JPH11512723A - フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 - Google Patents
フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物Info
- Publication number
- JPH11512723A JPH11512723A JP9513756A JP51375697A JPH11512723A JP H11512723 A JPH11512723 A JP H11512723A JP 9513756 A JP9513756 A JP 9513756A JP 51375697 A JP51375697 A JP 51375697A JP H11512723 A JPH11512723 A JP H11512723A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound according
- spiro
- mmol
- alkyl
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
(57)【要約】
本発明は、酸性および塩基性官能基の両方で置換されたある種のスピロ化合物に関し、これらは血小板凝集の抑制に有用である。
Description
【発明の詳細な説明】
フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物
発明の分野
本発明は、血栓症防止のための糖蛋白IIb/IIIa拮抗物質として有用な新規なス
ピロ化合物に関する。
発明の背景
脈管系疾患として最も罹患者が多く見られるのは、例えばじゅく状硬化症およ
び細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血
性発作および脳発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、およ
び血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合手術後の再狭窄などの、血小板
に関連した血液供給の減少による疾患である。これらの病的状態から、血管壁に
おいて血小板の活性化によって開始すると考えられる疾患が多様であることがわ
かる。
血小板粘着および凝集は、血栓形成において重要な過程であると考えられてい
る。この過程の活性は、多数の血小板粘着性糖蛋白によって仲介される。フィブ
リノーゲン、フィブロネクチンおよび他の凝固因子の結合部位は、血小板膜糖蛋
白複合体IIb/IIIa上に位置している。血小板が作動薬(例えばトロンビン)によ
って活性化されると、GPIIb/IIIa結合部位をフィブリノーゲンが利用できるよう
になり、最終的には血小板凝集および凝結塊を生じる。
これまでは、種々の治療剤によってこれらの血栓形成部位をブロックする手法
が提唱されていた。
血栓の防止および治療において使用することができる新規な薬剤が心臓血管分
野および脳血管分野で必要とされている。
本発明の発見は、ある種の新規なスピロ化合物がIIb/IIIaフィブリノーゲンレ
セプターをブロックし、それによって血小板凝集とそれに続く血栓形成を抑制す
ることである。本発明のスピロ化合物を含む医薬組成物は凝集を抑制し、心筋梗
塞、狭心症、脳血管性発作、末梢動脈疾患、汎発性血管内凝固症候群および静脈
血栓等の血栓形成性疾患の予防と治療に有用である。
発明の要旨
本発明は、下記の定義で示されるとおりの式(I)で表される2つの融合環A
およびBで形成されるスピロ核をもつ新規なスピロ化合物、並びにその医薬的に
許容される全ての塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体を含み、これらは下
記の定義で示されるとおりの置換基および下付文字(Q、−(L)−、Ai、p
、R10、m、n、R0、Bj、qおよびR3)を有する。
本発明はまた、本発明の新規なスピロ化合物を含む医薬組成物であることを特
徴とする。
本発明はまた、哺乳類に本発明の新規なスピロ化合物を投与することにより、
血小板凝集抑制、フィブリノーゲン結合抑制または血栓症防止の方法であること
を特徴とする。
本発明はまた、じゅく状硬化症および細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定
狭心症、不安定狭心症、一過性脳虚血性発作および脳発作、末梢血管性疾患、細
動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移
植による吻合後の再狭窄の病的影響を軽減するためにヒトを処置する方法で、当
該方法は、当該ヒトに治療的に有効量の本発明の新規なスピロ化合物を投与する
ことを含む。
発明の詳細な説明 定義:
“スピロ”という用語は、ただ1つの炭素原子を共有する2つの環から成る化
合物をいう。スピロペンタンはスピロ系を有する代表的な化合物である。スピロ
系は、2つまたはそれ以上の炭素原子を共有する他の二環状化合物(例えばナフ
タレン)を除外する。
本明細書で用いられる“アルキル”という用語は、一価の1から10の炭素原
子を有する直鎖または分枝鎖ラジカルを指し、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、第三ブチル、n−ヘキシルなどを含む
がこれらに限定されるものではない。
本明細書で用いられる“ハロ置換アルキル”という用語は、上で定義したアル
キル基がフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1つ、2つまたは3つの
ハロゲン原子によって置換されているものを指す。このような基の例には、クロ
ロメチル、ブロモエチル、トリフルオロメチルなどが含まれる。
“アリール”という用語は、単独で用いられる場合は結合する、しないにかか
わらず同素環芳香族ラジカルを指す。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル
、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニルなどを含む。
“置換アリール”という用語は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シ
アノ、ニトロ、C1−C10アルキル、C1−C10アルコキシ、トリフルオロメチル
、アミノ、アミノメチルなどから選ばれる1つ、2つまたは3つの置換基で置換
されたアリール基を指す。そのような基の例は4−クロロフェニル、2−メチル
フェニル、3−メチル−4−ヒドロキシフェニルおよび3−エトキシフェニルで
ある。
“アリールアルキル”という用語は、明示された数の炭素原子を有するアルキ
ルラジカルに付加された、明示された数の炭素原子をもつ1つ、2つまたは3つ
のアリール基を指す。典型的なアリールアルキル基はベンジル基である。
本明細書で用いられる“アルケニル”という用語は、炭素の二重結合を含む2
つから6つの炭素原子を有する一価の直鎖または分枝鎖ラジカルを指し、1−プ
ロペニル、2−プロペニル、2−メチル−1−プロペニル、1−ブテニル、2−
ブテニルなどが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で用いられる“アルキレン”という用語は、1から10の炭素原子を
もつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2
)3−、−CH(CH3)−、−CH(C2H5)−、−CH(CH3)CH2−など
を含むがこれらに限定されない。
本明細書で用いられる“アルケニレン”という用語は、炭素−炭素二重結合を
含む2から10の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、−CH=C
H−、−C(CH3)=CH−、CH=CH−CH2−、−CH=C(CH3)−
CH2−、−CH2CH(CH=CH2)CH2などが含まれるがこれらに限定され
ない。
本明細書で用いられる“アルキニレン”という用語は、炭素−炭素の三重結合
を含む2から10の炭素原子をもつ二価の直鎖または分枝鎖基を指し、
などが含まれるがこれらに限定されない。
“アミジノ”という用語は、以下の構造式を有するラジカルを指す。
“塩基性ラジカル”という用語はプロトン受容体である有機ラジカルを指す。
塩基性ラジカルの例はアミノおよびアミジノである。塩基性ラジカルはまた環の
窒素によっても形成できる。
“塩基性基”という用語は1つまたは2つ以上の塩基性ラジカルを含む有機基
を指す。有機基はただ1つの塩基性ラジカルを含むこともできる。
“酸性ラジカル”という用語は炭素提供体である有機ラジカルを指す。酸性ラ
ジカルの例には下記が含まれる。
“酸性基”という用語は1つまたは2つ以上の酸性ラジカルを含む有機基を指
す。酸性基はただ1つの酸性ラジカルを含んでいてもよい。
“非干渉性置換基”という用語は、化合物の治療的有効性を顕著に減少させな
い有機ラジカルを指す。本発明の化合物:
本発明は、下記の一般式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、
溶媒化合物もしくはプロドラッグを提供する。
式中、原子AiおよびBjはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選
ばれるが、Aiの少なくとも1つの原子が炭素で、Bjの少なくとも1つの原子が
炭素であるということを条件としており;
AiおよびBjによってそれぞれ形成されるスピロ二環の環は場合によって部分
的に不飽和でもよく;
pおよびqはそれぞれ別個に2から6までの数であり;
mは0からpの数であり;
R10は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個に水素、アルキル、
ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換ア
ミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=
Oまたは=Sから選ばれる非干渉性置換基であり(但しpが2の場合はただ1つ
のR10は=Oまたは=Sであるということを条件とし、またpが3から6までの
数の場合は1つまたは2つのR10は=Oまたは=Sである);
nは0からqまでの数であり;
R0は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個に水素、アルキル、
ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換ア
ミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=
Oまたは=Sから選ばれる非干渉性置換基であり(但しqが2の場合はただ1つ
のR0は=Oまたは=Sであるということを条件とし、またqが3から6までの
数の場合は1つまたは2つのR0は=Oまたは=Sである);
連結基−(L)−は結合であるか、または炭素、窒素、硫黄および酸素から成
る群から選ばれる1から10の原子をもつ二価の置換または非置換鎖であり;
Qは1つまたは2つ以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり;さらに
R3は1つまたは2つ以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。好ましいスピロ核をもつ本発明の化合物:
下記の式(II)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒化合物も
しくはプロドラッグ:
Q−(L)z−Z−R3 (II)
式中、Zは下記の(A)、(B)、(C)または(D)のスピロ核から選択され
る。
核(A);
核(B);
核(C);
核(D);
式中、
基Q−(L)z−は核(A)、(B)、(C)または(D)の窒素含有環に結
合し、さらに基R3は、基A41、A42、A43、A51、A52、A53、A54、A61、
A62、A63、A64、A65、A71、A72、A73、A74、A75、またはA76によって
形成される環と結合し;または
基R3は窒素含有環と結合し、さらに基Q−(L)z−は、基A41、A42、A43
、A51、A52、A53、A54、A61、A62、A63、A64、A65、A71、A72、A73
、A74、A75、またはA76によって形成される環と結合し;
rおよびsはそれぞれ別個に0から5までの数であるが、rまたはsの両方が
0であることはなく、さらに(r+s)が6より大きくはなく、さらにzは0ま
たは1であるということを条件とし;
原子A41、A42、A43、A51、A52、A53、A54、A61、A62、A63、A64、
A65、A71、A72、A73、A74、A75、またはA76は、それぞれ別個に炭素、窒
素、酸素または硫黄から選ばれるが、当該原子の少なくとも1つは炭素であるこ
とを条件とし;
スピロ環Zの窒素含有部分の水素はm個の置換基R10により置換されていても
よく、ここで;
mは0から(r+s)までの数であり;さらに、
R0は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個にアルキル、ハロ置
換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、
カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=Oまた
は=Sから選ばれる非干渉性置換基であり(但しただ1つまたは2つのR10は=
Oまたは=Sであってもよい);
nは、核(A)をもつZの場合0から3までの数で、または核(B)をもつZ
では0から4までの数で、核(C)をもつZでは0から5までの数で、または核
(D)をもつZでは0から6までの数であり;
R0は同じでも異なっていてもよく、さらにそれぞれ別個にアルキル、ハロ置
換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、
カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=Oまた
は=Sから選ばれる非干渉性置換基であるが、但しただ1つまたは2つのR10は
=Oまたは=Sであってもよいということを条件とし;
Q、LおよびR3は式Iの化合物について先に定義されたとおりである。代表的なスピロ環核:
本発明のスピロ環状化合物は、以下の構造式によって表される基から選ばれる
スピロ環の核を含む:
代表的なオキソ置換スピロ環の核は以下のとおりである:
本発明のオキソ置換スピロ環状化合物は、以下の構造式によって表される基か
ら選ばれるスピロ環の核を含む:
好ましいスピロ環の核は以下の核を含む:
式中、mは1または2である。
より好ましいスピロ環核の群は以下の基を含む:
式中、mは1または2である。
より好ましい核の第二の群は以下のものを含む:
式中、mは1または2である。
最も好ましいスピロ環の核は以下の核を含む:
塩基性置換基Q:
式(I)および(II)の置換基Qは塩基性基である。塩基性基は1つまたは
2つ以上の塩基性ラジカルを含む。適切な塩基性ラジカルは1つまたは2つ以上
の窒素原子を含み、アミノ、イミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、N−アル
キルアミジン、N,N’−ジアルキルアミジン、N−アリールアミジン、アミノ
メチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロ
リル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、イン
ドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、1H−インダゾ
リル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル
、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、アミド、チオ
アミド、ベンズアミジノ、プテリジニル、4aH−カルボゾリル、カルボゾリル
、β−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェ
ナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリ
ニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピ
ペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、
モルフォリニル、またはアミノ、イミノ、アミジノ、ヒドロキシアミジノ、アミ
ノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、トリアルキルアミノ、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロシオイ
ンドール、アルキリデンアミノ基もしくは以下の式で表される基で置換された先
行する基が含まれる。
好ましい塩基性ラジカルは、アミノ、ピペリジル、グアニジノ、ヒドロキシアミ
ジノおよびアミジノから選ばれる。最も好ましい塩基性ラジカルは、以下の式で
表されるアミジノ、ヒドロキシアミジノおよびピペリジルである:
塩基性基およびリンカー、Q−(L)z−は、下記の式IVに示すように環状
環上に塩基性ラジカルの付属物の形態を有することができる。式(IV)の環の
Dはまた置換基R20を有することができるが、これらは、塩素、フッ素または非
干渉性有機ラジカルから選ばれる。フッ素がD環上の置換基として好ましい。R20
の置換基の数はtで、ここでtは0からD環の不飽和結合の数までである。塩
基性ラジカルは、下記の式(IV)に示した態様でD環に結合する:
適切なD環は、ベンゼン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シク
ロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘ
プテン、シクロオクタジエン、シクロオクタン、シクロオクタテトラエン、シク
ロオクテン、シクロペンタン、シクロペンテン、イミダゾール、イソオキサゾー
ル、モルフォリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾ
ール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロ
ピリジン、テトラヒドロピリミジン、1H−テトラゾール、チアゾリジン、チア
ゾール、チオピラン、1,3,5−トリアジン、1,2,3−トリアゾール、1
,2,4−トリアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオ
キセピン、ジオキソラン、フラン、オキソケイン、テトラヒドロフラン、テトラ
ヒドロピラン、チオフェンおよびテトラヒドロチオフェンから成る群から選ばれ
る核で形成される。
式(IV)の実例種は、下記の式(V)および(VI)に示すようにベンゼン
環に結合させた塩基性ラジカルである:
好ましい塩基性基には以下の基が含まれる:
式中、R20は水素またはハロゲンである。酸性置換基R3:
式(I)または(II)の置換基R3は酸性基である。酸性基は1つまたは2
つ以上の酸性ラジカルを含む。適切な酸性ラジカルは1つまたは2つ以上のプロ
トン供与体を含み、例えばスルホン酸、テトラゾール、ホスホン酸、カルボン酸
などの基が含まれる。酸性ラジカルは、アリール基ね例えばフェニルもしくは置
換フェニルに結合していてもよく、またはアルキル鎖、例えばメチレンに結合し
ていてもよい。これらの基はまた、異種原子、例えばS、OまたはNを有するア
ルキル鎖およびアミド(CONH)またはカルボニル(CO)基を介してスピロ
環の核に結合していてもよい。酸性置換基はまた、以下の式のα−スルホンアミ
ドカルボン酸基を含むことができる:
好ましいスピロ化合物は以下のとおりである:
式Iの好ましいスピロ環状化合物のサブセットで、これは本発明の好ましい化
合物である式IIの化合物は、以下の化合物、それらの医薬的に許容できる塩、
溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体を含み、以下のとおりである:
式中、XはFまたはHで、mは0から4で、nは1から4である。
式Iのスピロ環状化合物のより好ましいサブセットには、以下の化合物、その
医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる:
式中、XはFまたはHで、mは0から4で、nは1から4である。
式Iのスピロ環状化合物の第二の好ましいサブセットには、以下の化合物、そ
の医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる:
式中、XはFまたはHである。
式Iのスピロ環状化合物の第二のより好ましいサブセットには、以下の化合物、
その医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる:
式中、XはFまたはHである。
式Iのスピロ環状化合物の最も好ましいサブセットには、以下の化合物、その
医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる:
式中、XはFまたはHで、mは0から4で、nは1から4である。
式Iのスピロ環状化合物の第二の最も好ましいサブセットには、以下の化合物、
その医薬的に許容できる塩、溶媒化合物およびプロドラッグ誘導体が含まれる:
式中、XはFまたはHである。
本発明の化合物は少なくとも1つの酸性官能置換基(すなわち式IまたはII
のR3)を有し、そのようなものとして塩を形成することができる。医薬的に許
容できる代表的な塩には、アルカリおよびアルカリ土類塩(例えばリチウム、ナ
トリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムなど)が含まれ
るが、これらに限定されない。簡便には塩は、溶液状態の酸を塩基で処理するか
、またはこの酸を塩サイクル時にイオン交換樹脂に曝すことによって遊離酸から
調製される。
医薬的に許容できる塩の定義内に含まれるものは、例えばアンモニウム、第四
アンモニウムおよびアミン等の比較的毒性のない無機および有機塩基付加塩で、
本発明の化合物と塩を形成するために十分な塩基性をもつ、窒素性塩基に由来す
る。(例として“Pharmaceutical Salts”(医薬の塩)、S.M.Bergeら、J.Pha
r.Sci.,66:1-19(1977)を参照のこと)。
本発明の化合物の塩基部分(すなわち式IまたはIIのQ部分)を、適切な有
機または無機酸と反応させて本発明の塩を形成させることができる。代表的な塩
には以下を含む群から選ばれるものが含まれる;酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、カムシレート、炭
酸塩、塩化物、クラヴラネート、ジヒドロクロリド、エデテート、エディシレー
ト、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、
グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレソルシネート、ヒドラ
バミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イソチオ
ネート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、マレイン酸塩、マルシエー
ト、マンデル酸塩、メシラート、メチルブロミド、硝酸メチル塩、硫酸メチル塩
、ムチン酸塩、ナプシレート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン
酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステ
アリン酸塩、サブアセテート、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシラー
ト、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタン硫酸塩および吉草酸塩。
式(I)または(II)の化合物はまた双性イオンの形でもよい。なぜならば
、それらは塩基性および酸性官能基の両方を有し、自己プロトン付加能力を有す
るからである。
本発明のある種の化合物は1つまたは2つ以上のキラル中心を有し、したがっ
て光学的に活性な形態で存在するか、またはジアステレオマーの混合物として存
在しうる。同様に化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、これら
化合物のシス−およびトランス−異性体形が存在する可能性がある。R−および
S−異性体およびその混合物(シス−およびトランス−異性体の混合物と同様に
ラセミ混合物を含む)も本発明に含まれる。また別の非対称性炭素原子が例えば
アルキル基のような置換基に存在しうる。そのような異性体は全て、その混合物
と同様に本発明に含まれる。特定の立体異性体を所望する場合は、非対称性中心
を含み、既に構成成分に分解されている出発材料を用いて立体特異的反応を用い
ることによって当技術分野で周知の方法で調製するか、また別には立体異性体の
混合物を生じる方法によって調製し、続いて既知の方法でそれらを構成成分に分
解して調製することができる。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体:
プロドラッグとは、代謝によって切断できる基を有し、加溶媒分解によってま
たは生理学的条件下でin vivoで医薬的に活性を有する本発明の化合物になる、
本発明の化合物の誘導体である。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体は、
しばしばin vivoで活性を有するがin vitroでは活性をもたない。本発明の化合
物の他の誘導体はその酸および酸誘導体の両方の形態で活性を有するが、酸誘導
体形はしばしば哺乳類器官において溶解性、組織適合性、徐放性という利点を提
供する(H.Bundgard,Design of Prodrugs(プロドラッグの構成)、pp.7-9,21
-24,Elsevier刊、アムステルダム(1985)参照)。プロドラッグには当業者に周
知の酸誘導体、例えば、もとの酸を適切なアルコールと反応させて調製したエス
テル、またはもとの酸化合物をアミンと反応させて調製したアミドが含まれる。
本発明の化合物の酸性基付属物に由来する単純な脂肪族または芳香族エステルが
好ましいプロドラッグである。いくつかの事例においては、二重エステル型プロ
ドラッグ(例えば(アシロキシ)アルキルエステルまたは((アルコキシカルボニ
ル)オキシ)アルキルエステル)を調製することが所望される。
好ましいものは、本発明の化合物(式IまたはIIにしたがって)のC1−C8
アルキル、C2−C8アルケニル、アリール、C7−C12置換アリールおよびC7−
C12アリールアルキルエステルである。特に好ましいものはC1−C4アルキルエ
ステルで、例えばR3酸性基がエステル化されて以下の式の1つによって表され
る基を形成する:
本発明の化合物の塩基性基の部分であるアシル化された塩基性ラジカルにより
顕著に生体利用性を高まることが見出された。機作の理論は不明であるが、塩基
性基(Q)の塩基度を下げることによって本発明の化合物は“食物作用”を受け
にくくなると考えられている。すなわち、絶食させなくても治療的投与において
動物に良好に利用される。
本発明の化合物は有益な二元的プロドラッグ誘導体にすることができる。例え
ば、酸性基(R3)を反応させてエステルを形成し、塩基性基をさらに反応させ
てアシル化塩基性誘導体を形成することができる。本発明の化合物のプロドラッ
グ誘導体を本明細書で開示する他の特徴と組み合わせて(例えば塩基性ベンズア
ミジン基のフッ素原子の置換)生体利用性を高めることができる。
本発明のまた別の極めて好ましい部類のプロドラッグは、本発明の化合物に存
在する塩基性ラジカルをアシル化することによって形成されるものである。アシ
ル化塩基性ラジカルのアシル部分は下記の一般式を有する:
式中、RはC1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、アリール、C7−C12置換
アリールおよびC7−C12アリールアルキルで、Xは結合、O、SまたはNであ
る。好ましくはRはC1−C4アルキルで、Xは酸素である。例えば、本発明のア
シル化塩基性ラジカルプロドラッグは、下記のA,B,CおよびDで図示するよ
うに調製される:
A)アミジンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる:
B)ピペリジンのような環状アミンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基
