JP2004507464A - 血栓症治療に有効なラクタム系第Ｘａ因子阻害剤 - Google Patents
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Abstract
式：
【化１】
で示される化合物は第Ｘａ因子阻害剤である。これらの化合物は血栓症に関連する心臓血管の疾患の処置における抗凝固剤として有用である。
【化１】
で示される化合物は第Ｘａ因子阻害剤である。これらの化合物は血栓症に関連する心臓血管の疾患の処置における抗凝固剤として有用である。
Description
【０００１】
この出願は２０００年８月２日に出願された米国予備出願Ｎｏ．６０／２２２，４９８を優先権主張の基礎とし、ここに引用してそのすべてを明細書の記載とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は血栓症に関連する心臓血管の疾患の処置の抗凝固剤として有用である酵素第Ｘａ因子のラクタム系阻害剤に関する。
【０００３】
発明の簡単な記載
本発明によれば、酵素第Ｘａ因子の阻害剤であり、構造式Ｉ：
【化１４】
で示され、それらの医薬的に許容され得る塩、すべての立体異性体およびプロドラッグを含む新規なラクタム誘導体が提供され、
【０００４】
式中、ｎは１〜５の整数であり；
Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
【化１５】
から選ばれ；
【０００５】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルから選ばれ；
【０００６】
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
【化１６】
であり；
【０００７】
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
【化１７】
から選ばれ；
【０００８】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
【化１８】
から選ばれか、または、Ｒ９が水素であり、Ｒ８およびＲ１０は、それらが結合する隣接する炭素原子上にあり、シクロアルキルまたはフェニル環を形成しており；
【０００９】
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
【化１９】
であり；
【００１０】
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルから選ばれ；
【００１１】
ＲＣは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアリール、
【化２０】
であり；
【００１２】
および、式中、Ｒ３およびＲ４および／またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、すなわち、
【化２１】
、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ；
【００１３】
Ｒ３およびＹは、一緒になってヘテロアリール環を形成することができ；
【００１４】
Ｒ３またはＲ４またはＹは、Ｒ６とともに、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環であってもよい環を形成することができ；
【００１５】
Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環、ヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
【００１６】
および、ここで、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６の１つまたはそれ以上が、Ｈのとき、二重結合の異性体の可能性があり、それらも本発明に含まれる。
【００１７】
さらに、本発明によれば、血栓症に関連する心臓血管の疾患の予防または処置のための方法であって、式Ｉで示される化合物の第Ｘａ因子を阻害する治療的有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００１８】
発明の詳細な記載
下記の定義は具体的な例において特に限定しなければ、この明細書を通して用いられる用語に適用される。
【００１９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」は、直鎖および分枝状の両方の炭化水素をいい、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の１〜８個の炭素を含む。それらの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々のさらなる分枝状の異性体が含まれる。用語「低級アルキル」には、１〜４個の炭素を含む直鎖および分枝状の両方の炭化水素を含む。
【００２０】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルケニル」は、直鎖および分枝状の両方の炭化水素であって、１またはそれ以上、好ましくは１または２個の二重結合を有し、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素であり、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素のものを含む。それらの例には、
【化２２】
が含まれる。
【００２１】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキニル」は、１またはそれ以上、好ましくは１または２個の三重結合を有し、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素であり、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素のものを含む。それらの例には、
【化２３】
が含まれる。
【００２２】
用語「置換アルキニル」、「置換低級アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキソ、ヒドロキシ、−Ｎ３、ニトロ、シアノ、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、カルボキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリールカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−ＮＨ−、アルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリールスルフィニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロへテロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフォニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−スルフィニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−スルホニル、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−、アリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヒドロキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
【化２４】
から選ばれる、１、２、または３個の置換基を有する上記のような基をいう。
【００２３】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００２４】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和のまたは部分的に不飽和（１または２個の二重結合および／または１〜２個の三重結合を含有）の１〜３環を含む環状炭化水素基を含み、単環のアルキル、二環のアルキル、および三環のアルキルであり、環を形成する総炭素数が３〜２０個、好ましくは環を形成する炭素が４〜１２個である。また、「シクロアルキル」の定義に含まれるものとして、アリール、シクロヘテロアルキルまたハヘテロアリール環と縮合した上記の環、および５〜２０個の炭素を含む架橋多環、好ましくは６〜１２個の炭素であって、１または２個の架橋を含む環がある。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロへキセニル、
【化２５】
シクロペンテニル、シクロへキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタジエニル、シクロペンチニル、シクロへキシニル、シクロヘプチニル、シクロオクチニル、などが含まれる。また、「シクロアルキル」の定義には、アルキル、置換アルキル、ハロ、ヒドロキシ、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、アルコキシカルボニル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールおよびシクロヘテロアルキルから選ばれる１、２または３個の置換基を有する上記の基が含まれる。
【００２５】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、およびシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環と縮合した上記の環をいう。その例には、
【化２６】
が含まれる。
【００２６】
用語「アリール」はまた、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換アルキル、置換アルケニル、アルキルカルボニル、（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、アルキル−ＳＯ２−、（置換アルキル）−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（置換アルキル） −ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、アリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−Ｏ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｏ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｏ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、
【化２７】
ＨＯ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ＨＯ−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、ホルミル、ＨＣ（Ｏ）−ＮＨ−、アリールアルコキシカルボニル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＳＯ２−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−ＳＯ２−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、および（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、およびペンタフルオロフェニルから選ばれる１、２または３個の置換基を有するフェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチルのような環状基が含まれる。フェニルおよび置換フェニルが好ましいアリール基である。
【００２７】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は、炭素原子または利用可能な窒素原子を介して結合されている、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子を含む、３−、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分的に不飽和な環をいう。また、シクロヘテロアルキルの定義には、シクロアルキルまたはアリール環に縮合している上記の環およびスピロシクロヘテロアルキル環なども含まれる。シクロヘテロアルキル環の１、２または３個の利用可能な炭素または窒素原子は、アルキル、置換アルキル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、アリール、シクロアルキル、ケト、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−ＮＨ−、アルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アリールアルコキシカルボニル−ＮＨ−アリールアルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アルキルカルボニル−ＮＨ−、アルキルカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アルキルスルホニル、ＨＯ−Ｎ＝、アルコキシ−Ｎ＝、（Ｏ）ＣＨ−、または（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環内の利用可能な窒素または硫黄原子は酸化され得る。シクロヘテロアルキル環の例には、
【化２８】
などが含まれる。結合点によっては、上記の環の窒素に水素がない場合がある。
【００２８】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも１個の炭素原子と４個以下のヘテロ原子を含むことを条件として、１〜４個の窒素原子および／または１または２個の酸素または硫黄原子を含む５−、６−または７−員の芳香族環をいう。ヘテロアリール環は利用可能な炭素および窒素原子によって結合されている。ヘテロアリール環の定義内には、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたは別のヘテロアリール環と縮合している上記の環も含まれる。ヘテロアリール環中の１、２、または３個の利用可能な炭素または窒素原子は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ケト、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、グアニジニルカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−またはヘテロアリール−ＳＯ２で置換され得る。また、ヘテロアリール環内の利用可能な窒素または硫黄原子は酸化され得る。ヘテロアリール環の例には、
【化２９】
【化３０】
が含まれる。また、結合点によっては、上記の環の窒素に水素がない場合がある。
【００２９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素に結合した上記定義の「アルキル」基を含む。同様に、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、硫黄に結合した上記定義の「アルキル」基を含む。
【００３０】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる。
【００３１】
