JPWO2006016715A1 - ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体とそれらの医薬上許容される塩は、優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示す。従って、有効成分としてこの化合物を含む医薬品は、例えば炎症性疾患、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、癌および／または腫瘍成長などのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の治療または予防に有用であることが期待される。

Description

本発明は新規化合物、それらのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）阻害における使用、それらの医療における使用、および特にそれらの炎症性疾患、癌、血管新生、糖尿病および神経学的障害を包含する広く種々の疾患の予防および／または治療における使用に関する。本発明はまた、上記化合物の製造方法、これらの化合物を含有する組成物およびこのような組成物の製造方法を提供する。

プロテインキナーゼは、タンパク質中のヒドロキシル基のリン酸化を触媒する酵素の一族である。ヒトゲノムによりコードされる遺伝子の約２％は、プロテインキナーゼをコードするものと予想される。標的タンパク質上の特定のチロシン、セリン、またはスレオニン残基のリン酸化は、酵素活性の活性化または阻害、別種のタンパク質に対する結合部位の創生または遮断、細胞下局在化の変更またはタンパク質安定性の制御を包含する数種の様相でその機能を劇的に変えることができる。従って、プロテインキナーゼは、代謝、増殖、分化および生存を包含する広く種々の細胞プロセスの調節において重要である（Ｈｕｎｔｅｒ，Ｔ著、Ｃｅｌｌ，１９９５，８０，２２４−２３６）。プロテインキナーゼの作用を必要とすることが知られているかなりの相違する細胞機能の中で、数種は或る種の疾患に対する治療的介入の標的に相当する（Ｃｏｈｅｎ，Ｐ．著、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖ．Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃ．，２００２，１，３０９−３１５）。
数種の疾患が異常プロテインキナーゼ活性から発生するか、または異常プロテインキナーゼ活性を含むことは知られている。ヒトにおいて、プロテインチロシンキナーゼは、糖尿病、癌を包含する多くの疾患の発現に重要な役割を有することが知られており、また広く種々の先天的症候群に関連している（Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，Ｓ．Ｃ．著、Ｔｒｅｎｄｓ Ｇｅｎｅｔ．２０００，１６，２６５−２７１）。セリン／スレオニンキナーゼはまた、或る群の酵素に相当し、そのインヒビターはまた、癌、糖尿病および種々の炎症性疾患の治療に関連する（Ａｄａｍｓ，Ｊ．Ｌ．等著、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，３８，１−６０）。
細胞制御が影響を受ける主要なメカニズムの一つは、膜を横切る細胞外シグナル導入、続く細胞内生物化学的経路の調節を経る。タンパク質リン酸化は、その細胞内シグナルを分子から分子に伝播し、最終的に細胞応答をもたらす経路の一つに相当する。これらのシグナル伝播カスケードは、かなりのプロテインキナーゼおよびホスファターゼの存在により証明されるものとして調節され、またしばしば重複する。現時点で、多くの疾患および／または障害はキナーゼカスケードの分子成分における異常活性化または阻害のどちらかの結果であると信じられている。
従来、プロテインキナーゼの阻害にかかわる３種の潜在的メカニズムが同定されている。これらには、偽基質（ｐｓｅｕｄｏ−ｓｕｂｓｔｒａｔｅ）メカニズム、アデニン偽装（ａｄｅｎｉｎｅ ｍｉｍｅｔｉｃ）メカニズムおよび活性部位以外の表面を用いることによる不活性形態への酵素のロッキング（ｌｏｃｋｉｎｇ）が包含される（Ｔａｙｌｏｒ，Ｓ．Ｓ．著、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．１９９７，１，２１９−２２６）。現時点までに同定され／デザインされているインヒビターの大部分は、ＡＴＰ−結合部位で作用する。このようなＡＴＰ−競合性インヒビターは、それらのＡＴＰ−結合部位のより保存されていない領域を標的にする能力に基づいて選択性が示されている（Ｗａｎｇ，Ｚ．等著、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ １９９８，６，１１１７−１１２８）。
プロテインキナーゼのインヒビターである更なる化合物の提供が期待されている。
ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２（マイトジェン−活性化プロテインキナーゼ活性化プロテインキナーゼ２）は、セリン／スレオニンキナーゼであって、ストレス誘発ＭＡＰＫ経路におけるｐ３８キナーゼのすぐ下流で動作する（図１）。
このｐ３８キナーゼ経路は、熱衝撃、ＵＶ光、細菌型リポ多糖および炎症性サイトカインなどの種々のストレス関連細胞外刺激の伝播に関わっている。この経路の活性化は転写および開始因子のリン酸化をもたらし、細胞***、アポトーシス、培養細胞の浸潤および炎症応答に影響する（Ｍａｒｔｉｎ−Ｂｌａｎｃｏ著、Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ ２２，６３７−６４５）。
ｐ３８キナーゼそれ自体は、ＭＡＰＫＡＰキナーゼ以外の多くのプロテインキナーゼ、例えばＭｎｋｌ／２、ＰＲＡＫおよびＭＳＫ１を活性化する（図１）。これらの標的の大部分の特異的および／または重複機能は、いまだに解明されていない。この経路は、新規抗炎症薬の発見に特に重要である。この経路に介入する従来の戦略には、ｐ３８キナーゼの選択的インヒビターの開発が包含される。このようなインヒビターは、慢性炎症の細胞モデルおよび動物モデルの両方における炎症性サイトカイン産生の抑制に有効である（Ｌｅｅ等著、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ４７，１８５−２０１（２０００））。ｐ３８キナーゼノックアウトマウスは、胚性致死（ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｌｅｔｈａｌ）である。また、このような胚から誘導される細胞は、基本的細胞応答に多くの異常が証明されている。これらの発見は、ｐ３８キナーゼインヒビターによる長期間治療には注意を払わなければならないことを示している。
抗炎症薬の開発にかかわるもう一つの戦略は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のレベルにおけるこの経路の阻害である。ヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、そのＮ−末端に２個のプロリンに富む領域を有し、引き続いてキナーゼ領域およびＣ−末端調節領域を有する。このキナーゼは、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ３および−Ｋ４を除くその他のセリン／スレオニンキナーゼに対し低い相同性を有する。このＣ−末端調節領域は、二部構成核限局化シグナルおよび核輸送シグナルを含有する。不活性型ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の結晶構造は解明されている（Ｍｅｎｇ，Ｗ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，３７４０１−３７４０５（２００２））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のｐ３８による活性化は、スレオニン残基２２２および３３４の選択的リン酸化により生じる（Ｓｔｏｋｏｅ等著、ＥＭＢＯ Ｊ．１１，３９８５−３９９４（１９９２））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、基質の結合を阻止しやすいそのＣ−末端領域内に位置する両親媒性α−ヘリックスモチーフを有する。そのモチーフを再配置し、それにより触媒活性の増強を得るために、ｐ３８キナーゼによる二重リン酸化が提案されている（Ｙｏｕ−Ｌｉ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０，２０２−２０６（１９９５））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、無刺激細胞の核に存在し、細胞が刺激されると、細胞質に移動する。このキナーゼは、多くの核転写因子、ならびに細胞質タンパク質、例えば熱ショックタンパク質および５−リポキシゲナーゼをリン酸化することが知られている（Ｓｔｏｋｏｅ等著、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ．３１３，３０７−３１３（１９９２））、Ｗｅｒｚ等著、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９７，５２６１−５２６６（２０００））、Ｈｅｉｎｄｅｎｒｅｉｃｈ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７４，１４４３４−１４４４３（１９９９））、Ｔａｎ等著、ＥＭＢＯ Ｊ．１５，４６２９−４６４２（１９９６））、Ｎｅｕｆｅｌｄ著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７５，２０２３９−２０２４２（２０００））。このような基質は全部が、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２による効果的なリン酸化に必要な独特のアミノ酸モチーフ（ＸＸ−Ｈｙｄ−ＸＲＸＸＳＸＸ、ここでＨｙｄは嵩高の疎水性残基である）を含有する（Ｓｔｏｋｏｅ等著、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２９６，８４３−８４９（１９９３））。
現時点で、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、特別の機能が同定されている唯一のｐ３８キナーゼ基質である。炎症応答の仲介におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の特別の役割は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損マウス（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２^−／−）の表現型により強力に示されている（Ｋｏｔｌｙａｒｏｖ等著、Ｎａｔｕｒｅ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１，９４−９７（１９９９））。このマウスは生存することができ、また炎症応答性が格別に減弱している以外は正常である。最近になって、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２欠損が虚血性脳損傷からの著しい神経保護をもたらすことが証明された（Ｗａｎｇ等著、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７７，４３９６８−４３９７２（２９００２））。ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、重要な炎症性サイトカイン ｍＲＮＡの翻訳および／または安定性を調節するものと信じられている。これは、これらのサイトカインの未翻訳領域内に見出されるＡＵに富む配列に結合するタンパク質のリン酸化により機能するものと考えられる。これらのタンパク質の同定は現在、進行中である。
従って、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２は、炎症応答の摂動に対するストレス誘発キナーゼカスケードにおける治療（介入）ポイントである。

上記目的の達成に対するかなり多くの精励な研究の結果として、本発明者等は、下記式（Ｉ）で表わされる新規ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体およびそれらの医薬上許容される塩が優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示すことを発見し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、以下の態様を提供する：
（１） 式（Ｉ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体：

式中、
Ｒ^１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^７［Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ^７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキルまたは−ＯＣＨ_３である）、−Ｒ^１１（Ｒ^１１は、置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和複素環である）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである；ただしＲ^７が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは単結合ではない］、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１２は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、または置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＳＲ^９（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^９（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりである。ｎは１または２である。）であり；
Ｒ^３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１８Ｒ^２０（Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（Ｒ^２１およびＲ^２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^２３は、Ｒ^１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２５は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^２６Ｒ^２７（Ｒ^２４、Ｒ^２６およびＲ^２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４ＳＯ_２Ｒ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２８およびＲ^２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、これらの環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＳＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；およびＲ^３２は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^３１Ｒ^３３（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ^３０ＳＯ_２Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）であり；
Ｒ^５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^３４｛Ｇは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^３４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３５（Ｒ^３５は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３６およびＲ^３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９（Ｒ^３８は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^３９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４０Ｒ^４１（Ｒ^３８、Ｒ^４０およびＲ^４１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、および−ＮＲ^３８ＳＯ_２Ｒ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^４２｛Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^４２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^４３（Ｒ^４３は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^４４Ｒ^４５（Ｒ^４４およびＲ^４５は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４７（Ｒ^４６は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^４７は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４８Ｒ^４９（Ｒ^４６、Ｒ^４８およびＲ^４９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ^４６ＳＯ_２Ｒ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である；
ただし、Ｒ^５は、無置換または（１個もしくは２個以上のフェニルもしくはハロゲン）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルではない。
（２） Ｒ^１が水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである、（１）に記載の化合物。
（３） Ｒ^１が水素である（１）に記載の化合物。
（４） Ｒ^２が水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８のシクロアルキルである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（５） Ｒ^２が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（６） Ｒ^２が水素またはハロゲンである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（７） Ｒ^２がハロゲンである（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（８） Ｒ^２が水素である（１）〜（３）のいずれかに記載の化合物。
（９） Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール｛Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＧは（１）に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である｝、非置換のヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１０） Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１またはＲ^２２は、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１１） Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合であり；Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１またはＲ^２２は、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１２） Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、および−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；Ｒ^１６、Ｒ^１７またはＲ^１８は、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１３） Ｒ^３が置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^２３、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２８、Ｒ^２９またはＧは、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１４） Ｒ^３が無置換の二環式ヘテロアリールである（１）〜（８）のいずれかに記載の化合物。
（１５） Ｒ^４が水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物。
（１６） Ｒ^４が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物。
（１７） Ｒ^４がメチルである（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物。
（１８） Ｒ^４が水素である（１）〜（１４）のいずれかに記載の化合物。
（１９） Ｒ^５が置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換複素環、または置換されている複素環である（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２０） Ｒ^５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^３６Ｒ^３７からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７からは、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２１） Ｒ^５が置換されているシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^３６Ｒ^３７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７は、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２２） Ｒ^５が４−アミノ−シクロヘキシルである（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２３） Ｒ^５が無置換複素環または置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^４４Ｒ^４５からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^４４およびＲ^４５は、（１）に定義されているとおりである］である（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２４） Ｒ^５が無置換ピペリジン−３−イル、無置換ピペリジン−４−イルまたは無置換ピロリジン−３−イルである（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２５） Ｒ^５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イルである（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２６） Ｒ^５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イル［それらの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（１）〜（１８）のいずれかに記載の化合物。
（２７） Ｙが−Ｏ−である（１）〜（２６）のいずれかに記載の化合物。
（２８） Ｙが−Ｓ−である（１）〜（２６）のいずれかに記載の化合物。
（２９） Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の全てが水素ではない（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
（３０） Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の全てが水素である（１）〜（２８）のいずれかに記載の化合物。
（３１） 式（ＩＩ−２０）で表わされる化合物：