を生じる:
C)グアニジンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる:
D)第一アミンのアシル化は下記のプロドラッグ誘導体基を生じる:
上記のA、B、CおよびDに関して、式のRおよびXは、塩基性基のアシル化部
分について上記で定義したとおりである。スピロ化合物の調製:
本発明に含まれるスピロ化合物の合成は模式図1から模式図11で述べるが、
その中では下記の用語が用いられる:
Pは、ベンジル、第三ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは
エトキシカルボニルのようなアミンの一般的保護基を指す。
Xは、それが存在する場合は、典型的には3つまでの炭素原子の鎖から成るス
ペーサー(spacer)である(例えばメチレン、ジメチレンまたはトリメチレン)。
模式図の命名法:
置換基Rは、基COORを含むエステルを形成するエチル、メチルまたは第三
ブチルから選ばれるアルキル基によって例示される非干渉性置換基で、これらは
切断されて対応するカルボン酸(R=H)を生じる。
模式図1
模式図1は、1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5]デカン−2−オ
ンの合成を示す(J.M.Caroon,R.D.Clark,A.F.Kluge,J.T.Nelson,A.M.S
trosberg,St.H.Unger,A.D.Michel.R.L.Whiting,J.Med.Chem.24:1320(
1981)参照)。4−ピペラジンは、例えばベンジルクロロホルメートとの反応に
よってN保護され、さらにこの化合物は、沃化トリメチルスルホキソニウム/D
MSO中の水素化ナトリウムを用いてメチレン基を付加して表示のエポキシドに
変換される。エポキシドの開環には過剰の4−シアノアニリンとともに加熱する
ことが必要で、それに続くスピロオキサゾリジノンの形成は、N,N’−カルボ
ニルジイミダゾール、炭酸ジエチルを用いて、またはホスゲンを用いて達成され
る。保護基の除去後、ピペリジンをブロム酢酸エチルまたはエチル4−ブロモブ
タノエートのようにω−ハロゲノカルボキシレートでアルキル化される。最後に
このニトリルは、エタノール塩酸と反応させ続いてアンモニアで処理してアミジ
ンに変換し、さらにエチルエステルは穏やかな塩基水溶液の条件下で切断されア
ミジノカルボン酸を生じる。
模式図2
3−フェニル−1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5]デク−2−エ
ン合成の概略は模式図2に示される。1−(第三ブトキシカルボニル)−4メチ
レン−ピペリジンのような4−メチレン−ピペリジンは、ウィッティッヒ反応に
よって対応するN保護ピペリジノンから調製される。5員環は酸化4−シアノベ
ンゾニトリルの添加によって形成される。酸化4−シアノベンゾニトリルは塩化
4−シアノベンゾヒドロキシミノイルからトリエチルアミンを用いてin situで
生成される(K.-C.Liu,B.R.Shelton,R.K.Howe,J.Org.Chem.45:3916(19
80); L.Fisera,F.Sauter,J.FrOhlich,Y.Feng,P.Ertl,K.Mereiter,M
onatshefte Chem.125:553(1994))。保護基はトリフルオロ酢酸で除去され、続
いて前述の模式図で述べたようにスピロピペリジンのアルキル化およびニトリル
のアミジンへの変換が実施される。
模式図3
2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ[4.5]デカン誘導体の
合成を模式図3に示す。1−ベンジルオキシカルボニル−ピペリジン−4−オン
のようなN保護ピペリジン−4−オンはシアン化カリウムと炭酸アンモニウムの
混合物とともに加熱することによって対応するスピロヒダントインに変換される
(G.Winters,V.Aresi,G.Nathansohn,Farmaco,Ed.Sci.25:681(1970))。
保護基は水素添加によって除去され、このピペリジンは塩化4−シアノベンゾイ
ルで処理される。ω−ハロゲノアルカノエートによるこの中間体のアルキル化に
よって表示の3−置換誘導体が得られ、さらに第二のアルキル化工程では1位の
窒素をハロゲン化アルキル、R’Halでアルキル化することができる(例えば
臭化ベンジルで1−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピ
ロ[4.5〕デカンを誘導する)(O.O.Orazi,R.A.Corral,H.Schuttenberg
,J.Chem.Soc.,Perkin Trans.I,1974,219)。ベンゾニトリルからアミジン
に変換するための好ましい方法では、硫化水素の添加、中間体第一チオアミドの
沃化メチルによるアルキル化、酢酸アンモニウム添加下の加熱および第三ブトキ
シカルボニルによる保護後の粗アミジンの精製を連続して実施する。最後の工程
で保護基はトリフルオロ酢酸で除去される。酸性側鎖が第三ブチルエステルによ
ってマスクされた場合は、このものもまたこれらの条件下で切断される。
模式図4
また別の一連の工程では、1−置換2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ
−スピロ[4,5〕デカン誘導体が模式図4に示すように調製できる(G.M.Car
rera,Jr.,D.S.Garvey,J.Heterocyclic Chem.29:847(1992))。ピペリドン
はシアン化カリウムおよびベンジルアミンのような第一アミンの混合物で処理さ
れる。中間体4−アミノ−4−シアノピペリジンを水解し、続いてシアン酸カリ
ウムで閉環する。ω−ハロゲノアルカノエートによる第3位の窒素のアルキル化
およびアミジンの形成を含むその後の工程は、模式図4で述べたように実施され
る。
模式図5A
模式図5Aは、1,3−ジオキソ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デカン
Helv.Chim.Acta 49:1135(1977); Y.Ishihara,H.Yukimasa,M.Miyamoto,G
.Goto,Chem.Pharm.Bull.40:1177(1992))。表示の2−シアノアクリレート
は、N−ベンジルピペリジオンのようなN保護ピペリジン−4−オンとシアノ酢
酸エチルとの間のクネベナゲル縮合によって形成される。これをエタノール/水
中のシアン化カリウムと共に加熱し、続いて塩酸で水解する。この二酸物は、
再エステル化とそれに続く置換コハク酸ジエチルのまた別の水解工程によって精
製され、このコハク酸は、ジシクロヘキシルカルボンジイミド(DCC)または
アセトアンハイドライドのような脱水試薬を用いてスピロコハク酸無水物に変換
される。これをin situでω−アミノアルカノエートで処理しスピロイミドを得
る。保護基を除去した後、塩化4−シアノベンゾイルとの反応、アミジンの形成
および該エステルの鹸化を前述のように実施する。
模式図5B
同様な一連の工程で2−フェニル−1,3−ジオキソ−2,8−ジアザ−スピ
ロ〔4.5]デカンが調製される。模式図5Aとは対照的に、中間体無水コハク
酸を4−アミノベンゾニトリルと反応させ、スピロピペリジンの脱保護後この中
間体をω−ハロゲノアルカノエートでアルキル化する。最終合成工程は通常の態
様で実施される。
模式図6
模式図6は、2−フェニル−1,3−ジオキサ−8−アザ−スピロ〔4.5]
デカンの合成を示す。ベンジル1−オキサ−6−アザ−スピロ〔2.5〕オクタ
ン−6−カルボキシレートのようなN保護4−メチレンピペリジンエポキシドを
希塩酸で加熱することによって水解し4−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチルピ
ペリジンとする(欧州特許出願公開公報EP189370号参照)。スピロ二環は4−シ
アノベンズアルデヒドを用いてジオールを縮合して得られる。これは、トルエン
および触媒量の4−トルエンスルホン酸中で加熱することにより、またはフッ化
硼素の存在下で反応させることにより達成できる。その後の工程、すなわち保護
基の除去、ω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化、アミジンの形成およ
びエステルの水解は前述の模式図で述べたように実施される。
模式図7
模式図7は、8−フェニル−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕
デカン−2−オンの合成を示す。1−(4−シアノフェニル)ピペリジン−4−
オールは、DMF中の4−クロロベンゾニトリルおよびピペリジン−4−オール
の混合物を炭酸ナトリウムの存在下で加熱することによって調製される。その後
のピペリドンへの酸化はDMSO/塩化オキサリルを用いて達成され(A.J.Manc
uso,D.Swern,Synthesis 165(1981))、エポキシドは、DMSO中の沃化トリ
メチルスルホキソニウム/水素化ナトリウムとの反応によって形成される。ω−
アミノアルカノエートとの反応による開環後、それに続くスピロ誘導体とアミジ
ノ酸の生成工程は模式図1で述べた方法にしたがって実施される。
模式図8A
1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデカン−3−オンの合成
は模式図8Aで述べる(R.D.Clark,J.M.Caroon,D.B.Repke,A.M.Strosberg
,S.M.Bitter,M.D.Okada,A.D.Michel,R.L.Whiting,J.Med.Chem.26:
855(1983))。ベンジル1−オキサ−6−アザ−スピロ〔2.5〕オクタン−6−
カルボキシレートのようなN保護4−メチレンピペリジンエポキシドは、アンモ
ニアのメタノール溶液とともに加熱して開環され、対応する4−アミノメチル−
4−ヒドロキシピペリジンを生じる。スピロ二環核はその後の塩化クロロアセチ
ルによる縮合によって形成される。酢酸中のHBrによるベンジルオキシカルボ
ニル基の除去後、このスピロピペリジンを塩化4−シアノベンゾイルでアシル化
する。その後のω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化、アミジンの生成
およびエステルの切断の工程は前述の模式図で述べたように実施される。
模式図8B
図8Bは関連する1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデカン
の合成を示す。これらは、N(9)保護1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ〔
5.5〕ウンデカン−3−オンの水素化リチウムアルミニウムによる還元によっ
て調製される。ω−ハロゲノアルカノエートによるアルキル化後、保護基を除去
し、一連の工程の最終工程は模式図8Aにしたがって実施される。
模式図9
1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−1−エン−4−オンの合成を
模式図9で述べる(C.A.Bernhartら、J.Med.Chem.36:3371(1993); C.del Ca
mpo,E.F.Llama,Org.Prep.Proce.Int.22:514(1990))。保護4−アミノピ
ペリジン−4−カルボキサミドは、N−ベンジルピペリジン−4−オンのような
対応するピペリジン−4−オンにシアン化カリウムを添加し、続いてニトリル中
間体の水素添加によって調製される。スピロ二環核はトリエチルオルトホルメー
トとともに加熱するか、または気体状ホルムアルデヒドと反応させて得られる。
これの3位の窒素をω−ハロゲノアルカノエートでアルキル化し、ベンジル基を
水素添加によって除去する。塩化4−シアノベンゾイルによるアシル化の後、ア
ミジノカルボン酸を前述の模式図で述べた方法にしたがって調製する。
模式図10
模式図10は、(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)酢酸誘導
体の合成を述べる。ベンジルクロロホルメートによるエチルイソニペコテートの
保護の後、エステルを水素化リチウムアルミニウムで還元し、続いて塩化オキサ
リル/DMSOでスウァン(Swern)酸化によって対応する4−ホルミルピペリジ
ンを得る。水酸化カリウムを用いて塩基性条件下で1−ブテン−3−オンによっ
て凝縮してスピロ誘導体を生成し、さらに、ジエチル(エトキシカルボニル)メ
チルホスホネート/水素化ナトリウムを用いて側鎖をホルナー・エモンス(Horne
r-Emmons)反応によって導入する。二環核および環外二重結合を飽和し、保護基
を木炭上の水酸化パラジウムによって触媒的に水素添加して除去する。その後の
塩化4−シアノベンゾイルによるアシル化、アミジン生成およびエチルエステル
の水解は前述の模式図で述べた方法によって実施される。
模式図11a
模式図11aは6,5スピロ縮合ピペリジノ−カルバメートの調製を述べるが、
この場合、カルバメートの窒素は酢酸残基で置換され、ピペリジンの窒素はベン
ゾアミジンでアシル化される。最初の工程では、4−ピペリドン(1)をTMS
CNと反応させてシアノヒドリン(3)の生成が得られる。ニトリル部分をLA
Hで還元しアミノアルコール(5)を提供し、これを続いてNaHの存在下で炭
酸ジエチルと反応させ、最後にスピロカルバメート(7)が生成される。カルバ
メートの窒素のアルキル化はNaHおよびアルファ−ブロム酢酸塩で達成されエ
ステル(9)を生じる。触媒による水素添加によってベンジル基を除去して遊離
アミン(11)を提供し、これを4−シアノ安息香酸でアシル化して(13)を
得る。(13)のニトリル部分を保護アミジンに変換し、そのBoc誘導体とし
て分離する。続いてこの物質をTFAを用いて完全に脱保護して(15)を塩と
して提供する。
模式図11b
6,6−スピロ縮合ピペリジノ−カルバメートを含む物質は類似の態様で調製
できる(模式図11参照)。リチオ−アセトニトリルを4−ピペリドンと反応さ
せてアルコール(17)の生成を得る。(1)から(15)の変換について述べ
た反応一式を用いてこの物質を最終生成物(23)に転換できる。
模式図11c
模式図11cは二置換6,6および6,5スピロラクトンを含む化合物の調製
を示す。最初の工程で、ピペリドン25をオレフィングリニャール試薬と反応さ
せて付加物27を得る。この物質を過マンガン酸塩で酸化してラクトン29を得
る。ラクトンエノレートのα−ブロムエステルによるアルキル化によって官能基
付加生成物31が提供される。Boc保護基をTFAで除去してアミン33を遊
離させ、これを4−シアノ安息香酸でアシル化して付加物35を提供することが
できる。チオ−ピンナー(thio-Pinner)プロトコルを用いてこの分子のニトリル
部分をアミジンに変換し、続いて脱保護して化合物39を生成できる。
模式図12
模式図12は3,9−ジアザスピロ−〔5.5〕ウンデカン化合物の調製を示
す。ジアザスピロ骨格は既知の方法にしたがって調製される(S.M.McElvain &
R.E.Lyle,Jr.,J.Am.Chem.Soc.,32:1966(1967))。中間体ジアザスピロ環
状化合物はω−ハロアルカノオドによってアリキル化される。ベンジル基の除去
後、これをN保護−4−(ω−ハロアルキル)ピペリジンによって、または対応
するピペリジンによってアルキル化する。これらは、下記の実施例で示すように
水素添加によってピペリジンに容易に還元される。同様な態様で、適切なスペー
サーを有する他のいずれの塩基性残基も調製される。
模式図13
アスパラギン酸(n=1)もしくはグルタミン酸(n=2)の1−モノエステ
ル、これらモノエステルのN保護誘導体または他の同様に保護された化合物は市
販されているか、またはこれまでに文献に記載されている(以下を参照のこと:
Gregoryら、J.Chem.Soc.(c),715(1968);Olsenら、J.Org.Chem.,49:3527
(1984); Yang & Menifield,J.Org.Chem.,41:1032(1976); Taschnerら、Lieb
igs Ann.Chem.,646:123,125,127,134(1961))。これらの化合物は、塩化ス
ルホニルで反応させてスルホンアミドに連結される。好ましい塩化スルホニルは
塩化ベンゼンスルホニルまたは塩化n−ブタンスルホニルである。模式図12の
3,9−ジアザスピロ−〔5.5〕ウンデカン化合物はこれらの中間体によって
アシル化され、続いて保護基が除去される。これは、保護基(例えばt−ブトキ
シカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル)を有するN保護ω−アミノカル
ボン酸によってアシル化される。保護基を除去し、遊離アミンをグアニジンに変
換する。このグアニジンは場合によって、例えばN,N’−ビス(t−ブトキシ
カルボニル)チオウレアおよび重金属塩(例えば銅または水銀)との反応による
標準的な方法を用いて保護される。
模式図14
模式図14は、ピペリジン窒素上の塩基性残基の置換およびカルバメート窒素
上の酸性残基の置換を有する6,5(n=1)および6,6(n=2)スピロ−
カルバメートの調製の概略を示す。保護化合物は、中性溶媒(例えばテトラヒド
ロフラン)中で水素化ナトリウムにより脱プロトンし、さらに生じたナトリウム
塩をα−ハロエステルと反応させてモノ置換生成物を提供する。続いてこれらの
化合物を脱保護して第二アミンを得る。その後これらの物質をアシル化し、N−
アルキル化、N−アシル化中間生成物を得る。改変チオ−ピンナー(thio-Pinner
)工程を用いてニトリル基をアミジノ基に変換する。より具体的には、チオアミ
ドを生成させるニトリルの反応に続いて沃化メチルでS−アルキル化を実施し、
その後アンモニアで置換する。好ましくは、中間体化合物を分離せず、ジ−t−
ブチルジカルボネートと反応させて保護アミジンを得る。これらの中間体化合物
を(例えばトリフルオロ酢酸で)完全に脱保護して所望の生成物を得る。
模式図15
模式図15は、ピペリジン窒素上にアルキルグアニジンの置換、およびカルバ
メート窒素上に酸性残基の置換を有する6,5スピロ−カルバメートの調製の概
略を示す。模式図14で述べたように調製した中間化合物を保護アミノ酸でアシ
ル化して中間アミド化合物を提供する。続いて保護基を化学の分野で周知の反応
を用いて除去し、物質をグアニル化して完全に保護された中間化合物を得る。例
えばトリフルオロ酢酸による完全な脱保護で所望の化合物が提供される。
模式図16
模式図16は、酸素で連結された塩基性基を含むスピロ−カルバメートの合成
を示す(式中nは1または2)。出発化合物を、強塩基(例えば水酸化ナトリウ
ム)およびアルキル化剤(例えばα−ブロム−t−ブチルアセテート)と反応さ
せて窒素上でアルキル化する。続いてケトン官能基に対する保護基を除去し、こ
のケトンを水素化物還元剤(例えば水素化硼素ナトリウム)で還元して、アルコ
ール混合物を提供する。このアルコールを臭化4−シアノベンジルでアルキル化
し、さらに生じた化合物を保護アミジンに転換する。
模式図17
模式図17は、飽和環にアミド連結塩基性基を含むスピロカルバメートの合成
を示す。模式図16で示したように調製した中間体ケトンは、アミンおよびナト
リウムシアノボロハイドライドで還元によってアミノ化される。この中間体化合
物を4−シアノ安息香酸でアシル化してアミド中間体を提供する。このアミドを
化学分野で周知の方法を用いて保護アミジンに変換する。生じた化合物を前述の
方法を用いて所望の化合物に変換する。
模式図18
模式図19
模式図19は、2位の窒素がアシル化された9−ベンゾイル−2,9−ジアザ
−スピロ〔5.5〕ウンデカンの合成を示す。2,9−ジアザ−スピロ〔5.5
〕ウンデカン鋳型は実施例40で述べるように調製される(米国特許第5451578
号もまた参照のこと)。例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で塩化4
−シアノベンゾイル(または塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)でこの
モノ保護物質を処理してベンズアミド中間体を得る。保護基をトリフルオロ酢酸
で除去し、続いて適切なエステル−酸塩化物(例えば塩化メチルオキサリルまた
は塩化メチルアジポイル)でアシル化する。エステルの穏やかな塩基性水解の後
で、このニトリルを3工程プロトコルを用いてアミジンに変換する:1)トリエ
チルアミンの存在下でピリジン中で硫化水素による処理;2)アセトン中で沃化
メチルによる処理;および3)エタノール中で酢酸アンモニウムによる処理、そ
の結果アミジノカルボン酸を生じる。
模式図20
模式図20は、2位の窒素がアルキル化された9−ベンゾイル−2,9−ジア
ザ−スピロ〔5.5〕ウンデカンの合成を示す。模式図19のようにベンズアミ
ド中間体中でトリフルオロ酢酸を用いて保護基を除去した後、この第二アミンを
適切なハロゲノエステル(例えばブロム酢酸エチルまたは4−ブロムブタン酸エ
チル)でアルキル化する。このエステルの穏やかな塩基性水解に続いて、前述の
模式図で述べたようにニトリルをアミジンに変換してアミジノカルボン酸が提供
される。
模式図21
模式図21は、9位の窒素がアシル化された2−ベンゾイル−2,9−ジアザ
−スピロ〔5.5〕ウンデカンの合成を示す。このモノ保護2,9−ジアザ−ス
ピロ〔5.5〕ウンデカンは、トリエチルアミンの存在下で適切なエステル−酸
塩化物でアシル化される。トリフルオロ酢酸による保護基の除去後、塩化4−シ
アノベンゾイル(または塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)でアシル化
される。エステルの穏やかな塩基性水解に続いて、模式図19について前述した
ようにニトリルをアミジンに変換する。
模式図22
模式図22は、9位の窒素がアルキル化された2−ベンゾイル−2,9−ジア
ザ−スピロ〔5.5〕ウンデカンの合成を示す。このモノ保護2,9−ジアザ−
スピロ〔5.5〕ウンデカンをトリエチルアミンの存在下で適切なハロゲノエス
テルでアルキル化する。トリフルオロ酢酸による保護基の除去後、塩化4−シア
ノベンゾイル(または塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)でアシル化す
る。エステルの穏やかな塩基性水解に続いて、模式図19について前述したよう
にニトリルをアミジンに変換する。
模式図23
模式図23は、2位の窒素がアシル化された8−ベンゾイル−2,8−ジアザ
−スピロ〔5.4〕デカンの合成を示す。このモノ保護2,9−ジアザ−スピロ
〔5.5〕ウンデカン核(J.Med.Chem.38:3772-3779(1995)を参照のこと)を
塩化4−シアノベンゾイル(もしくは塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル
)でアシル化する。木炭上のパラジウムによるベンジル保護基の水解に続いて適
切なエステル−酸塩化物でアシル化する。その後の穏やかな塩基性条件下での水
解とそれに続く前述のようなニトリルのアミジンへの変換によってアミジノカル
ボン酸が得られる。
模式図24
模式図24は、2位の窒素がアルキル化された8−ベンゾイル−2,8−ジア
ザ−スピロ〔5.4〕デカンの合成を示す。木炭上のパラジウムによるベンジル
保護基の水解後に適切なハロゲノエステルでアルキル化する。アミジノカルボン
酸は、エステルの水解と前述のようにそれに続くニトリルからアミジンへの変換
に際して得られる。
模式図25
模式図25は、8位の窒素がアシル化された2−ベンゾイル−2,8−ジアザ
−スピロ〔5.4〕デカンの合成を示す。このモノ保護2,8−ジアザ−スピロ
〔5.4〕デカンを適切なエステル−酸塩化物でアシル化する。木炭上のパラジ
ウムによるベンジル保護基の水解に続いて塩化4−シアノベンゾイル(または塩
化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)でアシル化する。その後の穏やかな塩
基性条件下でのエステルの水解と前述のようにそれに続くニトリルからアミジン
への変換によってアミジノカルボン酸が得られる。
模式図26
模式図26は、8位の窒素がアルキル化された2−ベンゾイル−2,8−ジア
ザ−スピロ〔5.4〕デカンの合成を示す。このモノ保護2,8−ジアザ−スピ
ロ〔5.4〕デカンを適切なハロゲノエステルでアルキル化する。木炭上のパラ
ジウムによるベンジル保護基の水解に続いて塩化4−シアノベンゾイル(または
塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)でアシル化する。穏やかな塩基性条
件下でのエステルの水解と模式図19において前述のようにそれに続くニトリル
からアミジンへの変換によってアミジノカルボン酸が得られる。
模式図27
模式図27は、(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)酢酸誘導体
の合成を示す。エチルイソニペコテートをベンジルクロロホルメートで保護し、
続いてエステルを水素化リチウムアルミニウムで還元し、その後塩化オキサリル
/ジメチルスルホキシドによるスウァン酸化によって対応する4−ホルミルピペ
リジンにする。アルデヒドへのメチルビニルケトンの塩基触媒ミカエル添加によ
ってスピロ環状環を形成し、続いて酸触媒アルドール環状化と脱水を実施して所
望のスピロ環状エノンを得る。側鎖伸長反応は、THF中でトリエチルホスホノ
アセテート/水素化ナトリウムを用いてホルナー・エモンス縮合によって実施す
る。二環核および環外二重結合を飽和させ、触媒を用いる水素添加によって保護
基を除去する。アザスピロ化合物の窒素を塩化p−シアノベンゾイルでアシル化
する。溶媒としてトリエチルアミンおよびエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミ
ンで処理してニトリルをN−ヒドロキシアミジノに変換した。ヒドロキシアミジ
ノ部分は、一晩50psiのH2を用いて60℃、5%Pd/C(50重量%)
で水素添加し、所望のアミジノ官能基性を得た。触媒をセライトで濾過し、減圧
下で溶媒を蒸発させた。エステルの水解は塩基性条件下で実施し、所望の最終生
成物を生じた。
模式図28
模式図28は、(2−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)酢酸誘導
体の合成を示す。3−ピペリジンメタノールをベンジルクロロホルメートで保護
し、続いてスウアン反応条件下で酸化させた。その後のスピロ環形成、ホルナー
・エモンス、アシル化、アミジン形成およびエステルの水解は前述の模式図27
で述べた方法によって実施した。
模式図29
模式図29は、(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)プロピオ
ン酸誘導体の合成を示す。スピロ環エノンは模式図37に示すように合成し、続
いてトリエチルホスホノプロピオネートを用いてホルナー・エモンス反応を実施
した。二環核および環外二重結合を飽和させ、触媒による水素添加で保護基を除
去する。アザスピロ化合物の窒素を塩化p−シアノベンゾイルでアシル化した。
溶媒としてトリエチルアミンおよびエタノール中で塩酸ヒドロキシルアミンで処
理してニトリルをN−ヒドロキシアミジノに変換した。ヒドロキシアミジノ部分
は、一晩50psiのH2を用いて60℃、5%Pd/C(50重量%)で水素
添加し、所望のアミジノ官能基性を得た。触媒をセライトで濾過し、減圧下で溶
媒を蒸発させた。エステルの水解は塩基性条件下で実施し、所望の最終生成物を
生じた。
模式図30
模式図30は、(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)蟻酸誘導
体の合成を示す(米国特許第5451578号を参照)。表示のジエステルは、N−ベ
ンジルピペリドンとエチルシアノアセテートとの間でクネベナゲル縮合によって
形成される。水解およびエステル化はエタノールと硫酸を用いて実施しジエステ
ルを得る。精製後のジエステルをLAHを用いてジオールに還元する。脱ベンジ
ル反応とそれに続くBoc保護は、Boc2Oの存在下で水酸化パラジウムを用
いて水素添加することによって1工程で実施した。ジオールをメシレートに変換
し、続いてマロン酸ジエチルで縮合させてスピロ環ジエステルを得た。このジエ
ステルを水解して二酸物とし、続いて脱カルボキシル反応を実施して3−アザ−
スピロ〔5.5−ウンデク−9−イル)蟻酸を得た。TFAによる脱保護とそれ
に続く塩化p−シアノベンゾイルによるアシル化およびニトリルのアミジノへの
変換は、次の3工程プロトコルを用いて実施した:1)トリエチルアミンの存在
下でピリジン中で硫化水素による処理;2)アセトン中で沃化メチルによる処理
;および3)エタノール中で酢酸アンモニウムによる処理、その結果アミジノカ
ルボン酸が提供される。
模式図31
模式図31は、3−{2−〔(3−アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−9−カ
