JPWO2008016006A1 - スピロ結合した環状基を含有する化合物およびその用途 - Google Patents
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Abstract
Description
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2007/058322号パンフレット参照)。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのプロドラッグがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2004/024697号パンフレット参照)。
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される溶媒和物がLiver X受容体(LXR)拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2005/023247号パンフレット参照)。
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2006/022454号パンフレット参照)。
で示される化合物、その塩、その溶媒和物、または生理学的に機能するその誘導体がCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2006/020415号パンフレット参照)。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2006/023400号パンフレット参照)。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2006/026703号パンフレット参照)。
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、もしくはそのエステルがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2006/036816号パンフレット参照)。
で示される化合物またはその塩、もしくはそのプロドラッグがCXCR4拮抗作用を有することが開示されている(国際公開第2003/055876号パンフレット参照)。
さらにまた、塩基性薬物で脂溶性が高い薬物は、リン脂質が蓄積することに起因する種々の副作用が発現することが知られており、また一般に塩基性薬物は分布容積が非常に大きいことが知られている(薬学雑誌, 121, 557-565 (2001))。
[1] 一般式(I)
Gは
環J1は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、環J2は(i)塩基性基を含有する基によって置換された、C3〜10の単環または二環式炭素環、(ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる3〜10員の単環または二環式複素環、または(iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環J1および環J2は置換可能な位置に1〜8個の置換基を有していてもよく、置換基が2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ;
[2] R3が、
である前記[1]記載の化合物;
[3] Zが(1)保護基によって保護された水酸基、(2)保護基によって保護されたカルボキシル基、または(3)保護基によって保護されたスルホ基である前記[2]記載の化合物;
[4] (1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、(2)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または(3)保護基によって保護されていてもよいスルホ基がそれぞれ(1)プロドラッグ化された水酸基、(2)プロドラッグ化されたカルボキシル基、または(3)プロドラッグ化されたスルホ基である前記[2]記載の化合物;
[5] A1が置換基を有していてもよい含窒素複素環である前記[1]記載の化合物;
[6] 含窒素複素環が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジン環である前記[5]記載の化合物;
[7] 環A2が、置換基を有していてもよく、1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の3〜8員の単環複素環である前記[1]記載の化合物;
[8] 3〜8員の単環複素環が5または6員の単環芳香族複素環である前記[7]記載の化合物;
[9] 5または6員の単環芳香族複素環が、
である前記[8]記載の化合物;
[10] 5または6員の単環芳香族複素環が、
である前記[9]記載の化合物;
[11] E2がメチレン基である前記[1]記載の化合物;
[12] G1が置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、pが1〜4の整数である前記[1]記載の化合物;
[13]
である前記[1]記載の化合物;
[14]
である前記[13]記載の化合物;
[15] 一般式(I−1)
で示される前記[1]記載の化合物;
[16] 一般式(I−1−1)
で示される前記[15]記載の化合物;
[17] 保護基がC1〜4の脂肪族炭化水素基、または、置換されていてもよいモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたC1〜4の脂肪族炭化水素基である前記[16]記載の化合物;
[18] 一般式(I−2)
で示される前記[1]記載の化合物;
[19] 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタン酸、エチル [4−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]アセタート、[4−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、エチル [3−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]アセタート、[3−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタノアート、または2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタノアートである前記[16]記載の化合物;
[20] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物;
[21] CXCR4拮抗剤である前記[20]記載の医薬組成物;
[22] CXCR4介在性疾患または癌疾患の予防および/または治療剤、再生医療用剤である前記[20]記載の医薬組成物;
[23] CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応であるか、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である前記[22]記載の医薬組成物;
[24] CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である前記[22]記載の医薬組成物;
[25] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CXCR4拮抗薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、CD4拮抗薬、HIVの表面抗原に対する抗体、HIVに対する短鎖干渉RNA、およびHIVに対するワクチンから選択される1種または2種以上を組み合わせてなる医薬;
[26] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸***阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、T細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される1種または2種以上を組み合わせてなる医薬;
[27] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるCXCR4を拮抗する方法;
[28] 前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるCXCR4介在性疾患の予防および/または治療方法;
[29] CXCR4拮抗剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用;
[30] CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための前記[1]記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用;および
[31] 一般式(I−0)
環J1は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、環J2は(i)塩基性基を含有する基によって置換された、C3〜10の単環または二環式炭素環、(ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる3〜10員の単環または二環式複素環、または(iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環J1および環J2は置換可能な位置に1〜8個の置換基を有していてもよく、置換基が2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグに関する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
(1)脂肪族炭化水素基、
(2)C1〜8アルキリデン基(例えば、メチリデン、エチリデン、プロピリデン、ブチリデン、ペンチリデン、ヘキシリデン、ヘプチリデン、オクチリデン基およびこれらの異性体等)、
(3)環状基、
(4)環状基で置換された脂肪族炭化水素基(例えば、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニルメチル、ナフチルメチル、ピリジニルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、フェニルエチル、ナフチルエチル、ピリジニルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルプロピル、フェニルメチル、フェニルプロピル、ナフチルプロピル、ピリジニルプロピル等)、
(5)水酸基、
(6)−O−脂肪族炭化水素基(例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ、ペンテニルオキシ、ヘキセニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ、ペンチニルオキシ、ヘキシニルオキシ等)、
(7)−O−環状基(例えば、シクロプロピルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、フェノキシ、ナフチルオキシ、ピリジニルオキシ等)、
(8)−O−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、ベンジルオキシ等)、
(9)メルカプト基、
(10)−S−脂肪族炭化水素基(例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ、ペンテニルチオ、ヘキセニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ、ペンチニルチオ、ヘキシニルチオ等)、
(11)−S−環状基(例えば、シクロプロピルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、フェニルチオ、ナフチルチオ、ピリジニルチオ等)、
(12)−S−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメチルチオ、シクロヘキシルメチルチオ、ベンジルチオ等)、
(13)−S(O)−脂肪族炭化水素基(例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、イソブチルスルフィニル、tert−ブチルスルフィニル、ペンチルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル、ヘプチルスルフィニル、オクチルスルフィニル、プロペニルスルフィニル、ブテニルスルフィニル、ペンテニルスルフィニル、ヘキセニルスルフィニル、プロピニルスルフィニル、ブチニルスルフィニル、ペンチニルスルフィニル、ヘキシニルスルフィニル等)、
(14)−S(O)−環状基(例えば、シクロプロピルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル、ピリジニルスルフィニル等)、
(15)−S(O)−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメチルスルフィニル、シクロヘキシルメチルスルフィニル、ベンジルスルフィニル等)、
(16)−SO2−脂肪族炭化水素基(例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチルスルホニル、tert−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル、ヘプチルスルホニル、オクチルスルホニル、プロペニルスルホニル、ブテニルスルホニル、ペンテニルスルホニル、ヘキセニルスルホニル、プロピニルスルホニル、ブチニルスルホニル、ペンチニルスルホニル、ヘキシニルスルホニル等)、
(17)−SO2−環状基(例えば、シクロプロピルスルホニル、シクロペンチルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、フェニルスルホニル、ナフチルスルホニル、ピリジニルスルホニル等)、
(18)−SO2−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメチルスルホニル、シクロヘキシルメチルスルホニル、ベンジルスルホニル等)、
(19)−O−CO−脂肪族炭化水素基(例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、プロパノイルオキシ、イソプロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、イソブタノイルオキシ、tert−ブタノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ、オクタノイルオキシ、プロペノイルオキシ、ブテノイルオキシ、ペンテノイルオキシ、ヘキセノイルオキシ、プロピノイルオキシ、ブチノイルオキシ、ペンチノイルオキシ、ヘキシノイルオキシ等)、
(20)−O−CO−環状基(例えば、シクロプロピルカルボニルオキシ、シクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシ、ベンゾイルオキシ、ナフチルカルボニルオキシ、ピリジニルカルボニルオキシ、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル等)、
(21)−O−CO−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメタノイルオキシ、シクロヘキシルメタノイルオキシ、フェニルメタノイルオキシ等)、
(22)−CO−脂肪族炭化水素基(例えば、アセチル、プロピオニル、プロパノイル、イソプロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、tert−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、プロペノイル、ブテノイル、ペンテノイル、ヘキセノイル、プロピノイル、ブチノイル、ペンチノイル、ヘキシノイル等)、
(23)−CO−環状基(例えば、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、ベンゾイルカルボニル、ナフチルカルボニル、ピリジニルカルボニル等)、
(24)−CO−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメタノイル、シクロヘキシルメタノイル、フェニルメタノイル等)、
(25)オキソ基、
(26)チオキソ基、
(27)スルフィノ基、
(28)スルホ基、
(29)アミノ基、
(30)モノ−またはジ−置換アミノ基(ここでの「モノ−またはジ−置換アミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換アミノ基」としては、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ブチルアミノ、イソブチルアミノ、tert−ブチルアミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、ヘプチルアミノ、オクチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルアミノ、ジヘキシルアミノ、ジヘプチルアミノ、ジオクチルアミノ、N−メチル−N−エチルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、ジベンジルアミノ、N−フェニル−N−メチルアミノ、N−フェニル−N−エチルアミノ、N−ベンジル−N−メチルアミノ、N−ベンジル−N−エチルアミノ、N−シクロヘキシル−N−プロピルアミノ等)、
(31)スルファモイル基、
(32)モノ−またはジ−置換スルファモイル基(ここでの「モノ−またはジ−置換スルファモイル基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換スルファモイル基」としては、例えば、N−メチルスルファモイル、N−エチルスルファモイル、N−プロピルスルファモイル、N−イソプロピルスルファモイル、N−ブチルスルファモイル、N−イソブチルスルファモイル、N−(tert−ブチル)スルファモイル、N−ペンチルスルファモイル、N−ヘキシルスルファモイル、N−ヘプチルスルファモイル、N−オクチルスルファモイル、N,N−ジメチルスルファモイル、N,N−ジエチルスルファモイル、N,N−ジプロピルスルファモイル、N,N−ジブチルスルファモイル、N,N−ジペンチルスルファモイル、N,N−ジヘキシルスルファモイル、N−メチル−N−エチルスルファモイル、N−シクロプロピルスルファモイル、N−シクロペンチルスルファモイル、N−シクロヘキシルスルファモイル、N−フェニルスルファモイル、N,N−ジフェニルスルファモイル、N,N−ジベンジルスルファモイル、N−フェニル−N−メチルスルファモイル、N−フェニル−N−エチルスルファモイル、N−ベンジル−N−メチルスルファモイル、N−ベンジル−N−エチルスルファモイル、N−シクロヘキシル−N−プロピルアミノ等)、
(33)カルボキシル基、
(34)−COO−脂肪族炭化水素基(例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、プロペニルオキシカルボニル、ブテニルオキシカルボニル、ペンテニルオキシカルボニル、ヘキセニルオキシカルボニル、プロピニルオキシカルボニル、ブチニルオキシカルボニル、ペンチニルオキシカルボニル、ヘキシニルオキシカルボニル等)、
(35)−COO−環状基(例えば、シクロプロピルオキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル、ピリジニルオキシカルボニル等)、
(36)−COO−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメトキシカルボニル、シクロヘキシルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等)、
(37)カルバモイル基、
(38)モノ−またはジ−置換カルバモイル基(ここでの「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基等が挙げられる。「モノ−またはジ−置換カルバモイル基」としては、例えば、N−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイル、N−プロピルカルバモイル、N−イソプロピルカルバモイル、N−ブチルカルバモイル、N−イソブチルカルバモイル、N−(tert−ブチル)カルバモイル、N−ペンチルカルバモイル、N−ヘキシルカルバモイル、N−ヘプチルカルバモイル、N−オクチルカルバモイル、N−シクロプロピルカルバモイル、N−シクロペンチルカルバモイル、N−シクロヘキシルカルバモイル、N−フェニルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N,N−ジプロピルカルバモイル、N,N−ジブチルカルバモイル、N,N−ジペンチルカルバモイル、N,N−ジヘキシルカルバモイル、N−メチル−N−エチルカルバモイル、N,N−ジフェニルカルバモイル、N,N−ジベンジルカルバモイル、N−フェニル−N−メチルカルバモイル、N−フェニル−N−エチルカルバモイル、N−ベンジル−N−メチルカルバモイル、N−ベンジル−N−エチルカルバモイル等)、
(39)−NH−CO−脂肪族炭化水素基(例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、プロパノイルアミノ、イソプロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、イソブタノイルアミノ、tert−ブタノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、ヘキサノイルアミノ、ヘプタノイルアミノ、オクタノイルアミノ、プロペノイルアミノ、ブテノイルアミノ、ペンテノイルアミノ、ヘキセノイルアミノ、プロピノイルアミノ、ブチノイルアミノ、ペンチノイルアミノ、ヘキシノイルアミノ等)、
(40)−NH−CO−環状基(例えば、シクロプロピルカルボニルアミノ、シクロペンチルカルボニルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、ベンゾイルカルボニルアミノ、ナフチルカルボニルアミノ、ピリジニルカルボニルアミノ等)、
(41)−NH−CO−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメタノイルアミノ、シクロヘキシルメタノイルアミノ、フェニルメタノイルアミノ等)、
(42)−NH−SO2−脂肪族炭化水素基(例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、イソブチルスルホニルアミノ、tert−ブチルスルホニルアミノ、ペンチルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、ヘプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ、プロペニルスルホニルアミノ、ブテニルスルホニルアミノ、ペンテニルスルホニルアミノ、ヘキセニルスルホニルアミノ、プロピニルスルホニルアミノ、ブチニルスルホニルアミノ、ペンチニルスルホニルアミノ、ヘキシニルスルホニル等)、
(43)−NH−SO2−環状基(例えば、シクロプロピルスルホニルアミノ、シクロペンチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ、ピリジニルスルホニル等)、
(44)−NH−SO2−(脂肪族炭化水素基)−環状基(例えば、シクロペンチルメチルスルホニルアミノ、シクロヘキシルメチルスルホニルアミノ、ベンジルスルホニル等)、
(45)シアノ基、
(46)ヒドラジノ基、
(47)ニトロ基、
(48)ニトロソ基、
(49)イミノ基、
(50)モノ−置換イミノ基(ここでの「モノ−置換イミノ基」における「置換基」としては、例えば、(1)脂肪族炭化水素基、(2)環状基、(3)環状基によって置換された脂肪族炭化水素基、(4)水酸基、(5)−O−脂肪族炭化水素基、(6)−O−環状基、(7)−O−(脂肪族炭化水素基)−環状基等が挙げられる。「モノ−置換イミノ基」としては、例えば、メチルイミノ、エチルイミノ、プロピルイミノ、イソプロピルイミノ、ブチルイミノ、イソブチルイミノ、(tert−ブチル)イミノ、ペンチルイミノ、ヘキシルイミノ、ヘプチルイミノ、オクチルイミノ、シクロプロピルイミノ、シクロペンチルイミノ、シクロヘキシルイミノ、フェニルイミノ、ベンジルイミノ、ヒドロキシイミノ、エトキシイミノ、プロポキシイミノ、イソプポキシイミノ、ブトキシイミノ、シクロペンチルオキシイミノ、シクロヘキシルオキシイミノ、フェノキシイミノ、ベンジルオキシイミノ等)、
(51)ハロゲン原子(例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子)、
(52)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメチル基(例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル等)、
(53)1〜3個のハロゲン原子によって置換されたメトキシ基(例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ等)、
(54)ホルミルオキシ基、
(55)ホルミル基等が挙げられる。これら任意の置換基は置換可能な任意の位置に、置換可能な任意の数だけ置換していてもよい。好ましくは、1〜8個、より好ましくは1〜5個置換していてもよい。L中の「脂肪族炭化水素基」および「環状基」は、それぞれ前記と同じ意味を表わし、「−(脂肪族炭化水素基)−」は、前記「脂肪族炭化水素基」から、さらに任意の水素原子を一つ除いた二価基等が挙げられる。任意の2個の水素原子は同一の炭素原子に結合しているものでも、異なる炭素原子に結合しているものでもよいが、異なる炭素原子に結合しているものが好ましい。
トリアゾール、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c][1,3]オキサジン、7,8−ジヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c][1,3]チアジン、5,6,7,8−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、5,6−ジヒドロ−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]チアジン、4,5,6,7−テトラヒドロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−b][1,3]オキサジン、6,7−ジヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−b][1,3]チアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b]ピリダジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c][1,2,3]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[5,1−f][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−b][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,2,4]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,3,5]トリアジン、[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,2,4]トリアジン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c][1,3]ジアゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−d][1,4]ジアゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a][1,4]ジアゼピン、ピペリジン、8,9−ジヒドロ−7H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−c][1,3]ジアゼピン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−e][1,3,5]トリアゼピン、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[c]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[c]ピリジン、1,3−ベンゾオキサゾール、1,3−ベンゾチアゾール、ピラゾロ[1,5−a]ピリジン、イミダゾ[1,5−a]ピリジン、1,5−ナフチリジン、1,6−ナフチリジン環等が挙げられる。
本明細書中、A1で表わされる「−NR1R2」としては、例えば、前記「塩基性基」における「モノ−またはジ−置換アミノ基」として例示した基等が挙げられる。
における「置換基」としては、特に限定されない。例えば、(1)置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基、(2)置換基を有していてもよい環状基、(3)置換基を有していてもよい環状基で置換された脂肪族炭化水素基、(4)前記Lとして例示した置換基等が挙げられる。ここでの「置換基を有していてもよい脂肪族炭化水素基」、「置換基を有していてもよい環状基」および「置換基を有していてもよい環状基で置換した脂肪族炭化水素基」における「脂肪族炭化水素基」、「環状基」は前記と同じ意味を表わし、(1)〜(3)における「置換基」としては、例えば、前記Lとして例示した置換基等が挙げられ、これらの任意の置換基は置換可能な位置に1〜5個、好ましくは1〜2個置換していてもよい。
一般式(I)で示される化合物の塩には、低毒性塩や薬理学的に許容される塩等すべてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性の低い、水溶性のものが好ましい。一般式(I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩[無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等]が挙げられる。
一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグにおけるプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、例えば一般式(II)
本明細書中、A1aとして好ましくは、置換基を有していてもよいイミダゾール環、置換基を有していてもよいベンゾイミダゾール環等であり、さらに好ましくは置換基を有していてもよいイミダゾール環であり、とりわけ好ましくは、置換基を有していてもよい
本明細書中、E2として好ましくは、メチレン基である。
本明細書中、qaとして好ましくは、1または2であり、raとして好ましくは1または2である。
置換基を有していてもよい
本明細書中、
も好ましい。
一般式(I)で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、一般式(I−1)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
