituted C 1—C 8 alkyl
  • 1 OR 16 R 16 Is hydrogen, optionally substituted C1-C8 alkyl
  • one NR 17 R 18 R 17 and R 18 may be the same or different and may be hydrogen or substituted C 1—C 8 alkyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is cyclohexyl
  • the cyclohexyl group S is a group consisting of halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, 1 OH and 1 NH 2 .
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is halogen
  • R 3 is one OR 87 (R 87 is optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted) C6—C14 aryl group [where R 6 is C 6 as R 3] — C 14 aryl group is halogen, 1 CN, optionally substituted C 1 1 C 8 alkyl, —OR 16 (R 16 is hydrogen, optionally C 1 1 C 8 alkyl) , And one NR] 7 R ' 8 (R 17 and R 18 may be the same or different and are hydrogen or optionally substituted C 1 C 1 C 8 alkyl) one or may be substituted by more than one group],
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is cyclohexyl [this cycloheteroalkyl ⁇ , and location ⁇ S of Kishinore cyclohexylene Te is halogen, optionally substituted CI- C8 alkyl, one or two pieces are ⁇ from the group consisting of primary
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is F
  • R 3 is a C 6 -C 14 aryl substituted by one G—R 15 ⁇ where G is one (CO) —
  • R 15 is optionally substituted CI—C8 alkyl, optionally substituted C3—C8 cycloalkyl, optionally substituted C 6—C14 aryl, and ⁇ ring
  • -OR 87 R 87 is hydrogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl, optionally substituted aryl alkyl, or optionally substituted olefin ring Or one NR 8S R 89 (R 8 8 and R 89 may be the same or different, hydrogen, optionally substituted C1 mono C 8 alkyl, optionally substituted C 3 — C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 6— which is a C14 aryl or substituted optionally substituted ring) ⁇ [C 6 as R 3 — C 14 aryl group is halogen, 1 CN
  • R iTR element R 2 is neurogen
  • R 3 is a formula heteroaryl or a substituted formula heteroreel [this ⁇ ⁇ ⁇
  • halogen one CN, optionally substituted C1-C8 alkyl, optionally substituted C6-C14 aryl, optionally substituted rhenic ring
  • R 16 is hydrogen, optionally C 1—C8 alkyl, optionally aralkylated or optionally substituted alkynole
  • -NR 17 R 18 R 17 and R 18 may be the same or different, and is hydrogen or C 1 -C 8 alkyl which may be ⁇
  • R 19 R 19 may be substituted C 1 C 8 alkyl, optionally substituted C 3—C 8 cycloalkyl, optionally substituted C 6—C 14 aryl or g3 ⁇ 4orene ring
  • one SR 17 1 17 is an optionally substituted C1-C 8 al
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 ii7K is an optionally C 6—C 14 aryl
  • R 4 is hydrogen or substituted.
  • a good C 1 one C 8 alkyl le R 5 is as the location ⁇ S of hexyl hexyl [cycloheteroalkyl, Nono androgenic, optionally substituted C 1-C8 alkyl, a primary OH and single NH 2
  • One or more groups may be selected from the group consisting of], unsubstituted! ⁇ P heterocycle or substituted saturated heterocycle [where the heterocycle is ⁇ S is halogen, And may be one or more groups selected from the group consisting of C 1 -C 8 alkyl and 1 NH 2 force], and Y is 1 0-.
  • R 1 is hydrogen
  • R 2 is halogen
  • R 3 is an optionally substituted C6-C14 aryl
  • R 4 is hydrogen or optionally substituted C 1 -C 8 alkyl
  • R 5 is cyclohexyl [wherein cyclohexyl is substituted by halogen, optionally substituted C 1 -C 8 alkyl and one NH 2.
  • One or more groups may be mentioned]
  • the first ⁇ compound can be converted into a salt of the formula (I), preferably as a pharmaceutically acceptable salt.
  • pharmaceutically acceptable salts of these chemicals are: tartrate, eg * M, apple coat, tartaric acid, citrate, lactic acid, oxalic acid, succinic acid, fumarano, maleic acid, benzoic acid, salicino, Fueno f ⁇ , mande ⁇ , methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, trifluoroacetic acid, and ⁇ -toluenesulfonic acid, salts derived from mineral acids such as hydrochloric acid, and 3 ⁇ 43 ⁇ 4, for example, salts derived from and This includes methanesulfonate, benzenesulfonate, ⁇ -tozoleenesulfonate, and 03 ⁇ 43 ⁇ 4.
  • Examples of no ⁇ suitable for the formation of salts of the compounds according to the present invention include ammonia, lithium, sodium, calcium, potassium, ano-renium, iron, magnesium, dumbbells, charcoal, etc.
  • the salt can also be shaped using the «3 ⁇ 4 « 3 ⁇ 4.
  • ⁇ S is sex and envelops 3 ⁇ 4ws which is strong enough to form a salt, such as is already well known in the art, amino acids such as arginine and lysine; Mono, di or trihydroxyalkylamines (eg mono-, di- or triethanolamine); choline; mono-, di- and trialkylamines (eg methinoreamine, dimethylamine and trimethinoleamine); guani N-methylbiverazine; morpholine; ethylenediamine; N-benzylphenetoleamine; tri (hydroxymethinore) aminomethane and the like.
  • amino acids such as arginine and lysine
  • Mono, di or trihydroxyalkylamines eg mono-, di- or triethanolamine
  • choline mono-, di- and trialkylamines (eg methinoreamine, dimethylamine and trimethinoleamine); guani N-methylbiverazine; morpholine;
  • the salt may be inherited by conventional application using methods well known in the art.
  • IB3 ⁇ 4 £ 3 ⁇ 4formation ⁇ ! Is according to the present invention; by making the chemical form an aqueous or alcoholic solution containing the desired acid, or the like, 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ Can do.
  • the chemical compounds according to the present invention contain the chemical compounds described above. These chemical compounds can be produced by making the chemical compounds # 1 suitable. Or directly
  • ⁇ 11 can also be obtained, for example, by removing « under «.
  • the compounds according to the invention can also be in the form of ⁇ or hydrates .
  • the present invention also extends to prodrugs of the above ich compounds, such as their esterols or amides.
  • Prodrugs can be converted to compounds according to the present invention under physiological conditions, and also according to the invention according to the invention of the bowl! Any of the compounds that can be converted to a pharmaceutically acceptable salt of Prodrugs are not present at the time of administration to 3 ⁇ 4 ⁇ , but can be converted in vivo to the present invention.
  • the compounds according to the invention can contain one or more asymmetric carbon atoms and can be in the racemic and photoluminescent states.
  • the conversion according to the invention can be in the form of a transformer or a sushi.
  • the first edition of the present invention envelops all of these variables.
  • the chemical formula ( ⁇ ) represented by the above formula (I) the chemical formula ⁇ shown in the table below can be given. Table A
  • this invention »T represents a compound represented by formula (I 1-20) that is useful as a synthetic intermediate for a compound represented by formula (I):
  • R 86 is an optionally substituted C 1 -C 8 alkyl or an optionally substituted aryl alkyl. ;
  • R 86 is preferably tert-butinole or benzinore.
  • the pyrazo mouth [1, 5-a] pyrimid ⁇ conductor represented by the above formula (I) is a tautomer represented by the following 3 ⁇ 4 (XI):
  • the present invention relates to formulas (II), (1 1-02), (1-01), (1 1 1), (IV), (V), (VI), (VI 1) , (11—05), (I I_07), (II— 0 9), (1 1—18), (V_01), (V— 02), (II 1 11), (11—13), (II 15), (11-03), (V-03), (IV_03), (1-04-), or (V-06) compounds Ltd.; the Ru ⁇ a ⁇ T Ru method (wherein, R' ⁇ R 5, R 17, R 18, R 36, R 37, R 44, R 45 and Y is a defined above R 6 is a ⁇ group of a heterocyclic ring defined as “Oki-to-ring” in (1) above, and “Cb z”, “Boc”, and “Ac” are each “benzyloxy”. Carbonyl group ",” t-butoxycarbonyl group "and” acetyl group ”):
  • the compound represented by the formula (I—01) is SJ ⁇ with hydrogen under one carbon of palladium (this example is P rotective r oup sin Or ganic Synthesis, 3fex, John Wiley & Sons Inc.
  • a compound represented by the formula (V) is converted into a compound represented by the formula R 3 NH 2 or R 3 NHAc under 3 ⁇ 43 ⁇ 4, for example triethylamine or feK elementary sodium; f3 ⁇ 4E:
  • a compound of formula (VI) is 1 cored with a halogenating agent such as phosphorous oxychloride or phenenorephosphonic acid dichloride (for example, US3907799 (CA 197 5, 84, 4998p), J. Me d. Ch em. 1977, 20, 296, Mo natsh Ch em. 1986, 117, 1305):
  • a halogenating agent such as phosphorous oxychloride or phenenorephosphonic acid dichloride
  • Formula (II- 05) is converted to an alcohol derivative under a boat ®S condition by using a condensing agent such as diisopropylpropyl azodicarboxylate and polymer resin-supported triphenylphosphine (this example Syn thesis 198, 1
  • a condensing agent such as diisopropylpropyl azodicarboxylate and polymer resin-supported triphenylphosphine
  • Ar 1 is an optionally substituted C6-C14 aryl or an optionally substituted heteroaryl.
  • Ar 1 is an optionally substituted C 6 -C 14 arylene or an optionally substituted heteroaryl.
  • Ar 1 is an optionally substituted C6—CI 4 aryl or optionally substituted heteroaryl.
  • Formula (V-02) is converted to a silylating agent, eg 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ ter t-tinoresin methinoresilane (in this example, Pr otecti ve Group si Organic Syn the sis , 3rd edition, Joh.n Wiley & Sons I c.
  • a compound represented by the formula (II-15) is converted into a compound represented by the formula R 44 R 45 NH under the peptide coupling agent, for example, ⁇ _ (7-azabenzotriazole 1 1 1) J, ⁇ , ⁇ ', N'-Tetramethinoleuronium RJ ⁇ with Hexafnoreo mouth phosphate:
  • Formula (V-03) can be converted to a halogenating agent such as N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide (for example, J. Med. Chem. 1976, 19, 517). Or SJ ⁇ with iodinated monochrome rides:
  • Formula (V-06) can be converted to a reducing agent such as sodium borohydride or a diol derivative such as propane 1,3-dionole and ethane 1, 2 _ Let it be Gionole and form an acetal:
  • a reducing agent such as sodium borohydride or a diol derivative such as propane 1,3-dionole and ethane 1, 2 _ Let it be Gionole and form an acetal:
  • the compound represented by the formula (I) can receive one kind or two or more kinds of il3 ⁇ 4D, whereby a compound represented by the formula (I) can be obtained.
  • a compound represented by the formula (I) can be obtained.
  • a compound represented by the formula (I) can be obtained.
  • 3 ⁇ 4it can receive oxidation, ism. And / or additional Si ⁇ .
  • Figures 2-8 show the chemical scheme represented by formula (I). 'In Figures 2-8, R] _R 5 , R 9 , R 16 — R 18 and Y are as defined in ttliS. “C bz” and “Bo c” represent “benzyloxycarbonyl group” and “tert-butoxycarbonyl group”, respectively. R 6 , R 87 , R 9 . Each represents the same arrangement i3 ⁇ 4S as defined as "heterocyclic arrangement" in (1) above. AR 1 and AR 2 may be substituted C 6- C14 aryl or substituted. R 59 and R 60 are the same or different and are the same as defined in R 8.
  • Formulas (V), (VI), (VI I), (VI II) and ( IX) can be produced by a force similar to or a method similar to the method involved in the production of similar compounds, and other methods are apparent to those in the field of chemistry.
  • the starting materials and intermediates are also considered to be the same, and the 3 ⁇ 43 ⁇ 4 example also reveals the various methods of making the starting materials and intermediates according to the present invention.
  • the present invention refers to a disinfectant containing the chemical compound according to the present invention in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, glaze or excipient.
  • This composition may also contain one or more additional active agents, such as anti-inflammatory agents (eg, p 3 8 inhibitors, glutamate receptor antagonists, or calcium channel antagonists), chemicals and Z Or you may have disgust.
  • anti-inflammatory agents eg, p 3 8 inhibitors, glutamate receptor antagonists, or calcium channel antagonists
  • Obvious carriers and / or refractory agents are well known in the field, such as refractory starch, mannitol, lactose, magnesium stearate, sodium saccharin, tanolec, cell mouth, glucose, sucrose (or other Sugar), magnesium carbonate, gelatin, oil, alcohol, detergent, emulsifier or water, or aseptic).
  • the composition can be a mixture of destructives, or it can be a thread for the next dragon (including the administration) at the same time, separated or young.
  • the silkworms according to the present invention adapted according to selfishness can be used in any convenient way, for example, oral (wrapping 3 ⁇ 4 ⁇ ), parenteral, mucosa (eg, sputum, sublingual, nose), ⁇ or ⁇ ms administration, and may be administered at 3 ⁇ 4 suitable for things.
  • Orally administered ⁇ , thread can be converted as a liquid or solid, for example, as a syrup, ⁇ 3 ⁇ 4 or emano region, tablets, force-pellants and lozenges.
  • the liquid is generally a suitable aqueous or non-aqueous liquid carrier (one or more) such as water, ethanol, glycerin, polyethylene glycolate or a physiologically acceptable salt. Or consisting of a suspension. This debate may also contain confidentness, protection, wind sizing agents or agents.
  • the thread of the form can be manufactured using a steadily used medical carrier (one type or two or more types) which is regularly used in the production of solid M ⁇ J.
  • a steadily used medical carrier one type or two or more types
  • examples of such carriers include magnesium stearate, starch, 3 ⁇ 4 * S and crystalline cellulose.
  • Forced pseno-like fibers can be prepared using a regular encapsulation method.
  • powders, granules or pellets containing active tog are prepared using standard carriers and then filled into hard gelatin capsules; alternatively, the ⁇ c liquid or suspension is misaligned It can be produced by using a strong pharmaceutical carrier (one or more), eg aqueous gum, cellulose, silicate or oil, and then refining this solution or 3 ⁇ 4 in a soft gelatin capsule it can.
  • a strong pharmaceutical carrier one or more
  • Orally administered textiles may be designed to protect the portion against passage through the stomach officer, for example by externally coating the coating composition on tablets or capsules. ,.
  • Typical parenteral textiles are sterile aqueous or non-aqueous carriers or parenterally acceptable oils such as polyethylene glycol, polybulurpyrrolidone, lecithin, arachis oil or sesame oil) or physiologically acceptable Made of salt candy or! Orange Alternatively, the night can be allowed, and can be done at the next dose immediately prior to administration. .
  • Aerosol formulations are generally physiologically acceptable aqueous or non-aqueous ⁇ M ⁇ active substances. Includes sickle or suspension suspension, usually in sealed form, in a single dose or multiple doses. This 3 ⁇ 4 can be in the form of a cartridge or refill used by the ⁇ tool. As another example, if the inside was taken out, it would be a single release device such as an aerosol emitter with a metering banoleb or a single dose nasal 3 ⁇ 4 ⁇ device that would be considered to be ⁇ Good.
  • the dosage form is an aerosol emitter, which also contains a medically acceptable keying agent. Aerosol can also be in the form of a pump-atomizer.
  • Suitable bandages for sputum or sublingual administration include decorations, lozenges and ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ , this ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ portion can be converted using carriers such as sugar and acacia, tragacanth or gelatin and glycerin.
  • the ceremonial or vaginal administration thread 1 « is preferably in the form of wisteria (containing « S ⁇ for ⁇ 7 «such as cacao butter, etc.), pessary, strawberry tab, foam or cream.
  • Thread for administration The product includes ointment, gel, 3 ⁇ 4 ⁇ agent and powder ' ⁇ ⁇ .
  • the thread destroy is conveniently a dosage form unit such as a capsule or ampoule.
  • the present invention refers to the preparation of the invention according to the present invention.
  • Perishables can be in any form, including food, liquids, capsules, and powders, or in the form of food, such as equipment. The latter ⁇ , the food itself may serve as a carrier for medicinal purposes.
  • the present invention provides a compound or product according to the present invention for use in therapy.
  • the compound according to the present invention is an inhibitor of mitogen ffittated protein kinase transcribed protein kinase 2 (MAPKAP-K 2).
  • the inhibitor is a reduction or inhibition of MAPKAP-K 2 activity.
  • the chemical compound according to the present invention is useful for a state in which inhibition of MAP KAP—K 2 ⁇ is beneficial.
  • the formation of the first 3 ⁇ 4 ⁇ can be inhibited by MAP KA P——2.
  • ⁇ ⁇ — ⁇ 2 mediated tt ⁇ disease is a dysfunction or harmful condition that plays MAPKAP—K 2 force 3 ⁇ 43 ⁇ 4 J.
  • Examples include god «14 ⁇ » dementia), inflammatory disease, loss J1 ⁇ 2, autoimmune bottle disease, osteoclast disorder, diabetes, cancer, ischemia re-rinsation disorder, angiogenic disorder, quality «Capsule disease, angiogenesis and Z or 'closure disease (COPD).
  • the compounds according to the invention are particularly useful for the prevention or treatment of neurodegenerative PK. In particular, neuromodulation arises from apoptosis or inflammation.
  • neuropathy ffi chapter harm examples include dementia; Luzheimer's disease; Parkinson's disease; mm; Huntington's disease; geriatric depression; Sydenham chorea; Lupus dementia; neuronal cell death; disease related disorders; acute disease; glutamate poisoning, including glutamate neurotoxin; moon cake; w and / or neurosis related dementia; or dementia in HIV-infected patients.
  • the compounds according to the invention can also be used in the prevention or treatment of »arising from inflammation. These include, for example, Alzheimer's Disease S as inflammation, five jurisdictions, bronchitis, acute inflammation, chronic inflammation, various types of allergies, and difficulties.
  • Self-immunization that can be treated or prevented by the invention according to the present invention 3 ⁇ 4t ⁇ Rheumatoid rheumatoid arthritis, lupus erythematosis 3 ⁇ 4 » siedarenosis ⁇ , psoriasis arthritis, glomerulonephritis, trichodermatosis thyroiditis , Grave's disease, autoimmune gastritis, diabetes mellitus, self ⁇ S phlebotomy tt »blood, self ⁇ 3 ⁇ 4 t ⁇ medium 3 ⁇ 4 ⁇ hypoxia, thrombocytopenia, catopy H ⁇ dermatitis, vigor ' Inflammation, mi. ⁇ .., Ul 3 ⁇ 43 ⁇ 4 ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ inflammation, Crohn's disease (c r 0 hn) disease,, disease debris versus stagnation, ankylosing inflammation, or rheumatoid arthritis.
  • the compound according to the present invention may be combined with one or more other agents, such as anti-inflammatory agents, eg, p38 inhibitors, glutamate receptor antagonists, calcium channel antagonists, ⁇ In the same way, you can continue to throw in again.
  • agents such as anti-inflammatory agents, eg, p38 inhibitors, glutamate receptor antagonists, calcium channel antagonists, ⁇ In the same way, you can continue to throw in again.
  • a p38 inhibitor may be administered 3 ⁇ 43 ⁇ 4 "followed by a compound according to the present invention.
  • the chemical formula ⁇ ) according to the present invention is usually calculated as formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof, and lmg to 2000mg, preferably 3 Omg to 100 Omg, for example 10 to 25 Omg.
  • ', chemistry ⁇ ) is administered over a period of treatment, eg, a week or more.
  • the present invention provides a method for the treatment or prevention of MAPKAP-K2-mediated mania in an individual, which method comprises one or more according to the present invention. It is envisaged to administer the fiber to the individual. Hatching is preferably administered in difficult amounts. This individual may require treatment or prevention. Any of the MAPKAP-K2 mediated 3 ⁇ 4 ⁇ diseases listed above in connection with can be treated or prevented according to the sixth fiber, one or two different agents on TO May be administered simultaneously with the administration of the compound according to the invention, and also in a spouty manner.
  • This other type of 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ agent is an anti-inflammatory agent, for example a p38 inhibitor, a glutamate receptor Antagonist, calcium channel antagonist, chemotherapeutic drug or Good.
  • the present invention relates to the use of said compound in the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of ⁇ - ⁇ 2 mediated diseases.
  • This medicine should be used in the treatment or prevention of MA PKAP-K2 mediated disease levels related to the fifth summary.
  • the compound according to the present invention may be administered one or more different active 4M, for example, p38 inhibitor, as well as after administration of the compound according to the present invention. Can be given.
  • the present invention uses a »method for measuring the activity of ⁇ H ⁇ according to the present invention.
  • This method uses a system that states e3 ⁇ 4 and b ⁇ ): ⁇ “Preferably, this is a powerful replacement for the MAPKAP—K2 inhibition of professionalization.
  • the compounds according to the present invention may be used in vitro, in vivo, insi 1 ico, or in primary cell cultures or cells.
  • the in vitro port includes a? Ffi method that measures the inhibition of the kinase 3 ⁇ 4tt of ffitiated MA PKAP-K2.
  • in vitro ⁇ binds to MAP KAP-K 2 ⁇ ) Can be quantified, and can be obtained by labeling chemistry ⁇ !
  • MA PKAP— K in combination with a quantity of 3 ⁇ 4W ligand 2 can be measured by incubating a new inhibitor with the new inhibitor.
  • Examples of frequent whip: ⁇ include the scintillation proximity evaluation method (SPA), preferably using 3 ⁇ 4-labeled AT ⁇ .
  • SPA scintillation proximity evaluation method
  • EL I SA Another example is EL I SA.
  • the present invention describes MA P KA P—K 2 3 ⁇ 414 or a method for suppressing the function, and this method is also disclosed in the present invention. Including that.
  • This method can be performed in a test model in vivo, such as in vitro, in silico or animal mode.
  • Preferred animal models are the kainic acid model in rats or mice, traumatic brain injury model in rats, or mouse MP TP for neurodegenerative disorders and adjuvant arthritis in rats or mice, collagen-induced arthritis model, type in mice II collagen antibody-induced arthritis or LPS-induced endotoxin shock modenole in mice for studying inflammatory diseases. All the difficulties of each fiber apply to all other disgusts, making the necessary changes. Difficult example
  • the present invention will be described below based on specific examples. However, the present invention is not limited to these examples.
  • the chemical number attached to the compound corresponds to the chemical number attached to the chemical example given in the above example.
  • the structure of the new compound supported is mass spectrometry using 1 H-NMR and single or quadrupole lei ns t rumen tati on) equipped with 1 H-NMR and an electron or electron spray source. Shi
  • the t3 ⁇ 4 has little or no formation.
  • Ethinole acetate was added after removing the ethanol under the armpit. After separating the aqueous layer, concentrated water was added to the aqueous layer to obtain a pH (pH 2), and the resulting product was filtered and collected with water 1 ⁇ and then 3 ⁇ 4j3 ⁇ 4 to obtain the target product (VI). .
  • HPLC soak time (Method A): 13. 83 minutes.
  • Table B shows the 1 H-NMR spectrum (400 MHz, DMSO-i 6 or CDC 1 3 ) measured by chemical shift ( ⁇ : p pm) and coupling frequency (Hz).
  • HPLC time is the ⁇ time of the compound in the HPLC analysis performed under the conditions of the above method A, B or C.
  • the “synthesis method” in Table B is an example number indicating the same synthesis method as the synthesized method.
  • the compound was dissolved in DMSO to a concentration of 1 Ommo 1ZL, and a part thereof was stored at 120 ° C. This retention night was made up with DMSO, and a 30-fold concentration maintenance within the required range was prepared. Next, this maintenance was held at 1: 3, and 10 times concentration maintenance of the required range was prepared, and 5 ⁇ L of each was used for every 50 ⁇ L. The concentration was maintained at 3%, and the solubility of the chemical ⁇ ) was maximized and the final concentration ⁇ 113 ⁇ 1, L was changed to 0.001 imo 1ZL ⁇ ). There was also.
  • 96-well polypropylene 3 ⁇ 43 ⁇ 43 ⁇ 4 Kinase was microplate and MAPKAP monokinase 2 was adjusted to 0.5 mU / L with 3 ⁇ 4 ⁇ ⁇ solution (Tris / HC1.5 Ommo 1 / LpH 7.5, EGTA0. Lmmo 1 / L, —Mercapto Ethanol 0.1% (v NO V), BSAlmg / mL). 5 L conversion ⁇ !
  • the compound as concentration 20mmo lZL was dissolved in DM SO, one 20 ° and stored at C
  • DM SO DM SO
  • the final ⁇ 3 ⁇ 43 ⁇ 4 range l OO mo lZL to 0.03 ⁇ 1 / L normal force was applied, depending on its activity, it was drowned at a lower concentration.
  • lmmo lZL Mercaptoethanol 0 1%, B SAO. 1%].
  • 90 / L of the sample is adsorbed onto a Manoscreen PH plate (Millipore) and 1 "" T with 1 OOmmo 1ZL phosphor; ⁇ After the plate » 30 ⁇ L of Microsynth ⁇ (Packard Biosciences (Pa ckard Bioscience))), and further, measure the inhibition 3 ⁇ 4tt by measuring co tperminute using a scintillation counter, and the substrate peptide is Ly s—Ly s—Leu—As ri—Arg_Thr—L eu—S er—V al—A la.
  • I C 50 value 50% P and chemical concentration at the time of harm
  • Table C shows the properties of the composites in Table A against MA PKAP-K2.
  • the novel pyrazotone [1, 5— a] pyrimidium conductor and pharmaceutically acceptable salt represented by the formula (I) is an excellent MAPKAP— K2P and harmful ffitt ⁇ ”.
  • the drugs to be included are MAPKAP-K2 inhibitors, for example, God / Neurophysics (including dementia), inflamed knees, a, autoimmune occupations, fractured bones P, diabetes, cancer, hemorrhoid re-rinsing.