式中、Ｒ^１−Ｒ^５およびＹは、（１）に定義されているとおりであり；Ｒ^８６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。
（３２） Ｒ^１が水素である（３１）に記載の化合物。
（３３） Ｒ^２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３（Ｒ^９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＳＲ^９（Ｒ^９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である（３１）に記載の化合物。
（３４） Ｒ^１およびＲ^２が水素である（３１）に記載の化合物。
（３５） Ｒ^３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ^１７（Ｒ^１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（３１）〜（３４）のいずれかに記載の化合物。
（３６） Ｒ^４が水素、メチルまたはエチルである（３１）〜（３５）のいずれかに記載の化合物。
（３７） Ｒ^５が置換シクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である（３１）〜（３６）のいずれかに記載の化合物。
（３８） Ｙが−Ｏ−である（３１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物。
（３９） Ｙが−Ｓ−である（３１）〜（３７）のいずれかに記載の化合物。
（４０） Ｒ^８６がｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである（３１）〜（３９）のいずれかに記載の化合物。
（４１） Ｒ^１が水素であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、１個または２個以上のハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される基を挙げることができる）であり；Ｒ^４が水素または−ＣＨ_３であり；Ｒ^５が４−アミノ−シクロヘキシルまたはピペリジン−３−イルであり；Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ^８６がｔｅｒｔ−ブチルである（３１）に記載の化合物。
（４２） （１）〜（３０）のいずれかに定義されているとおりの化合物を、医薬上で許容される担体、稀釈剤または賦形剤と組合せて含有する組成物。
（４３） （１）〜（３０）のいずれかに記載の化合物を含有するＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤。
（４４） （１）〜（３０）のいずれかに記載の化合物を含有するＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の予防剤または治療剤。
（４５） 疾患が、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、（４４）に記載の予防剤または治療剤。
（４６） 疾患が、炎症性疾患および／または自己免疫性疾患である、（４４）に記載の予防剤または治療剤。
（４７） 疾患が、自己免疫性疾患である、（４４）に記載の予防剤または治療剤。
（４８） 自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、疾患移殖片対宿主疾患、糖尿病またはクローン（Ｃｒｏｈｎ）病である、（４７）に記載の予防剤または治療剤。