一般式(I)で示される本発明化合物は、公知の方法、例えば、以下に示す方法、実施例に記載した方法あるいは、コンプレヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ(Comprehensive Organic Transformations:A Guide to Functional Group Preparations、第2版)(Richard C.Larock著、John Wiley & Sons Inc、1999)に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることにより製造することができる。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一般式(I)で示される化合物の塩として記載したものが用いられる。
で示される化合物は、一般式(2)
で示される化合物と一般式(3)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すか、一般式(4)
で示される化合物と一般式(5)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すか、一般式(6)
で示される化合物と一般式(7)
で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、メチル基、エチル基、アリル基、tert−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル(Bn)基、フェナシル基等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応、
(2)酸性条件下における脱保護反応、
(3)加水素分解による脱保護反応、
(4)シリル基の脱保護反応、
(5)金属を用いた脱保護反応、
(6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
(1)アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒(メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等)中、アルカリ金属の水酸化物(水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等)、アルカリ土類金属の水酸化物(水酸化バリウム、水酸化カルシウム等)または炭酸塩(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、0℃〜溶媒の還流温度で行なわれる。
で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
で示される化合物は、一般式(9)
で示される化合物と一般式(10)
で示される化合物をエステル化反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付すことにより製造することができる。
(1)酸ハライドを用いる方法、
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
(1)酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中または無溶媒で、酸ハライド化剤(オキザリルクロライド、チオニルクロライド等)と−20℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基(ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、4−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等)の存在下、アルコールと有機溶媒(クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等)中、0〜40℃の温度で反応させることにより行なわれる。
で示される化合物をアルキル化反応に付すことにより製造することができる。
で示される化合物は、一般式(12)
で示される化合物とグリシナールのアセタール([2,2−ビス(メチルオキシ)エチル]アミン、[2,2−ビス(エチルオキシ)エチル]アミン等)を用いて環形成反応に付し、さらに所望により、保護基の脱保護反応および/または樹脂からの切断反応に付した後、得られた化合物(13)
で示される化合物を有機溶媒(メタノール、エタノール、N,N−ジメチルホルムアミド、N−メチルピペリドン等)中、塩基(炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等)の存在下、室温〜150℃で反応させることにより製造することができる。
本発明化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全であると判断できる。塩基性を有する化合物は、分布容積が大きいが、本発明化合物は、分布容積も小さいことから、リン脂質症等の副作用のリスクが非常に低く、安全性が高いと考えられる。
ヒトを含めた動物、特にヒトにおいて、本発明化合物はCXCR4拮抗作用を有し、CXCR4介在性疾患、例えば、炎症・免疫性疾患、アレルギー性疾患、感染症、特にHIV感染およびそれに随伴する疾患、精神・神経性疾患、脳疾患、心・血管性疾患、代謝性疾患、癌疾患の予防および/または治療に有効である。また、遺伝子治療のための幹細胞のイン・ビトロ(in vitro)またはイン・ビボ(in vivo)増幅ならびに末梢血幹細胞動員、組織修復等を目的とした再生医療用剤としても有用である。再生医療の中でも、骨髄移植、末梢血幹細胞移植、組織修復を含めた各臓器移植等に用いられる移植医療用剤として有用である。さらに、例えば、網膜症(糖尿病性網膜症等)、黄斑変性や、癌増殖等の血管新生が原因となる疾患の予防および/または治療に有効な血管新生抑制剤としても有用である。
(i)ヒトCYP2C9阻害作用
佐藤らの方法(薬物動態, Xenobio. Metabol. and Dispos., 16(2), 115-126頁(2001))をもとに測定精度の向上および/または測定感度の改良等を加えることにより、本発明化合物のCYP2C9阻害活性を評価できる。
(ii)ヒトCYP3A4阻害作用
CYP3A4の阻害試験については、「DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, Vol.28, No.12, 1440-1448頁, 2000年」に記載されている方法を適宜改善することで本発明化合物を評価できる。
(i)ラット単回急性毒性作用
6週齢のCrj:CD(SD)系雌雄ラットに、被験化合物を単回静脈内または単回経口投与し、溶媒投与群と比較して毒性検討を行なうことができる。一般状態観察、自発運動観察等、基本的な毒性評価を行なうことにより評価できる。
(ii)本発明化合物のhERG IKr電流に対する作用の評価
ゾウ(Zou)らの報告(バイオフィジカル・ジャーナル(Biophys. J.), 74巻, 230-241頁(1998年))に従い、ヒト ether-a-go-go-related gene(hERG)を過剰発現したHEK293細胞を用いて、脱分極パルスに続く再分極パルスによって誘導されるhERG IKr電流の最大テール電流をパッチクランプ法で測定し、被験物質適用前の最大テール電流に対する被験物質適用10分後の変化率(抑制率)を算出する。被験物質によるhERG IKr電流に対する影響はこの抑制率をもとに評価できる。
(iii)本発明化合物のリン脂質症(ホスホリピドーシス)に対する作用の評価
カサハラ(Kasahara)らの報告(トキシコロジカル・サイエンス(Toxicol. Sci.), 90巻, 1330-141頁(2006年))およびナリタ(Narita)らの報告(平成15年度創薬等ヒューマンサイエンス総合研究推進事業・研究成果発表会「蛍光標識リン脂質アナログを用いたin vitroリン脂質症検出系」配付資料)に従い、容易に評価することができる。
(iv)本発明化合物の血圧および心拍数に対する作用の評価
ラットをウレタンにより麻酔する(1.2g/kg皮下投与)。頚部正中切開後、血圧測定用のカテーテルを右総頚動脈に挿入する。その後、鼠径部を切開後、薬液投与用のカテーテルを大腿静脈に挿入し固定する。血圧測定用のカテーテルを圧トランデューサーに連結し、ひずみ圧用アンプ(AP−641G(日本光電))を介して熱書ペンレコーダーに血圧波形を記録する。この際、心拍数は、上記ひずみ圧用アンプから得られた血圧波形をトリガーとする瞬時心拍計(AT−601G(日本光電))を介した値を熱書ペンレコーダーに記録する。被験化合物は10%ウェルソルブ(セレステ社)に溶解し、0.1および0.3、1、3、10mg/mLの濃度になるように調製する。これを1mL/kgで、尾静脈より約10秒間かけて静脈内投与する。1個体に対して、投与用量を段階的にあげていく累積投与を行い、血圧低下作用および心拍数増加率を評価する。
1)その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2)その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および/または
3)その化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
ジドブジン:100mgカプセル、1回200mg、1日3回;300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ジダノシン:25〜200mg錠剤、1回125〜200mg、1日2回;
ザルシタビン:0.375mg〜0.75mg錠剤、1回0.75mg、1日3回;
スタブジン:15〜40mgカプセル、1回30〜40mg、1日2回;
ラミブジン:150mg錠剤、1回150mg、1日2回;
アバカビル:300mg錠剤、1回300mg、1日2回;
ネビラピン:200mg錠剤、1回200mg、14日間1日1回、その後1日2回;
デラビルジン:100mg錠剤、1回400mg、1日3回;
エファビレンツ:50〜200mgカプセル、1回600mg、1日1回;
インジナビル:200〜400mgカプセル、1回800mg、1日3回;
リトナビル:100mgカプセル、1回600mg、1日2回;
ネルフィナビル:250mg錠剤、1回750mg、1日3回;
サキナビル:200mgカプセル、1回1,200mg、1日3回;
アンプレナビル:50〜150mg錠剤、1回1,200mg、1日2回。
である化合物、すなわち、
クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
NMRは、300MHzの1HNMRの測定値であり、NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(2.0 g)のN−メチルピロリドン(25 mL)溶液に炭酸カリウム(2.9 g)とエチル クロロアセタート(6.7 mL)を加えた。この溶液を室温で6時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=60:40→0:100)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(2.9 g)を得た。
TLC:Rf 0.54(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.30(t, J=7.2 Hz, 3H), 4.25(q, J=7.2 Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 7.15(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.33(d, J=0.9 Hz, 1H), 9.79(s, 1H)。
2−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミド(1.0 g)とメチルアミン塩酸塩(665 mg)の1%酢酸−ジクロロメタン溶液(16 mL)にトリエチルアミン(1.4 mL)、ナトリウム三アセトキシボロヒドリド(1.3 g)を加えた。反応液を室温で5時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)を加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=1:0→7:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(500 mg)を得た。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 2.44(s, 3H), 2.90(s, 6H), 4.02(s, 2H), 6.99(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.24(d, J=1.2 Hz, 1H)。
実施例1で合成した化合物(1.0 g)と実施例2で合成した化合物(370 mg)の1%酢酸−N,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にナトリウム三アセトキシボロヒドリド(539 mg)を加えた。反応液を室温で3時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(554 mg)を得た。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.26(m, 3H), 2.27(s, 3H), 2.84(s, 6H), 3.79(s, 2H), 3.81(s, 2H), 4.15(m, 2H), 5.01(s, 2H), 6.87(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.95(d, J= 1.5 Hz, 1H), 6.99(m, 1H), 7.24(m, 1H)。
実施例3で合成した化合物(550 mg)のメタノール(3 mL)溶液に2N−水酸化ナトリウム水溶液(1.5 mL)を加え、反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に2N−塩酸(1.5 mL)を加えた。反応液を減圧下濃縮した。残渣をエタノールに溶解し不溶物をろ別した。ろ液を減圧下濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物(522 mg)を得た。
TLC:Rf 0.01(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CD3OD):δ 2.36(s, 3H), 2.91(s, 6H), 4.04(s, 2H), 4.05(s, 2H), 4.86(s, 2H), 7.08(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.38(d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.42(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.47(d, J=1.5 Hz, 1H)。
実施例1において、エチル クロロアセタートの代わりに4−メトキシカルボニル−ベンジルブロミドを用いて実施例1→実施例3→実施例4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.1(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CD3OD):δ -2.21(s, 3H), 2.88(s, 6H), 3.73(s, 2H), 3.86(s, 2H), 5.41(s, 2H), 6.98(t, J=1.8Hz, 1H), 7.03(d, J=1.8Hz, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.17(t, J=1.8Hz, 1H), 7.45(d, J=1.8Hz, 1H), 7.94(d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例4で合成した化合物(522 mg)とtert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(346 mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(5 mL)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.38 mL)とN,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)(674 mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(656 mg)を得た。
TLC:Rf 0.13(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.46(s, 9H), 1.54(m, 4H), 1.78(t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.89(t, J=7.2 Hz, 1H), 2.24(s, 3H), 2.86(s, 6H), 3.37(m, 5H), 3.59(m, 3H), 3.73(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.96(s, 2H), 6.88(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.23(m, 1H)。
実施例5で合成した化合物(656 mg)の2N−塩酸(5 mL)溶液を80℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NHシリカ、ジクロロメタン:メタノール=10:1→5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(404 mg)を得た。
TLC:Rf 0.18(メタノール:28%アンモニア水=10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.52(m, 4H), 1.79(t, J= 6.9 Hz, 1H), 1.90(t, J=6.9 Hz, 1H), 2.28(s, 3H), 2.81(m, 4H), 3.30(m, 1H), 3.38(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.48(s, 2H), 3.57(m, 3H), 4.75(m, 2H), 6.98(m, 3H), 7.04(m, 1H)。
TLC:Rf 0.53(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.85-0.92(m, 6H), 1.50-1.95(m, 7H), 2.04-2.10(m, 2H), 2.14-2.50(m, 4H), 2.28(s, 3H), 3.25-3.61(m, 8H), 4.74(s, 2H), 6.92-7.05(m, 4H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、実施例7において、2−メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例3→実施例4→実施例5→実施例6→実施例7と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.45(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.34(m, 6H), 1.50-1.94(m, 10H), 2.28(s, 3H), 2.21-2.68(m, 5H), 3.23-3.60(m, 8H), 4.70-4.77(m, 2H), 6.93-7.05(m, 4H)。
TLC:Rf 0.29(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.85-0.95(m, 6H), 1.50-1.90(m, 7H), 2.06(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18-2.50(m, 4H), 2.76-2.85(m, 2H), 3.21(s, 1H), 3.38(s, 1H), 3.46(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.59(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.70-3.75(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.38-4.46(m, 2H), 6.96-7.05(m, 2H), 7.18-7.26(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.73(m, 1H)。
TLC:Rf 0.29(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.89(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.20-1.85(m, 10H), 2.15(m, 1H), 2.30(s, 3H), 2.34-2.58(m, 4H), 2.81(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.20(s, 1H), 3.38(s, 1H), 3.45(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.58(t, J=7.2 Hz, 1H), 3.70-3.74(m, 2H), 3.80-3.85(m, 2H), 4.38-4.46(m, 2H), 6.97-7.04(m, 2H), 7.18-7.25(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.73(m, 1H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88-0.92(m, 6H), 1.50-1.84(m, 7H), 2.03-2.10(m, 2H), 2.16-2.30(m, 5H), 2.35-2.51(m, 2H), 2.78(t, J=7.2Hz, 2H), 3.17(s, 1H), 3.33(s, 1H), 3.42(t, J=7.2Hz, 1H), 3.53(t, J=7.2Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 4H), 4.36(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96-7.10(m, 4H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88-0.92(m, 6H), 1.50-1.85(m, 7H), 2.02-2.10(m, 2H), 2.12-2.50(m, 11H), 3.17(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.41(t, J=7.2Hz, 1H), 3.46-3.62(m, 5H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 6.92(m, 1H), 6.95-7.08(m, 3H)。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(DMSO−D6):δ 0.81(dd, J=13.8, 6.6Hz, 6H), 1.34-1.59(m, 4H), 1.59-1.82(m, 3H), 1.84-1.98(m, 2H), 1.98-2.17(m, 4H), 2.16-2.44(m, 3H), 3.17(s, 2H), 3.34-3.58(m, 6H), 5.17-5.31(m, 2H), 6.67-7.14(m, 5H), 7.15-7.24(m, 1H), 7.34-7.51(m, 2H), 11.59-12.20(m, 1H)。
1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(1.0 g)と2−(3−ブロモプロピル)−5,5−ジメチル−1,3−ジオキサン(5.8 mL)を用いて実施例1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物(2.53 g)を得た。
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル);
NMR(CDCl3):δ 0.72(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.68(m, 4H), 1.92(m, 2H), 3.41(m, 2H), 3.58(m, 2H), 4.42(m, 3H), 7.17(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.26(d, J=0.9 Hz, 1H), 9.80(s, 1H)。
実施例2で合成した化合物(500 mg)と実施例8で合成した化合物(867 mg)を用いて実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物(924 mg)を得た。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.71(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.62(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.29(s, 3H), 2.85(s, 6H), 3.39(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.01(t, J=7.5 Hz, 1H), 4.40(t, J=5.4 Hz, 1H), 6.87(d, J=1.8 Hz, 1H), 6.91(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.23(d, J=1.8 Hz, 1H)。
実施例9で合成した化合物(300 mg)のアセトン/水(1.5 mL/1.5 mL)溶液にp−トルエンスルホン酸一水和物(34 mg)を加えた。反応液を4時間還流下撹拌した。反応液を室温に冷却後水(20 mL)を加えた。水層を酢酸エチルで2回抽出した。水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加えた。水層をジクロロメタンで2回抽出した。ジクロロメタン層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別した後、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を精製することなく以下の物性値を有する標題化合物(30 mg)を得た。
TLC:Rf 0.11(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 2.14(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.52(t, J=6.6 Hz, 2H), 4.06(m, 2H), 5.52(m, 4H), 6.94(s, 1H), 7.04(m, 3H), 9.76(s, 1H)。
実施例10で合成した化合物(250 mg)とtert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(230 mg)を用いて実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物(183 mg)を得た。
TLC:Rf 0.35(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.45(s, 9H), 1.53(m, 4H), 1.63(t, J=6.6 Hz, 2H), 1.80(m, 4H), 2.37(m, 5H), 2.55(m, 2H), 3.31(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3.51(m, 4H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(m, 3H)。
実施例11で合成した化合物(183 mg)のメタノール(1 mL)溶液に4N−塩化水素:1,4−ジオキサン(1 mL)を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(NHシリカ、酢酸エチル:メタノール=10:1→5:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(150 mg)を得た。
TLC:Rf 0.02(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.50(m, 4H), 1.60(m, 2H), 1.84(m, 4H), 2.36(m, 5H), 2.42(m, 2H), 2.56(t, J=6.9 Hz, 2H), 2.78(t, J=5.4 Hz, 4H), 3.52(m, 4H), 3.99(t, J=7.5 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.02(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。
TLC:Rf 0.60(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.46-1.90(m, 11H), 2.03(d, J=7.2 Hz, 2H), 2.20-2.46(m, 11H), 2.52(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.99(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。
実施例9において、実施例2で合成した化合物の代わりに相当するアルデヒド化合物を、実施例8で合成した化合物の代わりに相当するアミン化合物を用い、さらに実施例13において、2−メチルプロパナールの代わりに相当するカルボニル化合物を用いて、実施例9→実施例10→実施例11→実施例12→実施例13と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.32(m, 6H), 1.46-1.68(m, 10H), 1.70-1.92(m, 4H), 2.18-2.55(m, 14H), 3.51(s, 2H), 3.52(s, 2H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5 Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5 Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.86(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.45-1.82(m, 7H), 1.93-2.04(m, 4H), 2.20-2.32(m, 4H), 2.40-2.50(m, 7H), 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.78(s, 2H), 4.00(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.48(m, 1H), 7.77(m, 1H)。