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Abstract

　式（Ⅰ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体とそれらの医薬上許容される塩は、優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示す。従って、有効成分としてこの化合物を含む医薬品は、例えば炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、癌および／または腫瘍成長などのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の治療または予防に有用であることが期待される。

Description

明 細 書 ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン誘導体 技術分野
本発明は新規化^)、 それらの MAPKAP— K2 (マイトジェン二 St¾化プロテインキ ナーゼ活性化プロテインキナーゼ 2) P且害における使用、 それらの医療における使用、 およ にそれらの炎症膝患、 癌、 血管新生、 糖尿病およ 申経学的障害を包^ Tる広く種々 の疾患の予防および Zまたは治療における棚に関する。 本発明はまた、 上記化^)の製造 雄、 これらの化^ Jを含有する繊物およびこのような糸诚物の §¾t¾"法を徹する。 背景擁
プロティンキナーゼは、 タンパク質中のヒドロキシル基のリン酸化を角蝶する酵素の一族 である。 ヒトゲノムによりコ一ドされる遺伝子の約 2%は、 プロティンキナーゼをコ一ドす るものと予想される。 標的タンパク質上の特定のチロシン、 セリン、 またはスレオニン残基 のリン酸化は、 酵素 の泄化または阻害、 別種のタンパク質に财る結合離 <¾|iJ生ま たは遮断、 細胞下局在化の変更またはタンパク質安定性の制御を包含する,の様相でその 機能を劇的に変えることができる。 従って、 プロテインキナーゼは、 代謝、 増殖、 分化およ ½存を包^"る広く種々の細胞プロセスの において重要である （Hun t e r, T著、 Ce l l, 1995, 80, 224— 236) 。 プロテインキナーゼの作用を；^要とするこ とが知られてレ、るカゝなりの相針る細謹能の中で、 謹は或る種の疾患に^"る治療的介 入の標的に相当する （Cohen, P. 著、 Na tu r e Re v. Dr ug D i s c. , 2002, 1, 309— 315) 。
難の疾患が異常プロティンキナーゼ¾½から発生するカゝ、 または異常プロティンキナー ゼ活性を含むことは知られている。 ヒトにおいて、 プロテインチロシンキナーゼは、 糖尿病、 癌を包針る多くの疾患の発現に重要な翻を有すること力知られており、 また広く種々の 先天的症麵に関連している （Rob e r t s on, S. C. 著、 Tr end s Gene t. 2000， 16, 265— 271) 。 セリン/スレオニンキナーゼはまた、 或る群の酵 素に相当し、 そのインヒビターはまた、 癌、 糖尿病およひ 々の炎症性疾患の治療に関連す る （Adams, J. L. 等著、 Pr o g. Me d. Ch em. 2001, 38， 1-6 0)。
細胞制御が影響を受ける主要なメカニズムの一つは、 膜を横切る細 シグナノ!^入、 続 く細胞内生物化学的 S¾の調節を経る。 タンパク質リン酸化は、 その細胞内シグナノレを分子 力 ら分子に伝播し、 最終的に細^ &答をもたら の一つに相当する。 これらのシグナル 伝播カスケードは、 かなりのプロテインキナーゼおよびホスファタ一ゼの存在により証明さ れるものとして »され、 またしばしば fi¾する。 ，点で、 多くの疾患および Zまたは障 害はキナーゼカスケ一ドの分子成分における異^ s½化または阻害のどちらかの結果である と信じられてレ、る。
従来、 プロテインキナーゼの阻害にかかわる 3種の潜在的メカニズムが同定されている。 これらには、 偽基質 （p s eudo— s ub s t r a t e) メカニズム、 アデニン偽装 （a d en i ne mime t i c) メカニズムおよ Ό¾¾ Ϊ以外の表面を用いることによる 不¾½ ^態への歸のロッキング （l o c k i ng) 力 S包含される （Tay l o r, S. S. 著、 Cu r r. Op i n. Ch em. B i o l. 1997， 1, 219— 226) 。 現時点 までに同定され Zデザィンされてレヽるィンヒビターの大部分は、 AT P—結^ ί で作用す る。 このような AT Ρ—競^ ¾インヒビターは、 それらの AT P—結^立のより保存され ていない領域を標的にする に基づいて献性が示されている （Wa ng, Z. 等著、 S t r uc t u r e 1998, 6, 1117— 1128) 。
プロティンキナ一ゼのインヒビタ一である更なる化^の^が期待されてレ、る。
MAPKAP-K2 (マイトジェンー活性ィヒプロテインキナーゼ活性ィヒプロテインキナー ゼ 2) は、 セリン/スレオニンキナ一ゼであって、 ストレス誘発 MAP K経路における p 3 8キナーゼのすぐ下流で動作する （図 1)。
この p 38キナーゼ繊は、 ^ UV光、 細菌型リポ多糖およ 症性サイト力イン などの種々のストレス関連細胞外刺激の伝播に関わってレ、る。 この の活性化は転写およ び開始因子のリン酸化をもたらし、 m.アポト一シス、 培養細胞の浸潤およ 赫 答に影 1"る （Ma r t i n-B l a ne o著、 B i o e s s ay s 22, 637-64 5)。
p 38キナーゼそれ自体は、 MA PKAPキナーゼ以外の多くのプロテインキナ一ゼ、 例 えは *Mnk l/2、 ？尺 !：ぉょひ1^3«：1を¾¾ィ1^る （図 1) 。 これらの標的の大部分 の特異的および/または β機能は、 いまだに解明されていない。 この歸は、 新規抗 症 薬の発見に特に重要である。 この経路に介入する従来の戦略には、 ρ 38キナーゼの選択的 インヒビタ一の開発が包含される。 このようなインヒビタ一は、 慢性炎症の細胞モデルおよ ひ 物モデルの両方における炎症性サイト力イン産生の抑制に ¾¾jである （Le e等著、 I mmu no pha rma c o l o gy 47， 185— 201 (2000) ) 。 p 38キナ ーゼノックアウトマウスは、 致死 （emb r y o n i c 1 e t h a 1 ) である。 また、 このような胚から誘導される細胞は、 的細 » に多くの異常が証明されている。 これ らの発見は、 p 38キナーゼィンヒビタ一による長期間治療には注意を払わなければならな いことを示している。
抗炎症薬の開発にかかわるもう—つの は、 MAPKAP— K2のレベルにおけるこの βの阻害である。 ヒト MAPKAP— Κ2は、 その N—^に 2個のプロリンに富 ti^l域 を有し、 引き続いてキナーゼ領域および C—*¾調 «域を有する。 このキナーゼは、 MA PKAP-K3および一 K 4を除くその他のセリン Zスレオニンキナーゼに対し低レ、相同性 を有する。 この C一 領域は、 ニ讓赚園化シグナルおよび«送シグナルを含 有する。 不? SttSMAPKAP— K2の結晶構造は解明されている （Meng, W等著、
B i o l. Ch em. 277, 37401-37405 (2002) ) 。 MAPKAP— K 2の p 38による ¾tt化は、 スレオニン残基 222および 334の雜的リン斷匕により生 じる （S t o k o e等著、 EMBO J. 11, 3985— 3994 (1992) ) 。 MA PKAP— K2は、 基質の結合を Pllhし^ "いその C一^！域内に位 STる W¾性ひ一 ヘリックスモチーフを有する。 そのモチーフを 己置し、 それにより) の増強を得る ために、 p 38キナ一ゼによる二重リン酸化が驗されている （You— L i等著、 J. B i o 1. Ch em. 270, 202— 206 (1995) ) 。 MAPKAP— K2は、 無刺 激細胞の核に し、 細胞が刺激されると、 細胞質に移 «rfる。 このキナーゼは、 多くの核 転写因子、 ならびに細胞質タンパク質、 例えば熱ショックタンパク質および 5—リポキシゲ ナーゼをリン酸 Wることが知られている （S t o k o e等著、 FEBS Le t t. 31 3， 307— 313 (1992) ) 、 We r ζ等著、 Pr oc. Na t l. Ac a d. S c i. USA 97， 5261-5266 (2000) ) 、 He i ndenr e i c h等著、 J. B i o l. Ch em. 274, 14434— 14443 (1999) ) 、 Ta n等著、 EMBO J. 15, 4629-4642 (1996) ) 、 Neu f e l d著、 J. B i o 1. Ch em. 275, 20239-20242 (2000) ) 。 このような基質は全部力 MAPKAP— K2による効果的なリン酸化に必要な独特のァミノ チ一フ （X X— H y d— XRXXSXX、 ここで Hy dは嵩高の ¾7Ktt¾¾である） を含有する （S t o k o e 等著、 B i ochem. J. 296, 843— 849 (1993) ) 。
現時点で、 MA P K A P— K 2は、 特別の機能が同定されて!ヽる唯一の ρ 38キナーゼ基 質である。 炎症応答の仲介における MAPKAP— Κ 2の特別の役割は、 MAPKAP— K 2欠損マウス （MAPKAP—K2—Z—) の表麵により ¾Λに示されている （Ko t l y a r ov等著、 Na tur e Ce l l B i o l. 1, 94— 97 (1999) ) 。 この マウスは生存することができ、 また炎;! 答性が格別に繊 している以外は正常である。 ¾ 近になって、 MAPKAP— K2欠損力 損傷からの著しレ^ Φ¾¾護をもたらすこと が証明された (Wa n g等著、 J. B i o l. Ch em. 277, 43968— 43972 (29002) ) 。 MAPKAP— K 2は、 重要な炎症性サイトカイン mRNAの赚ぉ よび Zまたは安定性を するものと信じられている。 これは、 これらのサイト力インの未 β領域内に見出される AUに富む配列に結合するタンパク質のリン酸化により機能するも のと考えられる。 これらのタンパク質の同定は現在、 進行中である。
従って、 MAPKAP— Κ2は、 炎症応答の摂動に対するストレス誘発キナーゼカスケ一 ドにおける治療 （介入） ポイントである。 発明の開示 上記目的の «に るかなり多くの精励な研究の結果として、 本発明^は、 下記式 (I) で表わされる新規ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジ^導体およ Ό^:れらの医薬上許 容される塩力 S優れた ΜΑΡΚΑΡ— Κ 2阻害 ¾ttを示すことを発見し、 本発明を誠させた。 すなわち、 本発明は、 以下の赚を搬する：
(1) 式 （I) で表わされる化^!および医薬上許容される塩、 ならびにエステル、 ァ ミド、 力ルバメート、 カーボネート、 ゥレイド、 ^^物、 水和物、 親和性 I ^またはプロ ドラッグを包 ^1 "るその医薬上許容される生 ft¾水^性誘導体：
Figure imgf000006_0001
式中、
R1は、 水素、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2—C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3 一 C 8シクロアルキル、 藤されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよ レ^ t素環、 置換されていてもよいァリーノレアルキル、 置換されていてもよレ^ t アルキル、 置換されていてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよレ^ t素環ァルケニル、 置換 されてレ、てもよぃァリ一ノレアルキニルまたは置換されて!/、てもよレ 素環アルキニルであ •9 ；
R2は、 水素、 ハロゲン、 一 CN、 _N02、 一CHO、 -G-R7 [Gは、 単！^、 一 C (=0) —または一 O— C (=0) —であり ；および R7は置換されていてもよい C 1一 t 8ァノレキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよいァ リールアルキル、 置換されていてもょレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリーノレァ ルケニル、 置換されていてもょレ ^¾素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリールアルキ ニル、 置換されていてもょレ 素澴アルキニル、 一 OR8 (R8は、 水素、 置換されていて もよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されて いてもよい C6—C 14ァリール、 置換されていてもよレ 素環、 難されていてもよいァ リ一ノレアルキルまたは置換されていてもよレ 素環アルキルである） 、 一 NR9R10 (R9 は、 R8について定義されているとおりであり ； R10は、 水素、 置換されていてもよい C1 一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C6—C14ァリール、 置換されていてもよレ^ S素環、 置換されていてもよいァリールアル キル、 置換されていてもよレ^ i素環アルキルまたは一 OCH3である） 、 一R11 (R'1は、 置換されていてもよレ、、 N、 Oおよび Sから il^される 1〜4個のへテロ原子 有する 5 1
5
〜7員環のSft 素環である） 、 置換されていてもよい C 6— C14ァリールまたは置換さ れていてもよいへテロァリ一ルである；ただし R7が置換されていてもよい C 6— C 14ァ リールまたは,されていてもよいへテロアリールである:^、 Gは単^ではない] 、 - NR9C (=0) R12 (R9は、 R 8について定義されているとおりであり ； R12は水素、 置 换されていてもよい C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置 换されていてもよい C2— C8アルキニル、 ¾されていてもよい C3— C8シクロアルキ ノレ、 置換されていてもよい C 6— C14ァリール、 «されていてもよレ^ S素環、 置換され ていてもよいァリーノレアルキル、 置換されていてもょレ S素環アルキル、 置換されていても よいァリールアルケニル、 置換されていてもょレ ¾¾ァルケ二ル、 置換されていてもよい ァリールアルキニル、 または置換されていてもよレ 難アルキニルである） 、 一 NR9C (=X) OR13 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義さ れているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR9C (=X) NR13R14 (R9、 R13および R14は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義 されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一NR9S02R13 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおり である） 、 一 SR9 (R9は、 R8について定義されているとおりである） 、 または一 S (O) nR9 (R9は、 R8について定義されているとおりである。 nは 1または 2であ る。 ） であり ；
R3は、 «されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8ァ ノレケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8 シクロアルキル、 換じ6— C14ァリール、 置換されている C 6— C 14ァリール [C 6— C 14ァリーノレの置^ ¾としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一 CHO、 一 G— R 15 {Gは、 単結合、 一 C (0=) —または一 O— C (=0) —であり ； R15は »されて いてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、置換されて いてもよい C 2— C 8アルキニノレ、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C 6 _C 14ァリール、 置換されていてもよレ 素環、 置換されていても よいァリールアルキル、 »されていてもょレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリ ールァルケ二ノレ、 置換されていてもょレ 素環ァノレケニノレ、 置換されていてもよいァリーノレ アルキニル、 置換されていてもょレ 素環アルキニル、 -OR16 (R16は、 R 8について定 義されているとおりである） またはー 1 171 18 (R 17および R 18は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりである） である） 、 -NR17C (=0) R'9 (R17は、 R 8につレヽて定義されているとおりであり ； R19は、 R12について定義さ れているとおりである） 、 一 NR'7C (=X) OR18 (R17および R18は、 同一または相 違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNま たは NHである） 、 一 NR17C (=X) NR18R20 (R17、 R18および R2°は、 同一また は相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N-C Nまたは NHである） 、 _NR17S02R18 (R17および R18は、 同一または相違してい てもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 一 S (O) mR17 (R17は、 R8に ついて定義されているとおりであり ；mは、 0、 1または 2である） 、 および一 S02NR 21R22 (R21および R22は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されてい るとおりであり ； R21および R22は、 これらが している窒素と一緒になって、 各環に 5〜 7員環を有する一環式または二環 ¾g素環を形成していてもよく、 この環は窒素に加え て、 1個または 2個の N、 Oおよび Sから される i ¾Dのへテロ原子を含有していてもよ く、 またこれらの一環式または二環 素環は 1個または 2個以上の置換基により され ていてもよい） 力らなる群から ΐΐ^される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 纏素環、 置換されている複素環 [複素環の としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N 02、 一 CHO、 一 G— R23 {Gは、 単結合、 -C (0=) 一または一 O— C (=0) 一で あり ； R23は、 R 15について定義されているとおりである } 、 -NR24C (=0) R25
(R24は、 R8について定義されているとおりであり； R25は、 R12について定義されてい るとおりである） 、 一 NR24C (=X) OR26 (R24および R26は、 同一または相違して いてもよく、 R 8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NH である） 、 一 NR24C (=X) NR26R27 (R24、 R26および R27は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR24S02R26 (R24および R26は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 一 S (O) mR24 (R24は、 R8につレヽて定義 されているとおりであり ； mは、 0、 1または 2である） および一 S02NR28R29 (R28 および R 29は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであ り ； R28および R29は、 これらが^している窒素と一緒になつて、 各環に 5〜7員環を 有する一環式または «素環を形成していてもよく、 これらの環は窒素に加えて、 1個 または 2個の N、 Oおよび Sから i!Wされる i ¾Dのへテロ原子？^有していてもよく、 また この一環式または二環式複素環は 1個または 2個以上の置換基により置換されていてもよ い） 力^なる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 置換され ていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよ.レ^ ¾素環アルキル、 置換されていても よいァリ一ノレアルケニル、 置換されていてもょレ 雜ァルケニル、 »されていてもよい ァリールアルキニルまたは置換されてレ、てもよレ 麵アルキニルであり ；
R4は、 水素、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていても よい C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 識されていて もよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6—C 14ァリール、 置換され ていてもよレ 素環、 置換されていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ^ 素 環アルキル、 置換されていてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよレ^ t素環アル ケニル、 置換されていてもよいァリールアルキニル、 置換されていてもょレ 素環アルキニ ノレ、 -OR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 -SR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 一 NR30R31 (R3。および R31は、 同一ま たは相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 -NR30C (= O) R32 (R30は、 R8について定義されているとおりであり ；および R32は、 R12につ いて定義されているとおりである） 、 一 NR30C (=X) OR31 (R30および R31は、 同 —または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一NR30C (=X) NR31R33 (R30、 R31および R33は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） または一 NR30SO2R31 (R 30および R 31は同一または相 違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） であり ；
R5は、 されている C 1—C8アルキル、 されていてもよい C 2— C 8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されている C 3— C 8シクロァルキ ノレ [C 3— C 8シクロアルキルの置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一NO 2、 一 CHO、 =0、 -G-R34 {Gは単^^、 一 C (=0) 一または一 O— C (=0) 一であり ； R34 は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 2—C 8アルケニ ル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 »されていてもよい C 3— C 8シクロ アルキル、 置換されていてもよい C 6—C 14ァリ一ル、 ffi^されていてもよレ 素環、 置 換されていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ^ f素環アルキル、 置換されて レヽてもよぃァリールァルケニル、 置換されていてもよレ^ アルケニル、 置換されていて もよぃァリールアルキニル、 置換されていてもよレヽ複素環アルキニル、 一OR35 (R35は、 R8について定義されているとおりである） または一 NR36R37 (R36および R37は、 同 一または相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりである） である } 、 -N R38C (=0) R39 (R38は、 R 8につレヽて定義されているとおりであり ； R39は、 R12 について定義されているとおりである） 、 一 NR38C (=X) OR40 (R38および R40は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 _NR38C (=X) NR40R41 (R38、 R40および R41は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、'S、 N— CNまたは NHである） 、 および一 NR38S02R40 (R38および R40は、 同一また は相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりである） 力^なる群から赚さ れる 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 素環、 置換されている複素 環 [複素環の置 としては、 ハロゲン、 一CN、 一 N02、 一 CHO、 =0、 -G-R42 {Gは、 単結合、 一 C (=0) —または一 O— C (=0) —であり ； R42は、 置換されて いてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されて いてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C6—C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ i素環、 置換されていても よいァリールアルキル、 ^^されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリ —ルァルケニル、 置換されていてもよレ^ 素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリーノレ アルキニル、 置換されていてもよレ 素環アルキニル、 -OR43 (R43は、 R8について定 義されているとおりである） または一 NR44R45 (R44および R45は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりである） である } 、 -NR46C (=〇） R47 (R46は、 R8について定義されているとおりであり ； R47は、 R12について定義さ れているとおりである） 、 一 NR46C (=X) OR48 (R46および R48は、 同一または相 違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまた は NHである） 、 一 NR46C (=X) NR 8R49 (R46、 R48および R49は、 同一または 相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CN または NHである） および—NR46S02R48 (R46および R48は、 同一または相違して いてもよく、 R8について定義されているとおりである） 力 なる群から舰される 1個ま たは 2個以上の基を挙げることができる] 、 置換されていてもよいァリールアルキル、 置換 されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリーノレアルケニル、 «されて いてもょレ 素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリーノレアルキニルまたは置換されて いてもよレ^ S素環アルキニルであり ；
Yは一 O—または一 S—である；
ただし、 R5は、 または （1個もしくは 2個以上のフヱニルもしくはノヽロゲン） で 換された C 1-C6アルキルではない。
(2) R1が水素または置換されていてもよい C1—C 8アルキノレである、 （1) に記 載の化合物。
(3) R1が水素である （1) に !Ettのィ匕^!。 - -\
(4) R2が水素、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 emされて いてもよい C 3— C 8のシクロアルキルである （1) 〜 （3) のレヽずれかに IE¾W|)化合物。
(5) R2が置換されていてもよい C 1—C 8アルキルまたは置換されていて よい C
3— C 8シクロアルキノレである （1) 〜 （3) のレヽずれかに |5¾の化^)。
(6) R 2が水素またはハロゲンである （1) 〜 （3) のレ、ずれかに |5¾の化合物。
(7) R 2がハロゲンである （1) 〜 （3) のいずれかに記载の化合物。
(8) R 2が水素である （1) 〜 （3) のレヽずれかに IS«の化^。 ' (9) R3が置換されている C6— C 14ァリール {C6— C 14ァリールの置換基と しては、 ハロゲン、 一 CN、 一N02、 一 G— R15、 -NR17C (=0) R19および一 S (O) mR 17からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R15、 R17、 R 19または Gは （1) に定義されているとおりであり ； mは 0、 1または 2であ る } 、 非置換のへテロアリールまたは置換されているヘテロァリールである （1) 〜 （8) のいずれかに雄の化合物。
(10) R 3が置換されている C 6— C 14ァリーノレ [C6— C 14ァリールの置^ S としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは、 単結合または一 C (0=) 一であり ； R15は、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3—C 8シ クロアルキル、 置換されていてもよい C 6—C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ t素環、 置換されていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 一OR1 6または一 NR17R18である } 、 -NR17C (=0) R19、 一 NR 17 S 02R 18および一 S 02NR21R22からなる群より ¾ される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R 16、 R17、 R18、 R19、 R21または R22は、 （1) に定義されているとおりである] であ る （1) 〜 （8) のいずれかに纖の化^)。
(11) R3が置換されている C 6— C 14ァリール [C6-C 14ァリールの β¾¾ としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは、 単結合であり ； R15は、 置換されてい てもよい C6— C14ァリール、 置換されていてもょレ 颠、 されていてもよいァリ ールアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 一 OR16または一NR17R18でぁ る } 、 -NR17C (=0) R19、 一NR17S02R18および一 S02NR21R22からなる群 より,される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R16、 R17、 R18、 R19、 R21または R22は、 （1) に定義されているとおりである] である （1) 〜 （8) のレ、ず れかに記載の化合物。
(12) R3が置換されている C 6— C 14ァリール [C6— C14ァリールの置 ^£ としては、 ハロゲン、 一 CN、 および一 G_R15 {Gは、 一 C (0=) —であり ； R15は »されていてもよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 一 OR 16または一 NR 17R 18である } 力 なる群より魔される 1個または 2個以上の基 を挙げることができ； R16、 R17または R18は、 （1) に定義されているとおりである] である （1) 〜 （8) のレ、ずれかに ΪΞ«の化^)。
(13) R3が置換されている二環式へテロァリ一ノレ 式へテロァリールの置 ^£ としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一G— R23、 一 NR24C (=0) R25および一 S 02NR28R29からなる群より,される 1個または 2個以上の基を挙げることができ；こ こで R23、 R24、 R25、 R28、 R29または Gは、 （1) に定義されているとおりである] である （1)〜（8) のレ、ずれかに 15¾の化 ^¾
(14) R 3が »換のニ環式へテロアリ一ノレである （ 1 )〜（ 8 ) のレ、ずれかに曾 の化合物。
(15) R4が水素、 ハロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換され ていてもよい C2— C8アルケニルまたは難されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキル である （1) 〜 （14) のいずれかに記載の化合物。
(16) R4が謹されていてもよい C 1一 C 8アルキルである （1) 〜 （14) のい ずれかに誘の化^ ¾
(17) R 4がメチルである （1) 〜 （14) のレヽずれかに IBttの化^!。
(18) R4が水素である （1) 〜 （14) のいずれかに 15¾の化^。
(19) R5が置換されている C 1— C8アルキル、 置換されている C 3— C 8シクロ ァノレキノレ、 素環、 または置換されている複素環である （1) 〜 （18) のいずれか に の化^ #)。
(20) R 5が置換されている C 3— C 8シクロアルキノレ [C 3— C 8シクロアノレキノレ の置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 =0、 »されていてもよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 されていてもよい C 3— C 8シクロアル キル、'一OR35および一 NR36R37からなる群より； il^される 1個または 2個以上の基を 挙げることができ；ここで R35、 R36および R37からは、 （1) に定義されているとおり である] である （1) 〜 （18) のレ、ずれかに の化^)。
(21) R 5が置換されているシクロへキシル [シクロへキシルの置^ ¾としては、 ノヽ ロゲン、 _CN、 =0、 難されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 されていてもよい C 3—C 8シクロアルキル、 一OR35およ び一 NR36R37からなる群から il^される 1個または 2個以上の基を挙げることができ； ここで R35、 R36および R37は、 （1) に定義されているとおりである] である （1) 〜 (18) のレ、ずれかに |£«の化^ ¾
(22) R5が 4—アミノ一シクロへキシルである （1) 〜 （18) のレヽずれかに fatt の化
(23) R 5が缠纏素環または ¾されている複素環 [複素環の としては、 ハロゲン、 一 CN、 =0、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよ い C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 一OR35お よび一 NR44R45からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることがで き；ここで R35、 R44および R45は、 （1) に定義されているとおりである] である (1) 〜 （18) のいずれかに の化^。
(24) R5が 換ピペリジン— 3—ィノレ、 β換ピペリジン— 4—ィノレまたは β 換ピロリジン一 3—ィルである （ 1 ) 〜 （18) のレ、ずれかに |Ξ¾の化^)。
(25) R 5が置換されているピぺリジン一 3—ィル、 置換されているピぺリジン一 4 —ィルまたは置換されているピロリジン一 3—ィルである （1) 〜 （18) のレ、ずれかに記 載の化^)。
(26) R 5が置換されているピぺリジン一 3—ィル、 置換されているピぺリジン一 4 —ィルまたは置換されているピロリジン一 3—ィル [それらの置^ ¾としては、 ハロゲン、 — CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 2— C 8テル ケニルおよび置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルからなる群より顧される 1 個または 2個以上の基を挙げることができる] である （1) 〜 （18) のレ、ずれかに記載の