式Ｉで示される化合物は、塩、特に医薬的に許容され得る塩として製造することができる。もし、式Ｉで示される化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基の中心をもっている場合、それらは付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの無機の強酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロ水素酸とともに、非置換または、例えばハロゲンによって置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの有機の強カルボン酸、例えば酢酸とともに、飽和また不飽和のジカルボン酸、例えば、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸、フタール酸またはテレフタール酸とともに、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸またはくえん酸とともに、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）とともに、安息香酸、または、非置換または、例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機のスルホン酸、例えば、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸とともに形成される。もし式Ｉの化合物がさらに塩基の中心を有するならば、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチル−、プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらに対応する分子内塩も形成され得る。医薬的用途に不適切であっても、例えば、遊離の化合物Ｉまたはそれらの医薬的に許容され得る塩の分離または精製のために用い得る塩もまた含まれる。
【００３２】
式Ｉで示される化合物の好ましい塩に、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物であれ、純粋または実質的に純粋形態のいずれであれ含まれる。本発明の化合物はＲ置換基のいずれかを含む炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができる。従って、式Ｉで示される化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で存在し得る。製造工程では出発物質としてラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーを用いることができる。鏡像異性体またはジアステレオマー体が生成した場合はそれらは、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって分離することができる。
【００３４】
本発明は、酸のアルキルエステルまたはラクタム誘導体の公知のプロドラッグなどの式Ｉで示される化合物のプロドラッグ形態を含むと理解されるべきである。
【００３５】
本発明の化合物は、例えば、遊離または水和物の形態であってもよく、また下記の記載によって例示される方法によって得られる。
【００３６】
式Ｉで示される化合物は、下記の反応式に記載された例示的な方法によって製造することができる。これらの反応のための例示される試薬および方法は以下および実施例に記載されている。
【００３７】
１つの方法において、ラクタムＩＩは、保護の後置換（ＩＩａ経由）または置換後保護（ＩＩＩａ経由）によってＩＶに変換される。ＣＢＺ保護基またはトリフルオロアセチル基は、例えばＢＯＣ−基の代わりに用いることができる。
【化３１】
【００３８】
ついで、化合物ＩＶはハライドＶＩによるアルキル化によって化合物Ｖに変換される。ついで、ＴＦＡで処理して化合物Ｖから保護基を除去しＶＩＩを得る。
【化３２】
【００３９】
ついで、ＶＩＩ型の化合物を下記の反応式に示すように目的化合物に変換する。１つの方法では、イソチオシアネートＶＩＩＩをナトリウムシアナミドを用いて化合物ＩＸに変換する。ついで、塩ＩＸを、ＤＭＦ中１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミト（ＷＳＣ、すなわちＥＤＣＩ）を用いて化合物ＶＩＩとカップリングさせて目的物を得る。
【化３３】
【００４０】
別の方法において、アミンＸは、ＸＩＩまたはＸＩＩＩとの反応によって、中間体ＸＩに変換される。ついで、中間体ＸＩはエタノール、酢酸エチル、ＤＭＦなど中での反応によって目的化合物ＩＡに変換される。ＸＩがＭｅＳ基を含む場合は水銀塩（酢酸水銀など）を反応を早めるために用いることができる。
【化３４】
【００４１】
別の経路では、化合物ＶＩＩは、ＸＩＩまたはＸＩＩＩとの反応によってＸＩＶを生成することができる。化合物ＸＩＶは、ついでアセトニトリルまたはエタノールまたはＤＭＦなどの溶媒中アミンとの反応によってＩＡに変換される。
【化３５】
【００４２】
本発明のＩＢまたはＩＣ型の化合物は、ＸＶ型のチオウレアから製造することができる。反応は、エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミト塩酸塩（ＷＳＣ、ＥＤＣＩ）などのカップリング剤の存在下で行われる。別法として、反応は水銀塩（塩化水銀、酢酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀、酸化水銀など）または銀、カドミウムなどの他の金属の塩の存在下で行うことができる。
【化３６】
【００４３】
別法として、ＩＢまたはＩＣなどの化合物は、ＸＶＩ型のチオウレアから同様の方法で得ることができる。
【化３７】
【００４４】
ＸＶ型およびＸＶＩ型のチオウレアは文献に記載の方法で製造することができる。例えば、イソチオシアネートを不活性溶媒（ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦなど）中、所望によりトリエチルアミン、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−トリス（ピロリジノ）ホスホラン、ヒューニッヒの塩基などの塩基の存在下、窒素−含有化合物と反応させることができる。
【００４５】
別法として、多段階法を用いてＩＤ型の化合物（Ｙ＝Ｒａ−Ｃ（О）の場合）を製造してもよい。
【化３８】
【００４６】
さらに、ＸＶＩＩなどの試薬は上記と同様にＩＢおよびＩＣ型の化合物の合成に用いることができる。
【化３９】
【００４７】
他の目的化合物はまた、ＩＶ型の化合物を上記と同様にＸＶＩＩＩ型のエステルに変換することによって製造することができる。これらのエステルを同様の方法で処理してＸＩＸを得る。エステルＸＶＩＩから酸ＸＶＩＩＩへの変換は、例えば、もしＲ１１がベンジルのときは水素化によって、もしＲ１１がメチル、エチルまたはベンジルのときは加水分解によって行うことができる。ＸＩＸのカップリングおよび環化によってＸＸが得られ、これは上記と同様にＩＢまたはＩＣに変形させることができる。
【化４０】
【００４８】
Ｉ型の別の部類の化合物は上記と同様にして製造される中間体を用いて環状付加化学によって製造することができる。
【化４１】
【００４９】
本発明の好ましい化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉ（式中、ｎが、１〜４の整数であり；
【００５０】
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｙは、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
【化４２】
であり；
【００５１】
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ水素であり；
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒａまたはヘテロアリールであり；および
キラルの中心における立体配置は、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である）で示される化合物である。
【００５２】
下記の式Ｉで示される下記の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩がより好ましい：
ｎが、３または４、特に、３であり；
Ｒ３は、アリールであり；特に、置換ベンゾフラニル環であり；
【００５３】
Ｙは、シアノ、または
【化４３】
であり；
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、アリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
【００５４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ水素であり；
Ｒ３０は、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（О）−ヘテロアリール、−Ｃ（О）アリール、非置換または置換イソキサゾリン−５−イルまたは非置換または置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、および
キラルの中心における立体配置が、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である。
【００５５】
式Ｉで示される下記の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩が最も好ましい：
【化４４】
【化４５】
【化４６】
【００５６】
上記式中、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、Ｐｈはフェニルを表す。
【００５７】
本発明の化合物の製造に用いられる他の方法は当業者に公知であって、それ以上は記載されていない。
【００５８】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子として知られている活性化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤であり、従って、血液の流動性を維持するのに有効である。さらに、本発明の化合物は第Ｘａ因子−関連疾患の治療または予防に有効である。この明細書で用いられる場合の用語「第Ｘａ因子−関連疾患」とは、第Ｘａ因子阻害剤の投与によって、抑制、一部緩解または治療され得る疾患をいう。すなわち、本発明の化合物は、下記：血栓性または血栓塞栓性症状；急性冠状動脈症候群（例えば、冠状動脈疾患、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定性急性扁桃炎および非−Ｑ波 ＭＩ）；血栓塞栓性発作（例えば、心房細動または心室壁在血栓（低駆出率）に起因するもの）；静脈血栓（深部静脈血栓を含む）；動脈血栓；脳血栓；肺塞栓症；脳塞栓症；末梢閉塞性血管疾患（例えば、末梢血管疾患、間欠性跛行、重症下肢虚血、切断の予防、ＭＩ、発作または死亡などの心臓血管病の罹患の抑制）；外科手術による血栓塞栓、介入性心臓病または作動不能；薬物投与による血栓塞栓（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充療法およびヘパリン）；アテローム性動脈硬化症による血栓および組織虚欠につながるアテローム性動脈硬化プラーク破裂；アテローム性動脈硬化プラーク形成の抑制；移植アテローム性動脈硬化症；胎児喪失を含む妊娠の血栓塞栓性合併症； 血栓形成傾向による血栓塞栓（例えば、第Ｖ因子ライデン、およびホモシスチン尿症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅｎｉｍｉａ））；プロトロンビン原因および／または癌合併症； 人工的表面（例えば、ステント、血液酸素添加器、シャント、血管接続部、血管移植、人工バルブなど）上の血栓；凝固障害（例えば、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ））；凝固症候群；血管再形成アテローム性動脈硬化症、再狭窄および全身性感染症； 腫瘍転移および着床の抑制；網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症、感染症、虚血（例えば、血管閉塞、脳梗塞発作および関連脳血管疾患に起因するもの）；カサバッハ−メリット症候群；心房細動；心室拡大（拡張型心筋症および心不全を含む）；再狭窄（例えば、内因性または外因性のいずれかによる動脈損傷後の）を含む種々の第Ｘａ−関連疾患の治療または予防に有効である。
【００５９】
本発明の化合物はさらに診断用試剤または補助剤として有用である。例えば、分析および生理学的テストに必要な、液相での全血および血液分画の維持に有用である。さらに、本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む血管手術にともなう血管開存を維持するのに有用である。本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む介入性心臓病学および血管手術にともなう血管開存を維持するのに有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、相互にまたは他の第Ｘａ因子阻害剤と組合せて使用することができる。さらに、下記：抗−不整脈薬；抗−高血圧薬；血小板凝集阻害剤、抗−血栓および／または抗−血栓溶解薬；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型）；強心配糖体；利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療；抗−糖尿病薬；抗−うつ薬；抗−炎症薬（ステロイド性および非−ステロイド性）；抗−骨粗鬆症薬；ホルモン補充療法剤；経口避妊薬；抗−凝固薬；抗−肥満薬；抗−不安薬；抗−増殖性薬；抗癌剤；抗−潰瘍および胃食道逆流疾患薬；成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質；甲状腺様物質（甲状腺受容体拮抗剤を含む）；抗−感染薬；抗−ウイルス薬；抗菌薬；および抗−真菌薬を含む種々の他の治療薬の１つまたはそれ以上と組合せて用いることができる。
【００６１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不整脈薬の例には、下記：Ｉ種薬（例えば、プロパフェノン）；ＩＩ種薬（例えば、カルバジオールおよびプロプノロール）；ＩＩＩ種薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドンおよびイブチリド）；ＩＶ種薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）； Ｋ＋チャネル開口固定薬、例えば、ＩＡｃｈ阻害剤およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、米国出願 Ｎｏ． ０９／７２９，７３１（２０００年１２月５日出願）、ＷＯ０１／４０２３１に記載の化合物などの化合物）が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−高血圧薬の例には、下記：アルファアドレナリン遮断剤；ベータアドレナリン遮断剤； カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）； 利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体拮抗剤（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許 Ｎｏ． ５，６１２，３５９およびＮｏ． ６，０４３，２６５に記載の化合物）；ＥＴ／Ａ ＩＩ複合拮抗剤（例えば、ＷＯ ００／０１３８９に記載の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ複合阻害剤）（例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート）；および硝酸塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な血小板凝集阻害剤の例としては、下記：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブシキシマブ、ロキシフィバン、エプチフィバチド、チロフィバン）；Ｐ２Ｙ１２拮抗剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）；トロンボキサン受容体拮抗剤（例えば、イフェトロバン）；アスピリン； およびアスピリンとまたはアスピリン無しのＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−血栓薬および／または 抗−血栓溶解薬の例には、下記：組織プラスミノーゲン活性剤（天然または組換え）、テネクテプラース（ＴＮＫ）およびラノテプラース（ｎＰＡ）；第ＶＩＩａ因子阻害剤；第Ｘａ因子阻害剤；トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）；ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性剤阻害剤の不活性化剤）；アルファ２−抗プラスミン阻害剤；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ；およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なカルシウムチャンネル遮断薬 （Ｌ−型またはＴ−型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な利尿薬の例としては、下記： クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンを挙げることができる。