NMR(CDCl3):δ 0.87(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.18-1.80(m, 10H), 1.92-2.15(m, 3H), 2.30-2.50(m, 11H), 2.66(t, J=7.2 Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.78(s, 2 H), 3.99(t, J=7.2 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.03(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.18-7.30(m, 2H), 7.47(m, 1H), 7.75(m, 1H)。
TLC:Rf 0.24(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6 Hz, 6H), 1.46-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.5 Hz, 2H), 2.20-2.35(m, 8H), 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(t, J=6.9 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.05-7.14(m, 2H), 7.25-7.42(m, 5H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.2 Hz, 6H), 1.20-1.90(m, 12H), 2.11(m, 1H), 2.20-2.30(m, 4H), 2.32-2.45(m, 4H), 2.47(t, J=6.9 Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.90(t, J=6.9 Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.22-7.42(m, 5H)。
TLC:Rf 0.19(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.78(m, 1H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.31(s, 3H), 2.43(s, 2H), 2.62(t, J=7.2Hz, 2H), 2.81(t, J=7.2Hz, 2H), 3.57(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.07(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02(s, 2H)。
TLC:Rf 0.18(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.83(m, 7H), 1.70-2.06(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.38(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.38-2.45(m, 4H), 2.58(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.56(s, 2H), 4.00(t, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H)。
実施例1において、エチル クロロアセタートの代わりに1−tert−ブチルジメチルシロキシ−3−ブロモプロパンを用いて実施例1と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.81(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.06(s, 9H), 0.91(s, 6H), 1.90-2.02(m, 2H), 3.57(t, J=5.7Hz, 2H), 4.49(t, J=6.9Hz, 2H), 7.16(s, 1H), 7.26(s, 1H), 9.79(s, 1H)。
アルゴン雰囲気下、実施例14で合成した化合物(18.9 g)とメチル [4−(アミノメチル)フェニル]アセタート 塩酸塩(15.2 g)をメタノール(200 mL)に溶解し、オルトギ酸トリメチル(23.2 mL)を加え、室温で16時間撹拌した。反応液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(5.33 g)を加え、室温まで昇温しながら3時間撹拌した。反応液に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(200 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1→1:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(13.3 g)を得た。
TLC:Rf 0.83(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.05(s, 9H), 0.91(s, 6H), 1.85-1.98(m, 2H), 3.57(t, J=5.7Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.68(s, 3H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.06(t, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.22(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりに1−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−イミダゾール−2−カルバルデヒド(CAS登録番号:101226-42-0)を、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例15を用いて実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.62(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.85-1.00(m, 15H), 0.76(t, J=8.4Hz, 2H), 0.90(s, 9H), 1.90-2.00(m, 2H), 3.20(t, J=8.4Hz, 2H), 3.39(t, J=5.7Hz, 2H), 3.58-3.80(m, 11H), 4.08-4.18(m, 2H), 4.97(s, 2H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 6.94-7.00(m, 3H), 7.15-7.22(m, 4H)。
アルゴン雰囲気下、実施例16で合成した化合物(10.3 g)をテトラヒドロフラン(100 mL)に溶解し、1Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン溶液(40 mL)を加え、室温で2時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(商品名:山善(株)製、カラム:メインカラム3L、インジェクトカラム3L、(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1→酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0→80:20:2)、分取モードGR)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5.85 g)を得た。
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.04(s, 9H), 0.81(t, J=8.4Hz, 2H), 0.80-0.85(m, 2H), 3.31(t, J=8.4Hz, 2H), 3.45(t, J=5.4Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.72(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.97(t, J=6.9Hz, 2H), 4.60(brs, 1H), 5.04(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 6.95(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=1.5Hz, 1H), 7.21(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。
アルゴン雰囲気下、実施例17で合成した化合物(7.70 g)をテトラヒドロフラン(60 mL)に溶解し、0℃に冷却した。トリエチルアミン(4.04 mL)を加え、続いてメタンスルホニルクロライド(1.46 mL)を加え、0℃で1時間撹拌した。反応液に氷水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を精製することなく、以下の物性値を有する標題化合物(7.70 g)を得た。
TLC:Rf 0.80(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.05(s, 9H), 0.77(t, J=8.4Hz, 2H), 1.76-1.88(m, 2H), 2.99(s, 3H), 3.24(t, J=8.4Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.70(s, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(t, J=6.0Hz, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 4.96(s, 2H), 6.87(m, 1H), 6.95(m, 1H), 6.99(s, 2H), 7.16-7.24(m, 4H)。
アルゴン雰囲気下、実施例18で合成した化合物(7.70 g)をアセトニトリル(80 mL)で溶解し、続いてジイソプロピルエチルアミン(5.08 mL)を加えた。次にtert−ブチル 2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシラート(5.26 g)を加え、60℃で16時間撹拌した。反応液に水(100 mL)を加え、酢酸エチル(100 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣を中圧分取液体クロマトグラフ W−prep 2XY(商品名:山善(株)製、カラム:メインカラム3L、インジェクトカラムL、(n−ヘキサン:酢酸エチル=80:20→0:100→酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:0:0→80:20:2)、分取モードGR)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(5.48 g)を得た。
TLC:Rf 0.66(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.06(s, 9H), 0.75(t, J=8.1Hz, 2H), 1.35-1.80(m, 8H), 1.45(s, 9H), 2.11(t, J=6.9Hz, 2H), 2.24(s, 2H), 2.43(t, J=6.9Hz, 2H), 3.18(t, J=8.1Hz, 2H), 3.22-3.50(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.72(t, J=6.6Hz, 2H), 3.75(s, 2H), 4.97(s, 2H), 6.84(d, J=0.9Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H), 7.14-7.22(m, 4H)。
実施例15においてメチル [4−(アミノメチル)フェニル]アセタート 塩酸塩の代わりに相当する化合物を用いて、実施例15→実施例16→実施例17→実施例18→実施例19と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.47(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:2);
NMR(CDCl3):δ -0.03(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.38-1.88(m, 10H), 1.46(s, 9H), 2.17(t, J=7.5Hz, 2H), 2.22-2.38(m, 4H), 2.45-2.62(m, 4H), 3.22-3.50(m, 6H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.90(t, J=6.6Hz, 2H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92-6.98(m, 3H)。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ -0.02(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.58(m, 8H), 1.46(s, 9H), 1.64(t, J=6.9Hz, 2H), 1.70-1.82(m ,2H), 2.00-2.62(m, 10H), 3.24-3.50(m, 6H), 3.68(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.89(t, J=6.6Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 5.18(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.94(d. J=1.2Hz, 1H), 6.95(s, 2H)。
アルゴン雰囲気下、実施例19で合成した化合物(5.48 g)にトリフルオロ酢酸(20 mL)を加え、60℃で2時間撹拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1→0:1→酢酸エチル:メタノール=100:0→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(3.18g)を得た。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 1.60-2.00(m, 8H), 2.38-2.55(m, 4H), 2.62-2.76(m, 2H), 3.00-3.20(m, 4H), 3.60(s, 2H), 3.62-3.74(m, 7H), 3.90(t, J=5.7Hz, 2H), 4.03(s, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.10-7.32(m, 7H)。
実施例3において実施例1で合成した化合物の代わりにシクロヘキサノンを、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例20で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.29(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.98(m, 18H), 2.18-2.60(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.4Hz, 2H), 7.35(d, J=8.4Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
実施例14において、1−tert−ブチルジメチルシロキシ−3−ブロモプロパンの代わりに相当するハロゲン化物を、実施例15においてメチル 4−アミノメチルフェニルアセタートの代わりに相当するアミン化合物を、実施例21においてシクロヘキサノンの代わりに相当するケトンもしくはアルデヒドを用いて、実施例14→実施例15→実施例16→実施例17→実施例18→実施例19→実施例20→実施例21と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.32(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.65(m, 6H), 1.77(m, 1H), 1.90-2.03(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.22-2.40(m, 8H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 3.39(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.73(s, 2H), 4.10-4.20(m, 4H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 2H)。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.68-1.85(m, 1H), 1.85-1.98(m, 2H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.40(m, 8H), 2.53(t, J=7.0Hz, 2H), 2.61(t, J=6.6Hz, 2H), 2.85(t, J=6.6Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 3H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 12.37(br-s, 1H)。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.48-2.10(m, 13H), 2.20-2.62(m, 14H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.95(s, 1H), 7.01(s, 1H), 6.98-7.12(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.66(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-1.64(m, 6H), 1.69-1.93(m, 3H), 2.03(d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.36(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.25(d, J=8.4Hz, 2H), 7.37(d, J=8.4Hz, 2H), 12.49(br-s, 1H)。
TLC:Rf 0.36(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.84(m, 11H), 1.88-2.01(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.41(m, 10H), 2.46-2.58(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.04(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H)。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.63(m, 6H), 1.68-1.92(m, 3H), 2.03(d, J=7.1Hz, 2H), 2.11-2.37(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 12.47(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.66(m, 6H), 1.70-2.01(m, 5H), 2.03(d, J=7.1Hz, 2H), 2.23-2.38(m, 10H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 2.64(t, J=7.6Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 3H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.13(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H), 12.46(s, 1H)。
TLC:Rf 0.78(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 1.00-2.02(m, 20H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 2.15-2.60(m, 15H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95-7.10(m, 2H), 12.3(s, 1H)。
TLC:Rf 0.55(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.85(s, 9H), 1.08-2.62(m, 29H), 3.53(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.03(s, 2H)。
TLC:Rf 0.88(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-2.02(m, 11H), 2.03(d, J=6.6Hz, 2H), 2.20-2.42(m, 10H), 2.45-2.60(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.66(s, 3H), 4.04(t, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H),1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.69(m, 6H), 1.70-1.84(m, 1H), 1.85-1.99(m, 2H), 2.04(d, J=8.2Hz, 2H), 2.16-2.65(m, 12H), 2.79(t, J=6.7Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.00-4.17(m, 4H), 6.97-7.02(m, 1H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 1H), 12.16-12.39(m, 1H)。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45-1.99(m, 13H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.18-2.58(m, 14H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.00(t, J=7.3Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.10(m, 1H), 12.24-12.36(m, 1H)。
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.95(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.42(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=7.8Hz, 2H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.73(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.98(m, 21H), 2.20-2.62(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.55(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.40-1.96(m, 8H), 1.99(s, 2H), 2.22-2.48(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.79(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.80(m, 6H), 1.80-1.95(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.22-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.60(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.55(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.64(m, 6H), 1.69-1.91(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.19-2.37(m, 8H), 2.47(t, J=6.8Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 4H), 3.67(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.16-7.22(m, 1H), 7.23-7.37(m, 3H), 12.34-12.52(m, 1H)。
TLC:Rf 0.55(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.85(s, 9H), 1.42-1.61(m, 6H), 1.78-1.91(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.23-2.33(m, 4H), 2.40(t, J=4.8Hz, 4H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.63(s, 4H), 3.67(s, 2H), 3.70(s, 3H), 3.90(t, J=6.8Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.13(m, 2H), 7.15-7.23(m, 1H), 7.27-7.33(m, 3H)。
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.5Hz, 6H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.60(m, 4H), 1.64-1.92(m, 5H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.19-2.33(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H),3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.42(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(d, J=15.9Hz, 1H), 12.50(s, 1H)。
TLC:Rf 0.67(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.11-1.22(m, 5H), 1.48-1.92(m, 12H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.17-2.42(m, 7H), 2.49(t, J=6.7Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.86-3.98(m, 2H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 6.93(d, J=1.1Hz, 1H), 7.01(d, J=1.1Hz, 1H), 7.05-7.43(m, 6H)。
TLC:Rf 0.73(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.26(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.60(m, 6H), 1.78-1.95(m, 2H), 1.98(s, 2H), 2.20-2.42(m, 8H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.92(d, J=1.8Hz, 1H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.02-7.18(m, 2H), 7.42(d, J=8.1Hz, 2H), 7.49(d, J=8.1Hz, 2H), 7.66(d, J=15.9Hz, 1H), 12.5(s, 1H)。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.95(m, 18H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 2.16-2.58(m, 11H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.93(t, J=7.2Hz, 2H), 4.26(q, J=7.2Hz, 2H), 6.42(d, J=15.9Hz, 1H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(d, J=1.5Hz, 1H), 7.06(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.42(d, J=8.4Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4Hz, 2H), 7.67(d, J=15.9Hz, 1H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.83(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.19(t, J=7.0Hz, 3H), 1.47-1.91(m, 16H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.20-2.35(m, 7H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.17(m, 2H), 7.21-7.47(m, 4H)。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.95(m, 20H), 2.16-2.56(m, 12H), 2.60(t, J=8.1Hz, 2H), 2.93(t, J=8.1Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.4Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.22(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.95(m, 21H), 2.16-2.58(m, 11H), 2.60(t, J=7.8Hz, 2H), 2.93(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.2Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10(s, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H), 12.4(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.44(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.34(t, J=7.0Hz, 3H), 1.41-1.57(m, 8H), 1.76-1.91(m, 2H), 2.03(s, 2H), 2.18-2.32(m, 2H), 2.37(t, J=4.7Hz, 4H), 2.44(t, J=6.7Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.27(q, J=7.0Hz, 2H), 6.45(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.31-7.50(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.0Hz, 1H), 12.44-12.66(m, 1H)。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=6.6Hz, 6H), 1.34(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.61(m, 9H), 1.80-1.89(m, 2H), 1.95-2.04(m, 2H), 2.18-2.33(m, 6H), 2.44(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=7.0Hz, 2H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 6.45(d, J=16.1Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05-7.17(m, 2H), 7.32-7.49(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.1Hz, 1H), 12.46-12.59(m, 1H)。