第１図は、ｐ３８ＭＡＰＫカスケードを示す図である。第２〜８図は、式（Ｉ）で表わされる化合物の一般的な合成方法を示す図である。

第一の態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体を提供する：

式中、
Ｒ^１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^７［Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ^７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキルまたは−ＯＣＨ_３である）、−Ｒ^１１（Ｒ^１１は、置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和複素環である）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである；ただしＲ^７が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは結合ではない］、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１２は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＳＲ^９（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりである）であり；
Ｒ^３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１８Ｒ^２０（Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（Ｒ^２１およびＲ^２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^２３は、Ｒ^１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２５は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^２６Ｒ^２７（Ｒ^２４、Ｒ^２６およびＲ^２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４ＳＯ_２Ｒ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２８およびＲ^２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
Ｒ^４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＳＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；およびＲ^３２は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^３１Ｒ^３３（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ^３０ＳＯ_２Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）であり；
Ｒ^５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^３４｛Ｇは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^３４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３５（Ｒ^３５は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３６およびＲ^３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９（Ｒ^３８は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^３９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４０Ｒ^４１（Ｒ^３８、Ｒ^４０およびＲ^４１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、および−ＮＲ^３８ＳＯ_２Ｒ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^４２｛Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^４２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^４３（Ｒ^４３は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^４４Ｒ^４５（Ｒ^４４およびＲ^４５は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４７（Ｒ^４６は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^４７は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４８Ｒ^４９（Ｒ^４６、Ｒ^４８およびＲ^４９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ^４６ＳＯ_２Ｒ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニル；
Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である；
ただし、Ｒ^５は、無置換または（１個もしくは２個以上のフェニルもしくはハロゲン）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルではない。
本発明の目的にかかわり、「アルキル」は炭素原子１〜８個を有する直鎖状または分枝鎖状アルキル基の両方を表わし、これらに制限されないものとして、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソメンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、２−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、２−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、１，１−ジメチルペンチル、６−メチルヘプチルおよびｎ−オクチルを包含する。
「シクロアルキル」の用語は、炭素原子３〜８個を有するシクロアルキル基を意味し、これらに制限されないものとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
「アルケニル」の用語は、炭素原子２〜８個を有し、１個または２個以上の炭素−炭素二重結合を含有する直鎖状、分枝鎖状または環構造のアルケニル基を意味し、これらに制限されないものとして、ビニル、アリル、イソプロペニル、１−プロペニル、２−ブテニル、１−ブテニル、２−メチル−１−プロペニル、２−メチル−３−ペンテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−１−ペンテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、２−シクロペンテニル、２−シクロヘキセニル、２−ヘプテニル、２−オクテニル、３−シクロペンテニル、１，３−ブタジエニルおよび１，５−ヘキサジエニルを包含する。これらの基がシスおよびトランス幾何異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
「アルキニル」の用語は、炭素原子２〜８個を有し、１個または２個以上の炭素−炭素三重結合を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキニル基を表わし、これらに制限されないものとして、エチニル、２−プロピニル、１−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ヘキシニル、３−メチル−１−ブチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−ペンチニル、２−ペンチニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、１−メチル−３−ペンチニル、１−メチル−３−ヘキシニル、２−ヘプチニルおよび２−オクチニルを包含する。
「アリール」は、６〜１０員環からなる芳香族炭化水素の１個の環、または１個または２個以上の飽和または不飽和環に縮合している６〜１０員環の芳香族炭化水素を意味し、これらに制限されないものとして、フェニル、ナフチル、アントラセニル、５−インダニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチルを包含する。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の芳香族複素環、または１個または２個以上の飽和または不飽和環に縮合している５〜１０員環の芳香族複素環を意味する。ヘテロアリールの例は、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジンおよびフェノキサジンを包含する。
「二環式ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜１０員環の芳香族複素環が、１個の５〜１０員環の飽和または不飽和環に縮合している芳香族複素環を意味する。二環式ヘテロアリールの例は、これらに制限されないものとして、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジンおよびフェノキサジンを包含する。
「飽和複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環の飽和環、または１個または２個以上の飽和環に縮合している３〜１０員環の飽和環を意味する；飽和複素環は充分に飽和されている。飽和複素環の例は、これらに制限されないものとして、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジンおよびキヌクリジンを包含する。
「複素環」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する３〜１０員環の環系を意味する。この複素環系は、１個の環からなるか、または１個または２個以上の飽和または不飽和環に縮合していてもよい；複素環は、充分に飽和されていてもよく、部分的に飽和されていてもよく、または不飽和であることができ、これらに制限されないものとして、ヘテロアリールおよび飽和複素環を包含する。複素環は、１個または２個の−（Ｃ＝Ｏ）−または−（Ｃ＝Ｓ）−を含有することができる。複素環の例は、これらに制限されないものとして、フラン、チオフェン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、オキサゾール、オキサゾリジン、イソオキサゾリジン、チアゾール、チアゾリジン、イソチアゾール、イソチアゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、トリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、ピラン、テトラヒドロピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、クロマン、イソクロマン、キノリン、デカヒドロキノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、プテリジン、アゼチジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ホモピペリジン、ピペラジン、ホモピペラジン、インドリン、イソインドリン、フェノキサジン、フェノジン、フェノチアジン、キヌクリジン、アクリジン、カルバゾール、シンノリン、ジオキサン、ジオキソラン、ジチアン、ジチアジン、ジチアゾール、ジチオラン、インドリジン、インダゾール、イソインドール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサチアゾール、オキサチアゾリジン、オキサジン、オキサジアジン、フタラジン、キノリジン、テトラヒドロフラン、テトラジン、チアジアジン、チアトリアゾール、チアジン、チアナフタレン、トリアジン、１，３−ジオキサン、２，５−ジヒドロフラン、オキサゾリン、トリチアン、ピペリジン−２−オン、３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン、ｅｐｓｉｌｏｎ−カプロラクタム、２−フラノン、２−ピロリドン、テトラヒドロ−３Ｈ−ピラゾール−３−オン、ピペラジン−２−オン、クマリン、テトラヒドロ−２−ピリミジノン、グルタルイミドおよびモルホリン−３，５−ジオンを包含する。
本明細書で用いられている「アリールアルキル」は、アリール基とアルキル基との組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、ベンジル、フェネチル、（２−ナフチル）−メチル、３−フェニルプロピル、４−フェニルブチルおよび５−（１−ナフチル）ペンチルを包含する。
「複素環アルキル」は、複素環とアルキルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、３−フリルメチル、３−チエニルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−モルホリノエチル、２−ピペリジノエチル、２−（４−ピリジル）−エチル、３−（１−ピペラジニル）−プロピル、３−（２−チエニル）−プロピルおよび２−（１−イミダゾール）エチルを包含する。
「アリールアルケニル」は、アリールとアルケニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、スチリル、シンナミルおよび４−フェニル−２−ブテニルを包含する。これらがシスおよびトランス幾何異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
本明細書で用いられている「複素環アルケニル」は、複素環とアルケニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、（３−ピリジル）ビニル、３−（３−チエニル）プロペン−２−イル、３−（４−モルホリニル）−１−プロペニルおよび４−（１−ピペリジル）−２−ブテニルを包含する。これらがシスおよびトランス幾何異性体を有する場合、両方の異性体が包含される。
本明細書で用いられている「アリールアルキニル」は、アリールとアルキニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、フェニルエチニルおよび４−フェニル−２−ブチニルを包含する。
本明細書で用いられている「複素環アルキニル」は、複素環とアルキニルとの組合せを包含する基である。その例は、これらに制限されないものとして、４−（４−ピリジル）−２−ブチニルおよび５−（１−ピペラジニル）−２−ペンチニルを包含する。
ハロゲンは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
本発明の化合物において、特に指定の無い場合の適当な置換基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^５０｛Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ^５０は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^５１または−ＮＲ^５２Ｒ^５３である｝、−ＮＲ^５４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^５５、−ＮＲ^５４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^５５（ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^５４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^５５Ｒ^５６（ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^５４ＳＯ_２Ｒ^５５、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^５４、−ＳＲ^５４または−ＳＯ_２ＮＲ^５４Ｒ^５５を包含する；
この場合、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^５６、−ＮＲ^５７Ｒ^５８、−ＮＲ^５９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６０、−ＣＯＯＲ^５９、−ＣＯＮＲ^５９Ｒ^６０および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^５９からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^６１、−ＮＲ^６２Ｒ^６３、−ＮＲ^６４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^６５、−ＣＯＯＲ^６４、−ＣＯＮＲ^６４Ｒ^６５および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６４からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^６６、−ＮＲ^６７Ｒ^６８、−ＮＲ^６９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７０、−ＣＯＯＲ^６９、−ＣＯＮＲ^６９Ｒ^７０および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^６９からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^７１、−ＮＲ^７２Ｒ^７３、−ＮＲ^７４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^７５、−ＣＯＯＲ^７４、−ＣＯＮＲ^７４Ｒ^７５および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^７４からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルを意味する；
この場合、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^７６、−ＮＲ^７７Ｒ^７８、−ＮＲ^７９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８０、−ＣＯＯＲ^７９、−ＣＯＮＲ^７９Ｒ^８０および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^７９からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールを意味する；
この場合、置換されていてもよい複素環は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、複素環、−ＯＲ^８１、−ＮＲ^８２Ｒ^８３、−ＮＲ^８４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^８５、−ＣＯＯＲ^８４、−ＣＯＮＲ^８４Ｒ^８５および−Ｓ（＝Ｏ）_ｍＲ^８４からなる群から選ばれる１個または２個以上の基により置換されていてもよい複素環を意味する；
Ｒ^５１−Ｒ^８５は、同一または相違していてもよく、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１４アリール、複素環、アリールアルキルまたは複素環アルキルである；ｍ＝０、１または２である。
Ｒ^１は好ましくは、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルである。さらに好ましいＲ^１は水素である。
Ｒ^２は好ましくは、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３（Ｒ^９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、またはＳＲ^９（Ｒ^９は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）から選択される。
さらに好ましいＲ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである。さらにまた、Ｒ^２は水素であることが好ましい。
Ｒ^３は好ましくは、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１７は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７（Ｒ^１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０または２である）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは、単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^２３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^２５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルであり；ｍは、０または２である）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８、Ｒ^２９は、（１）に定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］から選択される。
Ｒ^３はさらに好ましくは、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは（１）に定義されているとおりであり；Ｒ^１５は（１）に定義されているとおりである｝］、無置換複素環、および置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは（１）に定義されているとおりであり；Ｒ^２３は（１）に定義されているとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４、Ｒ^２５は、（１）に定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は（１）に定義されたとおりであり；ｍは（１）に定義されたとおりである）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８、Ｒ^２９は、（１）に定義されているとおりである）から１個または２個以上の基が選択される］から１個または２個以上の基が選択される。
Ｒ^３はさらにまた好ましくは、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは（１）に定義されているとおりであり；Ｒ^１５は（１）に定義されているとおりである｝からなる群から１個または２個以上の基が選択される］、無置換ヘテロアリール、および置換されているヘテロアリール［置換ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは（１）に定義されたとおりであり；Ｒ^２３は（１）に定義されたとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４、Ｒ^２５は（１）に定義されたとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は（１）に定義されたとおりであり；ｍは（１）に定義されたとおりである）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８、Ｒ^２９は（１）の定義に同じである）からなる群から１個または２個以上の基が選択される。］である。
これらのなかでも、Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリールである場合に、Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としてより好ましくは、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合または−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８、および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２は（１）の定義に同じである）からなる群から１個または２個以上の基が選択される。
またさらに好ましくは、Ｒ^３は置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８、および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１、Ｒ^２２は（１）の定義に同じである）からなる群から１個または２個以上の基が選択される］か、あるいはＲ^３は置換されているアリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝（Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８は（１）の定義に同じである）からなる群から１個または２個以上の基が選択される］である。
この場合において置換されているＣ６−Ｃ１４アリールとしては、置換されているフェニル｛フェニルの置換基としては、Ｒ^１５（Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールである）、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は（１）の定義に同じである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１７、Ｒ^１９は（１）の定義に同じである）、および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７、Ｒ^１８は（１）の定義に同じである）からなる群から１個または２個以上の基が選択される｝がより好ましく、具体的には４−エトキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル、４−（２−イソプロポキシエトキシ）フェニル、４−（２−シクロヘキシルエトキシ）フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル、４−（２−モルホリノエチル）フェニル、４−（２−ピリジルメトキシ）フェニル、４−｛２−（２−ピリジル）エトキシ｝フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ−メチルカルバモイル）フェニル、４−｛Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）カルバモイル｝フェニル、３−｛Ｎ−（２−メチルチオ）エチルカルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（２−メチルチオ）エチルカルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）カルバモイル｝フェニル、４−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ−シクロペンチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ−シクロヘキシルメチルカルバモイル）フェニル、４−（Ｎ−テトラヒドロフルフリルカルバモイル）フェニル、４−｛Ｎ−（３−ピリジルメチル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（４−ピリジルメチル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（４−メトキシフェニル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（４−フルオロフェニル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバモイル｝フェニル、４−［Ｎ−｛２−（１−ピロリジニル）エチル｝カルバモイル］フェニル、４−｛Ｎ−（カルバモイルメチル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（４−インドリル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（５−インドリル）カルバモイル｝フェニル、４−｛Ｎ−（６−インドリル）カルバモイル｝フェニル、４−アセタミドフェニル、４−メトキシアセタミドフェニル、４−（３−メチルチオプロピオニル）アミノフェニル、４−（４−メトキシベンゾイルアミノ）フェニル、４−（４−シアノベンゾイルアミノ）フェニル、４−（３−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル、４−（４−ピリジンカルボニルアミノ）フェニル等が挙げられる。またさらに好ましくは、４−エトキシフェニル、４−（２−メトキシエトキシ）フェニル等が挙げられる。
また、Ｒ^３が無置換ヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである場合に、ヘテロアリールとして好ましくは、無置換二環性ヘテロアリールまたは置換二環性ヘテロアリール［二環性ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは（１）に定義されたとおりであり；Ｒ^２３は（１）に定義されたとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４、Ｒ^２５は（１）に定義されたとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は（１）に定義されたとおりであり；ｍは（１）に定義されたとおりである）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８、Ｒ^２９は（１）の定義に同じである）から選ばれる１個または２個以上の基である］である。
またさらに好ましくは、Ｒ^３は無置換二環性ヘテロアリールまたは置換されている二環性ヘテロアリール｛二環性ヘテロアリールの置換基としては、Ｒ^２３（Ｒ^２３は（１）に定義されたとおりである）および−ＳＲ^２４（Ｒ^２４は（１）に定義されたとおりである）である｝である。
この場合において二環性ヘテロアリールとしては、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイミダゾリル、インドール、１Ｈ−インダゾリル、インドリニルがより好ましく、具体的にはベンズオキサゾール−６−イル、２−メチルベンズオキサゾール−５−イル、２−メチルベンズオキサゾール−６−イル、２−メチルベンズチアゾール−５−イル、２−メチルベンズチアゾール−６−イル、２−メチルチオベンズチアゾール−６−イル、２−イソプロピルチオベンズチアゾール−６−イル、２−（２−メトキシエチル）ベンズチアゾール−６−イル、１−メチルベンズイミダゾール−５−イル、１−メチルインドール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）インドール−５−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１−メチル−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−（２−メチルチオエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル、１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−インダゾール−５−イル、２−オキソ−５−インドリニル等が挙げられる。またさらに好ましくは、２−メチルベンズオキサゾール−６−イル、２−メチルベンズチアゾール−６−イル、２−メチルチオベンズチアゾール−６−イル等が挙げられる。
Ｒ^４は好ましくは、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、および置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルから選択される。さらに好ましくは、Ｒ^４は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、またさらに好ましくはＲ^４は、水素、メチルまたはエチルである。
Ｒ^５は好ましくは、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、（１）に記載されているものを挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、（１）に記載されているものを挙げることができる］である。
より好ましくはＲ^５は、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^３４｛Ｇは単結合であり；Ｒ^３４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−ＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３６およびＲ^３７は、（１）に定義されているとおりである）｝からなる群から選択される１個または２個以上の基である。］、無置換複素環、置換されている複素環｛複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルおよび−ＮＲ^４４Ｒ^４５（Ｒ^４４およびＲ^４５は、（１）に定義されているとおりである）からなる群より選択される１個または２個以上のものを挙げることができる｝である。
またより好ましくはＲ^５は、置換されているシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^３４｛Ｇは単結合であり；Ｒ^３４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルまたは−ＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３６およびＲ^３７は、（１）に定義されているとおりである）｝からなる群より選択される１個または２個以上のものを挙げることができる］、無置換ピペリジル、置換されているピペリジル（ピペリジルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、および置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基を挙げることができる）、無置換ピロリジニル、置換されているピロリジニル（ピロリジニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、および置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群から選ばれる１個または２個以上の置換基を挙げることができる）である。
さらにまた前記Ｒ^５は、４−アミノ−シクロヘキシル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピロリジン−３−イルが好ましい。
Ｙは好ましくは−Ｏ−である。
本発明による式（Ｉ）中に存在するＲ^１−Ｒ^５およびＹの好適例として挙げられている基の好適組合せとして、上述した各基の好ましい基の組合せの他、下記組合せ１）〜１０）を挙げることができる。
１）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール基または置換されていてもよい複素環により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［ここで、Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、および−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］であり；Ｒ^４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
２）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は−ＯＲ^８７により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール基であり（ここで、Ｒ^８７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）［Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、および−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ^４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
３）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は−Ｇ−Ｒ^１５により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり｛ここで、Ｇは−（ＣＯ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^８７（Ｒ^８７は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ^８８Ｒ^８９（Ｒ^８８およびＲ^８９は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）である｝［ここで、Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、−置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ^４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
４）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は無置換二環式ヘテロアリールまたは置換されている二環式ヘテロアリールであり［この場合、二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^１９（Ｒ^１９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ^１７（Ｒ^１７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、Ｒ^４は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
５）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり［ここで、Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、および−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
６）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^３は−ＯＲ^８７（Ｒ^８７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）により置換されているＣ６−Ｃ１４アリール基であり［ここで、Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、および−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はシクロヘキシル［この場合、シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
７）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はＦであり、Ｒ^３は−Ｇ−Ｒ^１５により置換されているＣ６−Ｃ１４アリールであり｛ここで、Ｇは−（ＣＯ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^８７（Ｒ^８７は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）または−ＮＲ^８８Ｒ^８９（Ｒ^８８およびＲ^８９は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である｝［Ｒ^３としてのＣ６−Ｃ１４アリール基は、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、および−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基により置換されていてもよい］、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
８）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^３は無置換二環式ヘテロアリールまたは置換されている二環式ヘテロアリールであり［この場合、二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨ（ＣＯ）Ｒ^１９（Ｒ^１９は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ^１７（Ｒ^１７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、Ｒ^４は水素であり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
９）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２は水素であり、Ｒ^３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ^４は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
１０）式（Ｉ）において、Ｒ^１は水素であり、Ｒ^２はハロゲンであり、Ｒ^３は置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールであり、Ｒ^４は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ^５はシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］であり、およびＹは−Ｏ−である。
第一の態様の化合物は、式（Ｉ）で表わされる化合物の塩として、好ましくは医薬上許容される塩として提供することができる。これらの化合物の医薬上許容される塩の例は、有機酸、例えば酢酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、安息香酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、およびｐ−トルエンスルホン酸、鉱酸、例えば塩酸および硫酸などから誘導される塩、および塩基、例えば有機塩基および無機塩基から誘導される塩を包含し、これによりメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、塩酸塩および硫酸塩などがそれぞれ得られる。
本発明による化合物の塩の形成に好適な無機塩基の例は、アンモニア、リチウム、ナトリウム、カルシウム、カリウム、アルミニウム、鉄、マグネシウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩および重炭酸塩などを包含する。塩はまた、好適な有機塩基を用いて形成することができる。このような本発明による化合物との医薬上許容される塩の形成に好適な塩基は、無毒性で、塩を形成するのに充分な強さを有する有機塩基を包含する。このような有機塩基は当該技術分野ですでに周知であり、アミノ酸、例えばアルギニンおよびリジン；モノ−、ジ−またはトリヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミン）；コリン；モノ−、ジ−およびトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミンおよびトリメチルアミン）；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；トリ（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどを包含する。
塩は、当該技術分野で周知の方法を用い、慣用の方法で製造してよい。上記塩基性化合物の酸付加塩は、本発明による塩基性化合物を所望の酸を含有する水性またはアルコール性溶液、もしくはその他の好適な溶媒中に溶解することによって製造することができる。本発明による化合物が酸性官能性基を含有する場合、これらの化合物の塩基塩は、当該化合物を好適な塩基と反応させることによって製造することができる。酸塩また塩基塩は、直接に分離することができ、または溶液の濃縮、例えば減圧下で溶媒を除去することによって得ることができる。本発明による化合物はまた、溶媒和物または水和物の形態で存在することもできる。
本発明はまた、上記化合物のプロドラッグ、例えばそのエステルまたはアミドにまで拡大される。プロドラッグは生理学的条件下に、または溶媒分解によって、本発明による化合物に、または本発明による化合物の医薬上許容される塩に変換することができるいずれかの化合物である。プロドラッグは、対象に投与された時点では不活性であるが、インビボで本発明による活性化合物に変換することができる。
本発明による化合物は、１個または２個以上の不斉炭素原子を含有することができ、ラセミ体および光学活性形態で存在することができる。本発明による化合物はトランスまたはシス形態で存在することができる。本発明の第一の態様は、これらの化合物の全部を包含する。
上記式（Ｉ）で表わされる化合物の特定例として、下記の表Ａに記載されている化合物を挙げることができる。