ルボニルアミノ}酢酸の合成を示す。模式図34のBOC−酸をEDC、HOB
t、DIEAの存在下でグリシンエチルエステルまたは3−アミノエチルプロピ
オネートと共役させアミドを得る。Bocの脱保護とその後の塩化p−シアノベ
ンゾイルによるアシル化、アミジノ形成およびエステルの水解を前述の模式図で
述べたように実施する。
模式図32
模式図32は、8−ベンゾイル−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デ
ク−1−エンの合成を示す。スピロイミダゾリン鋳型は、シュトレッカー反応を
用いるアミノニトリルの合成を介してN−Boc−4−ピペリドンから合成され
る。アミノニトリルをLAHを用いてエチレンジアミンに還元する。エチレンジ
アミンを酢酸ホルムアミジンを用いエタノール中で穏やかな反応によって室温で
環状化させる。適切なハロゲン化アルキルエステルによるスピロイミダゾリンの
アルキル化によって、分離可能なN−1およびN−3アルキル化生成物を得る。
保護基をトリフルオロ酢酸で除去し、N−8を塩化4−シアノベンゾイルでアシ
ル化する。エステルの塩基性水解の後で、先行する模式図で述べた方法を用いて
ニトリルをアミジンに変換する。
模式図33
模式図33は8−アザ−スピロ〔5.4〕デク−3−エン−2−オンの合成を
示すが、ここでは8位の窒素は合成される誘導体にしたがってアルキル化または
アシル化される。中間体のアザ−スピロ〔4.5〕デカ−エノン鋳型は模式図2
7で述べたように調製される。エノンのα−臭素化とそれに続く4−アミジノボ
ロニックアシッドとのパラジウム触媒によるカップリングによって所望のアルキ
ル化されたスピロアルキル化アミジンが得られるであろう。α,β−不飽和ケト
ンのトシルヒドラゾンのナトリウムシアノボロハイドライドによる還元によって
二重結合マイグレーションをもつアルケンが得られるであろう(R.O.Hutchins,
M.Kaucher & L.Rua,J.Org.Chem.40:923(1975)を参照)。TFAによる脱
保護と適切なハロゲン付加アルキルエステルによるアルキル化または適切なエス
テル−酸塩化物によるアシル化によって所望のN−アルキル化またはN−アシル
化中間体が得られるであろう。エステルの穏やかな塩基性水解後、所望のアミジ
ノカルボン酸が得られるであろう。
模式図34
模式図34は、8位の窒素がアシル化された8−ベンゾイル−2−アミノ−3−
オキサ−1,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−1−エンの合成を示す。N−
ベンジル−4−ピペリドンは、シュトレッカー反応によって対応するアミノニト
リルに変換された(A.A.Cordi,JM.Lacoste,C.Courchay,P.M.Vanhoutte,
J.Med.Chem.38:4056(1995)参照)。アミノニトリルを段階的にアミノ酸に水
解し、続いて酸をアルコールに還元した。脱ベンジル化は、触媒による水素添加
と無水Bocによるin situ保護によって実施する。アミノアルコールを臭化シ
アンで環状化しスピロ−オキサゾリン環を得る。2−アミノを適切なエステル−
酸塩化物でアシル化するか、または適切なハロゲン付加アルキルエステルでアル
キル化する。保護基はトリフルオロ酢酸で除去し、続いて塩化4−シアノベンゾ
イル(または塩化2−フルオロ−4−シアノベンゾイル)で塩基(例えばトリエ
チルアミン)の存在下でアシル化する。エステルの穏やかな塩基性水解後、ニト
リルを先行する模式図で述べたようにアミジンに変換して、その結果所望のアミ
ジノカルボン酸が提供される。
模式図35
模式図35は、2位の窒素がベンゾイル付加された2−ベンゾイル−3−オキ
サ−1,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−1−エンの合成を示す。2−アミ
ノスピロ−オキサゾリンを塩化4−シアノベンゾイルでアシル化する。トリフル
オロ酢酸で保護基を除去し、続いて適切なエステル−酸塩化物でアシル化する。
エステルの穏やかな塩基性水解後、ニトリルをアミジノに変換して所望の生成物
を得る。
模式図36
模式図36は、2位の窒素がベンゾイル付加された2−ベンゾイル−3−オキ
サ−1,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−1−エンの合成を示す。2−アミ
ノスピロ−オキサゾリンを塩化4−シアノベンゾイルでアシル化する。トリフル
オロ酢酸で保護基を除去し、続いて適切なハロゲン付加アルキルエステルでアル
キル化する。エステルの穏やかな塩基性水解後、ニトリルをアミジノに変換して
所望の生成物を得る。
模式図37
模式図37は(8−ベンゾイル−アザ−スピロ〔5.4〕デク−3−イル)酢酸
誘導体の合成を示す。ジエチルリチオピロリジノメチルホスホネートとN−ベン
ジル−ピペリドンの反応によってエナミンが生じるであろう。このエナミンを2
−ブロモ−3−ヨードプロペンで直接アルキル化し、続いて水性加水分解によっ
てアルキル化アルデヒドが得られる。臭化ビニルの水解は、酢酸水銀および三弗
化硼素エーテル錯化合物を用いて氷酢酸中で室温で容易に達成することができる
(S.F.Martin & T.Chou,J.Org.Chem.43:1027(1978))。γ−ケトアルデヒ
ドを水酸化カリウム水溶液でメタノール中で処理して環状アルドール化および脱
水を行い、キー中間体スピロ〔4.5〕ジエノンが得られるであろう。側鎖は、
トリエチルホスホノアセテートまたはトリエチルホスホノプロピオネート/水素
化ナトリウムを用いてホーナー・エモンス反応によって導入する。二環核および
環外二重結合を飽和し、保護基を炭素上の水酸化パラジウムで触媒によって水素
添加して除去する。その後の塩化4−シアノベンゾイル(または塩化2−フルオ
ロ−4−シアノベンゾイル)によるアシル化、アミジンの形成およびエステルの
水解は、先行する模式図で述べた方法によって実施される。
模式図38
模式図38は8−ベンゾイル−1,3−アシル−スピロ〔4.5〕デク−1−
エンの合成を示す。模式図33のモノ保護スピロ−イミダゾリンが適切なエステ
ル−酸塩化物でアシル化される。保護基を除去し、続いて塩基(例えばトリエチ
ルアミン)の存在下で塩化4−シアノベンゾイル(または塩化2−フルオロ−4
−シアノベンゾイル)でアシル化する。エステルの水解後、先行する模式図で述
べたようにニトリルをアミジン官能基に変換する。
模式図39
模式図40
模式図40はラクタムの合成を示す。イミドをTHF中でLiAIH4を用い
て還元してアミンを得た。続いてこれを水素添加分解の条件下で脱N−ベンジル
化した。遊離ピペリジノ化合物をカルボキシ基をもつ化合物と前述のように反応
させた。カルボキシ基の脱保護に続いてシアノをアミジノに変換して所望の化合
物を得た。
模式図41
模式図41では、1−ベンジルピペリドンを4−メトキシベンジルアミンで縮
合させ、続いてシアン化カリウムと反応させた。シアノ基は熱濃塩酸との反応に
よって水解した。続いてこれを4−カルボキシアミドアニリンとカップリングさ
せてアミドを得た。4−メトキシベンジル保護基をDDQとの反応で除去し、続
いて遊離アミンをカルボニルジイミダゾールと反応させて尿素誘導体を得た。脱
N−ベンジル化は水素添加分解条件の下で実施し、続いてカルボキシ基をもつシ
ンソンとカップリングさせた。
模式図42
模式図42では、文献に記載されたようにシアン酢酸エチルとアンモニアでエ
タノール中で1−ベンジルピペリドンを縮合させた(S.M.McElvain,R.E.Lyle
,Jr.,J.Amer.Chem.Soc.,72:384(1950))。続いてこれを濃塩酸で3日間還
流で処理して二酸物を得、さらにジエチルエステルに変換し、続いて水解によっ
て再び二酸物にすることによって精製した。続いてこれを無水物に変換し、さら
に模式図1で述べたように、4−カルボキシアミドアニリンで処理してイミドを
得た。このイミドを模式図39で述べたようにNaBH4との反応によってラク
タムに変換した。一連の工程の残りは本出願の他の箇所で記載したように実施し
た。
模式図43
模式図43では、1−ベンジルピペリドンを4−カルボキシアミドアニリンと
共役させ、さらにイミドをシアン化カリウムと反応させた。このアミンニトリル
をシアン酸カリウムと酸性条件下で反応させてヒダントインを得た。前述のよう
にNaBH4との反応によってヒダントインの官能基を尿素に還元した。
模式図44
模式図44では、1−ベンジルピペリドンを4−メトキシベンジルアミンと共
役させ、続いてイミンを4−カルボキサミドアニリンと反応させてアミンニトリ
ルを得た。4−メトキシベンジル基をDDQとの反応によって脱保護した。この
ようにして得た遊離アミンを酸性条件下でシアン酸カリウムで処理してヒダント
インを得た。一連の工程の残りは本出願の他の箇所に記載したように実施した。
模式図45
模式図45では、1−ベンジルピペリドンをシアン酢酸エチルと結合させて付
加物を得、これを続いてシアン化カリウムとエタノール/水で還流で反応させて
ジニトリルを得た。これをLiAlH4で還元してジアミンを得た。続いてこれ
をカルボニルジイミダゾールと反応させて7員環尿素を得た。これを脱N−ベン
ジル化し、その後遊離ピペリジノ化合物を4−シアノフェニルトリフレートとパ
ラジウム触媒下でカップリングさせた。一連の工程の残りの部分は他の箇所で述
べたとおりである。
模式図46
模式図46では、4−カルボキサミドアニリンをエポキシドと反応させてアミ
ノールを得た(エポキシドの合成は本出願の他の箇所で述べた)。ヒドロキシ基
を第三ブチルジメチルシリルエーテルとして保護し、続いてアミンを塩化クロロ
アセチルと反応させた。続いてTBS保護基を除去し、遊離ヒドロキシ化合物を
環状化してスピロ化合物を得た。残りの工程は他の模式図で述べた工程と同じで
ある。
以下の実施例では本発明の実施について詳述する。
実施例1
エチル(3−(4(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5
.5〕ウンデク−9−イル)アセテート塩酸塩の調製:
工程A:ベンジル9−オキソ−3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−7−エン
−3−カルボキシレートの調製
0.98g(3.96mmol)のベンジル4−ホルミルピペリジン−1−カルボキ
シレート(Eur.J.Med.Chem.,26:625(1991)の方法によって調製)および0.
28g(4.0mmol)の3−ブテン−2−オンの1mlのメタノールおよび1m
lの水の混合物の溶液を、1mlのメタノール中の0.015g(0.27mmol
)の水酸化カリウムの沸騰溶液に一滴ずつ添加した。還流によって1時間加熱し
た後、冷却混合物を50mlの水に注ぎ入れ、第三−ブチルメチルエーテルで抽
出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題の化合
物を残留油からヘキサン/アセトン4:1を用いてシリカゲル上でHPLCによ
って得た。
収量:0.23g(19%) 油
工程B:ベンジル9−((エトキシカルボニル)メチレン)3−アザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−7−エン−3−カルボキシレートの調製
23.63g(105.4mmol)のジエチルエトキシカルボニルメチルホスホ
ノエートを500mlの乾燥THFに溶解し、この溶液を窒素雰囲気下に保持し
た。鉱物油中の3.07g(102.3mmol)の80%水素化ナトリウムを添加
した後、混合物を0℃で30分攪拌した。33ml乾燥THF中の前述のスピロ
化合物30.0g(100.2mmol)の溶液を一滴ずつ加え、室温まで温めなが
ら4時間これを攪拌した。混合物を水に注ぎ入れ、第三−ブチルメチルエーテル
で抽出した。有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真
空中で除去した。表題化合物をヘキサン/アセトン4:1を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーで精製して5つの油状分画を得た。それらの各々は幾つか
の不純物を含んでいた。それらを合わせて次の工程に用いた。
全収量:10.58g(29%)
工程C:エチル(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)アセテート
の調製
工程Bの保護スピロ化合物の9.6g(26.0mmol)を400mlのエタノ
ールに溶解し、この溶液と続いて木炭上の水酸化Pd(II)を水素添加容器に
詰めた。反応を40℃、1atmの水素で実施し、40時間後に完了した。触媒
をシリカゲルで濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残留油を乾燥エーテ
ルで処理して濾過し、濾液をエーテル塩酸で酸性にした。表題化合物の塩酸塩を
濾過によって採集し、エーテルで2回洗浄して水に溶解した。この溶液を2Nの
水酸化ナトリウム水溶液でアルカリにした。ジクロロメタンで抽出後、有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。
収量:3.43g(55%) 油
工程D:エチル(3−(4−シアノベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5.5〕
ウンデク−9−イル)アセテートの調製
前述の工程の化合物0.24g(1.0mmol)および0.6mlの乾燥ピリジ
ンを7mlの乾燥THFに溶解させた。この溶液を5℃以下に保ち、一方、6m
lの乾燥THF中の0.165g(1.0mmol)の塩化4−シアノベンゾイルを
15分以内に一滴ずつ加えた。室温で2時間攪拌後、減圧下で濃縮した。残留物
を水で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を希釈硫酸銅(II)水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、溶媒を真空中で除去した。表題化合物をヘ
キサン/アセトン4:1続いて3:1を用いてシリカゲル上でHPLCによって
得た。
収量:0.19g(51%) 黄色油
工程E:エチル(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−
スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)アセテート塩酸塩の調製
エタノール75ml中の前述の工程のニトリル1.65g(4.48mmol)の
溶液を5℃以下に保ち、塩化水素ガスで飽和させた。これを一晩室温で反応が完
了するまで攪拌し、溶媒を減圧下で除去して粗中間体イミドエステルを得た。こ
れを50mlの12%エタノールアンモニア溶液で処理し、2日間室温で攪拌し
た。混合物を真空中で濃縮し、残留物を10mlのジクロロメタンとともに攪拌
した。残留固体を濾過で除去し、減圧下で溶媒を濾液から蒸発させた。5%から
10%のエタノールを含むジクロロメタンでシリカゲル上でクロマトグラフィー
によって粗表題アミジンを得た。エーテルとともに数回攪拌することによって凝
固させ、同じ溶離液を用いてHPLCでさらに精製した。
収量:0.18g(9.5%) 無色結晶、m.p.>300℃
ELISA:IC50>10μM
PRP(ADP):IC50=100μM
実施例2
(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5.5
〕ウンデク−9−イル)酢酸塩酸塩の調製
実施例1のエステル70mg(0.166mmol)を2mlの2N塩酸および5
mlの水で処理した。60℃で4時間加熱後、減圧下で溶媒を除去し、残留する
表題の酸を第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌し、濾過によって採集し、真
空中で乾燥させた。
収量:64mg(98%) ベージュ色の吸湿性固体
ELISA:IC50=0.0082μM
PRP(ADP):IC50=0.41μM
実施例3
エチル4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−2−オキソ−1−
オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)ブタノエート塩酸
塩の調製
工程A:ベンジル4−((N−(4−シアノフェニル)アミノ)メチル)−4−
ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートの調製
20.0g(80.9mmol)のベンジル1−オキサ−6−アザ−スピロ〔2.
5〕オクタン−6−カルボキシレート(J.Med.Chem.26:855(1983); 米国特許
第4353901号にしたがって保護ピペリドンおよびジメチルスルホキソニウムメチ
ライドから調製)および47.0g(397.8mmol)の4−アミノベンゾニト
リルの混合物を、出発のエポキシドがTLCで検出されなくなるまで160℃で
30時間加熱した。これを室温に冷却し、過剰のアニリンをジクロロメタンを用
いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって除去した。5%エタノールを添
加して溶離液の極性を高めた後、表題化合物を得た。
収量:24.5g(83%)、ベージュ色の結晶性固体、
m.p.107〜108℃
工程B:ベンジル(3−(4−シアノフェニル)2−オキソ−1−オキサ−3,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)カルボキシレートの調製
210mlの乾燥THF中の工程Aのピペリジン18.5g(50.6mmol)
および11.45g(70.6mmol)のN,N’−1−カルボニルジイミダゾー
ルの溶液をアルゴン雰囲気下で8時間還流で加熱した。新たに5.0g(30.
8mmol)のカルボニルジイミダゾールを添加した後、加熱を一晩継続した。溶媒
を減圧下で除去し、ジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
によって表題化合物を得た。一つにまとめた純粋な分画からヘキサンとともに攪
拌することによってこの化合物を凝固させ、濾過して真空中で乾燥させた。
収量:5.3g(27%)淡黄色粉末、m.p.138〜140℃
工程C:4−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デ
ク−3−イル)ベンゾニトリルトリフルオロアセテートの調製
前述の工程の保護スピロ化合物4.26g(10.88mmol)を少量ずつ26
mlのトリフルオロ酢酸に加え、一方温度は10℃以下に保持した。2日間室温
で攪拌した後、混合物を氷水に注ぎ入れ、重炭酸ナトリウムで中和させた。これ
をジクロロメタンで処理し、表題化合物の沈澱が2つの層の間に形成された。こ
れを濾過で採集して真空中で乾燥させた。
収量:4.0g(99%)無色結晶、m.p.217〜220℃
工程D:エチル4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−オキサ−
3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)ブタノエートの調製
前述の工程のピペリジンの3.0g(8.08mmol)を50mlの乾燥アセト
ンに溶解し、続いて1.68g(15.85mmol)の炭酸ナトリウムおよび1.
56g(8.00mmol)のエチル4−ブロムブタノエートを添加した。混合物を
一晩還流で加熱して室温に冷却し、無機固形物を濾過で除去した。濾液を減圧下
で濃縮し、ジクロロメタン/エタノール40:1および20:1を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーによって表題化合物を残留物から得た。一つにまと
めた純粋な分画を固体化し、結晶性エステルを50℃で真空中で乾燥させた。
収量:2.4g(81%)無色結晶、m.p.70〜80℃
工程E:エチル4−(3−(4−エトキシカルボンイミドイル)フェニル)2−
オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4,5〕デク−8−イル)ブタ
ノエート塩酸塩の調製
140ml乾燥エタノール中の工程Dのニトリル2.4g(6.46mmol)の
懸濁液を塩化水素ガスで飽和し、一方、温度は10℃以下に保持した。これを室
温で一晩攪拌し、溶媒を減圧下で除去した。表題の中間体をヘキサンとともに攪
拌して結晶化した。これを吸引で濾過し、真空中で乾燥させた。
収量:2.2g(75%)淡黄色の粉末、m.p.195−199℃
工程F:エチル4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−2−オキ
ソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4,5〕デク−8−イル)ブタノエ
ート塩酸塩の調製
前述の工程の中間体2.2g(4.85mmol)を飽和エタノールアンモニア溶
液130mlに懸濁させた。室温で一晩攪拌し、新たに30mlのアンモニアを
添加化した後、さらにもう1日攪拌を継続した。減圧下で溶媒を除去し、ジクロ
ロメタン/エタノール2:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによっ
て表題化合物を得た。第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌して結晶化し、吸
引で濾過して50℃で真空中で乾燥させた。
収量=0.55g(27%) 白色粉末、m.p.127〜129℃
ELISA:実施せず
PRP(ADP):実施せず
実施例4
4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ
−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)ブタン酸ビストリフルオ
ロアセテートの調製
工程A:第三ブチル4−(3−(4−シアノフェニル)−2−オキソ−1−オキ
サ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)ブタノエートの調製
実施例3の工程Cの中間体10.0g(26.9mmol)を乾燥アセトン250
mlに溶解し、続いて5.7g(53.8mmol)の炭酸ナトリウムおよび4.8
1g(26.9mmol)の第三ブチル4−クロロブタノエート(Chem.Ber.98:23
12(1965)にしたがって調製)を添加した。これを還流で一晩加熱した。新たに2
.85g(26.9mmol)の炭酸ナトリウムおよび2.4g(13.4mmol)の
第三ブチルエステルを添加し、さらにもう1日加熱を継続した。濾過によって無
機固形物を除去し、濾液を減圧下で濃縮し、表題のニトリルを油として得た。こ
れをジクロロメタン/エタノール40:1および20:1を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーで精製した後、静置して凝固させた。
収量:1.87g(17%) ベージュ色の非晶質固体、
m.p.92〜94℃
工程B:第三ブチル4−(3−4−((第三ブトキシカルボニルアミノ)イミノ
メチル)フェニル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.
5〕デク−8−イル)ブタノエートの調製
67.5mlの乾燥ピペリジンおよび7.2mlのトリエチルアミン中の前述
の工程のニトリル1.8g(4.5mmol)の溶液に、一定の流れで硫化水素ガス
を1時間通した。一晩攪拌した後、チオアミドへの変換が完了した。この混合物
を水に注ぎ入れ、3回酢酸エチルで抽出した。1つに合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。これを100mlのトルエンに溶解し
て、減圧下で再び蒸発させた。この工程を2回繰り返して残存するピリジンを除
去した。
粗チオアミドを22.5mlのアセトンに懸濁し、続いて2.25mlの沃化
メチルを一滴ずつ加えた。これを室温で1時間攪拌し、その間にこの混合物は清
澄な溶液になった。これを真空中で乾燥するまで蒸発させた。残留物を18ml
のメタノールで、続いて1.35g(17.7mmol)の酢酸アンモニウムで処理
し、さらに混合物を60℃で3時間加熱した。減圧下で蒸発させた後、残留する
油を第三ブチルメチルエーテルとともに2回攪拌して、粗結晶性アミジンが残っ
た。
このアミジンに45mlのTHF/水(1:1)の混合物、続いて4.05g
(29.3mmol)の炭酸カリウムおよび4.5g(20.6mmol)のBoc2O
を加えた。45分間室温で攪拌した後、50mlの水でこれを希釈し、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジク
ロロメタン/エタノール(20:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーを実施し、続いてジクロロメタン/エタノール(40:1)を用いてクロマト
グラフィーで精製して表題化合物を得た。
収量:0.2g(8.6%) 黄色油
工程C:4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−2−オキソ−1
−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−8−イル)ブタン酸ビスト
リフルオロアセテートの調製
工程Bの保護アミジンの0.2g(0.39mmol)を2mlのトリフルオロ酢
酸で処理し、混合物を室温で2時間攪拌した。これを真空中で乾燥するまで蒸発
させ、固形残留物をエーテルとともに、さらにヘキサンとともに数回攪拌した。
表題の酸を濾過によって採集し、50℃真空中で乾燥させた。
収量:0.12g(53%)、ベージュ色の結晶性固体
m.p.122〜125℃
ELISA:実施せず、 PRP(ADP):IC50=3μM
実施例5
エチル(3−(4−アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−イル)アセテート塩酸塩の調製
工程A:第三ブチル(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジア
ザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)カルボキシレートの調製
塩化4−シアノベンゾヒドロキシミノイルを文献(J.Org.Chem.45:3916(198
0))にしたがってN−クロロスクシンイミドを用いて4−シアノベンズアルデヒ
ドオキシムの塩素化によって調製し、さらに国際特許出願WO94/13696号にしたが
って第三ブチル4−メチレンピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。
150mlの乾燥メタノール中のピペリジン15.82g(80.2mmol)お
よび塩化ヒドロキシミノイル14.48g(80.2mmol)の溶液に、同じ容積
の17.8mlのトリエチルアミンのメタノール溶液を一滴ずつ加え、その間温
度は28℃以下に保持した。室温で2日間攪拌した後、新たに塩化ヒドロキシミ
ノイル8.7g(48.2mmol)および10.7mlのトリエチルアミンを2時
間毎に3等分ずつ加えた。これを一晩攪拌し、表題化合物の沈澱を濾過で集め、
メタノールで洗浄した。結晶を第三ブチルメチルエーテルとともに攪拌し、吸引
で濾過し、真空中で乾燥させた。1つに合わせた濾液を水に注ぎ入れ、第三ブチ
ルメチルエーテルで3回抽出した。1つに合わせた抽出物を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物をまた別に採集し、これを少量のメタノ
ールで洗浄し真空中で乾燥させた。
全収量:26.0g(95%)白色粉末、m.p.169〜171℃
工程B:4−(1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン
−3−イル)ベンゾニトリルの調製
前述の工程の保護ピペリジンの10.0g(29.3mmol)を少量ずつ25m
lのトリフルオロ酢酸に加え、その間温度は30℃以下に保持した。室温で3時
間攪拌した後、混合物を注意深く重炭酸ナトリウム飽和水溶液に注ぎ入れ、20
分攪拌した。表題のピペリジンの最初のものはこの混合物から沈澱し、濾過によ
って採集して40℃で真空中で乾燥させた。これを酢酸エチルとともに攪拌し、
再び濾過した。水性濾液を2Nの水酸化ナトリウム溶液でpH11に調整し、酢
酸エチルで4回抽出した。1つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ
て、さらに減圧下で徐々に濃縮することによって、2回試料を採集した。これを
少量の酢酸エチルで洗浄し吸引で濾過した。
全収量:6.94g(98%)無色結晶、m.p.>199℃(dec.)