TLC:Rf 0.62(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.44-1.63(m, 6H), 1.67-1.91(m, 3H), 2.02(d, J=7.3Hz, 2H), 2.17-2.37(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 2.55-2.67(m, 2H), 2.94(t, J=7.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.15(m, 3H), 7.17-7.29(m, 3H), 12.43(s, 1H)。
TLC:Rf 0.64(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.42-1.61(m, 6H), 1.80-1.90(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.20-2.31(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.46(t, J=6.8Hz, 2H), 2.61(t, J=7.9Hz, 2H), 2.94(t, J=7.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, 3H), 7.18-7.26(m, 3H), 12.34-12.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.51(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 1.00-1.92(m, 21H), 2.16-2.55(m, 11H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 7.00(s, 1H), 7.02-7.35(m, 6H), 12.4(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.52(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.10-3.20(m, 29H), 3.42(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.85(t, J=7.8Hz, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.30(d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例22において、実施例21で合成した化合物の代わりに実施例21(1)〜実施例21(30)で合成した相当する化合物を用いて実施例22と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.11(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.91(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.70(m, 4H), 1.71(t, J=6.6Hz, 2H), 1.86(m, 1H), 1.97-2.10(m, 2H), 2.16(d, J=7.2Hz, 2H), 2.32-2.48(m, 4H), 2.54(s, 2H), 2.64(t, J=6.6Hz, 2H), 2.82(t, J=6.6Hz, 2H), 3.09(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.20(t, J=6.6Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.11(d, J=1.2Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.20(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.92(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.90(m, 8H), 1.95-2.08(m, 1H), 2.20(d, J=7.1Hz, 2H), 2.36-2.90(m, 12H), 3.05(t, J=7.0Hz, 2H), 3.66(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.85(t, J=7.0Hz, 2H), 6.85(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97-7.04(m, 3H)。
TLC:Rf 0.32(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.98(d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-1.92(m, 11H), 2.11(t, J=6.9Hz, 2H), 2.49(t, J=6.6Hz, 2H), 2.56(d, J=7.5Hz, 2H), 2.72(t, J=7.5Hz, 2H), 2.70-2.95(m, 6H), 2.97(d, J=7.5Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.97(t, J=7.5Hz, 2H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.33(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.99(d, J=6.6Hz, 6H), 1.39-1.64(m, 4H), 1.68(t, J=7.0Hz, 2H), 1.84-2.10(m, 3H), 2.40(s, 2H), 2.47(t, J=69Hz, 2H), 2.51-2.69(m, 4H), 2.81(t, J=6.9Hz, 2H), 2.86-2.99(m, 2H), 3.43(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.53(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.85(t, J=7.8Hz, 2H), 6.90(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=7.9Hz, 2H), 7.29(d, J=7.9Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.25(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.56(m, 4H), 1.61-1.81(m, 6H), 1.85-1.98(m, 3H), 2.07-2.16(m, 2H), 2.37(d, J=7.3Hz, 2H), 2.39-2.45(m, 2H), 2.54(t, J=8.4Hz, 2H), 2.58-2.71(m, 6H), 2.82(t, J=7.0Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.95(t, J=7.0Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.3Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.86(m, 8H), 1.90-2.06(m, 1H), 2.43-2.86(m, 12H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(t, J=7.2Hz, 2H), 3.45(s, 2H), 3.52(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.88(t, J=6.9Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.95-1.04(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.97(m, 10H), 1.96-2.10(m, 1H), 2.20(t, J=7.3Hz, 2H), 2.30(t, J=7.5Hz, 2H), 2.36(s, 2H), 2.57-2.67(m, 6H), 2.68-2.81(m, 2H), 2.90-3.05(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=6.7Hz, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=9.0Hz, 2H), 7.18(d, J=9.0Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.16(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.00-2.15(m, 22H), 2.40-2.55(m, 4H), 2.58(s, 2H), 2.78(t, J=6.6Hz, 2H), 2.86-3.20(m, 5H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(s, J=1.2Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.16(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.92(s, 9H), 1.60-2.18(m, 12H), 2.26(s, 2H), 2.50(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-2.75(m, 4H), 2.90(t, J=7.2Hz, 2H), 2.95(s, 2H), 3.16(t, J=7.2Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.97(t, J=7.2Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(s, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.14(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=70:30:3);
NMR(CD3OD):δ 0.97(d, J=6.6Hz, 6H), 1.58-2.12(m, 11H), 2.41-2.54(m, 6H), 2.61-2.86(m, 8H), 3.62(s, 2H), 3.70(s, 2H), 4.07-4.15(m, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(s, 2H), 7.10(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.20(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=70:30:3);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.38-1.96(m, 13H), 2.00-2.09(m, 2H), 2.31(d, J=7.1Hz, 2H), 2.40-2.78(m, 10H), 2.91-3.00(m, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.83-3.91(m, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.95(s, 9H), 1.45-1.82(m, 8H), 2.28-2.38(m, 2H), 2.47(t, J=7.8Hz, 2H), 2.52-2.82(m, 6H), 2.96(t, J=6.9Hz, 2H), 3.40-3.48(s, 4H), 3.52(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.84(t, J=6.6Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.71(m, 4H), 1.76(t, J=7.0Hz, 2H), 1.81-1.97(m, 3H), 2.25(d, J=7.1Hz, 2H), 2.42-2.58(m, 6H), 2.64(s, 2H), 2.91(t, J=7.3Hz, 2H), 3.48(s, 4H), 3.61(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.75(t, J=7.2Hz, 2H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.11(m, 1H), 7.03(s, 2H), 7.08(d, J=1.3Hz, 1H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.29(s, 1H)。
TLC:Rf 0.39(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.89(s, 9H), 1.54-1.74(m, 4H), 1.85(t, J=7.1Hz, 2H), 1.91-2.05(m, 2H), 2.13(s, 2H), 2.48-2.59(m, 4H), 2.67-2.78(m, 2H), 2.92(s, 2H), 3.17(t, J=7.0Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62-3.68(m, 2H), 3.67(s, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.25(m, 3H), 7.04(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.27(s, 1H)。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.91(d, J=6.5Hz, 6H), 1.48-1.64(m, 6H), 1.64-1.88(m, 3H), 2.05-2.16(m, 4H), 2.26(s, 2H), 2.29-2.40(m, 4H), 2.45(t, J=6.8Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 6.48(d, J=15.9Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=15.9Hz, 1H), 7.47(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.89-0.95(m, 2H), 0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.33-1.42(m, 2H), 1.43-1.79(m, 6H), 1.79-2.00(m, 3H), 2.32-2.63(m, 8H), 2.66-2.81(m, 2H), 2.86(t, J=6.0Hz, 2H), 3.44(s, 2H), 3.58(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.94(t, J=7.2Hz, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.19(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.02(s, 9H), 1.60-1.84(m, 6H), 1.92-2.00(m, 2H), 2.50-3.08(m, 12H), 3.59(s, 4H), 3.75(s, 2H), 3.91(t, J=7.2Hz, 2H), 6.49(d, J=15.9Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.05-7.18(m, 3H), 7.33(d, J=8.4Hz, 2H), 7.52(d, J=15.9Hz, 1H), 7.56(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.11(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.15-1.90(m, 14H), 1.90-2.00(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.31(t, J=7.8Hz, 2H), 2.46(s, 2H), 2.70(t, J=7.8Hz, 2H), 3.04-3.30(m, 5H), 3.57(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 6.50(d, J=15.9Hz, 1H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08(s, 3H), 7.34(d, J=8.1Hz, 2H), 7.47(d, J=15.9Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.98(d, J=6.6Hz, 6H), 1.34-1.85(m, 10H), 1.82-2.13(m, 3H), 2.31-2.68(m, 8H), 2.77-3.12(m, 6H), 3.45(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.76-4.04(m, 2H), 6.90(d, J=1.1Hz, 1H), 7.04(s, 2H), 7.11(d, J=0.9Hz, 1H), 7.18(d, J=8.1Hz, 2H), 7.41(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.10(s, 9H), 1.75-2.05(m, 8H), 2.58(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90(t, J=6.9Hz, 2H), 2.90-3.40(m, 12H), 3.60(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(s, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 7.02(d, J=1.2Hz, 1H), 7.12-7.28(m, 7H)。
TLC:Rf 0.29(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.10-2.14(m, 18H), 2.40-2.60(m, 4H), 2.80-3.20(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.88(t, J=7.2Hz, 2H), 6.89(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.10(d, J=1.2Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.11(s, 9H), 1.88-2.20(m, 8H), 2.99(s, 2H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.15-3.20(m, 2H), 3.30(s, 6H), 3.70(s, 2H), 3.79(t, 2H), 3.92(s, 2H), 4.01(t, J=7.6Hz, 2H), 6.54(d, J=15.9Hz, 1H), 7.03(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19-7.22(m, 1H), 7.22(s, 2H), 7.32-7.44(m, 2H), 7.46-7.56(m, 1H), 7.61(d, J=15.9Hz, 1H), 7.59-7.63(m, 1H)。
TLC:Rf 0.14(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.05(d, J=6.6Hz, 6H), 1.86-2.23(m, 10H), 2.86-2.96(m, 2H), 2.96(d, J=7.3Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 3.18-3.36(m, 6H), 3.67(s, 2H), 3.74(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.97(t, J=7.4Hz, 1H), 6.54(d, J=15.8Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.19(s, 3H), 7.29-7.43(m, 2H), 7.48-7.53(m, 1H), 7.58(d, J=15.8Hz, 1H), 7.57(s, 1H)。
TLC:Rf 0.46(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.73(m, 4H), 1.73-1.95(m, 5H), 2.26(d, J=7.3Hz, 2H), 2.41-2.62(m, 8H), 2.71(s, 2H), 2.83-3.00(m, 4H), 3.46(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.82(t, J=7.3Hz, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08-7.24(m, 3H)。
TLC:Rf 0.53(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.88(s, 9H), 1.51-1.74(m, 4H), 1.76-1.97(m, 4H), 2.12(s, 2H), 2.40-2.58(m, 6H), 2.63-2.76(m, 2H), 2.83-2.98(m, 4H), 3.11(t, J=7.2Hz, 2H), 3.46(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.72-3.83(m, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(d, J=7.3Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.14-7.26(m, 2H)。
TLC:Rf 0.49(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 1.08-2.10(m, 18H), 2.40-3.06(m, 15H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.86(t, J=7.5Hz, 2H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 3H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11-7.23(m, 3H)。
アルゴン雰囲気下、実施例22(3)で合成した化合物(600 mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(6 mL)に溶解し、炭酸水素カリウム(40 mg)、ヨウ化ナトリウム(60 mg)、クロロメチル ピバラート(58 μL)を加え、40℃で15時間撹拌した。反応液に水(50 mL)を加え、ジクロロメタン(50 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて水、続いて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→0:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(50 mg)を得た。
TLC:Rf 0.73(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.21(s, 9H), 1.45-2.02(m, 13H), 2.03(d, J=6.9Hz, 2H), 2.20-2.60(m, 12H), 3.50(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=7.2Hz, 2H), 5.73(s, 2H), 6.95(d, J=0.9Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 3H), 12.4(brs, 1H)。
実施例23において、クロロメチル ピバラートの代わりに1−クロロエチル シクロヘキシル カルボナートを用いて、実施例23と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.89(d, J=6.3Hz, 6H), 1.20-2.02(m, 28H),(s, 9H), 2.20-2.60(m, 12H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(m, 1H), 6.76(q, J=5.4Hz, 1H), 6.96(d, J=0.9Hz, 1H), 6.98-7.10(m, 3H), 12.4(brs, 1H)。
アルゴン雰囲気下、実施例20で合成した化合物(800 mg)を3−ペンタノン(1.3 mL)に溶解し、オルトチタン酸テトライソプロピル(657 mg)を加え、2時間室温にて撹拌した。反応液にエタノール(5 mL)を加え、0℃に冷却し、続いて水素化ホウ素ナトリウム(75 mg)を加えて、0℃で1時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、酢酸エチル(50 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1→酢酸エチル:メタノール=20:1→10:1)にて精製し、以下の物性値を有する標題化合物(285 mg)を得た。
TLC:Rf 0.81(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:3);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.08-1.80(m, 10H), 1.80-1.94(m, 2H), 2.10(m, 1H), 2.20-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=8.1Hz, 2H), 7.35(d, J=8.1Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
実施例15においてメチル 4−アミノメチルフェニルアセタートの代わりに相当するアミン化合物を用いて、実施例15→実施例16→実施例17→実施例18→実施例19→実施例20→実施例24と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.64(m, 10H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.83-2.02(m, 4H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.28-2.58(m, 14H), 3.52(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.98-7.02(m, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 12.30-12.42(m, 1H)。