(27) Yが一 O—である （1) 〜 （26) のレヽずれかに IB*の化^)。
(28) Yが一 S—である （1) 〜 （26) のレヽずれかに |5¾の化^。
(29) R'、 R2および R4の全てが水素ではない （1) 〜 （28) のいずれかに |Ξ¾ の化合物。
(30) R R2および R4の全てが水素である （1) 〜 （28) のレヽずれかに言 S¾の 化
(31) 式 （I 1— 20) で表わされる化 ：
Figure imgf000013_0001
式中、 R1— R5および Yは、 (1) に定義されているとおりであり ； R86は、 置換されて いてもよい C1一 C8アルキルまたは されてレ、てもよぃァリールアルキルである。
(32) R1が水素である （31) に 15¾の化合物。
(33) R2が、 水素、 ハロゲン、 — CN、 されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 一OR8 (R8は、 水素または置換され ていてもよい C 1一 C 8アルキルである） 、 一 NR9R10 (R9および R10は、 同一または 相違していてもよく、 水素または置換されていてもよい C1—C 8アルキノレである） 、 一 C (=0) NR9R10 (1 9ぉょび1 ]0は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換され ていてもよい C 1一 C 8アルキル、 ¾ ^されていてもよい C 3 -C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは されていてもよレ 素環である） 、 一N R9C (=0) R12 (R9は、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキルであ り ； R12は置換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8 シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換されていてもよい 複素環である） 、 一 NR9C (=0) OR13 (R9i¾K素または置換されていてもよい C 1 一 C8アルキルであり ； R13は、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されて いてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されて 、てもよい C6— C14ァリールまこは 置換されていてもよい複素環である） 、 -NR9C (=0) NR,3R14 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルであ り ； R14は、 置換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリーノレまたは置換されていてもよ レ 素環である） 、 一 NR9S02R13 (R9は、 水素または置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルであり ； R13は、 置換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 置換されていて もよい C3— C8シクロァノレキノレ、 置換されてレ、てもよい C6— C14ァリールまたは置換 されていてもよレ^ ¾素環である） または一 SR9 (R9は、 水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 ,されていてもよ い C6— C14ァリールまたは置換されていてもよレ 素環である） である （31) に « の化合物。
(34) R1および R 2が水素である （31) に の化合物。 (35) R3が、 置換されているフエニル [フエニルの 基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C14ァリ一ル、 置換されていてもよい 複素環、 -OR16 (R16は、 水素、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 され ていてもよいァリールアルキルまたは置換されていてもよレ^ ¾素環アルキルである） 、 一 N R17R18 (R17および R18は、 同一または相違していてもよく、 水素または されてい てもよい C 1—C 8アルキルである） および一 C (=0) NR17R18 (R17および R'8は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換さ れていてもよい C 3— C 8アルキル、 されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置 換されていてもよレ 素環である） 力 なる群より繊される 1個または 2個以上の基を挙 げることができる] 、 W S式へテロァリール、 置換されている 式へテロァリール [二環式へテロアリールの置^ ¾としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 置換されていて もよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C6—C 14ァリール、 置換されていて もよレ^ S素環、 -OR16 (R16は、 水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置 換されていてもよいァリールアルキルまたは置換されていてもよレ 素環アルキルである） 、 -NR,7R18 (R17および R18は、 同一または相違していてもよく、 水素または難され ていてもよい C1—C 8アルキルである） 、 一 NHC (=0) R19 (R19は、 置換されて いてもよい C 1— C8アルキル、 難されていてもよい C 3— C 8アルキル、 置換されてい てもよい C6— C 14ァリーノレまたは置換されていてもよレ^ ¾素環である） および一 SR1 7 (R17は、 置換されていてもよい C1—C 8アルキノレである） 力らなる群より職される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] である （31) 〜 （34) のレ、ずれかに記 載の化^ ¾
(36) R4が水素、 メチルまたはェチルである （31) 〜 （35) のいずれかに |5tt の化^
( 37) R 5が置換シクロへキシル [シクロへキシルの置換基としては、 ハロゲン、 置 換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群より翻される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 H^fn複素環または置換されている 飽和複素環 [複素環の置^ Sとしては、 ハロゲン、 置換されていてもよい C1—C 8アルキ ノレ、 一OHおよび一NH2からなる群から選択される 1個または 2個以上の基を挙げること ができる] である （31) 〜 （36) のいずれかに |5¾の化合物。
(38) Yがー O—である （31) 〜 （37) のレヽずれかに |¾の化合物。
(39) Yが一 S—である （31) 〜 （37) のレヽずれかに |5¾の化合物。
(40) R8^St e r t—ブチノレまたはべンジルである （31) 〜 （39) のいずれ かに雄の化合物。
(41) R1が水素であり ； R2が水素であり ； R3が置換されているフエニル （フエ二 ノレの置換基としては、 1個または 2個以上のハロゲン、 一 CN、 -OH, — OCH3、 一 O E t、 一COOHからなる群より »される基を挙げることができる） であり ； R 4が水素 または一 CH3であり ； R 5が 4一アミノ一シクロへキシルまたはピぺリジン一3 _ィルで あり ； Yが一 O—または一 一でぁり ； R86が t e r t一プチノレである （31) に |Ξ¾の 化
(42) (1) 〜 （30) のレヽずれかに定義されているとおりの化合物を、 医薬上で許 容される担体、 «剤または TO剤と組^:て含有する«物。
(43) (1) 〜 （30) のレ、ずれかに の化^)を含有する MA P K A P—K 2 P且害 剤。
(44) (1) 〜 （30) のレゝずれかに !Ettの化^/を含有する MA P K A P— K 2媒 介 t ^患の予 または治;^。
(45) 疾患が、神経 神経 隨 婉呆 む） 、 炎症赚患、 .自己 免疫髓患、破難骨 p轄、 糖尿病、 癌、她醜流 p轄、 血管形成赚害、 職質、 m 症、 血管新生、 喘息および Zまたは慢性閉¾½^患 (COPD) である、 （44) に |E¾ の予防剤または治^^。
(46) 疾患が、 炎症 «患および Zまたは自己錄鹏患である、 （44) に |E¾の 予 または治 。
(47) 疾患が、 自己免疫性疾患である、 （44) に記載の予防剤または治療剤。 (48) 自己免 ¾ ^患が、 リウマチ性関節炎、 赫症、 強直 ttfflt炎、群性リウマ チ性関節炎、 乾 «4関節炎、 疾患麵片対宿主疾患、糖尿病またはクローン （Cr ohn) 病である、 （47) に |5¾の予 または治^^。 図面の簡単な説明
第 1図は、 p 38MAPKカスケ一ドを示す図である。 第 2〜8図は、 式 （I) で表わさ れる化^)の一 »な合 法を示す図である。 発明を実施するための最良の形態
第一の難において、 本発明は式 (I) で表わされる化^)および医薬上許容される塩、 ならびにエステル、 アミド、 カルバメ一ト、 カーボネート、 ゥレイド、 口物、 水和物、 親和性 またはプロドラッグを包^ Tるその医薬上許容される生#¾11水^ Ml導体を提 供する：
Figure imgf000015_0001
式中、 R1は、 水素、 置換されていてもよい C l—C 8アルキル、 置換されていてもよい C2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3 —C8シクロアルキル、 難されていてもよい C 6— C 14ァリ一ル、 置換されていてもよ レ 素環、 ¾されていてもよいァリーノレアルキル、 置換されていてもよレ^ t¾Sアルキル、 置換されていてもよいァリ一ルァルケニル、 離されていてもよレ^ t素環ァルケニル、 置換 されてレ、てもよぃァリールアルキニルまたは されてレ、てもよレ 素環アルキニルであ り
R2は、 水素、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 —CHO、 -G-R7 [Gは、 単'^、 一C (=0) 一または一O— C (=0) —であり ；および R7は置換されていてもよい C l—C 8ァノレキノレ、 置換されていてもよい C 2—C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2—C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 されていてもよいァ リーノレアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリ一ルァ ノレケニル、 置換されていてもょレ ¾素環アルケニル、 されていてもよいァリールアルキ ニル、 置換されていてもよレ^ S素環アルキニル、 一OR8 (R8は、 水素、 ffifeされていて もよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 されて いてもよい C 6— C 14ァリール、 されていてもよレ^!素環、 置換されていてもよいァ リールアルキルまたは置換されていてもょレ ¾¾ ^アルキルである） 、 一 NR9R10 (R9 は、 R8について定義されているとおりであり ； R10は、 水素、 されていてもよい C1 —C 8ァノレキノレ、 されていてもよい C 3— C 8シクロアノレキノレ、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ 素環、 置換されていてもよいァリールアル キル、 置換されていてもよレ 素環アルキルまたは一 OCH3である） 、 一 R11 (R11は、 置換されていてもよレヽ、 N、 Oおよび Sから職される 1〜4個のへテロ原子^"有する 5 〜 7員環の颇ロ複素環である） 、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換さ れていてもよいへテロアリールである；ただし R 7が置換されていてもよい C 6— C 14'ァ リ一ノレまたは置換されていてもょレヽヘテロァリールである 、 G«¾合ではない] 、 -N R9C (=0) R12 (R9は、 R8について定義されているとおりであり ； R12は水素、 置換 されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換 されていてもよい C2— C8アルキニル、 置換されていてもよい C3— C8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ 素環、 置換されてい てもよいァリ一ルアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよい ァリールアルケニル、 置換されていてもょレ 素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリ ールアルキニルまたは置換されていてもよレ 素環アルキニルである） 、 一 NR9C (= X) OR'3 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されて いるとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR9C (=X) NR 13R14 (R9、 R13および R14は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義され ているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR9S02R13 (R9 および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであ る） または一 SR9 (R9は、 R8について定義されているとおりである） であり ；
R3は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8ァ ルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8 シクロアルキル、 赌換 C6— C 14ァリール、 置換されている C 6— C 14ァリール [C 6— C 14ァリールの置錢としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一CHO、 一 G_R 15 {Gは、 単結合、 一 C (0=) —または一 O— C (=0) —であり ； R15は されて いてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 «されて いてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 W されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもょレ 素環、 置換されていても よいァリーノレアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリ ーノレアノレケニノレ、 置換されていてもよレ^ ァノレケニノレ、 置換されていてもよいァリーノレ アルキニル、 置換されていてもよレ 素環アルキニル、 -OR16 (R16は、 R8について定 義されているとおりである） または一 NR17R18 (R 17および R 18は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりである） である } 、 -NR17C (=0) R19 (R17は、 R8について定義されているとおりであり ； R19は、 R12について定義さ れているとおりである） 、 一 NR17C (=X) OR18 (R17および R18は、 同一または相 違していてもよく、 R 8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNま たは NHである） 、 一 NR17C (=X) NR18R20 (R17、 R18および R20は、 同一また は相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N-C Nまたは NHである） 、 一 NR17S02R18 (R17および R18は、 同一または相違してい てもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 一 S (O) mR17 (R17は、 R8に ついて定義されているとおりであり ； mは、 0、 1または 2である） 、 および一 S02NR 21R22 (R21および R22は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されて るとおりであり ； R21および R22は、 これらが^している窒素と一緒になって、 各環に 5〜 7員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、 この環は窒素に加え て、 1個または 2個の N、 Oおよび Sから される ig¾のへテロ原子を含有していてもよ く、 またこれらの一環式または二環 は 1個または 2個以上の置 により置換され ていてもよレ、） 力らなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 康灘素環、 されている複素環 [複素環の置 としては、 ハロゲン、 一 CN、 -N 02、 一 CHO、 一 G— R23 {Gは、 単^、 一 C (0=) —または一 O— C (=0) 一で あり ； R23は、 R】 5について定義されているとおりである } 、 -NR24C (=0) R25
(R24は、 R8について定義されているとおりであり； R25は、 R12について定義されてい るとおりである） 、 一 NR24C (=X) OR26 (R24および R26は、 同一または相違して いてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NH である） 、 一 NR24C (=X) NR26R27 (R24、 R26および R27は、 同一または相違し ていてもよく、 R 8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR24S02R26 (R24および R26は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 一 S (O) mR24 (R24は、 R8について定義 されているとおりであり ；mは、 0、 1または 2である） および一 S02NR28R29 (R28 および R29は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであ り ； R28および R29は、 これらが結合している窒素と"^になって、 各環に 5〜7員環を 有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、 この環は窒素に加えて、 1個また は 2個の N、 Oおよび S力 ら されるi¾Dのへテロ原子を含有していてもよく、 またこれ らの一環式または ¾¾素環は 1個または 2個以上の置 ¾Sにより されてレヽてもよ レ、） カらなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 置換され ていてもよいァリ一ノレアノレキノレ、 置換されていてもよレ^ S ァノレキノレ、 置換されていても よいァリールアルケニル、 されていてもょレ 麵ァルケニル、 置換されていてもよい 了リールアルキニルまたは置換されてレ、てもよレ液纖アルキニルであり ；
R4は、 水素、 ハロゲン、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 離されていても よい C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 されていて もよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリ一ノレ、 雖され ていてもよレ^ g素環、 置換されていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ 素 環アルキル、 置換されていてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよレ^ S素環アル ケニル、 されていてもよいァリールアルキニル、 置換されていてもよレ 麵アルキニ ル、 -OR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 -SR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 一 NR30R31 (R30および R31は、 同一ま たは相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 -NR30C (= O) R32 (R 30は、. R 8について定義されているとおりであり ；および R 32は、 R12につ いて定義されているとおりである） 、 一 NR30C (=X) OR31 (R30および R3】は、 同 一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ；Xは、 0、 S N— CNまたは NHである） 、 -NR30C (=X) NR31R33 (R30、 R31および R33は、 同一または相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） または一 NR3°S02R31 (R 30および R 31は同一または相 違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） であり ；
R5は、 置換されている C 1一 C 8アルキル、 fi^されていてもよい C 2— C 8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 されている C 3— C 8シクロァルキ ノレ [C 3— C 8シクロアルキルの置換墓としては、 ハロゲン、 一CN、 -N02 —CHO、 =0、 -G-R34 {Gは単結合、 一 C (=0) —または一 O— C (=0) —であり ； R34 は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 鍵されていてもよい C 3— C 8シクロ アルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ t素環、置 換されていてもよいァリ一ルァルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置換されて いてもよいァリ一ノレアルケニル、 置換されていてもよい複素環ァルケニル、 置換されていて もよぃァリールアルキニル、 置換されていてもよい複素環アルキニル、 一 OR 3 5 (R 3 5は、 R 8について定義されているとおりである） または一 NR36R37 (R36および R3 7は、 同 一または相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりである） である） 、 一 N R 38C (=0) R39 (R38は、 R 8について定義されているとおりであり ； R39は、 R 1 2 について定義されているとおりである） 、 一 NR 38C (=X) OR40 (R3 8および R4 0は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR 38C (=X) NR40R4 1 (R 38、 R40および R4 1は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 および一 NR38 S 02R40 (R38および R40は、 同一また は相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） からなる群から ¾ ^さ れる 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 β 置換されている複素 環 [複素環の置 としては、ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一 CHO、 -G-R42 {Gは、 単結合、 -C (=0) —または一 O— C (=0) 一であり ； R4 2は、 置換されていてもよ い C I— C 8アルキル、 ffifeされていてもよい C 2— C 8アルケニル、 離されていてもよ い C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されてい てもよい C 6— C 1 4ァリール、置換されていてもよ 素環、 されていてもよいァリ —ルアルキル、 置換されてレ、てもよレ^ ¾素環アルキル、 されてレ、てもよぃァリールアル ケニル、 置換されていてもょレ 素環ァルケニル、 されていてもよいァリーノレアルキニ ノレ、 置換されていてもょレ H素環アルキニル、 -OR43 (R4 3は、 R8について定義されて いるとおりである） または一 NR44R45 (R44および R45は、 同一または相違していても よく、 R8について定義されているとおりである） である } 、 -NR46 C (=0) R4 7 (R 4 6は、 R 8について定義されているとおりであり ； R47は、 R 1 2について定義されていると おりである） 、 一 NR46C (=X) OR48 (R46および R48は、 同一または相違していて もよく、 R8について定義されているとおりであり ； は0、 S、 N— CNまたはNHで'ぁ る） 、 一 NR46 C (=X) NR48R49 (R46、 R48および R49は、 同一または相違してい てもよ R 8について定義されているとおりであり； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NH である） および一 NR46 S 02R48 (R4 6および R48は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） からなる群から il^される 1個または 2個以上 の基を挙げることができる] 、 置換されてレ、てもよぃァリ一ノレアルキル、 置換されていても よレ^ S素環アルキル、 置換されていてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよレ^ ¾ 素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリールアルキニルまたは されていてもよレ^ i 素環アルキニル；
Yは一 O—または一 S—である；
ただし、 R5は、 換または （1個もしくは 2個以上のフエニルもしくはハロゲン） で 換された C 1一 C 6アルキルではなレヽ。
本発明の目的にかかわり、 「アルキル」 は炭素原子 1〜 8個を有する直鎖状または分枝鎖 状アルキル基の両方を表わし、 これらに制限されないものとして、'メチル、 ェチル、 n—プ 口ピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 s e c—ブチル、 イソブチル、 t e r t—ブチル、 n 一ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 t e r t—ペンチル、 2—メチルペンチル、 4 ーメチノレペンチノレ、 1—ェチノレブチノレ、 n—へキシノレ、 n—へプチル、 2—メチルへキシル、 5—メチルへキシノレ、 1， 1—ジメチルペンチル、 6—メチルヘプチルおよび n—ォクチノレ を包含する。
「シクロアルキル」 の用語は、 炭素原子 3〜 8個を有するシクロアルキル基を意味し、 こ れらに制限されないものとして、 シクロプロピル、 シクロプチノレ、 シクロペンチル、 シクロ へキシル、 シク口へプチ,レぉよびシク口ォクチルを包^"る。
「アルケニル j の用語は、 炭素原子 2〜 8個を有し、 1個または 2個以上の炭素一炭素二 結合を含有する am状、 分 状または囊造のアルケニル基を意味し、 これらに制限さ れないものとして、 ビュル、 ァリル、 イソプロぺニル、 1—プロぺニル、 2—ブテュル、 1 —ブテュル、 2—メチルー 1一プロぺニル、 2—メチル一3—ペンテニル、 1一ペンテュル、 2一ペンテ二ノレ、 4—メチノレ一 1一ペンテ二ノレ、 1一へキセニノレ、 2—へキセニノレ、 2—シ クロペンテニル、 2—シクロへキセニル、 2—ヘプテニノレ、 2—ォクテュル、 3—シクロぺ ンテニル、 1， 3—ブタジェニルおよび 1 , 5—へキサジェニルを包^- Tる。 これらの基が シスおよびトランス 可異性体を有する:^、 両方の異性体が包含される。
Γアルキニル j の用語は、 炭素原子 2〜 8個を有し、 1個または 2個以上の炭素一炭素三 ¾έ合を含有する 状または分 «状アルキニル基を表わし、 これらに制限されないもの として、 ェチュル、 2—プロピニル、 1—プロピニル、 1—ブチニル、 2—ブチニル、 3 - へキシュル、 3—メチノレ一 1—ブチニノレ、 3 , 3—ジメチル一 1—ブチニル、 3—ペンチ二 ル、 2—ペンチ二ゾレ、 2—へキシュル、 3—へキシュル、 4一へキシニノレ、 1ーメチノレー 3 —ペンチニル、 1ーメチル一 3—へキシュル、 2—ヘプチュルおよび 2—ォクチニルを包含 する。
「ァリーノレ」 は、 6〜1 0員環からなる芳香 化水素の 1個の環、 または 1個または' 2 個以上の IS¾または不飽和環に縮合してレ、る 6〜 1 0員環の芳 «^fb! 素を意味し、 これ らに制限されないものとして、 フエニル、 ナフチル、 アントラセニル、 5—インダニルぉょ び 5， 6， 7 , 8—テトラヒドロー 2—ナフチノレを包 "^i"る。
「ヘテロァリール」 は、 N、 Oまたは Sから される:！〜 4個のへテロ原子を含有する 5〜： L 0員環の芳香^ ί素環、 または 1個または 2個以上の飽和または不飽和環に縮合して レ、る 5〜： 1 0員環の芳 素環を意味する。 ヘテロァリールの例は、 これらに制限されな いものとして、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ノレ、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾ —ル、 イソチアゾール、 イミダゾール、 ピラゾ一ル、 トリァゾール、 チアジアゾール、 ォキ サジァゾ一ノレ、 テトラゾーノレ、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ベンゾフラ ン、 ジベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾール、 ベンズイミダゾール、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾォキサゾ一ノレ、 キノリン、 ィソキノリン、 キナゾリン、 キノキサ リン、 プリン、 プテリジンおよびフユノキサジンを包 ^"る。 「二環式へテロアリール」 は、 N、 Oまたは Sから献される 1〜4個のへテロ原子を含 有する 5〜 1 0員環の芳香 «素環が、 1個の 5〜： L 0員環の飽和または不飽和環に縮合し ている芳¾«素環を意味する。 二環式へテロァリールの例は、 これらに制限されないもの として、 ベンゾフラン、 ジベンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 インドール、 インダゾール、 ベンズィミダゾール、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 プリン、 プテリジンおよびフエノキサジンを包 る。
「t^Q複素環 j は、 N、 Oまたは Sから される 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜 1 0員環の飽和環、 または 1個または 2個以上の飽和環に縮合している 3〜： L 0員環の飽和 環を意味する；颇ロ複素環は充分に^ Inされている。 複素環の例は、 これらに制限され ないものとして、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ピ ラゾリジンおよびキヌクリジンを包 る。
「複素環」 は、 N、 Oまたは Sから繊される 1〜4個のへテロ原子を含有する 3〜： 1 0 員環の環系を意味する。 この複素環系は、 1個の環からなるか、 または 1個または 2個以上 の颇ロまたは不麵環に縮合していてもよい；複素環は、 充分に飾されていてもよく、 部 分的に飽和されていてもよく、 または不！ ^であることができ、 これらに制限されないもの として、 ヘテロァリールおょび馳複親を包^ る。 複素環は、 1個または 2個の一 （C =0) 一または一 （C= S) —を含有することができる。 複素環の例は、 これらに制限され ないものとして、 フラン、 チォフェン、 ピロ一ノレ、 ピロリン、 ピロリジン、 ォキサゾ一/レ、 ォキサゾリジン、 イソォキサゾリジン、 チアゾ一ノレ、 チアゾリジン、 イソチアゾーノレ、 イソ チアゾリジン、 イミダゾ一ノレ、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾーノレ、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 トリァゾ一ル、 チアジアゾ一ル、 ォキサジァゾール、 テトラゾール、 ピラン、 テトラヒドロピラン、 チォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミ ジン、 ピリダジン、 ベンゾフラン、 ジベンゾフラン、 ベンゾチ才フェン、 インドール、 ベン ズイミダゾ一ル、 ベンゾチアゾール、 ベンゾォキサゾール、 クロマン、 イソクロマン、 キ ' リン、 デカヒドロキノリン、 イソキノリン、 キナゾリン、 キノキサリン、 プリン、 プテリジ ン、 ァゼチジン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ピぺリジン、 ホモピぺリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 インドリン、 イソインドリン、 フエノキサジン、 フエノ- ン、 フエノチア ジン、 キヌクリジン、 ァクリジン、 カルバゾール、 シンノリン、 ジォキサン、 ジォキソラン、 ジチアン、 ジチアジン、 ジチアゾール、 ジチオラン、 インドリジン、 インダゾール、 イソィ ンドール、 イソォキサゾ一ル、 ナフチリジン、 ォキサチアゾーノレ、 ォキサチアゾリジン、 ォ キサジン、 ォキサジァジン、 フタラジン、 キノリジン、 テトラヒドロフラン、 テトラジン、 チアジアジン、 チアトリァゾ一ノレ、 チアジン、 チアナフタレン、 トリァジン、 1 , 3—ジォ キサン、 2 , 5—ジヒドロフラン、 ォキサゾリン、 トリチアン、 ピぺリジン一 2—オン、 3 H—イソべンゾフラン一 1一オン、 e p s i 1 o n—力プロラクタム、 2—フラノン、 2— ピロリ ドン、 テトラヒドロー 3 H—ピラゾーノレ一 3—オン、 ピペラジン一 2—オン、 クマリ ン、 テトラヒドロ一 2—ピリミジノン、 ダルタノレイミドぉよびモルホリン一 3 , 5—ジオン を包^ Tる。 本明細書で用いられている 「ァリ一ノレアルキル」 は、 ァリール基とアルキル基との組 を包^- rる基である。 その例は、 これらに制限されないものとして、 ベンジル、 フエネチル、
(2—ナフチノレ） ーメチル、 3—フエニルプロピル、 4一フエニルブチルおよび 5— (1— ナフチル） ペンチルを包^ 1"る。
Γ複素環アルキル」 は、 複素環とアルキノレとの組^:を包^ "る基である。 その例は、 こ れらに制限されないものとして、 2—ピリジルメチノレ、 3—ピリジルメチル、 4 _ピリジノレ メチル、 3—フリルメチル、 3—チェニルメチル、 2- (3—インドリノレ） ェチル、 2—モ ルホリノエチル、 2—ピベリジノエチル、 2— （4—ピリジル） 一ェチル、 3- (1—ピぺ ラジニル） 一プロピル、 3— (2—チェニル） 一プロピルおよび 2— (1—イミダゾ一ル） ェチルを包^"る。
「ァリーノレアルケニル」 は、 ァリーノレとアルケニルとの組^:を包^ "Tる基である。 その 例は、 これらに制限されないものとして、 スチリル、 シンナミルおよび 4—フエ二ルー 2— ブテュルを包 ^る。 これらがシスおよびトランス謝可異性体を有する^^、 両方の異性体 力包含される。
本明細書で用いられている 「複素環アルケニル J は、 複素環とアルケニルとの組^:を包 •^ る基である。 その例は、 これらに制限されないものとして、 （3—ピリジル） ビュル、 3— (3—チェニル） プロペン一 2—ィノレ、 3— （4—モノレホリニノレ） 一1—プロべ-ノレお よび 4— (1—ピペリジル） 一 2—ブテュルを包^る。 これらがシスおょぴトランス謝可 異性体を有する龄、 両方の異性体が包含される。
本明細書で用いられている 「ァリールアルキニル J は、 ァリ一ノレとアルキニルとの組^ を包^ 1 "る基である。 その例は、 これらに制限されないものとして、 フエニルェチニルおよ び 4一フエ二ルー 2—ブチニルを包 ^g "る。
本明細書で用いられている 「複素環アルキニル」 は、 複素環とアルキニルとの組^:を包 る基である。 その例は、 これらに制限されないものとして、 4一 （4一ピリジル） 一 2 ーブチュルおよび 5— (1—ピペラジニル） -2一^ ^ンチュルを包含する。
ハロゲンは、 F、 C 1、 B rまたは Iを意味する。 .
