JP2003530819A - ＦＶＩＩａ／ＴＦ活性阻害化合物 - Google Patents

ＦＶＩＩａ／ＴＦ活性阻害化合物

Info

Publication number
JP2003530819A
JP2003530819A JP2001503687A JP2001503687A JP2003530819A JP 2003530819 A JP2003530819 A JP 2003530819A JP 2001503687 A JP2001503687 A JP 2001503687A JP 2001503687 A JP2001503687 A JP 2001503687A JP 2003530819 A JP2003530819 A JP 2003530819A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
fviia
assay
activity
coagulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2001503687A
Other languages
English (en)
Inventor
ヤコブセン，パレ
ペルッソン，エゴン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novo Nordisk AS
Original Assignee
Novo Nordisk AS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novo Nordisk AS filed Critical Novo Nordisk AS
Publication of JP2003530819A publication Critical patent/JP2003530819A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/86—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving blood coagulating time or factors, or their receptors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/56—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving blood clotting factors, e.g. involving thrombin, thromboplastin, fibrinogen
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/46—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans from vertebrates
    • G01N2333/47—Assays involving proteins of known structure or function as defined in the subgroups
    • G01N2333/4701—Details
    • G01N2333/4703—Regulators; Modulating activity
    • G01N2333/4704—Inhibitors; Supressors
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2333/00—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature
    • G01N2333/435—Assays involving biological materials from specific organisms or of a specific nature from animals; from humans
    • G01N2333/745—Assays involving non-enzymic blood coagulation factors
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
    • Y10T436/10—Composition for standardization, calibration, simulation, stabilization, preparation or preservation; processes of use in preparation for chemical testing
    • Y10T436/108331—Preservative, buffer, anticoagulant or diluent