第二の態様において、本発明は式（Ｉ）で表わされる化合物用の合成中間体として有用である式（ＩＩ−２０）で表わされる化合物を提供する：
１）式（ＩＩ−２０）で表わされる化合物：

式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、請求項１について定義されているとおりであり；Ｒ^８６は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである；
Ｒ^８６は好ましくは、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。
上記式（Ｉ）で表わされるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体は、下記式（ＸＩ）により表わされる互変異性体として存在する：

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５およびＹは、上記式（Ｉ）について定義されているとおりである）
これらの互変異性体はまた、本発明の範囲内に包含される。
第三の態様において、本発明は式（ＩＩ）、（ＩＩ−０２）、（Ｉ−０１）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＩＩ−０５）、（ＩＩ−０７）、（ＩＩ−０９）、（ＩＩ−１８）、（Ｖ−０１）、（Ｖ−０２）、（ＩＩ−１１）、（ＩＩ−１３）、（ＩＩ−１５）、（ＩＩ−０３）、（Ｖ−０３）、（ＩＶ−０３）、（Ｉ−０４）、または（Ｖ−０６）で表わされる化合物を下記のとおりに反応させることによって本発明による化合物を製造する方法を提供する（各式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^３６、Ｒ^３７、Ｒ^４４、Ｒ^４５およびＹは、上記定義のとおりであり、Ｒ^６は上記（１）において「置換複素環」として定義されている複素環の置換基であり、「Ｃｂｚ」、「Ｂｏｃ」、および「Ａｃ」はそれぞれ「ベンジルオキシカルボニル基」、「ｔ−ブトキシカルボニル基」および「アセチル基」である）：
１） 式（ＩＩ）で表わされる化合物を、当該化合物のｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去するために、酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸と反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されている）、ＹはＯまたはＳをあらわす：

２） 式（ＩＩ−０２）で表わされる化合物を、当該化合物のカーボネート基を除去するために、ヨウ化トリメチルシリルと反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されている）：

３） 式（Ｉ−０１）で表わされる化合物を、当該化合物のベンジルオキシカルボニル基を除去するために、パラジウム−炭素の存在下、水素と反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されている）：

４） 式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、アルコキサイドまたはチオラート（アルコールまたはチオールと、水酸化ナトリウム）と反応させる：

５） 式（ＩＩＩ）で表わされる化合物を、キサントゲン酸塩と反応させ、次いで加水分解する：

６） 式（ＩＶ）で表わされる化合物を、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルと反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されている）：

７） 式（Ｖ）で表わされる化合物を、塩基、例えばトリエチルアミンまたは水素化ナトリウムの存在下に、式Ｒ^３ＮＨ_２またはＲ^３ＮＨＡｃで表わされる化合物と反応させる：

８） 式（ＶＩ）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リンまたはフェニルホスホン酸ジクロライドと反応させる（この例は、ＵＳ３９０７７９９（ＣＡ１９７５，８４，４９９８ｐ）、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，２９６、Ｍｏｎａｔｓｈ Ｃｈｅｍ．１９８６，１１７，１３０５に記載されている）：

９） 式（ＶＩＩ）で表わされる化合物を、式Ｒ^４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_３）_２またはＲ^４ＣＨ（ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３）_２で表わされる化合物と反応させる（この例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，２９６およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７７，２０，２９６に記載されている）：

１０） 式（ＩＩ−０５）で表わされる化合物を、光延反応条件下に、縮合剤、例えばアゾジカルボン酸ジイソプロピルおよびポリマー樹脂担持トリフェニルホスフィンを存在させてアルコール誘導体と反応させる（この例は、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８，１に記載されている）：

（式中、Ａｒ^１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
１１） 式（ＩＩ−０７）で表わされる化合物を、例えば鈴木カプリング条件下に遷移金属触媒を存在させてボロン酸誘導体と反応させる（この例は、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７に記載されている）：

（式中、Ａｒ^１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
１２） 式（ＩＩ−０９）で表わされる化合物を、ペプチドカプリング剤の存在下に、式Ｒ^１６Ｒ^１７ＮＨで表わされる化合物と反応させる：

（式中、Ａｒ^１は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである）。
１３） 式（ＩＩ−１８）で表わされる化合物を、ペプチドカプリング剤の存在下に、式Ｒ^３６Ｒ^３７ＮＨで表わされる化合物と反応させる：

１４） 式（Ｖ−０１）で表わされる化合物を、ボランと反応させ、次いで過酸化水素と反応させる：

１５） 式（Ｖ−０２）で表わされる化合物を、シリル化剤、例えば塩素化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランと反応させる（この例は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．に記載されている）：

１６） 式（ＩＩ−１１）で表わされる化合物を、四酸化オスミウムの存在下、過ヨウ素酸ナトリウムと反応させる（この例は、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９５６，２１，４７８に記載されている）：

１７） 式（ＩＩ−１３）で表わされる化合物を、アルデヒド還元のため、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムと反応させる：

１８） 式（ＩＩ−１３）で表わされる化合物を、Ｋｒａｕｓ酸化条件の下で、酸化剤、例えば亜塩素酸ナトリウムと反応させる：

１９） 式（ＩＩ−１５）で表わされる化合物を、ペプチドカプリング剤の存在下に、式Ｒ^４４Ｒ^４５ＮＨで表される化合物、例えばＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートと反応させる：

２０） 式（ＩＩ−０３）で表わされる化合物を、塩基存在化、式Ｒ^５−ＯＳＯ_２−ＣＨ_３と反応させる：

２１） 式（Ｖ−０３）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド（この例は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７６，１９，５１７に記載されている）またはヨウ化モノクロライドと反応させる：

２２） 式（Ｖ−０３）で表わされる化合物を、チオシアネート化剤、例えばカリウムチオシアネートおよび臭素の組合せと反応させる：

２３）式（Ｖ−０３）で表わされる化合物を、アシル化剤、例えばジメチルホルムアミド／オキシ塩化リンまたは塩化アセチル／塩化アルミニウムと反応させる：

２４）式（ＩＶ−０３）で表わされる化合物を、グリニヤール試薬、例えばメチルマグネシウムクロライドと反応させる：

２５）式（Ｉ−０４）で表わされる化合物を、ハロゲン化剤、例えばヨウ化モノクロライドと反応させる：

２６）式（Ｖ−０６）で表わされる化合物を、還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウムまたは、ジオール誘導体、例えばプロパン １，３−ジオールとエタン １，２−ジオールと反応させ、アセタールを形成する：