本発明の化^)において、 特に指定の無レヽ齢の適当な は、 F、 Cl、 Br、 I、 — CN、 _N02、 一 CHO、 =0、 -G-R50 {Gは、 単結合、 一 C (=0) 一または一 O-C (=0) 一であり ；および R50は、 置換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 置 換されていてもよい C 2—C 8アルケニル、 されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 されていてもよい C6—C 14ァリ ール、 置換されていてもょレ S素環、 一 OR51または一 NR52R53である } 、 -NR54C
(=0) R55、 -NR5 C (=X) OR55 (Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 -NR54C (=X) NR55R56 (Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR54S 02R55、 一 S (O) mR54、 一 SR54または一 S02NR54R55を包 "る；
この:^、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルは、 F、 Cl、 Br、 I、 一CN、 - N02、 _CHO、 複素環、 -OR56, 一 NR57R58、 -NR59C (=0) R60、 一CO OR59、 一 CONR59R60および一 S (=0) mR59からなる群から選 i^ る 1個または 2個以上の基により置換されていてもよい C 1—C 8アルキルを意味する；
この:^、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニルは、 F、 C l、 Br、 I、 一 CN、 — N02、 一 CHO、 複素環、 -OR61, — NR62R63、 一 NR64C (=0) R65、 一 C OOR64、 一 CONR64R65および一 S (=0) mR64からなる群から選 ί¾τる 1個また は 2個以上の基により置換されてレ、てもよい C2— C8アルケニルを意味する； この^ \ されていてもよい C 2— C 8アルキニルは、 F、 Cl、 Br、 I、 一CN、
— N02、 一 CHO、 複素環、 -OR66, —NR67R68、 — NR69C (=0) R70、 一 C OOR69、 一 CONR69R70および一 S (=0) mR69からなる群から選 i¾Xる 1個また は 2個以上の基により置換されていてもよい C 2— C 8アルキニルを意味する； この^、 置換されていてもよい C 3—C 8シクロアルキルは、 F、 Cl、 Br、 I、 一 C N、 一 N02、 —CHO、 複素環、 — OR71、 一 NR72R73、 _NR74C (=0) R75、
— COOR74、 一 CONR74R75および一 S (=0) mR 74からなる群力 選ばれる 1個 または 2個以上の基により置換されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキルを意味する； この：^、 歸されていてもよい C 6— C 14ァリ一ルは、 F、 Cし Br、 I、 一 CN、 — N02、 — CHO、 複素環、 — OR76、 — NR77R78、 — NR79C (=0) R8。、 — C OOR79、 一 CONR79R80および一 S (=0) mR79からなる群から選 «Hる 1個また は 2個以上の基により置換されていてもよい C 6— C14ァリーノレを意味する； この：^、 置換されていてもよレ^ g素環は、 F、 C l、 Br、 I、 一 CN、 一 N02、 -C HO、 複素環、 -OR81, _NR82R83、 一 NR84C (=0) R85、 一 COOR84、 一 C ONR84R85および一S (=0) mR84からなる群から選ばれる 1個または 2個以上の基に より置換されていてもよレ噸素環を意味する；
R51— R85は、 同一または相違していてもよく、 水素、 CI— C8アルキル、 C3— C8 シク口アルキル、 C6—C14ァリール、 複親、 了リ一ノレアルキルまたは複素環アルキ)レ である； m=0、 1または 2である。
R1は好ましくは、 水素または置換されていてもよい C 1—C 6アルキルである。 さらに 好ましい R1は水素である。
R2は好ましくは、 水素、 ハロゲン、 一CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていもよい C 3— C 8シクロアルキル、 -OR8 (R 8は水素または されてい てもよい C1—C 8アルキルである） 、 一NR9R10 (R9および R10は、 同一または相違 していてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキルである） 、 一 C (= O) NR9R10 (R9および R10は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換されてい てもよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3—C 8シクロアルキル、.置換され ていてもよい C 6— C 14ァリールまたは難されていてもよレ^ 素環である） 、 一 NR9 C (=〇） R12 (R 9は水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキノレであり ； R12 は置換されてレヽてもよい CI— C8アルキル、 置換されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアル キル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリーノレまたは置換されていてもよレ 素環であ る） 、 一 NR9C (=0) OR13 (R9i¾K素または されていてもよい C 1—C8アル キルであり ； R 13は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは されてい てもよレ 素環である） 、 -NR9C (=0) NR13R14 (R9および R13は、 同一または 相違していてもよく、 水素または されていてもよい C 1—C 8アルキルであり ； R14 は されてレ、てもよい CI— C8アルキノレ、 置換されてレヽてもよい C 3 _ C 8シクロアル キル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリーノレまたは されていてもよレ 素環であ る） 、 一 NR9S02R13 (R9は水素または置換されていてもよい C 1— C8アルキルであ り ； R13は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 3—C 8 シクロアノレキル、 されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換されていてもよい 複素環である） 、 または SR9 (R9は水素、 ffifeされていてもよい C 1—C8アルキル、 されていてもよい C 3—C 8シクロアルキル、 雖されていてもよい C6— C 14ァリ —ルまたは置換されていてもよレ^素環である） 力ら繊される。
さらに好ましい R2は、 水素、 ハロゲン、 _CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アル キル、 または されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルである。 さらにまた、 R2は 水素であること力 S好ましレ、。
R3は好ましくは、 置換されている C6— C 14ァリール [C6— C 14ァリールの置換 基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 -G-R15 {Gは、 単結合または一 C (=0) 一であり ； R15は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 «されていてもよい C2 —C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6—C 14ァリール、 置換されていても よレ^ ¾素環、 -OR16 (R'6は、 水素、 されていてもよい C 1— C8アルキル、 難 されていてもよいァリ一ルアルキルまたは^!されていてもょレ ^素環アルキルである） ま たは一 NR17R18 (R 17および R 18は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換さ ていてもよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C 6 _C 14ァリールまたは されていてもょレ である） であ る） 、 — NR17C (=0) R19 (R17は、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8ァ ルキルであり ； R19は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよ い C 3— C 8シクロアルキル、 置換されてレ、てもよい C6— C14ァリールまたは置換され ていてもよレ^ f素環である） および _S (O) mR17 (R'7は、 置換されていてもよい C1 —C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルであり ； mは、 0または 2である） 力 なる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 無 置纏素環、 置換されている複素環 [複 Λの置襲としては、 ハロゲン、 一 CN、 一NO 2、 -G-R23 {Gは、 単結合または一 C (=0) —であり ； R23は、 置換されていてもよ い C1一 C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていて もよい C6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ 素環、 -OR16 (R16は、 水素、 置換されてレ、てもよい C 1— C 8アルキル、 されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキ ノレ、 置換されていてもよい C 6— CI 4ァリールまたは離されていてもよレ 素環であ る） または一 NR17R18 (R17および R18は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置 換されてレ、てもよい C 1— C 8アルキル、 置換されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキル、 離されていてもよい C 6—C 14ァリールまたは されていてもよレ 雜である） で ある } 、 -NR24C (=0) R25 (R24は、 水素または置換されていてもよい CI一 C 8 アルキルであり ； R25は、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 置換されていても よい C 3— C 8シクロァノレキノレ、 置換されてレ、てもよい C 6— C 14ァリールまたは置換さ れていてもよレ 素環である） 、 一 S (O) mR24 (R24は、 置換されていてもよい C 1— C 8アルキルまたは置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルであり；mは、 0また は 2である） および一 S02NR28R29 (R28、 R29は、 （1) に定義されているとおり である） 力 なる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 力 選 択される。
R3はさらに好ましくは、 されている C6—C 14ァリール [C6—C14ァリール の置 としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは （1) に定義されているとおり であり ； R15は （1) に定義されているとおりである } ] 、 素環、 および置換さ れている複素環 [複素環の置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R23 {Gは （1) に定義されているとおりであり ； R23は （1) に定義されているとおりである } 、 -NR2 4C (=0) R25 (R24、 R25は、 （1) に定義されているとおりである） 、 -S (O) m R24 (R24は （1) に定義されたとおりであり；mは （1) に定義されたとおりである） および一 S02NR28R29 (R28、 R29は、 （1) に定義されているとおりである） 力ら 1個または 2個以上の基が される] 力ら 1個または 2個以上の基が される。
R3はさらにまた好ましくは、 置換されている C 6— C 14ァリ一ノレ [C6— C14ァリ —ノレの ¾Sと-しては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは （1) に定義されていると おりであり ； は （1) に定義されているとおりである } 力^なる群から 1個または 2 個以上の基が選択される] 、 無置換へテロアリール、 および置換されているヘテロァリール [置換へテロアリールの^ ¾としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R23 {Gは （1) に 定義されたとおりであり ； R23は （1) に定義されたとおりである } 、 -NR24C (= O) R25 (R24、 R25は （1) に定義されたとおりである） 、 _S (O) mR24 (R24は (1) に定義されたとおりであり ； mは （1) に定義されたとおりである） および一 S02 NR28R29 (R28、 R29は （1) の定義に同じである） からなる群から 1個または 2個以 上の基が ¾Rされる。 ] である。
これらのな力でも、 R 3が置換されている C 6— C 14ァリーノレである に、 C6— C 14ァリールの置 ί¾¾としてより好ましくは、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {.Gは、 単 結合または一 C (=0) 一であり ； R15は置換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 置 換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C6— C 14ァリー ノレ、 置換されていてもよレ^ ¾素環、 置換されていてもよいァリ一ノレアルキル、 謹されてい てもよレ^ t素環アルキル、 一 OR16または一 NR17R18である } 、 一 NR17C (=0) R 19、 — NR17S02R18、 および—S02NR21R22 (R16、 R17、 R18、 R19、 R21、 R22は （1) の定義に同じである） 力 なる群から 1個または 2個以上の基が選択される。 またさらに好ましくは、 R3は置換されている C6-C 14ァリール [C6— C14ァリ ールの S^Sとしては、 ハロゲン、 一CN、 -G-R15 {Gは、 ^^であり ； R15は置 換されていてもよい C6—C 14ァリール、 置換されていてもよレ 素環、 »されていて もよぃァリールアルキル、 置換されていてもよレ 雜アルキル、 一 OR16または一 NR1 7R18である） 、 一 NR17C (=0) R19、 一NR17S02R18、 および一 S02NR21R2 2 (R16、 R17、 RI8、 R19、 R21、 R22は （1) の定義に同じである） からなる群から 1個または 2個以上の基力 ¾1 ^される] か、 あるいは R 3は されているァリール [C6 一 C 14ァリールの ¾基としては、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは、 一 C (= O) 一であり ； R15は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C6— C14ァリール、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 一 OR16また は一 NR17R18である） （R16、 R17、 R18は （1) の定義に同じである） からなる群か ら 1個または 2個以上の基が il^される] である。
この:^において置換されている C 6— C 14ァリーノレとしては、 置換されているフエ二 ル {フエ二ルの置 としては、 R15 (R15は置換されていてもよい C 6— C 14ァリー ノレである） 、 一OR16 (R16は （1) の定義に同じである） 、 一 NR17C (=0) R19 (R17、 R19は （1) の定義に同じである） 、 および一 C (=0) NR17R18 (R17、 R 18は （1) の定義に同じである） 力、らなる群から 1個または 2個以上の基が される } がより好ましく、 具体的には 4一エトキシフエニル、 4一 （2—メトキシェトキシ） フエ二 ル、 4— (2 ソプロポキシエトキシ） フエ二ノレ、 4一 （2—シクロへキシルエトキシ） フエニル、 4—ベンジルォキシフエニル、 4— (2—ベンジルォキシエトキシ） フエ二ノレ、 4— (2—モルホリノエチル） フエニル、 4— (2—ピリジルメ トキシ） フエニル、 4— {2- (2—ピリジル） エトキシ } フエニル、 3—カノレバモイルフエニル、 3— (N—メチ ノレカノレバモイノレ） フエニル、 4— (N—メチルカノレバモイノレ） フエニル、 4一 (N- (2， 2， 2—トリフノレォロェチル） カノレバモイル} フエニル、 3- {N- (2—メチノ ォ） ェ チルカノレバモイル} フエニル、 4一 {N- (2—メチノ "ォ） ェチルカノレバモイル} フエ二 ル、 4— {N- (2, 2—ジメチルプロピル） カノレバモイル} フエニル、 4- (N—シクロ プロピルカルバモイル） フエニル、 4一 （N—シクロペンチルカルバモイノレ） フエニル、 4 一 （N—シクロへキシルメチノレカノレバモイノレ） フエ二ノレ、 4一 （N-テトラヒドロフルフリ ノレカノレバモイノレ） フエニル、 4— {N— (3—ピリジノレメチル） カノレバモイル} フエニル、 4— {N- (4一ピリジルメチル） カノレバモイル} フエニル、 4— {N- (4—メ トキシフ ェニル） カノレバモイル} フエニル、 4一 {N- (4一フルオロフェニル） カノレバモイル} フ ェニル、 4— {N— （2—ジメチルアミノエチノレ） カノレバモイル} フエ二ル、 4— {N— (2—モルホリノエチル） カノレバモイル} フエニル、 4— [N- {2- (1-ピロリジニ ル） ェチル } カルバモイル] フエニル、 4一 {N— (カノレバモイルメチル） カノレバモイル} フエニル、 4- {N— （4一インドリル） カノレバモイル} フエニル、 4一 {N- (5一^ Tン ドリノレ） カノレバモイル } フエニル、 4— {N- ( 6—インドリノレ） カノレバモイル} フエニル、 4—ァセタミドフエ二ル、 4ーメトキシァセタミドフエ二ノレ、 4一 （3—メチ / ォプロピ ォニル） ァミノフエ二ノレ、 4一 （4ーメトキシベンゾイノレアミノ） フエ二ノレ、 4一 （4ーシ ァノベンゾィルァミノ） フエニル、 4一 （3—ピリジンカルボニルァミノ） フエニル、 4 - (4一ピリジンカノレポ-ノレァミノ） フエニノ が挙げられる。 またさらに好ましくは、 4— エトキシフエニル、 4一 （2—メトキシエトキシ） フエニル等が挙げられる。
また、 R3が ffi^ヘテロァリ一ルまたは fimされているへテロァリールである に、 ヘテロァリールとして好ましくは、 赌換：^性へテロアリ一ノレまたは置換:！^性へテ口ァ リール [Ζ¾性へテロァリールの置換基としては、 ハロゲン、 一CN、 -G-R23 {Gは ( 1 ) に定義されたとおりであり ； R23は （1 ) に定義されたとおりである } 、 -NR24 C (=0) R25 (R24、 R25は （1 ) に定義されたとおりである） 、 一 S (O) mR24
(R24は （1 ) に定義されたとおりであり ； mは （1 ) に定義されたとおりである） およ び一 S 02NR28R29 (R28、 R2 9は （1 ) の定義に同じである） 力ら選ばれる 1個また は 2個以上の基である] である。
またさらに好ましくは、 R 3は β換:: ^性へテロアリーノレまたは置換されている ii性 ヘテロァリール （二環性へテロアリールの置 としては、 R2 3 (R 23は （1 ) に定義さ れたとおりである） および一 S R24 (R 24は （1 ) に定義されたとおりである） である } である。
この^において！^性へテロアリールとしては、 ベンズォキサゾリル、 ベンズチアゾリ ノレ、 ベンズイミダゾリル、 インド一ル、 1 H—インダゾリル、 インドリニルがより好ましぐ 具脑にはべンズォキサゾ一ルー 6—ィル、 2一メチルベンズォキサゾール一 5—ィル、 2 —メチノレベンズォキサゾ一ノレ一 6—ィノレ、 2—メチノレベンズチアゾ一ノレ一 5—ィノレ、 2—メ チルベンズチアゾーノレ一 6 fノレ、 2ーメチノ ォベンズチアゾ一ノレ一 6—ィノレ、 2—イソ プロピノレチォベンズチアゾール一 6—ィノレ、 2— （2—メトキシェチノレ） ベンズチアゾー'ル 一 6—ィル、 1 _メチルベンズイミダゾールー 5 fル、 1—メチルインドール一 5—ィノレ、 1一 （ 2—メトキシェチル） ィンドール一 5—ィル、 1 H—ィンダゾール一 6一ィル、 1一 メチル一 1 H—インダゾール一 5—ィル、 1 一 （2—メトキシェチル） 一 1 H—インダゾー ルー 5—ィル、 1— ( 2—メチノ ォェチル） - 1 H一^ fンダゾ一ノレ一 5—ィル、 1 - ( 2 一モルホリノエチル） 一1 H—インダゾ一ルー 5—ィル、 2—ォキソ一 5—インドリニノ ^ が挙げられる。 またさらに好ましくは、 2—メチルベンズォキサゾーノレ一 6—ィル、 2—メ チルベンズチアゾール一 6—ィル、 2—メチノ ォベンズチアゾ一ル一 6—ィノ1^が挙げら れる。
R4は好ましくは、 水素、 ハロゲン、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換さ れてレ、てもよい C 2— C 8アルケニル、 および離されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアル キルから献される。 さらに好ましくは、 R4は、 水素、 置換されていてもよい C I— C 8 アルキル、 またさらに好ましくは R4は、 水素、 メチルまたはェチルである。 R5は好ましくは、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されている C 3— C 8シクロアルキル. [C 3— C 8シクロアルキルの としては、 （1) に |5¾されている ものを挙げることができる] 、 B *¾、 置換されている複素環 [複素環の置換基とし ては、 （1) に されているものを挙げることができる] である。
より好ましくは R5は、 されている C 3— C 8シクロアルキル [C3— C8シクロア ルキノレの置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 =0、 一 G— R34 {Gは単結合であり ； R3 4は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 M¾されていてもよい C 2— C 8アルケ 二ノレ、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキノレまたは一 NR36R37 (R36および R37は、 (1) に定義されているとおりである） } 力らなる群から ^される 1個または 2個以上の基である。 ] 、 赚赚素環、 難されている複親 {複素環の としては、 ハロゲン、 一 CN、 =0、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよ い C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 3-C8シクロアルキルおよび一 NR4
4R45 (R44および R45は、 （1) に定義されているとおりである） 力らなる群より舰さ れる 1個または 2個以上のものを挙げることができる） である。 .
またより好ましくは R5は、 置換されているシクロへキシル [シクロへキシルの置^ Sと しては、 ハロゲン、 一 CN、 =0、 一 G— R34 {Gは単^^であり ； R34は、 置換されて いてもよい C1一 C 8アルキル、 ¾されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されて いてもよい C3— C8シクロアルキルまたは一 NR36R37 (R36および R37は、 （1) に 定義されているとおりである） } 力 なる群より される 1個または 2個以上のものを挙 げることができる] 、 ¾ピぺリジル、 置換されてレ、るピぺリジル （ピぺリジルの置 » としては、 ハロゲン、 一 CN、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 されていて もよい C 2— C 8ァルケニル、 および置換されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキルから なる群から選ばれる 1個または 2個以上の置 を挙げることができる） 、 ¾ピロリジ ニル、 置換されているピロリジニル （ピロリジニルの fi^Sとしては、 ノ、ロゲン、 一 CN'、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 および置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルからなる群から選ばれる 1個または 2個以上の置換基を挙げることができる） である。
さらにまた fliilSR5は、 4一アミノーシクロへキシノレ、 ピぺリジン一 3—ィノレ、 ピベリジ ン一 4—ィル、 ピロリジン一 3—ィルが好ましい。
Yは好ましくは一0—である。
本発明による式 （I) 中に する R1— R5および Yの^ 1例として挙げられている基 の ¾¾ffi^tirとして、 した各基の好ましい基の組^:の他、 下 1¾且^*1) 〜： LO) を 挙げることができる。
1) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R 2は水素であり、 R 3は置換されていてもよ い C6— C14ァリール基または藤されて 、てもょ 素環により置換されてレヽる C 6— C 14ァリール [ここで、 R3としての C 6— C 14ァリール基は、 ハロゲン、 一 CN、 置 換されていてもよい C1一 C 8アルキル、 一OR16 (R16は、 水素、 置換されていてもよ レ、 C l—C 8アルキルである） 、 および一 NR17R18 (R 17および R 18は、 同一または相 違していてもよく、.水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキルである） からなる 群から i!Wされる 1個または 2個以上の基により置換されていてもよい] であり ； R4は置 換されていてもよい C 1—C 8アルキルであり、 R5はシクロへキシル [シクロへキシルの 置^ ¾としては、 ノヽロゲン、 «されていてもよい C 1— C8アルキル、 一 OHおよび一 N H2からなる群から ,される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 和複素環または ®mされている馳複素環 [複素環の置^ ¾としては、 ハロゲン、 置換され ていてもよい C 1— C8アルキル、 一OHおよび一 NH2からなる群から ¾ される 1個ま たは 2個以上の基を挙げることができる] であり、 および Yは一 O—である。
2) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2itk素であり、 R3は一 OR87により置換 されている C 6 _C 14ァリール基であり （ここで、 R 87は置換されていてもよい C1— C 8アルキル、 されていてもよいァリールアルキルまたは置換されていてもよレ^ アルキルである） [R3としての C 6—C 14ァリール基は、 ハロゲン、 一 CN、 置換され ていてもよい C 1— C8アルキル、 一OR16 (R16は、 水素、 ^されていてもよい C1 —C 8アルキルである） 、 および一 NR17R18 (R17および R18は、 同一または相違して いてもよく、 水素または霞されていてもよい C 1—C 8アルキルである） 力 なる群から 選択される 1個または 2個以上の基により されていてもよレ、] 、 R4は置換されていて もよレ、 C 1—C 8アルキルであり、 R5はシク口へキシル [シク口へキシルの ¾Sとして は、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 一OHおよび一NH2からなる 群から,される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 素環また は置換されている!^口複^ ϋ [複素環の としては、 ノヽロゲン、 されていてもよい C 1—C8アルキル、 一OHおよび一 NH2からなる群から される 1個または 2個以上 の基を挙げることができる] であり、 および Yは一 O—である。
3) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2は水素であり、 R3は一 G— R15により蘆 換されている C 6— C 14ァリールであり {ここで、 Gは一 （CO) —であり ； R15は置 換されてレ、てもよい C 1— C 8アルキル、 置換されてレ、てもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ i素環、 -OR87
(R87は水素、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよいァリ一 ルアルキルまたは置換されていてもょレ 素環アルキノレである） または一 NR88R89 (R8 8および R89は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換されていてもよい C1—C8 アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換されていてもよレ 素環アルキルである） である） [ここで、 R 3としての C6— C 14ァリール基は、 ハロゲン、 一 CN、 一 されていてもよい C1— C 8アルキル、 一 OR 16 (R16は、 水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルであ る） 、 — NR17R18 (R 17および R 18は、 同一または相違していてもよく、 水素または置 換されていてもよい C 1—C 8アルキルである） 力 らなる群から される 1個または 2個 以上の基により置換されていてもよい] 、 R4は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル であり、 R5はシクロへキシル [シクロへキシルの ¾基としては、 ノヽロゲン、 置換されて いてもよい C 1—C8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群から il^される 1個また は 2個以上の基を挙げることができる] 、 素環または置換されている^ロ複素 環 [複素環の 基としては、 ハロゲン、 されていてもよい C1一 C 8アルキル、 一 O Hおよび一 NH2からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができ る] であり、 および Yは一 O—である。
4) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R 2は水素であり、 R 3は無置換二環式へテロ ァリールまたは置換されている;!^式へテロアリールであり [この^ \ 二環式へテロァリ —ルの置^ ¾としては、 ハロゲン、 一 CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置 換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもょレ 素環、 -OR16 (R1 6¾τ素、 謹されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよいァリールアル キノレまたは置換されていてもよレ 素環アルキルである） 、 一 NR17R18 (1¾17ぉょび1^ 8は、 同一または相違していてもよく、 水素または ^されていてもよい C 1—C 8アルキ ルである） 、 一 NH (CO) R19 (R 19は置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置 換されていてもよい C 3—C 8シクロアルキル、 雖されていてもよい C 6— C 14ァリ一 ルまたは置換されていてもよレ 素環である） および一 SR17 (R17は置換されていても よい C 1一 C 8アルキルである） 力 らなる群から il^される 1個または 2個以上の基を挙げ ることができる] 、 R4は されていてもよい C1一 C 8アルキルであり、 R5はシクロ へキシル [シクロへキシルの としては、 ノ、ロゲン、 置換されていてもよい C 1— C8 アルキル、 一OHおよび一 NH2からなる群から 51^される 1個または 2個以上の基を挙げ ることができる] 、 is«iaip¾素環または «されている飽 素環 [複素環の置換基と しては、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 一 OHおよび一NH2から なる群から^される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] であり、 および Yは 一 O—である。 ' 5) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2はハロゲンであり、 R3は離されていて もよい C6— C 14ァリーノレまたは置換されていてもよレ 素環により置換されている C 6 —C14ァリールであり [ここで、 R3としての C 6— C 14ァリール基は、 ハロゲン、 一 CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 一OR16 (R16は、 水素、 »されて いてもよい C1—C 8アルキルである） 、 および一 NR17R18 (R17および R18は、 同一 または相違していてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキルである） 力らなる群から ίΐ^される 1個または 2個以上の基により されていてもよレ、] 、 R4は 水素であり、 R5はシクロへキシル [シクロへキシルの置^ Sとしては、 ハロゲン、 置換さ れていてもよい C 1一 C 8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群から ίΐ^される 1個 または 2個以上の基を挙げることができる] 、 Mg^ft複素環または置換されている 口 複素環 [複素環の置^ Sとしては、 ノ、ロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 —OHおよび一 NH2からなる群から1^される 1個または 2個以上の基を挙げることがで きる] であり、 および Yは一 O—である。 6) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2はハロゲンであり、 R3は一 OR87 (R87 は置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよいァリールァノレキノレまた は置換されてレ、てもよレ^ S素環アルキルである） により置換されてレ、る C6— C14ァリー ル基であり [ここで、 R3としての C6— C 14ァリール基は、 ハロゲン、一 CN、 置換さ れていてもよい C 1一 C 8アルキル、 -OR16 (R16は、 水素、 されていてもよい C 1一 C 8アルキルである） 、 および一 NR】7R'8 (R 17および R 18は、 同一または相違し ていてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルである） からなる群か ら される 1個または 2個以上の基により置換されていてもよい] 、 R4は水素であり、 R5はシクロへキシル [この^、 シクロへキシノレの置^ Sとしては、 ハロゲン、 置換され ていてもよい CI— C8アルキル、一 OHおよび一 NH2からなる群から^^される 1個ま たは 2個:^上の基を挙げることができる] 、 口複素環または されている^ 0複 素環 〔複素環の置藤としては、 ハロゲン、 置換されていてもよい C1—C 8ァノレキル、 - O Hおよび一 NH 2からなる群から ilKされる 1個または 2個以上の基を挙げることができ る] であり、 および Yは一O—である。
7) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2は Fであり、 R3は一 G— R15により置換 されている C 6 -C 14ァリールであり {ここで、 Gは一 （CO) —であり ； R15は置換 されていてもよい CI— C8アルキル、 置換されてレヽてもよい C3— C8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C14ァリ一ル、 されていてもよレ^ g素環、 -OR87 (R87は水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよいァリー ルアルキルまたは置換されていてもよレ 素環アルキルである） または一 NR8SR89 (R8 8および R89は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換されていてもよい C1一 C 8 アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 されていてもよい C 6— C14ァリールまたは置換されていてもよ 素環である） である } [R 3としての C 6— C 14ァリール基は、 ハロゲン、一 CN、 K¾されていてもよい C 1一 C8アルキル、 一 Ο R16 (R16は、 水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルである） 、 および一 NR1 7R18 (R17および R18は、 同一または相違していてもよく、 水素または置換されていても よい C 1一 C 8アルキルである） 力 なる群から i ^される 1個または 2個以上の基により 置換されていてもよい] 、 R4は水素であり、 R5はシクロへキシノレ [シクロへキシルの置 換基としては、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 一 OHおよび一 NH 2からなる群から ίΐί^される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 B^aft 複素環または置換されている ISfn複素環 [複 の としては、 ハロゲン、 置換されて いてもよい C1— C8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群から職される 1個また は 2個以上の基を挙げることができる] であり、 および Yは一 O—である。