TLC:Rf 0.77(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:3);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.20-1.80(m, 13H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.22-2.46(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 4H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(d, J=1.5Hz, 1H), 6.99(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02-7.15(m, 2H), 7.24(d, J=7.8Hz, 2H), 7.35(d, J=7.8Hz, 2H), 12.5(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.36(m, 2H), 1.38-1.62(m, 8H), 1.78-1.91(m, 2H), 2.05-2.15(m, 1H), 2.21-2.31(m, 2H), 2.27(s, 2H), 2.39(t, J=4.6Hz, 4H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 4H), 3.66(s, 2H), 3.69(s, 3H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.24-7.34(m, 3H), 12.32-12.52(m, 1H)。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.36(m, 2H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.38-1.60(m, 8H), 1.75-1.92(m, 2H), 2.04-2.17(m, 1H), 2.21-2.30(m, 2H), 2.27(s, 2H), 2.39(t, J=4.5Hz, 4H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.50(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.88(t, J=6.9Hz, 2H), 4.14(q, J=7.1Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.14-7.22(m, 1H), 7.23-7.35(m, 3H), 12.22-12.71(m, 1H)。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.16-1.61(m, 10H), 1.23(t, J=7.0Hz, 3H), 1.76-1.91(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.21-2.31(m, 4H), 2.33-2.51(m, 6H), 2.61(t, J=7.8Hz, 2H), 2.94(t, J=7.8Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.11(q, J=7.0Hz, 2H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.14(m, 3H), 7.17-7.29(m, 3H), 12.29-12.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.11-1.22(m, 5H), 1.38-1.64(m, 6H), 1.74-1.98(m, 2H), 2.03-2.17(m, 1H), 2.26-2.34(m, 2H), 2.40(t, J=5.5Hz, 2H), 2.48(t, J=7.0Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.88-3.96(m, 2H), 4.09(q, J=7.1Hz, 2H), 6.93(d, J=1.1Hz, 1H), 7.00(d, J=1.1Hz, 1H), 7.03-7.19(m, 2H), 7.18-7.44(m, 4H)。
TLC:Rf 0.45(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19(t, J=7.1Hz, 3H), 1.24-1.40(m, 2H), 1.39-1.63(m, 14H), 1.68-1.99(m, 3H), 2.06-2.22(m, 1H), 2.24-2.35(m, 4H), 2.37-2.56(m, 5H), 3.49(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.1Hz, 2H), 6.88-6.95(m, 1H), 6.95-7.02(m, 1H), 7.07(s, 2H), 7.20-7.48(m, 4H)。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=100:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.34(t, J=7.2Hz, 3H), 1.39-1.58(m, 12H), 1.77-1.95(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.18-2.29(m, 2H), 2.33-2.41(m, 4H), 2.44(t, J=6.8Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.69(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.27(q, J=7.2Hz, 2H), 6.45(d, J=16.0Hz, 1H), 6.94(s, 1H), 7.02(d, J=0.9Hz, 1H), 7.10(d, J=13.7Hz, 2H), 7.31-7.49(m, 3H), 7.58(s, 1H), 7.69(d, J=16.0Hz, 1H), 12.45-12.60(m, 1H)。
TLC:Rf 0.54(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.39(m, 6H), 1.39-1.59(m, 7H), 1.80-1.93(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.22-2.31(m, 4H), 2.33-2.53(m, 6H), 3.50(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.92(t, J=7.1Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 6.42(d, J=16.1Hz, 1H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04-7.14(m, 2H), 7.42(d, J=8.2Hz, 2H), 7.49(d, J=8.2Hz, 2H), 7.67(d, J=16.1Hz, 1H), 12.49(s, 1H)。
TLC:Rf 0.54(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.36(m, 6H), 1.38-1.61(m, 7H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.05-2.16(m, 1H), 2.24-2.32(m, 4H), 2.35-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=7.9Hz, 2H), 2.60(t, J=7.9Hz, 2H), 2.93(t, J=8.2Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.27-7.34(m, J=8.1Hz, 2H), 12.46(s, 1H)。
TLC:Rf 0.69(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.78-1.05(m, 6H), 1.20-2.08(m, 16H), 1.25(t, J=7.2Hz, 3H), 2.20-2.75(m, 15H), 3.51(s, 2H), 3.59(s, 2H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 4.11(q, J=7.2Hz, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。
実施例4において、実施例3で合成した化合物の代わりに実施例24で合成した化合物を用いて、実施例4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 1.00(t, J=7.5Hz, 6H), 1.40-2.02(m, 12H), 2.32(s, 2H), 2.44(t, J=6.6Hz, 2H), 2.60-3.02(m, 7H), 3.43(s, 2H), 3.45(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.84(t, J=7.5Hz, 2H), 6.90(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.29(d, J=8.1Hz, 2H)。
実施例25において、実施例24で合成した化合物の代わりに実施例24(1)〜実施例24(11)で合成した相当する化合物を用いて、実施例25と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
NMR(CD3OD):δ 0.99(t, J=7.5Hz, 6H), 1.43-2.12(m, 16H), 2.40-2.66(m, 7H), 2.76-2.91(m, 6H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.89-3.98(m, 2H), 6.86(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.06(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(t, J=7.4Hz, 6H), 1.36-1.72(m, 8H), 1.76(t, J=7.1Hz, 2H), 1.85-1.98(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.49-2.77(m, 8H), 2.94(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 4H), 3.62(s, 2H), 3.66(s, 2H), 3.75(t, J=7.3Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.07(m, 1H), 7.03(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.14-7.26(m, 2H), 7.29(s, 1H)。
TLC:Rf 0.47(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.88-0.95(m, 2H), 0.99(t, J=7.4Hz, 6H), 1.34-1.43(m, 2H), 1.42-1.83(m, 10H), 1.84-2.02(m, 2H), 2.36-2.54(m, 4H), 2.57-2.92(m, 7H), 3.44(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.92(t, J=7.3Hz, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.15(d, J=8.1Hz, 2H), 7.31(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.58(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.01(t, J=7.5Hz, 6H), 1.41-2.02(m, 18H), 2.30-2.53(m, 4H), 2.63-3.08(m, 7H), 3.39-3.50(m, 2H), 3.58(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.75-3.93(m, 2H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=8.2Hz, 2H), 7.40(d, J=8.2Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.13(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.06(t, J=7.4Hz, 6H), 1.64-1.82(m, 2H), 1.80-2.18(m, 11H), 2.83-2.95(m, 2H), 3.04(s, 2H), 3.13-3.38(m, 6H), 3.67(s, 2H), 3.73(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.97(t, J=7.2Hz, 2H), 6.53(d, J=15.9Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17-7.21(m, 3H), 7.28-7.44(m, 2H), 7.47-7.53(m, 1H), 7.58(d, J=15.9Hz, 1H), 7.55-7.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.56(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.92(t, J=7.5Hz, 6H), 1.28-1.44(m, 2H), 1.49-1.62(m, 8H), 1.65-1.78(m, 2H), 2.05-2.28(m, 5H), 2.39-2.56(m, 6H), 3.51(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.90(t, J=7.0Hz, 2H), 6.48(d, J=16.0Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(s, 2H), 7.05(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29(d, J=8.2Hz, 2H), 7.35(d, J=16.0Hz, 1H), 7.47(d, J=8.2Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.60(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CD3OD):δ 0.98(t, J=7.5Hz, 6H), 1.44-1.62(m, 4H), 1.64-1.90(m, 8H), 2.41-2.64(m, 7H), 2.68-2.97(m, 8H), 3.45(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.87(t, J=7.0Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.3Hz, 1H), 7.16(d, J=8.1Hz, 2H), 7.22(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.15(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.36-1.98(m, 12H), 2.42-2.53(m, 3H), 2.59-2.68(m, 2H), 2.69-2.81(m, 6H), 2.88-2.96(m, 2H), 2.97-3.07(m, 2H), 3.46(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.81(t, J=7.5Hz, 2H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99-7.04(m, 1H), 7.06(s, 2H), 7.07-7.09(m, J=1.3Hz, 1H), 7.10-7.25(m, 3H)。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.96(t, J=7.2Hz, 6H), 1.40-1.80(m, 14H), 1.80-1.98(m, 2H), 2.05-2.18(m, 2H), 2.30-2.80(m, 13H), 3.64(s, 4H), 3.95(t, J=7.2Hz, 2H), 6.86(d, J=1.5Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。
アルゴン雰囲気下、実施例19(1)で合成した化合物(1.0 g)をエタノール(10 mL)に溶解し、4N塩化水素ジオキサン溶液(5 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1→1:1→0:1→酢酸エチル:メタノール=100:0→80:20)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.0 g)得た。
TLC:Rf 0.21(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CD3OD):δ 0.02(s, 9H), 0.97(t, J=8.4Hz, 2H), 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.70-1.88(m, 2H), 1.88-2.50(m, 8H), 2.58-2.72(m, 2H), 3.15-3.88(m, 14H), 4.05(q, J=7.2Hz, 2H), 4.33(s, 2H), 4.37(s, 2H), 4.44(t, J=7.5Hz, 2H), 5.68(s, 2H), 7.58-7.65(m, 2H), 7.70-7.80(m, 2H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例26で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.31(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=90:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.03(s, 9H), 0.83(t, J=8.4Hz, 2H), 0.89(d, J=6.3Hz, 6H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-1.90(m, 11H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.17(t, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=7.2Hz, 2H), 2.56(t, J=7.2Hz, 2H), 3.34(t, J=8.4Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.75(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.07(q, J=7.2Hz, 2H), 5.16(s, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90-7.00(m, 3H)。
実施例4において、実施例3で合成した化合物の代わりに実施例27で合成した化合物を用いて、実施例4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.05(s, 9H), 1.52-1.92(m, 2H), 1.98(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.50(m, 10H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=1.5Hz, 1H)。
アルゴン雰囲気下、実施例28で合成した化合物(350 mg)、N,N−ジメチル−2−ヒドロキシアセトアミド(71 mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(5 mL)に溶解した。1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(124 mg)、続いて1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(EDC)(176 mg)を加え、室温で17時間撹拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液(20 mL)を加え、ジクロロメタン(50 mL)で2回抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(酢酸エチル:2−プロパノール=100:0→20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(224 mg)を得た。
TLC:Rf 0.44(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.05(s, 9H), 1.52-1.92(m, 2H), 1.98(t, J=7.2Hz, 2H), 2.10(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.50(m, 10H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.30-3.52(m, 2H), 3.69(s, 2H), 3.71(s, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 5.28(s, 2H), 6.87(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.5Hz, 1H), 7.11(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=1.5Hz, 1H)。
アルゴン雰囲気下、実施例29で合成した化合物(190 mg)にトリフルオロ酢酸(5 mL)を加え、室温で4時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1→0:1→酢酸エチル:2−プロパノール=100:0→20:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(155 mg)を得た。
TLC:Rf 0.53(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.98(d, J=6.3Hz, 6H), 1.70-2.12(m, 11H), 2.45-3.20(m, 16H), 2.96(s, 3H), 2.99(s, 3H), 3.68(s, 2H), 3.69(s, 2H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(d, J=1.2Hz, 1H), 7.10(s, 2H)。
実施例26において、実施例19(1)で合成した化合物の代わりに実施例19(2)で合成した化合物もしくは実施例19(1)で合成した化合物を、実施例29において、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例26→実施例27→実施例28→実施例29→実施例30と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.24(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.65(m, 6H), 1.68-2.00(m, 7H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.43(m, 10H), 2.45-2.58(m, 6H), 2.61(t, J=6.0Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.70(t, J=4.5Hz, 4H), 4.05(t, J=6.9Hz, 2H), 4.20(t, J=6.0Hz, 2H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.04(s, 2H)。
TLC:Rf 0.51(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.23(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.65(m, 6H), 1.68-2.00(m, 5H), 2.03(d, J=7.5Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.45-2.62(m, 6H), 3.25(q, J=7.1Hz, 2H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=7.0Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.09(m, 2H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 12.16-12.39(m, 1H)。
TLC:Rf 0.47(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-2.07(m, 11H), 1.48-1.70(m, 6H), 2.21-2.40(m, 8H), 2.45-2.62(m, 6H), 3.39(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.63(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 2H), 6.98(d, J=1.3Hz, 1H), 12.18-12.37(m, 1H)。
TLC:Rf 0.61(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.13(t, J=7.2Hz, 3H), 1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 1.45-2.00(m, 13H), 2.04(d, J=7.8Hz, 2H), 2.18-2.60(m, 14H), 3.25(q, J=7.2Hz, 2H), 3.38(q, J=7.2Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(brs, 2H)。
TLC:Rf 0.61(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-2.10(m, 17H), 2.20-2.60(m, 16H), 3.40(q, J=6.9Hz, 2H), 3.49(q, J=7.2Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.63(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(brs, 2H), 12.3(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.58(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.87(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.85(m, 11H), 1.85-2.00(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.60(m, 14H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 12.2(brs, 1H)。
実施例24において、実施例20で合成した化合物の代わりに実施例26で合成した化合物を用いて、実施例24→実施例28→実施例29→実施例30と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.36(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=10:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.38-1.65(m, 8H), 1.85-2.18(m, 5H), 2.28-2.45(m, 8H), 2.46-2.62(m, 6H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.12(m, 3H), 11.98-12.56(m, 1H)。
実施例26において、実施例19(1)で合成した化合物の代わりに実施例19(2)で合成した化合物もしくは実施例19(1)で合成した化合物を、実施例29において、2−ヒドロキシ−N,N−ジメチルアセトアミドの代わりに相当する化合物を用いて、実施例26→実施例24→実施例28→実施例29→実施例30と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.13(t, J=7.1Hz, 3H), 1.18-1.37(m, 5H), 1.38-1.65(m, 8H), 1.82-2.20(m, 5H), 2.27-2.45(m, 8H), 2.46-2.64(m, 6H), 3.25(q, J=7.1Hz, 2H), 3.38(q, J=7.1Hz, 2H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.12(m, 3H), 12.03-12.51(m, 1H)。
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=10:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.18-1.37(m, 2H), 1.38-1.66(m, 8H), 1.76-2.18(m, 9H), 2.27-2.45(m, 8H), 2.46-2.63(m, 6H), 3.39(t, J=6.8Hz, 2H), 3.44-3.57(m, 4H), 3.63(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.09(m, 3H), 12.12-12.46(m, 1H)。
TLC:Rf 0.56(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.5Hz, 6H), 1.20-1.80(m, 14H), 1.84-2.00(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 2.96(s, 3H), 2.98(s, 3H), 3.52(s, 2H), 3.61(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.71(s, 2H), 6.93(m, 1H), 6.98(m, 1H), 6.98-7.06(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.63(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.12(t, J=7.2Hz, 3H), 1.18-1.84(m, 17H), 1.84-2.00(m, 2H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 3.25(q, J=7.2Hz, 2H), 3.38(q, J=7.2Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.03(t, J=7.2Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.94(m, 1H), 6.99(m, 1H), 6.99-7.06(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.62(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.5Hz, 6H), 1.20-2.08(m, 20H), 2.12(m, 1H), 2.30-2.58(m, 14H), 3.40(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.53(s, 2H), 3.62(s, 2H), 4.02(t, J=6.6Hz, 2H), 4.63(s, 2H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99-7.08(m, 2H), 12.3(brs, 1H)。