式（Ｉ）で表わされる化合物は、１種または２種以上の追加の反応を受けることができ、これにより式（Ｉ）で表わされる相違する化合物を得ることができる。一例として、化合物は還元、酸化、脱離、置換および／または付加反応を受けることができる。
図２〜８は、式（Ｉ）で表わされる化合物製造用の一般的反応スキームを示している。図２〜８において、Ｒ^１−Ｒ^５、Ｒ^９，Ｒ^１６−Ｒ^１８およびＹは前記で定義のとおりである。「Ｃｂｚ」と「Ｂｏｃ」はそれぞれ「ベンジルオキシカルボニル基」、と「ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基」を表わす。Ｒ^６、Ｒ^８７、Ｒ^９０はそれぞれ、上記（１）において「複素環の置換基」として定義されたものと同じ置換基を表わす。ＡＲ^１、ＡＲ^２は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環を表わす。Ｒ^５９、Ｒ^６０は、同一または異なって、Ｒ^８に定義されたものと同じである。式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）で表わされる化合物は、公知であるか、または類似する公知化合物の製造にかかわり公知の方法と同様の方法によって製造することができる。
別の方法は、化学の分野の当業者にとって明らかなものと見なされ、出発材料および中間体の製造方法も同様である。実施例はまた、本発明による化合物、ならびに出発材料および中間体の種々の製造方法を明らかにする。
第四の態様において、本発明は、本発明による化合物を医薬上許容される担体、稀釈剤または賦形剤と組み合わせて含有する組成物を提供する。
この組成物はまた１種または２種以上の追加の活性薬剤、例えば抗炎症薬（例えば、ｐ３８インヒビター、グルタメートレセプターアンタゴニスト、またはカルシウムチャンネルアンタゴニスト）、化学療法薬および／または抗増殖薬を含有してもよい。
好適な担体および／または稀釈剤は、当該技術分野で周知であり、医薬級デンプン、マンニトール、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、グルコース、スクロース（またはその他の糖）、炭酸マグネシウム、ゼラチン、オイル、アルコール、デタージェント、乳化剤または水（好ましくは、無菌）を包含する。組成物は、組成物の混合製剤であってよく、または、同時、分離若しくは順次使用（投与を包含する）用の組合せ製剤であることができる。
前記指示に従って使用される本発明による組成物は、いずれか都合の良い方法で、例えば経口（吸入を包含する）、非経口、粘膜（例えば、頬、舌下、鼻）、直腸または経皮投与、および組成物に適する方法で投与されてよい
経口投与の場合、組成物は液体または固体として、例えば溶液、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセル剤およびトローチ剤として製剤化することができる。
液状製剤は一般に、好適な水性または非水性液状担体（１種または２種以上）、例えば水、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコールまたはオイル中の化合物または生理学的に許容される塩の懸濁液または溶液からなる。この製剤はまた、懸濁剤、保存剤、風味付与剤または着色剤を含有してもよい。
錠剤形態の組成物は、固形製剤の製造に定常的に用いられるいずれか好適な医薬用担体（１種または２種以上）を用いて製造することができる。このような担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、乳糖および微結晶セルロースを包含する。
カプセル形態の組成物は、定常的な封入法を用いて製造することができる。一例として、活性成分を含有する粉末、顆粒またはペレットを、標準的担体を用いて製造し、次いで硬質ゼラチンカプセル中に充填する；別法として、分散液または懸濁液を、いずれか好適な医薬用担体（１種または２種以上）例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたはオイルを用いて製造し、次いでこの分散液または懸濁液を、軟質ゼラチンカプセル中に充填することによって製造することができる。
経口投与用組成物は、胃腸器官を通過する際の分解に対して活性成分を保護するように、例えば錠剤またはカプセル上にコーティング組成物を外部コーティングすることによって、デザインしてもよい。
典型的な非経口組成物は、無菌水性または非水性担体または非経口的に許容されるオイル、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、アラキス油またはゴマ油中の化合物または生理学的に許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別の態様として、溶液は凍結乾燥させることができ、次いで投与の直前に適当な溶剤により再構成することもできる。
鼻または経口投与用組成物は、エアゾル、滴剤、ゲルおよび粉末として有利に製剤化してよい。エアゾル製剤は概して、生理学的に許容される水性または非水性溶剤中の活性物質の溶液または微細懸濁液を包含し、通常シールした容器内に無菌形態で一回用量または多回用量で存在させる。この容器は、噴霧用具により用いられるカートリッジまたはリフィルの形態にすることができる。別の態様として、シールした容器は、容器内容物が排出されたならば、廃棄されるように考えられた計量バルブ付きエアゾル放出器または一回用量鼻吸入器などの単一放出デバイスであってよい。剤型がエアゾル放出器である場合、これは医薬上許容される推進剤をまた含有する。エアゾル剤型はまた、ポンプ−アトマイザーの形態であることもできる。
頬または舌下投与に適する組成物は、錠剤、トローチ剤および香錠を包含し、この場合、活性成分は担体、例えば糖およびアカシア、トラガカントまたはゼラチンおよびグリセリンを用いて製剤化する。
直腸または膣投与用組成物は、好ましくは座薬（カカオ脂などの慣用の座薬基剤を含有する）、ペッサリー、膣用タブ、泡またはクリームの形態である。
経皮投与に好適な組成物は、軟膏、ゲル、貼布剤および粉末注入を包含する注入を包含する。
組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような投与形態単位であると都合がよい。
第五の態様において、本発明は、本発明による組成物の製造方法を提供し、この方法は、１種または２種以上の本発明による化合物を１種または２種以上の医薬上許容される賦形剤、担体または稀釈剤と混合することを包含する。製造は、当該技術分野で周知の標準的技術によって行うことができ、本発明の第一の態様による化合物と医薬上許容される担体または稀釈剤との組合せを包含する。組成物は、錠剤、液体、カプセル、および粉末を包含するいずれかの形態、または食品の形態、例えば機能食品であってもよい。後者の場合、食品それ自体が医薬上許容される担体としての役目を果たしてよい。
第六の態様において、本発明は、治療で使用するための本発明による化合物または組成物を提供する。
本発明による化合物は、ミトゲン−活性化プロテインキナーゼ−活性化プロテインキナーゼ ２（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２）のインヒビターである。本発明の目的にかかわり、インヒビターは、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性を減少または阻害するいずれかの化合物である。
従って、本発明による化合物は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２活性の阻害が有益である状態に対し有用である。すなわち、好ましくは、この態様はＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の予防または治療にかかわる第一の態様の化合物または第三の態様の組成物を提供する。本発明による第一の態様の化合物は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の阻害に使用することができる。
「ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患」は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２が役割を演じるいずれかの疾患または有害な状態である。この例は、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を包含する。
本発明による化合物は、神経変性障害の予防または治療に特に有用である。特に、神経変性障害はアポトーシスおよび／または炎症から生じる。神経変性障害の例には、痴呆症；アルツハイマー病；パーキンソン病；筋萎縮性側索硬化症；ハンチントン病；老年性舞踏病；シドナム舞踏病；低血糖症；外傷性頭部損傷を含む頭部および脊髄損傷；急性および慢性の痛み；てんかんおよび痙攣；オリーブ橋小脳性痴呆症；ニューロン細胞死；低酸素症関連神経変質；急性低酸素症；グルタミン酸神経毒を包含するグルタミン酸中毒；脳虚血；髄膜炎および／またはノイローゼに関連する痴呆；またはＨＩＶ感染患者における痴呆がある。
本発明による化合物はまた、炎症から生じる障害の予防または治療に使用することができる。これらには、例えば炎症性腸障害、気管支炎、急性膵臓炎、慢性膵臓炎、各種タイプのアレルギー、および可能性として、アルツハイマー病が含まれる。本発明による化合物により治療または予防できる自己免疫性疾患は、リウマチ性関節炎、全身性狼瘡紅斑症、シェーグレン症候群、乾癬性関節炎、糸球体腎炎、強皮症慢性甲状腺炎、グレーブス（Ｇｒａｖｅｓ）病、自己免疫性胃炎、糖尿病、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、活動性慢性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、潰瘍性大腸炎、クローン（Ｃｒｏｈｎ）病、乾癬症、疾患移殖片対宿主疾患、強直性脊椎炎または若年性リウマチ性関節炎が包含される。
本発明による化合物は、１種または２種以上の別の活性薬剤、例えば抗炎症薬、例えば、ｐ３８インヒビター、グルタミン酸レセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、化学療法薬または抗増殖薬とともに、同時的に、引続いて、または順次的に投与してもよい。例えば、急性処置の場合、ｐ３８インヒビターを患者に投与し、次いで本発明による化合物を投与してよい。
本発明による化合物は、通常、式（Ｉ）で表わされる化合物またはその生理学的に許容される塩を塩基として計算し、１ｍｇ〜２０００ｍｇ、好ましくは３０ｍｇ〜１０００ｍｇ、例えば１０〜２５０ｍｇの経口投与量で、または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋肉内投与量で、毎日の投与計画（成人患者用）に従い投与される。化合物は、一日に１〜４回、投与する。好適には、化合物は連続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上にわたり投与する。
第七の態様において、本発明は個体におけるＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の治療または予防方法を提供し、この方法は１種または２種以上の本発明による化合物または本発明による組成物を個体に投与することを包含する。活性化合物は好ましくは、蓄積有効量で投与する。この個体は、治療または予防を必要とするものであってよい。第五の態様に関連して前記に挙げられているＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患はいずれも、第六の態様に従う治療または予防の対象であってよい。１種または２種以上の別種の活性薬剤を、本発明による化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与してよい。この別種の活性薬剤は、抗炎症薬、例えばｐ３８インヒビター、グルタミン酸レセプターアンタゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、化学療法薬または抗増殖薬剤であってよい。
第八の態様において、本発明は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の予防または治療用の医薬の製造における当該化合物の使用を提供する。この医薬は、第五の態様に関連して前記に挙げられているＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患のいずれかの治療または予防に使用することができる。また、本発明による化合物は、１種または２種以上の別種の活性薬剤、例えばｐ３８インヒビターを、本発明による化合物の投与と同時的に、引続いて、または順次的に投与することができる。
第九の態様において、本発明は、本発明による化合物の活性を測定するための評価方法を提供し、この方法は活性を評価し、および化合物の活性を評価するシステムを用意することを含む。好ましくは、この評価は活性化合物のＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性にかかわる。本発明による化合物は、インビトロ、インビボ、インシリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）、または初代細胞培養または細胞株で評価することができる。インビトロ評価は、活性化されたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２のキナーゼ活性の抑制を測定する評価方法を含む。別法として、インビトロ評価は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２に結合する化合物の能力の定量によることができ、また化合物に放射性ラベルを付け、次いでインヒビター／ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２複合体を単離し、次いで結合した放射性ラベルの量を測定することによることができ、または既知量の放射性リガンドに結合しているＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２とともに新しいインヒビターをインキュベートする競合実験を行うことによって測定することができる。使用できる評価方法の例には、好ましくは放射性ラベル付けしたＡＴＰを用いるシンチレーション プロキシミティ評価法（Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ａｓｓａｙ）（ＳＰＡ）がある。もう一つの例は、ＥＬＩＳＡである。
第十の態様において、本発明は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２の活性または機能の抑制方法を提供し、この方法はＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２を本発明による化合物または組成物に露呈することを含む。この方法は、試験用モデルにおいて、例えばインビトロ、インシリコまたは動物モデルのようなインビボで行うことができる。好適な動物モデルは、ラットまたはマウスにおけるカイニン酸（ｋａｉｎｉｃ ａｃｉｄ）モデル、ラットにおける外傷脳損傷モデル、または神経変性障害用のマウスＭＰＴＰおよび、ラットまたはマウスにおけるアジュバント関節炎、コラーゲン誘発関節炎モデル、マウスにおけるタイプＩＩコラーゲン抗体誘発関節炎、または疾患炎症性疾患検討用のマウスにおけるＬＰＳ誘発エンドトキシンショックモデルである。
各態様の全ての特徴は、必要な変更を加えて、別の態様の全てに適用する。

本発明を以下、具体的な実施例に基づいて説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。以下の実施例において各化合物に付された化合物番号は、上記表Ａにおいて好適な具体例として挙げた化合物に付された化合物番号と対応している。単離された新規化合物の構造は、^１Ｈ−ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析その他適切な分析法により確認した。
^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ_６またはＣＤＣｌ_３）については、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカプリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ）が付加した値として観測された測定値を示す。また「ＨＰＬＣ保持時間」とは、下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を示す。また融点（ｍｐ）の値は未補正である。
（ｄ）は融点または融点近くでの分解を表わす。
ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィ）条件
測定系：Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋａｒｄ１１００ＨＰＬＣ
カラム：ＣａｄｅｎｚａＣＤ−Ｃ１８（Ｉｍｔａｋｔ）１００ｍｍ×４．６ｍｍ（内径）
（方法Ａ）
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶媒Ｂ：１０％ 溶媒Ａ：９０％
１〜１３分、溶媒Ｂ：１０％→７０％ 溶媒Ａ：９０％→３０％
１３〜１４分、溶媒Ｂ：７０％→１００％ 溶媒Ａ：３０％→０％
１４〜１６分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１６〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→１０％ 溶媒Ａ：０％→９０％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
（方法Ｂ）
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶媒Ｂ：５％ 溶媒Ａ：９５％
１〜１３分、溶媒Ｂ：５％→５５％ 溶媒Ａ：９５％→４５％
１３〜１４分、溶媒Ｂ：５５％→１００％ 溶媒Ａ：４５％→０％
１４〜１７分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１７〜１８分、溶媒Ｂ：１００％→５％ 溶媒Ａ：０％→９５％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
（方法Ｃ）
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＮＥｔ_３（トリエチルアミン）
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＮＥｔ_３（トリエチルアミン）
流速：１．５ｍＬ／分
勾配：
０〜１分、溶媒Ｂ：１０％ 溶媒Ａ：９０％
１〜１３分、溶媒Ｂ：１０％→１００％ 溶媒Ａ：９０％→０％
１３〜１６分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１６〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→１０％ 溶媒Ａ：０％→９０％
純度の計算：ＵＶ吸収の面積％（２５４ｎｍ）
分取ＨＰＬＣによる精製は、下記の溶媒系を用い、適切な濃度勾配条件で行った。また分取ＨＰＬＣで精製して得られた化合物は、トリフルオロ酢酸と塩を形成している場合もある。
溶媒：Ａ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
実施例１
［一般式（ＶＩ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
エタノール（１００ｍＬ）に、ナトリウムエトキシド（５０ｍｍｏｌ）を溶解させ、これに２位置換マロン酸ジエステル（２０ｍｍｏｌ）および適切に置換された３−アミノピラゾール（ＶＩＩ）（２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を加熱還流下で１８時間攪拌したところ、沈殿物が生じた（注）。反応液を室温まで冷却し、沈殿物をＡ４グラスフィルターで濾取した。これを少量の冷エタノールで洗浄した後、残留物を減圧下で乾燥した。乾燥した固体を水（約１００ｍＬ）に溶解し、この水溶液に濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）とし、生じた沈殿物を濾取した。これを水で洗浄後に減圧下で乾燥することによって目的物（ＶＩ）を得た。この反応の典型的な収率は６０〜８０％であった。
（注）置換基がアルキル鎖であるいくつかの例では、沈殿がほとんどあるいは全く形成されなかった。これらの化合物においては、減圧下でエタノールを除去した後、残留物に水と酢酸エチルを加えた。水層を分離した後、この水層に濃塩酸を加えて酸性（ｐＨ２）とし、生じた沈殿物を濾取して水で洗浄後に減圧下で乾燥することによって目的物（ＶＩ）を得た。

実施例２
［一般式（Ｖ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
適切に置換した５，７−ジヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（ＶＩ）（２ｇ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ）とオキシ塩化リン（あるいはフェニルホスホン酸ジクロリド）（２０ｍＬ）を加えた。混合液を加熱還流下で１８時間攪拌した後、過量のオキシ塩化リン（あるいはフェニルホスホン酸ジクロリド）を減圧下で除去した。残留物を氷（５０ｇ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を中性（活性１）アルミナに吸着し、カラムクロマトグラフィ（溶離液は０〜３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、目的とする５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体（Ｖ）を得た。この反応の典型的な収率は４０〜５０％であった。

実施例３
［一般式（Ｖ−０４）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体の一般的合成方法］
５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ−０３）（０．０１ｍｏｌ）のクロロホルム（５０ｍＬ）溶液に、室温でＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミドまたは一塩化ヨウ素（０．０１１ｍｏｌ）を加えた。全ての固形物が溶解し、且つＴＬＣで出発原料が無くなるまで混合物を加熱還流下で攪拌した。混合物を氷／水に注ぎ、有機層を分離し、Ｎａ_２ＣＯ_３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し、３−ハロ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ−０４）を得た。この反応の典型的な収率は６０〜９０％であった。

実施例４
［一般式（Ｖ−０５）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５，７−ジクロロ（ピラゾロ［１，５−ａ］ピラミジン−３−イル）｝チオカルボニトリルの合成

粉末化したチオシアン酸カリウム（２．６６ｇ）の酢酸（２０ｍＬ）溶液に、臭素（０．７２ｍＬ）の酢酸（３ｍＬ）溶液を徐々に加え、その間の温度を１０〜１５℃の間に保った。５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２．５ｇ）の酢酸（３０ｍＬ）溶液を加え、１５℃で３０分、続いて室温で３時間撹拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせて乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で溶媒を除去した後、フラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を得た（７８０ｍｇ，^１Ｈ−ＮＭＲによる純度７３％）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例５
［一般式（Ｖ−０６）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒドの合成

窒素気流下、室温でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍＬ）にＰＯＣｌ_３（３ｍＬ）を加え、生成した懸濁液を５分間撹拌した。５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５ｇ）を徐々に加え、生成した粘稠な混合液を７０℃で３時間加熱した。混合液を氷に注ぎ、水酸化ナトリウム（５ｇ）でアルカリ性にした。沈殿物を濾取し、乾燥した沈殿物をシリカゲルクロマトグラフィで精製し（ＣＨ_２Ｃｌ_２→２０％酢酸エチル／ＣＨ_２Ｃｌ_２で溶離）、標題化合物を得た（３．７４ｇ）；融点は１３７−１３９℃であった。
実施例６
［一般式（Ｖ−０７）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛５，７−ジクロロ−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝メタノールの合成

５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２００ｍｇ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）に水素化ホウ素ナトリウム（７０ｍｇ）を徐々に加え、反応混合液を室温で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）を加え、反応混合液をさらに１０分間撹拌し、その後減圧下で溶媒を除去した。水と酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルで抽出した（３回）。有機層を合わせ、水、次に飽和ＮａＣｌ水溶液で洗い、ＭｇＳＯ_４で乾燥して標題の化合物を得た（１５０ｍｇ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．２２（ｓ，１Ｈ）、４．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例７
［一般式（Ｖ−０８）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
２−｛５，７−ジクロロ−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝−１，３−ジオキサンの合成

５，７−ジクロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルバルデヒド（２９０ｍｇ）のトルエン溶液（４０ｍＬ）に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（６０ｍｇ）およびプロパン−１，３−ジオールを加えた。次に、加熱還流下で共沸により水を除去しながら混合液を２時間攪拌した。溶液を冷却し、減圧下で溶媒を除去した。酢酸エチル／石油エーテル＝２／３を溶離液としてシリカゲルクロマトグラフィで精製し、白色の固体として標題化合物を得た（３１０ｍｇ）；^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．３２（ｓ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｂｒ ｄｄ，２Ｈ）、４．０５（ｂｒ ｔ，２Ｈ）、２．５０（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．４８（ｂｒ ｄ，１Ｈ）。
実施例８
［一般式（Ｖ−０２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類の一般的合成方法］
３−（５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−プロパン−１−オールの合成

６−アリル−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５．８ｇ，２５．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらボラン−硫化ジメチル複合体（２０．３ｍＬ，４０．７ｍｍｏｌ）を０℃で３０分にわたって１滴ずつ加えた。さらに１時間室温で撹拌した後、混合液を０℃に冷却した。混合液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４０ｍＬ，４０ｍｍｏｌ）、その後過酸化水素水（３０％水溶液、３ｍＬ）で処理した後、室温で１時間撹拌した。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別した後に、減圧下で溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィ（２５〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して標題化合物を得た（３．４ｇ，収率５５％）。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０７（ｍ，２Ｈ），１．９９−１．９７（ｍ，２Ｈ）。
実施例９
［一般式（ＩＶ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
ａ）（６位が適切に置換された）５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（０．２４ｍｏｌ）およびトリメチルアミン（０．４９ｍｏｌ）の２−プロパノール溶液（４００ｍＬ）にアミンＲ^３ＮＨ_２（０．２６ｍｏｌ）を加えた。混合液を室温で一晩撹拌した（室温で反応が進行しない場合は、混合液を一晩８０℃に加熱した）。混合液を減圧濃縮し、残留物を水と塩化メチレンで分配した。有機層を水で洗い、水層を合わせて再度塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して前駆体（ＩＶ）を得た。［精製：通常、製品はそれ以上の精製を必要としなかったが、必要であった場合は再結晶した。分析：^１Ｈ−ＮＭＲ，ＨＰＬＣおよびＭＳ］。
ｂ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２当量）と５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（２ｇ）の２−プロパノール溶液（２５ｍＬ）にアミンＲ^３ＮＨ_２（１．２当量）を加えた。反応液を８０℃で一晩加熱し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を水と塩化メチレンで分配し、有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、硫酸マグネシウムを濾過し、減圧下で溶媒を除去して生成物（ＩＶ）を得た。
ｃ）撹拌した水素化ナトリウム（５０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）懸濁液にＲ^３ＮＨ_２（２５ｍｍｏｌ）、次に６位が適切に置換された５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（２５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を加えた。生成した混合液を５０℃で２時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、標題化合物の粗生成物を得た（ＩＶ）。ｃ）の典型的な収率は６０〜８０％であった。
ｄ）２−クロロアセトアニリド（２．２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に室温で水素化ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、添加後は、泡立ちが止まり、溶液が均一化するまで混合液を加熱した。適切に置換した５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（Ｖ）（１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を還流下で５時間加熱した。（この間に溶液が均一化した。）冷却時に酢酸（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）を慎重に加え、混合液を１５分間撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、且つ残った酢酸をトルエンによる共沸により除去した（３回）。残留物を水と酢酸エチルで分配し、有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥した。減圧下で溶媒を除去し、且つ残留物をカラムクロマトグラフィで精製して所望の化合物を得た（ＩＶ）。ｄ）の典型的な収率は５０〜７０％であった。

実施例１０
［一般式（ＩＶ−０３）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（３−クロロ−４−フルオロフェニル）｛５−クロロ−３−メチルチオ（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝アミンの合成

｛５−クロロ−７−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−６−メチル（ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−イル）｝チオカルボニトリル（１００ｍｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、２時間かけて温度を０〜４℃に保ちながら、メチルマグネシウムクロライド（０．２５ｍＬ，３Ｍ溶液）を慎重に加えた。酢酸（２当量）を加え、減圧下で溶媒を除去した。水および酢酸エチルを加え、生成物を酢酸エチルで抽出（３回）した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物を得た（９８ｍｇ）。融点は１５６〜１５８℃であった。
実施例１１
［一般式（ＩＶ−０２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝−（４−エトキシフェニル）アミンの合成

３−［５−クロロ−７−（４−エトキシフェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］プロパン−１−オール（１．４３ｇ，４．１２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）溶液に、撹拌しながらトリエチルアミン（８６１μＬ，６．１８ｍｍｏｌ）および塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（８０８ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１６時間撹拌した後、混合液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、次に塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（１０〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．０３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．４７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５６−１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８４（ｓ，９Ｈ），−０．０２（ｓ．６Ｈ）。
実施例１２
［一般式（ＩＩＩ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）アミン（２．００ｇ、４．１２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１３ｍＬ）溶液に、攪拌しながら室温でトリエチルアミン（８６１μＬ、６．１８ｍｍｏｌ）、二炭酸−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．０８ｇ、４．９４ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（５０．３ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、混合液を塩化アンモニウム水溶液に注いだ。溶液を合わせて酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（２．０３ｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：８．１４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．６６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４−３．６０（ｍ，２Ｈ）、２．７８−２．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２５（ｂｒｓ，９Ｈ）、０．９１（ｓ，９Ｈ）、−０．００３（ｓ，６Ｈ）。
以下のＢｏｃ中間体は、上記と同じ方法で調製した。

実施例１３
［一般式（ＩＩ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−３｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（５−クロロ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０．０ｍｇ、０．０４９６ｍｍｏｌ）および（ｄｌ）−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４９．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフランおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３：１、０．５ｍＬ）混合溶媒溶液に、攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ油中、９．９ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温に上昇するまで放置した。さらに２時間撹拌後、混合反応液に塩化ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチルで抽出して、有機層を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後に硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標題化合物（１９．５ｍｇ）を得た。
実施例１４
［一般式（Ｉ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−（４−エトキシフェニル）−［６−メチル−５−（ピペリジン−３−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−アミン（化合物Ｎｏ．５）

（ｄｌ）−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの塩化メチレン（０．１５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらトリフルオロ酢酸（０．１５ｍＬ）を０℃で加えた。２時間撹拌した後、混合反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィ（１０％２Ｍ ＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、標題化合物（８．６ｍｇ、２段階における収率４７％）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２５−５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２２（ｄｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７−３．０４（ｍ，１Ｈ）、２．９０−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０４−２．０２（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．８６−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７１（ｓ，３Ｈ）、１．６５−１．６０（ｍ，１Ｈ）、１．４３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：９．４分
ＥＳＩ／ＭＳ：３６８．３１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２）。
実施例１５
［一般式（Ｉ−０３）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
３−［５−（トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−７−（４−エトキシフェニルアミノ）−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］プロパン−１−オール（化合物Ｎｏ．８８）の合成

｛６−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル｝−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．０ｍｇ、０．０２６７ｍｍｏｌ）およびトランス−４−アミノシクロヘキサノール（３０ｍｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン（１：３、０．４ｍＬ）混合溶媒溶液を０℃に冷却し、攪拌しながら水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ油中、１６ｍｇ）を加えた。２時間撹拌後、反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物はさらに精製することなく次の反応に使用した
上記の残留物を１，４−ジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、室温で４Ｎ塩酸−１，４−ジオキサン溶液（１ｍＬ）を加えた。１６時間撹拌後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分配し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して、分取薄層クロマトグラフィ（１０％２Ｎ−ＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、標題化合物（１２．８ｍｇ）を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１６−５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０−２．７８（ｍ，１Ｈ）、２．３２−２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．２１−２．１８（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７２−１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：８．９０分
ＥＳＩ／ＭＳ：４２６．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_３）。
実施例１６
［一般式（Ｉ−０２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−（４−エトキシフェニル）−［６−メチル−５−（トランス−４−プロピルピペリジン−３−イルオキシ）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］アミン（化合物Ｎｏ．１６）の合成

（ｄｌ）−トランス−４−アリル−３−［７−（４−エトキシフェニルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルキシ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルのエタノール溶液を、水素雰囲気下で炭素上に担持したパラジウムにより水素化した。４時間撹拌した後混合液を濾過し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィで精製し、標題化合物を得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：７．８５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０−４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０５−３．０１（ｍ，１Ｈ）、２．６３−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．４８（ｍ，１Ｈ）、１．９２−１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．７０（ｓ，３Ｈ）、１．６８−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．４３−１．３９（ｍ，３Ｈ）、１．２４（ｍ，４Ｈ）、０．８９−０．８５（ｍ，３Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１１．８０分
ＥＳＩ／ＭＳ：４１０．３（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２３Ｈ_３１Ｎ_５Ｏ_２）。
実施例１７
［一般式（ＩＩ−１３）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチル−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−ホルミルメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成

（ｄｌ）−トランス−４−アリル−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（２３．８ｍｇ，０．０３７１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．４ｍＬ）−水（０．１ｍＬ）混合溶液に、攪拌しながら過ヨウ素酸ナトリウム（２３．８ｍｇ，０．１１３ｍｍｏｌ）および四酸化オスミウム（２．５ｗｔ％ｔｅｒｔ−ブタノール溶液；９３μＬ，７．４２×１０^−３ｍｍｏｌ）を加えた。一晩撹拌した後、反応混合液にＮａ_２Ｓ_２Ｏ_３を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物を得た。残留物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
実施例１８
［一般式（ＩＩ−１４）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−ホルミルメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成

上記の（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−ホルミルメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル残留物をメタノールに溶解し、水素化ホウ素ナトリウムを加えた（４．２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。１５分間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて反応を停止させた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄して、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物を分取薄層クロマトグラフィ（７０％酢酸エチル−ヘキサン）で精製し、標題化合物（７．６ｍｇ）を得た。
実施例１９
［一般式（ＩＩ−１５）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成

（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−ホルミルメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（１３５ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびリン酸ナトリウム（３２７ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（４ｍＬ）および水（０．４ｍＬ）混合溶液に、攪拌しながら２−メチル２−ブテン（２２２μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（３８．０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。３時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム水溶液を混合液に加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をカラムクロマトグラフィ（５％ＣＨ_３ＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、標題化合物（１２２ｍｇ）を得た。
実施例２０
［一般式（ＩＩ−１６）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−カルバモイルメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルの合成

（ｄｌ）−トランス−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ｝−４−カルボキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステル（０．０２２７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）溶液に、攪拌しながらＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（０．０３４０ｍｍｏｌ）、その後アンモニア（０．０４５ｍｍｏｌ）−メタノール溶液を加えた。混合液を１６時間撹拌し、水を加えた。混合液を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物はさらに精製せずに使用した。
実施例２１
［一般式（Ｉ−０２）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−トランス−２−｛３−［７−（４−エトキシフェニルアミノ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルオキシ］ピペリジン−４−イル｝アセタミド（化合物Ｎｏ．８２）の合成

上記の残留物（０．０２２７ｍｍｏｌ未満）をアセトニトリル（０．５ｍＬ）に溶解した。溶液にヨウ化トリメチルシラン（１５μＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。その後混合液に水を加え、酢酸エチルで抽出して、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製し、標題の化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：８．３３分
ＥＳＴ／ＭＳ：４２５．１（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２２Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ_３）。
実施例２２
［一般式（ＩＩ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（４−エトキシフェニル）−（５−メチルチオピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