8) 式 （I) において、 R iTR素であり、 R2はノヽロゲンであり、 R3は 式へ テロァリ一ルまたは置換されている 式へテロァリールであり [この^ \ ^式へテロ ァリールの置鶴としては、 ハロゲン、一CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 6— C14ァリール、 置換されていてもよレ 素環、一 ORle (R16は水素、 されていてもよい C 1— C8アルキル、 藤されていてもよいァリー ルァルキルまたは置換されていてもよレ 雜アルキノレである） 、 -NR17R18 (R17お よび R18は、 同一または相違していてもよく、 水素または ^されていてもよい C 1— C 8アルキルである） 、 -NH (CO) R19 (R 19は置換されていてもよい C 1一 C 8アル キル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 1 4ァリールまたは g¾されていてもょレ 素環である） および一 SR17 (1 17は«され ていてもよい C1—C 8アルキルである） 力らなる群から される 1個または 2個以上の 基を挙げることができる] 、 R 4は水素であり、 R 5はシクロへキシノレ [シクロへキシルの としては、 ハロゲン、 されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 一 OHおよび一 N H2からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、
Figure imgf000032_0001
[複素環の としては、 ハロゲン、 されていてもよ い C 1—C8アルキル、 一OHおよび一NH2からなる群から される 1個または 2個以 上の基を挙げることができる] であり、 および Yは一 O—である。
9) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2ii7K素であり、 R3は されていてもよ い C 6— C 14ァリールであり、 R4は水素または置換されていてもよい C 1一 C 8アルキ ルであり、 R5はシクロへキシル [シクロへキシルの置^ Sとしては、 ノヽロゲン、 置換され ていてもよい C 1— C8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群から ,される 1個ま たは 2個以上の基を挙げることができる] 、 無置換!^ P複素環または置換飽和複素環 [複素 環の置^ Sとしては、 ハロゲン、 «されていてもよい C 1— C8アルキルおよび一NH2 力 らなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] であり、 および Yは一0—である。
10) 式 （I) において、 R1は水素であり、 R2はハロゲンであり、 R3は置換されてい てもよい C6— C 14ァリールであり、 R4は水素または置換されていてもよい C 1—C 8 アルキルであり、 R 5はシクロへキシル [シクロへキシルの置^ ¾としては、 ハロゲン、 置 換されていてもよい C 1—C 8アルキルおよび一 NH2からなる群から される 1個また は 2個以上の基を挙げることができる] 、
Figure imgf000032_0002
環 [複素環の置 としては、 ハロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 一 O Hおよび一 N H 2からなる群力 される 1個または 2個以上の基を挙げることができ る] であり、 および Yは一 O—である。
第一の赚の化合物は、 式 （I) で表わされる化^!の塩として、 好ましくは医薬上許容 される塩として雕すること力できる。 これらの化^)の医薬上許容される塩の例は、 棚 酸、 例えは *M、 リンゴ被、 酒石酸、 クェン酸、 乳酸、 シユウ酸、 コハク酸、 フマーノ 、 マレイン酸、 安息香酸、 サリチノ 、 フエニノ f^、 マンデ Λ 、 メタンスルホン酸、 ベン ゼンスルホン酸、 トリフルォロ酢酸、 および ρ—トルエンスルホン酸、 鉱酸、 例えば塩酸お よ などから誘導される塩、 および ¾¾、 例えば よび から誘導され る塩を包含し、 これによりメタンスルホネート、 ベンゼンスルホネート、 ρ—トゾレエンスル ホネート、 およ 0¾¾などがそれぞ られる。 本発明による化合物の塩の形成に好適な無 ^ ^の例は、 アンモニア、 リチウム、 ナトリ ゥム、 カルシウム、.カリウム、 ァノレミニゥム、 鉄、 マグネシウム、 亜鈴などの水酸化物、 炭 ぉよひ などを包 ^ΐ"る。塩はまた、 «な¾«¾を用いて形^ rることがで きる。 このような本発明による化^)との医 ¾±：許容される塩の形成に議な;^ sは、 性で、塩を形 るのに充分な強さを有する ¾wsを包^^る。 このような は当 該技術分野ですでに周知であり、 アミノ酸、 例えばアルギニンおよびリジン；モノー、 ジー またはトリヒドロキシアルキルァミン （例えば、 モノ一、ジ一またはトリェタノ一ルァミ ン） ；コリン；モノー、 ジ一およびトリアルキルァミン （例えば、 メチノレアミン、 ジメチル ァミンおよびトリメチノレアミン） ；グァニジン； N—メチノレグノレコサミン； N—メチルビべ ラジン；モルホリン；エチレンジァミン； N—ベンジルフエネチノレアミン； トリ （ヒドロキ シメチノレ） ァミノメタンなどを包^ "る。
塩は、 当該技術分野で周知の方法を用い、慣用の施で継してよい。 上 IB¾£¾化^! の謝寸力 ρ¾は、 本発明による; 化^を所望の酸を含有する水性またはアルコ一/Η4^ 液、 もしくはその他の な 中に することによって ¾ϋ·τることができる。 本発明 による化^)が を含有する 、 これらの化^!の¾«は、 当該化^ #1を好 適な と させることによって製^ることができる。 また は、 直接に分
^11 "ることができ、 また ¾ ^の 、 例えば 下で «を除去することによって得るこ とができる。 本発明による化合物はまた、 ^^物または水和物の形態で することもで きる。
本発明はまた、 上記ィヒ合物のプロドラッグ、 例えばそのエステノレまたはアミドにまで拡大 される。 プロドラッグは生理^)条件下に、 また によって、 本発明による化合物 に、 また {鉢発明による化^！の医薬上許容される塩に変換することができるいずれかのィ匕 合物である。 プロドラッグは、 ¾ ^に投与された時点では不 であるが、 インビボで本発 明による 化 に変換することができる。
本発明による化合物は、 1個または 2個以上の不斉炭素原子を含有することができ、 ラセ ミ体および光^ ¾tt ^態で することができる。 本発明による化^)はトランスまたはシ ス形態で することができる。 本発明の第—の編は、 これらの化^)の全部を包針る。 上記式 ( I ) で表わされる化^)の特定例として、 下記の表 Αに されている化^)を 挙げることができる。 表 A
化合物
R1 R2 R3 R4 R5 Y 番号
1 H H H CH3 0
CI 化合物
R1 R2 R3 R4 R5 Y 番号
2 H H H 0
CH3
CI
3 H H H 0
C I
4 H H H H 0
C I
5 H H CH3 0
6 H H 、1 CH3 0
7 H H 、X CH3 0
Figure imgf000034_0001
CH3
8 H H CH3 , ,CH3 0
9 H H '、へ CH3 <^>-NH2 0
10 H H
C I '、へ CH3 'ト 0"NH2 0
CH3
11 H H 'ト^^ NH2 0
CI '、人 GH3
12 H H 0
CI
CH3 CH3
13 H H H 0
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
0 εΗ3 H H 031
¾00〜- "ト
0 ζΐΏ H H 6Π
0 ¾0 H H 811
0 〉4 ¾D H H ill
ΕΗ0'
0 ΖΗΝ~< -> ¾D H H 911
H
0 εΗ3 O" H H 911
0 H H
0 to H H επ
0 ΖΗΝ- > ' H H zu
0 to H H in
0 H H on
0 to H H 601
番 人
I
TC0£l0/S00Zdf/X3d ST.9T0/900Z OAV 化合物 R1 R2 R3 R4 R5 Y 番号
_N〜SCH3
121 H H CH3 0
122 H H f{>N〜N CH3 0
123 H H CH3 ト (^HH2 0
124 H H Ccト CH3 0
125 H H 0
126 H H - i CH3 s
127 H H CH3 0
128 H H CH3 s
129 H H CH3 0
130 H H CH3 0 一 H
131 H H CH3 'ト " 2 s
132 H H CH3 ト ( "NH2 0
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
9f
lC0ST0/S00Zdf/X3d ST.910/900Z OAV
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000050_0001
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000055_0001
Figure imgf000056_0001
第二の鎌において、 本発明は式 (I) で表わされる化合物用の合成中間体として有用 である式 （I 1—20) で表わされる化^)を »Tる：
1) 式 （I 1—20) で表わされる化^ 5:
Figure imgf000057_0001
式中、 ！^1〜!^5および Yは、 請求項 1について定義されているとおりであり； R86は置 換されていてもよい C 1—C 8アルキルまたは置換されていてもよいァリールアルキルであ る；
R 86は好ましくは、 t e r t—ブチノレまたはべンジノレである。
上記式 (I) で表わされるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジ^^導体は、 下 ¾ (XI) により表わされる互変異性体として する：
Figure imgf000057_0002
(式中、 ！^〜！^ぉょび丫は、 上記式 (I) について定義されているとおりである） これらの互変異性体はまた、 本発明の細内に包含される。
第三の1«において、 本発明は式 （ I I ) 、 （1 1—02) 、 （1—01) 、 （1 1 1) 、 (IV) 、 （V) 、 （VI) 、 （VI 1) 、 （11—05) 、 （I I_07) 、 （I I— 0 9) 、 （1 1— 18) 、 （V_01) 、 （V— 02) 、 （I I一 11) 、 （11— 13) 、 (I I一 15) 、 （11—03) 、 （V— 03) 、 （IV_03) 、 （1—04) 、 または (V-06) で表わされる化合物を下記のとおりに ®Sさせることによって本発明による化 合物を製；^ Tる方法を^^る （各式中、 R'〜R5、 R17、 R18、 R36、 R37、 R44、 R 45および Yは、 上記定義のとおりであり、 R6は上記 (1) において 「置藤素環」 として 定義されている複素環の ^基であり、 「Cb z」 、 「Boc」 、 および「Ac」 はそれぞ れ 「ベンジルォキシカルボニル基」 、 「t—ブトキシカルボニル基」 および「ァセチル基」 である） ：
1) 式 （I I) で表わされる化合物を、 当該化^)の t e r t—ブトキシカルボ-ル基 を除去するために、 酸、 例えばトリフルォロ酢酸また と させる （こ^は、 Pr n Or ga n i c Syn t he s i s, 3版、 J
I nc. に! ¾されている） 、 Yは Oまたは S.をあら
Figure imgf000058_0001
2) 式 （I I— 02) で表わされる化^)を、 当該化^)のカーボネート基を除去する ために、 ョゥ化トリメチルシリルと SiSさせる （この例は、 Pr o t e c t i ve Gr o up s i n Or ga n i c Syn t he s i s, 3版、 J ohn Wi l ey & Son s I nc. に |5ttされている） ：
Figure imgf000058_0002
3) 式 （I— 01) で表わされる化^!を、 当該化合物のベンジルォキシカルボニル 基を除去するために、 パラジウム一炭素の 下、 水素と SJ^させる （この例は、 P r o t e c t i v e r oup s i n Or g a n i c Syn t he s i s, 3fex、 J o h n Wi l e y & Son s I n c . に |E¾されている） ：
Figure imgf000058_0003
4) 式 （I I I) で表わされる化^を、 アルコキサイドまたはチオラ
ルまたはチオールと、 水酸化ナトリウム） と させる：
Figure imgf000059_0001
5) 式 （I I I) で表わされる化^を、 キサントゲン^^と させ、 次いで加水分 解する：
Figure imgf000059_0002
6) 式 （iy) で表わされる化合物を、 二炭酸一ジ一 tert—プチノレと させる （こ の例は. Pr o t e c t i v e r oup s 1 n r g a n i c Syn the s i s,
3版、 J ohn Wi l ey & Son s I nc. に IS¾されている） ：
Figure imgf000059_0003
7) 式 （V) で表わされる化合物を、 ¾¾、 例えばトリェチルァミンまた feK素化ナト リゥムの; f¾E下に、 式 R3NH2または R3NHAcで表わされる化^と ®&させる：
Figure imgf000060_0001
8) 式 （VI) で表わされる化合物を、 ハロゲン化剤、 例えばオキ^化リンまたはフ ェニノレホスホン酸ジクロライドと 1¾芯させる （この例は、 US3907799 (CA 197 5， 84, 4998p) 、 J. Me d. Ch em. 1977, 20, 296, Mo n a t s h Ch em. 1986, 117, 1305に されてぃる） ：
Figure imgf000060_0002
9) 式 （VI I) で表わされるィ匕^ ^を、 式 R4CH (C02CH3) 2または R4CH (C02CH2CH3) 2で表わされる化^！と TOさせる （この例は、 J. Me d. Che m. 1976, 19, 296および J. Me d. Ch em. 1977, 20, 296に されている） ：
Figure imgf000060_0003
(VII)
10) 式 （I I— 05) で表わされる化^)を、 艇 ®S条件下に、 縮合剤、 例えばァ ゾジカルボン酸ジィソプロピルおよびポリマー樹脂担持トリフエニルホスフィンを させ てアルコール誘導体と^させる （この例は、 Syn t h e s i s 198, 1に |5ttされ ている） ：
Figure imgf000061_0001
(式中、 Ar1は、 置換されていてもよい C6—C 14ァリ一ノレまたは置換されていてもよ レヽヘテロァリールである） 。
11) 式 （I 1—07) で表わされる化合物を、 例えば鈴木力プリング条件下に遷 属角蝶を被させてボロン麵導体と させる （この例は、 Chem. Rev. 1995， 95, 2457に |Ξ¾されている） ：
Figure imgf000061_0002
(式中、 Ar1は、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリーノレまたは置換されていてもよ レヽヘテロァリールである） 。
12) 式 （I 1—09) で表わされる化^!を、 ペプチド力プリング剤の ft下に、 式 R16R17NHで表わされる化合物と させる：
Figure imgf000061_0003
fll-09) (式中、 Ar 1は、 されていてもよい C6— CI 4ァリールまたは置換されていてもよ レ、ヘテロァリールである）。
13) 式 （ I I一 18) で表わされる化^)を、 ぺプチドカプリング剤の被下に、 式 R36R37NHで表わされる化^^と Sitさせる：
Figure imgf000062_0001
(11-18)
14) 式 （V— 01) で表わされる化^を、 ボランと させ、 次いで過酸 素と させる：
Figure imgf000062_0002
(V-01)
15) 式 （V—02) で表わされる化^)を、 シリル化剤、 例え ¾¾¾化 t e r t- チノレジメチノレシランと ¾Sさせる （この例は、 Pr o t e c t i ve Gr oup s i Or g a n i c Syn the s i s, 3版、 J oh.n Wi l ey & Son s I c. に |E¾されている） ： ' '
Figure imgf000062_0003
(V-02) 16) 式 （ I I— 11) で表わされる化 を、 四酸化ォスミゥムの &下、 過ョゥ素 酸ナトリウムと させる （この例は、 J. Or g. Ch em. , 1956, 21， 478 に ΙΒ«されている） ：
Figure imgf000063_0001
17) 式 （I 1—13) で表わされる化^を、 アノ^ ^'ヒド還元のため、 還元剤、 例え ば水素化ホウ素ナトリゥムと させる：
Figure imgf000063_0002
18) 式.（ I I— 13) で表わされる化^)を、 K r a u s酸ィ！ ^件の下で、 酸化剤、 例えは 酸ナトリゥムと Si^させる：
Figure imgf000063_0003
19) 式 （ I I— 15) で表わされる化 を、 ぺプチドカプリング剤の械下に、 式 R44R45NHで表される化合物、 例えば σ_ (7—ァザべンゾトリァゾール一 1一ィル） Ν, Ν, Ν' , N'ーテトラメチノレゥロニゥム へキサフノレオ口ホスフエ一トと RJ^させ る：
Figure imgf000064_0001
20) 式 （I 1—03) で表わされる化^)を、 化、 式 R5— OS02 と SJ^させる.：
Figure imgf000064_0002
21) 式 （V— 03) で表わされる化^)を、 ハロゲン化剤、 例えば N—クロロスク'シ ンイミド、 N—ブロモスクシンイミド （この例は、 J. Med. Ch em. 1976, 19， 517に言 されている） またはヨウ化モノクロライドと SJ^させる：
Figure imgf000064_0003
(V-03)
22) 式 （V— 03) で表わされる化 を、 チオシァネ一ト化剤、 例えば力リゥムチ オシァネートおよび臭素の組^:と させる：
Figure imgf000065_0001
(V-03)
23) 式 （V— 03) で表わされる化^を、 ァシル化剤、 例えばジメチノレホルムアミド /ォキ、 ^化リンまた 化ァセチル /塩化アルミニウムと させる：
Figure imgf000065_0002
(V-03)
24) 式 （IV— 03) で表わされる化^)を、 グリニャール 、 例えばメチノ グネ シゥムクロライドと ®Sさせる：
Figure imgf000065_0003
25) 式 （1—04) で表わされる化^)を、 ハロゲン化剤、 例えばヨウ化モノクロライ ドと^ i芯させる：
Figure imgf000066_0001
(1-04)
26) 式 （V—06) で表わされる化^)を、 還元剤、 例えば水素化ホウ素ナトリウムま たは、 ジォ一ル誘導体、 例えばプロパン 1, 3—ジォ一ノレとェタン 1, 2 _ジォーノレと させ、 ァセタールを形 る：
Figure imgf000066_0002
式 （I) で表わされる化合物は、 1種または 2種以上の il¾Dの を受けることができ、 これにより式 （I) で表わされる相 »る化合物を得ることができる。 一例として、 化合物
¾it元、 酸化、 ism.置^よび/または付加 Si^を受けることができる。
図 2〜8は、 式 （I) で表わされる化^製 の一^ スキームを示してレ、る。'図 2〜8において、 R】_R5、 R9， R 16— R 18および Yは ttliSで定義のとおりである。 「C b z」 と 「Bo c」 はそれぞれ 「ベンジルォキシカルボニル基」 、 と 「t e r t—ブトキシ カルボ-ル基」 を表わす。 R6、 R87、 R9。はそれぞれ、 上記 (1) において 「複素環の置 として定義されたものと同じ置 i¾Sを表わす。 AR1, AR2は、 置換されていても よい C 6— C14ァリールまたは置換されていてもよレ 素環を表わす。 R59、 R60は、 同一または異なって、 R8に定義されたものと同じである。 式 （V) 、 (VI) 、 （VI I) 、 (VI I I) および （IX) で表わされる化^)は、 である力、 または類似する 化合物の製造にかかわり の方法と同様の方法によって ることができる。 別の方法は、 化学の分野の当^にとって明らかなものと見なされ、 出発材料および中間 体の製;^法も同様である。 ¾¾例はまた、 本発明による化^ ¾ ならびに出辦才料および 中間体の種々の製;^法を明らかにする。
第四の纏において、 本 明は、 本発明による化^)を医薬上許容される担体、 赚剤ま たは賦形剤と組み合; て含有する糸滅物を "る。 この組成物はまた 1種または 2種以上の追加の活 剤、 例えば抗炎症薬 （例えば、 p 3 8インヒビタ一、 グルタメ一トレセプターアンタゴニスト、 またはカルシウムチャンネルァ ンタゴ二スト） 、 化 法鮮よび Zまたは嫌赚 有してもよい。
赫な担体および/または難剤は、 当該請分野で周知であり、 医難デンプン、 マン 二トール、 ラクト一ス、 ステアリン酸マグネシウム、 サッカリンナトリウム、 タノレク、 セル 口一ス、 グルコース、 スクロース （またはその他の糖） 、 炭酸マグネシウム、 ゼラチン、 ォ ィル、 アルコール、 デタ—ジェント、 乳化剤または水 ましくは、 無菌） を包^- る。 組 成物は、 滅物の混合翻であってよく、 または、 同時、 分離若しく 頃次龍 （投与を包 る） 用の糸且^ であることができる。
嫌己 に従って翻される本発明による糸诚物は、 いずれ力都合の良い方法で、 例えば 経口 （¾Λを包^ る） 、 非経口、 粘膜 （例えば、 頰、 舌下、 鼻） 、 βまた《ms投与、 およ 物に適する^ ¾で投与されてよレ、。
経口投与の^^、 糸滅物は液体または固体として、 例えば 、 シロップ、 κ¾または エマノレジョン、 錠剤、 力プセル剤およびトローチ剤として翻 itrることができる。
液 は一般に、 好適な水性または非水性液状担体 （1種または 2種以上） 、 例えば水、 エタノ一ル、 グリセリン、 ポリェチレングリコーノレまたはオイル中の化^または生理学的 に許容される塩の懸濁液また からなる。 この議はまた、 懸確、 保赫』、 風 寸与 剤また 剤を含有してもよレ、。
形態の糸! ^物は、 固 M^Jの製造に定常的に用レ、られるレ、ずれか¾@な医麵担体 ( 1種または 2種以上） を用いて製 ることができる。 このような担体の例は、 ステアリ ン酸マグネシウム、 デンプン、 ¾*Sおよ ϋ«晶セルロースを包 "る。
力プセノ 態の繊物は、 定常的な封入法を用レヽて «することができる。 Uとして、 活 tog分を含有する粉末、 顆粒またはペレットを、 標準的担体を用レ、て製造し、 次いで硬質 ゼラチンカプセル中に充填する；別法として、 ^ c液または懸 液を、 レヽずれ力 «な医薬 用担体 （1種または 2種以上） 、 例えば水性ガム、 セルロース、 シリケートまたはオイルを 用いて製造し、 次いでこの 液または^ ¾を、 軟質ゼラチンカプセル中に 真すること によって ることができる。
経口投与用繊物は、 胃艦官を通過する際の に対して ^分を保護するように、 例えば錠剤またはカプセル上にコ一ティング組成物を外部コーティングすることによって、 デザインしてもよレ、。
典型的な非経口繊物は、 無菌水性または非水性担体または非経口的に許容されるオイル、 例えばポリエチレングリコール、 ポリビュルピロリ ドン、 レシチン、 ァラキス油またはゴマ 油中の化^)または生理 に許容される塩の灘または! »からなる。 別の赚として、 溜夜は させることができ、 次レヽで投与の直前に適当な により ることも できる。 .
鼻または経口投与用糸滅物は、 エアゾル、 滴剤、 ゲルおよひ 1 ^末として に麵化して よい。 エアゾル製剤は概して、 生理 に許容される水性または非水†M冲の活性物質の 鎌またば «懸¾液を包含し、 通常シールした 内に無菌形態で一回用量または多回用 量で させる。 この^ ¾は、 β用具により用いられるカートリッジまたはリフィルの形 態にすることができる。 別の «として、 シーノレした は、 内^)が排出されたなら ば、 J ^されるように考えられた計量バノレブ付きエアゾル放出器または一回用量鼻 ¾Λ器な どの単一放出デバイスであってよい。 剤型がエアゾル放出器である龄、 これは医 許容 される鍵剤をまた含有する。 エアゾル趣はまた、 ポンプ一アトマイザ一の形態であるこ ともできる。
頰または舌下投与に適する糸賊物は、 飾、 トローチ剤およ υ¾ ^を包含し、 この^ \ ¾† ^分は担体、 例えば糖およびアカシア、 トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリン を用いて翻 ίはる。
御昜または膣投与用糸1«は、 好ましくは藤 （カカオ脂など <7 «用の «S ^を含有す る） 、 ペッサリー、 麵タブ、 泡またはクリームの形態である。
投与に^!な糸！^物は、 軟膏、 ゲル、 ¾Φ剤およひ 末 '^λを包^ Tる を包^ 1~ る。
糸滅物は、 カプセルまたはアンプルのような投与形態単位であると都合がよい。 第五の謹において、本発明は、 本発明による の製^ ¾を赚し、 この; ^は、
1種または 2種以上の本発明による化合物を 1種または 2種以上の医薬上許容される賦形剤、 担体または難剤と混合することを包^ る。 は、 当該擁分野で周知の標準的 術に よって行うことができ、 本発明の第一の難による化^)と医薬上許容される担体または稀 釈剤との組^:を包 る。 滅物は、 麵、 液体、 カプセル、 およひ 末を包 るいず れかの形態、 または食品の形態、 例えば機 品であってもよい。 後者の^^、 食品それ自 体が医薬上言午容される担体としての役目を果たしてよい。
第六の態様において、 本発明は、 治療で使用するための本発明による化合物または 物 を する。 ' 本発明による化合物は、 ミトゲン一 ffitt化プロテインキナーゼ一翻匕プロテインキナー ゼ 2 (MAPKAP -K 2) のインヒビタ一である。 本発明の目的にかかわり、 インヒビ タ一は、 MAPKAP— K 2の を減少または阻害するレ、ずれ力の化 である。
従って、 本発明による化^)は、 MAP KAP— K 2碰の阻害が有益である状態に対し 有用である。 すなわち、 好ましくは、 この «ίίΜΑΡΚΑ Ρ— K 2媒介 患の予防また は治療にカゝかわる第一の謹の化 または第三の籍の繊物を赚する。 本発明による 第一の ¾ ^の化^)は、 MAP KA P— Κ 2の阻害に することができる。
「ΜΑΡ ΚΑΡ— Κ 2媒介 tt^患」 は、 MAPKAP— K 2力 ¾¾ Jを演じるレ、ずれかの疾 患または有害な状態である。 この例は、 神 «14 擺 » 魄呆を含む） 、 炎症 患、 敗 J½、 自己免疫瓶患、破纖骨障害、糖尿病、 癌、虚血再濯流障害、 血管形成性障 害、 赚質、 «症、 血管新生および Zまたは ' 閉麵嫉患 (C O P D) を包針る。 本発明による化合物は、神経変性 P韓の予防または治療に特に有用である。 特に、神経変 御轄はアポトーシスおょひゾまたは炎症から生じる。 神経変 ffi章害の例には、痴呆症；ァ ルツハイマー病；パーキンソン病； mm ；ハンチントン病；老年赌踏病； シドナム舞踏病； igjfii糖症；外 部損傷を含む頭部およ 損傷；急性および慢性の 痛み；てんかんおよ ¾攣；オリーブ橘小月 呆症；ニューロン細胞死； 症関連神 «質；急性 症；グルタミン酸神経毒を包^ るグルタミン酸中毒；月她； w および/またはノイローゼに関連する痴呆；または H I V感染患者における痴呆がある。 本発明による化合物はまた、 炎症から生じる »の予防または治療に棚することができ る。 これらには、 例えば炎症 «5轄、 気管支炎、 急½«炎、 慢 炎、 各種タイプの アレルギー、 およひ 難として、 アルツハイマー病力 S含まれる。 本発明による化^!によ り治療または予防できる自己免 ¾t ^患は、 リウマ 赚炎、 性狼瘡 ¾»、 シエー ダレン症 β、 乾 «関節炎、 糸球体腎炎、 3茧皮症 ' 性甲状腺炎、 グレーブス (Gr ave s)病、 自己免疫性胃炎、糖尿病、 自己^ S赚血 tt»血、 自己^ ¾t ^中 ¾ ^少症、 血小 板減少症、 ァトピ H ^膚炎、 活隱' 炎、 m i . ^ . .,潰 ¾¾駕 炎、 クローン （cr 0hn) 病、 ,疾患滅片対宿 患、 強直性擁炎また 性リゥマチ性関節炎力包含される。
本発明による化^/は、 1種または 2種以上の別の 剤、 例えば抗炎 «、 例えば、 p 38インヒビタ一、 グルタミン酸レセプターアンタゴニスト、 カルシウムチャンネルアン タゴニスト、ィ匕 «法薬または關殖薬とともに、 同馳に、 引続いて、 またぱ噴次的に投 与してもよレ、。 例えば、 急性処置の 、 p 38インヒビターを, ¾¾ "に投与し、 次いで本発 明による化合物を投与してよい。
本発明による化^)は、 通常、 式 （I) で表わされる化^)またはその生理 に許容さ れる塩を として計算し、 lmg〜2000mg、好ましくは 3 Omg〜 100 Omg、 例えば 10〜25 Omgの経口投与量で、 または 0. lmg〜： I 0 Omg、好ましくは 0. lmg〜50mg、 例えば 1〜 25m gの静脈内、 皮下または筋肉内投与量で、 毎日の投与 計画 诚人 ¾者用） に従レ、投与される。 化 は、 一日に：!〜 4回、 投与する。 議には'、 化^)は な治療期間、 例えば 1週間またはそれ以上にわたり投与する。
第七の膝において、 本発明は個体における MAPKAP— K 2媒介赚患の治療または 予防方法を提供し、 この方法は 1種または 2種以上の本発明による {ヒ合物または本発明によ る繊物を個体に投与することを包^ "Tる。 碰化 は好ましくは、 難¾¾量で投与す る。 この個体は、 治療または予防を必要とするものであってよい。 第五の纖に関連して前 記に挙げられている MAPKAP— K2媒介 ¾^患はいずれも、 第六の繊に従う治療また は予防の赚であってよレ、。 1種または 2 TO上の別種の 剤を、 本発明による化合物 の投与と同時的に、 引続いて、 またぱ噴次的に投与してよい。 この別種の ¾† ^剤は、 抗炎 症薬、 例えば p 38インヒビター、 グルタミン酸レセプタ一アンタゴニスト、 カルシウムチ ヤンネルアンタゴニスト、 化学療法薬または であってよい。
第八の態様において、 本発明は、 ΜΑΡΚΑΡ— Κ2媒介性疾患の予防または治療用の医 薬の製造における当該化^)の使用を S»る。 この医薬は、 第五の纏に関連して肅己に 挙げられてレヽる MA PKAP-K2媒介 ^患のレヽずれかの治療または予防に l¾fflすること ができる。 また、 本発明による化合物は、 1種または 2種以上の別種の活†4M、 例えば p 38インヒビターを、 本発明による化^)の投与と同 に、 引続いて、 またぱ頃次的に投 与することができる。
第九の HI菜において、 本発明は、 本発明による ίヒ^の活性を測定するための »方法を この方法は e¾を讓し、 およ b^)の を言鞭するシステムを用: ^"ること む。好ましくは、 この擁は職化^！の MAPKAP— K2阻害碰に力、かわる。 本 発明による化合物は、 インビトロ、 インビボ、 インシリコ （i n s i 1 i c o) 、 または 初 ^胞培養または細 «で することができる。 インビト口 は、 ffiti化された MA PKAP-K2のキナーゼ ¾ttの抑制を測定する ?ffi方法を含む。 別法として、 インビトロ 讓は、 MAP KAP—K 2に結合する化^)の能力の定量によることができ、 また化^! に 性ラベルを付け、 次いでインヒビタ— ZMAPKAP— K2複合体を し、 次いで 結合した ¾W性ラベノレの量を測定することによることができ、 また 量の ¾W性リガン ドに結合してレ、る MA P K A P— K 2とともに新しいインヒビターをィンキュベー卜する競 合纖を行うことによって測 ¾1 "ることができる。 頻できる ΐ鞭： ^の例には、 好ましく は ¾l性ラベル付けした AT Ρを用いるシンチレ一シヨン プロキシミティ評価法 （S c i nt i l l a t i on Pr o imi ty As s ay) (SPA) がある。 もう一つの 例は、 EL I SAである。
第十の賺におレヽて、 本発明は、 MA P KA P— K 2の ¾14または機能の抑制方法を赚 し、 この方法 ίま MA ΡΚΑΡ-Κ2を本発明による化^また 物に露呈することを含 む。 この方法は、 試験用モデルにおいて、 例えばインビトロ、 インシリコまたは動物モデノレ のようなインビボで行うことができる。 好適な動物モデルは、 ラットまたはマウスにおける カイニン酸 (k a i n i c a c i d) モデル、 ラットにおける外傷脳損傷モデル、 または 神経変性障害用のマウス MP TPおよび、 ラットまたはマウスにおけるアジュバント関節炎、 コラーゲン誘発関節炎モデル、 マウスにおけるタイプ I Iコラーゲン抗体誘発関節炎、 また は疾患炎症性疾患検討用のマウスにおける L P S誘発ェンドトキシンショックモデノレである。 各繊の全ての難は、 必要な変更を加えて、 別の嫌の全てに適用する。 難例
本発明を以下、 具体的な «例に基づいて説明する。 しカゝしながら、 本発明はこれらの実 施例に限定されるものではない。 以下の 例において 匕合物に付された化^)番号は、 上 |Β¾Αにお 、て な具体例として挙げた化^に付された化^番号と対応してレ、る。 輔された新規化合物の構造は、 1 H—NMRおよび Ζまたは電子スプレイ源を備えた単一 四直 置 、 s i ng l e quadrupo l e i ns t rumen t a t i on) を 用いる質量分析その垂切な分析法により βし
1Η— NMRスペクトル （400MHz、 DMSO— d 6または CDC 13) については、 その化学シフト （δ ： ppm) および力プリング定数 (J ： Hz) を示す。 質量分析の結果 については、 M+H、 すなわち化合物分子質量 ( ) にプロトン （H) 力;付加した値として 観測された測定値を示す。 また 「H PLC麟時間」 とは、 下記分析条件での H PLC分析 における化^)の麟時間 （単位：分） を示す。 また (mp) の値 f *補正である。 ( d ) は融点または融点近くでの分解を表わす。
HPLC (高速液体クロマトグラフィ） 餅
測定系： Hewl e t t— Pa cka r dl lOOHPLC
カラム： C a d e n z a CD— C 18 (Imt a k t) 100mmX4. 6 mm (内 (旅 A)
^ -. A : H20/ァセトニトリル =95 5
0. 05%TFA (トリフルォロ
B： H20/ァセトニトリル =5 95
0. 05%TFA (卜リフルォロ
： OmL/分
勾配：
0〜： I分、 灘 B： 0% 灘 A： 90%
1~13分、 藤 B 10%→70% 灘 A： 90%- •30%
13〜14分、 灘 B： 70%→100% 灘 A： 30%→
14-16分、 灘 B： 100% 灘 A： 0%
16〜19分、 鵷 B： 100%→10% 灘 A： 0%→9
の計算： UV吸収の (254 nm)
(方法
灘： A： H20 アセトニトリル =95/5
0. 05%TFA (トリフルォロ麵）
B： H2OZァセトニトリル =5 95
0. 05%TFA (トリフルオロ^)
m . OmLZ分
勾配
o〜 1分、 灘 B： 5% 誰 A： 95%
圍— 13分、 灘 B： 5%→55% 灘 A 95%→45%
13' 4分、 灘 B 55%→100% 灘 A： 45%→0%
14- 7分、 灘 B 100% 灘 A： 0%
17' 8分、 灘8 100%→5% 灘 A： 0%→95%
^^の計算： UV吸収の面積％ (254nm)
は法 C)
β: A： H20ノアセトニトリル =95 5
0. 1%NE t3 (トリェチルァミン)
B： H。0/ァセトニ ト リノレ =5/95 0. 1%NE t 3 (トリェチノレァミン）
： 1. 5H1LZ分
勾配：
0〜1分、 灘 B： 10% 灘 A： 90%
1〜13分、 灘 B： 10%→100% 薩 A： 90%-→0%
13-16分、 灘 B： 100% 溶媒 A： 0%
16-19分、 鍵 B： 100%→10% 灘 A： 0%-→90%
«の計算： UVP及収の ¾¾% (254nm) 分取 HP LCによる精製は、 下記の を用い、適切な濃度勾»件で行っ また分取 HP LCで着製して得られた化^^は、 トリフルォロ麵と塩を形成している齢もある。 M： A： Η2( ァセトニトリル =95 5
0. 05%TFA (トリフルオロ^)
B： H20ノアセトニトリノレ =5Z95
0. 05%TFA (トリフル才ロ 難例 1
[-K (VI) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン化^の^ 法] エタノール （10 OmL) に、 ナトリウムエトキシド （50mmo l) を溶解させ、 これ に 2位謎マ口ン酸ジエステル （ 20 mm o 1 ) および適切に置換された 3—ァミノビラゾ —ル （V I I ) (2 Ommo 1) を加えた。 混合液を加熱 流下で 18時間攪拌したところ、 «物が生じた （ft) 。 反応液を室温まで冷却し、 物を A4グラスフィルターで濾取し た。 これを少量 冷エタノールで歸した後、離物を蒙下で帳し o 碰した固体を 水 （^勺 10 OmL) に溶解し、 この水鎌に濃 を加えて纖 (pH2) とし、 生じこ沈 殿物を濾取した。 これを水で 後に E下で することによって目的物 (VI) を得た。 この反応の典型的な収率は 60〜 80%であった。
(注） 置 m¾がアルキノ^であるいくつかの例では、 t¾がほとんどあるいは全く形成さ れなカゝつ これらの化^ 1においては、 赃下でエタノールを除去した後、 離物に水と 酢酸ェチノレを加えた。 水層を分離した後、 この水層に濃麵を加えて瞧 (pH2) とし、 生じた «物を濾取して水で 1 ^後に 下で ¾j¾することによって目的物 (VI) を得た。
Figure imgf000072_0001
Compound No. R1 R1 R4 mpOQor'H-NMR
VI-01 Me H H mp 240(d)
VI-02 H H Ph mp285
VI-Q3 H H β mp260,
Ή-NMR (400MHz, DMSOc¾) δ :7.74 ( 1¾ 5.87 (d, 1H), 239 (q, 2H¾ 0.97 (1, 3H).