【００６８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗剤の例には、スプリオノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、下記：ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）；およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）を挙げることができる。
【００７０】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療剤の例としては、下記：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ． イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ． ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレン合成阻害剤；フィブラート；胆汁酸セスケストラント（例えば、ケストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−糖尿病薬の例としては、下記：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インシュリン（インシュリン分泌促進物質またはインシュリン安定剤を含む）；メグリニチド（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリド併用剤（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ複合作用薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ａＰ２）、例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を挙げることができる。
【００７２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−うつ薬の例としては、
ネファゾドンおよびセルトラリンを挙げることができる。
【００７３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−炎症薬の例としては、下記：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ （ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを挙げることができる。
【００７４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−骨粗鬆症薬の例には、アレンドロナートおよびラロキシフェンが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホルモン補充療法薬の例には、エストロゲン（例えば、複合エストロゲン）およびエストラジオールが含まれる。
【００７６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−凝固薬の例には、ヘパリン（例えば、未分画および低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリンおよびダルテパリン）が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−肥満薬の例には、オルリスタートおよびａＰ２阻害剤（例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの）が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモアートが含まれる。
【００７９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−増殖性薬の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６およびアドリアマイシンが含まれる。
【００８０】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−腫瘍薬の例には、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【００８１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬の例には、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールが含まれる。
【００８２】
上記の種々の他の治療薬は式Ｉで示される化合物と同じ投与形態でまたは異なる投与形態で、当業者に一般にまたはＰＤＲに公知の投与量および処方箋に従って用いることができる。
【００８３】
本発明化合物は、うまくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止および／または再潅流への時間を縮小するために、上記薬物の１種以上と共に相乗的に作用し得る。また本発明化合物は、使用する血栓溶解剤の量を下げることができ、従って、潜在的な出血の副作用を最低限にし得る。
【００８４】
また本発明化合物は、他のセリンプロテアーゼ、たとえばトロンビン、第ＶＩＩａ因子、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性剤（ウロキナーゼ）、トリプターゼおよび／またはトリプシンを阻害することができる。この結果、これらの化合物はさらに、癌治療の脈管形成阻害剤として、特に慢性ぜん息の処置や、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬および結膜炎の治療または予防、および膵炎の治療または予防における抗炎症剤として使用することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、上述の疾病にかかることが知られている各種の哺乳動物種、例えば、ヒト、ネコ、イヌなどに対して、経口または非経口、たとえば皮下もしくは静脈内投与、並びに経鼻、直腸または舌下に、処方箋に従って、１日１回または２〜４回の分割投与量にて、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ）の投与量の範囲の有効量を投与することができる。
【００８６】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物として、または他の種類の送達手段、例えば、経皮資材、イオン導入資材、直腸坐剤、吸入装置等に利用することができる。組成物または送達手段は、投与単位当り約５〜５００ｍｇの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される化合物の１種または混合物を含む。これらの化合物は、生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、通常の方法で配合することができる。
【００８７】
下記の実施例は本発明の好ましい具体例を示すものである。
一般的な実験情報および定義：
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェート
ＥＤＣＩおよびＷＳＣ：１−［３−（シメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００８８】
ＨＰＬＣ条件：
方法１：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて２ｍｉｎ維持。
【００８９】
方法２：Ｐｈｅｎｏｍ−Ｌｕｎａ（ＯＤＳ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍカラムを用いて方法１と同じ、勾配溶出後１ｍｉｎ維持。
【００９０】
方法３：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｉ．Ｄ． Ｓ−３、１２０Ａ；流速−２．５ｍＬ／ｍｉｎ；２１７ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝９０：１０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ８ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて３ｍｉｎ維持。
【００９１】
方法４：カラム−Ｐｈｅｎｏｍ−Ｌｕｎａ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ−５；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝９０：１０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９２】
ＬＣＭＳ条件：
方法１：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９３】
方法２：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３ｍｍ；流速−５ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ２ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９４】
実施例１
【化４７】
Ａ項：
【化４８】
テトラヒドロフラン（４ ｍＬ）中リチウム・ヘキサメチルジシラジド（１Ｍ ＴＨＦ中 ８ ｍＬ， ８ ｍｍｏｌ）を１０ｍｉｎかけて、テトラヒドロフラン（６８ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］ カルバメ−ト（０．９２ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にアルゴン雰囲気下添加した。混合物を周囲温度にて３０ｍｉｎ攪拌し、ついで、テトラヒドロフラン（１２ ｍＬ）中２−ブロモ−ｌ−（３−チエニル）エタノン（１．２４ ｇ， ６．０ ｍｍｏｌ）を３ｍｉｎかけて添加した。周囲温度にて１．５ｈ攪拌後、反応を５％ 硫酸水素カリウムで終了させ、酢酸エチルの入った分液ロ−トに移した。混合物を酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物２．１ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５ ｍｍ直径のカラム， ２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）により、Ａ項の化合物を得た（０．４４ ｇ， ３１％）。
【００９５】
Ｂ項：
【化４９】
トリフルオロ酢酸（１．４ ｇ， ０．９４ ｍＬ， １２ ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（８ ｍＬ）中Ａ項の化合物（０．４４ ｇ， １．２ ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。周囲温度にて２ｈ攪拌後、反応物を真空にて蒸発させた。残渣を連続してジクロロメタン（２ ｘ ５０ ｍＬ）、メタノール（５０ ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ ｍＬ）に溶解させ、ついで蒸発させた。残渣をメタノールに取り、ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ×２（水素型、９ ｇ、メタノール、水、５０％メタノール／水の各２０ｍｌで予め洗滌）のクロマトグラフィーにかけた。カラムをメタノール（２５ ｍＬ）で洗滌し、ついで、化合物をメタノール中２Ｎアンモニアで溶出させ、暗赤色の生成物を得た。この残渣をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、１０％ メタノール／ジクロロメタン）にかけ、Ｂ項の化合物（０．２４ ｇ， ７６％）を黄色油状物質として得た。
【００９６】
Ｃ項：
【化５０】
ＤＭＦ（０．３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（０．２２ ｍｍｏｌ）に、ジフェニル シアノカルボンイミデート（０．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃にて３０ｍｉｎ加熱した。Ｂ項の化合物（６２ ｍｇ， ０． ２４ ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃にて１日攪拌した。反応混合物を全部フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム， ２ ％ メタノール／ジクロロメタン）にかけ、標題化合物を得た（６５ ｍｇ， ６６％収率）：
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＰＬＣ（方法 １） ｔＲ ４．０ｍｉｎ．
【００９７】
実施例２
実施例１に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表１】
【００９８】
実施例３
【化５１】
Ａ項：
【化５２】
ジメチルホルムアミド中（５ ｍＬ）１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメ−ト（０．３５ ｇ， １．５ ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと３０ｍｉｎかけてジメチルホルムアミド（２５ ｍＬ）中水素化ナトリウム（８０％油中分散液、９０ ｍｇ， ３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、周囲温度にてアルゴン雰囲気下攪拌しながら添加した。周囲温度にて３０ｍｉｎ攪拌後、ジメチルホルムアミド（５ ｍＬ）中（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．４５ ｍＬ， ３．５ ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。周囲温度にて３．５ｈ攪拌後、反応を５％硫酸水素カリウムで終了させ、酢酸エチルとともに分液ロ−トに移した。酢酸エチルで抽出し、水および１０％塩化リチウム水溶液で洗滌し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、粗生成物０．６ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５ ｍｍ直径のカラム、２０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ａ項の化合物を得た（０．３８ ｇ， ７３％）。
【００９９】
Ｂ項： Ａ項の化合物から、標題化合物を実施例１に記載の方法を用いて製造した：