ナトリウムメチルチオラート（１１ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、攪拌しながら（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）および２−プロパノール（４ｍＬ）を加えた。混合物を８０℃の油浴上で一晩加熱した。混合液を水に注ぎ塩化メチレンで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物の粗生成物を得た。
実施例２３
［一般式（ＩＩ−０３）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（４−エトキシフェニル）−（５−メルカプトピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（５−クロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−（４−エトキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にエチルキサントゲン酸カリウム（２２０ｍｇ）を加え、９０℃で１８時間加熱した。混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。
上記の残留物をエタノールに溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液で処理した出発物質が消失した後、混合液を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物を得た。
実施例２４
［一般式（ＩＩ）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
（ｄｌ）−３−｛７−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−エトキシフェニル）−アミノ］ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−イルチオ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成

（４−エトキシフェニル）−（５−メルカプトピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフラン混合液（１：４，５ｍＬ）に、攪拌しながら水素化ナトリウム（２０ｍｇ）を加えた。３０分間撹拌後、（ｄｌ）−３−メタンスルホニルオキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ）を混合液に加え、６０℃で２４時間加熱した。混合液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、硫酸マグネシウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、Ｂｏｃ基を除去するためにトリフルオロ酢酸を加えた。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＮＨ_３−ＣＨ_３ＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して標題化合物を得た。
実施例２５
［一般式（Ｉ−０５）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類を合成するための一般的合成方法］
［５−（トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−［４−（２−ベンジルオキシエトキシ）フェニル］−アミン（化合物Ｎｏ．９１）の合成

｛５−［トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ］−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）｝−（４−ベンジルオキシフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ）およびパラジウム炭素（０．４３ｇ、炭素上に１０％）のエタノール（１００ｍＬ）−１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合溶液を、水素雰囲気下で２３時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を減圧下で溶媒を除去して粗中間物を得た（１．４２ｇ）。この粗中間物残留物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
上記の粗中間物（３５．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、２−（ベンジルオキシ）エタノール（５８．６ｍｇ）およびポリマー樹脂担持トリフェニルホスフィン（３．０ｍｍｏｌ、１２８ｍｇ）の塩化メチレン（１．５ｍＬ）懸濁液を室温で０．５時間振盪した。この懸濁液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（６１μＬ）の塩化メチレン（１２．０ｍＬ）溶液を加え、その後室温で２２時間振盪した。反応混合液を濾過し、残余の樹脂を塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で溶媒を除去して、Ｂｏｃ保護中間体の粗生成物を得た。この粗生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
上記の残留物を塩化メチレンに溶解した（２．０ｍＬ）。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．４０ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で３時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。この化合物のＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを以下に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１２．００分
ＥＳＩ／ＭＳ：４８８．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２８Ｈ_３３Ｎ_５Ｏ_３）
実施例２６
［一般式（Ｉ−０６）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン類の一般的合成方法］
Ｎ−４’−［５−（トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ビフェニル−３，４’−ジアミンの合成（化合物Ｎｏ．９３）

［５−（トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−（４−ヨードフェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ、０．０６２２ｍｍｏｌ）、３−アミノフェニルボロン酸（９．４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７８．０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（４．２ｍｇ）およびトリフェニルホスフィン（１４．６ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）混合物のｎ−プロパノール（１．２５ｍＬ）および水（０．２５ｍＬ）の混合溶液を８０℃で１３時間撹拌した。反応混合液を減圧下で溶媒を除去して、Ｂｏｃ保護中間体の粗生成物を得た。この粗生成物はさらに精製することなく次の反応に使用した。
粗生成物残留物を塩化メチレンに溶解した（２．０ｍＬ）。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．６ｍＬ）を加えた。この混合液を室温で５時間撹拌した後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（２３．６ｍｇ）として得た。この化合物のＨＰＬＣ保持時間およびＥＳＩ／ＭＳデータを以下に示す。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：６．９３分
ＥＳＩ／ＭＳ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_６Ｏ）。
実施例２７
［一般式（ＩＩ−０９）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ］安息香酸の合成

４−｛［５−（トランス−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル］−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ｝安息香酸メチルエステル（０．６９ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）のメタノール（１８ｍＬ）溶液に、攪拌しながら１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４．５ｍＬ）を加えた。さらに３０分撹拌した後、混合液を５０℃で２時間加熱した。１Ｎ塩酸を混合液に加え、合わせた液を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して標題化合物の粗生成物（０．６６ｇ）を得た。
実施例２８
［一般式（Ｉ−７）で表されるピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物の一般的合成方法］
Ｎ−（２，２−ジメチルプロピル）−４−（５−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミノ）−ベンズアミド（化合物Ｎｏ．９９）の合成

４−［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（５−メトキシ−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ］安息香酸（６６ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１９０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、攪拌しながらネオペンチルアミン（４００μＬ）を加えた。室温で１６時間撹拌した後、反応液に水を加えて反応を停止させた。合わせた溶液を塩化アンモニウム水溶液と塩化メチレンで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥後、硫酸ナトリウムを濾別し、減圧下で溶媒を除去して対応するアミドを得た。この粗アミドはさらに精製することなく次の反応に使用した。
上記の残留物を塩化メチレン（２ｍＬ）に溶解し、溶液にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、混合液を減圧下で溶媒を除去して、分取ＨＰＬＣで精製し、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（４．８ｍｇ）として得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ：９．４７（ｓ，１Ｈ）、８．１９−８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０−５．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（３．０７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｓ，３Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）。
ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：１３．８３分。
ＥＳＩ／ＭＳ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ，Ｃ_２０Ｈ_２５Ｎ_５Ｏ_２）。
実施例２９
以下の表Ｂに列挙された化合物を、実施例１から２８に記載のそれぞれの方法に従い、対応する出発原料および試薬を用いて合成した。表Ｂの各化合物に割り当てられた化合物番号は、上記表Ａに具体例として列挙された化合物番号に対応している。化合物は、電子スプレイ源を備えた単一四重極装置を用いる質量分析法により同定された。質量分析の結果については、Ｍ＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ）が付加した値として観測された測定値を示す。また融点（ｍｐ）の値は未補正である。（ｄ）は融点または融点近くでの分解を表わす。また本発明の化合物をいくつか選択して^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６またはＣＤＣｌ_３）を測定した。化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）のデータを表Ｂに示す。「ＨＰＬＣ保持時間」は、上記の方法Ａ，ＢまたはＣの条件下で実施したＨＰＬＣ分析における当該化合物の保持時間である。表Ｂの「合成法」とは、その化合物が合成された方法と同じ合成法を示す実施例の番号である。

実施例３０
［ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性阻害を測定するための一般的測定方法］
表Ｃの化合物番号２５、２６、８０および８１については次の方法Ａで、それ以外の化合物に付いては方法Ｂで阻害活性の測定を実施した。
（方法Ａ）
（化合物溶液の調製）
化合物をＤＭＳＯに溶解して濃度１０ｍｍｏｌ／Ｌとし、さらにその一部を取って−２０℃で保存した。この保存溶液をＤＭＳＯで希釈し、必要な範囲の３０倍濃度保存溶液を調製した。次にこの保存溶液を１：３に希釈し、必要な範囲の１０倍濃度保存溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液を５μＬ用いた。全ての化合物の連続希釈を通じて最終ＤＭＳＯ濃度を３％に維持し、化合物の溶解度を最大とした。最終濃度範囲３００μｍｏｌ／Ｌから０．００１μｍｏｌ／Ｌで化合物の通常の試験をしたが、その活性によってはより低い濃度で試験したこともあった。
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性測定）
９６穴ポリプロピレン製丸底マイクロプレートでキナーゼ反応を実施した。ＭＡＰＫＡＰ−キナーゼ２を希釈緩衝液で０．５ｍＵ／μＬに希釈した（トリス／ＨＣｌ．５０ｍｍｏｌ／ＬｐＨ７．５、ＥＧＴＡ０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、β−メルカプトエタノール０．１％（ｖ／ｖ）、ＢＳＡ１ｍｇ／ｍＬ）。５μＬの化合物あるいは３０％ＤＭＳＯ、続いて基質カクテル２５μＬを各ウェルに加えた（最終濃度：ＡＴＰ１０μｍｏｌ／Ｌ，ペプチド（ＫＫＬＮＲＴＬＳＶＡ）３０μｍｏｌ／Ｌ、３３Ｐ−γ−ＡＴＰの５０ｍｍｏｌ／Ｌトリス溶液ｐＨ７．５０．５μＣｉ、ＥＧＴＡ０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、酢酸マグネシウム１０ｍｍｏｌ／Ｌおよびβ−メルカプトエタノール０．１％）。各ウェルに酵素溶液２０μＬあるいは酵素を含まない２０μＬ希釈緩衝液を加えて反応を開始させた。プレートを１０秒間振盪した後、さらに３０分間室温で放置した。１５０ｍｍｏｌ／Ｌリン酸溶液５０μＬにより反応を停止させた。次に反応混合液９０μＬを９６ウェルＰ８１フィルタープレート（ワットマン（Ｗｈａｔｍａｎｎ）製）に移し、室温で５分間インキュベートした次に、７５ｍｍｏｌ／Ｌリン酸溶液を各ウェルにつき２００μＬを用い、プレート吸引マニホールド（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）製）でフィルタープレートを４回洗い、さらにオーブン内で２〜３時間乾燥させた。次にパッカードマイクロシンド“０”（３０μＬ）を各ウェルに加え、プレートを３０分間混合し、パッカードトップカウントで液体シンチレーション計測を実施した。
（方法Ｂ）
（化合物溶液の調製）
化合物をＤＭＳＯに溶解して濃度２０ｍｍｏｌ／Ｌとし、−２０℃で保存した。この保存溶液をＤＭＳＯで順次希釈し、必要な範囲の２００倍濃度溶液を調製した。さらにこれを水で１：２０に希釈し、必要な範囲の１０倍濃度溶液を調製し、５０μＬの反応毎に各溶液を５μＬ用いた。全ての化合物の連続希釈を通じて最終ＤＭＳＯ濃度を０．５％に維持した。最終濃度範囲１００μｍｏｌ／Ｌから０．０３μｍｏｌ／Ｌで化合物の通常の試験をしたが、その活性によってはより低い濃度で試験したこともあった。
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素活性測定）
被験化合物の５％ＤＭＳＯ溶液５μＬにペプチド基質溶液２５μＬを加えた後［基質ペプチド６０μｍｏｌ／Ｌ、ＡＴＰ２０μｍｏｌ／Ｌ、トリス緩衝液５０ｍｍｏｌ／ＬｐＨ７．５、ＥＧＴＡ０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、β−メルカプトエタノール０．１％、酢酸マグネシウム２０ｍｍｏｌ／Ｌ、［γ−３３Ｐ］ＡＴＰ０．１μＣｉ（比放射能約１１０ＴＢｑ／ｍｍｏｌ）］、さらに２０μＬのＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２酵素溶液を加えて反応を開始させた［組換えヒトＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２ １０ｍＵ、トリス緩衝液５０ｍｍｏｌ／ＬｐＨ７．５、ＥＧＴＡ０．１ｍｍｏｌ／Ｌ、β−メルカプトエタノール０．１％、ＢＳＡ０．１％］。室温で３０分間反応を行った後、同容量の２００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸溶液を加えて反応を停止させ、さらに９０μＬの反応生成物をマルチスクリーンＰＨプレート（ミリポア）上に吸着させ、１００ｍｍｏｌ／Ｌリン酸溶液ですすいだ。プレートを乾燥後、３０μＬのマイクロシント−Ｏ（パッカードバイオサイエンス（Ｐａｃｋａｒｄ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）製）を加え、さらにシンチレーションカウンターによりｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅを測定して阻害活性を決定した。基質ペプチドはＬｙｓ−Ｌｙｓ−Ｌｅｕ−Ａｓｎ−Ａｒｇ−Ｔｈｒ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ａｌａである。
（注釈）
％対照＝（Ｘ−Ｂ）／（Ｔｏｔ−Ｂ）×１００
％阻害＝１００−％対照
Ｘ＝被験化合物ウェルのｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ
Ｂ＝酵素を含まないウェルのｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ
Ｔｏｔ＝ＤＭＳＯ溶媒のみで、被験化合物を含まないウェルのｃｏｕｎｔ ｐｅｒ ｍｉｎｕｔｅ
（ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性）
ＩＣ５０値＝５０％阻害の時の化合物濃度
表Ａの化合物のＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２に対する有効性を下の表Ｃに示す。
（表中の活性強度は、＋＋＋はＩＣ５０値≦２μＭ、＋＋は２μＭ＜ＩＣ５０値≦２０μＭ、＋は２０μＭ＜ＩＣ５０値≦１００μＭであることを示している。）