VI-04 H H allyl 'H-NMR(400 MHZ, CDC13) δ :7J7(d, 2.0Hz, lHX5.90(d,^.0Hz 1H¾ 5.85-5.75 (m, 1¾4.98- 4.87(m,23¾3.12 (d,^5.9H¾ 2H).
VI-05 H H Me 1H- MR(400 MHz; DMSC ) S： 7.74 (d,
2·0 1H 5.88 (d, 2.0Hz, 1¾ 1.85 (s, 3H).
VI-06 H COOEt H 'H-N R( 00 MHZ DMSC ) δ： 8.06 (s, 1H),
5.06 l¾427(q, 7.1H¾2H), 128(t, 7.1H2, 3H). 魏例 2
[-^ (V) で表されるピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン化^)の"^的合^法] 適切に置換した 5， 7—ジヒドロキシピラゾロ [1, 5— a] ピリミジ^導体 (VI)
(2 g) に、 N， N—ジメチノレア二リン （2mL) とォキ、^化リン （あるいはフエ二/レホ スホン酸ジクロリ ド） (20mL) を加えた。 混合液を加熱 31¾下で 18時間攪拌した後、 過量のオキ^化リン （あるいはフエ二ノレホスホン酸ジクロリ ド） を ¾|£下で した。 B 留物を氷 （50g) に注ぎ、 塩化メチレンで抽出し ¾Wを中性 （¾½1) アルミナに 吸着し、 カラムクロマトグラフィ （灘液は 0〜 30%酢酸ェチル Zへキサン） で 製し、 目的とする 5, 7—ジクロロビラゾロ [1， 5— a] ピリミジ^導体 (V) を得た。 この 反応の : ^的な収率は 40〜50%であった。
Figure imgf000073_0001
Compound No. R1 R1 R4 mp Qor'H-NMR
V-09 Me H H mp 92-95
V-10 H H Ph mp 82-186
V-ll H H Et mp 60 - 62,
'H-NMR (400MHz, CDC13) 6:8.17 (d, 2.4Hz,
Figure imgf000074_0001
129(t,^=7iHz,3H).
V-12 H H Me 'H- MRi-iOOMH^CDCb) 5:8.16 (d,^=2.4Hz, l¾6J0(d,^=2.4Hz, lH),2.56(s,3H).
V-13 H H ¾- MR(400MH2, CDC13) δ :8.19(d, ¾2Hz,
1H 6.72 (d,^=22Hz, 1H 5.9 & -5.88 (m, 1H), 520-5.13 (m, 2H), 3.72 (d,^=6.1Hz, 2H)
V-15 H Bn Me 'H-NMR(400MHz, CDCb) δ 7.95 (s, 1H¾
731-7.18(m, 5 4.13 (s, 2H), 254 (s, 3H.
V-16 H Me Me 'H-NMRi^MHz, CDCI3) δ 8.01 (s, 1 2.53
(s,3¾235(s,3H).
V-17 H H H 'H-N R( 00 MI¾ DMS0 ) :837(ά,
^=22Hz, 1 7.64 (s, 1H), 6.86 (d,^22 z, 1H).
V-18 H COOEt Me 'H-NMR(400 MHz, DMSG ) δ: 8.69 (s, 1
432 (q,^=7.1Hz,2HX 2.49 (s, 3i¾ 132 (t,
7.1Hz,3H) , 難例 3
[一 « (V— 04) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン誘導体の 合^^ 法]
5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン （V— 03) (0. O lmo l) の クロロホノレム (5 OmL) に、 室温で N—クロロスクシンイミ ド、 N—ブロモスクシン イミドまたは一塩化ヨウ素 （0. 01 lmo 1) を加え 全ての固开嫩が溶解し、 且つ T LCで出発原斗が無くなるまで混合物を加熱 ϋ·流下で攪拌した。 混^)を氷 Ζ水に注ぎ、 有 觸を分離し、 Na2C〇3水鎌で洗浄し、 MgS04で緩し、 赃下で灘を した。 残留物をシリカゲノレクロマトグラフィで精製し、 3—ノヽ口一 5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a ] ピリミジン （ V— 04 ) を得た。 この ¾Sの典型的な収率は 60〜 90 %であった。 Compound No. R1 R4 'H-NMR
V- 14 H Br H l\Hm (400MHz, CDClg) 6 8.20 (s， 1H), 7.05
(s, 1H).
V- 19 H I Me 'It-MR (400MHz, CDCI3) δ 8.15 (s, 1H), 2.60
(s, 3H). 実施例 4
[-^ (V-05) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5-a] ピリミジン化^の"^的合 法]
{5， 7—ジクロ口 （ビラゾロ [1， 5— a] ピラミジン一 3—ィル） } チォカルボ二トリ ルの合成
Figure imgf000075_0001
粉末化したチォシアン酸カリウム （2. 66 g) の酢酸 (2 OmL) 溶液に、 臭素 （0. 72mL) の酢酸 (3mL) 赚を徐々に加え、 その間の を 10〜15°Cの間に保った。 5， 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン （2. 5 g) の麵 (3 OmL) 激夜 を加え、 15°Cで 30分、 続いて室温で 3時間勝し、 その後^ E下で灘を^ *した。 水 と酢酸ェチノレを加え、 ^^を酢酸ェチルで抽出した （3回） 。 を合: ti:て難し ( a2S04) 、 ffi下で を除去した後、 フラッシュクロマトグラフィーで精製し、 標題化合物を得た （780m g， 'Η— NMRによる ¾73%) ； Ή-NMR (400 MHz, CDC 13) δ ： 8. 27 (s， 1 H) , 7. 10 (s， 1 H) 。 雞例 5
[一^ (V-06) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化合物の一般的合^ 法]
5, 7—ジクロロ一 6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 3—カルパノ! ヒドの 合成
Figure imgf000075_0002
窒素気流下、 室温で N, N—ジメチノレホノレムアミド （9mL) に POCl3 (3mL) を 加え、 «した觀液を 5分間勝し 5, 7—ジクロロ一 6—メチルピラゾ口 [1， 5 -a] ピリミジン （ 5 g ) を徐々に加え、 «した棚な混合液を 70でで 3時間加熱した。 混合液を氷に注ぎ、 水酸化ナトリウム （5g) でアルカリ性にし 灘物を濾取し、 帳 した ft®物をシリカゲルクロマトグラフィで賴製し （CH2C 12→20%»ェチル ZC H 2 C 12で難） 、 標題化合物を得た （ 3. 74 g) ；融点は 137— 139 °Cであった。 難例 6
i- ^, (V— 07) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン化合物の
法]
{5, 7—ジクロロ一 6—メチノレ （ビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 3—ィノレ） } メタ ノールの合成
Figure imgf000076_0001
5， 7—ジクロロ一6—メチノレピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 3—カノレバノ^ヒド (20 Omg) のエタノーノレ (2 OmL) に水素化ホウ素ナトリウム （70mg) を 徐々に力 Qえ、 反応混合液を室温で 15分間撹拌した。 颇口 NH4C1水溶液 (lmL) を加 え、 ® ^混合液をさらに 10分間■し、 その後 »下て «を除去し o 水と ェチル を加え、 物を麵ェチルで抽出した （3回） 。 ¾ ^を合 水、 次に馳 NaC l 水赚で 1¾レ、、 Mg S04で して標運の化^)を得た （15 Omg) ； !H— NMR (400MHz, CDC 13) δ 8. 22 (s, 1 H) 、 4. 90 (s, 1 H) 。 ' 魏例 7
[- « (V— 08) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化^)の"^)^成方 法]
2- {5, 7—ジクロロー 6—メチノレ （ビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 3—ィノレ） } -1, 3-ジォキサンの合成
Figure imgf000076_0002
5, 7—ジクロロー 6—メチノレピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 3—カルパノ 'ヒド (29 Omg) のトルエン溶液 (4 OmL) に、 ピリジニゥム —トルエンスルホン酸 (6 Omg) およびプロパン— 1 , 3 -ジォ一ノレを加え 次に、 加熱遞下で »により水を 除去しながら混合液を 2時間攪拌し 瘤夜を»し、 E下で を除去し；^ ェチ ノレ Z石油エーテル =2ノ3を 液としてシリカゲルクロマトグラフィで籍製し、 白色の固 体として標 化^!を得た (31 Omg) ； 'Η— NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 8. 32 (s, 1H) 、 5. 97 (s, 1H) 、 4. 25 (b r dd， 2H) 、 4. 05 (b r t, 2H) 、 2. 50 (s， 3H) 、 2. 25 (m, 1 H) 、 1. 48 (b r d, 1H) 。
.
雄例 8
(V-02) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5-a] ピリミジ の^
3— (5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 6—ィル） 一プロパン一 1— オールの合成
Figure imgf000077_0001
6—ァリル一 5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン （5. 8 g, 25. 4 mmo 1) のテトラヒドロフラン （85mL) に、 攪拌しながらボラン一硫化ジメチル 複合体 （20. 3mL, 40. 7mmo 1) を 0°Cで 30分にわたって 1滴ずつ加え さ らに 1時間室温で »した後、 混合液を 0 °Cに ί^ίϋしナ 混合液を 1 N水酸化ナトリウム水 W (4 OmL, 4 Ommo 1) 、 その後過酸ィ 素水 （30%水灘、 3mL) で処理し た後、 室温で 1時間 »した。 混合液を麵ェチルで抽出し、 を飽和塩化ナトリウム 水赚で洗レヽ、 赚ナトリゥムで麵し ,難ナトリゥムを リした後に、 赃 下で ^«を除去した。 残渣をカラムクロマトグラフィ （25〜50 %,ェチルズへキサ ン） で精製して標題化合物を得た (3. 4g, 収率 55%) 。
'H-NMR (40 OMHz, CDC 13) δ ： 8. 17 (d, J = 2. 2Hz， 1 H) , 6. 71 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) , 3. 80 (t, J = 6. 1 Hz, 2H) , 3. 1 0-3. 07 (m, 2 H) , 1. 99—1. 97 (m, 2 H) 。 難例 9
[-« (IV) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5-a] ピリミジン化^の一
a) (6位が適切に置換された） 5， 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン (V) (0. 24mo I) およびトリメチズレアミン （0. 49 m o 1 ) の 2—プロパノール « (40 OmL) にァミン R3NH2 (0. 26mo 1) をカ卩えた。 混合液を室温で一晚 離、した （室温で 力；進行しない は、 混合液をー晚 80 °Cに加熱した） 。 混合液を減 圧漏し、 難物を水と塩化メチレンで 己し を水で洗い、 水層を合^:て再度 塩化メチレンで抽出し «Sを合 、 ^化ナトリウム水赚で僻し、 麵ナト リウムで ¾ した。
Figure imgf000078_0001
«ナトリウムを «5りし、 «下で雄を除去して前駆体 (I V) を得 [精製：通常、 製品はそれ以上の精製を必要としなかったが、 必要であった場 合は再結晶し 分析： 1H— NMR， HP LCおよひ^ MS]。
b) N, N—ジイソプロピルェチルァミン （2当; B と 5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン （V) (2 g) の 2—プロパノール赚 (25mL) にァミン R3NH
2 (1. 2当 *) を加えた。 液を soでで一 efeira熱し、 赃下で溶媒を除去した。 残留 物を水と塩化メチレンで^し、 ^11を水、 afn¾化ナトリゥム水赚で»し、 マ グネシゥムで乾燥し 乾燥後、 マグネシウムを ®過し、 下で溜 を して生成 物 （IV) を得
c) »した水素化ナトリウム （50mmo 1) の N—ジメチノレホ/レムアミド （30 mL) 翻液に R3NH2 (25mmo 1) 、 次に 6位力 ¾1切に ¾された 5, 7—ジクロ ロビラゾロ [1， 5— a] ピリミジン （V) (25mmo 1) のテトラヒドロフラン （50 mL) 灘を加えた。 «した混合液を 50°Cで 2時間辦し fSftt^匕アンモニゥム水 赚で TOを停止させ、 離ェチルで抽出した後、 を合 H±て飾塩化ナトリウム水 赚で »し、 マグネシウムで赚し 赃下で藤を
Figure imgf000078_0002
物を得た （IV) 。 c) の典型的な収率は 60〜80%であつ f„
d) 2—クロロアセトァニリ ド （2. 2mmo 1) のトルエン （3mL) に室温で水 素化ナトリウム （3mmo 1) を加え、 添加後は、 泡立ち力;止まり、 灘が均一ィはるまで 混合液を加熱した。 適切に置換した 5, 7—ジクロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン (V) ( 1 mm o 1 ) を加え、 混合液を繊下で 5 ^^加熱し （この間に赚が均一化 しナ ) 冷却時に酢酸 (lmL) および水 (lmL) を慎重に加え、 混合液を 15分間撹 し »下で藤を除去し、 且 ¾つた赚をトルエンによる により除去した （3 回） 。 残留物を水と難ェチルで^ I己し、 «1を水および 化ナトリウム水赚で洗 浄し、 ¾ ^した。 ΕΕ下で^ gを除去し、 且つ 物をカラムクロマトグラフィて 製して 所望の化合物を得た （IV) 。 d) の ^的な収率は 50〜70%であつ
Figure imgf000078_0003
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
8.8Hz, 22Hz, 1H), 6.57 (d,
^22Hz,lH 1.88(s,3H).
IV-21 H H Me CH3 ¾- MR(00 MHz, DMSC ) δ:
0」 8.08 (s, 1H), 7.99 (d,^=22Hz, 1
7.11 (d, 8.8Hz, 2H), 6.91 (d, ^=8.8Hz, 2H), 6.49(d,^=22Hz, 1¾ 4.06 ( 7.0 2H),1.89(s, 3H), 1.4(1, 7.0Hz,3H). 飾例 10
[一 (IV— 03) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン化^の一«)合成 方法]
(3—クロロー 4ーフノレオロフェニル） {5—クロロー 3—メチノ 1^ォ （ピラゾロ [1， 5 -a] ピリミジン一 7—ィル） } ァミンの合成
H3C
Figure imgf000081_0001
{5_クロ口一 7— [ (3—クロロー 4ーフノレ才ロフエ二ズレ） ァミノ] —6—メチズレ （ピ ラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 3—ィル） } チォカノレポ二トリノレ (10 Omg) の 燥 テトラヒドロフラン （5mL) «に、 2時間かけて を 0〜4ΐ:に保ちながら、 メチル マグネシウムクロライド （0. 25mL, 3M灘） を慎重に加え 赚 （2当 fi) を加 え、 赃下で灘を除去した。 水およ tJ¾^ェチルを加え、 を赚ェテルで抽出 （3 回） し を合 Hi、 菌ナトリウムで «し、 赃下で灘を して標灑化 を得た (98mg) 。 融点は 156〜158 であった。 難例 11
[一 « ( I V— 02 ) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン化合物の^ »合成 方法] .
{6- [3- (t e r tーブチルジメチノレシリノレォキシ） プロピル] _ 5—クロロビラゾロ [1, 5-a] ピリミジン一 7—ィノレ） } 一 （4—エトキシフエニル） ァミン <7 ^成
Figure imgf000082_0001
3— [5_クロ口一 7— （4—エトキシフエニルァミノ） 一ピラゾ口 [1, 5— a] ピリ ミジン一 6—ィル] プロパン一 1—ォ一ノレ （1. 43g, 4. 12mmo 1) の塩化メチレ ン （14mL) 灘に、 »しながらトリェチルァミン （861 μ L, 6. 18mmo 1) および塩化 t e r t—プチ/レジメチノレシラン （808mg, 5. 36 mm o 1 ) を室温で加 えた。 16時間勝した後、 混合液に 1N雄を加え、 雖ェチルで抽出し «1を炭 素ナトリゥム水^ ¾、 次に塩化ナトリゥム水 液で 争し、 激ナトリゥムで乾燥した。 ^Mk,赚ナトリウムを ijし、 ¾E下で灘を した。 残留物をカラムクロマトダラ フィ （10〜15%赚ェチル Zへキサン） で着製し、 標 化合物 （2. 03 g) を得
^- MR (400MHz, CDC 13) δ ： 8. 07 (s, 1 H) 、 7. 98 (d, J = 2. 4Hz, 1H) 、 7. 16 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 89 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 47 (d， J = 2. 4Hz, 1 H) 、 4. 05 (q, J = 7. 1Hz, 2H) 、 3. 30 (t, J = 6. 4Hz, 2H) 、 5 (t, J = 6. 4Hz， 2H) 、 1. 56-1. 50 (m, 2H) 、 1. 44 (t, . 1Hz, 3H) 、 0. 84 (s, 9H) , -0. 02 (s. 6H) 。
¾S¾例 12
[一^; (I I I) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン化^の一^
法]
{6- [3— (t e r t—ブチノレジメチノレシリルォキシ） プロピル] —5—クロロビラゾ;口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—イノレ} ― (4—エトキシフエニル） 一カノレパ'ミン酸 t e r t—ブチルエステルの合成
Figure imgf000082_0002
{ 6— L3- (t e r tーブチノレジメチルシリノレオキシ） プロピル] 一 5—クロロビラゾ 口 [1, 5— a] ピリミジン一7—ィル } - (4一エトキシフエニル） ァミン （2. 00 g、 4. 12mmo 1 ) の 1， 4 -ジォキサン （13mL) に、 攪拌しながら室温でトリエ チルァミン （861 μ L、 6. 18mmo 1) 、 二炭酸一ジ一 t e r t—ブチル （1. 08 g、 4. 94mmo 1) および 4—ジメチノレアミノピリジン （50. 3mg、 0. 412m mo 1) を加え 2時間 »¾、 混合液を塩化アンモニゥム水赚に注い/ を合わ せて酢酸ェチルで抽出し、 ¾¾ を炭献素ナトリゥム水 «、続いて塩化ナトリゥム水溶 液で ¾ ^し、 ナトリゥムで鎌し o ,碰ナトリゥムを リし、 赃下で灘 を除去した。 残留物をカラムクロマトグラフィ （10%赚ェチル Zへキサン） でt製し、 標 化合物 (2. 03 g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC 13) δ ： 8. 14 (d， J = 2. 2Hz, 1H) 、 7. 20 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 80 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 6 6 (d, J = 2. 2Hz, 1H) 、 3. 98 (q, J = 7. 1Hz, 2H) 、 3. 64-3. 60 (m, 2 H) 、 2. 78-2. 75 (m, 2 H) 、 1. 73— 1. 48 (m, 2 H) 、 1. 38 (t, J = 7. 1Hz, 3H) 、 1. 25 (b r s, 9H) 、 0. 91 (s, 9 H) 、 一◦ . 003 ( s， 6 H) 。 以下の B o c中間体は、 上記と同じ^ ¾で調製し
Figure imgf000083_0001
Figure imgf000084_0001
28
l£OSlO/SOOZdf/X3d ST.910/900Z OAV
Figure imgf000085_0001
£8
lC0Sl0/S00Zdf/X3d ん 910/900Z OAV
Figure imgf000086_0001
魏例 13
[一般式 （I I) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化 の一^^^] (d 1) 一 3— {7- [t e r t—ブトキシカノレボニル一 （4—エトキシフエニル） 一アミ ノ] 一 6—メチルーピラゾロ [1， 5_a] ピリミジン一 5—イノレオキシ } ピぺリジン一 1 —力ノレボン酸 t e r t一ブチルエステノレの合成
Figure imgf000087_0001
(5—クロ口一 6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィノレ） - (4—エト キシフエ二ノレ） 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （20. 0mg、 0. 0496m mo 1) および （d 1) —3—ヒドロキシピペリジン一1_カルボン酸 t e r t—ブチルェ ステル （49. 9mg、 0. 248mmo 1) のテトラヒドロフランおよび N， N—ジメチ ルホルムアミド （3： 1、 0. 5mL) 混合 に、 攪拌しながら水素化ナトリウム
(60%w/w油中、 9. 9mg、 0. 248mmo 1) を 0でで加え、 室温に上昇するま で繊し さらに 2時間 »¾、 混合 液に塩化ナトリゥム水赚を加えて ®Sを停止 させ 混合液を酢酸ェチルで抽出して、 ¾«Sを塩化ナトリウム赚で赚し、謙ナト リウムで赚し/ " o 鎌後に麵ナトリウムを リし、 «下で誰を除去し 麵物を 分取薄層クロマトグラフィ （25%賺ェチルズへキサン） で精製し、 w^ (19.
5mg) を得た。 霞例 14
[- « (I) で表されるピラゾ口 [1， 5-a] ピリミジン化^の一般的合 法]- (d 1) 一 （4一エトキシフエニル） - [6—メチル一5— (ピペリジン一 3—ィルォキ シ） ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィノレ] ーァミン （化^) No. 5)
Figure imgf000087_0002
(d 1) 3- {7- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （4—エトキシフエニル） —了 ミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—イノレオキシ } ピぺリジン一 1 —カルボン酸 t e r t—ブチルエステルの塩化メチレン （0. 15mL) 赚に、 攪拌しな カらトリフノレオ口酢酸 (0. 15mL) を 0°Cで加えた。 2時間難した後、 ^ mを I ^口炭 ^素ナトリウム水鎌に注ぎ、塩化メチレンで抽出し 抽出液を合； ti：、 «ナ トリゥ で乾燥した。 乾 、 ナトリゥムを itgijし、 «下で を除去し o 残留物 を分取薄層クロマトグラフィ （100/o2M NH3— CH3OH/CH2C 12) で精製し、 標 化合物 (8. 6 m g、 2段喈における収率 47 %) を得た。 Ή-NMR (400MH z, CDC ") δ ： 7. 8 5 (d， J = 2. 2H z, 1 H) .
7. 73 (b r s , 1H) 、 7. 06 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 8 7 (d, J =
8. 8Hz, 2H) 、 6. 24 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) 、 5. 25— 5. 22 (m, 1H) 、 4. 03 (q, J = 7. 1Hz, 2H) 、 3. 22 (d d, J = 1 3. 0Hz, 3. 0H z, 1H) 、 3. 07-3. 04 (m, 1 H) 、 2. 90— 2. 88 (m, 2H) 、 2.