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４４４ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．５ ｍｉｎ
【０１００】
実施例４
実施例２に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表２】
【０１０１】
実施例５
【化５３】
Ａ項：
【化５４】
水素化ナトリウム（０．１５ ｇ， ５．０ ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ ｍＬ）を入れた５０ｍｌ丸底フラスコに、１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメ−ト（０．５７ｇ， ２．５ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を窒素雰囲気下室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ＤＭＦ（２ ｍＬ）中２−ブロモ−ｌ− （３−フラニル）エタノン（０．９ｇ ５， ５．０ ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を室温にてさらに１時間攪拌した。ついで、混合物を真空にて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、Ａ項の化合物を得た（０．１９ ｇ， ２２％収率）。
【０１０２】
Ｂ項：
【化５５】
Ａ項の化合物（０．２３ｇ， １．０ ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（２ ｍＬ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０ ｍＬ， ７．０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１６ｈ攪拌し、ついで濃縮した。残渣をメタノールにとり、ＢＩＯＲＡＤ ＡＧ−５０Ｗ×２（水素型、水およびメタノールで予め洗滌）のクロマトグラフィーにかけた。カラムをメタノールで洗滌し、ついで、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出させ、Ｂ項の化合物を得た（０．１１ ｇ， ６７％収率）。
【０１０３】
Ｃ項：
【化５６】
ＤＭＦ（０． ３５ ｍＬ）中２−メチル−５−ベンゾフランアミン（０．２２ ｍｍｏｌ）に、ジフェニルシアノカルボンイミデート（０．２２ ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃にて３０ｍｉｎ加熱した。ＤＭＦ（１ ｍＬ）に溶解させたＢ項の化合物（４９ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５５℃にて２４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍＬ）で希釈した。有機層を食塩水で洗滌し（２ ｘ ３０ ｍＬ）、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ ヘキサン／酢酸エチル）にかけ、標題化合物を白色固体として得た（４２ ｍｇ， ４８％）：
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．６ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
実施例６
【化５７】
実施例５に記載の方法を用いて、標題化合物を製造した：
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ４．０ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】
実施例７
【化５８】
実施例６の化合物（５１０ ｍｇ， １．０７ ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ ｍＬ）に溶解させ、２．５Ｍ ＬｉＯＨ水溶液８．６ｍｌを添加した。反応混合物を室温にて２４時間攪拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮し、残渣を塩化メチレンに溶解した。有機混合物を水（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出した。一緒にした水層を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ４にした。ついで、得られた水性混合物を酢酸エチル（２ ｘ ２５ ｍＬ）で抽出した。一緒にした酢酸エチル抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（４９０ ｍｇ， １００％）：
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．８ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】
実施例８
【化５９】
実施例７の化合物（４６ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）を、ＸＸ ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ついで、ＴＦＦＨ（２６ ｍｇ， ０．１０ ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２０ ｍＬ， ０．１４ ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて３０ｍｉｎ攪拌した。ついで、ＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（０．０６０ ｍＬ， ０．１２ ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに室温にて２時間攪拌を継続した。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍＬ）で希釈した。有機溶液を食塩水で洗滌し（２ ｘ ２０ ｍＬ）、濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ−１８カラム；溶媒Ａ−９０：１０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ−１０：９０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％ＴＦＡ）にかけ、標題化合物を得た（ＸＸＸ ｍｇ， ＸＸＸ％）：
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．６ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
実施例９−１１
実施例８に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表３】
【０１０８】
実施例１２
【化６０】
Ａ項：
【化６１】
ジクロロメタン（１．５ ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．４０ ｍＬ）中（３Ｓ）−３−［［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］アミノ］ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−１−酢酸（０．１０ ｇ， ０．３５ ｍｍｏｌ）、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１７０ ｍｇ， ０．５８ ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４９ ｍｇ， ０．３６ ｍｍｏｌ）の溶液を、周囲温度にて３０ｍｉｎ攪拌した。ジクロロメタン（０．５ ｍＬ）中Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（４８ ｇｍ， ０．３５ ｍｍｏｌ）を添加した。周囲温度にて１．５ｈ攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび０．１Ｎ塩酸とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮し、粗生成物０．１４ｇを得た。
【０１０９】
ついで、この残渣をテトラヒドロフラン（２．５ ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０． ２５ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃にて３０ｈ攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび０．１Ｎ塩酸とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮し、粗生成物０．１４ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ａ項の化合物を得た（１００ ｍｇ， ７６％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．９ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル、方法１） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．８０ ｍｉｎ
【０１１０】
Ｂ項：
【化６２】
ジクロロメタン（０．８０ ｍＬ）中Ａ項の化合物（１００ ｍｇ， ０．２７ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４０ ｍＬ）を、周囲温度にて攪拌した。１ｈ後、反応物を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ ｘ）、メタノールおよびジクロロメタンとともに共蒸留させ、粗生成物を得た（１２０ ｍｇ）。この残渣をメタノールにとり、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２（２００−４００メッシュ、３．０ ｇ， メタノール、水および１／１ メタノール／水の各８ ｍＬで予洗）のカラムに添加した。カラムをメタノール（８ ｍＬ）で洗滌し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出させ、Ｂ項の化合物を得た（５８ ｍｇ， ７６％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．３ ｍｉｎ．
【０１１１】
Ｃ項：
【化６３】
トリエチルアミン（０．０８８ ｍＬ， ０．６３ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０． ６４ ｍＬ）中Ｂ項の化合物 （５７ ｍｇ， ０．２０ ｍｍｏｌ）、１（７１ ｍｇ， ０．１８ ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４５ ｍｇ， ０．２３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。反応物を周囲温度にて一夜攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび水とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、３％ メタノール／ジクロロメタン）にかけ、標題化合物を得た（１１０ ｍｇ， ９９％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．３１ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】
実施例１３−１７
実施例１２に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表４】
【表５】
【０１１３】
実施例１８
【化６４】
Ａ項：
【化６５】
テトラヒドロフラン（８ ｍＬ）中リチウム・ヘキサメチルジシラジド（１．０ ＮＴＨＦ中、８．０ ｍＬ， ８．０ ｍｍｏｌ）を２５ｍｉｎかけて、ゆっくりとテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメ−ト（０．９２ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下添加した。周囲温度にて３０ｍｉｎ攪拌後、テトラヒドロフラン（４ ｍＬ）中プロパルギルブロミド（８０重量％トルエン中、４６０ ｍｇ， ０．４４ ｍＬ， ３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。一夜攪拌後、反応物を酢酸エチルおよび５％ 硫酸水素カリウムとともに分液ロ−トに移した。混合物を酢酸エチル（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物１．５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム， ５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ａ項の化合物を得た（０．８５ ｇ， ８０％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．３ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル、方法 １） ｍ／ｚ ２６７ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．１ ｍｉｎ
【０１１４】
Ｂ項：
【化６６】
ジクロロメタン（２．０ ｍＬ）中Ｎ−クロロスクシンイミド（７２ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）、ベンズアルドキシム（６５ ｍｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２７ ｍＬ）の溶液を１時間還流させた。反応物を周囲温度まで冷却後、ジクロロメタン（０．５ ｍＬ）中Ａ項の化合物（０．１５ ｇ， ０．５４ ｍｍｏｌ）、ついで、ジクロロメタン（０．２５ ｍＬ）中トリエチルアミン（０．５４ ｍＬ）を添加した。さらに、１時間還流後、反応物をジクロロメタンとともに分液ロ−トに移し、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を留去後粗生成物０．２５ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、２０〜５０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｂ項の化合物を得た（５８ ｍｇ， ２８％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．９ ｍｉｎ
【０１１５】
Ｃ項：
【化６７】
ジクロロメタン（０．５０ ｍＬ）中Ｂ項の化合物 （５８ ｍｇ， ０．１５ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．２５ ｍＬ）の溶液を周囲温度にて攪拌した。１．５ｈ後、反応物を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ ｘ）、メタノールおよびジクロロメタンと共蒸留させ、粗生成物を得た。この残渣をメタノールにとり、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２（２００−４００メッシュ、１．４ ｇ， メタノール、水および１／１ メタノール／水の各５ ｍＬで予洗）のカラムに添加した。カラムをメタノール（５ ｍＬ）で洗滌し、メタノール中２Ｎアンモニアで溶出させ、Ｃ項の化合物を得た（３４ ｍｇ， ８０％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．３ ｍｉｎ．