実施例15において、実施例14で合成した化合物の代わりに2−ホルミル−N,N−ジメチル−1H−イミダゾール−1−スルホンアミドを、メチル 4−アミノメチルフェニルアセタートの代わりにベンジルアミンを用いて実施例15と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 2.85(s, 6H), 3.84(s, 2H), 4.07(s, 2H), 7.00(d, J=1.8Hz, 1H), 7.24(d, J=1.8Hz, 1H), 7.25-7.35(m, 6H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりに実施例14で合成した化合物を、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例32で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.03(s, 6H), 0.89(s, 9H), 1.65-1.80(m, 2H), 2.71(s, 6H), 3.47(t, J=6.0Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 3.88(s, 2H), 3.93(s, 2H), 4.02(t, J=6.0Hz, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 6H)。
実施例17において、実施例16で合成した化合物の代わりに実施例33で合成した化合物を用いて、実施例17と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.90-2.05(m, 2H), 2.75(s, 6H), 3.53(t, J=5.4Hz, 2H), 3.76(s, 2H), 3.85(s, 2H), 3.91(s, 2H), 4.16(t, J=6.6Hz, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.95(d, J=1.5Hz, 1H), 7.03(d, J=1.5Hz, 1H), 7.23(d, J=1.5Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 3H), 7.40-7.45(m, 2H)。
実施例18において、実施例17で合成した化合物の代わりに実施例34で合成した化合物を用いて実施例18と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.40(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.96-2.08(m, 2H), 2.73(s, 6H), 2.98(s, 3H), 3.75(s, 2H), 3.86(s, 2H), 3.92(s, 2H), 4.06-4.17(m, 4H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02(d, J=1.7Hz, 1H), 7.23(d, J=1.7Hz, 1H), 7.25-7.33(m, 5H)。
実施例19において、実施例18で合成した化合物の代わりに実施例35で合成した化合物を用いて実施例19と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.43-1.74(m, 17H), 2.20(t, J=6.2Hz, 2H), 2.27(s, 2H), 2.47(t, J=6.2Hz, 2H), 2.71-2.72(m, 6H), 3.23-3.34(m, 2H), 3.34-3.45(m, 2H), 3.80(s, 2H), 3.87(s, 2H), 3.92(s, 2H), 3.97(t, J=7.0Hz, 2H), 6.84(d, J=1.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.7Hz, 1H), 7.22(d, J=1.7Hz, 1H), 7.24-7.35(m, 5H)。
実施例6において、実施例5で合成した化合物の代わりに実施例36で合成した化合物を用いて実施例6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.55-1.88(m, 8H), 2.26(t, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 2H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 3.47(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.90(d, J=0.7Hz, 1H), 7.00(d, J=0.7Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.23-7.42(m, 5H)。
実施例3において実施例1で合成した化合物の代わりに2−メチルプロパナールを、実施例2の代わりに実施例37で合成した化合物を用いて実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.15(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.55-1.88(m, 8H), 2.26(t, J=6.9Hz, 2H), 2.31(s, 2H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.00-3.13(m, 4H), 3.47(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.90(d, J=0.7Hz, 1H), 7.00(d, J=0.7Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.23-7.42(m, 5H)。
実施例38で合成した化合物(700 mg)の酢酸(6 mL)溶液に20%水酸化パラジウム炭素(140 mg)を加え、反応系内を水素で置換した。反応液を50℃で8時間撹拌した。反応液をセライト(商品名)でろ過して水酸化パラジウム炭素をろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(富士シリシア社製、CHROMATOREX NH(商品名))(酢酸エチル:メタノール=30:1)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(200 mg)を得た。
TLC:Rf 0.16(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.79(m, 1H), 1.90-2.02(m, 2H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.42(m, 8H), 2.55(t, J=6.9Hz, 2H), 3.80(s, 2H), 3.85(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 6.99(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(s, 2H)。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.84(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.16-2.32(m, 8H), 2.42(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.84-3.90(m, 5H), 3.97(s, 2H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.98(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.35(dt, J=1.2, 7.5Hz, 1H), 7.46(dt, J=1.2, 7.5Hz, 1H), 7.52(dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H), 7.83(dd, J=7.5, 1.2Hz, 1H)。
実施例38において2−メチルプロパナールの代わりに相当するアルデヒドもしくはケトンを、実施例40においてメチル 2−ホルミルベンゾエートの代わりに相当するアルデヒドもしくはケトンを用いて、実施例38→実施例39→実施例40と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.20(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.76(m, 1H), 1.88-2.05(m, 2H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.23-2.40(m, 8H), 2.52(t, J=6.9Hz, 2H), 2.78(t, J=5.1Hz, 2H), 3.64-3.78(m, 6H), 4.04(t, J=6.9Hz, 2H), 6.93(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.04(m, 3H)。
TLC:Rf 0.35(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.43-1.90(m, 9H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.18-2.34(m, 8H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.88-3.96(m, 5H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.00(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03-7.14(m, 2H), 7.41(t, J=7.8Hz, 1H), 7.60(d, J=7.8Hz, 1H), 7.94(d, J=7.8Hz, 1H), 8.09(s, 1H)。
TLC:Rf 0.37(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.92(m, 9H), 2.02(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.34(m, 8H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 3.49(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.71(s, 2H), 3.88-3.95(m, 5H), 6.93(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.05-7.15(m, 2H), 7.48(d, J=8.1Hz, 2H), 8.01(d, J=8.1Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.77(m, 1H), 1.95-2.10(m, 4H), 2.20-2.40(m, 4H), 2.42(s, 2H), 2.46(t, J=6.9Hz, 2H), 2.61(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=7.5Hz, 2H), 6.73-6.82(m, 2H), 6.91(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(m, 1H), 7.01(d, J=1.5Hz, 1H), 7.09(s, 2H), 7.14(t, J=7.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.48-1.66(m, 6H), 1.70-1.98(m, 3H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 3.52(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 6.72(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=1.2Hz, 1H), 7.01(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.13(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.66(m, 6H), 1.72-1.96(m, 3H), 2.06(d, J=7.2Hz, 2H), 2.20-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.78(s, 2H), 3.99(t, J=6.9Hz, 2H), 6.82(dt, J=1.5, 7.5Hz, 1H), 6.92(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.04(d, J=1.5Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.10(dd, J=7.5, 1.5Hz, 1H), 7.19(m, 1H)。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.89(d, J=6.4Hz, 6H), 1.34-2.18(m, 19H), 2.23-2.34(m, 4H), 2.35(s, 2H), 2.39(t, J=6.9Hz, 2H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 2.67-2.81(m, 1H), 3.55(s, 2H), 3.63-3.70(m, 2H), 4.09(t, J=6.9Hz, 2H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 12.13-12.82(m, 1H)。
TLC:Rf 0.52(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.01-1.42(m, 6H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.68-2.10(m, 9H), 2.20-2.42(m, 8H), 2.46-2.61(m, 3H), 3.65(s, 2H), 3.78(s, 2H), 4.01(t, J=7.0Hz, 2H), 6.91(d, J=0.9Hz, 1H), 6.99(s, 3H), 11.69-12.60(m, 1H)。
TLC:Rf 0.20(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.45-1.65(m, 6H), 1.68-1.80(m, 1H), 1.80-1.95(m, 2H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.14-2.39(m, 8H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 12.39-12.60(m, 1H)。
TLC:Rf 0.28(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.41-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.37(m, 8H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H),3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 1H), 4.61(s, 2H), 6.76-6.83(m, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.13(m, 4H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(dd, J=7.9, 7.5Hz, 2H), 12.31-12.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.61(m, 6H), 1.79-1.93(m, 2H), 1.99(s, 2H), 2.24-2.34(m, 4H), 2.34-2.45(m, 4H), 2.49(t, J=7.0Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=7.2Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.6Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.03-7.16(m, J=10.6Hz, 2H), 7.33(d, J=8.6Hz, 2H), 12.38-12.61(m, 1H)。
TLC:Rf 0.54(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 1.01-1.27(m, 6H), 1.30(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.67(m, 8H), 1.80-1.94(m, 4H), 2.15-2.35(m, 5H), 2.39-2.57(m, 6H), 3.47(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.28(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.88(d, J=8.8Hz, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(s, 1H), 7.11(s, 1H), 7.33(d, J=8.8Hz, 2H), 12.41-12.57(m, 1H)。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.93-1.97(m, 18H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 2.13-2.61(m, 11H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H),3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.8Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.76-6.82(m, 1H), 6.92(d, J=1.1Hz, 1H), 6.94-7.15(m, 4H), 6.99(d, J=1.1Hz, 1H), 7.17-7.33(m, 1H), 12.34-12.56(m, 1H)。
TLC:Rf 0.42(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.84(s, 9H), 1.29(t, J=7.1Hz, 3H), 1.43-1.60(m, 6H), 1.79-1.92(m, 2H), 1.98(s, 2H), 2.22-2.33(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.77-6.83(m, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95-7.14(m, 4H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(t, J=7.9Hz, 1H), 12.34-12.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.29(t, J=7.2Hz, 3H), 1.44-1.95(m, 9H), 2.03(d, J=6.6Hz, 2H), 2.15-2.40(m, 8H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.58(s, 4H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.70(s, 2H), 6.88-7.15(m, 7H), 12.4(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.48(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.42-1.92(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.15-2.40(m, 8H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.90(t, J=6.9Hz, 2H), 4.24(q, J=7.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.84(d, J=8.1Hz, 1H), 6.88-7.15(m, 6H), 12.4(brs, 1H)。
実施例4において、実施例3で合成した化合物の代わりに実施例40で合成した化合物を用いて実施例4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.48(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.68-2.08(m, 9H), 2.23(d, J=7.2Hz, 2H), 2.45-2.62(m, 4H), 3.00(t, J=6.9Hz, 2H), 3.07(s, 2H), 3.20-3.33(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.86(t, J=6.9Hz, 2H), 3.95(s, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 3H), 7.43(m, 1H)。
実施例41において、実施例40で合成した化合物の代わりに実施例40(1)〜実施例40(16)で合成した相当する化合物を用いて実施例41と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.33(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.57-1.85(m, 8H), 1.94(m, 1H), 2.28(t, J=6.9Hz, 2H), 2.37-2.48(m, 4H), 2.58-2.75(m, 6H), 3.54(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.28-7.34(m, 2H), 7.84(m, 1H), 7.94(s, 1H)。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.80(m, 8H), 1.96(m, 1H), 2.18(t, J=6.9Hz, 2H), 2.32(s, 2H), 2.46(d, J=7.2Hz, 2H), 2.54(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60-2.80(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.05(d, J=1.2Hz, 1H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.43(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.84(m, 8H), 1.84-2.00(m, 1H), 2.18-2.79(m, 12H), 3.42(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.87(t, J=7.0Hz, 2H), 4.38(s, 2H), 6.82-6.93(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=70:30:3);
NMR(CD3OD):δ 0.95(d, J=6.4Hz, 6H), 1.51-2.01(m, 9H), 2.24-3.14(m, 12H), 3.46(s, 2H),3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.78(t, J=7.3Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 6.76-6.86(m, 3H), 6.88(d, J=1.1Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.08(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(t, J=8.0Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.39(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.91(s, 9H), 1.47-1.81(m, 8H), 2.13-2.28(m, 2H), 2.28-2.41(m, 2H), 2.46-2.73(m, 6H), 2.80-2.98(m, 2H), 3.41(s, 2H), 3.51(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.88(t, J=7.0Hz, 2H), 4.41(s, 2H), 6.84-6.93(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.07(d, J=1.3Hz, 1H), 7.19(d, J=8.8Hz, 2H)。159
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.08-1.46(m, 6H), 1.49-1.76(m, 6H), 1.76-1.92(m, 4H), 1.99-2.10(m, 2H), 2.20-2.39(m, 4H), 2.63(t, J=6.5Hz, 2H), 2.70-2.87(m, 4H), 2.87-3.06(m, 1H), 3.42(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.86(t, J=7.1Hz, 2H), 4.33-4.43(m, 2H), 6.81-6.92(m, 3H), 7.02(s, 2H), 7.08(d, J=1.3Hz, 1H), 7.18(d, J=8.6Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=70:30:3);
NMR(CD3OD):δ 1.03-2.13(m, 18H), 2.23-3.13(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.86(t, J=6.7Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 6.74-6.87(m, 3H), 6.88(d, J=1.1Hz, 1H), 7.04(s, 2H),7.08(d, J=1.1Hz, 1H), 7.19(t, J=7.8Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.65(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=70:30:3);
NMR(CD3OD):δ 0.89(s, 9H), 1.53-1.77(m, 4H), 1.80-1.99(m, 4H), 2.10-2.24(m, 2H), 2.47-2.65(m, 4H), 2.67-2.86(m, 2H), 2.92-3.10(m, 2H), 3.16-3.37(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67-3.76(m, 2H), 4.40(s, 2H), 6.73-6.88(m, 3H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06(s, 2H), 7.09(d, J=1.3Hz, 1H), 7.20(t, J=7.8Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.41(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.40-2.00(m, 9H), 2.18-3.18(m, 12H), 3.44(s, 2H), 3.55(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.77(t, J=7.5Hz, 2H), 4.46(s, 2H), 6.72-6.79(m, 1H), 6.82-6.89(m, 2H), 7.00(d, J=11.4, 8.4Hz, 1H), 7.05(s, 2H), 7.09(d, J=1.2Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.40(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.60-1.98(m, 9H), 2.18-3.35(m, 12H), 3.39(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.68(t, J=8.1Hz, 2H), 3.83(s, 3H), 4.41(s, 2H), 6.71(d, J=2.1Hz, 1H), 6.79(dd, J=8.4, 2.1Hz, 1H), 6.86-6.92(m, 2H), 7.04(s, 2H), 7.08(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.60(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=100:30:3);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.37(m, 5H), 1.38-1.63(m, 8H), 1.72-1.93(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.23-2.34(m, 4H), 2.35-2.44(m, 4H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.47(s, 2H), 3.55-3.63(m, 4H), 3.89(t, J=6.9Hz, 2H), 4.27(q, J=7.1Hz, 2H), 4.60(s, 2H), 6.83-6.90(m, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01-7.14(m, 2H), 7.27-7.35(m, 2H), 12.47(s, 1H)。
実施例42において、エチル 4−ホルミルフェノキシアセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて実施例42と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.17-1.37(m, 5H), 1.37-1.61(m, 8H), 1.79-1.92(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.22-2.32(m, 4H), 2.34-2.43(m, 4H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.91(t, J=7.0Hz, 2H), 4.26(q, J=7.1Hz, 2H), 4.61(s, 2H), 6.79(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.95-7.13(m, 5H), 7.19-7.29(m, 1H), 12.44(s, 1H)。