工程C:エチル(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザ−
スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)アセテートの調製
工程Bのピペリジン0.6g(2.5mmol)を10mlの乾燥DMFおよび1
0mlの乾燥エタノールの混合物に溶解し、続いて0.69g(5.0mmol)の
炭酸カリウムを添加した。30分攪拌した後、ブロム酢酸エチル0.42g(2
.5mmol)を一滴ずつ加え、この混合物を一晩室温で攪拌した。これを水に注ぎ
入れ、酢酸エチルで2回抽出した。1つに合わせた有機層を水で2回洗浄し、硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。表題化合物はヘキサン/アセト
ン(3:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から油
として得、静置して凝固させた。
収量:0.52g(64%)淡黄色結晶、m.p.116〜118℃
工程D:エチル(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−
2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)アセテート塩酸
塩の調製
35ml乾燥エタノール中の前述の工程のニトリル0.5g(1.53mmol)
の溶液に塩化水素ガスを0℃で飽和させた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下
で濃縮し、アンモニアの飽和エタノール溶液40mlで処理した。一晩攪拌した
後、新たに10mlのアンモニア溶液を加え、さらに2日間室温で静置して反応
を完了させた。真空中で溶媒を除去し、残留する表題化合物を酢酸エチルととも
に攪拌し、濾過しジクロロメタン/メタノール(4:1)を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーによって精製した。
収量:0.23g(40%)白色粉末、m.p.>254℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):実施せず
実施例6
(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザ
−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)酢酸の調製
実施例5のエステル0.12g(0.315mmol)を2mlのエタノールに溶
解し、2Nの水酸化ナトリウム水溶液0.4mlを添加した後、この混合物を一
晩室温で攪拌した。希酢酸でpH4に調節した。この清澄な溶液から減圧下で溶
媒を除去して褐色の油を得た。これをエタノールと水の混合物と攪拌して凝固さ
せた。これを濾過し、少量の熱エタノール中で攪拌し、再度濾過して真空中で乾
燥させた。
収量:88mg(88%)無色非晶質固体、m.p.>265℃
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=4μM
実施例7
エチル4−(3−(4−アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8
−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ブタノエート塩酸塩の
調製
工程A:エチル4−(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジア
ザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ブタノエートの調製
実施例5工程Bのピペリジン1.2g(5.0mmol)、炭酸カリウム1.37
g(9.9mmol)および触媒量の沃化カリウムを30mlの乾燥アセトンに懸濁
し、続いて0.99g(5.1mmol)のエチル4−ブロムブタノエートを添加し
た。この混合物を還流で一晩加熱して室温に冷却し、水で希釈して酢酸エチルで
3回抽出した。1つに合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ減圧下で濃縮した。5%エタノールを含むジクロロメタンを用いてシリカゲル
上でクロマトグラフィーで表題化合物を精製し、エーテルから再結晶化させた。
収量:0.59g(33%)白色粉末、m.p.85〜88℃
工程B:エチル4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキ
サ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ブタノエー
ト塩酸塩の調製
工程Aのニトリル0.58g(1.63mmol)を35mlの乾燥エタノールに
溶解し、実施例5工程Dで述べたように表題のアミジンに変換した。これをジク
ロロメタン/メタノール(7:3)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
によって精製した。
収量:0.4g(60%)無色泡沫
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=2.8μM
実施例8
4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ブタン酸の調製
実施例6の工程にしたがって、4mlのエタノールおよび2Nの水酸化ナトリ
ウム水溶液0.9mlの混合液中で実施例7のエチルエステル0.28g(0.
685mmol)を水解させた。表題の酸を水/エタノール1:2から結晶化した。
これを濾過して真空中で乾燥させた。
収量:0.09(38%)無色結晶、m.p.>185℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.32μM
実施例9
エチル4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−4−オキソブタノ
エート塩酸塩の調製
工程A:4−(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザ−ス
ピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−4−オキソブタン酸の調製
実施例5工程Bの中間体1.2g(5.0mmol)の30ml乾燥THF中の懸
濁液に、無水コハク酸0.5g(5.0mmol)および4−N,N−ジメチルアミ
ノピリジン(DMAP)60mgを加えた。還流で30分加熱した後、新たに0
.15g(1.5mmol)の無水コハク酸を加え、還流を1.5時間継続した。減
圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン/エタノール9:1を用いてシリカゲル上
でクロマトグラフィーによって表題化合物を得た。これをエーテルで再結晶化さ
せ、濾過して真空中で乾燥させた。
収量:0.98g(58%) 白色粉末、m.p. 167〜170℃
工程B:エチル4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキ
サ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−4−オキ
ソブタノエート塩酸塩の調製
実施例5工程Dで述べたように、乾燥エタノール65ml中の工程Aのニトリ
ル0.98g(2.87mmol)の溶液を塩化水素で飽和させ、続いて65mlの
飽和エタノールアンモニア溶液を添加してアミジンに変換した。これをジクロロ
メタン/エタノール4:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって
精製した。
収量:0.48g(40%)、静置で凝固する油
ELISA:実施せず PRP(ADP):実施せず
実施例10
4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−4−オキソブタン酸の調
製
実施例6の工程にしたがって、実施例9のエチルエステル0.34g(0.8
mmol)を5mlのエタノールおよび1mlの2N水酸化ナトリウム水溶液の混合
物中で水解させた。表題の酸の最初の採集(200mg)は水/エーテル1:2
から結晶化させた。親液を濃縮し、二回目の採集(60mg)は酢酸エチルおよ
びエーテルの混合物と攪拌することによって得られた。結晶を濾過し真空中で乾
燥させた。
全収量:0.26g(90%)白色粉末、m.p.>255℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=1μM
実施例11
エチル4−(9−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−オキソ−1−
オキサ−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−4−イル)ブタノエート
塩酸塩の調製
工程A:9−(4−シアノベンゾイル)−3−オキソ−1−オキサ−4,9−ジ
アザ−スピロ〔5.5〕ウンデカンの調製
18.0g(71.7mmol)の3−オキソ−1−オキサ−4,9−ジアザ−ス
ピロ〔5.5〕ウンデカンハイドロブロマイド(J.Med.Chem.26:855(1983)に
したがって調製)を300mlの乾燥ピリジンに溶解し、11.9g(71.9
mmol)の塩化4−シアノベンゾイルを少量ずつ添加した。この混合物を一晩室温
で攪拌し、減圧下で蒸発させた。残留物をトルエンに溶解し、トルエンを真空中
で除去した。この工程を2回繰り返し、残留するピリジンを除去した。これを水
で処理し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を添加して中和させた。表題化合物の沈
殿物を吸引で濾過し、水で洗浄して真空中で乾燥させた。
収量:13.6g(63%)白色粉末、 m.p.250〜251℃
工程B:エチル4−(9−(4−シアノベンゾイル)−3−オキソ−1−オキサ
−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−4−イル)ブタノエートの調製
前述の工程の化合物2.99g(10.0mmol)および100mlの乾燥DM
Fの混合物を60℃に温め、続いて水素化ナトリウム(鉱物油中に60%)0.
44g(11.0mmol)を添加した。清澄な溶液が得られるまで30分この温度
で攪拌し続けた。室温に冷却した後、2.14g(10.97mmol)のエチル4
−ブロムブタノエートを一滴ずつ加えた。この混合物を一晩攪拌し、減圧下で乾
燥するまで濃縮し、水および酢酸エチルで処理した。残留した不溶性出発物質1
.7gを濾過によって回収した。有機層をブラインで2回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ真空中で濃縮した。酢酸エチル/エタノール9:1を用いてシリ
カゲル上でクロマトグラフィーによって表題のエステルを得た.
収量:0.8g(19%) 油
工程C:4−(9−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−オキソ−
1−オキサ−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−4−イル)ブタノエ
ート塩酸塩の調製
前述の工程のニトリル0.8g(1.93mmol)の50ml乾燥エタノール中
の溶液を10℃に保持し、塩化水素ガスで飽和させた。これを室温で一晩攪拌し
、減圧下で乾燥するまで濃縮して粗中間体イミノエステルを得た。これを50m
lの15%エタノールアンモニアで処理し、再び一晩攪拌した。真空中で溶媒を
除去し、エタノール/酢酸エチル7:3を用いてシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーによって表題のアミジンを得た.
収量:0.11g(12%) 無色泡沫
ELISA:実施せず PRP(ADP):実施せず
実施例12
4−(9−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−オキソ−1−オキ
サ−4,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−4−イル)ブタン酸塩酸塩の
調製
エタノール10ml中の実施例11のエステル75mg(0.16mmol)の溶
液に1mlの2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌
した。これを真空中で乾燥するまで濃縮し、残留物を少量の水に溶解した。1m
lの2N塩酸で酸性化し、減圧下で溶媒を除去した。残留物をエタノールで数回
攪拌した。1つに合わせた抽出物をコットンウールの詰物を通して濾過し、真空
中で乾燥するまで濃縮して純粋な表題の酸を得た。
収量:58mg(82%) 無色泡沫
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>10μM
実施例13
(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−1−フェニルメチル−2,
4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸
トリフルオロアセテートの調製
工程A:ベンジル4−ベンジルアミノ−4−シアノピペリジン−1−カルボキシ
レート塩酸塩の調製
11.65g(50mmol)のN−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリドン(
Chem.Pharm.Bull.30:1084(1982)にしたがって4−ピペリドンおよびベンジル
クロロホルメートから調製)および7.2g(50mmol)の塩酸ベンジルアミン
を、20mlのメタノールおよび10mlの水の混合物に溶解した。この溶液を
0℃に保持し、その間にシアン化カリウム3.26g(50mmol)の水溶液15
mlを一滴ずつ加えた。室温で一晩攪拌した後、結晶性の固体が形成され、これ
を濾過によって採集した。濾液を水およびエーテルの混合物で処理した。有機層
を分離し、水層をエーテルで抽出した。1つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ前記固体物質に加えた。塩化水素の飽和エーテル溶液で処理した後
表題の塩酸塩が沈澱し、これを濾過で分離して真空中で乾燥させた。
収量:18.25g(95%) 白色粉末、
m/p.143〜145℃(dec.)
工程B:ベンジル1−ベンジル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−ス
ピロ〔4.5〕デカン−8−カルボキシレートの調製
酢酸30ml中の前述の工程のピペリジン17.3g(44.8mmol)の溶液
にシアン化カリウム7.3g(90.0mmol)の水溶液15mlを加えた。この
混合物はわずかに温めることによって清澄な溶液になる。これを室温で30分、
続いて55℃で45分攪拌して氷水に注ぎ入れた。この水溶液を酢酸エチルで2
回抽出し、有機層を真空中で濃縮した。残留物を45mlの10%塩酸で処理し
た。これを55℃で15分保持して水で希釈した。酢酸エチルを用いて2回抽出
した後、1つに合わせた抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。純粋な表題のヒダントインの残留油は静
置によって徐々に凝固した。
収量:13.25g(75%) 無色非晶質固体
m.p.123〜125℃
工程C:1−フェニルメチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピ
ロ〔4.5〕デカンの調製
工程Cの保護ピペリジン8.0g(20.3mmol)を100mlのエタノール
に溶解した。500mgの10%Pd/Cを加えた後、この混合物をオートクレ
ーブに詰め、50℃で32時間50atmの水素で水素添加した。濾過によって
触媒を除去し、減圧下で溶液を濃縮した。5%から20%のエタノールを含むジ
クロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表
題化合物を得た。
収量:1.8g(34%)青黄色非晶質固体
m.p.195〜196℃
工程D:8−(4−シアノベンゾイル)−1−フェニルメチル−2,4−ジオキ
ソ−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デカンの調製
前述の工程のピペリジン1.7g(6.56mmol)を50mlの乾燥THFお
よび8mlの乾燥ピリジンの混合物に溶解した。氷で冷却した後、1.1g(6
.64mmol)の塩化4−シアノベンゾイルを加えた。これを一晩室温で攪拌し、
氷水に注ぎ入れた。酢酸エチルで2回抽出した後、1つに合わせた有機層を硫酸
銅(II)の飽和水溶液およびブラインで連続して2回洗浄した。これを硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。4%のエタノールを含むジクロロメ
タンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化合物
を分離した。
収量:0.92g(36%) 無色結晶
m.p. 207〜209℃
工程E:第三ブチル(8−(4−シアノベンゾイル)−1−フェニルメチル−2
前述の工程の化合物0.9g(2.3mmol)を30mlの乾燥THFに溶解し
た。55mg(2.3mmol)の水素化ナトリウムを添加した後、室温で30分攪
拌し、続いて0.585g(3.0mmol)の第三ブチルブロムアセテートを添加
した。この混合物を2日間攪拌し、氷水に注ぎ入れた。2回酢酸エチルで抽出し
、1つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジ
クロロメタン/エタノール96:4を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー
によって残留物から表題のヒダントインを得た。
収量:1.12g(96%) 油
工程F:第三ブチル(8−(4−((第三ブトキシカルボニルアミノ)イミノメ
チル)ベンゾイル)−1−フェニルメチル−2,4−ジオキソ−1,3,8−ト
リアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
工程Eのニトリル0.5g(1.0mmol)を15mlの乾燥ピリジンおよび1
.6mlの乾燥トリエチルアミンの混合物に溶解した。これに硫化水素ガスを飽
和させ、室温で一晩放置して水に注ぎ入れた。酢酸エチルで3回抽出した後、1
つに合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物
を100mlのトルエンに溶解し、これを真空中で再度蒸留してピリジンの痕跡
を取り除いた。残留物質に5mlのアセトンおよび5mlの沃化メチルを加えて
還流で45分加熱して、結晶性沈殿物を得た。これを減圧下で濃縮し、4mlの
乾燥メタノールに溶解し、0.3g(3.9mmol)の酢酸アンモニウムで処理し
て2時間60℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をエーテルとともに
攪拌した。溶液を不溶性アミジンから分離した。これを水およびTHFの1:1
混合物10mlに溶解し、続いて0.9g(6.5mmol)の炭酸カリウムおよび
1.0g(4.6mmol)のBoc2Oを添加して室温で1時間攪拌してBoc保
護を実施した。これを水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/エタノール96:4を
用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題の化合物を分離した。
収量:0.24g(39%) 油
工程G:(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−1−フェニルメチ
ル−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イ
ル)酢酸トリフルオロアセテートの調製
前述の工程の保護アミジン220mg(0.355mmol)を2mlのトリフル
オロ酢酸とともに室温で攪拌した。2時間後に真空中で溶媒を除去し、残留物を
水に溶解した。これを再び減圧下で濃縮した。エーテルおよびエタノールの混合
物とともに攪拌することによって徐々に表題の酸が沈澱した。
収量:0.05g(24%) 無色粉末、 m.p.>197℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例14
エチル3−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)プロパネート塩酸塩
の調製
工程A:メチル(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザ−
スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)プロパネートの調製
30ml乾燥エタノール中の実施例5工程Bの中間体2.0g(8.3mmol)
の懸濁液に0.715g(8.3mmol)のアクリル酸メチルを加えた。この混合
物を一晩室温で、続いて50℃で9時間攪拌した。これを水で希釈し、酢酸エチ
ルで5回抽出した。1つに合わせた有機層硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下
で濃縮した。酢酸エチル/エタノール9:1を用いてシリカゲル上でクロマトグ
ラフィーを実施し、続いてエタノールから再結晶化させて表題化合物の最初の採
集0.64gを得た。さらにまた水層を少量になるまで濃縮し沈殿物を濾過し、
熱エタノール中で攪拌し、さらに濾過して真空中で乾燥させてもう一度採集(0
.23g)した。
全収量:0.87g(32%) 無色結晶、m.p.>225℃(dec.)
工程B:エチル3−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキ
サ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)プロパノエ
ート塩酸塩の調製
実施例5工程Dの工程にしたがって、30mlの乾燥エタノール中の工程Aの
ニトリル0.39g(1.19mmol)の溶液を塩化水素ガスで飽和させ、続いて
40mlの飽和エタノールアンモニア溶液で処理した。ジクロロメタン/メタノ
ール3:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題のアミジン
を得た。
収量:0.23g(49%) 淡黄色結晶、m.p.>192℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.64μM
実施例15
4−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)プロパン酸の調製
実施例6で述べたように、4mlのエタノールおよび0.9mlの2N水酸化
ナトリウム水溶液の混合物で実施例14のエステル0.26g(0.66mmol)
を水解させた。表題の酸をエタノール/水(2:1)の1.5mlから結晶化さ
せた。
収量:0.1g(46%) 白色粉末、m.p.>243℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.11μM
実施例16
エチル5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−5−オキソペンタ
ノエート塩酸塩の調製
工程A:5−(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジアザ−ス
ピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−5−オキソペンタン酸の調製
40mlの乾燥THF中の実施例5工程Bの中間体1.5g(6.22mmol)
の懸濁液に0.71g(6.22mmol)の無水グルタル酸および76mgの4−
N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を添加した。これを室温で1時間
攪拌し、続いて2時間還流で加熱した。減圧下で溶媒を除去し、4%のエタノー
ルを含むジクロロメタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表
題化合物を得た。これを酢酸エチル/エーテルで再結晶化させ、濾過によって結
晶を採集し真空中で乾燥させた。
収量:0.97g(44%) 白色粉末、m.p.183〜185℃
工程B:エチル5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキ
サ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−5−オキ
ソペンタノエート塩酸塩の調製
実施例5工程Dの手順にしたがって、前述の工程のニトリル0.91g(2.
56mmol)の60ml乾燥エタノール中の懸濁液を塩化水素ガスで飽和させ、続
いて飽和エタノールアンモニア溶液58mlで処理した。この混合物を減圧下で
濃縮した。ジクロロメタン/エタノール(4:1)で処理した後濾過して沈殿物
を除去し、同じ溶媒を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって純粋な
表題化合物アミジンを得た。
収量:0.49g(44%) 淡黄色の油(これは静置で凝固した)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.2μM
実施例17
5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)−5−オキソペンタン酸の
調製
実施例16のエチルエステル0.34g(0.78mmol)を5mlのエタノー
ルに溶解し、2N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加えた後、この混合物を一晩
攪拌した。希酢酸でpH5にして30分攪拌し、吸引で表題の酸を濾過し、水お
よびエタノールで連続して洗浄し真空中で50℃で乾燥させた。
収量:0.28g(97%) 無色結晶、m.p.>280℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.084μM
実施例18
エチル5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,
8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ペンタノエート塩酸
塩の調製
工程A:エチル5−(3−(4−シアノフェニル)−1−オキサ−2,8−ジア
ザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ペンタノエートの調製
実施例5工程Bの中間体1.1g(4.56mmol)の20ml乾燥エタノール
中の懸濁液に、1.26g(9.12mmol)の炭酸カリウムを加えた。室温で1
5分攪拌した後、1.03g(4.93mmol)のエチル5−ブロムペンタノエー
トおよび触媒量の沃化カリウムを加えた。これを室温で一晩攪拌し、新たに0.
52g(2.49mmol)のエチル5−ブロムペンタノエートを加え、還流で3時
間加熱して反応を完了させた。混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出し
た。1つに合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧下で濃
縮した。ジクロロメタン/エタノール95:5、続いて92:8を用いてシリカ
ゲル上でクロマトグラフィーを実施して表題の化合物を得た。
収量:0.57g(34%) 黄色の油(これは静置で凝固した)
工程B:エチル5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキ
サ−2,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ペンタノエ
ート塩酸塩の調製
実施例9工程Bで述べたように、前述の工程のニトリル0.55g(1.49
mmol)の35ml乾燥エタノール中の溶液を塩化水素ガスで飽和させ、さらに4
5mlの飽和エタノールアンモニア溶液で表題のアミジンに変換した。これをジ
クロロメタン/エタノール4:1、続いて3:1を用いてシリカゲル上でクロマ
トグラフィーによって精製した。これは、数滴のエタノールアンモニアを添加し
た後凝固した。
収量:0.51g(81%) 淡黄色の非晶質固体、
m.p.146〜148℃
ELISA:実施せず PRP(ADP):実施せず
実施例19
5−(3−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−1−オキサ−2,8−ジ
アザ−スピロ〔4.5〕デク−2−エン−8−イル)ペンタン酸の調製
6mlのエタノール中の実施例18のエステル0.4g(0.946mmol)の
溶液に1.2mlの2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。混合物を室温で一晩
攪拌し、新たに0.2mlの水酸化ナトリウムを加えた後さらに30分攪拌を継
続した。希酢酸でpH5にし、表題化合物の沈澱を吸引で濾過した。少量の水と
ともに30分攪拌してから再び濾過し、水に続いてエタノールで洗浄し、真空中
で60℃で乾燥させた。
収量:0.125g(37%) 無色非晶質固体
m.p.236〜238℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=0.45μM
実施例20
(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−3,9−ジアザスピロ〔5.5
〕ウンデク−3−イル)酢酸ビストリフルオロアセテートの調製
工程A:1,5−ジシアノ−2,4−ジオキソ−9−フェニルメチル−3,9−
ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカンの調製
159.7g(0.844mol)のN−ベンジルピペリドンおよび191.0
g(1.689mol)のシアノ酢酸エチルの混合物をアンモニアの12%エタノ
ール溶液に溶解し、冷蔵庫で8日間保持した。その間に表題化合物が溶液から沈
澱した。濾過によってこれを採集し、エタノールに続いてエーテルで洗浄し、9
10mlの水に懸濁させた。2N塩酸でpH6にし、1時間攪拌して再び濾過し
て水で洗浄し、さらに真空中で乾燥させた。
収量:177.2g(65%) 淡黄色の結晶、
m.p.179〜181℃
工程B:(4−(ヒドロキシカルボニルメチル)−1−フェニルメチルピペリジ
ン−4−イル)酢酸塩酸塩の調製
前述の工程の中間体88.9g(275.8mmol)を18%塩酸550ml中
で24時間加熱した。100mlの濃塩酸を添加した後、同じ時間加熱を継続し
た。濾過によって固体を除去し、減圧下で濾液の容積を60%に濃縮したとき表
題の二酸物が沈澱した。これを吸引で濾過し、エタノールで洗浄して真空中で乾
燥させた。
収量:46.0g(51%)白色粉末、 m.p.223〜225℃
工程C:9−フェニルメチル−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン−2
,4−ジオンの調製
工程Bの二酸物11.6g(35.4mmol)および尿素3.0g(50.0mm
ol)を乳鉢で完全に混合し、これを160℃で6時間加熱した。30分後には気
体の蒸発は認められなかった。これを室温に冷却し、エタノールとともに攪拌し
た。濾過によって固体を採集し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に懸濁し、気体の
蒸発が終了するまで攪拌した。表題の化合物を吸引で濾過し、水で洗浄して真空
中で乾燥させた。
収量:6.05g(63%)無色針状結晶、 m.p.209〜210℃
工程D:3−フェニルメチル−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン
200mlの乾燥THF中のLiAlH48.4g(221.3mmol)の懸濁
液に、同じ容積のTHF中の前述の中間体16.9g(62.1mmol)の懸濁液
を少量ずつアルゴン雰囲気下で加え、その間温度を0℃から10℃に保持した。
これを室温で1時間攪拌し、さらに4時間還流で加熱した。この混合物を冷却し
水で反応を止めた。シリカゲルパッドで濾過して固体を除去し、エタノールで洗
浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエタノールとともに攪拌して再び濾過
した。真空中で溶媒を蒸発させて濾液から純粋な表題の中間体を得た。
収量:11.7g(77%)淡黄色の非晶質固体、
m.p.105〜106℃(dec.)