式（Ｉ）で表わされる新規なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン誘導体および医薬上許容される塩は、優れたＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害活性を示す。有効成分としてこれらの化合物を含有する医薬は、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２阻害剤として、例えば神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の予防剤または治療剤として有用であることが期待される。

Claims (46)

1. 式（Ｉ）で表わされる化合物および医薬上許容される塩、ならびにエステル、アミド、カルバメート、カーボネート、ウレイド、溶媒和物、水和物、親和性試薬またはプロドラッグを包含するその医薬上許容される生体加水分解性誘導体：
   

   

   式中、
   Ｒ^１は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
   Ｒ^２は、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^７［Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；およびＲ^７は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１０は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキルまたは−ＯＣＨ_３である）、−Ｒ^１１（Ｒ^１１は、置換されていてもよい、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５〜７員環の飽和複素環である）、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである；ただしＲ^７が置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールである場合、Ｇは単結合ではない］、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１２は水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、または置換されていてもよい複素環アルキニルである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９、Ｒ^１３およびＲ^１４は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＳＲ^９（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ^９（Ｒ^９は、Ｒ^８について定義されているとおりである。ｎは１または２である。）；
   Ｒ^３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換Ｃ６−Ｃ１４アリール、置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^１９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^１８Ｒ^２０（Ｒ^１７、Ｒ^１８およびＲ^２０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７（Ｒ^１７は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ｍは、０、１または２である）、および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２（Ｒ^２１およびＲ^２２は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２１およびＲ^２２は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、この環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこれらの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていない複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、−Ｇ−Ｒ^２３｛Ｇは、単結合、−Ｃ（Ｏ＝）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^２３は、Ｒ^１５について定義されているとおりである｝、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２５は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^２６Ｒ^２７（Ｒ^２４、Ｒ^２６およびＲ^２７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^２４ＳＯ_２Ｒ^２６（Ｒ^２４およびＲ^２６は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^２４（Ｒ^２４は、Ｒ^８について定義されているとおりでおり；ｍは、０、１または２である）および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９（Ｒ^２８およびＲ^２９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^２８およびＲ^２９は、これらが結合している窒素と一緒になって、各環に５〜７員環を有する一環式または二環式複素環を形成していてもよく、これらの環は窒素に加えて、１個または２個のＮ、ＯおよびＳから選択される追加のヘテロ原子を含有していてもよく、またこの一環式または二環式複素環は１個または２個以上の置換基により置換されていてもよい）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
   Ｒ^４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＳＲ^３０（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりである）、ＮＲ^３０Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３２（Ｒ^３０は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；およびＲ^３２は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３０Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^３１Ｒ^３３（Ｒ^３０、Ｒ^３１およびＲ^３３は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）または−ＮＲ^３０ＳＯ_２Ｒ^３１（Ｒ^３０およびＲ^３１は同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）であり；
   Ｒ^５は、置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^３４｛Ｇは単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^３４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^３５（Ｒ^３５は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^３６Ｒ^３７（Ｒ^３６およびＲ^３７は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^３９（Ｒ^３８は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^３９は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^３８Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４０Ｒ^４１（Ｒ^３８、Ｒ^４０およびＲ^４１は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、および−ＮＲ^３８ＳＯ_２Ｒ^４０（Ｒ^３８およびＲ^４０は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換複素環、置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＣＨＯ、＝Ｏ、−Ｇ−Ｒ^４２｛Ｇは、単結合、−Ｃ（＝Ｏ）−または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−であり；Ｒ^４２は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルキニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニル、置換されていてもよい複素環アルキニル、−ＯＲ^４３（Ｒ^４３は、Ｒ^８について定義されているとおりである）または−ＮＲ^４４Ｒ^４５（Ｒ^４４およびＲ^４５は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）である｝、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４７（Ｒ^４６は、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｒ^４７は、Ｒ^１２について定義されているとおりである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＯＲ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；ＸはＯ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）、−ＮＲ^４６Ｃ（＝Ｘ）ＮＲ^４８Ｒ^４９（Ｒ^４６、Ｒ^４８およびＲ^４９は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりであり；Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−ＣＮまたはＮＨである）および−ＮＲ^４６ＳＯ_２Ｒ^４８（Ｒ^４６およびＲ^４８は、同一または相違していてもよく、Ｒ^８について定義されているとおりである）からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、置換されていてもよいアリールアルケニル、置換されていてもよい複素環アルケニル、置換されていてもよいアリールアルキニルまたは置換されていてもよい複素環アルキニルであり；
   Ｙは−Ｏ−または−Ｓ−である；
   ただし、
   Ｒ^５は、無置換または（１個もしくは２個以上のフェニルもしくはハロゲン）で置換されたＣ１−Ｃ６アルキルではない。
2. Ｒ^１が水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項１に記載の化合物。
3. Ｒ^１が水素である請求項１に記載の化合物。
4. Ｒ^２が水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、または置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
5. Ｒ^２が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
6. Ｒ^２が水素またはハロゲンである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
7. Ｒ^２がハロゲンである請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
8. Ｒ^２が水素である請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
9. Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール｛Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^１５、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９および−Ｓ（Ｏ）_ｍＲ^１７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１５、Ｒ^１７、Ｒ^１９またはＧは請求項１に定義されているとおりであり；ｍは０、１または２である｝、無置換のヘテロアリールまたは置換されているヘテロアリールである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
10. Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合または−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１６、Ｒ^{１ ７}、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１またはＲ^２２は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
11. Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、単結合であり；Ｒ^１５は、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環アルキル、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝、−ＮＲ^１７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１９、−ＮＲ^１７ＳＯ_２Ｒ^１８および−ＳＯ_２ＮＲ^２１Ｒ^２２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ、Ｒ^１６、Ｒ^１７、Ｒ^１８、Ｒ^１９、Ｒ^２１またはＲ^２２は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
12. Ｒ^３が置換されているＣ６−Ｃ１４アリール［Ｃ６−Ｃ１４アリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、および−Ｇ−Ｒ^１５｛Ｇは、−Ｃ（Ｏ＝）−であり；Ｒ^１５は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、−ＯＲ^１６または−ＮＲ^１７Ｒ^１８である｝からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；Ｒ^１６、Ｒ^１７またはＲ^１８は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
13. Ｒ^３が置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−Ｇ−Ｒ^２３、−ＮＲ^２４Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５および−ＳＯ_２ＮＲ^２８Ｒ^２９からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^２３、Ｒ^２４、Ｒ^２５、Ｒ^２８、Ｒ^２９またはＧは、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
14. Ｒ^３が無置換の二環式ヘテロアリールである請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
15. Ｒ^４が水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルまたは置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
16. Ｒ^４が置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
17. Ｒ^４がメチルである請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
18. Ｒ^４が水素である請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
19. Ｒ^５が置換されているＣ１−Ｃ８アルキル、置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル、無置換複素環、または置換されている複素環である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
20. Ｒ^５が置換されているＣ３−Ｃ８シクロアルキル［Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^３６Ｒ^３７からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７からは、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
21. Ｒ^５が置換されているシクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^３６Ｒ^３７からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^３６およびＲ^３７は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
22. Ｒ^５が４−アミノ−シクロヘキシルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
23. Ｒ^５が無置換複素環または置換されている複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、＝Ｏ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^３５および−ＮＲ^４４Ｒ^４５からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができ；ここでＲ^３５、Ｒ^４４およびＲ^４５は、請求項１に定義されているとおりである］である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
24. Ｒ^５が無置換ピペリジン−３−イル、無置換ピペリジン−４−イルまたは無置換ピロリジン−３−イルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
25. Ｒ^５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イルである請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
26. Ｒ^５が置換されているピペリジン−３−イル、置換されているピペリジン−４−イルまたは置換されているピロリジン−３−イル［それらの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ２−Ｃ８アルケニルおよび置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である請求項１〜１８のいずれかに記載の化合物。
27. Ｙが−Ｏ−である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
28. Ｙが−Ｓ−である請求項１〜２６のいずれかに記載の化合物。
29. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の全てが水素ではない請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
30. Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^４の全てが水素である請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
31. 式（ＩＩ−２０）で表わされる化合物：
    

    

    式中、Ｒ^１−Ｒ^５およびＹは、請求項１に定義されているとおりであり；Ｒ^８６は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルまたは置換されていてもよいアリールアルキルである。
32. Ｒ^１が水素である請求項３１に記載の化合物。
33. Ｒ^２が、水素、ハロゲン、−ＣＮ、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＲ^８（Ｒ^８は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^９Ｒ^１０（Ｒ^９およびＲ^１０は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^１２（Ｒ^９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１２は置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^１３（Ｒ^９は水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１３Ｒ^１４（Ｒ^９およびＲ^１３は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１４は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）、−ＮＲ^９ＳＯ_２Ｒ^１３（Ｒ^９は、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルであり；Ｒ^１３は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）または−ＳＲ^９（Ｒ^９は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）である請求項３１に記載の化合物。
34. Ｒ^１およびＲ^２が水素である請求項３１に記載の化合物。
35. Ｒ^３が、置換されているフェニル［フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）および−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換二環式ヘテロアリール、置換されている二環式ヘテロアリール［二環式ヘテロアリールの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリール、置換されていてもよい複素環、−ＯＲ^１６（Ｒ^１６は、水素、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいアリールアルキルまたは置換されていてもよい複素環アルキルである）、−ＮＲ^１７Ｒ^１８（Ｒ^１７およびＲ^１８は、同一または相違していてもよく、水素または置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^１９（Ｒ^１９は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ３−Ｃ８アルキル、置換されていてもよいＣ６−Ｃ１４アリールまたは置換されていてもよい複素環である）および−ＳＲ^１７（Ｒ^１７は、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキルである）からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である請求項３１〜３４のいずれかに記載の化合物。
36. Ｒ^４が水素、メチルまたはエチルである請求項３１〜３５のいずれかに記載の化合物。
37. Ｒ^５が置換シクロヘキシル［シクロヘキシルの置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］、無置換飽和複素環または置換されている飽和複素環［複素環の置換基としては、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−Ｃ８アルキル、−ＯＨおよび−ＮＨ_２からなる群から選択される１個または２個以上の基を挙げることができる］である請求項３１〜３６のいずれかに記載の化合物。
38. Ｙが−Ｏ−である請求項３１〜３７のいずれかに記載の化合物。
39. Ｙが−Ｓ−である請求項３１〜３７のいずれかに記載の化合物。
40. Ｒ^８６がｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである請求項３１〜３９のいずれかに記載の化合物。
41. Ｒ^１が水素であり；Ｒ^２が水素であり；Ｒ^３が置換されているフェニル（フェニルの置換基としては、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＯＥｔ、−ＣＯＯＨからなる群より選択される１個または２個以上の基を挙げることができる）であり；Ｒ^４が水素または−ＣＨ_３であり；Ｒ^５が４−アミノ−シクロヘキシルまたはピペリジン−３−イルであり；Ｙが−Ｏ−または−Ｓ−であり；Ｒ^８６がｔｅｒｔ−ブチルである請求項３１に記載の化合物。
42. 請求項１に記載されている化合物を含有するＭＡＰＫＡＰ−Ｋ２媒介性疾患の予防剤または治療剤。
43. 疾患が、神経変性／神経学的障害（痴呆を含む）、炎症性疾患、敗血症、自己免疫性疾患、破壊性骨障害、糖尿病、癌、虚血再潅流障害、血管形成性障害、悪液質、肥満症、血管新生、喘息および／または慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である、請求項４２に記載の予防剤または治療剤。
44. 疾患が、炎症性疾患および／または自己免疫性疾患である、請求項４２に記載の予防剤または治療剤。
45. 疾患が、自己免疫性疾患である、請求項４２に記載の予防剤または治療剤。
46. 自己免疫性疾患が、リウマチ性関節炎、乾癬症、強直性脊椎炎、若年性リウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、疾患移殖片対宿主疾患、糖尿病またはクローン（Ｃｒｏｈｎ）病である、請求項４５に記載の予防剤または治療剤。