TLC:Rf 0.55(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.3Hz, 6H), 1.15-1.35(m, 5H), 1.39-1.62(m, 8H), 1.78-1.92(m, 2H), 2.05-2.17(m, 1H), 2.24-2.32(m, 4H), 2.39(t, J=5.0Hz, 4H), 2.47(t, J=6.9Hz, 2H), 3.48(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.91(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 6.92(s, 1H), 6.99(s, 1H), 7.05(s, 1H), 7.09(s, 1H), 7.22-7.33(m, 3H), 7.45(s, 1H), 12.24-12.58(m, 1H)。
TLC:Rf 0.55(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:10:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.15-1.56(m, 13H), 1.74-1.86(m, 2H), 2.04-2.24(m, 5H), 2.31-2.43(m, 6H), 3.49(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.79(s, 2H), 3.86(t, J=7.0Hz, 2H), 4.29(q, J=7.1Hz, 2H), 4.72(s, 2H), 6.90(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.07(d, J=2.7Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 7.12(s, 1H), 7.19-7.26(m, 1H), 7.52(dd, J=8.4, 1.7Hz, 1H), 7.66-7.75(m, 3H), 12.34-12.62(m, 1H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.82-0.95(m, 6H), 1.20-1.37(m, 5H), 1.38-1.62(m, 8H), 1.87-1.99(m, 2H), 2.04-2.18(m, 1H), 2.28-2.45(m, 6H), 2.51(t, J=7.0Hz, 2H), 2.61-2.71(m, 2H), 3.11(t, J=7.6Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.1Hz, 2H), 6.64(d, J=3.4Hz, 2H), 6.77(d, J=3.4Hz, 2H), 6.95(d, J=1.4Hz, 1H), 7.01(d, J=1.4Hz, 1H), 7.03-7.08(m, 1H), 7.08-7.15(m, 1H), 12.37-12.57(m, 1H)。
TLC:Rf 0.26(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.4Hz, 6H), 1.19-1.37(m, 5H), 1.38-1.63(m, 8H), 1.81-2.05(m, 4H), 2.05-2.18(m, 1H), 2.25-2.45(m, 10H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 2.83(t, J=7.6Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.80(s, 2H), 4.02(t, J=6.9Hz, 2H), 4.13(q, J=7.1Hz, 2H), 6.61(d, J=3.4Hz, 1H), 6.77(d, J=3.4Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 7.01(d, J=1.3Hz, 1H), 7.02-7.17(m, 2H), 12.32-12.64(m, 1H)。
TLC:Rf 0.76(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.8Hz, 6H), 1.27(t, J=7.2Hz, 3H), 1.40-1.92(m, 12H), 2.12(m, 1H), 2.18-2.55(m, 10H), 3.47(s, 2H), 3.57(s, 2H), 3.59(s, 2H), 3.87(s, 3H), 3.90(t, J=6.3Hz, 2H), 4.23(q, J=7.2Hz, 2H), 4.68(s, 2H), 6.84(d, J=7.8Hz, 1H), 6.88-7.02(m, 4H), 7.02-7.16(m, 2H), 12.4(brs, 1H)。
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.20-1.40(m, 2H), 1.41-1.93(m, 10H), 2.07-2.21(m, 1H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.37-2.56(m, 6H), 3.47(s, 2H), 3.48(s, 2H), 3.59(s, 3H), 3.81(s, 2H), 3.89(t, J=7.0Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 6.87(d, J=8.4Hz, 2H), 6.91(d, J=1.1Hz, 1H), 6.99(d, J=1.1Hz, 1H), 7.07(s, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.64(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.89(t, J=7.4Hz, 6H), 1.18-1.39(m, 2H), 1.38-1.66(m, 4H), 1.70-2.05(m, 6H), 2.11-2.20(m, 1H), 2.25-2.34(m, 4H), 2.36-2.55(m, 6H), 3.47-3.50(m, 4H), 3.63(s, 2H), 3.79(s, 3H), 3.90(t, J=7.0Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 6.74-7.04(m, 5H), 7.07(s, 2H), 7.16-7.32(m, 1H)。
TLC:Rf 0.29(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=100:50:5);
NMR(DMSO−D6):δ 0.85(t, J=7.4Hz, 6H), 1.20-1.45(m, 4H), 1.46-1.65(m, 6H), 1.65-1.82(m, 2H), 2.19-2.67(m, 11H), 3.40(s, 2H), 3.47(s, 2H), 3.50(s, 2H), 3.82(t, J=7.0Hz, 2H), 4.21(s, 2H), 6.73(d, J=8.6Hz, 2H), 6.81(d, J=1.1Hz, 1H), 6.93-7.01(m, 2H), 7.11(d, J=1.1Hz, 1H), 7.16(d, J=8.6Hz, 2H)。
実施例43において、実施例42で合成した化合物の代わりに実施例42(1)〜実施例42(5)で合成した相当する化合物を用いて、実施例43と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
NMR(CD3OD):δ 0.97(t, J=7.4Hz, 6H), 1.37-1.94(m, 12H), 2.33-3.05(m, 11H), 3.46(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.75-3.88(m, 2H), 4.39(s, 2H), 6.75-6.86(m, 3H), 6.86-6.90(m, 1H), 7.04(s, 2H), 7.06-7.10(m, 1H), 7.18(t, J=8.1Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.49(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.35-1.93(m, 12H), 2.35-2.81(m, 9H), 2.85-3.01(m, 2H), 3.47(s, 2H), 3.56(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.87(t, J=7.4Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.90-6.98(m, 1H), 7.02-7.08(m, 3H), 7.13-7.24(m, 2H), 7.37(s, 1H)。
TLC:Rf 0.42(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=40:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.99(t, J=7.5Hz, 6H), 1.36-1.95(m, 16H), 2.28(t, J=6.4Hz, 2H), 2.49-2.98(m, 5H), 3.61(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.70(s, 2H), 3.88(t, J=7.0Hz, 2H), 4.49(s, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.06(m, 3H), 7.15(d, J=2.5Hz, 1H), 7.22(dd, J=8.9, 2.5Hz, 1H), 7.36(dd, J=8.2, 1.7Hz, 1H), 7.68-7.76(m, 3H)。
TLC:Rf 0.59(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(t, J=7.5Hz, 6H), 1.37-1.54(m, 2H), 1.55-1.85(m, 8H), 1.91-2.11(m, 2H), 2.37-2.54(m, 3H), 2.57-2.84(m, 8H), 2.96(t, J=7.0Hz, 1H), 3.06(t, J=6.9Hz, 2H), 3.59-3.71(m, 6H), 3.88(t, J=7.2Hz, 2H), 6.66(d, J=3.4Hz, 1H), 6.72(d, J=3.4Hz, 2H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.03(s, 2H), 7.12(d, J=1.4Hz, 1H)。173
TLC:Rf 0.59(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.98(t, J=7.5Hz, 6H), 1.41-1.82(m, 10H), 1.83-2.02(m, 4H), 2.22(t, J=7.2Hz, 2H), 2.31-2.41(m, 2H), 2.43(s, 2H), 2.49-2.59(m, 1H), 2.65(t, J=7.0Hz, 2H), 2.69-2.94(m, 6H), 3.56-3.74(m, 6H), 3.93(t, J=7.2Hz, 2H), 6.64(d, J=3.4Hz, 1H), 6.76(d, J=3.4Hz, 1H), 6.89(d, J=1.4Hz, 1H), 7.02(s, 2H), 7.10(d, J=1.4Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.47(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:5);
NMR(CD3OD):δ 0.93(t, J=7.5Hz, 6H), 1.24-1.83(m, 12H), 2.15-2.90(m, 11H), 3.38(s, 2H), 3.54(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.78-3,92(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.42(s, 2H), 6.76-6.91(m, 4H), 7.00-7.10(m, 2H), 7.07(d, J=1.5Hz, 1H)。
実施例9において、実施例2で合成した化合物の代わりにN−メチルベンジルアミンを用いて実施例9→実施例10→実施例11→実施例26と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.05(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 1.50-1.65(m, 6H), 1.75-1.90(m, 2H), 2.16(s, 3H), 2.25-2.35(m, 4H), 2.51(t, J=6.6Hz, 2H), 2.80-2.90(m, 4H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.04(t, J=6.6Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 5H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例44で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.37(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.70(m, 6H), 1.70-1.90(m, 3H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.16(s, 3H), 2.25-2.35(m, 8H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 3.51(s, 2H), 3.60(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.92(d, J=1.2Hz, 1H), 7.20-7.35(m, 5H)。
実施例39において、実施例38で合成した化合物の代わりに実施例45で合成した化合物を用いて実施例39と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.28(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.65(m, 6H), 1.70-1.95(m, 3H), 2.04(d, J=7.2Hz, 2H), 2.25-2.40(m, 8H), 2.45(s, 3H), 2.51(t, J=7.2Hz, 2H), 3.81(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H)。
実施例3において、実施例2で合成した化合物の代わりに実施例46で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.2Hz, 3H), 1.50-1.90(m, 9H), 2.05(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24(s, 3H), 2.12-2.38(m, 8H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 4H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 4.15(q, J=7.2Hz, 2H), 4.75(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H)。
実施例47において、実施例1で合成したエチル(2−ホルミル−1H−イミダゾール−1−イル)アセタートの代わりに相当するアルデヒドを用いて、実施例47と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.16(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.52-1.90(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.24-2.36(m, 11H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.70(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.80(t, J=5.4Hz, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.00(t, J=5.4Hz, 2H), 6.86(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 6.96(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97(d, J=1.2Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.20(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.50-1.87(m, 9H), 2.03(d, J=7.2Hz, 2H), 2.21-2.38(m, 11H), 2.48(t, J=6.9Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.49(t, J=5.4Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.92(t, J=6.9Hz, 2H), 4.00(t, J=5.4Hz, 2H), 6.87(d, J=1.2Hz, 1H), 6.93(s, 2H), 6.94(d, J=1.2Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.60(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.24(t, J=7.1Hz, 3H), 1.47-1.66(m, 6H), 1.69-1.85(m, 3H), 2.04(d, J=7.3Hz, 2H), 2.16-2.40(m, 11H), 2.49(t, J=6.9Hz, 2H), 2.60(t, J=6.9Hz, 2H), 3.64(s, 2H), 3.65(s, 2H), 3.95(t, J=6.9Hz, 2H), 4.07-4.19(m, 4H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.88(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.57(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.26(t, J=7.1Hz, 3H), 1.48-1.65(m, 6H), 1.70-1.86(m, 3H), 1.86-1.99(m, 2H), 2.04(d, J=7.3Hz, 2H), 2.17-2.39(m, 13H), 2.48(t, J=7.0Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.86(t, J=7.1Hz, 2H), 3.93(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.56(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.89(d, J=6.6Hz, 6H), 1.25(t, J=7.1Hz, 3H), 1.46-1.72(m, 10H), 1.72-1.90(m, 3H), 2.06(d, J=7.1Hz, 2H), 2.20-2.36(m, 9H), 2.36-2.46(m, 4H), 2.50(t, J=6.9Hz, 2H), 3.61(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.80(t, J=7.1Hz, 2H), 3.94(t, J=6.9Hz, 2H), 4.12(q, J=7.1Hz, 2H), 6.85(d, J=1.3Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 6.94(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96(d, J=1.3Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.66(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.45-1.64(m, 6H), 1.66-1.85(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.12-2.37(m, 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H), 3.55(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.82(t, J=6.9Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 5.50(s, 2H), 6.47(dd, J=7.7, 0.9Hz, 1H), 6.76(d, J=1.3Hz, 1H), 6.82(d, J=1.3Hz, 2H), 7.04(d, J=1.3Hz, 1H), 7.29-7.45(m, 2H), 8.03(dd, J=7.7, 1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.66(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.64(m, 6H), 1.66-1.87(m, 3H), 2.03(d, J=7.3Hz, 2H), 2.12-2.37(m, 11H), 2.44(t, J=6.9Hz, 2H), 3.62(s, 2H), 3.64(s, 2H), 3.79(t, J=6.9Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 5.06(s, 2H), 6.76-6.87(m, 2H), 6.92(d, J=1.3Hz, 1H), 6.99(d, J=1.3Hz, 1H), 7.06-7.19(m, 1H), 7.38(t, J=7.7Hz, 1H), 7.70-7.82(m, 1H), 7.89-8.02(m, 1H)。181
TLC:Rf 0.61(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.6Hz, 6H), 1.46-1.64(m, 6H), 1.66-1.86(m, 3H), 2.04(d, J=7.1Hz, 2H), 2.14-2.38(m, 11H), 2.45(t, J=6.9Hz, 2H), 3.59(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.79(t, J=7.0Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 5.10(s, 2H), 6.82(d, J=1.3Hz, 1H), 6.83(d, J=1.3Hz, 1H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 6.96-7.08(m, 3H), 7.97(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.63(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=80:20:2);
NMR(CDCl3):δ 0.88(d, J=6.4Hz, 6H), 1.47-1.65(m, 6H), 1.69-1.89(m, 3H), 2.04(d, J=7.1Hz, 2H), 2.17-2.38(m, 11H), 2.47(t, J=7.0Hz, 2H), 3.65(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.88(s, 3H), 3.93(t, J=7.0Hz, 2H), 5.14(s, 2H), 6.09(d, J=3.5Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.92-6.99(m, 3H), 7.05(d, J=3.5Hz, 1H)。
実施例4において、実施例3で合成した化合物の代わりに実施例47で合成した化合物を用いて実施例4と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.14(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=50:10:1);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.60-1.98(m, 7H), 1.98-2.10(m, 2H), 2.10(s, 3H), 2.32(d, J=6.6Hz, 2H), 2.50-2.68(m, 4H), 2.74(t, J=6.9Hz, 2H), 2.81(s, 2H), 3.00(t, J=6.9Hz, 2H), 3.60(s, 2H), 3.65(s, 2H), 4.03(t, J=6.9Hz, 2H), 4.59(s, 2H), 6.88(d, J=1.2Hz, 1H), 6.90(d, J=1.2Hz, 1H), 7.07(d, J=1.2Hz, 1H), 7.11(d, J=1.2Hz, 1H)。
実施例48において、実施例47で合成した化合物の代わりに実施例47(1)〜実施例47(9)で合成した相当する化合物を用いて、実施例48と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.38(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.94(d, J=6.6Hz, 6H), 1.56-1.80(m, 6H), 1.82-2.05(m, 5H), 2.11(s, 3H), 2.16(t, J=7.0Hz, 2H), 2.30(d, J=7.1Hz, 2H), 2.48-2.62(m, 6H), 2.64(s, 2H), 2.83(t, J=7.0Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.67(s, 2H), 3.91-4.11(m, 4H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.89(d, J=1.3Hz, 1H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=1.3Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.24(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.47-1.80(m, 10H), 1.80-2.00(m, 3H), 2.11-2.21(m, 5H), 2.26(d, J=7.3Hz, 2H), 2.37-2.46(m, 2H), 2.46-2.61(m, 6H), 2.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.55-3.68(m, 4H), 3.91(t, J=7.5Hz, 2H), 4.00(t, J=6.9Hz, 2H), 6.84-6.93(m, 2H), 7.09-7.19(m, 2H)。
TLC:Rf 0.20(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.77(m, 6H), 1.79-2.01(m, 3H), 2.13(s, 3H), 2.26(d, J=7.0Hz, 2H), 2.39-2.63(m, 10H), 2.73(t, J=7.0Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 3.66(s, 2H), 4.01(t, J=6.9Hz, 2H), 4.21(t, J=7.3Hz, 2H), 6.88(m, 2H), 7.11(d, J=1.3Hz, 1H), 7.18(d, J=1.5Hz, 1H)。
TLC:Rf 0.34(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.93(d, J=6.6Hz, 6H), 1.53-2.06(m, 9H), 2.08(s, 3H), 2.26(d, J=6.4Hz, 2H), 2.36-2.77(m, 8H), 2.78-3.00(m, 2H), 3.56(s, 2H), 3.60(s, 2H), 3.96(t, J=7.1Hz, 2H), 5.59(s, 2H), 6.60(dd, J=7.3, 1.7Hz, 1H), 6.84(d, J=1.5Hz, 1H), 6.96(d, J=1.5Hz, 1H), 7.09(d, J=1.5Hz, 1H), 7.15(d, J=1.5Hz, 1H), 7.18-7.35(m, 2H), 7.62-7.76(m, 1H)。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.96(d, J=6.6Hz, 6H), 1.51-1.75(m, 6H), 1.75-2.04(m, 3H), 2.18(s, 3H), 2.31(t, J=7.3Hz, 2H), 2.36-2.47(m, 4H), 2.51-2.81(m, 6H), 3.60(s, 2H), 3.63(s, 2H), 3.85(t, J=6.9Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.85(d, J=1.5Hz, 1H), 6.94(d, J=1.5Hz, 1H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.10(d, J=1.5Hz, 1H), 7.31(t, J=7.6Hz, 1H), 7.74-7.82(m, 1H), 7.82-7.91(m, 1H)。
TLC:Rf 0.31(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 1.00(d, J=6.6Hz, 6H), 1.57-1.86(m, 8H), 1.94-2.09(m, 1H), 2.18(s, 3H), 2.28(t, J=6.9Hz, 2H), 2.39(s, 2H), 2.53-2.69(m, 4H), 2.71-3.05(m, 4H), 3.59(s, 2H), 3.61(s, 2H), 3.77(t, J=7.0Hz, 2H), 5.17(s, 2H), 6.88(d, J=1.5Hz, 1H), 6.97(d, J=1.5Hz, 1H), 7.01-7.08(m, 3H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.90(d, J=8.4Hz, 2H)。