工程E:第三ブチル(9−フェニルメチル−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウ
ンデク−3−イル)アセテートの調製
200mlの乾燥エタノール中の前工程の化合物10.0g(40.9mmol)の
溶液に、8.55g(43.83mmol)の第三ブチルブロモアセテートと6.2
g(44.9mmol)の乾燥炭酸カルシウムを添加し、還流しながら3時間加熱し
た。室温まで冷却した後、濾過して固体を除去し、エタノールで洗浄し、濾液を
減圧下で濃縮した。残留物に第三ブチルメチルエーテルを添加して攪拌し、再び
濾過して同溶液で洗浄した。濾液を水で4回洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、真空中で濃縮して、純粋な表題の化合物を得た。
収量:9.37g(64%) 黄色油
工程F:第三ブチル(3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)ア
セテートの調製
400mlの乾燥エタノール中の工程Eの化合物9.3g(25.9mmol)の
溶液に、1.5mlの酢酸および0.7gの水酸化Pd(II)を加えた。この
混合物をオートクレーブに詰め、50atmで50℃で18時間水素添加した。減
圧下で溶媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。
これを100mlの第三ブチルメチルエーテルで5回抽出し、続いて100ml
のジクロロメタンを用い3回抽出した。抽出物を別々に硫酸ナトリウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮した。最初の抽出物は化合物の混合物を含み、一方、純粋な
表題中間体は後の抽出物から得られた。
収量:5.52g(79%) 油(静置で凝固した)
工程G:第三ブチル(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−3,9−ジ
アザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
20mlの乾燥アセトニトリル中の工程Fの化合物2.5g(9.3mmol)及
び4−ビニルピリジン0.98g(9.3mmol)の溶液を一晩還流で加熱した。
減圧下で溶媒を除去し、ジクロロメタン、続いてジクロロメタン/エタノール9
:1を用いて酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーによって表題化合物を残
留物から得た。
収量:2.49g(72%) 褐色の樹脂
工程H:(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−3,9−ジアザスピロ
〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸ビストリフルオロアセテートの調製
工程Gのエステル0.1g(0.268mmol)を2mlのトリフルオロ酢酸中
で室温で30分攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留する表題化合物をエーテ
ルとともに攪拌し、濾過によって採集し真空中で乾燥させた。
収量:0.12g(82%) ベージュ色の吸湿性結晶性固体
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例21
4−(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2,4−ジオキソ−1
,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)ブタン酸トリフルオロ
アセテートの調製
工程A:1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デカン−2,4−ジオンの調
製
250mlの乾燥エタノール中のベンジル2,4−ジオキソ−1,3,8−ト
リアザ−スピロ〔4.5〕デカン−8−カルボキシレート(J.Med.Chem.38:37
72(1995)の方法にしたがってN−(ベンジルオキシカルボニル)ピペリドンから
調製)14.6g(48.1mmol)の溶液に、500mgの10%Pd/Cを加
え、この混合物をオートクレーブに詰めた。水素10atmで60℃で3時間攪
拌した後、出発のヒダントインはTLCでは検出できなかった。沈殿物が形成さ
れ、100mlの酢酸を添加してこれを再溶解させた。触媒を濾過によって除去
し、溶液を真空中で濃縮した。混合物が清澄な溶液となるまで重炭酸ナトリウム
水溶液を添加し、真空中で濃縮して表題化合物が沈澱し2回採集を行なった。
全収量:8.1g(99%) 白色粉末、
m.p.303〜304℃(dec.)
工程B:8−(4−シアノベンゾイル)−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.
5〕デカン−2,4−ジオンの調製
7.6g(45.9mmol)の塩化4−シアノベンゾイルを、400ml乾燥T
HFおよび67ml乾燥ピリジンの混合物中の前述の工程の化合物7.8g(4
6.1mmol)の***液に加えた。室温で一晩攪拌した後、氷冷水にこの混合物を
注ぎ入れた。これを酢酸エチルで2回抽出し、1つに合わせた有機層を希硫酸銅
(II)水溶液およびブラインで連続して洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、減圧下で濃縮して表題化合物を沈澱させた。濾過によってこれを採集して真
空中で乾燥させた。
収量:4.9g(36%) 黄色結晶性固体
m.p.144〜146℃
工程C:第三ブチル4−(8−(4−シアノベンゾイル)−2,4−ジオキソ−
1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)ブタノエートの調製
50mlの乾燥DMF中の工程Bの化合物2.4g(8.0mmol)、第三ブチ
ル4−クロロブタノエート1.8g(10.1mmol)(Chem.Ber.98:2312(196
5)にしたがって調製)、乾燥炭酸カリウム2.8g(20.3mmol)および触媒
量の沃化カリウムの混合物を100℃で6時間、変換が完了するまで加熱した。
これを氷冷水に注ぎ入れ、固体の粗表題化合物を濾過によって採集した。これを
熱酢酸エチルに再溶解し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過により除去した。
ヘキサンを添加して表題のヒダントインを濾液から結晶化させた。
収量:2.4g(68%) 無色結晶
m.p.225〜226℃(dec.)
工程D:第三ブチル4−(8−(4−((第三ブトキシカルボニルアミノ)イミ
ノメチル)ベンゾイル)−2,4−ジオキソ−1,3,8−トリアザ−スピロ〔
4.5〕デク−3−イル)ブタノエートの調製
13mlの乾燥ピリジンおよび1.8mlのトリエチルアミンの混合物中の工
程Cの化合物0.9g(2.0mmol)の溶液に硫化水素を2時間飽和させた。室
温で一晩攪拌した後、これを水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。1つに
合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、続いて100
mlのトルエンに溶解した。溶媒を真空中で再度蒸発させて残留する痕跡量のピ
リジンを除去した。残留物を5mlのアセトンに溶解し、5mlのヨードメタン
で処理し、75分間還流で加熱した。これを濃縮して乾燥させ、5mlのメタノ
ールに溶解し、0.3g(3.9mmol)の酢酸アンモニウムで処理して60℃で
2時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体残留物をエーテルとともに攪拌し
て洗浄し、20mlのTHF/水(1:1)の混合物に溶解し、続いて1.8g
(13.0mmol)の炭酸カリウムおよび2.0g(9.2mmol)のBoc2Oを
添加した。室温で一晩攪拌した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出して有機層を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/エタノール(
9:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化
合物を得た。
収量:0.41g(36%) 白色粉末
m.p.133〜135℃(dec.)
工程E:4−(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2,4−ジオ
キソ−1,3,8−トリアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)ブタン酸の調
製
前述の工程の保護アミジンの0.19g(0.34mmol)を1mlのトリフル
オロ酢酸中で45分間室温で攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮して乾燥し、
残留する表題化合物をエーテルおよびエタノールの混合物中で攪拌して結晶化さ
せた。これを吸引で濾過し真空中で乾燥させた。
収量:0.14g(80%)、白色粉末、m.p.226℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>10μM
実施例22
エチル(3−(2−(ピリジン−4−イル)−3−アザスピロ〔5.5〕ウンデ
ク−9−イル)アセテートの調製
6mlのアセトニトリル中の実施例1工程Cの中間体0.48g(2.0mmol
)および4−ビニルピリジン0.21g(2.0mmol)の溶液を一晩80℃で加
熱した。溶媒を減圧下で除去し、残存する固体の表題化合物を第三ブチルメチル
エーテルで数回攪拌して精製し、吸引で濾過し真空中で乾燥させた。
収量:0.17g(25%)、褐色の結晶性固体、m.p.142℃
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例23
(3−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−3−アザスピロ〔5.5〕ウン
デク−9−イル)酢酸の調製
2mlのエタノール中の実施例22のエステル0.05g(0.145mmol)
の溶液に3滴の2N水酸化ナトリウム水溶液を加えた。この混合物を70℃で3
時間加熱し、10mlの水で希釈した。これをジクロロメタンで2回洗浄し、水
層を塩酸でpH7〜8に調節した。ジクロロメタンでさらに抽出した後、この水
層を減圧下で濃縮し、残留物をエタノール/ジクロロメタン9:1の混合物20
mlとともに攪拌した。濾過によって固体を除去し、濾液を真空中で濃縮して純
粋な表題の酸を得た。
収量:0.2g(44%)、淡黄色樹脂
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例24
エチル(3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−3−アザスピロ〔5.
5〕ウンデク−9−イル)アセテートの調製
実施例22の化合物0.17g(0.5mmol)を25mlの90%酢酸に溶解
し、続いて30mgの酸化白金(IV)を添加した。この混合物をオートクレーブ
に詰め、20atmの圧力で室温で4時間水素添加した。触媒を濾過によって除
去し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水で処理し、炭酸ナトリウムで中和
し続いてジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真
空中で濃縮して純粋な表題化合物を得た。
収量:0.04g(23%)、褐色の樹脂
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例25
(3−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−3−アザスピロ〔5.5〕ウ
ンデク−9−イル)酢酸の調製
実施例23で述べたように、実施例24の化合物0.35g(1.0mmol)を
水酸化ナトリウム水溶液7滴を含む15mlのエタノール中で水解した。表題の
酸がジクロロメタン中で攪拌したとき凝固した。これを濾過して真空中で乾燥さ
せた。
収量:0.03g(9%)、ベージュ色の結晶性固体、
m.p.263〜265℃
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>10μM
実施例26
(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−2,4−ジオキソ−3,9−ジ
アザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸トリフルオロアセテートの調製
工程A:第三ブチル(9−フェニルメチル−2,4−ジオキソ−3,9−ジア
ザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
100mlの乾燥DMF中の実施例20工程Cのイミド10.0g(36.7
mmol)の懸濁液に水素化ナトリウム0.9g(37.5mmol)を少量ずつ加え、
この混合物を30分50℃で攪拌した。(水素化ナトリウムはヘキサンで洗浄す
ることによって鉱物油から精製した。)7.0g(35.9mmol)の第三ブチル
ブロムアセテートを添加した後、これを室温で一晩攪拌し、300mlの水に注
ぎ入れ、第三ブチルエーテルで2回抽出した。1つに合わせた有機層を硫酸ナト
リウム上で乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン、続いてジクロロメタ
ン/エタノール96:4を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表
題のエステルを得た。
収量:13.5g(97%)、油(静置で凝固した)
工程B:第三ブチル(2,4−ジオキソ−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウン
デク−3−イル)アセテートの調製
500mlのエタノール中の工程Aの化合物13.4g(34.7mmol)の溶
液に2mlの酢酸および0.9gの水酸化Pd(II)を加えた。この混合物をオ
ートクレーブに詰め、50atmで20時間50℃で水素添加した。真空中で溶
媒を除去し、残留物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液とともに攪拌した。これを数
回第三ブチルメチルエーテルで抽出し、1つに合わせた抽出物を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンに続いてジクロロメタン/エ
タノール7:3を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題の化合
物を得た。
収量:6.8g(66%)、油(静置で凝固)
工程C:第三ブチル(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)2,4−ジオ
キソ−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
20mlの乾燥アセトニトリル中の前述の工程の化合物3.0g(10.1mm
ol)および4−ビニルピリジン1.05g(10.0mol)の溶液を還流で6時
間加熱し、一晩室温で攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンに続い
てジクロロメタン/エタノール9:1を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーによって表題のピリジンを得た。
収量:2.25g(56%)、ベージュ色の樹脂性結晶
工程D:(9−(2−(ピリジン−4−イル)エチル)−2,4−ジオキソ−3
,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸トリフルオロアセテー
トの調製
工程Cのエステル0.1g(0.25mmol)を2mlのトリフルオロ酢酸中で
室温で30分攪拌した。溶媒を真空中で除去し、残存する表題化合物をエタノー
ル及びジクロロメタンで連続的に処理して精製した。溶媒は減圧下で除去した。
収量:0.11g(96%)、ベージュ色の樹脂性結晶
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50>100μM
実施例27
(9−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−3,9−ジアザスピロ〔5.
5〕ウンデク−3−イル)酢酸トリストリフルオロアセテートの調製
工程A:第三ブチル(9−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル−3,9−ジ
アザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
実施例20工程Gのピリジン0.83g(2.22mmol)を50mlの乾燥エ
タノールに溶解し、続いて0.13mlの酢酸および0.1gの酸化白金(IV
)を加えた。この混合物をオートクレーブに詰め、50℃、100atmで水素添
加した。3日後に同じ量の酢酸および触媒を加えたが、8日後でも反応は完了し
なかった。溶媒を減圧下で除去し、残留物を5%炭酸ナトリウム水溶液とともに
攪拌した。これを第三ブチルメチルエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム
上で乾燥させ真空中で濃縮した。ジクロロメタンに続いてジクロロメタン/エタ
ノール7:3を用いて酸化アルミニウム上でクロマトグラフィーによって表題化
合物のアセテート(これは2N水酸化ナトリウム水溶液でジクロロメタン溶液を
洗浄することによって中和した)を得た。
収量:0.42g(50%)、ベージュ色の樹脂
工程B:(9−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル)−3,9−ジアザスピ
ロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸トリストリフルオロアセテートの調製
実施例26工程Dで述べたように、工程Aのエステル0.0g(0.263mm
ol)をトリフルオロ酢酸で切断した。
収量:0.14g(80%)、ベージュ色の非晶質固体
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=100μM
実施例28
(9−(2−(ピペリジン−4−イル)エチル−2,4−ジオキソ−3,9−ジ
アザスピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸ジアセテートの調製
40mlの90%酢酸中の実施例26工程Cの化合物0.5g(1.25mmol
)の溶液に、100mgのPtO2を加えた。この混合物をオートクレーブに詰
め、室温で22時間20atmで水素添加した。溶媒を減圧下で除去し、残留物
をエーテルとともに攪拌した。不溶性の表題化合物を分離し、真空中で乾燥させ
た。
収量:0.56g(95%)、淡黄色樹脂
ELISA:実施せず PRP(ADP):実施せず
実施例29
(S)−5−(9−(3−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−オキソプロ
ピル)−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル)−2−ベンゼ
ンスルホニルアミノ−5−オキソペンタン酸塩酸塩の調製
工程A:(S)−2−アミノグルタル酸1−第三ブチルエステルの調製
500mlの乾燥メタノール中の(S)−2−(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)グルタル酸1−第三ブチルエステル(Liebigs Ann.Chem.646:127(1961)
にしたがって調製)25.0g(74.1mmol)の溶液に2.5gの10%Pd
/Cを加え、水素雰囲気下でこの混合物を室温で一晩攪拌した。触媒をセライト
で濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮した。残留する固体の表題化合物を少量の
エタノールとともに攪拌して精製し、吸引で濾過し真空中で乾燥させた。母液を
濃縮して残留物を酢酸エチルとともに攪拌した後にもう1回採集(1.7g)し
た。
全収量:11.55g(77%)、白色粉末
m.p.114〜116℃
工程B:(S)−2−(ベンゼンスルホニルアミノ)グルタル酸1−第三ブチル
エステルの調製
前述の工程のアミノ酸11.5g(56.6mmol)を710mlの水および5
7mlの1N水酸化ナトリウム水溶液の混合物中に溶解し、この溶液を0℃に冷
却した。6.6g(62.3mmol)の炭酸ナトリウムを加え、続いて11.0g
(62.3mmol)の塩化ベンゼンスルホニルを一滴ずつ加えた。0℃で1時間後
に攪拌を一晩室温で継続し、その間混合物のpHはpH10からpH7に降下し
た。酢酸エチルで2回抽出し、水層を2N塩酸でpH2に調節した。酢酸エチル
でこの溶液を4回抽出し、1つに合わせた有機層をブラインと水で連続して洗浄
し、減圧下で濃縮して純粋な表題のスルホンアミドを得た。
収量:13.0g(67%)、淡黄色のシロップ(静置で直ちに凝固した)
工程C:(S)−第三ブチル2−ベンゼンスルホニルアミノ−5−オキソ−5−
(9−フェニルメチル−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル
)ペンタノエートの調製
2.8mlのトリエチルアミンを含む20mlの乾燥THF中の工程Bの中間
体6.82g(19.86mmol)の溶液を−10℃に冷却した。2.15g(1
9.8mmol)のクロル蟻酸エチルを一滴ずつ加え、この混合物を10分間攪拌し
た。その間に自然発生的に沈澱が生じた。24mlの乾燥THFおよび5.3m
lのトリエチルアミンの混合物中の実施例20工程Dの中間体4.85g(19
.86mmol)の溶液を迅速に少量ずつ加えた。これを室温に温め、一晩攪拌して
水に注ぎ入れ、酢酸エチルで3回抽出した。1つに合わせた有機層を水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウム上で乾燥させて減圧下で濃縮した。ジクロロメタン/エタ
ノール93:7を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって表題化合物
を得た。
収量:3.9g(34%)、無色結晶固体、m.p.134〜136℃
工程D:(S)−第三ブチル2−ベンゼンスルホニルアミノ−5−(3,9−ジ
アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル)−5−オキソペンタノエートアセ
テートの調製
30mlの乾燥メタノールおよび6滴の酢酸を200mgの10%Pd/Cに
加えた。この混合物に水素を20分通し、前述の工程の中間体2.0g(3.5
mmol)を加えた。これを室温で4日間攪拌し、続いて新たに100mgの触媒お
よび6滴の酢酸を加え、さらにもう1日攪拌を継続した。セライトで濾過して触
媒を除き、濾液を減圧下で濃縮して表題化合物を得た。これを酢酸エチルから結
晶化させて精製した。
収量:1.15g(61%)、白色粉末、m.p.153〜156℃
工程E:(S)−第三ブチル2−ベンゼンスルホニルアミノ−5−(9−(3−
ベンジルオキシカルボニルアミノ−1−オキソプロピル)−3,9−ジアザスピ
ロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル)−5−オキソペンタノエートの調製
反応は工程Cと同様に行われた。3mlのTHFに溶解した3−(ベンジルオ
キシカルボニルアミノ)プロピオン酸0.51g(2.3mmol)と0.65ml
のトリエチルアミンを0.25g(2.3mmol)のクロロギ酸エチル、続いて4
mlのTHF、0.6mlのトリエチルアミン、1mlの水の混合物中の前工程
産物1.1g(2.04mmol)溶液で処理した後、室温で2日間攪拌した。シリ
カゲルと4%エタノールを含むジクロロメタンを用いてクロマトグラフィーを行
い、純粋な表題中間産物を得た。
収量:0.86g(62%)、無色結晶、m.p.50〜54℃
工程F:(S)−第三ブチル5−(9−(3−アミノ−1−オキソプロピル)−
3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル)−2−ベンゼンスルホ
ニルアミノ−5−オキソペンタノエートの調製
10mlのエタノール中の工程Eの化合物0.74g(1.08mmol)の溶液
に70mgの10%Pd/Cを加えた。これを室温で一晩攪拌し、その間に弱い
水素流をこの混合物に通した。セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を真空中
で濃縮して純粋な表題化合物を得た。
収量:0.56g(94%)、淡黄色の泡沫
工程G:(S)−第三−ブチル2−ベンゼンスルホニルアミノ−5−(9−(3
−(((第三−ブトキシカルボニルアミノ)(第三−ブトキシカルボニルイミノ
)メチル)アミノ)−1−オキソプロピル)−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕
ウンデカン−3−イル)−5−オキソペンタノエートの調製
25mlの乾燥ジオキサン中の酸化水銀(II)0.44g(2.03mmol)
の懸濁液に、前述の工程のアミン0.56g(1.02mmol)およびN,N’−
ビス(第三−ブトキシカルボニル)チオウレア0.28g(1.05mmol)(Tet
rahedron Lett.33:5933(1992)にしたがって調製)を連続して添加した(後者の
2物質はそれぞれ少量のジオキサンに溶解しておいた)。室温で2日間攪拌した
後、さらに50mgの酸化水銀(II)を加え、同じ時間さらに攪拌した。セリ
ットのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。4%エタノール含有ジクロロ
メタンを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって残留物から表題化合
物を得た。
収量:0.52g、青黄色のフィルム(静置で凝固)
工程H:(S)−5−(9−(3−((アミノイミノメチル)アミノ)−1−オ
キソプロピル)−3,9−ジアザスピロ〔5.5〕ウンデカン−3−イル)−2
−ベンゼンスルホニルアミノ−5−オキソペンタン酸塩酸塩の調製
15mlの乾燥ジクロロメタン中の前述の工程の保護グアニジン0.3g(0
.38mmol)の溶液に塩化水素ガスを0℃で40分通した。その間に沈澱が形成
された。これをさらに2時間室温で攪拌し、減圧下で溶媒を除去した。固体残留
物の表題化合物をエーテルで攪拌し、吸引で濾過し、エーテルで洗浄して50℃
で真空中で乾燥させた。
収量:206mg(95%)、無色結晶性固体
m.p.>127℃(dec.)
ELISA:実施せず PRP(ADP):IC50=
実施例30
(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−オキソ−1−オキサ−
3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:第三−ブチル8−ベンジル−(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジア
ザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
8−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアゾ−スピロ〔4.5〕
デカン(J.Med.Chem.24:1320-1328(1981)に記載されたように調製)0.83
g(3.89mmol)およびテトラヒドロフラン5mlの溶液を水素化ナトリウム
(60%の油中分散液0.102g、4.28mmol)で処理した。得られた混合
物を還流で加熱した。1時間後に、混合物を室温に冷却した。この溶液にブロム
酢酸第三ブチル(0.7ml、4.28mmol)を一滴ずつ加えて処理した。得ら
れた混合物を1時間後に酢酸エチル(50ml)で希釈して水で洗浄した。
有機層を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でヘキサン/酢酸エチル(
1:1)で溶出させながらクロマトグラフィーに付し、固体として表題化合物を
得た。
収量:1.12g(83%)、m.p.157〜159℃、
FDMS m/z=360
工程B:第三−ブチル(2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4
.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実施例30Aで調製した化合物(0.60g、1.66mmol)、炭素中の10
%パラジウム(0.5g)、酢酸エチル(200ml)およびエタノール(20
ml)の混合物をH2雰囲気下で攪拌した。4時間後に反応混合物を濾過し、濾
液を真空中で濃縮した。
収量:0.41g、m.p.76〜85℃、FDMS m/z=270
工程C:第三−ブチル(8−(4−シアノベンゾイル)−2−オキソ−1−オキ
サ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実施例30Bで調製した化合物(0.15g、0.556mmol)、塩化メチレ
ン(2.0ml)およびピリジン(2.0ml)の溶液を塩化4−シアノベンゾ
イル(0.103g、0.611mmol)で処理した。室温で2時間後、この混合
物を酢酸エチル(50ml)で希釈した。生じた混合物を水で洗浄し、真空中で
濃縮した。残留物を酢酸エチルで溶出させながらシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーに付した。
収量:0.18g FDMS m/z=400.3
工程D:第三−ブチル(8−(4−(N−第三−ブトキシカルボニル−アミノイ
ミノメチル)ベンゾイル)2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔
4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実施例30Cで調製した化合物(0.179g、0.45mmol)、ピリジン(
10ml)およびトリエチルアミン(1ml)の混合物にH2Sを飽和させ、続
いて室温に静置した。18時間後、この混合物を濃縮して乾燥させた。残留物を
アセトン(5.0ml及び沃化メチル(5.0ml)の混合物に懸濁させた。得
られた混合物を還流で1時間加熱し、続いて反応溶液を室温に冷却し、濃縮して
乾燥させた。残留物をメタノール(5ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(0.