【０１１６】
Ｄ項：
【化６８】
トリエチルアミン（０．０５２ ｍＬ， ０．３７ ｍｍｏｌ） を、テトラヒドロフラン（０．４０ ｍＬ）中Ｃ項の化合物（３４ ｍｇ， ０．１２ ｍｍｏｌ）、１（４２ ｍｇ， ０．１１ ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３− エチルカルボジイミド塩酸塩（２６ ｍｇ， ０．１３ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。周囲温度にて一夜攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび水とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム， ３％ メタノール／ジクロロメタン）にかけ、標題化合物を得た（５３ ｍｇ， ７６％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．２ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】
実施例１９
【化６９】
Ａ項：
【化７０】
テトラヒドロフラン（８ ｍＬ）中リチウム・ヘキサメチルジシラジド（１．０ Ｎ ＴＨＦ中、８．０ ｍＬ， ８．０ ｍｍｏｌ）を、２５分かけてテトラヒドロフラン（４０ ｍＬ）中１，１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−ヘキサヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］カルバメ−ト（０．９２ ｇ， ４．０ ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に０℃にてアルゴン雰囲気下添加した。周囲温度にて３０ｍｉｎ攪拌後、テトラヒドロフラン（４ ｍＬ）中アリルブロミド（８０重量％トルエン中、４６０ ｍｇ， ０．４４ ｍＬ， ３．９ ｍｍｏｌ）を添加した。２日後、反応物を酢酸エチルおよび５％硫酸水素カリウムとともに分液ロ−トに移した。混合物を酢酸エチル（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を、食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２５ ｍｍ直径のカラム、２５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ａ項の化合物を得た（１．０ ｇ， ９２％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．５ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法 １） ｍ／ｚ ２６９ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．１ ｍｉｎ
【０１１８】
Ｂ項：
【化７１】
ジクロロメタン（２．０ ｍＬ）中、Ｎ−クロロスクシンイミド（６８ ｍｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）、ベンズアルドキシム（６１ ｍｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０２５ ｍＬ）の溶液を１時間還流させた。反応物を周囲温度まで冷却後、ジクロロメタン（０．５ ｍＬ）中Ａ項の化合物 （０．１４ ｇ， ０．５１ ｍｍｏｌ）、その後、ジクロロメタン（０．２５ ｍＬ）中トリエチルアミン（０．０５１ ｍＬ）を添加した。さらに、１時間還流後、反応物をジクロロメタンとともに分液ロ−トに移し、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた後、粗生成物０．２０ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム， ４０％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ｂ項の化合物を得た（１２０ ｍｇ， ６１％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．８ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法 ２） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ １．７ ｍｉｎ
【０１１９】
Ｃ項：
【化７２】
ジクロロメタン（０．９０ ｍＬ）中Ｂ項の化合物（１２０ ｍｇ， ０．３０ ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（０．４５ ｍＬ）の溶液を周囲温度にて攪拌した。２．５ｈ後、反応物を真空にて蒸発させた。残渣をジクロロメタン（２ ｘ）、メタノールおよびジクロロメタンと共蒸留させ、粗生成物を得た。ついで、この残渣を、メタノールにとり、ＡＧ ５０Ｗ−Ｘ２（２００−４００ メッシュ、３．３ ｇ、メタノール、水および１／１ メタノール／水の各９ ｍＬにて予洗）のカラムに添加した。このカラムをメタノール（９ ｍＬ）で洗滌し、メタノール中２ Ｎ アンモニアで溶出させ、Ｃ項の化合物を得た（７６ ｍｇ， ８９％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．１および２．２ ｍｉｎ
【０１２０】
Ｄ項：
【化７３】
トリエチルアミン（０．１１ ｍＬ， ０．８０ ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（０．８６ ｍＬ）中Ｃ項の化合物（７６ ｍｇ， ０．２６ ｍｍｏｌ）、１（９１ ｍｇ， ０．２４ ｍｍｏｌ）および１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（５６ ｍｇ， ０．２８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。周囲温度にて一夜攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび水とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空にて濃縮し、粗生成物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、３％ メタノール／ジクロロメタン）にかけ、標題化合物を得た（１３０ ｍｇ， ８５％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．２ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３６ （Ｍ＋Ｈ）
この出願は２０００年８月２日に出願された米国予備出願Ｎｏ．６０／２２２，４９８を優先権主張の基礎とし、ここに引用してそのすべてを明細書の記載とする。
【０００２】
発明の分野
本発明は血栓症に関連する心臓血管の疾患の処置の抗凝固剤として有用である酵素第Ｘａ因子のラクタム系阻害剤に関する。
【０００３】
発明の簡単な記載
本発明によれば、酵素第Ｘａ因子の阻害剤であり、構造式Ｉ：
【化１４】
【０００４】
式中、ｎは１〜５の整数であり；
Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
【化１５】
【０００５】
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルから選ばれ；
【０００６】
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
【化１６】
【０００７】
Ｒ５、Ｒ５ａおよびＲ７は、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
【化１７】
【０００８】
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
【化１８】
【０００９】
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
【化１９】
【００１０】
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルから選ばれ；
【００１１】
ＲＣは水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアリール、
【化２０】
【００１２】
および、式中、Ｒ３およびＲ４および／またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、すなわち、
【化２１】
【００１３】
Ｒ３およびＹは、一緒になってヘテロアリール環を形成することができ；
【００１４】
Ｒ３またはＲ４またはＹは、Ｒ６とともに、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環であってもよい環を形成することができ；
【００１５】
Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環、ヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；
【００１６】
および、ここで、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６の１つまたはそれ以上が、Ｈのとき、二重結合の異性体の可能性があり、それらも本発明に含まれる。
【００１７】
さらに、本発明によれば、血栓症に関連する心臓血管の疾患の予防または処置のための方法であって、式Ｉで示される化合物の第Ｘａ因子を阻害する治療的有効量を投与することを特徴とする方法が提供される。
【００１８】
発明の詳細な記載
下記の定義は具体的な例において特に限定しなければ、この明細書を通して用いられる用語に適用される。
【００１９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルク」は、直鎖および分枝状の両方の炭化水素をいい、１〜２０個の炭素、好ましくは１〜１２個の炭素、より好ましくは直鎖の１〜８個の炭素を含む。それらの例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、およびそれらの種々のさらなる分枝状の異性体が含まれる。用語「低級アルキル」には、１〜４個の炭素を含む直鎖および分枝状の両方の炭化水素を含む。
【００２０】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルケニル」は、直鎖および分枝状の両方の炭化水素であって、１またはそれ以上、好ましくは１または２個の二重結合を有し、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素であり、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素のものを含む。それらの例には、
【化２２】
【００２１】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキニル」は、１またはそれ以上、好ましくは１または２個の三重結合を有し、２〜２０個の炭素、好ましくは２〜１２個の炭素であり、より好ましくは直鎖の２〜８個の炭素のものを含む。それらの例には、
【化２３】
【００２２】
用語「置換アルキニル」、「置換低級アルキル」、「置換アルケニル」および「置換アルキニル」は、ハロ、アルコキシ、ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールシクロアルキル、アリールオキシ、アリールアルコキシ、ヘテロアリールオキソ、ヒドロキシ、−Ｎ３、ニトロ、シアノ、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、カルボキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルコキシカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、アリールカルボニルオキシ、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｃ−（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−ＮＨ−、アルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリールスルフィニル、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、シクロへテロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールスルホニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルフォニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−スルフィニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−スルホニル、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−、アリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヒドロキシ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシ−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、
【化２４】
【００２３】
用語「ハロ」は、クロロ、ブロモ、フルオロおよびヨードをいう。
【００２４】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、飽和のまたは部分的に不飽和（１または２個の二重結合および／または１〜２個の三重結合を含有）の１〜３環を含む環状炭化水素基を含み、単環のアルキル、二環のアルキル、および三環のアルキルであり、環を形成する総炭素数が３〜２０個、好ましくは環を形成する炭素が４〜１２個である。また、「シクロアルキル」の定義に含まれるものとして、アリール、シクロヘテロアルキルまたハヘテロアリール環と縮合した上記の環、および５〜２０個の炭素を含む架橋多環、好ましくは６〜１２個の炭素であって、１または２個の架橋を含む環がある。例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデシルおよびシクロドデシル、シクロへキセニル、
【化２５】
【００２５】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アリール」は、フェニル、１−ナフチルおよび２−ナフチル、およびシクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環と縮合した上記の環をいう。その例には、
【化２６】
【００２６】
用語「アリール」はまた、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、置換アルキル、置換アルケニル、アルキルカルボニル、（置換アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２１）、アルキル−ＳＯ２−、（置換アルキル）−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−、ヘテロアリール−ＳＯ２−、アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、アリール−ＳＯ２−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−ＮＨ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−ＮＨ−、アルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（置換アルキル） −ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、アリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｎ（アルキル）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、シクロヘテロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、置換アルキル−ＳＯ２−Ｏ−、シクロアルキル−ＳＯ２−Ｏ−、アリール−ＳＯ２−Ｏ−、ヘテロアリール−ＳＯ２−Ｏ−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−Ｏ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｎ−ＳＯ２−Ｏ−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）−Ｎ−ＳＯ２−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、