04-2. 02 (m, 1 H) 1. 95 (b r s, 2H) 、 1. 86- 1. 85 (m， 2 H) 、 1. 7 1 ( s , 3 H) 1. 6 5- 1. 60 (m, 1H) 、 1. 43 (t, J = 7. 1H z, 3H)
HPLC勝時間 （方法 A) 9. 4分
ES I /MS : 368. 3 1 (M+H, 麵例 1 5
["^式 ( 1 -03) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン匕^の ~«合成方 法]
3- [5- (トランス一 4—アミノシクロへキシルォキシ） -7- (4—エトキシフエニル ァミノ） 一ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 6—ィル] プロパン一 1一オール （化^ No. 88) の合成
Figure imgf000088_0001
{6- [3— (t e r t—ブチノレジメチノレシリルォキシ） プロピル] —5—クロロビラゾ 口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—^ レ} 一 （4—ェ小キシフエニル） 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステノレ （1 5. 0mg、 0. 026 7mm o 1 ) およびトランス一 4—アミ ノシクロへキサノール （30m g、 0. 264mmo 1 ) の N—ジメチルホルムアミド およびテトラヒドロフラン （1 ： 3、 0. 4mL) 混合^^夜を 0°Cに し、 攪拌しな 力 Sら水素化ナトリウム （60%w/w油中、 1 6mg) を加えた。 2時間 ¾^、 TO液に 炭^ R素ナトリウム水赚を加えて を停止させ 混合液を薩ェチルで抽出し、 m ナトリゥムで帳した。 鎌後、 赚ナトリゥムを翩リし、 赃下で藤を縣した。 蘭 物はさらに精製することなく次の Sitに^ fflしす
上記の残留物を 1， 4 -ジォキサン （lmL) に溶解し、 室温で 4 N塩酸一 1, 4ージォ キサン溶液 (lmL) を加えた。 1 6時間 後、 下で βを除去し 残留物を ISft 炭^ K素ナトリゥム水赚と酢酸ェチルで 己し、 を赚ナトリゥムで纏した。 乾 赚、 赚ナトリウムを戯リし、 «I下で難を除去して、 分取薄層クロマトグラフィ （1 0%2N-NH3-CH3OH/CH2C 1 2) で懷し、 WMi ^) (1 2. 8mg) を得 た。
'H-NMR (400MH z, CDC 1 3) δ ： 7. 86 (d， J = 2. 2H z, 1 H) 、 7. 72 (s， 1H) 、 7. 1 3 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 87 (d, J =8. 8H z, 2H) 、 6. 26 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) 、 5. 1 6— 5. 14 (m， 1 H) 、 4. 03 (q, J = 7. 1Hz, 2H) 、 3. 26 (t, J = 6. 4Hz， 2H) 、 2. 80-2. 78 (m, 1 H) 、 2. 32— 2. 28 (m, 2H) 、 2. 2 1— 2. 1 8 (m, 2 H) 、 1. 95 - 1. 92 (m, 2 H) 、 1. 72- 1. 70 (m, 2 H) 、 1. 57- 1. 52 (m, 2H) 、 1. 42 (t, J = 7. 1Hz, 3H) 。
HPLC膽時間 （細 A) ： 8. 90分
ES I /MS : 426. 2 (M+H, C23H31N503) 。 魏例 1 6
[一般式 (1 -02) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン化合物の "^合成方 法]
(d 1 ) ― (4—エトキシフエ二ノレ） 一 [6—メチノレ一 5— (トランス一 4—プロピルピぺ リジン一 3—イノレオキシ） ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィル] ァミン （化合物 No. 1 6) の合成
Figure imgf000089_0001
(d 1 ) —トランス一 4—ァリルー 3— [7- (4—エトキシフエニルァミノ） 一6—メ チルピラゾロ [1， 5— a] ピリミジン一 5 _イノレキシ] ピペリジン一 1—力ノレボン^ン ジルエステルのエタノール赚を、 水素雰囲気下で炭素上に担持したパラジウムにより水素 ィ匕した。 4時間辦した後混合液を翻し、 »下で灘を^ *し 残留物を分取薄層ク 口マトグラフィで精製し、標題化^を得
'H-NMR (400MH z, CDC 1 3) 6 ： 7. 8 5 (d, J = 2. 2H z, 1 H) 、 7. 7 1 (s, 1H) 、 7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 8 7 (d， J = 8. 8H z， 2H) 、 6. 23 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) 、 4. 90-4. 85 (m, 1 H) 、 4. 04 (q, J = 7. 1Hz, 2H) 、 3. 49 (d d， J = l 2. 0Hz， 4. 2H z, 1H) 、 3. 05— 3. 0 1 (m, 1 H) 、 2. 6 3-2. 58 (m, 1 H) 、 2. 53-2. 48 (m, 1H) 、 1. 92— 1. 88 (m, 1H) 、 1. 76- 1. 72 (m, 1H) 、 1. 70 (s, 3H) 、 1. 68-1. 59 (m, 1H) 、 1. 43— 1. 39 (m, 3H) 、 1. 24 (m， 4H) 、 0. 89— 0. 85 (m， 3H) 。
HPLC膽時間 C^A) : 11. 80分
ES I /MS : 410. 3 (M+H, C23H31N502) 。 魏例 17
(I 1— 13) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン化合物の" ^^成 方法]
(d 1 ) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （4—エトキシフエ二 ル） 一ァミノ] —6—メチルーピラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 5—イノレオキシ } 一 4 —ホルミルメチノレビペリジン一 1—カルボン^ ンジルエステルの合成
Figure imgf000090_0001
(d 1 ) —トランス一 4—ァリル一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （4— エトキシフエニル） 一ァミノ] ー6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィノレ ォキシ } ピぺリジン一 1—カルボン酸べンジルエステル （23. 8mg, 0. 0371 mm o 1) のテトラヒドロフラン （0. 4mL) —水 （0. lmL) 混合鎌に、 ί¾ψしながら 過ヨウ素酸ナトリウム （23. 8mg, 0. 113nimo 1) および四酸化オスミウム （2. 5 w t% t e r t—ブタノール ； 93 w L, 7. 42 X 10一3 mmo 1 ) を加え o 一晩 ¾ した後、 混合液に N a 2 S 203を加えて を停止させ fco 混合液を賺ェチ ルで抽出し、 MSを飽繊化ナトリゥム水赚で俯して、 赚ナトリゥムで観し ¾ ^後、 ナトリウムを濾別し、 «下で溜 ftを除去して標題化合物を得 t残留物はさ らに精製することなく次の に使用した。 雞例 18
[—拭 （1 1— 14) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン化合物の一^^成 方法]
(d 1 ) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （4一エトキシフエ二 ノレ） 一ァミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィルォキシ } 一 4一 ホノレミノレメチノレピぺリジン一 1—カルボン!^ンジルエステルの合成
Figure imgf000091_0001
上記の （d l) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボ二ルー （4—ェトキ シフエ二ノレ） 一ァミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィルォキ シ} - 4一ホルミルメチルピぺリジン一 1—カルボン ンジルエステル 物をメタノ一 ルに溶解し、 水素化ホウ素ナトリウムを加えた （4. 2mg、 0. l lmmo l) 。 15分 間 It ^した後、 飽禾 0¾化アンモ-ゥム水赚を加えて を停止させた。 混合液を薩ェチ ルで抽出し、 ¾msを lain^化ナトリゥム水^ ¾で»して、 トリゥムで職 ナ $at¾、 ¾ ナトリウムを ¾sリし、 E下で を^ *し o a¾¾物を分取薄層クロマト グラフィ （70%薩ェチノレ ~キサン） で 製し、 Mi ^ (7. 6mg) を得 実施例 19
(I 1-15) で表されるピラゾ口 [ 1 , 5— a ] ピリミジン化^)の"^的合成 方法]
(d l) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカノレポ'ニノレー （4—エトキシフエ二 ル） 一ァミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—イノレオキシ } —4— カルボキシメチノレビペリジン一 1—カルボン ンジルエステルの合成
Figure imgf000091_0002
(d l) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （4—エトキシフエ ニル） 一ァミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィルォキシ } —4 一ホルミルメチノレビペリジン一 1—カルボン^ ンジルェステル （135mg, 0. 21m mo 1) およびリン酸ナトリウム （327mg, 2. 1 Ommo 1 ) の t e r t—ブタノー ル （4mL) および水 (0. 4mL) 混合赚に、 攪拌しながら 2—メチル 2—ブテン （2 22μ L, 0. 42mmo 1) および亜魅酸ナトリウム （38. 0mg、 0. 42mmo 1) を加えた。 3時間 した後、 チォ赚ナトリウム水灘を混合液に加え 混合液を 麵ェチルで抽出し、 を赚ナトリゥムで難した。 ,赚ナトリゥムを翩 し、 赃下で灘を除去した。 残留物をカラムクロマトグラフィ （5%CH3OHZCH2 C 12) で精製し、 標 化合物 (122mg) を得 雞例 20
[- (I 1-16) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン化^)の ~ ^合成 方法]
(d 1) —トランス一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボ二ルー （4一エトキシフエ二 ノレ） ーァミノ] —6—メチノレピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 5—イノレオキシ } —4— 力ルバモイルメチノレピペリジン一 1—カルボン ンジルエステノレの合成
Figure imgf000092_0001
(d 1) 一トランス一 3— {7- Lt e r t—ブトキシカルボ二ルー （4—エトキシフエ ニル） 一ァミノ] —6—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィルォキシ } —4 —カルボキシメチルピぺリジン一 1—カルボン^ンジルエステル （ 0. 0227 mm o
1) およびジイソプロピルェチノレアミン （50;uL) の N, N—ジメチルホルムアミド （0. 5mL) に、 攪拌しながら O— (7—ァザべンゾトリァゾーノレ一 1—ィノレ） N, N, Ν' , Ν' ーテトラメチルゥロニゥムへキサフルォロリン酸 (0. 034 Ommo 1) 、 'そ の後ァンモニァ （0. 045mmo l) -メタノ一ル赚をカ卩えた。 ^^液を 16時間辦 し、 水を加えた。 混合液を麵ェチノレで抽出し、 «1を ¾ί¾ナトリウムで帳した。
後、 «ナトリウムを 1し、 WE下で を^ *した。 物はさらに精製 "tiTfに使用 し 難例 21
[-« (1-02) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン化^)の一^合成方 法]
(d 1) —トランス一 2— {3- [7- (4—エトキシフエニルァミノ） 一6—メチルビラ ゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 5—ィルォキシ] ピぺリジン一 4—ィル } ァセタミド （化 合物 No. 82) の合成
Figure imgf000093_0001
上記の贿物 (0. 0227mmo l未満） をァセトニトリル （0. 5mL) に溶解し 溜夜にヨウ化トリメチルシラン （ 15 L) を加えて、 室温で 16時間 し その後混 合液に水を加え、 麵ェチルで抽出して、 を赚ナトリウムで «し ,硫 酸ナトリウムを し、 蒙下で雄を除去し 粗混^)を分取 H PLCでt製し、 の化合物をトリフルオロ^^として得
HPLC麟時間 C^¾A) ： 8. 33分
EST/MS : 425. 1 (M+H， C22H28N603) 。 麵例 22
[-^ (I I) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化 の一 ¾6½ ^^法] (4—エトキシフエニル） 一 （5—メチルチオピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン _7—ィ ノレ） 一カノレノくミン酸 t e r t—ブチノレエステノレの合成
Figure imgf000093_0002
ナトリウムメチルチオラート （l lmg、 0. 145 mm o 1 ) のテトラヒドロフラン (lmL) 赚に、 攪袢しながら （5—クロロビラゾロ [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィ ル） - (4—エトキシフエ二ノレ） 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステル （50mg、 0. 126mmo 1) および 2_プロパノール （4mL) を加え 混 ^を 80°Cの油浴上で 一 8¾¾卩熱した。 混合液を水に注ぎ塩化メチレンで抽出し を合^:て碰マグネシ ゥムで職し† ¾«、 マグネシウムを戯リし、 E下で «を除去して標 化合物 の a ^物を得 例 23
[-« (I 1-03) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化合物の一般的合成 方法] (4—エトキシフエニル） - (5—メルカプトピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン一 7—ィ ノレ） 一力ルバミン酸 t e r t一ブチルエステルの合成
Figure imgf000094_0001
(5—クロロビラゾロ [1， 5_a] ピリミジン一 7—ィノレ) (4—ェトキシフエ二 ノレ） 一力ルバミン酸 t e r t—ブチルエステノレ （500mg) の 1, 4—ジォキサン （10 mL) 溶液にェチルキサントゲン酸カリウム （220mg) をカ卩え、 90°Cで 18時間加熱 した。 混合液を水に注ぎ、 麵ェチルで抽出した。 ¾W1を合 、 赚マグネシウムで乾 燥した。 ¾«、 «マグネシウムを ffii〗し、 蒙下で灘を除去した。
上記の藤物をエタノ一ルに贿し、 10 %水酸化ナトリウム水赚で処理し 出発物 質が消失した後、 混合液を水に注ぎ酢酸ェチルで抽出した。 «Sを合^:て赚マグネシ ゥムで難した。 ¾¾¾·7グネシゥムを ffiリし、 下て健を！^して標 化^ 1 を得 麵例 24
["^式 （I I) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化合物の一^ 法] (d 1) 一 3— {7- [t e r t—ブトキシカルボ二ルー （4—エトキシフエニル） 一アミ ノ] ピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 5—イノレチォ } ピぺリジン一 1—カルボン酸 t e r t一ブチルエステルの合成
Figure imgf000094_0002
(4—エトキシフエニル） - (5—メルカプトピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7— ィル） 一カルバミン酸 t e r t—ブチルエステルの Ν, Ν—ジメチノレホルムアミ ドおよびテ トラヒドロフラン混合液 (1 ： 4, 5mL) に、 攪拌しながら水素化ナトリウム （20m g ) を加えた。 30分間 }¾ ¾、 （ d 1 ) — 3—メタンスルホニルォキシピペリジン一 1― カルボン酸 t e r t—ブチルエステル (10 Omg) を混合液に加え、 60°Cで 24時間加 熱し;^ 混合液を水に注ぎ、 酢酸ェチノレで抽出し o Wを合; ti：、 碰マグネシウムで した。 k,赚マグネシウムを繊リし、 赃下で灘を除去し o 蘭物を塩化メ チレンに溶解し、 Bo c基を除去するためにトリフルォロ難を加えた。 |«物をカラム クロマトグラフィ （NH3— CH3OH— CH C 12) で精製して標^ 化^を得た。 雞例 25
[-« (1—05) ピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン類を合成するための一 »合 法]
[5- (トランス一 4—アミノシクロへキシルォキシ） 一6—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィノレ] - [4- (2—ベンジルォキシエトキシ） フエ二ノレ] ーァミン (化^ IN o. 91) の合成
Figure imgf000095_0001
{5- [トランス一 4一アミノシクロへキシルォキシ] _ 6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン _ 7—ィノレ） } - (4一べンジルォキシフエニル） 一カノレノくミン酸 t e r t —プチルエステノレ （2. 3 g) およびパラジウム炭素 （0. 43g、 炭素上に 10%) のェ タノール （lOOmL) —1， 4—ジォキサン （lOOmL) の混合 を、 水素雰囲気下 で 23時間辦し 纏を «¾リし、 濾液を ME下で灘を除去して粗中間物を得た (1. 42 g ) 。 この粗中間物贿物はさらに精製することなく次の S ^に確した。
上記の粗中間物 （35. 0mg、 0. 077mmo 1) 、 2— (ベンジルォキシ） ェタノ —ノレ （58. 6mg) およびポリマー樹脂担持トリフエニルホスフィン （3· Ommo 1'、 128mg) の塩化メチレン （1. 5mL) を室温で 0. 5時間謹し この顯 液にァゾジカルボン酸ジイソプロピノレ （61 L) の塩化メチレン （12. OmL) 溜夜を 加え、 その後室温で 22時間腿した。 混合液を濾過し、 残余の棚旨を塩化メチレンで 赚した。 合^:た赚を赃下で灘を^ *して、 Bo c保護中間体の ffi^物を得た。 この 物はさらに精製することなく次の に ^fflした。
上記の残留物を塩化メチレンに溶解した （2. OmL) 。 この にトリ： 7ルォロ (0. 4 OmL) を加えす この混合液を室温で 3時間勝し、 赃下で灘を した。 物を分取 H P L Cで精製し、 標題化 をトリフノレオ口 g ^として得た。 この化^ の H P L C保持時間および E S I ZMSデータを以下に示す。
HPLC贿時間 （方法 A) : 12. 00分
ES I/MS : 488. 2 (M+H, C28H33N503) 実施例 26 [一般式 (1-06) で表されるピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジ^の ^^法] N-4' 一 [5- (トランス一 4一アミノシクロへキシルォキシ） 一6—メチノレピラゾ口
[1, 5— a] ピリミジン一7—ィル] —ビフエニル一 3, 4 '—ジァミンの合成 . (化^ No. 93)
Figure imgf000096_0001
[5- (トランス一 4一アミノシクロへキシルォキシ） 一6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィノレ] - (4—ョードフエ二ノレ） 一カノレノくミン酸 t e r t—ブチノレエ ステル （35mg、 0. 0622 mm o 1 ) 3—ァミノフエ二ルボロン酸 （9. 4mg) 、 炭酸ナトリウム （78. 0mg、 0. 746mmo 1) 、 麵パラジウム （I I) (4. 2 mg) およびトリフエニルホスフィン （14. 6mg、 0. 056 mm o 1 ) の n— プロパノール （1. 25mL) および水 （0. 25mL) の混合鎌を 80°Cで 13時間撹 拌した。 混合液を赃下で藤を除去して、 Bo c保護中間体の 物を得 この ¾¾¾物はさらに精製することなく次の に ^ffl tc
ft«物難物を塩化メチレンに溶解した （2. OmL) 。 この赚にトリフルォロ酢酸 (0. 6mL) を加え o この混合液を室温で 5時間辦した後、 赃下で灘を し 残留物を分取 H PLCでt製し、 標題化^！をトリフルォ口酢赚 （23. 6mg) として 得た。 この化合物の H P L C時間および E S I/MSデータを以下に示す。
HPLC膽時間 法 A) : 6. 93分 .
ES I/MS： 429. 2 (M+H, C25H28N60) 。 魏例 27
[― « (I 1-09) で表されるピラゾ口 [1， 5— a] ピリミジン化合物の ~» ^成 方法]
4— [t e r t—ブトキシカルボニル一 （5—メトキシ一 6—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィノレ） 一ァミノ] 安息！ ¾の合成
Figure imgf000097_0001
4— { [5— （トランス一 4一アミノシクロへキシルォキシ） 一 6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a ] ピリミジン一 7—ィノレ] — t e r t _ブトキシカノレボニノレ一ァミノ }安息香酸メチ ルエステル （0. 69 g， 1. 17mmo 1) のメタノール （18mL) 謹に、 攪拌しな がら 1N水酸化ナトリウム水赚 （4. 5mL) を加えす さらに 30分 した後、 混合 液を 50でで 2時間加熱し 1 Ν麵を混合液に加え、 合: た液を薩ェチルで抽出し た。 を合: ¾Tて
Figure imgf000097_0002
赚ナトリウムを翻リし、 ffi 下で薩を除去して標運化^ Jの ft ^物 (0. 66g) を得た。 実施例 28
i- ^ (1-7) で表されるピラゾ口 [1, 5-a] ピリミジン化合物の一^)合;^ 法]
N- (2, 2—ジメチルプロピル） 一4— (5—メトキシー6—メチノレピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—イノレアミノ） 一ベンズァミド （化^ N o. 99) の合成
Figure imgf000097_0003
4- [t e r t—ブトキシカルボニル一 （5—メトキシ一 6—メチルピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジン一 7—ィル） 一ァミノ] 安息香酸 (66mg, 0. 17mmo 1) および N, N—カルボニルジイミダゾール （190mg) の N, N—ジメチノレホルムアミド （lmL) 激夜に、 攪拌しながらネォペンチルァミン （ 400 μ L) を加え ^ 室温で 16時間勝し た後、 液に水を加えて を停止させた。 合; ½た を塩化アンモニゥム水 と塩 化メチレンで した。 ¾wを ナトリゥムで «し k. mk-tトリゥムを濾 別し、 »下で難を除去して対応するァミドを得 この粗ァミドはさらに精製すること なく次の反応に使用した。 上記の 物を塩化メチレン （2mL) に溶解し、藤にトリフルォロ麵 (lmL) を 加え 室温で 2時間勝した後、 混合液を赃下で難を除去して、 分取 H PLCで讀製 し、 標激匕^)をトリフスレオロ^^ (4. 8 m g ) として得
'H-NMR (400MHz, CDC") δ 9. 47 (s， 1 H) 、 8. 19— 8. 17 (m, 1H) 、 7. 96 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) 、 7. 97 (d, J = 8. 8H z, 2H) 、 6. 94 (d， J = 8. 8Hz, 2H) 、 6. 35 (d, J = 2. 2Hz, 1 H) 、 5. 80— 5. 78 (m, 1 H) 、 3. 95 (3. 07 (d， J = 6. 4Hz, 2 H) 、 1. 89 (s, 3H) 、 0. 88 (s， 9H) 。
HPLC赌時間 （方法 A) ： 13. 83分。
ES I /MS : 368. 2 (M+H, C20H25N5O2) 。 実施例 29
以下の表 Bに列挙された化^を、 m ιカら 28に «のそれぞれの; ^に従!/、、 対 応する m¾原料およひ を用いて合成し 表 Bの 匕^)に割り当てられた化合物番号 は、 上 |E¾Aに具体例として列挙された化^)番号に対応している。 化^)は、 電子スプレ ィ源を備えた単一四 me置を用レヽる質量分析法により同定され 質量分析の結果にっレ、 ては、 M+H、 すなわち化^！分子質量（M) にプロトン （H) が付加した値として観測さ れた測定値を示す。 また酏 (mp) の値は未補正である。 （d) は融点または Βί ^近くで の^!を表わす。 また本発明の化^;をいくつカ^！^して1 H—NMRスペクトル （400 MHz, DMSO—i 6または CDC 13) を測定し 化学シフト (δ： p pm) および カップリング錄 ひ： Hz) のデータを表 Bに示す。 「HPLC麟時間」 は、 上記の方 法 A, Bまたは Cの条件下で実施した H P L C分析における当該化合物の ^時間である。 表 Bの 「合成法」 とは、 その化^)カ洽成された方法と同じ合成法を示す雞例の番号であ る。 表 B
HPLC
ESIMS HPLC
化合麵号 ¾- MR(400MHz) δ (ppm)
M+H 保持時間 合成法 分析
^mia)
1 293.1 15.50 A 14
3 399.0 1720 A 14
4 279.1 9.80 A . 14
6 382.7 920 B 14
7 4103 10.80 A 16
8 4103 1130 A 16
9 3703 9.40 A 14
Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
00Ϊ
l£0Sl0/S00Zdf/X3d SIZ.910/900Z OAV
Figure imgf000103_0001
TOT
TC0Sl0/S00Zdf/X3d ST.910/900Z OAV
Figure imgf000104_0001
201
TC0Sl0/S00Zdf/X3d ST.910/900Z OAV
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
実施例 30
[MA PKAP-K2酵素活性阻害を測定するための一般的測定方法]
表 Cの化合物番号 25、 26、 80および 81については次の方法 Aで、 それ以外の化合 物に付レ、ては方法 Bで阻害活性の測定を «し
(方法 A)
(化合 の調製）
化合物を DM SOに溶解して濃度 1 Ommo 1ZLとし、 さらにその一部を取って一 2 0 °Cで保存した。 この保擁夜を DM S Oで «し、 必要な範囲の 30倍濃度保 を調 製した。 次にこの保 を 1 ： 3に職し、 必要な範囲の 10倍濃度保 »を調製し、 50 μ Lの 毎に各 を 5 μ L用い 全ての化^)の連^ «を通じて最終 DM SO 濃度を 3%に維持し、化^)の溶解度を最大とし 最終濃^ 113 ΟΟμιηο 1 ,Lから 0. 001 imo 1ZLで化^)の通常の をしたが、 その,によってはより低い濃度 で »したこともあった。
(MA PKAP-K2酵素碰測定）
96穴ポリプロピレン ¾¾¾マイクロプレートでキナーゼ を し MAPKAP 一キナーゼ 2を ¾^ί液で 0. 5mU/ Lに «した （トリス/ HC1. 5 Ommo 1 /LpH7. 5、 EGTA0. lmmo 1/L, —メルカプトエタノ一ル 0. 1% (νノ V) 、 BSAlmg/mL) 。 5 Lの化^!あるいは 30%DMS 0、続いて基質カクテ ノレ 25 μ Lを各ゥエルにカ卩えた （最終濃度： ATP10/imo 1/L， ペプチド （KKLN RTLSVA) 3 O^mo 1/L, 33 Ρ— γ— ATPの 5 Ommo 1 /Lトリス赚 pH 7. 50. 5 μ C i , EGTAO. 1 mm o 1ノし、 離マグネシウム 10 mm o 1 /Lお よび メノレカプトエタノーノレ 0. 1%) 。 各ゥエルに醇赚 20 あるいは酵素を含 まない 20 μ L ^«液を加えて ®Sを開始させ プレートを 10秒間 した後、 さ らに 30分間室温で績した。 15 Ommo 1 /Lリン^ ¾50 μ Lにより を停止さ せた。 次に 混合液 9 Ομ Lを 96ゥエル P81フィルタ一プレート （ワットマン （Wh a tmann) 製） に移し、 室温で 5分間インキュベートした。 次に、 75mmo l/Lリ ン を各ゥエルにつき 200 Lを用レヽ、 プレート吸引マ二ホールド （ミリポア （Mi 1 1 i p o r e) )でフィルタ一プレートを 4回洗い、 さらにオーブン内で 2〜 3時間乾 燥させ 次にパッカ一ドマイクロシント "0" (30jciL) を各ゥヱルに加え、 プレート を 30分間混合し、 パッカードトップカウントで液体シンチレーション計測を雞した。 (方法
(化^ の調製）
化合物を DM S Oに溶解して濃度 20mmo lZLとし、 一 20 °Cで保存し この保存 赚を DM S Oで順次 し、 必要な範囲の 200倍濃度灘を調製し さらにこれを τΚ で 1 : 20に«し、 必要な細の 10倍濃度赚を調製し、 50 Lの 毎に各鎌を 5 L用レ、† 全ての化 の赚«を通じて最終 DM S O濃度を 0. 5 %に維持し:^ 最終 ί¾¾範囲 l OO mo lZLから 0. 03μπιο 1 /Lで化^)の通常の,をした力 その活性によってはより低レ、濃度で灘したこともあつた。
(MA ΡΚΑΡ-Κ2酵素活性測定）
»化合物の 5 %DM S 5 Lにぺプチド基■夜 25ULを加えた後 [基質ぺプ チド 60 mo lZL、 ATP2 O^mo l/L, トリス謹液 5 Ommo 1 ZL pH 7. 5、 EGTAO. lmmo l/L )3—メノレカプトエタノーノレ 0. 1%、 酢酸マグネシウム 20mmo l/L、 [y-33 P] ATPO. 1 C i (I tl^Jl 10 TB q/mmo 1) ] 、 さらに 2 Ομ Lの MAPKAP— K 2酵素赚をカ卩えて を開始させた え ヒト MAPKAP— K2 1 OmU、 トリス麵液 5 Ommo 1 ZL pH7. 5、 EGTA 0. lmmo lZL、 —メルカプトエタノール 0. 1 %、 B SAO. 1%]。 室温で 30 分間 を行った後、 同容量の 200mm o 1ZLリン^ ¾をカ卩えて ®Sを停止させ、 さ らに 90/ Lの 物をマノ スクリーン PHプレート （ミリポア） 上に吸着させ、 1 OOmmo 1ZLリン で 1""Tい;^ プレートを »後、 30 μ Lのマイクロシントー Ο (パッカードバイオサイエンス （Pa c k a r d B i o s c i e n c e) ) を加え、 さらにシンチレーシヨンカウンタ一により c o un t p e r m i n u t eを測定して阻 害 ¾ttを決定し 基質ペプチドは Ly s—Ly s— Le u— As ri— Ar g_Th r— L e u— S e r—V a l— A l aである。
(注釈）
%対照 = (X-B) / (To t-B) X 100
%P且害 =100— %対照
X=¾^化"^ウエノレの c o un t p e r mi nu t e
B=酵素を含まないウエノレの c o u n t p e r mi nu t e
To t =DMSO,のみで、 »化^ ¾r ^まないゥエルの c oun t p e r m i n u t e
(MA P K A P— K 2 P且害
I C 50値 = 50 %P且害の時の化 濃度
表 Aのィ匕合物の MA PKAP-K2に対する ¾¾性を下の表 Cに示す。
(表中の は、 + + +は I C50値≤2 μΜ、 + +は 2 Μ< I C50値≤2 ΟμΜ、 +は 20 μΜく I C 50直≤ 100 μΜであることを示している。 ）
表 C
化^ 号 阻害碰 化 番号 阻害灘
5 ++ 47 ++
6 +++ 48 -H-
9 ++ 49 +
10 -H- 50 +
11 ++ 51 -H-
12 -H- 52 ++
13 ++ 53 +
14 + 54 -H-
16 ++ 55 +
17 -H- 56 4+
18 + 57 ++
19 + 58 ++
25 -H- 59 -H-
26 ++ 60 +++
27 61 +4-
28 + 62 ++
29 + 63 +
30 ++ 64 ++
31 + 65 +-H-
. 33 + 66 +++
36 + 67 +
40 + 68 -H-
41 -H- - 69 ++
42 + 70 +++
43 + 71 -H-
44 + 72 +-H-
45 +-H- 73 -H-+
46 +++ 74 ++ Compound No. 阻害碰 CompoundNo. 阻害活性
75 +++ 239 ++
76 +++ 240 ++
77 +++ 244 ++
78 +++ 245 +
80 -H- 253 -H-
81 ++ 256 +
82 -H- 259 +
83 ++ 260 +
84 ++ 261 +
85 ++ 263 +
86 -H- 264 +
87 + 268 ++
88 +++ 269 -H-
89 +++ 270 +
90 -H- 271 ++
91 +++ 272 ++
92 +++ 273 +
93 +++ 274 ++
102 +-H- 275 -H- 産業上の利用の可難
式 （I) で表わされる新規なピラゾ口 [1, 5— a] ピリミジ^導体および医薬上許容 される塩は、優れた MAPKAP— K2P且害 ffittを^"。 ^成分としてこれらの化^を 含有する医薬は、 MAPKAP—K2阻 として、例えば神^ /神経物轄 （痴呆 を含む） 、 炎症膝患、 a , 自己免疫職患、破難骨 P轄、糖尿病、 癌、她再濯流 .血管形成 «»、 顆夜質、 月 «症、 血管新生、 喘息および/または慢性閉«^ ^患
(COPD) の予 P細または治麵として有用であること力 S期待される。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 式 （I ) で表わされる化合物および医薬上許容される塩、 ならびにエステル、 アミド、 力ルバメート、 カーボネート、 ゥレイド、 物、 水和物、 辦口性^^またはプロドラッ グを包 ^1"るその医薬上許容される生 fld)D水 誘導体：