10g、1.35mmol)で処理した。得られた溶液を60℃で2時間加熱した。
この物質を濃縮して乾燥させ、残留物をテトラヒドロフランおよび水の混合物(
10ml、1:1)に懸濁し、さらに炭酸カリウム(0.37g、2.7mmol)
およびジ−t−ブチルジカルボネート(0.49g、2.2mmol)で処理した。
生じた混合物を室温で2時間攪拌し、続いて酢酸エチル(100ml)で希釈し
た。得られた混合物を水で洗浄し、続いて有機層を濃縮した。残留物をテトラヒ
ドロフラン/クロロホルム(1:8)による溶出でクロマトグラフィーに付して
精製し、表題化合物を得た。
収量:0.175g FDMS m/z=517
工程E:(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−オキソ−2−
オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
実施例30Dで述べたように調製した化合物(0.175g、0.33mmol)
およびトリフルオロ酢酸(10ml)の混合物を室温で1時間保ち、続いて濃縮
して乾燥させた。残留物をジエチルエーテルで砕き、濾過によって固体を採集し
た。
収量:0.17g FABMS m/z=361
ELISA:IC50=29μM PRP(ADP):IC50=80μM
実施例31
(8−(2−(4−アミノイミノメチル)アセチル)−2−オキソ−1−オキサ
−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(8−(2−(4−シアノフェニル)−アセチル)−2−オ
キソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテ
ートの調製
実施例30Bで述べたように調製した化合物(0.08g、0.29mmol)、
4−シアノフェニル酢酸(0.051g、0.322mmol)および塩化メチレン
の(2.0ml)の混合物を、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチ
ルカルボジイミド(0.087g、0.44mmol)およびジメチルアミノピリジ
ン(触媒量)で処理した。得られた混合物を室温で約2時間攪拌した。反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を濃縮し、残留物を酢酸エチル
で溶出させクロマトグラフィーに付して精製した。
収量:0.11g(85%) FABMS m/z=414
工程B:t−ブチル(8−(2−(4−N−t−ブトキシカルボニルアミノイミ
ノメチル)アセチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4
.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例30Dで述べた工程を用いて本化合物を調製した。
FDMS m/z=414
工程C:(8−(2−(4−アミノイミノメチル)アセチル)−2−オキソ−1
−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
実質的に実施例30Eで述べた工程にしたがってトリフルオロ酢酸を用いて化
合物を脱保護した。
FABMS m/z=488
ELISA:IC50=0.074μM
PRP(ADP):IC50=1.11μM
実施例32
((9−(2−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)アセチル)−2−オキ
ソ−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕デク−3−イル)酢酸の調
製
工程A:t−ブチル(9−ベンジル−2−オキソ−1−オキサ−3,9−ジアザ
−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
表題の化合物は、文献の記載(Eur.J.Med.Chem.Ther.,9:416-423(1974)
)にしたがい実質的には実施例30Aで述べた手順を用いてスピロカルボネート
から調製した。
m.p.113〜144℃ FDMS m/z=374
工程B:t−ブチル(2−オキソ−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔5.
5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
工程Aで述べたように調製した化合物(0.53g)、炭素上の10%パラジ
ウム(0.5g)およびエタノール(10ml)の混合物を水素下で2時間保持
した。この反応混合物を濾過し、濾過したものを真空中で濃縮した。残留物をヘ
キサンから再結晶化させて表題化合物を得た。
m.p.110〜115℃ FDMS m/z=285
工程C:t−ブチル((9−(2−(4−シアノフェニル)−アセチル)−2−
オキソ−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)
アセテートの調製
実質的に実施例31Aで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FDMS m/z=427
工程D:t−ブチル((9−(2−(4−(N−t−ブトキシ−カルボニルアミ
ノイミノメチル)フェニル)アセチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,9−ジ
アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例30Dで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FDMS m/z=545
工程E:((9−(2−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)アセチル)−
2−オキソ−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イ
ル)酢酸の調製
実質的に実施例30Eで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FABMS m/z=389
ELISA:IC50=0.20μM
PRP(ADP):IC50=2.13μM
実施例33
(9−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−オキソ−1−オキサ−
3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(9−(4−シアノベンゾイル)−2−オキソ−1−オキサ
−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例30Cで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FDMS m/z=413
工程B:t−ブチル(9−(4−(N−t−ブトキシ−カルボニルアミノイミノ
メチル)ベンキソイル)−2−オキソ−1−オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例30Dで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FDMS m/z=531
工程C:(9−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−オキソ−1−
オキサ−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−3−イル)酢酸の調製
実質的に実施例30Eで述べたような手順を用いて表題化合物を調製した。
FDBMS m/z=375
ELISA:IC50=16.5μM
PRP(ADP):IC50=66μM
実施例34
(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンジルオキシ)−2−オキソ−1−オキ
サ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:8−(エチレンケチル)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ
〔4.5〕デカン−3−イル)の調製
無水塩化メテレン(65ml)中の1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレ
ンケタール(10g、64mmol)の溶液をシアン化トリメチルシリル(9.4m
l、70.4mmol)及び18−クラウン−6(触媒用)で処理した。この混合物
を窒素下で35分0℃で攪拌し、続いて5容の酢酸エチルで希釈した。有機層を
飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、続いて有機層を真空中で濃縮した。残留物
をテトロヒドロフランに溶かし、得られた溶液を水素化リチウムアルミニウムで
処理した。1時間後、シュタインハルト法(Steinhardt procedure,Fieser & F
iser,Reagents for Organic Synthesis(有機合成のための試薬)、1巻、58
4ページ)を用いて反応混合物を刺激した。濾液を真空中で濃縮し、得られた油
をメタノール(50ml)に溶解した。この溶液を炭酸カリウム(8.85g、
64mmol)で処理した。室温で1時間後に濾過して炭酸カリウムを除去し、濾液
を真空中で濃縮した。残留物を炭酸ジエチル(65ml)および触媒量の水素化
ナトリウムで処理した。得られた溶液を125℃に加熱し、メタノールを蒸留に
よって採集した。メタノールを全て蒸留したあと、数ミリリットルの炭酸ジエチ
ルを蒸留によって採集し、続いてこの溶液を室温に冷却した。酢酸エチル(10
容)で希釈した後、有機層を水で洗浄し、濃縮した。表題化合物を酢酸エチル/
ヘキサンから再結晶化させた。
収量:5g(37%)、 m.p.182〜184℃
工程B:t−ブチル8−(エチレンケタール)−2−オキソ−1−オキサ−3−
アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
テトラヒドロフラン(25ml)中の工程Aで調製した化合物(2.0g、9
.38mmol)を水素化ナトリウム(0.39g、10.3mmol 60%油中懸濁
物)で処理した。1時間還流で加熱した後、t−ブチル−アルファ−ブロムアセ
テート(1.32ml、10.3mmol)を反応混合物に添加した。さらに1時間
還流を実施した後、この溶液を室温に冷却した。この溶液を酢酸エチル(10容
)で希釈した後、水で洗浄し真空中で濃縮した。表題化合物を酢酸エチル/ヘキ
サンから再結晶させた。
収量:2.8g(91%) m.p.144〜146℃
工程C:t−ブチル8−オキソ−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ〔
4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
アセトン/水(3:1)中の工程B(3.1g、9.47mmol)の化合物をピ
リジニウムトシレートで処理した。65℃で16時間加熱した後、反応物を酢酸
エチル(10容)で希釈した。有機層を10%重炭酸ナトリウムで洗浄し、続い
て真空中で濃縮した。表題化合物を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶化させた。
収量:2.1g(78%) m.p.126〜129℃
FDMS m/z=284
工程D:(8−(4−シアノベンジルオキシ)−2−オキソ−1−オキサ−3−
アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
メタノール中の工程Cの化合物(0.25g、0.882mmol)を水素化硼素ナ
トリウム(0.033g、0.882mmol)で処理した。窒素雰囲気下で2時間
保持した後、反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をテトラヒドロフラン(2
.5ml)で希釈し、続いて水素化ナトリウム(60%油中懸濁物、0.034
g、0.882mmol)で処理した。窒素下で室温で1時間保持した後、この混合
物をブロム−p−トルニトリル(0.173g、0.882mmol)で処理した。
さらに72時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を水で洗浄し、
真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム/メタノール(9:1)で溶出しシリ
カゲルクロマトグラフィーによって精製した。
収量:12mg(3.3%)
工程E:(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンジルオキシ)−2−オキソ−
1−オキサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程Dの化合物(0.012g、0.03mmol)を実質的に実施例30Dおよ
び30Eで述べた手順を用いて表題化合物に変換した。
収量:6mg(43%) FDMS m/z=362
ELISA:IC50=0.35μM
PRP(ADP):IC50=1.29μM
実施例35
(8−(2−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)アセトアミド)−2−オ
キソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(8−(2−(4−(シアノフェニル)−アセトアミド)−
2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテ
ートの調製
実施例34Cで述べたように調製したケトンを実質的に実施例36Aで述べた
手順を用いて表題化合物に変換した。
収量:56mg(15%) FDMS m/z=428
工程B:(8−(2−(4−(アミノイミノメチル)フェニル)−アセトアミド
)−2−オキソ−1−オキサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢
酸の調製
工程Aの化合物を実質的に実施例36Bで述べた手順を用いて表題化合物に変
換した。
収量:10mg(15%)、m.p.193〜196℃
FABMS m/z=389
ELISA:IC50=0.19μM
PRP(ADP):IC50=0.77μM
実施例36
(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンズアミド)−2−オキソ−1−オキサ
−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(8−(4−(シアノベンズアミド)−2−オキソ−1−オ
キサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実施例34Cで述べたように調製したケトン(0.25g、0.882mmol)、
酢酸アンモニウム(0.68g、8.82mmol)、メタノール(1.5ml)を
水素化シアノ硼素ナトリウム(0.055g、0.882mmol)で処理した。得
られた混合物を室温で16時間攪拌し、続いて真空中で濃縮した。残留物を水に
溶解し、pHをpH10に調節して生成物を酢酸エチルで抽出した。1つに合わ
せた有機抽出物を真空中で濃縮し、残留物を塩化メチレン/ピリジン(2.5/
1.5ml)に溶解した。この溶液を塩化メチレン(1ml)中の塩化4−シア
ノベンゾイル(0.160g、0.97mmol)の溶液で処理した。得られた溶液
を窒素下で約1時間攪拌し、続いて酢酸エチル(10容)で希釈した。有機層を
水で洗浄し、真空中で濃縮した。表題化合物をクロロホルム中の1%メタノール
で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。生成物を酢酸エチル/ヘ
キサンから再結晶化させた。
収量:105mg(30%)、m.p.200〜205℃
FDMS m/z=414
工程B:(8−(4−(アミノイミノメチル)ベンズアミド)−2−オキソ−1
−オキサ−3−アザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程Aの生成物を実質的に実施例34Eで述べた手順を用いて表題化合物に変
換した。
収量:30mg(65%)、m.p.280〜284℃
FDMS m/z=375
ELISA:IC50=0.17μM
PRP(ADP):IC50=0.51μM
実施例37
((8−(4−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−オキソブチル)−
2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)
アセテートの調製
工程A:((8−(4−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)1−オキソブチ
ル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−
イル)アセテートの調製
実施例30Bで述べたように調製したアミンを実施例38Aで述べた手順を用
いて4−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)酪酸と反応させた。
収量:169mg(93%) FDMS m/z=490
工程B:t−ブチル(8−(4−(ジ−t−ブトキシカルボニル−アミノイミノ
メチル)−1−オキソブチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−ス
ピロ−〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例38Bで述べた手順を用いて工程Aの化合物から表題化合物を
調製した。
収量:160mg(83%) FDMS m/z=598
工程C:((8−(4−N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−オキソブ
チル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3
−イル)アセテートの調製
実質的に実施例38Cで述べた手順を用いて工程Bの化合物から表題化合物を
調製した。
収量:90mg(79%) FDMS m/z=342
ELISA:IC50=19μM
PRP(ADP):IC50=52μM
実施例38
(8−(4−(アミノイミノメチル)−1−オキソペンチル)−2−オキソ−1
−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(8−(5−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1
−オキソペンチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.
5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実施例30Bで述べたように調製したアミン(0.100g、0.37mmol)、
5−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−ペントリックアシッド(0.1
03g、0.41mmol)、EDCI(0.105g、0.55mmol)、HOBT
(0.074g、0.55mmol)、4−DMAP(触媒用)および塩化メチレン
(2ml)の溶液を室温で1時間攪拌した。続いてこの溶液を酢酸エチル(15
容)で希釈した。得られた溶液を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をクロ
ロホルム/メタノール(95:5)で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで
精製した。
収量:160mg(86%) FDMS m/z=504
工程B:t−ブチル(8−(5−(ジ−t−ブトキシカルボニルアミノイミノメ
チル)−1−オキソペンチル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−ス
ピロ−〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
工程Aの化合物(0.15g、0.298mmol)および無水アルコール(10m
l)中の炭素上5%パラジウムを水素雰囲気下で1時間迅速に攪拌した。濾過に
よって触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮した。ビス−Boc−チオウレア(0
.082g、0.298mmol)、トリエチルアミン(0.14ml、0.983
mmol)、塩化水銀(II)(0.89g、0.328mmol)およびジメチルホル
ムアミド(2ml)で残留物を処理した。得られた混合物を0℃で1.5時間、
続いて室温で1時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル(15容)で希釈した。
得られた混合物を水で洗浄し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム/メタ
ノール(97:7)で溶出させシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。
収量:160mg(88%) FDMS m/z=612
工程C:(8−(4−(アミノイミノメチル)−1−オキソペンチル)−2−オ
キソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ−〔4.5〕デク−3−イル)酢酸
の調製
工程Bの化合物(0.15g、0.245mmol)をトリフルオロ酢酸(5ml
)で処理した。室温で1時間後、溶液を真空中で濃縮した。残留物を水に溶解し
て凍結乾燥させた。
収量:100mg(88%) FABMS m/z=356
ELISA:IC50=1.85μM
PRP(ADP):IC50=7μM
実施例39
(8−(6−(アミノイミノメチル)−1−オキソヘキシル)−2−オキソ−1
−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の調製
工程A:t−ブチル(8−(6−(N−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1
−オキソヘキシル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.
5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例38Aで述べたように(6−(N−ベンジルオキシカルボニル
アミノ)ヘキソイックアシッドのアミンから表題化合物を調製した。
収量:230mg(73%) FDMS m/z=518
工程B:t−ブチル(8−(6−(ジ−t−ブトキシカルボニルアミノイミノメ
チル)−1−オキソヘキシル)−2−オキソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−ス
ピロ〔4.5〕デク−3−イル)アセテートの調製
実質的に実施例38Bで述べた手順を用いて工程Aの化合物から表題化合物を
調製した。
収量:250mg(98%) FDMS m/z=626
工程C:(8−(6−(アミノイミノメチル)−1−オキソヘキシル)−2−オ
キソ−1−オキサ−3,8−ジアザ−スピロ〔4.5〕デク−3−イル)酢酸の
調製
実質的に実施例38Cで述べた手順を用いて工程Bの化合物から表題化合物を
調製した。
収量:156mg(85%) FABMS m/z=370
ELISA:IC50=2.7μM
PRP(ADP):IC50=12μM
実施例40
2−(第三−ブトキシカルボニル)−2,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデ
カンの調製
2,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデカン鋳型の合成は、米国特許第5451
578号に記載の3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデカンの調製に用いられ
た手順をわずかに変更して実施した。
工程A:
市販の1−ベンジル−3−ピペリドン塩酸塩水和物(1.89g)をH2O(
10ml)に溶解し、続いて1MのNaOH(9ml)を加えた。この溶液を5
分間室温で攪拌した。CH2Cl2(3×20ml)による抽出、Na2SO4によ
る乾燥および真空下での溶媒の除去によって1.52gの中和物質を得た。
続いてこの物質を、NH3で飽和させた氷冷EtOH(15ml)に溶解し、
その後シアノ酢酸エチル(1.7ml)を注射筒で加えた。得られた溶液を0℃
に一晩静置した。溶媒を蒸発させて2.8gの粘稠なシロップを得た。濃縮H2
SO4(13ml)を含むH2O(11ml)にこのシロップを溶かし、得られた
溶液を穏やかに3日間還流した。真空下でH2Oの大半を除去し、続いてEtO
H(4×50ml)を用いて残りのH2Oを共沸によって除去した。続いて生成
物をEtOH(50ml)に溶解し、一晩還流した。その後EtOHの大半を蒸
発させた。0℃に冷却した後H2O(25ml)を加え、続いて激しく攪拌しな
がらK2CO3(19g)を注意深く加えた。この混合物を注意深くH2O(
200ml)で希釈し、CH2Cl2(2×150ml)で洗浄した。この有機物
をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させて所望のエステル2.01g(収量6
9%)を得た。これをさらに精製することなく用いた。
MS(ES):(M+H)+=348
工程B:
ジエステル(1.93g)をTHF(10ml)に溶解し、−40℃に冷却し
た。続いて市販のEt2O中のLAHの溶液(1M、8.9ml)を注射筒でゆ
っくり加え、その後室温に温まった状態で40分攪拌した。反応物を0℃に冷却
した後、H2O(0.35ml)、1MNaOH(0.7ml)およびH2O(0
.8ml)を連続して加えた。懸濁物を激しく1時間0℃で攪拌し、Et2O(
20ml)で希釈して濾過した。固体をEt2O(150ml)で十分に洗浄し
た後、溶媒を真空下で除去して1.38gの所望のジオール(収量94%)を得
て、これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES):(M+H)+=264
工程C:
N−ベンジルジオール(1.3g)、ジ−第三−ブチルジカルボネート(1.
1g)および10%Pd(OH)2/C(130mg)のエタノール(35ml
)中の溶液をH250psi下で一晩攪拌した。混合物をセライトで濾過し、M
eOHで十分に洗浄した。溶媒を蒸発させて859mg(収量64%)の所望の
カルバメートを得た。これをさらに精製することなく使用した。
MS(ES):(M+H)+=274
工程D:
カルバメート(825mg)を無水CH2Cl2(15ml)にアルゴン雰囲
気下で溶解し、−20℃に冷却した。Et2N(1.23ml)、続いて塩化メ
タンスルホニル(0.51ml)をこの溶液に添加した。溶液を1時間攪拌し、
続いて氷冷の1Mクエン酸(40ml)に注ぎ入れた。この混合物をEt2O(
4×30ml)で洗浄し、1つに合わせた有機洗浄物を続いて飽和NaHCO3
(1×30ml)で抽出し、MgSO4で乾燥させて蒸発させ、ジ−メシレート
中間体604mg(収量47%)を得た。これをさらに精製することなく使用し
た。
MS(ES):(M+H)+=430
このジ−メシレート(600mg)をMeOH(10ml)に溶解し、NH4
OH(5ml)を加え、反応容器を密閉し55℃で一晩攪拌した。0℃に冷却し
た後、溶液を氷冷した0.5MのNaOH(40ml)に注ぎ入れた。EtOA
c(3×50ml)で洗浄し、有機物をK2CO3で乾燥させ、溶媒を蒸発させて
210mgの所望のスピロ環を得た。
MS(ES):(M+H)+=254
実施例41
4−((3−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3,9−ジアザ−スピ
ロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)−4−オキソブタン酸の調製
工程A:3−第三−ブトキシカルボニル−9−(シアノベンゾイル)−3,9−
ジアザ−スピロ〔5.5〕ウンデカンの調製
出発物質3−第三−ブトキシカルボニル−3,9−ジアザ−スピロ〔5.5〕
ウンデカンの合成は米国特許第5451578号の記載にしたがって実施した。この物
質(1.45g)をCH2Cl2(25ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で0℃
で冷却した。この溶液に、トリエチルアミン(1.67ml)およびジメチル
アミノピリジン(70mg)を続いて塩化4−シアノベンゾイル(1.04g)
を加えた。この混合物を室温に温まった状態で一晩攪拌した。これを0℃に冷却
し氷冷の1MHCl(30ml)を注意深く加えた。得られた混合物をEtOA
c(3×30ml)で洗浄した。飽和NaHCO3およびブラインでEtOAc
を洗浄し、続いてMgSO4で乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して黄色泡沫とし
て表題の化合物(1.62g、74%)を得た。溶離液としてヘキサン/酢酸エ
チル(2:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーによって純粋な化合
物が得られた。
MS(ES):(M+H)+=384
工程B:4−(3−(4−シアノベンゾイル)−3,9−ジアザ−スピロ〔5.