【化２７】
【００２７】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「シクロヘテロアルキル」は、炭素原子または利用可能な窒素原子を介して結合されている、窒素、酸素および／または硫黄などの１〜２個のヘテロ原子を含む、３−、４−、５−、６−または７−員の飽和または部分的に不飽和な環をいう。また、シクロヘテロアルキルの定義には、シクロアルキルまたはアリール環に縮合している上記の環およびスピロシクロヘテロアルキル環なども含まれる。シクロヘテロアルキル環の１、２または３個の利用可能な炭素または窒素原子は、アルキル、置換アルキル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、アリール、シクロアルキル、ケト、アルコキシカルボニル、アリールアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニル−ＮＨ−、アルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アリールアルコキシカルボニル−ＮＨ−アリールアルコキシカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アルキルカルボニル−ＮＨ−、アルキルカルボニル−Ｎ（アルキル）−、アリールカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、置換アルキルスルホニル、ＨＯ−Ｎ＝、アルコキシ−Ｎ＝、（Ｏ）ＣＨ−、または（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−で置換されていてもよい。また、シクロヘテロアルキル環内の利用可能な窒素または硫黄原子は酸化され得る。シクロヘテロアルキル環の例には、
【化２８】
【００２８】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「ヘテロアリール」は、環が少なくとも１個の炭素原子と４個以下のヘテロ原子を含むことを条件として、１〜４個の窒素原子および／または１または２個の酸素または硫黄原子を含む５−、６−または７−員の芳香族環をいう。ヘテロアリール環は利用可能な炭素および窒素原子によって結合されている。ヘテロアリール環の定義内には、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルまたは別のヘテロアリール環と縮合している上記の環も含まれる。ヘテロアリール環中の１、２、または３個の利用可能な炭素または窒素原子は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ケト、ハロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、ヘテロアリール、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−、ニトロ、カルボキシ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルカルボニル、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−、グアニジニルカルボニル、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、（Ｒ２０）（Ｒ２１）Ｎ−Ｃ（Ｏ）−アルキル−Ｎ（アルキル）−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、シクロヘテロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（アルキル）−、アルキル−ＳＯ２−、置換アルキル−ＳＯ２−、アリール−ＳＯ２−、シクロアルキル−ＳＯ２−、シクロヘテロアルキル−ＳＯ２−またはヘテロアリール−ＳＯ２で置換され得る。また、ヘテロアリール環内の利用可能な窒素または硫黄原子は酸化され得る。ヘテロアリール環の例には、
【化２９】
【００２９】
単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、酸素に結合した上記定義の「アルキル」基を含む。同様に、単独でまたは別の基の一部としてこの明細書で用いられる用語「アルキルチオ」は、硫黄に結合した上記定義の「アルキル」基を含む。
【００３０】
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２およびＲ２３は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキルおよびヘテロアリールから選ばれる。
【００３１】
式Ｉで示される化合物は、塩、特に医薬的に許容され得る塩として製造することができる。もし、式Ｉで示される化合物が、例えば、少なくとも１個の塩基の中心をもっている場合、それらは付加塩を形成することができる。これらは、例えば、鉱酸などの無機の強酸、例えば、硫酸、リン酸またはハロ水素酸とともに、非置換または、例えばハロゲンによって置換された１〜４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの有機の強カルボン酸、例えば酢酸とともに、飽和また不飽和のジカルボン酸、例えば、しゅう酸、マロン酸、こはく酸、マレイン酸、フマール酸、フタール酸またはテレフタール酸とともに、ヒドロキシカルボン酸、例えば、アスコルビン酸、グリコール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸またはくえん酸とともに、アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸またはリジンまたはアルギニン）とともに、安息香酸、または、非置換または、例えばハロゲンによって置換された（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル−またはアリール−スルホン酸などの有機のスルホン酸、例えば、メタン−またはｐ−トルエンスルホン酸とともに形成される。もし式Ｉの化合物がさらに塩基の中心を有するならば、対応する酸付加塩も形成され得る。少なくとも１個の酸性基（例えば、ＣＯＯＨ）を有する式Ｉの化合物もまた、塩基と塩を形成することができる。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属、アルカリ土類金属塩などの金属塩、例えば、ナトリウム、カリウムまたはマグネシウム塩、またはアンモニアまたは、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−またはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−またはジメチル−、プロピルアミン、またはモノ−、ジ−またはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−またはトリエタノールアミンなどの有機アミンとの塩である。さらに対応する分子内塩も形成され得る。医薬的用途に不適切であっても、例えば、遊離の化合物Ｉまたはそれらの医薬的に許容され得る塩の分離または精製のために用い得る塩もまた含まれる。
【００３２】
式Ｉで示される化合物の好ましい塩に、一塩酸塩、硫酸水素塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩または硝酸塩が含まれる。
【００３３】
本発明の化合物のすべての立体異性体は、混合物であれ、純粋または実質的に純粋形態のいずれであれ含まれる。本発明の化合物はＲ置換基のいずれかを含む炭素原子のいずれかで不斉中心を有することができる。従って、式Ｉで示される化合物は鏡像異性体またはジアステレオマーまたはそれらの混合物の形態で存在し得る。製造工程では出発物質としてラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマーを用いることができる。鏡像異性体またはジアステレオマー体が生成した場合はそれらは、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの通常の方法によって分離することができる。
【００３４】
本発明は、酸のアルキルエステルまたはラクタム誘導体の公知のプロドラッグなどの式Ｉで示される化合物のプロドラッグ形態を含むと理解されるべきである。
【００３５】
本発明の化合物は、例えば、遊離または水和物の形態であってもよく、また下記の記載によって例示される方法によって得られる。
【００３６】
式Ｉで示される化合物は、下記の反応式に記載された例示的な方法によって製造することができる。これらの反応のための例示される試薬および方法は以下および実施例に記載されている。
【００３７】
１つの方法において、ラクタムＩＩは、保護の後置換（ＩＩａ経由）または置換後保護（ＩＩＩａ経由）によってＩＶに変換される。ＣＢＺ保護基またはトリフルオロアセチル基は、例えばＢＯＣ−基の代わりに用いることができる。
【化３１】
ついで、化合物ＩＶはハライドＶＩによるアルキル化によって化合物Ｖに変換される。ついで、ＴＦＡで処理して化合物Ｖから保護基を除去しＶＩＩを得る。
【化３２】
ついで、ＶＩＩ型の化合物を下記の反応式に示すように目的化合物に変換する。１つの方法では、イソチオシアネートＶＩＩＩをナトリウムシアナミドを用いて化合物ＩＸに変換する。ついで、塩ＩＸを、ＤＭＦ中１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチル−カルボジイミト（ＷＳＣ、すなわちＥＤＣＩ）を用いて化合物ＶＩＩとカップリングさせて目的物を得る。
【化３３】
別の方法において、アミンＸは、ＸＩＩまたはＸＩＩＩとの反応によって、中間体ＸＩに変換される。ついで、中間体ＸＩはエタノール、酢酸エチル、ＤＭＦなど中での反応によって目的化合物ＩＡに変換される。ＸＩがＭｅＳ基を含む場合は水銀塩（酢酸水銀など）を反応を早めるために用いることができる。
【化３４】
別の経路では、化合物ＶＩＩは、ＸＩＩまたはＸＩＩＩとの反応によってＸＩＶを生成することができる。化合物ＸＩＶは、ついでアセトニトリルまたはエタノールまたはＤＭＦなどの溶媒中アミンとの反応によってＩＡに変換される。
【化３５】
本発明のＩＢまたはＩＣ型の化合物は、ＸＶ型のチオウレアから製造することができる。反応は、エチル−３−（ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミト塩酸塩（ＷＳＣ、ＥＤＣＩ）などのカップリング剤の存在下で行われる。別法として、反応は水銀塩（塩化水銀、酢酸水銀、トリフルオロ酢酸水銀、酸化水銀など）または銀、カドミウムなどの他の金属の塩の存在下で行うことができる。
【化３６】
別法として、ＩＢまたはＩＣなどの化合物は、ＸＶＩ型のチオウレアから同様の方法で得ることができる。
【化３７】
ＸＶ型およびＸＶＩ型のチオウレアは文献に記載の方法で製造することができる。例えば、イソチオシアネートを不活性溶媒（ＤＭＦ、アセトニトリル、ＴＨＦなど）中、所望によりトリエチルアミン、水素化ナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−トリス（ピロリジノ）ホスホラン、ヒューニッヒの塩基などの塩基の存在下、窒素−含有化合物と反応させることができる。
【００４５】
別法として、多段階法を用いてＩＤ型の化合物（Ｙ＝Ｒａ−Ｃ（О）の場合）を製造してもよい。
【化３８】
さらに、ＸＶＩＩなどの試薬は上記と同様にＩＢおよびＩＣ型の化合物の合成に用いることができる。
【化３９】
他の目的化合物はまた、ＩＶ型の化合物を上記と同様にＸＶＩＩＩ型のエステルに変換することによって製造することができる。これらのエステルを同様の方法で処理してＸＩＸを得る。エステルＸＶＩＩから酸ＸＶＩＩＩへの変換は、例えば、もしＲ１１がベンジルのときは水素化によって、もしＲ１１がメチル、エチルまたはベンジルのときは加水分解によって行うことができる。ＸＩＸのカップリングおよび環化によってＸＸが得られ、これは上記と同様にＩＢまたはＩＣに変形させることができる。
【化４０】
Ｉ型の別の部類の化合物は上記と同様にして製造される中間体を用いて環状付加化学によって製造することができる。
【化４１】
本発明の好ましい化合物は、それらの医薬的に許容され得る塩を含む式Ｉ（式中、ｎが、１〜４の整数であり；
【００５０】
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｙは、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
【化４２】
【００５１】
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ水素であり；
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、アリール、Ｃ（Ｏ）Ｒａまたはヘテロアリールであり；および
キラルの中心における立体配置は、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である）で示される化合物である。
【００５２】
下記の式Ｉで示される下記の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩がより好ましい：
ｎが、３または４、特に、３であり；
Ｒ３は、アリールであり；特に、置換ベンゾフラニル環であり；
【００５３】
Ｙは、シアノ、または
【化４３】
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、アリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
【００５４】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は、それぞれ水素であり；
Ｒ３０は、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（О）−ヘテロアリール、−Ｃ（О）アリール、非置換または置換イソキサゾリン−５−イルまたは非置換または置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり、および
キラルの中心における立体配置が、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である。
【００５５】
式Ｉで示される下記の化合物およびそれらの医薬的に許容され得る塩が最も好ましい：
【化４４】
上記式中、Ｍｅはメチルを表し、Ｅｔはエチルを表し、Ｐｈはフェニルを表す。
【００５７】
本発明の化合物の製造に用いられる他の方法は当業者に公知であって、それ以上は記載されていない。
【００５８】