TLC:Rf 0.27(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=30:10:2);
NMR(CD3OD):δ 0.95(d, J=6.6Hz, 6H), 1.55-1.78(m, 6H), 1.81-2.00(m, 3H), 2.19(s, 3H), 2.27-2.85(m, 13H), 3.64(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.93(t, J=6.8Hz, 2H), 5.20(s, 2H), 6.26(d, J=3.2Hz, 1H), 6.84(d, J=3.2Hz, 1H), 6.87(d, J=1.3Hz, 1H), 6.91(d, J=1.3Hz, 1H), 7.10(d, J=1.3Hz, 1H), 7.17(d, J=1.3Hz, 1H)。
実施例4(1)(618 mg)とトリエチルアミン(0.80 mL)およびテトラヒドロフラン(5 mL)を0℃で撹拌し、イソブチル クロロホルマート(0.39 mL)を滴下した。反応溶液を2時間、0℃で撹拌した後、析出した塩をセライト(商品名)でろ過した。ろ液を0℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム(108 mg)を水に懸濁させて加えた。反応液を1時間、0℃で撹拌した後、1N水酸化ナトリウム水溶液で希釈後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムをろ別後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0→70:27:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(220 mg)を得た。
TLC:Rf 0.16(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR(CDCl3):δ 2.30(s, 3H), 2.83(s, 6H), 3.71(s, 2H), 3.83(s, 2H), 4.67(s, 2H), 5.27(s, 2H), 6.85(d, J=1.2Hz, 1H), 6.95(d, J=1.2Hz, 1H), 6.97(d, J=1.5Hz, 1H), 7.05(d, J=8.4Hz, 2H), 7.21(d, J=1.5Hz, 1H), 7.30(d, J=8.4Hz, 2H)。
実施例49で合成した化合物(215 mg)とトリエチルアミン(0.29 mL)のジメチルスルホキシド(3 mL)溶液に三酸化硫黄−ピリジン錯体(164 mg)を加えた。反応液を室温で1時間撹拌した。反応液に1N水酸化ナトリウム水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール:28%アンモニア水=1:0:0→70:27:3)で精製し、以下の物性値を有する標題化合物(1.21 g)を得た。
TLC:Rf 0.31(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR(CDCl3):δ 2.04(s, 3H), 2.82(s, 6H), 3.70(s, 2H), 3.82(s, 2H), 5.43(s, 2H), 6.85-7.80(m, 6H), 7.82(d, J=8.1Hz, 2H), 9.98(s, 1H)。
実施例11において、実施例10で合成した化合物の代わりに実施例50で合成した化合物を用いて実施例11と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.43(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:1);
NMR(CDCl3):δ 1.41-1.67(m, 15H), 2.31(s, 3H), 2.35(s, 2H), 2.57(t, J=6.7Hz, 2H), 2.83(s, 6H), 3.22-3.43(m, 4H), 3.54(s, 2H), 3.72(s, 2H), 3.84(s, 2H), 5.25(s, 2H), 6.86(d, J=1.3Hz, 1H), 6.95(d, J=1.3Hz, 1H), 6.97(d, J=1.3Hz, 1H), 7.00(d, J=7.7Hz, 2H), 7.22(d, J=1.3Hz, 1H), 7.24(d, J=7.7Hz, 2H)。
実施例6において、実施例5で合成した化合物の代わりに実施例51で合成した化合物を用いて、実施例6と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.56(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:20:4);
NMR(DMSO−D6):δ 1.36(t, J=5.4Hz, 4H), 1.51(t, J=6.9Hz, 2H), 2.06(s, 3H), 2.25(s, 2H), 2.37-2.47(m, 2H), 2.51-2.64(m, 4H), 3.46(s, 4H), 3.52(s, 2H), 5.15(s, 2H), 6.74-6.97(m, 3H), 7.02(d, J=7.8Hz, 2H), 7.13(d, J=1.5Hz, 1H), 7.20(d, J=7.8Hz, 2H), 11.63-12.25(m, 1H)。
実施例3において、実施例1で合成した化合物の代わりにイソブチルアルデヒドを,実施例2で合成した化合物の代わりに実施例52で合成した化合物を用いて、実施例3と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.50(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(DMSO−D6):δ 0.81(d, J=6.6Hz, 6H), 1.36-1.57(m, 6H), 1.63-1.76(m, 1H), 1.89-2.00(m, 2H), 2.06(s, 3H), 2.14-2.32(m, 6H), 2.36-2.47(m, 2H), 3.41-3.50(m, 4H), 3.52(s, 2H), 5.16(s, 2H), 6.80(d, J=1.2Hz, 1H), 6.82-6.98(m, 2H), 7.02(d, J=8.1Hz, 2H), 7.09-7.17(m, 1H), 7.21(d, J=8.1Hz, 2H), 11.09-12.56(m, 1H)。
実施例5において、実施例4で合成した化合物の代わりに実施例4(1)で合成した化合物を用いて、実施例5→実施例6→実施例24と同様の操作を行い、以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC:Rf 0.35(クロロホルム:メタノール:28%アンモニア水=80:10:1);
NMR(DMSO−D6):δ 0.72-0.94(m, 6H), 1.05-1.59(m, 8H), 1.60-1.84(m, 2H), 2.00-2.09(m, 3H), 2.09-2.46(m, 5H), 3.15(s, 2H), 3.33-3.58(m, 6H), 5.19-5.30(m, 2H), 6.61-6.90(m, 2H), 6.92-7.14(m, 3H), 7.14-7.24(m, 1H), 7.34-7.53(m, 2H), 11.64-12.08(m, 1H)。
実施例54において、実施例4(1)で合成した化合物の代わりに相当する化合物を用いて、実施例54と同様の操作を行い、以下の本発明化合物を得た。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88(t, J=7.2Hz, 6H), 1.20-1.58(m, 8H), 1.62-1.82(m, 2H), 2.14(m, 1H), 2.27(s, 3H), 2.32-2.57(m, 4H), 2.77(t, J=7.2Hz, 2H), 3.15(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.41(t, J=7.2Hz, 1H), 3.52(t, J=7.2Hz, 1H), 3.58-3.63(m, 4H), 4.36(t, J=7.2Hz, 2H), 6.96-7.10(m, 4H)。
TLC:Rf 0.30(ジクロロメタン:メタノール:28%アンモニア水=90:10:1);
NMR(CDCl3):δ 0.88-0.95(m, 6H), 1.20-1.58(m, 8H), 1.60-1.85(m, 2H), 2.10-2.58(m, 12H), 3.15(s, 1H), 3.32(s, 1H), 3.40(t, J=7.2Hz, 1H), 3.48-3.63(m, 5H), 4.10(t, J=7.2Hz, 2H), 6.93(m, 1H), 6.96-7.10(m, 3H)。
本発明化合物の有効性、例えば、本発明化合物がCXCR4拮抗作用を有すること、化合物の塩基性を軽減するような基、すなわち、水酸基、スルホ基またはカルボキシル基を含有する本発明化合物の毒性が低いこと(例えば、リン脂質症(ホスホリピードシス)のリスクが低いこと、塩基性を有する化合物特有の毒性リスクを高める要因である分布容積が小さいこと)、それらの化合物をプロドラッグ化した本発明化合物の最高血中濃度が高く、かつ生体内で変換されることは、以下の実験を行なうことによって証明された。
本発明の測定方法は、以下のように、本発明化合物を評価するために、測定精度の向上および/または測定感度の改良を加えたものである。以下に詳細な実験方法を示した。
先述したように、HIVがCD4陽性細胞上の受容体であるCXCR4に結合することを阻害する化合物のスクリーニングをするためには、HIVを用いたアッセイ系で行うことがより直接的な手法である。しかし、HIVを大量スクリーニングに使用することは、その取り扱いの難しさから実用的ではない。一方、T細胞指向性(X4)HIV−1とSDF−1が共にCXCR4に結合することから、HIV側とSDF−1側双方のCXCR4結合部位、並びにCXCR4側のSDF−1およびHIV結合部位には、何らかの共通する特徴があるものと予測し得る。従って、既存の抗AIDS薬(逆転写酵素阻害薬やプロテアーゼ阻害薬)と異なる作用機序であるHIVの細胞への吸着を阻害する化合物を発見するため、HIVの代わりにCXCR4の内因性リガンドであるSDF−1を用いたアッセイ系が利用可能である。
具体的には、SDF−1とCXCR4の結合を阻害する化合物をスクリーニングする系として、例えば、ヨードラベルしたSDF−1とCXCR4を発現していることが知られているヒトT細胞株との結合を測定する系が実施可能である。
実験例1:ヒトSDF−1のCEM細胞への結合に対する阻害実験
結合緩衝液中(HEPES、BSA含有)でヒトT細胞株CEM細胞に被験化合物と125I−SDF−1(PerkinElmer)を添加し4℃で60分間インキュベートした。反応させたCEM細胞をGF/B membrane filter plate(Packard)で急速ろ過して吸着させ、リン酸緩衝生理食塩水(phosphate buffered saline:以下、PBSと略す。)で3回洗浄した後、乾燥させMicroscint+20(Packard)を加えた。CEM細胞に結合した放射能量をTop Count(Packard)を用いて測定し、被験化合物の阻害率(%)を以下の計算式により算出した。
(1) リン脂質蓄積測定
MEM(minimum essential medium)培地で調製したチャイニーズハムスター肺由来株細胞(CHL/IU)細胞浮遊液(7×104cells/mL)を、96穴プレート(96ウェルクリアボトムプレート)に100μL/well必要数(1用量2ウェル)添加し約24時間培養した。培養後、96穴プレートの上清を除去し、25μMニトロベンゾキサゾールジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン(NBD-PE)を含むMEM培地(以下、NBD-PE培地と略する。)に溶解または懸濁させた各濃度の化合物を100μL/well加えて約48時間処理した。各化合物の処置濃度は5、50、100、200および400μMとした。陽性対照物質は塩酸アミオダロン(amiodarone hydrochloride)とし、その処置濃度は1.25、2.5、5、10および20μMとした。なお、化合物毎に無処置コントロール(MEM培地のみ)およびNBD-PEコントロール(NBD-PE培地にDMSOを100分の1量加えたもの)を各5ウェル設けて同様に培養した。培養終了後、PBS(-)100μL/wellで2回洗浄し、WST−1バックグランドコントロール用の空の2ウェルを含めた全ての処理ウェルにMEM培地100μLを加え約30分間培養した。各ウェルの蛍光強度をマイクロプレートリーダ(Molecular Devices社、SPECTRA max M2;励起波長485nm/蛍光波長535nm)を用いて測定した。
(2) 解析
各用量×2ウェルの平均値を用いて、NBD-PEコントロールに対するリン脂質増加率(%)を、下記計算式を用いて算出した。
リン脂質蓄積測定で測定した96穴プレートを、プレートリーダ(Molecular Devices社、SPECTRA max M2)で主波長450nm、補正波長690nmで測定しPre値を求めた。Pre測定した96穴プレートにPremix WST−1を5μL/wellずつ加えた。2〜4時間培養後、Pre測定と同様に測定しAft値を求めた。測定した各値からバックグランドコントロール値を引いた。Aft値からPre値を引いた値を使用し、細胞増殖率(%)は下記計算式を用いて算出した。
陽性対照であるアミオダロンの最大リン脂質蓄積増加率の、25%以上の値を示した試験用量を陽性と判定した。なお、細胞毒性試験において細胞増殖率が50%以下の用量はホスホリピドーシス誘導作用の有無の判定に使用しなかった。
その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、蛍光標識リン脂質アナログを用いたホスホリピドーシス検出系でホスホリピドーシス誘導作用が低いことが分かった。例えば、実施例22(3)、実施例22(4)、実施例25(1)、実施例41(6)、実施例43、実施例41(7)、および実施例43(1)で合成した化合物のリン脂質蓄積増加率は以下の表の通りであった。
(1) リポソーム調製
10mMの1,2−ジオレオイル−sn−グリセロ−3−リン酸 一ナトリウム塩(以下、DOPAと略す。)クロロホルム溶液をアスピレーターで乾固し、0.6mLのPBS/5%ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す。)を添加した。ボルテックスミキサーにて十分懸濁し、凍結融解を5回繰り返した。リポソーム調製器具(Avestin社)と2本のシリンジでリポソームを作成し、固定化直前にPBS/5%DMSOで0.5mMに希釈した。
(2) 測定化合物調製
10mMのDMSO溶液2μLに1×PBSを38μL添加し、さらに1×PBS/5%DMSOを360μL添加し、PBS/5%DMSO中終濃度50μMを調製し、測定した。
(3) 分析
以下の分析は全てBiacore S51(登録商標)システムを使用し、測定条件はBiacore S51 Control softで設定した。
測定温度を37℃に設定し、バッファーとしてPBS/5%DMSO(pH7.4)を用いた。センサーチップは、Series S Sensor Chip L1を使用した。センサー表面上の測定スポットのうち1つにDOPAを固定化し、中央のスポットはリファレンスとして用いた。10μL/分の流速で約3分間リポソームの固定化を行った。次に30μL/分の流速で化合物を添加し相互作用を測定した。測定条件を以下に記す。
アッセイバッファー:PBS/5%DMSO(pH7.4)、
測定温度:37℃、
センサーチップ:Series S Sensor Chip L1、
流速:リポソーム固定化時は10μL/分、化合物との相互作用測定時は30μL/分、
再生:20mMCHAPS(3−[(3−コラミドプロピル)−ジメチルアンモニオ]−1−プロパンスルホン酸塩)、イソプロピルアルコール/50mM水酸化ナトリウム水溶液=40/60(体積比)混合液(60秒)。
(4) データ処理
データ処理はBiacore S51 Evaluation Softを用い、Abdicheらの方法(Analytical biochemistry, 328, 233-243 (2004))によって行った。
リファレンスの値を差し引いた結合レスポンスの値(RU)について、サンプル溶液に含まれるDMSO濃度の微小誤差を補正した後、サンプル分子量で除算した。さらに、ここで得られた値はリポソームのキャプチャー量に比例するため、そのサイクル時のキャプチャー量で除算し、10の6乗をかけて補正値とした(補正値=1000000×RU(被験化合物)/分子量(被験化合物)RU(リポソーム))。
プロプラノロール、アミオダロン、デシプラミン、イミプラミン、およびプロカインをコントロールとして添加し、結合レスポンスの変動が約10〜15%以内であることを確認した。
(5) 判定
補正後の結合レスポンスの値が150以上であった化合物を陽性と判定した。
その結果、例えば、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された本発明化合物は、Biacore(登録商標)S51システムを用いた人工脂質膜結合評価系でホスホリピドーシス誘導作用が低いことがわかった。
例えば、実施例22(3)、実施例22(4)、実施例25(1)、実施例41(6)、実施例43、実施例41(7)、および実施例43(1)で合成した化合物の結合レスポンスの値(RU)は以下の表の通りであった。
血漿495μLを37℃で5分間プレインキュベーション後、評価する物質の調製液(10g/mLアセトニトリル溶液)を5μL添加し、37℃でインキュベーションを開始した(最終濃度100 ng/mL)。インキュベーション開始直後および30分に反応液を100μL採取し、アセトニトリル1mLと混合して反応停止させた。反応停止液を3000rpmで10分間遠心し、上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水/アセトニトリル(1/1)で再溶解しLC/MS/MS(API5000)にて分析した。カラムなどの測定条件は化合物に最適なものを選択した。
評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物等の本発明化合物である場合には、評価する化合物の残存量、およびその化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の生成量を算出した。
その結果、評価する化合物がプロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物は、血漿中でそのほとんどが変換されることがわかった。例えば、プロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する化合物である、実施例31、実施例31(1)、実施例40(12)、実施例40(13)、実施例42、実施例42(1)で合成した化合物が、それぞれ生体内において変換され、生成する化合物の生成量、すなわち実施例25(1)、実施例25(1)、実施例41(6)、実施例41(7)、実施例43、実施例43(1)で合成した化合物の生成量は、以下の表の通りであった。
評価する化合物を秤量し、60℃に加熱したウェルソルブ(商品名;セレステ株式会社製)に溶解し20mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で10倍希釈して、さらに生理食塩液にて2倍希釈して、静脈内投与液とした。評価する化合物を、60℃に加熱したウェルソルブに溶解し5mg/mLに調製した後、注射用蒸留水で希釈して1mg/mLとした。これを、5化合物を1組として等量ずつ混和し、1化合物当たり最終濃度0.2mg/mLとしたものを投与液とした。静脈内投与は、Crl:CD(SD)系ラット(雄性、日本チャールス・リバー株式会社)の尾静脈より、静脈内投与液(1mg/kg)を単回急速投与した(n=3)。経口投与は、Crl:CD(SD)系ラット(雄性、日本チャールス・リバー株式会社)に、経口投与液(1mg/kg)を、ゾンデを用いて強制的に胃内へ投与した(n=3)。投与は絶食下で行ない、水は自由に摂取させた。静脈内投与の場合は投与後5、15、30分、1、2、4、6、8および24時間後に、経口投与の場合は投与後15、30分および1時間後に頸静脈よりヘパリン加シリンジを用いて0.35mL採血した。得られた血液は氷冷し、12000rpmで3分間遠心後、血漿を分取した。静脈内投与の場合は、−80℃で保存した血漿試料は溶解し、血漿試料100μLに内部標準溶液100μLおよびアセトニトリル2mLを添加して撹拌し、2500rpmで10分間遠心した。
その際経口投与の場合は、血漿100μLを内部標準化合μLとの混和は血漿回収後直ちに行った。遠心処理後の上清を遠心濃縮機にて乾固した後物含有アセトニトリル100、残渣に67%ジメチルスルホキシド水溶液150μLを加えて再溶解し、その20μLを用いてLC/MS/MSによる分析を、以下の条件で行った。
[LC条件]
測定装置:Waters 2795(Waters社製)、
分析カラム:Unison UK-C18,3.0μm particle size,2.0mm × 30mm(インタクト社製)、
分析カラム温度:室温、
流速:200μL/分、
移動層:5mM IPC-PFAA-7水溶液/アセトニトリル(9/1→1/9)。
[MS/MS条件]
測定装置:Quattro micro API(Micromass社製)、
Scan type:MRM、
Polarity:Positive、
Ion Source:ESI。
モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。
一部の静脈内投与化合物については、以下の処理を行った。−80℃で保存した血漿試料を溶解し、血漿試料50μLに内部標準溶液50μLおよびアセトニトリル1mLを添加して撹拌し、3000rpmで10分間遠心した。上清を遠心濃縮機にて乾固した後、残渣を水/アセトニトリル(1/1)で再溶解し、以下に記す条件のLC/MS/MS分析に供した。
[LC条件]
測定装置: 1200シリーズシステム(アジレント テクノロジー社製)、
分析カラム:Asahipak ODP-50 2D, 2x150 mm(昭和電工社製)、
分析カラム温度:室温、
移動層:5mM IPC-PFFA-7水溶液/アセトニトリル(グラジエント)、
流速:200μL/分。
[MS/MS条件]
測定装置:API5000(Applied Biosystems社製)、
Scan type:MRM、
Polarity:Positive、
Ion Source:Turbo Spray。
モニターイオンは、各試料における最適なものを選択した。
各個体の血漿中化合物濃度推移はWinNonlin 4.0.1で解析し、定常状態分布容積(Vss)を算出した。経口投与の最高血中濃度(Cmax)に関しては、各時間における3個体の血漿中化合物濃度の平均値を求め、最も高い値を示した時点の平均値を最高血中濃度とした。
その結果、プロドラッグ化された水酸基、プロドラッグ化されたスルホ基、またはプロドラッグ化されたカルボキシル基を含有する本発明化合物の最高血中濃度Cmaxは、良好な値を示した。なお、評価する化合物が投与後に代謝されるプロドラッグである場合には、その化合物が生体内において、酵素や胃酸等による反応を受け、変換された化合物の最高血中濃度Cmaxを測定した。例えば、以下に示すような実施例22(4)をプロドラッグ化した化合物である実施例21(4)、実施例25(1)をプロドラッグ化した化合物である実施例24(1)、実施例43をプロドラッグ化した化合物である実施例42、実施例43(1)をプロドラッグ化した化合物である実施例42(1)を投与した場合、それらの化合物が生体内で変換された化合物、すなわちそれぞれ実施例22(4)、実施例25(1)、実施例43、実施例43(1)で合成した化合物の最高血中濃度を測定した。
製剤例1:
1−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−({1−[4−(8−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン(100g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤、20.0g)、ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤、10.0g)、微結晶セルロース(870g)を常法により混合した後打錠して、一錠中に20mgの活性成分を含有する錠剤10000錠を得た。
1−(1H−イミダゾール−2−イル)−N−({1−[4−(8−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル)ブチル]−1H−イミダゾール−2−イル}メチル)−N−メチルメタンアミン(100g)、マンニトール(2kg)、蒸留水(50L)を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、5mlずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、1アンプル中10mgの活性成分を含有するアンプル10000本を得た。
Claims (30)
- 一般式(I)
Gは
環J1は少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、環J2は(i)塩基性基を含有する基によって置換された、C3〜10の単環または二環式炭素環、(ii)塩基性基を含有する基によって置換された、炭素原子、酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子からなる3〜10員の単環または二環式複素環、または(iii)塩基性基を含有する基によって置換されていてもよく、少なくとも一つの窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい3〜10員の単環または二環式複素環を表わし、
環J1および環J2は置換可能な位置に1〜8個の置換基を有していてもよく、置換基が2つ以上ある場合、複数の置換基は同じでも異なっていてもよい。)
で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ。 - R3が、
である請求項1記載の化合物。 - Zが(1)保護基によって保護された水酸基、(2)保護基によって保護されたカルボキシル基、または(3)保護基によって保護されたスルホ基である請求項2記載の化合物。
- (1)保護基によって保護されていてもよい水酸基、(2)保護基によって保護されていてもよいカルボキシル基、または(3)保護基によって保護されていてもよいスルホ基がそれぞれ(1)プロドラッグ化された水酸基、(2)プロドラッグ化されたカルボキシル基、または(3)プロドラッグ化されたスルホ基である請求項2記載の化合物。
- A1が置換基を有していてもよい含窒素複素環である請求項1記載の化合物。
- 含窒素複素環が、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン、6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−シクロヘプタ[b]ピリジン、またはイミダゾ[1,2−a]ピリジン環である請求項5記載の化合物。
- 環A2が、置換基を有していてもよく、1〜3個の窒素原子を含有し、さらに酸素原子および/または酸化されていてもよい硫黄原子を含有していてもよい二価の3〜8員の単環複素環である請求項1記載の化合物。
- 3〜8員の単環複素環が5または6員の単環芳香族複素環である請求項7記載の化合物。
- E2がメチレン基である請求項1記載の化合物。
- G1が置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、pが1〜4の整数である請求項1記載の化合物。
- 一般式(I−1)
で示される請求項1記載の化合物。 - 一般式(I−1−1)
で示される請求項15記載の化合物。 - 保護基がC1〜4の脂肪族炭化水素基、またはモノ−またはジ−置換カルバモイル基で置換されたC1〜4の脂肪族炭化水素基である請求項16記載の化合物。
- 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタン酸、エチル [4−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]アセタート、[4−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、エチル [3−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]アセタート、[3−({[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}メチル)フェノキシ]酢酸、2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタノアート、または2−(ジエチルアミノ)−2−オキソエチル 4−{[(1−{3−[8−(1−エチルプロピル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカ−2−イル]プロピル}−1H−イミダゾール−2−イル)メチル](1H−イミダゾール−2−イルメチル)アミノ}ブタノアートである請求項16記載の化合物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
- CXCR4拮抗剤である請求項20記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患または癌疾患の予防および/または治療剤、再生医療用剤である請求項20記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患が、喘息、ヒト免疫不全ウイルス感染、後天性免疫不全症候群、癌、癌転移、関節リウマチ、関節炎、網膜症、黄斑変性、肺線維症、急性肺障害、虚血性疾患、全身エリテマトーデスまたは移植臓器拒絶反応であるか、または、再生医療用剤が移植医療用剤または造血幹細胞の末梢血への動員用剤である請求項22記載の医薬組成物。
- CXCR4介在性疾患が、ヒト免疫不全ウイルス感染である請求項22記載の医薬組成物。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、逆転写酵素阻害薬、プロテアーゼ阻害薬、CCR2拮抗薬、CCR3拮抗薬、CCR4拮抗薬、CCR5拮抗薬、CXCR4拮抗薬、HIVインテグラーゼ阻害薬、フュージョン阻害薬、CD4拮抗薬、HIVの表面抗原に対する抗体、HIVに対する短鎖干渉RNA、およびHIVに対するワクチンから選択される1種または2種以上を組み合わせてなる医薬。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、抗癌剤、代謝拮抗薬、抗生物質、有糸***阻害薬、白金錯体、植物由来抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍性ホルモン、免疫賦活薬、インターフェロン、T細胞活性化を行う生物製剤、血管新生阻害薬から選択される1種または2種以上を組み合わせてなる医薬。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物におけるCXCR4を拮抗する方法。
- 請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるCXCR4介在性疾患の予防および/または治療方法。
- CXCR4拮抗剤を製造するための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
- CXCR4介在性疾患の予防および/または治療剤を製造するための請求項1記載の一般式(I)で示される化合物、その塩、そのN−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
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