5〕ウンデク−9−イル)−4−オキソブタン酸の調製
工程Aで得られた物質(100mg)にCH2Cl2(2.5ml)中の40%
TFAを室温で加えた。1/2時間攪拌後に溶媒を蒸発させ、生じた残留物を無
水CH2Cl2(3ml)にアルゴン下で溶解し、0℃に冷却した。トリエチルア
ミン(0.13ml)を添加した後、CH2Cl2(1.4ml)中の無水コハク
酸(30mg)を添加した。室温に温まった状態で一晩攪拌を継続した。続いて
溶媒を蒸発させ、残留物を1MHCl(15ml)およびEtOAc(4×15
ml)間で分配した。1つに合わせた有機物をブライン(30ml)で洗浄し、
MgSO4で乾燥させ、蒸発させて73mg(収量74%)の所望の酸を得た。
MS(ES):(M+H)+=384
工程C:表題化合物の調製
トリエチルアミン(0.22ml)を含む、工程Bで得たシアノ酸(70mg
)のピリジン(4ml)溶液にH2Sガスを穏やかに送り込んだ。得られた溶液
を室温で一晩攪拌した後、アルゴンをこの溶液に1/2時間送り込み過剰のH2
Sを除去した。このピリジン溶液を1MのHCl(50ml)に注ぎ入れ、続い
てNaClで飽和させた。続いてこの溶液をEtOAc(6×30ml)で洗浄
し、1つに合わせたEtOAcをMgSO4上で乾燥させ、蒸発させて73mg
の黄色の半固体を得た。
この黄色の半固体をアセトン(10ml)に懸濁し、続いてヨウ化メチル(3
ml)を加えた。一晩室温で攪拌後、溶媒を蒸発させて103mgの黄色半固体
を得た。
続いてこの物質をEtOH(15ml)に溶解し、その後酢酸アンモニウム(
2g)を加えた。得られた溶液を60℃で一晩攪拌し、溶媒を蒸発させて粗生成
物を得た。続いてこれを逆相高圧液体クロマトグラフィー(RP−HPLC)で
精製した。
MS(ES):(M+H)+=401
ELISA:IC50=15μM PRP(ADP):IC50=14μM
実施例42
5−((3−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3,9−ジアザ−スピ
ロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)−5−オキソペンタン酸の調製
表題の化合物は、工程Bで無水コハク酸の代わりに無水グルタル酸を用いた点
を除き実質的に実施例40の手順にしたがって調製した。
MS(ES):(M+H)+=415
ELISA:IC50=3.5μM PRP(ADP):IC50=10μM
実施例43
エチル−(3−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−アザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−9−イル)−アセテート塩酸塩の調製
工程A:ベンジル−9−オキソ−2−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−7−エ
ン−3−カルボキシレートの調製
ベンジル−3−ホルミルピペリジン−1−カルボキシレート(1mmol)および
メチルビニルケトン(1.2mmol)の溶液をメタノール(1ml)および水(1
ml)に溶解した。触媒量のKOHをこれに加え、この溶液を1時間還流した。
続いてこれに粉末の分子篩を加え、さらに1時間還流した。HPLC分析によっ
て反応の完了が示された。分子篩を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をCH2
Cl2に溶解し、水で洗浄して乾燥させ、濾過して蒸発させて所望のスピロ環状
エノンを収量60%で黄色油として得た。
工程B:ベンジル−9−(エトキシカルボニル)メチレン)2−アザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−7−エン−3−カルボキシレートの調製
THF(2ml)中の水素化ナトリウム(3mmol)の0℃懸濁物にトリエチル
ホスホノアセテートを加え、続いて30分0℃で攪拌した。前述の工程のスピロ
化合物(1mmol)のTHF(2ml)中の溶液および上記反応物を50℃で8時
間加熱した。この混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。表題化合物を
酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーで
精製して所望の純粋な化合物を無色の油(50%)として得た。
工程C:エチル(2−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)アセテート
の調製
工程Bの保護スピロ化合物を10mlのエタノールに溶解し、これに炭素上の
水酸化Pd(II)を加えた。反応を50PsiのH2圧で18時間実施した。
セライトで濾過して触媒を除去し、濾液を濃縮して70%の収量で油を得た。
工程D:エチル(3−(4−シアノベンゾイル)−2−アザ−スピロ〔5.5〕
ウンデク−9−イル)アセテートの調製
前述の工程の化合物(1mmol)およびトリエチルアミン(3mmol)を乾燥CH2
Cl2に溶解した。塩化4−シアノベンゾイル(1.1mmol)をこれに加え、室
温で溶液を12時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を水で処理し、酢酸エチ
ルで生成物を抽出した。有機層を10%HCl溶液で洗浄して乾燥させ、溶媒を
除去して粗生成物を得た。この生成物を逆相HPLCで精製して所望の物質を黄
色の油として得た(60%)。
工程E:エチル(3−(4−(ヒドロキシイミノメチル)ベンゾイル)−2−ア
ザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)アセテート塩酸塩の調製
エタノール(5ml)中のニトリル(1mmol)の溶液にヒドロキシルアミン塩
酸塩(2mmol)およびトリエチルアミン(2mmol)を加えた。反応混合物を65
℃に加熱し、3時間攪拌した。溶媒を蒸発させて水で希釈し、酢酸エチルで生成
物を抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて白色固体としてヒドロキ
シアミジノ化合物を得た。
工程F:エチル(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−アザ−
スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)アセテートの調製
HOAc中の工程Eの生成物の懸濁物に5%Pd/C(50%湿潤)を加え、
50℃下で混合物を45psiのH2で18時間加熱した。触媒を濾過し、減圧
下で溶媒を蒸発させた。この工程の粗残留物をさらに精製することなく次の工程
に用いた。
工程G:(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−2−アザ−スピロ
〔5.5〕ウンデク−9−イル)酢酸の調製
工程Fのエステル(50mg)をH2O中のLiOH(4eq)およびTHFで
処理した。この溶液を一晩攪拌し、HPLC分析で反応の完了が示された。溶媒
を蒸発させ、残留物を逆相HPLCで精製し所望の生成物を50%の収量で白色
固体として得た。ESMS:358(MH)+
実施例44
(3−(4−(アミノメチル)ベンゾイル)3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデ
ク−9−イル)プロピオン酸の調製
工程A:ベンジル−9−(エトキシカルボニル)エチレン)3−アザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−7−エン−3−カルボキシレートの調製
THF中のスピロケトン(1mmol)(実施例1(工程A)と同じ手順にしたが
ってN−カルボベンジルオキシ−4−ホルミルピペリジン)から合成)をトリエ
チルホスホノプロピオネートおよび水素化ナトリウムのTHF溶液に加えた。反
応混合物を50℃で8時間加熱し、続いて水を添加しジクロロメタンで生成物を
抽出した。ジクロロメタン層を乾燥させ、濾過し蒸発させて明るい黄色の油を得
た。これをシリカゲルクロマトグラフィーで精製して所望の生成物を無色の油と
して得た。
工程B:エチル(3−アザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)プロピオネ
ートの調製
工程Aの保護スピロ化合物を10mlのエタノールに溶解し、これに炭素上の
水酸化Pd(II)を加えた。反応を50psiのH2圧で18時間実施し、触
媒をセライトで濾過して除去し、濾液を濃縮して油を得た。
工程C:エチル(3−(4−シアノベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5.5]
ウンデク−9−イル)プロピオネートの調製
前述の工程の化合物(1mmol)およびトリエチルアミン(3mmol)を乾燥CH2
Cl2に溶解した。これに塩化4−シアノベンゾイル(1.1mmol)を加え、溶
液を12時間室温で攪拌した。溶媒を蒸発させて残留物を水で処理し、酢酸エチ
ルで生成物を抽出した。有機層を10%HCl溶液で洗浄し、乾燥させ溶媒を除
去して粗生成物を得た。この生成物を逆相HPLCで精製して黄色油を得た。
工程D:エチル(3−(4−(ヒドロキシイミノメチル)ベンゾイル)−3−ア
ザ−スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)プロピオネート塩酸塩の調製
エタノール(5ml)中のニトリル(1mmol)の溶液にヒドロキシルアミン塩
酸塩(2mmol)およびトリエチルアミン(2mmol)を加えた。反応混合物を65
℃に加熱し3時間攪拌した。溶媒を蒸発させて水で希釈し、酢酸エチルで生成物
を抽出した。有機層を乾燥させ濾過し、蒸発させて白色固体としてヒドロキシア
ミジノ化合物を得た。
工程E:エチル(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−
スピロ〔5.5〕ウンデク−9−イル)プロピオネートの調製
HOAc中の工程Eの生成物の懸濁物に5%Pd/C(50%湿潤)を加え、
この混合物を45psiのH2で18時間50℃で加熱した。触媒を濾過し溶媒
を減圧下で蒸発させた。この工程の粗残留物をさらに精製することなく次の工程
に用いた。
工程F:(3−(4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ
〔5.5〕ウンデク−9−イル)プロピオン酸の調製
工程Fのエステル(50mg)をH2O中のLiOH(4eq)およびTHFで
処理した。この溶液を一晩攪拌し、HPLCで反応が完了したことが示された。
溶媒を蒸発させ、残留物を逆相HPLCで精製して白色固体として所望の生成物
を得た。
実施例45
(3−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5.5〕
ウンデク−9−カルボニル)蟻酸塩酸塩の調製
工程A:3−{2〔3−アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−9−ジエチルエステ
ルの調製
1−ベンジル−4−ピペリドンを記載にしたがってビスメシレートに変換した
(詳細は特許第5451578号を参照のこと)。トルエン(10ml)中の60%N
aH(3mmol)のスラリーにアルゴン下でマロン酸ジエチル(1.5mmol)をゆ
っくりと加えた。この混合物を0℃に冷却し、ビス−メシレート(1mmol)を加
え、混合物を18時間還流で加熱した。反応を10%クエン酸中で停止させ、ジ
クロロメタンで生成物を抽出した。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィーで
精製し、所望のジエステルを65%の収量で得た。
工程B:3−{2〔3−アザスピロ〔5.5〕ウンデカン−9−カルボニル)蟻
酸の調製
THF(5ml)中のジエステル(300mg)の溶液に1NのLiOH(4
ml)を加え、反応物を3日間室温で攪拌した。pHを2.5に調節し、生成物
を酢酸エチルで抽出した。この混合物をTHFに再度溶解して1NのLiOHを
加え、反応物を80℃で一晩加熱した。pHを再び2に調節し、酢酸エチルで所
望の酸生成物を抽出した。有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて白色泡沫とし
て所望のBoc−酸を得た(200mg、80%)。
工程C:(3−(4−シアノ)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔5.5〕ウン
デク−9−カルボニル)蟻酸塩酸塩の調製
CH2Cl2(2ml)中のBOC−酸(150mg)の溶液に0℃でTFA(
2ml)を加えた。溶液を0℃で2時間攪拌し、溶媒および過剰のTFAを蒸発
させて油状の残留物を得た。これをそのままアシル化工程に用いた。酸(1mmol
)をCH2Cl2(5ml)に溶解し、トリエチルアミン(2mmol)に続いて塩化
p−シアノベンゾイル(1.05mmol)を加えた。この溶液を12時間室温で攪拌
した。溶媒を蒸発させ、残留物を水に懸濁し、酢酸エチルで生成物を抽出した。
有機層を乾燥させて濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。所望のアシル化物質を
シリカゲルクロマトグラフィー後に約60%の収量で純粋な物質として単離した
。ES−MS:327(M+H+)
工程D:(3−(4−アミノイミノメチル)ベンゾイル)−3−アザ−スピロ〔
5.5〕ウンデク−9−カルボニル)蟻酸塩酸塩の調製
ニトリルの溶液をピリジンおよびトリエチルアミンの混合物に溶解し、これに
硫化水素を飽和させ、室温に一晩放置した。続いて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を濃縮し、これにアセトンおよび沃化メチルを加え、続
いて2時間還流した。その後で沈殿物を濃縮し、エタノールに溶解して酢酸アン
モニウムで処理し、60℃で2時間加熱した。溶媒を除去してアミジン官能基を
得た。
以下のアッセイ方法は本発明の化合物の評価に適している。No.1−ELISA IIb−IIIaアッセイ:
以下のアッセイでは、文献(L.A.Fitzgeraldら、Anal.Biochem.,151:169-17
7(1985)、この内容は参照により本明細書に含まれる)に記載された方法によって
GPIIb−IIIaを精製形で調製する。GPIIb−IIIaを微量定量プレート上に
被覆する。続いてこの被覆支持体をフィブリノゲンと、さらに試験物質(例えば
式Iの化合物)と接触させ、十分な時間保温して固定したGPIIb−IIIaとフ
ィブリノゲンを最大限に結合させる。フィブリノゲンは典型的には約5〜50n
Mの濃度で提供され、試験物質は所望の場合は希釈系列を作成される。典型的な
インキュベーション時間は25℃で2〜4時間で、時間と温度は相互に依存する
。
インキュベーション後にフィブリノゲンおよび試験物質を含む溶液を除去し、
GPIIb−IIIaへの結合フィブリノゲンを定量することによってフィブリノゲ
ンの結合レベルを測定する。適切な検出手段はいずれも用いることができるが、
標識フィブリノゲン(例えばビオチン標識を用いて)を利用するのが便利である
。そのような方法は当技術分野では周知である。
A.アッセイの説明−−プレートアッセイ
精製血小板GPIIb−IIIaレセプターを文献(L.A.Fitzgeraldら、Anal.Bio
chem.,151:169-177(1985))の記載にしたがって調製した。ビトロネクチンレセ
プターはスミス(J.W.Smith,J.Biol.Chem.,263:18726-18731(1988))が記載
したように調製した。精製後にレセプターを0.1%トリトンX−100溶液中
0.1〜1.0mg/ml濃度で保存した。
96穴(ウェル)の平底ELISAプレート(Linbro EIA-Plus微量定量プレ
ート、Flow Laboratorie製)をレセプターで被覆した。レセプターは被覆前に、
トリトンX−100の濃度をその臨界ミセル濃度以下に減少させるために20m
Mトリス−HCl、150mMNaCl、1mMCaCl2(pH7.4)の溶
液で1:200に希釈し、100μlを各ウェルに加えた。全てのウェルを一晩
4℃で保温し、続いて吸引して乾燥させた。また非特異的結合を防止するため、
他の部位は上記の緩衝液で35mg/mlとしたウシ血清アルブミン(BSA)
の30℃2時間添加によりブロックした。続いてウェルを結合緩衝液(50nM
トリス−HCl、100mMNaCl、2mMCaCl2、1mg/mlのBS
A)で1回洗浄した。
市販の試薬と標準的なプロトコルを用いて、対応するリガンド(フィブリノゲ
ン、フォン・ビルブラント因子、またはビトロネクチン)をビオチンに結合させ
た。この標識リガンドをレセプター被覆ウェルに10nM(100μl/ウェル
)の最終濃度で加え、試験サンプルの存在下または非存在下で25℃で3時間保
温した。保温後、ウェルを吸引して乾燥させ、結合リガンドを定量する。
結合タンパク質は、アルカリ性ホスファターゼに結合させた抗ビオチン抗体を
添加し、続いて基質(燐酸p−ニトロフェニル)を添加して405nMで各ウェ
ルの光学濃度を測定して検出する。リガンドのレセプターへの結合を抑制する試
験サンプルとともに保温したウェルでは発色の低下が認められる。No.2−血小板凝集アッセイ
先に説明したELISAIIb−IIIaアッセイの他に、凝集−ヒトPRP/A
DPアッセイが治療化合物の評価に有用である。
当該化合物による血小板凝集抑制に使用する血小板に富む血漿を健常人のボラ
ンティアから採取調製した。血液を、2注射筒法を用いて21ゲージバタフライ
カニューレによって3.8%のクエン酸三ナトリウム中に採集した。
クエン酸加全血を100×gで12分室温で遠心して血小板高濃度血漿を調製
した。血小板高濃度血漿は1μlあたり約200〜400000個の血小板を含
んでいた。
低血小板血漿はクエン酸加全血を12000×gで2分遠心して調製した。
血小板凝集は、製造元の指示にしたがって4管血小板凝集分析器(PAP-4,Biod
ata,Hatboro,ペンシルバニア)でアッセイした。血小板凝集抑制は、種々の量
のアデノシンジホスフェート(ADP)を攪拌ヒト血小板高濃度血漿に添加して
調べた。具体的には、種々の凝集因子(もっとも頻繁にはADP5μM、また別
には1μg/mlのコラーゲン、1μMのU46619)および0.3μMの血小板活
性化因子を添加する前に、ヒト血小板高濃度血漿を被験化合物と37℃で一分間
保温した。
医薬組成物
本発明の化合物を含む医薬製剤は、錠剤、カプセル、溶液、乳剤もしくは懸濁
剤の形態で経口的に、または、スプレーとして吸入用の液体もしくは固体粒子の
形態で、経皮用パッチのような装置(例えば米国特許第5296222号および5271940
号に記載されたもの。これらの内容は参照により本明細書に含まれる)によって
皮膚を通して、または直腸的に、例えば座薬の形態で投与することができる。本
発明の親油性プロドラッグ誘導体は特に経皮用吸収投与および送達システムとし
て適切である。投与はまた非経口的に、例えば注射溶液の形で実施できる。
錠剤は、活性成分(“活性成分”は式Iに該当するものを含む本発明の1つま
たは2つ以上のスピロ二環化合物である)を医薬的に不活性な無機または有機担
体、希釈剤、および/または賦形剤と混合して調製される。錠剤に使用できるそ
のような賦形剤の例は、乳糖、トウモロコシ澱粉もしくはその誘導体、タルク、
ステアリン酸もしくはその塩である。軟ゼラチンカプセルに適切な賦形剤として
は、植物油、ろう、脂肪、半固体および液体ポリオールがある。
溶液およびシロップの調製に適切な賦形剤としては、水、ポリオール、蔗糖、
転化糖およびブドウ糖がある。
注射溶液に適した賦形剤としては、水、アルコール、ポリオール、グリセロー
ルおよび植物油がある。
これらの医薬組成物はさらに保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘
味料、着色料、香料、緩衝液、被覆剤および抗酸化剤を含むことができる。
非経口注入用の本発明の医薬組成物は、医薬的に許容可能な水性もしくは非水
性滅菌溶液、分散液、懸濁液、乳液の他に、使用直前に滅菌注射溶液または分散
液に再構成できる滅菌粉末を含む。
活性成分はまたマイクロカプセル被包化形にすることができる。
本活性成分を用いる代表的な製剤を以下に述べる。
製剤1
硬質ゼラチンカプセルを以下の成分を用いて調製する:
(mg/カプセル)
活性成分 250.0
澱粉 305.0
ステアリン酸マグネシウム 5.0
上記の成分を混合し、560mg量で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
製剤2
錠剤製剤を以下の成分を用いて調製する:
(mg/錠剤)
活性成分 250.0
セルロース、微小結晶 400.0
二酸化シリコンコロイド 10.0
ステアリン酸 5.0
これらの成分を混合し、錠剤形に圧縮し各々の重量を665mgにする。
製剤3
乾燥粉末吸入製剤は以下の成分を含む:
重量%
活性成分 5
乳糖 95
活性混合物を乳糖とともに混合し、乾燥粉末吸入装置に添加する。
製剤4
各々が60mgの活性成分を含む錠剤は以下のように調製される:
(ミリグラム)
活性成分 60.0
澱粉 45.0
微細結晶性セルロース 35.0
ポリビニルピロリドン(10%水溶液として) 4.0
ナトリウムカルボキシメチル澱粉 4.5
ステアリン酸マグネシウム 0.5
タルク 1.0
合計 150.0
活性成分、澱粉およびセルロースを20号メッシュU.S.篩に通し、完全に
混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末とともに混合し、これら
を続いて16メッシュU.S.篩に通す。このように製造した顆粒を50〜60
℃で乾燥させ、16メッシュU.S.篩に通す。続いてナトリウムカルボキシメ
チル澱粉、ステアリン酸マグネシウムおよびタルク(30号メッシュU.S.篩
に予め通しておく)を顆粒に加えて混合した後、打錠機で圧縮して各々150m
gの重量の錠剤を得る。
製剤5
各々が80mgの医薬を含むカプセルを以下のように調製する:
(ミリグラム)
活性成分 80.0
澱粉 109.0
ステアリン酸マグネシウム 1.0
合計 190.0
活性成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムを混合して20
号メッシュU.S.篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに190mgの量で充填す
る。
製剤6
各々が活性成分225mgを含む座薬は以下のように製造される:
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリドで2000mgにする
活性成分を60号メッシュU.S.篩に通し、必要な最低限の加熱で予め融解
した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。続いて混合物を規定容量が2.0gの座
薬鋳型に注入して冷却する。
製剤7
5.0mlの単位投与量に対して各々が50mgの医薬を含む懸濁剤は以下の
ように調製される:
活性成分 50.0mg
キサンタンゴム 4.0mg
ナトリウムカルボキシメチルセルロース (11%)
微細結晶性セルロース (89%)50.0mg
蔗糖 1.75g
安息香酸ナトリウム 10.0mg
香料 項参照
着色料 項参照
精製水で5.0mlとする
医薬、蔗糖およびキサンタンゴムを混合し10号メッシュU.S.篩に通し、
予め調製しておいた微細結晶性セルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセ
ルロース水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、香料および着色料を少しの水
で希釈し、攪拌しながら添加する。続いて十分な水を加え必要な容積にする。
製剤8
各々が150mgの医薬を含むカプセルを以下のように調製する:
(ミリグラム)
活性成分 150.0
澱粉 407.0
ステアリン酸マグネシウム 3.0
合計 560.0
活性成分、澱粉、セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを混合して20
号メッシュU.S.篩に通し、硬質ゼラチンカプセルに560mgの量で充填す
る。
治療方法
本発明は、哺乳類(特にヒト)の血栓症の防止および治療方法を提供し、この
方法は、ヒトまたは哺乳類に治療的に有効量の本発明の化合物を投与することを
含む。本発明の血小板凝集抑制物質は、血栓形成の防止に治療的に有用である。
そのような治療が適切な適応症には、じゅく状硬化症および細動脈硬化症、急性
心筋梗塞、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血性発作および脳発作、末梢血管性疾
患、細動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移
植吻合術後の再狭窄および/または血栓形成、長期の心臓血管装置(例えば長期
生活用カテーテルおよびシャント“体外循環装置”)による再狭窄および/また
は血栓形成が含まれるがこれらに限られない。これらの症状は、血管壁の血小板
活性化によって開始すると考えられている種々の狭窄性および栓塞性血管障害を
示す。
PAIは、不安定狭心症および動脈塞栓または血栓症における動脈の血栓形成
の予防または停止に用いられるとともに、心筋梗塞(MI)の治療または予防お
よびMI後の壁在性血栓形成の治療または予防に用いることができる。脳関連疾
患については、一過性虚血性発作の治療または予防、並びに血栓性発作または発
達中の発作の治療が含まれる。
PAIはまた、体外循環における血小板凝集、塞栓形成または消耗の防止に用
いられ、腎透析、心肺バイパス、血液灌流および血漿瀉血の改善を含む。
PAIは、血管内装置に付随する血小板凝集、塞栓形成または消耗を防止し、
その投与によって大動脈内バルーンポンプ、心室内補助装置および動脈カテーテ
ルの使用改善が得られる。
PAIはまた、静脈血栓形成症の治療または予防に有用であるだけでなく、深
在静脈血栓形成、IVC、腎静脈もしくは門脈血栓形成症および肺静脈血栓形成
症の治療または予防に有用である。
血小板消費(例えば特発性血小板減少性紫斑病)を含む種々の疾患もまた治療
可能である。
さらに、本発明のPAIは、血小板凝集の抑制が所望される治療用ではない多
数の応用で用いることができる。例えば、血小板および全血保存の改良が本発明
の化合物の十分な添加によって得られる。添加量は、所望の保存期間の長さ、保
存条件、保存物質の最終用途などにしたがって変動するであろう。
好ましくは、本発明の化合物は医薬製剤の形態で投与される。したがって、本
発明の化合物は、経口的、非経口的、局所的、直腸的などで所望に応じて適切な
単位投与量で投与されるであろう。
本明細書で用いられるように非経口的という用語は、皮下、静脈内、動脈内の
注射または輸液技術が含まれるがこれらに限定されない。“局所的”という用語
は、皮膚並びに口および鼻の粘膜というより一般的なルートだけでなく直腸的投
与および吸入スプレーも包含する。
本発明の医薬組成物における活性成分の実際的用量レベルは、個々の患者に所
望の治療応答を達成するために有効な活性化合物量を投与するために変動するで
あろう。
選択される用量レベルは、個々の化合物の活性、投与経路、治療するべき症状
の重篤度、並びに治療される患者の状態および以前の治療歴によって左右される
であろう。所望の治療効果の達成に必要な量よりも低いレベルの化合物投与量で
開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させることは当業者の技
術範囲内である。所望の場合には、有効な日量を複数回、例えば1日に2から4
回に分割することができる。個々の患者に固有の用量は、種々の因子(例えば体
重一般的健康状態、食事、投与期間および経路、他の薬剤との併用、および治療
されるべき疾患の重篤度)によって左右されることは理解されるところである。
治療用量の範囲は、約0.01〜約10000mg/日、好ましくは1〜30
0mgである。
当業者には明白なように、本発明に多くの改変および変更がその範囲を越える
ことなく為されえるであろう。本明細書で開示した特定の具体例は単なる例とし
て提供され、本発明は添付の請求の範囲によってのみ限定される。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 FI
A61K 31/535 608 A61K 31/535 608
C07D 263/52 C07D 263/52
471/10 101 471/10 101
103 103
498/10 498/10 A
S
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(KE,LS,MW,SD,S
Z,UG),UA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD
,RU,TJ,TM),AL,AM,AT,AU,AZ
,BA,BB,BG,BR,BY,CA,CH,CN,
CU,CZ,DE,DK,EE,ES,FI,GB,G
E,HU,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR
,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,
MD,MG,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,P
L,PT,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK
,TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,
VN
(72)発明者 ジャクボウスキ、ジョゼフ エー.
アメリカ合衆国 46208 インディアナ州
インディアナポリス ガバナーズ ロー
ド 3740
(72)発明者 マスターズ、ジョン ジェイ.
アメリカ合衆国 46236 インディアナ州
インディアナポリス クリスタル ポイ
ンテ レーン 8338
(72)発明者 マルラニー、ジェフリー ティー.
アメリカ合衆国 46236 インディアナ州
インディアナポリス ウェルカー ドラ
イブ 6153
(72)発明者 パール、ミヒャエル
ドイツ連邦共和国 デー−22335 ハンブ
ルク ヒュンメルスビュッテラー キルヒ
ェンベーク 11
(72)発明者 ルーテル、ゲルト
ドイツ連邦共和国 デー−21129 ハンブ
ルク フィエツィッヒシュトイケン 53
アー
(72)発明者 ルターボリース、ケニス ジェイ.
アメリカ合衆国 46278 インディアナ州
インディアナポリス ブルフリッジ コ
ート 6747
(72)発明者 スカーボロウ、ロバート エム.