本発明の化合物は、第Ｘａ因子として知られている活性化凝固セリンプロテアーゼの阻害剤であり、従って、血液の流動性を維持するのに有効である。さらに、本発明の化合物は第Ｘａ因子−関連疾患の治療または予防に有効である。この明細書で用いられる場合の用語「第Ｘａ因子−関連疾患」とは、第Ｘａ因子阻害剤の投与によって、抑制、一部緩解または治療され得る疾患をいう。すなわち、本発明の化合物は、下記：血栓性または血栓塞栓性症状；急性冠状動脈症候群（例えば、冠状動脈疾患、心筋梗塞（ＭＩ）、不安定性急性扁桃炎および非−Ｑ波 ＭＩ）；血栓塞栓性発作（例えば、心房細動または心室壁在血栓（低駆出率）に起因するもの）；静脈血栓（深部静脈血栓を含む）；動脈血栓；脳血栓；肺塞栓症；脳塞栓症；末梢閉塞性血管疾患（例えば、末梢血管疾患、間欠性跛行、重症下肢虚血、切断の予防、ＭＩ、発作または死亡などの心臓血管病の罹患の抑制）；外科手術による血栓塞栓、介入性心臓病または作動不能；薬物投与による血栓塞栓（例えば、経口避妊薬、ホルモン補充療法およびヘパリン）；アテローム性動脈硬化症による血栓および組織虚欠につながるアテローム性動脈硬化プラーク破裂；アテローム性動脈硬化プラーク形成の抑制；移植アテローム性動脈硬化症；胎児喪失を含む妊娠の血栓塞栓性合併症； 血栓形成傾向による血栓塞栓（例えば、第Ｖ因子ライデン、およびホモシスチン尿症（ｈｏｍｏｃｙｓｔｉｎｅｎｉｍｉａ））；プロトロンビン原因および／または癌合併症； 人工的表面（例えば、ステント、血液酸素添加器、シャント、血管接続部、血管移植、人工バルブなど）上の血栓；凝固障害（例えば、播種性血管内血液凝固（ＤＩＣ））；凝固症候群；血管再形成アテローム性動脈硬化症、再狭窄および全身性感染症； 腫瘍転移および着床の抑制；網膜症、腎障害および神経障害を含む糖尿病合併症、感染症、虚血（例えば、血管閉塞、脳梗塞発作および関連脳血管疾患に起因するもの）；カサバッハ−メリット症候群；心房細動；心室拡大（拡張型心筋症および心不全を含む）；再狭窄（例えば、内因性または外因性のいずれかによる動脈損傷後の）を含む種々の第Ｘａ−関連疾患の治療または予防に有効である。
【００５９】
本発明の化合物はさらに診断用試剤または補助剤として有用である。例えば、分析および生理学的テストに必要な、液相での全血および血液分画の維持に有用である。さらに、本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む血管手術にともなう血管開存を維持するのに有用である。本発明化合物は、バイパス移植、動脈整復、アテレクトミー、血管移植およびステント開存、器官、組織および細胞インプラントおよび移植を含む介入性心臓病学および血管手術にともなう血管開存を維持するのに有用である。
【００６０】
本発明の化合物は、相互にまたは他の第Ｘａ因子阻害剤と組合せて使用することができる。さらに、下記：抗−不整脈薬；抗−高血圧薬；血小板凝集阻害剤、抗−血栓および／または抗−血栓溶解薬；カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ−型およびＴ−型）；強心配糖体；利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤；ホスホジエステラーゼ阻害剤；コレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療；抗−糖尿病薬；抗−うつ薬；抗−炎症薬（ステロイド性および非−ステロイド性）；抗−骨粗鬆症薬；ホルモン補充療法剤；経口避妊薬；抗−凝固薬；抗−肥満薬；抗−不安薬；抗−増殖性薬；抗癌剤；抗−潰瘍および胃食道逆流疾患薬；成長ホルモンおよび／または成長ホルモン分泌促進物質；甲状腺様物質（甲状腺受容体拮抗剤を含む）；抗−感染薬；抗−ウイルス薬；抗菌薬；および抗−真菌薬を含む種々の他の治療薬の１つまたはそれ以上と組合せて用いることができる。
【００６１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不整脈薬の例には、下記：Ｉ種薬（例えば、プロパフェノン）；ＩＩ種薬（例えば、カルバジオールおよびプロプノロール）；ＩＩＩ種薬（例えば、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリドンおよびイブチリド）；ＩＶ種薬（例えば、ジルチアゼムおよびベラパミル）； Ｋ＋チャネル開口固定薬、例えば、ＩＡｃｈ阻害剤およびＩＫｕｒ阻害剤（例えば、米国出願 Ｎｏ． ０９／７２９，７３１（２０００年１２月５日出願）、ＷＯ０１／４０２３１に記載の化合物などの化合物）が含まれる。
【００６２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−高血圧薬の例には、下記：アルファアドレナリン遮断剤；ベータアドレナリン遮断剤； カルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）； 利尿薬（例えば、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリド、スピロノラクトン）；レニン阻害剤；ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、ゾフェノプリル、フォシノプリル、エナラプリル、セラノプリル、シラゾプリル、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）；ＡＴ−１受容体拮抗剤（例えば、ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）；ＥＴ受容体拮抗剤（例えば、シタキセンタン、アトルセンタンおよび米国特許 Ｎｏ． ５，６１２，３５９およびＮｏ． ６，０４３，２６５に記載の化合物）；ＥＴ／Ａ ＩＩ複合拮抗剤（例えば、ＷＯ ００／０１３８９に記載の化合物）；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；バソペプシダーゼ阻害剤（ＮＥＰ−ＡＣＥ複合阻害剤）（例えば、オマパトリラート、ゲモパトリラート）；および硝酸塩が含まれる。
【００６３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な血小板凝集阻害剤の例としては、下記：ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断剤（例えば、アブシキシマブ、ロキシフィバン、エプチフィバチド、チロフィバン）；Ｐ２Ｙ１２拮抗剤（例えば、クロピドグレル、チクロピジン、ＣＳ−７４７）；トロンボキサン受容体拮抗剤（例えば、イフェトロバン）；アスピリン； およびアスピリンとまたはアスピリン無しのＰＤＥ−ＩＩＩ阻害剤（例えば、ジピリダモール）が挙げられる。
【００６４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−血栓薬および／または 抗−血栓溶解薬の例には、下記：組織プラスミノーゲン活性剤（天然または組換え）、テネクテプラース（ＴＮＫ）およびラノテプラース（ｎＰＡ）；第ＶＩＩａ因子阻害剤；第Ｘａ因子阻害剤；トロンビン阻害剤（例えば、ヒルジンおよびアルガトロバン）；ＰＡＩ−１阻害剤（すなわち、組織プラスミノーゲン活性剤阻害剤の不活性化剤）；アルファ２−抗プラスミン阻害剤；ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼおよびプロウロキナーゼ；およびアニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ活性化複合体が含まれる。
【００６５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なカルシウムチャンネル遮断薬 （Ｌ−型またはＴ−型）の例としては、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジルが挙げられる。
【００６６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な強心配糖体の例としては、ジギタリスおよびウアバインが挙げられる。
【００６７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な利尿薬の例としては、下記： クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸トリクリナフェン、クロルタリドン、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムトレネン、アミロリドおよびスピロノラクトンを挙げることができる。
【００６８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な鉱質コルチコイド受容体拮抗剤の例には、スプリオノラクトンおよびエプリリノンが含まれる。
【００６９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホスホジエステラーゼ阻害剤の例としては、下記：ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）；およびＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル）を挙げることができる。
【００７０】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なコレステロール／脂質低下剤および脂質プロフィール治療剤の例としては、下記：ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤（例えば、プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ−１０４（ａ．ｋ．ａ． イタバスタチン、またはニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）またはニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））およびＺＤ−４５２２（ａ．ｋ．ａ． ロスバスタチン、またはアタバスタチンまたはビサスタチン））；スクアレン合成阻害剤；フィブラート；胆汁酸セスケストラント（例えば、ケストラン）；ＡＣＡＴ阻害剤；ＭＴＰ阻害剤；リポオキシゲナーゼ阻害剤；コレステロール吸収阻害剤；およびコレステロールエステル転移タンパク質阻害剤（例えば、ＣＰ−５２９４１４）が挙げられる。
【００７１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−糖尿病薬の例としては、下記：ビグアニド（例えば、メトホルミン）；グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）；インシュリン（インシュリン分泌促進物質またはインシュリン安定剤を含む）；メグリニチド（例えば、レパグリニド）；スルホニルウレア（例えば、グリメピリド、グリブリドおよびグリピジド）；ビグアニド／グリブリド併用剤（例えば、グルコバンス）、チオゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作用薬、ＰＰＡＲ−ガンマ作用薬、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ複合作用薬、ＳＧＬＴ２阻害剤、脂肪酸結合タンパク質阻害剤（ａＰ２）、例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの、グルカゴン−様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）、およびジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ４）阻害剤を挙げることができる。
【００７２】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−うつ薬の例としては、
ネファゾドンおよびセルトラリンを挙げることができる。
【００７３】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−炎症薬の例としては、下記：プレドニゾン；デキサメタゾン；エンブレル；タンパク質チロシンキナーゼ （ＰＴＫ）阻害剤；シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＮＳＡＩＤおよびＣＯＸ−１および／またはＣＯＸ−２阻害剤を含む）；アスピリン；インドメタシン；イブプロフェン；ピリオキシカム；ナプロキセン；セレコキシブ；および／またはロフェコキシブを挙げることができる。
【００７４】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−骨粗鬆症薬の例には、アレンドロナートおよびラロキシフェンが含まれる。
【００７５】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切なホルモン補充療法薬の例には、エストロゲン（例えば、複合エストロゲン）およびエストラジオールが含まれる。
【００７６】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−凝固薬の例には、ヘパリン（例えば、未分画および低分子量ヘパリン、例えば、エノキサパリンおよびダルテパリン）が含まれる。
【００７７】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−肥満薬の例には、オルリスタートおよびａＰ２阻害剤（例えば、２０００年３月６日出願の米国特許出願 Ｎｏ． ０９／５１９，０７９（代理人書類番号 ＬＡ２７）に記載のもの）が含まれる。
【００７８】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−不安薬の例には、ジアゼパム、ロラゼパム、ブスピロン、およびヒドロキシジンパモアートが含まれる。
【００７９】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−増殖性薬の例には、シクロスポリンＡ、パクリタキセル、ＦＫ５０６およびアドリアマイシンが含まれる。
【００８０】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−腫瘍薬の例には、パクリタキセル、アドリアマイシン、エピチロン、シスプラチンおよびカルボプラチンが含まれる。
【００８１】
本発明の化合物と組合せて使用するための適切な抗−潰瘍薬および胃食道逆流疾患薬の例には、ファモチジン、ラニチジンおよびオメプラゾールが含まれる。
【００８２】
上記の種々の他の治療薬は式Ｉで示される化合物と同じ投与形態でまたは異なる投与形態で、当業者に一般にまたはＰＤＲに公知の投与量および処方箋に従って用いることができる。
【００８３】
本発明化合物は、うまくいった血栓溶解治療後の再閉塞を防止および／または再潅流への時間を縮小するために、上記薬物の１種以上と共に相乗的に作用し得る。また本発明化合物は、使用する血栓溶解剤の量を下げることができ、従って、潜在的な出血の副作用を最低限にし得る。
【００８４】
また本発明化合物は、他のセリンプロテアーゼ、たとえばトロンビン、第ＶＩＩａ因子、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性剤（ウロキナーゼ）、トリプターゼおよび／またはトリプシンを阻害することができる。この結果、これらの化合物はさらに、癌治療の脈管形成阻害剤として、特に慢性ぜん息の処置や、アレルギー性鼻炎、慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、乾癬および結膜炎の治療または予防、および膵炎の治療または予防における抗炎症剤として使用することができる。
【００８５】
本発明の化合物は、上述の疾病にかかることが知られている各種の哺乳動物種、例えば、ヒト、ネコ、イヌなどに対して、経口または非経口、たとえば皮下もしくは静脈内投与、並びに経鼻、直腸または舌下に、処方箋に従って、１日１回または２〜４回の分割投与量にて、約０．１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．２〜約５０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．５〜約２５ｍｇ／ｋｇ（または約１〜約２５００ｍｇ、好ましくは約５〜約２０００ｍｇ）の投与量の範囲の有効量を投与することができる。
【００８６】
活性物質は、錠剤、カプセル剤、溶液または懸濁液などの組成物として、または他の種類の送達手段、例えば、経皮資材、イオン導入資材、直腸坐剤、吸入装置等に利用することができる。組成物または送達手段は、投与単位当り約５〜５００ｍｇの式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣおよびＩＤで示される化合物の１種または混合物を含む。これらの化合物は、生理学的に許容され得るビヒクルまたは担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、フレーバー等と共に、通常の方法で配合することができる。