Figure imgf000111_0001
式中、
R 1は、 水素、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3 一 C 8シクロアルキル、 されていてもよい C 6—C 1 4ァリール、 置換されていてもよ レ 素環、 されていてもよいァリーノレアルキル、 置換されていてもょレ ^ アルキル、 置換されていてもよいァリ—ルァルケニル、 置換されていてもよレ^ g素環ァルケニル、 置換 されてレ、てもよぃァリ一ルアルキニルまたは置換されてレヽてもよレ^ t素環アルキニルであ •9 ；
R 2は、 水素、 ハロゲン、 一 C N、 一 N02、 一 CHO、 _G— R 7 [Gは、 単結合、 一 C (=0) —または一 O— C (=0) —であり ；および R 7は置換されていてもよい C 1—C 8ァノレキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されていてもよい C 2 "r C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアレキル、 置換されていてもよいァ リールアルギル、 置換されていてもよレ^ ¾素環アルキル、 置換されていてもよいァリ一ノレア ルケニル、 されていてもよレ 素環アルケニル、 置換されていてもよいァリールアルキ ニル、 置換されていてもよレ^ t素環アルキニル、 -OR 8 (R 8は、 水素、 »されていて もよい C 1— C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されて いてもよい C 6— C 1 4ァリール、 置換されていてもょレ 素環、 置換されていてもよいァ リ一ノレアルキルまたは置換されていてもよレ^ 素環アルキルである） 、 一 NR 9R 1 0 (R 9 は、 R8について定義されているとおりであり ； R 1 Qは、 水素、 置換されていてもよい C 1 —C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 されていてもよい C 6—C 1 4ァリール、 »されていてもよレ^ 素環、 置換されていてもよいァリーノレアル キル、 置換されていてもよレ^ S素環アルキノレまたは一 O CH3である） 、 一 R 1 1 (R 1 1は、 置換されていてもよレヽ、 N、 Oおよび Sから繊される 1〜4個のへテロ原子 ¾r ^有する 5 〜7員環の馳複素環である） 、 置換されていてもよい C 6— C 1 4ァリールまたは置換さ れていてもよいへテロアリールである；ただし R 7が置換されていてもよい C 6— C 14ァ リールまたは置換されていてもょレヽヘテロァリーノレである：^、 Gは単齢ではない] 、 一 NR9C (=0) R12 (R9は、 R 8について定義されているとおりであり ； R12は水素、 置 換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 TOされていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置 換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 されていてもよい C 3—C 8シクロァルキ ノレ、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 離されていてもよレ^ S素環、 fi^され ていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ^ t素環アルキル、 されていても よいァリールァルケエル 置換されていてもょレ 親ァルケニル、 されていてもよい ァリ一ルアルキニル、 または¾されてぃてもょレ^¾¾環ァルキニルでぁる） 、 一 NR9C (=X) OR13 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義さ れているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR9C (=X) NR,3R14 (R9、 R13および R14は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義 されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR9S02R13 (R9および R13は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおり である） 、 _SR9 (R9は、 R8について定義されているとおりである） 、 または一 S (O) nR9 (R9は、 R8について定義されているとおりである。 nは 1または 2であ る。 ） ；
R3は、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8ァ ルケニル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 されていてもよい C3— C8 シクロアノレキル、 換 C6— C 14ァリール、 fi^されている C6— C 14ァリール [C 6— C 14ァリールの置^ ¾としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一 CHO、 一 G_R 15 {Gは、 単¾$^、 -C (0=) —または一O— C (=0) —であり ； R15は置換されて いてもよい C 1— C8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されて いてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C 6— C 14ァリール、 ¾されていてもよレ 素環、 置換されていても よいァリーノレアルキル、 されていてもよレ 素環アルキル、 されていてもよいァリ ールァルケニル、 置換されていてもよレ^ 素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリ一ノレ アルキニル、 置換されていてもよレ 素環アルキニノレ、 -OR16 (R16は、 R 8について定 義されているとおりである） または一 NR17R18 (R 17および R 18は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりである） である } 、 -NR17C (=0) R19 (R17は、 R8について定義されているとおりであり ； R19は、 R12について定義さ れているとおりである） 、 一 NR17C (=X) OR18 (R17および R18は、 同一または相 違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNま たは NHである） 、 一NR17C (=X) NR18R20 (R17、 R18および R20は、 同一また は相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ；Xは、 0、 S、 N-C Nまたは NHである） 、 -NR,7S02R18 (R17および R18は、 同一または相違してい てもよく、 R 8について定義されているとおりである） 、 一 S (O) mR17 (R17は、 R8に ついて定義されているとおりであり；mは、 0、 1または 2である） 、 および一 S02NR 21R22 (R21および R22は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されてい るとおりであり ； R21および R22は、 これらが ^している窒素と一緒になつて、 各環に 5〜 7員環を有する一環式または二環 纖を形成してレ、てもよく、 この環は窒素に加え て、 1個または 2個の N、 Oおよび S力ら 5¾ される; ϋ¾]のへテロ原子^ ^有していてもよ く、 またこれらの一環式または^ は 1個または 2個以上の により «され ていてもよい） 力 なる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 置換されてレ、なレ噸素環、 置換されている複雜 [複素環の置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一 CHO、 -G-R23 {Gは、 単！^、 一 C (0=) 一または一 O— C (=0) —であり ； R23は、 R15について定義されているとおりである } 、 -NR24C (=0) R25 (R24は、 R8について定義されているとおりであり ； R25は、 R12につい て定義されているとおりである） 、 一 NR24C (=X) OR26 (R24および R26は、 同一 または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N- CNまたは NHである） 、 一 NR24C (=X) NR26R27 (R24、 R26および R27は、 同 一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ；Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 — NR24S02R26 (R24および R26は、 同一または相違 していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 、 _S (O) mR24 (R24は、 R8について定義されているとおりであり ； mは、 0、 1または 2である） および一S02 NR28R29 (R 28および R 29は、 同一または相違していてもよく、 R 8について定義され ているとおりであり； R28および R29は、 これらが^している窒素と一緒になつて、各 環に 5〜 7員環を有する ~ϋ式または 素環を形成してレヽてもよく、 これらの環は窒 素にカ卩えて、 1個または 2個の N、 Oおよび S力、ら^される のへテロ原子を含有して いてもよく、 またこの一環式または ^は 1個または 2個以上の置 ¾Sにより置換 されていてもよレ、） 力 なる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることがで'き る] 、 置換されていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置 換されていてもよいァリールアルケニル、 «されていてもょレ 素環ァルケ-ル、 «さ れていてもよいァリールアルキニルまたは ¾されていてもょ 素環アルキニルであり； R4は、 水素、 ノヽロゲン、難されていてもよい C1一 C 8アルキル、置換されていても よい C2— C8ァルケ-ル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていて もよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、難され ていてもよ 素環、 置換されていてもよいァリールアルキル、置換されていてもよレ 素 環アルキル、 置換されていてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよ 素環アル ケニノレ、 置換されていてもよいァリーノレアルキエノレ、 置換されていてもよ ^ t¾gアルキニ ル、 一OR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 -SR30 (R30は、 R8について定義されているとおりである） 、 一 NR30R31 (R30および R31は、 同一ま たは相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりである） 、 一 NR30C (= O) R32 (R30は、 R8について定義されているとおりであり ；および R32は、 R12につ いて定義されているとおりである） 、 一 NR30C (=X) OR31 (R30および R31は、 同 —または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ；Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR30C (=X) NR31R33■ (R30、 R31および R33は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） または一 NR3C)S02R31 (R 30および R 31は同一または相 違していてもよく、 R 8について定義されているとおりである） であり；
R5は、 置換されている C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 2— C 8アルケニ ル、 されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 ¾されている C 3— C 8シクロァルキ ノレ [C 3— C 8シクロアルキルの置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 一CHO、 =0、 -G-R34 {Gは単結合、 一 C (=0) 一または一 O— C (=0) 一であり ； R34 は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 されていてもよい C 2—C 8アルケニ ノレ、 置換されていてもよい C 2— C 8アルキニル、 離されていてもよい C 3— C 8シクロ アルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ 素環、 置 換されていてもよいァリーノレアルキル、 されていてもょレ 素環アルキル、 置換されて いてもよいァリールアルケニル、 置換されていてもよレ^ S素環ァルケニル、 置換されていて もよぃァリールアルキニル、 置換されていてもよい複素環アルキニル、 —OR35 (R35は、 R8について定義されているとおりである） または一 NR36R37 (R36および R37は、 同 一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） である） 、 一 N R38C (=0) R39 (R38は、 R 8について定義されているとおりであり； R39は、 R12 について定義されているとおりである） 、 一 NR38C (=X) OR40 (R38および R40は、 同一または相違していてもよく、 R 8について定義されているとおりであり； Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 一 NR38C (=X) NR40R41 (R38、 R40および R41は、 同一または相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ；Xは、 0、 S、 N— CNまたは NHである） 、 および一NR38S02R40 (R38および R40は、 同一また' は相違していてもよく、 R8について定義されているとおりである） 力 なる群から繊さ れる 1個または 2個以上の基を挙げることができる] 、 ^、 されている複素 環 [複素環の置^ Sとしては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 _CHO、 =0、 -G-R42 {Gは、 単結合、 一 C (=0) —または一 O— C (=0) —であり ； R42は、 ¾されて いてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2— C 8アルケニル、 置換されて いてもよい C 2— C 8アルキニル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換 されていてもよい C6—C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ S纖、 置換されていても よいァリーノレアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 置換されていてもよいァリ ールァルケニル、 置換されていてもよレ^ t素環ァルケニル、 置換されていてもよいァリーノレ アルキニル、 置換されていてもよレ 素環アルキニル、 -OR43 (R43は、 R8について定 義されているとおりである） または一 NR44R45 (R44および R45は、 同一または相違し ていてもよく、 R8について定義されているとおりである） である } 、 -NR46C (=0) R47 (R46は、 R 8につレヽて定義されているとおりであり ； R47は、 R12について定義さ れているとおりである） 、 一 NR46C (=X) OR48 (R46および R48は、 同一または相 違していてもよく、 R 8について定義されているとおりであり ； Xは 0、 S、 N— CNまた は NHである） 、 一 NR46C (=X) NR48R49 (R46、 R48および R49は、 同一または 相違していてもよく、 R8について定義されているとおりであり ； Xは、 0、 S、 N-CN または NHである） および一 NR46S02R48 (R46および R48は、 同一または相違して いてもよく、 R 8について定義されているとおりである） 力^なる群から il^される 1個ま たは 2個以上の基を挙げることができる] 、 置換されていてもよいァリールアルキル、 W されていてもよ ^ t素環ァノレキル、 されていてもよいァリ一ルァルケニル、 置換されて レ、てもよレ^ S素環ァルケニル、 Sifeされてレ、てもよぃァリ一ノレアルキニルまたは «されて いてもよレ 素環アルキニルであり ；
Yは一 O—または一 S—である；
ただし、
R5は、 無 «または （1個もしくは 2個以上のフエニルもしくはハロゲン） で置換され た C 1一 C 6アルキルではなレ、。
2. R1が水素または置換されていてもよい C1—C 8アルキルである、 請求項 1に記載の 化
3. R1が水素である請求項 1に雄の化^)。
4. R2が水素、 ノヽロゲン、 置換されていてもよい C1—C 8アルキル、 または置換されて いてもよい C 3— C 8シクロアルキルである請求項：！〜 3のレ、ずれかに |Ξ¾の化^。
5. R2が置換されていてもよい C 1一 C 8アルキルまたは置換されていてもよい C 3— C 8シク口ァノレキノレである請求項 1〜 3のレ、ずれかに の化合物。
6. R 2が水素またはハロゲンである請求項 1〜 3のレ、ずれ力 4こ IBttの化^。
7. R2がハロゲンである請求項 1〜 3の 、ずれかに |5¾の化^。
8 · R 2が水素である請求項 1〜 3のレ、ずれかに の化^。
9. R3が置換されている C6— C 14ァリーノレ {C6— C 14ァリ一ノレの置換基としては、 ハロゲン、 一 CN、 一N02、 一G— R15、 -NR17C (=0) R19および一 S (O) mR 17からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R15、 R17、 R 19または Gは請求項 1に定義されているとおりであり ；^は0、 1または 2である } 、 觸換のへテロアリールまたは置換されてレ、るへテロアリールである請求項 1〜 8のレ、ずれ かに 15»の化合物。
10. R3が置換されている C 6— C 14ァリーノレ [C6— C 14ァリールの置 として は、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは、 単結合または一 C (0=) —であり ； R15は、 置換されてレ、てもよい C1一 C8アルキル、 »されてレヽてもよい C 3— C 8シクロアルキ ノレ、 置換されていてもよい C 6— C14ァリール、 されていてもよレ^ ¾素環、 置換され ていてもよいァリールアルキル、 置換されていてもよレ 素環アルキル、 一OR16または — NR17R18である } 、 -NRI7C (=0) R19、 一 NR 17 S 02R 18および一 S 02NR 21R22からなる群より ¾ される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R16、 R1 7、 R18、 R19、 R21または R22は、 請求項 1に定義されているとおりである] である請 求項 1〜 8のレ、ずれかに! ¾の化^ ¾
11. R 3が置換されている C 6— C 14ァリール [C6— C 14ァリ一ノレの ¾¾¾として は、 ハロゲン、 一 CN、 -G-R15 {Gは、 単結合であり ； R15は、 置換されていてもよ い C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ 雜、 されていてもよいァリ一ノレア ルキル、 置換されていてもよレ^ 素環アルキル、 一 OR16または一 NR17R18である } 、 — NR17C (=0) R19、 _NR17S02R18および一 S02NR21R22からなる群より選 択される 1個または 2個以上の基を挙げることができ、 R16、 R17、 R18、 R19、 R21ま たは R22は、 請求項 1に定義されているとおりである] である請求項:!〜 8のいずれかに |5¾の化合物。
12. R3が置換されている C 6— C14ァリ一ル [C 6— C14ァリーノレの «基として は、 ハロゲン、 一 CN、 および一 G— R15 {Gは、 一 C (0=) —であり ； R15は置換さ れていてもよい C 1一 C 8アルキル、 されていてもよい C 6— C 14ァリール、 一OR 16または一NR17R18でぁる} 力らなる群より される 1個または 2個以上の基を挙げ ることができ； R16、 R17または R18は、 請求項 1に定義されているとおりである] であ る請求項 1〜 8のレ、ずれかに ΪΞ«の化^ ¾
13. R 3が置換されている ¾式へテロァリーノレ 式へテロァリーノレの »Sとして は、 ハロゲン、 — CN、 — N02、 -G-R23, -NR2 C (=0) R25および— S02N R28R29からなる群より ¾ される 1個または 2個以上の基を挙げることができ；ここで R23、 R24、 R25、 R28、 R29または Gは、 請求項 1に定義されているとおりである] で ある請求項 1〜 8のレ、ずれかに «の化^)。
14. R 3が無置換の二環式へテロアリールである請求項 1〜 8のレ、ずれかに記載の化合物。
15. R4が水素、 ハロゲン、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていて もよい C 2—C 8アルケニルまたは されていてもよい C 3-C8シクロアルキルである 請求項 1〜1.4のレ、ずれかに |¾の化^。
16. R4が置換されていてもよい C 1—C 8アルキルである請求項:！〜 14のレ、ずれかに 記載の化^ ¾
17. R 4がメチノレである請求項 1〜； I 4のレヽずれかに «の化^。
18. R 4が水素である請求項 1〜 14のレヽずれかに 15¾の化^)。
19. R 5が置換されている C 1一 C 8アルキル、 されている C 3—C 8シクロァルキ ノレ、 β¾¾素環、 または置換されている複素環である請求項 1〜18のレ、ずれかに fBttの 化合物。
20. R 5が置換されている C 3— C 8シクロアルキル [C 3— C 8シクロアルキルの置換 基としては、 ハロゲン、 一CN、 =0、 されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換さ れていてもよい C 2— C 8アルケニル、 β¾されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 — OR35および一 NR36R37からなる群より される 1個または 2個以上の基を挙げる ことができ；ここで R35、 R 3 6および R 3 7からは、 請求項 1に定義されているとおりであ る] である請求項 1〜 1 8のいずれかに の化合物。
2 1 . R 5が置換されているシクロへキシル [シクロへキシルの置換基としては、 ハロゲン、 — CN、 =◦、 g¾されていてもよい C I— C 8アルキル、 されていてもよい C 2— C 8アルケニノレ、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 一 O R35および一NR3 6 R 3 7からなる群から^される 1個または 2個以上の基を挙げることができ；ここで R35、 R 36および R37は、 請求項 1に定義されているとおりである] である請求項 1〜： 1 8のい ずれかに の化 。
2 2. R 5が 4ーァミノーシク口へキシルである請求項：！〜 1 8のレヽずれかに記載の化合物。
2 3. R 5が β擁素環または置換されている複親 [複素環の置換基としては、 ノヽログ ン、 一 CN、 =0、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 2 —C 8ァノレケニノレ、 置換されていてもよい C 3—C 8シクロアルキル、 一OR35および一 NR44R45からなる群から il^される 1個または 2個以上の基を挙げることができ；ここ で R 3 5、 R44および R45は、 請求項 1に定義されているとおりである] である請求項；!〜 1 8のレヽずれかに |5¾の化合物。
2 4. R 5が無置換ピペリジン— 3—ィノレ、 無 8 ピペリジン一 4一イスレまたは無 ピロ リジン一 3—ィルである請求項 1〜 1 8のレ、ずれかに |5¾の化^。
2 5. R 5が置換されているピぺリジン一 3—ィノレ、 されているピぺリジン一 4—ィル または置換されてレ、るピロリジン一 3—ィノレである請求項 1〜 1 8のレ、ずれかに 15*の化合 物。
2 6. R 5が置換されているピぺリジン一 3—ィル、 置換されているピぺリジン一 4ーィル または置換されているピロリジン一 3—ィル [それらの置 «としては、 ハロゲン、 一CN、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 されていてもよい C 2—C 8ァルケ-ルぉ よび置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキルからなる群より される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] である請求項 1〜 1 8のレ、ずれかに |E«の化^;。
2 7. Yが— O—である請求項 1〜2 6のいずれかに ISttの化 。
2 8. Yが一 S—である請求項 1〜 2 6のレ、ずれ力に |E¾の化"^。
2 9 . R \ R 2および R4の全てが水素ではない請求項 1〜2 8のいずれかに |S¾の化合物。
3 0. R 1、 R 2および R4の全てが水素である請求項 1〜 2 8のレ、ずれかに |E¾の化^。
3 1 . 式 （I I一 2 0) で表わされる化^)：
Figure imgf000118_0001
式中、 R1— R5および Yは、 請求項 1に定義されているとおりであり ； R86は、 «され ていてもよい C 1—C 8アルキルまたは されていてもよいァリールアルキルである。
32. R1が水素である請求項 31に 15¾の化^。
33. R2が、 水素、 ハロゲン、 一 CN、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換 されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 一OR8 (R8は、 水素または TOされてい てもよい C1—C 8アルキルである） 、 — NR9R10 (R9および R10は、 同一または相違 していてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキルである） 、 一 C (= O) NR9R10 (R9および R10は、 同一または相違していてもよく、 水素、 置換されてい てもよい CI— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 識され ていてもよい C 6—C 14ァリ一ノレまたは されていてもよレ^ S素環である） 、 一NR9 C (=0) R12 (R9は、 水素または fi^されていてもよい C 1—C 8アルキルであり ； R 12は置換されてレヽてもよい C1一 C8アルキル、 されてレ、てもよい C 3— C 8シクロ アルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリ一ノレまたは置換されていてもよレ 素環 である） 、 一 NR9C (=0) OR13 (R9は水素または置換されていてもよい C 1一 C 8 アルキルであり ； R】3は、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていても よい C 3— C 8シクロアルキル、 されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換さ れていてもよ 素環である） 、 一 NR9C (=0) NR13R14 (R9および R13は、 同一 または相違していてもよく、 水素または置換されていてもよい C 1—C 8アルキノレであり ； R14は、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シ クロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換されていてもょレ 素環である） 、 一 NR9S02R13 (R9は、 水素または βされていてもよい C1一 C 8ァ ルキノレであり ； R13は、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換されていてもよ い C 3— C 8シクロアルキル、 置換されて 、てもよい C6— C14ァリ一ルまたは置換され ていてもよレ 素環である） または一 SR9 (R9は、 水素、 ffi^されていてもよい C 1— C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シクロアルキル、 置換されていてもよい C 6— C 14ァリールまたは置換されていてもよレ 雜である） である請求項 31に の 化合物。
34. R 1および R2が水素である請求項 31に請の化^ ¾
35. R3が、 置換されているフエニル [フエニルの としては、 ハロゲン、 一 CN、 — N02、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8シ クロアノレキノレ、 離されていてもよい C 6— C 14ァリール、 置換されていてもよレ^ t素環、 -OR16 (R16は、 水素、 置換されていてもよい C 1—C 8アルキル、 »されていても よいァリールアルキノレまたは置換されていてもよレ^ t素環アルキルである） 、 - R^R1 8 (R17および R18は、 同一または相違していてもよく、 水素または置換されていてもよい CI— C8アルキルである） および一 C (=0) NR17R18 (R17および R18は、 同一ま たは相違していてもよく、 水素、 置換されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 離されてい てもよい C3—C8アルキル、 置換されていてもよい C6— C14ァリ一ルまたは置換され ていてもよレ 素環である） 力 なる群より される 1個または 2個以上の基を挙げるこ とができる] 、 式へテロアリール、 されている二環式へテロァリーノレ [二環 式へテロァリールの置 としては、 ハロゲン、 一 CN、 一 N02、 置換されていてもよい C1—C8アルキル、 置換されていてもよい C 6— C14ァリール、 置換されていてもよい 複素環、 -OR16 (R16は、 水素、 »されていてもよい C 1一 C 8アルキル、 置換され ていてもよいァリ一ノレアルキルまたは ¾されていてもよレ 素環アルキルである） 、 一 N R17R18 (R 17および R 18は、 同一また ^違していてもよく、 水素または されてい てもよい C 1—C 8アルキルである） 、 一 NHC (=0) R19 (R19は、 置換されていて もよい CI— C8アルキル、 置換されていてもよい C 3— C 8アルキル、 置換されていても よい C6— C 14ァリールまたは置換されていてもよレ 素環である） および一 SR17 (R17は、 «されていてもよい C 1一 C 8アルキルである） からなる群より される 1個または 2個以上の基を挙げることができる] である請求項 31〜 34のレ、ずれかに言 fitt の化合物。
36. R4が水素、 メチルまたはェチルである請求項 31〜35のいずれかに記載の化合物。
37. R5が置換シクロへキシル [シクロへキシルの置^ ¾としては、 ノヽロゲン、 置換され ていてもよい C 1— C8アルキル、 一 OHおよび _NH2からなる群より選択される 1個ま たは 2個以上の基を挙げることができる] 、 素環または置換されている辦ロ複 素環 [複素環の置 ί¾¾としては、 ノヽロゲン、 されていてもよい CI— C8アルキル、 一 OHおよび一 NH2からなる群から される 1個または 2個以上の基を挙げることができ る] である請求項 31〜 36のレ、ずれかに |5¾の化^。
38. Yがー O—である請求項 31〜 37のレヽずれかに の化^。
39. Yがー S—である請求項 31〜 37の ヽずれかに!^の化^！。
40. 1 86が1 6 1： 1—ブチルまたはべンジルである請求項 31〜39のレ、ずれかに 15« の化合物。
41. R1が水素であり ； R2が水素であり ； R3が置換されているフエニル （フエエルの置 としては、 ハロゲン、 一 CN、 -OH, —OCH3、 一 OE t、 一 COOH力らなる群 より される 1個または 2個以上の基を挙げることができる） であり ； R 4が水素または _CH3であり ； R5が 4—アミノーシクロへキシルまたはピぺリジン一 3—ィルであり ； Yがー O—または一 S—であり； R86が t e r t一ブチルである請求項 31に «の化合 物。
42. 請求項 1に魏されている化^ i¾r ^有する MAPKAP-K 2媒介膝患の予 P細 または治«。
43. 疾患が、神経変 tt/神経^ P*« 呆を含む） 、炎症 ^患、 ¾«、 自己免 疾患、破纖骨轄、 糖尿病、 癌、虚血 鹧、 血管形成 w«、 飜質、 ,血 管新生、 喘息およびノまたは' 閉 SIMf^患 (COPD) である、 請求項 42に鐘の予
TOまたは治 。
44. 疾患が、 炎症職 ょひンまたは自己^ S«患である、 請求項 42に la¾の予防 剤または治療剤。
45. 疾患が、 自己免疫舰患である、 請求項 42に の予醜または治舰
46. 自己免疫性疾患が、 リウマチ性関節炎、 乾 ¾£、 強直性 炎、若年性リウマチ性関 節炎、 m ^疾患■片対宿 糖尿病またはクローン （Cr ohn) 病であ る、 請求項 45に !Ettの予 または治 Mo
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