アメリカ合衆国 94002 カリフォルニア
州 ベルモント ベルモント キャニオン
ロード 2544
(72)発明者 ショッテン、テオ
ドイツ連邦共和国 デー−21444 フィア
ーホーフェン ヒンテルム バッハ 34
(72)発明者 シュテンツェル、ボルフガング
ドイツ連邦共和国 デー−21465 ライン
ベク レルヒェンベーク 8
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.以下の式(I)の化合物、またはその医薬的に許容できる塩、溶媒和物もし くはプロドラッグ。 (式中、 原子AiおよびBjはそれぞれ別個に炭素、窒素、酸素または硫黄から選ばれ (ただし、Aiの少なくとも1個の原子は炭素であり、かつ少なくとも1個の原 子Bjは炭素である); AiおよびBjによって形成されるスピロ二環の環は、それぞれ場合によって 部分的に不飽和であってもよく; pおよびqはそれぞれ別個に2から6までの数であり; mは0からpまでの数であり; R10は同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロ キシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=O、または=Sからそ れぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり(ただし、pが2の場合ただ1個の R10は=Oもしくは=Sであるかまたはpが3から6までの数の場合1個もしく は2個のR10は=Oもしくは=Sである); nは0からqまでの数であり; R0は同じかまたは異なっており、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、ア ルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロ キシ、アルコキシ、アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、 カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、=O、または=S からそれぞれ別個に選ばれる非干渉性置換基であり(ただし、qが2の場合ただ 1個のR0は=Oもしくは=Sであるかまたはqが3から6までの数の場合1個 もしくは2個のR0は=Oもしくは=Sである); 連結基−(L)−は結合であるかまたは、炭素、窒素、Sおよび酸素から成 る群から選ばれる1個から10個の原子からなる二価の置換もしくは非置換鎖で あり; Qは1個または2個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基であり;かつ R3は1個または2個以上の酸性ラジカルを含む酸性基である。) 2.以下の式(II)のスピロ環状化合物、または医薬的に許容できるその塩、 溶媒和物もしくはプロドラッグ。 Q−(L)z−Z−R3 (II) (式中、 Qは塩基性基であり; LはCO、CO(C1−C6アルキル)、O(C1−C6アルキル)、NHCO 、またはC1−C6アルキルであり; Zは下記から選ばれるスピロ環状基であり; (式中、Q−(L)zはaに結合しており、かつR3はbに結合している); R3はCO2R5、(C1−C6アルキル)CO2R5、CO(C1−C6アルキル)C O2R5、CONH(C1−C6アルキル)CO2R5、(C1−C6アルキル)CH( NHR4)CO2R5、CO(C1−C6アルキル)CH(NHR4)CO2R5、また はCONH(C1−C6アルキル)CH(NHR4)CO2R5、であり; R2は水素、C1−C6アルキル、アリール、置換アリール、またはアリール アルキルであり; R4はSO2(C1−C6アルキル)、SO2アリール、またはSO2(置換アリ ール)であり; R5は水素、C1−C6アルキル、アリール、または置換アリールであり; かつzは0または1であり、mは1または2である。) 3.Qがピリジン−4−イル、ピペリジン−4−イル、アミジノ、ヒドロキシア ミジノ、グアニジル、または下記式の基である請求項2記載の化合物。 (式中、R20は水素またはハロゲンである。) 4.Zが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項3記載の化合物。 (式中、mは1または2である。) 5.Zが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項3記載の化合物。 (式中、mは1または2であり、かつR2は請求項2で規定されたものである 。) 6.Zが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項3記載の化合物。 (式中、mは1または2であり、かつR2は請求項2で規定されたものである 。) 7.Zが下記から選ばれるスピロ環状基である請求項3記載の化合物。 (式中、mは1または2であり、かつR2は請求項2で規定されたものである 。) 8.R3がCO2R5、(C1−C6アルキル)CO2R5、CO(C1−C6アルキル )CO2R5、またはCONH(C1−C6アルキル)CO2R5である請求項2記載 の化合物。 9.R3が(C1−C6アルキル)CH(NHR4)CO2R5、CO(C1−C6アル キル)CH(NHR4)CO2R5、またはCONH(C1−C6アルキル)CH( NHR4)CO2R5である請求項2記載の化合物。 10.LがCOまたはNHCOであり、かつzが1である請求項2記載の化合物 。 11.zが0である請求項2記載の化合物。 12.Qが下記式の基である請求項3記載の化合物。 (式中、R20は水素またはハロゲンである。) 13.R5が水素である請求項8記載の化合物。 14.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、mは0から4であり、かつnは1から4であ る)。 15.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、または医薬的に許容 できるその塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、mは0から4であり、かつnは1から4で ある。) 16.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHである。) 17.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHである。) 18.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、mは0から4であり、かつnは1から4で ある。) 19.下記から成る群から選ばれる請求項2記載の化合物、またはその医薬的に 許容できる塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHである。) 20.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、かつmは0から4である。) 21.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、かつnは1から4である。) 22.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、かつnは1から4である。) 23.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、かつmは0から4である。) 24.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHであり、かつnは1から4である。) 25.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 26.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 (式中、XはFまたはHである。) 27.下記式を有する請求項2記載の化合物、またはその医薬的に許容できる塩 、溶媒和物もしくはプロドラッグ。 28.請求項1から27のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類でフィブリノゲンと血液の血小板との結合を抑制する組 成物。 29.請求項1から27のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類で血液の血小板の凝集を抑制する組成物。 30.請求項1から27のいずれか1項記載の化合物および医薬的に許容できる 担体を含有する、哺乳類で血栓症を予防または治療する組成物。 31.請求項28記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類でフィブ リノゲンと血液の血小板との結合を抑制する方法。 32.請求項29記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で血液の 血小板の凝集を抑制する方法。 33.請求項30記載の組成物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類で血栓症 を予防または治療する方法。 34.じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の病的影響を軽減するために、請求項1から27のいずれか1項記載の 化合物および医薬的に許容できる担体を含有する、ヒトを含む哺乳類を治療する 組成物。 35.じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の病的影響を軽減するために、請求項1から27のいずれか1項記載の 少なくとも1つの化合物をヒトを含む哺乳類に投与することを含む、ヒトを含む 哺乳類を治療する方法であって、当該哺乳類の糖蛋白IIb−IIIa部位でのフィ ブリノゲンの結合を抑制するために十分な量で当該化合物を当該哺乳類に投与し 、それによって上記病的影響を軽減する当該治療方法。 36.活性成分として請求項1から27のいずれか1項記載の化合物を含有し、 1つまたは2つ以上の医薬的に許容できるその担体を伴う医薬組成物。 37.じゅく状硬化症、細動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定 狭心症、一過性脳虚血性発作および脳血管性発作、末梢血管性疾患、細動脈血栓 症、子癇前症、塞栓症、および血管形成術、頸動脈内膜切除術、血管移植吻合後 の再狭窄の治療用医薬の製造を目的とする請求項1から27のいずれか1項記載 の化合物の使用。 38.血栓症の治療用医薬の製造を目的とする請求項1から27のいずれか1項 記載の化合物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US455795P | 1995-09-29 | 1995-09-29 | |
US60/004,557 | 1995-09-29 | ||
PCT/US1996/015703 WO1997011940A1 (en) | 1995-09-29 | 1996-09-27 | Spiro compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH11512723A true JPH11512723A (ja) | 1999-11-02 |
Family
ID=21711385
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP9513756A Pending JPH11512723A (ja) | 1995-09-29 | 1996-09-27 | フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6291469B1 (ja) |
EP (1) | EP0854869B1 (ja) |
JP (1) | JPH11512723A (ja) |
AT (1) | ATE274499T1 (ja) |
AU (1) | AU713235B2 (ja) |
CA (1) | CA2233204A1 (ja) |
DE (1) | DE69633245T2 (ja) |
ES (1) | ES2227612T3 (ja) |
NZ (1) | NZ320963A (ja) |
WO (1) | WO1997011940A1 (ja) |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004092169A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
JP2004536095A (ja) * | 2001-06-25 | 2004-12-02 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 苦痛治療用医薬としての置換された1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デセ−2−エン−誘導体 |
WO2005047286A1 (ja) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロ複素環化合物 |
WO2006006490A1 (ja) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロ化合物 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
JP2014521748A (ja) * | 2011-08-19 | 2014-08-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッド | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
JP2016503777A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | ユニベルシテ ドゥ ドロワ エ ドゥ ラ サンテ ドゥ リール 2 | 抗生物質の活性を増強する活性を有するスピロイソオキサゾリン化合物 |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1087770A4 (en) | 1998-06-15 | 2001-11-14 | Merck & Co Inc | INHIBITORS OF PRENYL PROTEIN TRANSFERASE |
US6455734B1 (en) | 2000-08-09 | 2002-09-24 | Magnesium Diagnostics, Inc. | Antagonists of the magnesium binding defect as therapeutic agents and methods for treatment of abnormal physiological states |
EP1224186B1 (en) * | 1999-10-27 | 2003-09-24 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation |
US7119091B2 (en) | 1999-12-03 | 2006-10-10 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Triazaspiro[5.5]undecane derivatives and pharmaceutical compositions comprising thereof, as an active ingredient |
WO2001066521A1 (en) | 2000-03-06 | 2001-09-13 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Azacyclic compounds for use in the treatment of serotonin related diseases |
US6482829B2 (en) * | 2000-06-08 | 2002-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted heterocyclic siprodecane compound active as an antagonist of neurokinin 1 receptor |
DE60212110T2 (de) * | 2001-03-19 | 2006-11-09 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Triazaspiro (5.5) undecanderivate und arzneimittel, die diese derivate als wirkstoff enthalten |
BR0208229A (pt) * | 2001-03-19 | 2004-03-09 | Ono Pharmaceutical Co | Composição farmacêutica que compreende, como um ingrediente ativo, pelo menos um derivado de triazaespiro[5.5]-undecano |
DK1390372T3 (da) * | 2001-05-14 | 2008-09-15 | Hoffmann La Roche | 1-oxa-3,9-diaza-spiro '5,5]undecan-2-on-derivater og anvendelse deraf som neurokininreceptorantagonist |
WO2003057698A2 (en) | 2001-12-28 | 2003-07-17 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor modulators |
IL165907A0 (en) | 2002-06-24 | 2006-01-15 | Acadia Pharm Inc | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7253186B2 (en) | 2002-06-24 | 2007-08-07 | Carl-Magnus Andersson | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
US7538222B2 (en) | 2002-06-24 | 2009-05-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | N-substituted piperidine derivatives as serotonin receptor agents |
CN1700894A (zh) * | 2002-10-18 | 2005-11-23 | 莫利化学医药公司 | 使用羊毛硫抗生素治疗干眼病的方法 |
PT1587789E (pt) | 2003-01-16 | 2008-12-16 | Acadia Pharm Inc | Agonistas inversos selectivos para receptores 2a/2c da serotonina como agentes terapêuticos para doenças neurodegenerativas |
WO2005044978A2 (en) * | 2003-07-15 | 2005-05-19 | Washington University | Methods of treating, preventing and inhibiting cancer metastasis and tumor formation |
WO2005007656A1 (en) * | 2003-07-18 | 2005-01-27 | Virochem Pharma Inc. | Spiro compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
CA2579609A1 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-17 | Virochem Pharma Inc. | Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
AU2005211499A1 (en) | 2004-02-10 | 2005-08-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Chemokine CCR5 receptor modulators |
EP1750740A4 (en) * | 2004-05-06 | 2009-06-10 | Molichem Medicines Inc | TREATMENT OF MEMBRANE-ASSOCIATED DISEASES AND DISORDERS USING COMPOSITIONS CONTAINING LANTIBIOTICS |
US7479481B2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-01-20 | Molichem Medicines, Inc. | Treatment of ocular diseases and disorders using lantibiotic compositions |
US7820695B2 (en) | 2004-05-21 | 2010-10-26 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
US20050261278A1 (en) | 2004-05-21 | 2005-11-24 | Weiner David M | Selective serotonin receptor inverse agonists as therapeutics for disease |
MXPA06014574A (es) | 2004-06-24 | 2007-03-12 | Incyte Corp | Piperidinas n-sustituidas y su uso como farmaceuticos. |
EP1768954A4 (en) | 2004-06-24 | 2008-05-28 | Incyte Corp | 2-METHYLPROPANAMIDES AND THEIR USE AS PHARMACEUTICALS |
WO2006000096A1 (en) * | 2004-06-25 | 2006-01-05 | Virochem Pharma Inc. | Spirohydantoin compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
JP5135795B2 (ja) | 2004-08-27 | 2013-02-06 | 小野薬品工業株式会社 | 塩基性基を含有する化合物およびその用途 |
CN101035759B (zh) | 2004-09-27 | 2011-06-15 | 阿卡蒂亚药品公司 | N-(4-氟苄基)-n-(1-甲基哌啶-4-基)-n’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲及其酒石酸盐的合成和晶形 |
US7790899B2 (en) | 2004-09-27 | 2010-09-07 | Acadia Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of N-(4-fluorobenzyl)-N-(1-methylpiperidin-4-yl)-N′-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide and its tartrate salt and crystalline forms |
US20070021612A1 (en) * | 2004-11-04 | 2007-01-25 | University Of Notre Dame Du Lac | Processes and compounds for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US7235688B1 (en) | 2004-11-04 | 2007-06-26 | University Of Notre Dame Du Lac | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof |
US8110581B2 (en) | 2004-11-10 | 2012-02-07 | Incyte Corporation | Lactam compounds and their use as pharmaceuticals |
KR101368228B1 (ko) * | 2004-11-10 | 2014-02-27 | 인사이트 코포레이션 | 락탐 화합물 및 약제로서의 이의 용도 |
DE102005044813A1 (de) | 2005-05-19 | 2007-10-04 | Grünenthal GmbH | Substituierte Spiro-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |
EP1889622A4 (en) | 2005-05-31 | 2009-12-23 | Ono Pharmaceutical Co | SPIROPIPERIDINE COMPOUND AND MEDICINAL USE THEREOF |
EP1961744B1 (en) | 2005-11-18 | 2013-04-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Basic group-containing compound and use thereof |
WO2007065256A1 (en) * | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Virochem Pharma Inc. | Novel spiropiperidine compounds and methods for the modulation of chemokine receptor activity |
US20080247964A1 (en) * | 2006-05-08 | 2008-10-09 | Yuelian Xu | Substituted azaspiro derivatives |
WO2007132846A1 (ja) * | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | 保護されていてもよい酸性基を含有する化合物およびその用途 |
US20090042897A1 (en) * | 2007-02-01 | 2009-02-12 | Glaxo Group Limited | Chemical Compounds |
US20100197699A1 (en) * | 2007-02-01 | 2010-08-05 | Glaxo Group Limited | I-OXA-3-Azaspiro (4.5) Decan-2-One And 1-OXA-3, 8-Diazaspiro (4.5) Decan-2-One Derivatives For The Treatment of Eating Disorders |
CN101255161B (zh) * | 2007-02-28 | 2011-07-20 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 9-pg-3,9-二氮杂-2,4-二氧代-螺[5.5]十一烷的合成方法 |
ES2423485T3 (es) | 2007-03-19 | 2013-09-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Asociaciones de agonistas y antagonistas inversos 5-HT2A con antipsicóticos |
CN101646679A (zh) | 2007-03-29 | 2010-02-10 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 杂环抗病毒化合物 |
CL2008001839A1 (es) | 2007-06-21 | 2009-01-16 | Incyte Holdings Corp | Compuestos derivados de 2,7-diazaespirociclos, inhibidores de 11-beta hidroxil esteroide deshidrogenasa tipo 1; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; utiles para tratar la obesidad, diabetes, intolerancia a la glucosa, diabetes tipo ii, entre otras enfermedades. |
US20100317679A1 (en) * | 2007-09-21 | 2010-12-16 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Substituted aryl-fused spirocyclic amines |
WO2009097405A2 (en) * | 2008-01-30 | 2009-08-06 | Neurogen Corporation | Compounds and methods for preparing diazaspiro derivatives |
WO2011140425A1 (en) | 2010-05-06 | 2011-11-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Heterocyclic chromene-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
JP2013542960A (ja) * | 2010-11-08 | 2013-11-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッド | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
DK2670752T3 (en) | 2011-02-02 | 2016-07-04 | Vertex Pharma | PYRROLOPYRAZINE SPIROCYCLIC PIPERIDINAMIDE AS ION CHANNEL MODULATORS |
JP5940562B2 (ja) | 2011-02-18 | 2016-06-29 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドVertex Pharmaceuticals Incorporated | イオンチャネルのモジュレーターとしてのクロマン−スピロ環式ピペリジンアミド |
WO2013052716A1 (en) * | 2011-10-07 | 2013-04-11 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
CA2863343A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyran-spirocyclic piperidine amides as modulators of ion channels |
WO2014008223A2 (en) * | 2012-07-03 | 2014-01-09 | Glaxosmithkline Llc | Fatty acid synthase inhibitors |
EP3027625B1 (en) | 2013-07-31 | 2018-05-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Spiro-fused derivatives of piperidine useful for the treatment of inter alia hypertension and acute or chronic heart failure |
US9951052B2 (en) | 2013-10-31 | 2018-04-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of the renal outer medullary potassium channel |
WO2015096035A1 (en) * | 2013-12-24 | 2015-07-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of renal outer medullary potassium channel |
EP3134408B1 (en) | 2014-04-22 | 2020-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FACTOR XIa INHIBITORS |
CN104530080B (zh) * | 2014-12-10 | 2017-01-11 | 广东东阳光药业有限公司 | 噁唑烷酮类化合物及其在药物中的应用 |
SI3325444T1 (sl) | 2015-07-20 | 2021-11-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Postopki za pripravo N-(4-fluorobenzil)-N-(1-metilpiperidin-4-il)-N'- (4-(2-metilpropiloksi)fenilmetil)karbamida in njegove tartratne soli in polimorfne oblike C |
WO2017165635A1 (en) | 2016-03-25 | 2017-09-28 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome p450 modulators |
US10953000B2 (en) | 2016-03-25 | 2021-03-23 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Combination of pimavanserin and cytochrome P450 modulators |
EP3558311A1 (en) | 2016-12-20 | 2019-10-30 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin alone or in combination for use in the treatment of alzheimer's disease psychosis |
US11135211B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-10-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Pimavanserin for treating impulse control disorder |
US20210077479A1 (en) | 2017-08-30 | 2021-03-18 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Formulations of pimavanserin |
CN111533739B (zh) * | 2020-05-08 | 2023-05-05 | 上海皓鸿生物医药科技有限公司 | 3-烷基-3,9-二氮杂螺[5,5]十一烷的制备方法 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5534520A (en) | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
US5272158A (en) | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
WO1993013101A1 (en) | 1991-12-27 | 1993-07-08 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridonecarboxylate compound, pharmaceutical use thereof, and spiro compound |
DE69327536T2 (de) | 1992-10-14 | 2000-07-06 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogenrezeptor-antagonisten |
US5786373A (en) | 1992-10-14 | 1998-07-28 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
JPH08504194A (ja) | 1992-12-01 | 1996-05-07 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | フィブリノーゲンレセプターアンタゴニスト |
NZ262664A (en) | 1993-02-22 | 1997-04-24 | Merck & Co Inc | Heterocyclic substituted derivatives, and medicaments thereof |
US5441952A (en) | 1993-04-05 | 1995-08-15 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
IL110172A (en) * | 1993-07-22 | 2001-10-31 | Lilly Co Eli | Bicycle compounds and pharmaceuticals containing them |
US5817756A (en) * | 1993-09-09 | 1998-10-06 | Scios Inc. | Pseudo- and non-peptide bradykinin receptor antagonists |
CA2134192A1 (en) | 1993-11-12 | 1995-05-13 | Michael L. Denney | 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists |
US5849736A (en) * | 1993-11-24 | 1998-12-15 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists |
ATE198748T1 (de) | 1993-11-24 | 2001-02-15 | Du Pont Pharm Co | Isoxazoline und isoxazole derivate als fibrinogen rezeptor antagonisten |
US5451578A (en) | 1994-08-12 | 1995-09-19 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5739336A (en) * | 1995-06-23 | 1998-04-14 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 1,3,8-triaza- and 3,8-diaza-1-oxaspiro 4,5! decane derivatives |
-
1996
- 1996-09-27 AU AU73828/96A patent/AU713235B2/en not_active Ceased
- 1996-09-27 CA CA002233204A patent/CA2233204A1/en not_active Abandoned
- 1996-09-27 WO PCT/US1996/015703 patent/WO1997011940A1/en active IP Right Grant
- 1996-09-27 JP JP9513756A patent/JPH11512723A/ja active Pending
- 1996-09-27 AT AT96936093T patent/ATE274499T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-09-27 US US09/043,846 patent/US6291469B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 DE DE69633245T patent/DE69633245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-09-27 ES ES96936093T patent/ES2227612T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 EP EP96936093A patent/EP0854869B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-09-27 NZ NZ320963A patent/NZ320963A/xx unknown
-
2001
- 2001-07-06 US US09/899,886 patent/US6528534B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-29 US US10/354,265 patent/US6693109B2/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004536095A (ja) * | 2001-06-25 | 2004-12-02 | グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング | 苦痛治療用医薬としての置換された1−オキサ−2,8−ジアザ−スピロ[4.5]デセ−2−エン−誘導体 |
WO2004092169A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2004-10-28 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
JPWO2004092169A1 (ja) * | 2003-04-18 | 2006-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
JP4710606B2 (ja) * | 2003-04-18 | 2011-06-29 | 小野薬品工業株式会社 | スピロピペリジン化合物およびその医薬用途 |
WO2005047286A1 (ja) * | 2003-11-13 | 2005-05-26 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロ複素環化合物 |
WO2006006490A1 (ja) * | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | スピロ化合物 |
JP2014508169A (ja) * | 2011-03-14 | 2014-04-03 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | イオンチャネルのモジュレーターとしてのモルホリン−スピロ環式ピペリジンアミド |
JP2014521748A (ja) * | 2011-08-19 | 2014-08-28 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ナンバー2、リミテッド | 脂肪酸シンターゼ阻害剤 |
JP2016503777A (ja) * | 2012-12-21 | 2016-02-08 | ユニベルシテ ドゥ ドロワ エ ドゥ ラ サンテ ドゥ リール 2 | 抗生物質の活性を増強する活性を有するスピロイソオキサゾリン化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE69633245T2 (de) | 2005-09-08 |
US6693109B2 (en) | 2004-02-17 |
WO1997011940A1 (en) | 1997-04-03 |
AU713235B2 (en) | 1999-11-25 |
DE69633245D1 (de) | 2004-09-30 |
US6291469B1 (en) | 2001-09-18 |
AU7382896A (en) | 1997-04-17 |
MX9802379A (es) | 1998-08-30 |
EP0854869A1 (en) | 1998-07-29 |
EP0854869B1 (en) | 2004-08-25 |
ATE274499T1 (de) | 2004-09-15 |
ES2227612T3 (es) | 2005-04-01 |
CA2233204A1 (en) | 1997-04-03 |
NZ320963A (en) | 1999-08-30 |
US6528534B2 (en) | 2003-03-04 |
US20030171373A1 (en) | 2003-09-11 |
US20020013325A1 (en) | 2002-01-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JPH11512723A (ja) | フィブリノゲン依存血小板凝集抑制物質としてのスピロ化合物 | |
AU2001264977B2 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
US6767915B2 (en) | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists | |
JP3558079B2 (ja) | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
AU2002320494B2 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
EP1224186B1 (en) | Pyridyl-containing spirocyclic compounds as inhibitors of fibrinogen-dependent platelet aggregation | |
EP0512831B1 (en) | Fibrinogen receptor antagonists | |
KR100613176B1 (ko) | 트리아자스피로[5.5]운데칸 유도체 및 이들을유효성분으로 하는 약제 | |
AU2001288285A1 (en) | Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists | |
JPH07188165A (ja) | 5,6−双環性グリコプロテインIIb/IIIa拮抗剤 | |
JP3392402B2 (ja) | Orl1−受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾール化合物 | |
AU2001264977A1 (en) | Melanocortin receptor agonists | |
AU2002320494A1 (en) | Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists | |
CN101108825A (zh) | 作为黑皮质素-4受体激动剂的酰化螺哌啶衍生物 | |
JP2000514099A (ja) | 成長ホルモン分泌促進薬によるインスリン耐性の処置 | |
CN102015709A (zh) | 抗病毒杂环化合物 | |
EP1371646A1 (en) | Aryl-substituted alicyclic compound and medical composition comprising the same | |
MXPA98002379A (en) | Espiro compounds as fibrinog dependent platelet aggregation inhibitors | |
JP2004196822A (ja) | トリアザスピロ[5.5]ウンデカン誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 |