【００８７】
下記の実施例は本発明の好ましい具体例を示すものである。
一般的な実験情報および定義：
ＴＦＦＨ：テトラメチルフルオロホルムアミジニウム・ヘキサフルオロ
ホスフェート
ＥＤＣＩおよびＷＳＣ：１−［３−（シメチルアミノ）プロピル］−３−エチル
カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
【００８８】
ＨＰＬＣ条件：
方法１：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．２％リン酸、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて２ｍｉｎ維持。
【００８９】
方法２：Ｐｈｅｎｏｍ−Ｌｕｎａ（ＯＤＳ）Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍカラムを用いて方法１と同じ、勾配溶出後１ｍｉｎ維持。
【００９０】
方法３：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ−Ａ、４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｉ．Ｄ． Ｓ−３、１２０Ａ；流速−２．５ｍＬ／ｍｉｎ；２１７ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝９０：１０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０ 水：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ８ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて３ｍｉｎ維持。
【００９１】
方法４：カラム−Ｐｈｅｎｏｍ−Ｌｕｎａ ４．６ｍｍ×５０ｍｍ、Ｓ−５；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝９０：１０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸、Ｂ＝１０：９０ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ＋０．２％リン酸；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９２】
ＬＣＭＳ条件：
方法１：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×５０ｍｍ；流速−４ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ４ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９３】
方法２：カラム−ＹＭＣ ＯＤＳ Ｓ−５、４．６ｍｍ×３３ｍｍ；流速−５ｍＬ／ｍｉｎ；２２０ｎｍにて検出；溶媒−Ａ＝１０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ／水＋０．１％ＴＦＡ；直線勾配＝０％Ｂ−１００％Ｂ ２ｍｉｎかけて、ついで１００％Ｂにて１ｍｉｎ維持。
【００９４】
実施例１
【化４７】
【化４８】
【００９５】
Ｂ項：
【化４９】
【００９６】
Ｃ項：
【化５０】
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＰＬＣ（方法 １） ｔＲ ４．０ｍｉｎ．
【００９７】
実施例２
実施例１に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表１】
実施例３
【化５１】
【化５２】
【００９９】
Ｂ項： Ａ項の化合物から、標題化合物を実施例１に記載の方法を用いて製造した：
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４４４ （Ｍ＋Ｈ）；
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．５ ｍｉｎ
【０１００】
実施例４
実施例２に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表２】
実施例５
【化５３】
【化５４】
【０１０２】
Ｂ項：
【化５５】
【０１０３】
Ｃ項：
【化５６】
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．６ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４３４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０４】
実施例６
【化５７】
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ４．０ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０５】
実施例７
【化５８】
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．８ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４６０ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０６】
実施例８
【化５９】
ＨＰＬＣ（方法 ４）ｔＲ ３．６ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）
【０１０７】
実施例９−１１
実施例８に記載の方法を用いて、下記の化合物を製造した。
【表３】
実施例１２
【化６０】
【化６１】
【０１０９】
ついで、この残渣をテトラヒドロフラン（２．５ ｍＬ）に溶解させ、炭酸セシウム（０． ２５ ｍｇ， ０．７５ ｍｍｏｌ）を添加した。５０℃にて３０ｈ攪拌後、反応物をジクロロメタンおよび０．１Ｎ塩酸とともに分液ロ−トに移した。混合物をジクロロメタン（２ ｘ）で抽出した。一緒にした有機層を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空下濃縮し、粗生成物０．１４ｇを得た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、１５ ｍｍ直径のカラム、３５％ 酢酸エチル／ヘキサン）にかけ、Ａ項の化合物を得た（１００ ｍｇ， ７６％）：
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．９ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル、方法１） ｍ／ｚ ３８７ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．８０ ｍｉｎ
【０１１０】
Ｂ項：
【化６２】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．３ ｍｉｎ．
【０１１１】
Ｃ項：
【化６３】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．３１ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３５ （Ｍ＋Ｈ）
【０１１２】
実施例１３−１７
実施例１２に記載の方法を用いて下記の化合物を製造した。
【表４】
実施例１８
【化６４】
【化６５】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．３ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル、方法 １） ｍ／ｚ ２６７ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．１ ｍｉｎ
【０１１４】
Ｂ項：
【化６６】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．９ ｍｉｎ
【０１１５】
Ｃ項：
【化６７】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．３ ｍｉｎ．
【０１１６】
Ｄ項：
【化６８】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．２ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３４ （Ｍ＋Ｈ）
【０１１７】
実施例１９
【化６９】
【化７０】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．５ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法 １） ｍ／ｚ ２６９ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ ３．１ ｍｉｎ
【０１１８】
Ｂ項：
【化７１】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ３．８ ｍｉｎ；
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル， 方法 ２） ｍ／ｚ ３８８ （Ｍ＋Ｈ），ｔＲ １．７ ｍｉｎ
【０１１９】
Ｃ項：
【化７２】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ２．１および２．２ ｍｉｎ
【０１２０】
Ｄ項：
【化７３】
ＨＰＬＣ（方法 １）ｔＲ ４．２ ｍｉｎ；
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ， 正イオンスペクトル） ｍ／ｚ ６３６ （Ｍ＋Ｈ）
Claims (10)
- 式：
Ｙは、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ９は、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロへテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニルおよびヘテロアリールカルボニルから選ばれ；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、−ＯＲａ、−ＳＲａ、
Ｒ５、Ｒ５ａ、およびＲ７は、同一または異なって、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリール、シクロヘテロアルキル、
Ｒ１０は、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロヘテロアルキル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、シクロアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、シクロアルキルカルボニル、置換アルキル−カルボニル、シクロヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびジアルキルアミノカルボニルから選ばれ；
ＲＣは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロヘテロアリール、
式中、Ｒ３およびＲ４および／またはＲａおよびＲｂは、それらが結合している窒素と一緒になって、シクロヘテロアルキル環またはヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ３およびＹは、一緒になってヘテロアリール環を形成することができ；
Ｒ３またはＲ４またはＹは、Ｒ６とともに、シクロヘテロアルキルまたはヘテロアリール環であってもよい環を形成することができ；および
Ｒ５およびＲ５ａは、それらが結合している炭素と一緒になってシクロアルキル環、ヘテロアリール環またはシクロヘテロアルキル環を形成することができ；および
ここで、Ｒ３、Ｒ４またはＲ６の１つまたはそれ以上が、Ｈのとき、二重結合の異性体であってもよい）
で示される化合物、それらの医薬的に許容され得る塩、すべての立体異性体およびプロドラッグ。 - ｎが、１〜４の整数であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｙは、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル、
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、置換アルキル、
アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素であり；
Ｒ３０は、アルキル、置換アルキル、−Ｃ（О）Ｒａまたはヘテロアリールであり；および
キラルの中心における立体配置は、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である、請求項１記載の化合物。 - ｎが、３または４であり；
Ｒ３は、アリールであり；
Ｙは、シアノ、または
ＲａおよびＲｂは、同一または異なって、水素、アルキル、アミノカルボニル、ヘテロアリール、アリールまたはシクロヘテロアルキルであり；
Ｒ３０は、アリール、アリールアルキル、−Ｃ（О）−ヘテロアリール、−Ｃ（О）−アリール、非置換または置換イソキサゾル−５−イル、非置換または置換イソキサゾリン−５−イルまたは非置換または置換１，２，４−オキサジアゾール−５−イルであり；および
キラルの中心における立体配置が、Ｓ−（Ｒ７が水素であるとしたとき）である、請求項２記載の化合物。 - ｎが３であり；
Ｒ３が、置換ベンゾフラニルである、請求項３記載の化合物。 - 式：
- 請求項１に記載の化合物およびそれらのための医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
- さらに、抗−不整脈薬、抗−高血圧薬、血小板凝集阻害剤、抗−血栓薬、抗−血栓溶解薬、カルシウムチャンネル遮断薬、強心配糖体、利尿薬、鉱質コルチコイド受容体拮抗剤、ホスホジエステラーゼ阻害剤、脂質低下剤および脂質特性療法剤、抗−糖尿病薬、抗−うつ薬、抗−炎症薬、抗−骨粗鬆症薬、ホルモン補充療法剤および経口避妊薬から選ばれる少なくとも１種の追加の治療薬を含む、請求項６記載の医薬組成物。
- 追加の治療薬が、ソタロール、ドフェチリド、アミオダロン、アジミリド、イブチリド、ジルチアゼムおよびベラパミルから選ばれる抗−不整脈薬；Ｋ＋チャネル開口固定薬；ＡＣＥ阻害剤、ＡＴ−１受容体拮抗剤、ＥＴ受容体拮抗剤、ＥＴ／ＡＩＩ複合受容体拮抗剤およびバソペプチダーゼ阻害剤から選ばれる抗−高血圧薬；ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬、Ｐ２Ｙ１２拮抗剤、トロンボキサン受容体拮抗剤およびアスピリンから選ばれる血小板凝集阻害剤；トロンビン阻害剤、アルファ２−抗プラスミン阻害剤、ストレプトキナーゼおよびウロキナーゼから選ばれる抗−血栓薬または抗−血栓溶解薬、ビグアニド、スルホニルウレア、ビグアニド／グリブリド併用薬、ａＰ２阻害剤およびＤＰ４阻害剤から選ばれる抗−糖尿病薬、または、シクロオキシゲナーゼ阻害剤およびアスピリンから選ばれる抗−炎症薬である、請求項７記載の医薬組成物。
- 第Ｘａ因子−関連疾患の治療方法であって、処置を必要とする患者に、請求項１に記載の化合物の少なくとも１種の有効量を投与することを特徴とする方法。
- 上記第Ｘａ因子−関連疾患が、心筋梗塞、不安定狭心症、非−Ｑ波ＭＩから選ばれる急性冠状動脈症候群、血栓塞栓性発作、静脈血栓症、肺塞栓症、術後末梢閉塞、介入性心臓病学または固定、人工表面の血栓の発生、アテローム硬化型血管疾患による血栓および／またはアテローム性動脈硬化プラーク破裂、播種性血管内血液凝固および血栓形成傾向による血栓塞栓を含む凝固障害から選ばれる、請求項９記載の方法。
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