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＴＦ／ＦＶIIａによるＦＸａへのＦＸの活性化を阻害する化合物に関する。当該化合物は抗凝血剤である。本発明はまた、薬物候補を同定するための方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の分野 本発明は、ＴＦアンタゴニスト及び抗凝血剤として有用な化合物に関する。本
発明は更に、ＴＦアンタゴニストの薬物候補を同定するための方法、並びにＴＦ
アンタゴニストの医薬組成物及び使用に関する。本発明はまた、ＦＶIIａ／ＴＦ
関連疾患又は障害、例えば凝固活性、組織因子活性、及びＦＶIIａの阻害を予防
し、又は処置するための方法、並びに凝血関連疾患の状態の処置のための方法に
関する。
【０００２】 好ましくは、当該化合物は、ヒト組織因子／第ＶIIａ因子複合体（ＴＦ／ＦＶ
IIａ）によって触媒されるヒト第Ｘ因子の活性化を特異的に妨害する。
【０００３】 本発明に従う化合物は、例えば第Ｘａ因子の活性化を選択的に阻害するために
、ｉｎ ｖｉｖｏでの診断方法及びｉｎ ｖｉｔｒｏでのアッセイにおいても有
用である。
【０００４】 発明の背景 血液凝固は、結果的にフィブリン血餅を生ぜしめる種々の血液成分又は因子の
複雑な相互作用から成る過程である。一般的に、凝固「カスケード」として言及
されてきたものに関与する血液成分は、活性化因子、活性化された凝固因子自身
の作用によりタンパク質分解酵素に変換される、プロ酵素又はチモーゲン、酵素
的に不活性なタンパク質である。そのような変換を受けている凝固因子は、一般
的に「活性因子」として言及され、そして凝固因子の名前に対する「ａ」の文字
の付加により示される（例えばＦＶIIａ）。
【０００５】 活性化された第Ｘ因子（ＦＸａ）は、プロトロンビンをトロンビンに変換する
ために必要とされ、そして次にそれはフィブリン血餅の形成における最終段階と
してフィブリノーゲンをフィブリンに変換する。第Ｘ因子の活性化を促進する２
つの系又は経路が存在する。「内因性経路」とは、血漿中にのみ存在する因子の
使用によりトロンビン形成を導くそれらの反応を意味する。一連のプロテアーゼ
が介在する活性化は、第ＶIIIａ 因子と共に、第Ｘ因子を第Ｘａ因子に開裂する
第IXａ因子を最終的に生成する。同一のタンパク質分解が、血液凝固の「外因性
経路」においてＦＶIIａ及びその補因子ＴＦによりもたらされる。ＴＦは、膜結
合タンパク質であり、そして通常血漿中に循環していない。しかしながら、血管
破壊により、それはＣａ2+及びリン脂質の存在下で第Ｘ因子の活性化、又は第IX
因子の活性化を触媒するために暴露され、そして第ＶIIａ因子との複合体を形成
する(Nemerson and Gentry, Biochemistry 25 : 4020-4033 (1986)）。止血にお
ける２つの凝固経路の相対的な重要性は不明瞭であるが、最近、第ＶII因子及び
ＴＦが血液凝固の開始及び調節において中枢的な役割を演じることが見出されて
いる。
【０００６】 ＦＶIIは、一本鎖チモーゲンとして血液中で循環する微量の血漿糖タンパク質
である。当該チモーゲンは触媒的に不活性である（Williams et al., J. Biol. Chem. 264 : 7536-7543 (1989) ; Rao et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 8
5 : 6687-6691 (1988)）。一本鎖ＦＶIIは、ｉｎ ｖｉｔｒｏにおいて第Ｘａ因
子、第ＸIIａ因子、第IXａ因子、ＦＶIIａ又はトロンビンにより二本鎖ＦＶIIａ
に変換され得る。第Ｘａ因子は、ＦＶIIの主要な生理学的活性化因子であると思
われる。止血に関与するいくつかの他の血漿タンパク質のように、ＦＶIIは、タ
ンパク質のアミノ末端においてクラスター化される複数のグルタミン酸残基のガ
ンマ−カルボキシル化のために必要とされる、その活性のためのビタミンＫに依
存する。それらのガンマ−カルボキシル化されたグルタミン酸は、リン脂質とＦ
ＶIIとの金属関連相互作用のために必要とされる。
【０００７】 チモーゲンＦＶIIの活性化された二本鎖分子への変換は、内部のＡｒｇ１５２
−Ｉｌｅ１５３のペプチド結合の開裂によって生じる（Hagen et al., Proc. Na tl. Acad. Sci. USA 83 : 2412-2416 (1986) ; Thim et al., Biochem. 27 : 77
85-7793 (1988)）。ＴＦ、リン脂質及びカルシウムイオンの存在下で、二本鎖の
ＦＶIIａは、制限されたタンパク質分解により第Ｘ因子又は第IX因子を素速く活
性化する。
【０００８】 患者における凝固カスケードを選択的に妨害又は阻害することがしばしば望ま
れる。抗凝血剤、例えばヘパリン、クマリン、クマリンの誘導体、インダンジオ
ン誘導体、トロンビン阻害剤、第Ｘａ因子阻害剤、修飾されたＦＶII又は他の物
質が、これまで使用されてきた。
【０００９】 凝固の阻害は、多くの疾患の状態において、例えば腎臓透析の間、又は深静脈
血栓症、播種性血管内凝固（ＤＩＣ）、アテローム性動脈硬化及び多くの他の医
学的疾患の宿主を処置するために有益である。例えば、ヘパリン処置、又はクエ
ン酸塩イオンによる体外処置（アメリカ特許第４，５００，３０９号）は、一連
の処理の間、凝固を妨げるために透析に使用され得る。ヘパリンはまた、手術を
受ける患者における深静脈血栓症の予防にも使用され得る。しかしながら、ヘパ
リン及び他の抗凝血剤による処置は、不所望の副作用を有する。入手できる抗凝
血剤は一般的に、血餅部位で特異的に作用するというよりもむしろ、全身に作用
する。例えば、ヘパリンは、深刻な出血を引き起こすことがある。さらに、約８
０分の半減期をもって、ヘパリンは血液から急速に除かれるので、頻繁な投与を
必要とする。
【００１０】 他の既知の抗凝血剤は、トロンビン及び吸血生物由来の第Ｘａ因子阻害剤を含
んで成る。アンチトロンビン、ヒルジン、ヒルログ（ｈｉｒｕｌｏｇ）及びヒル
ゲン（ｈｉｒｕｇｅｎ）は、ヒルＨｉｒｕｄｏ ｍｅｄｉｃｉｎａｌｉｓ（ヤマ
ビル）由来の組換えタンパク質又はペプチドであり、一方、第Ｘａ因子阻害剤ア
ンチスタチン（ａｎｔｉｓｔａｔｉｎ）及び組換え誘導体ｒＴＡＰは、マダニ由
来のタンパク質である。血小板凝集の阻害剤、例えば血小板受容体ＧＰIIｂ／II
ａを妨害するモノクローナル抗体又は合成ペプチドも、抗凝血剤として有効であ
る。
【００１１】 出血の合併症は、アンチトロンビン、抗第Ｘａ因子、及び抗血小板試薬の、不
所望な、主な欠点として観察される。この副作用は、ＦＶIIａ／ＴＦ活性の阻害
剤によって強力に減少又は消失する。その様な抗凝血剤は、生理学的な阻害剤Ｔ
ＦＰＩ（組織因子経路阻害剤）及び、触媒的に不活性であるが、なおもＴＦと結
合し、そして活性ＦＶIIａと競合するように修飾されたＦＶIIａである、修飾さ
れたＦＶII（ＦＶIIａｉ）を含んで成る。
【００１２】 上文で簡単に記載された抗凝血剤の他に、いくつかの天然のタンパク質が抗凝
血活性を有することが見出されてきた。例えば、Reutelingsperger（アメリカ特
許第４，７３６，０１８号）は、ウシ大動脈及びヒト臍静脈から抗凝血タンパク
質を単離した。Maki等（アメリカ特許第４，７３２，８９１号）は、ヒト胎盤由
来の抗凝血タンパク質を開示している。
【００１３】 抗凝血剤ＦＶIIａｉはまた、再狭窄の抑制又は予防における効果を有すること
が示された。血管壁における平滑筋細胞（ＳＭＣ）の増殖は、血管再構成の後、
又は他の血管損傷に応じての、アテローム硬化症の血管損傷の形成における重要
な現象である。例えば、アテローム硬化症の処置は時おり、血管形成術、動脈内
膜切除又は整復性アテロクトミーによる、あるいはバイパス移植による、塞がれ
た血管の除去を含む。これらは、アテローム硬化症プラークがカテーテル法（血
管形成術）を通して圧縮又は除去され、切開（血管内膜切除）を通して動脈壁か
ら切除され、又は天然又は合成移植片によりバイパスされる、外科的方法である
。これらの方法は、血管内皮を除去し、下にある内膜層を妨害し、そして中間Ｓ
ＭＣの死をもたらす。中間ＳＭＣの増殖及び遊走は、内膜に対するこの損傷に付
随し、典型的に最初の数週以内で生じ、そして損傷後、６カ月まで生じ、そして
横たわっている内皮層が再確立される場合に停止する。ヒトにおいては、それら
の損傷は、約２０％の細胞及び８０％の細胞外マトリックスから成る。血管形成
法、血管内膜切除又はバイパス移植により処置された患者の約３０％又はそれ以
上においては、血栓症及び／又は内膜におけるＳＭＣ増殖が血管の再閉塞及び再
構成手術の続く失敗を引き起こす。手術の後のこの閉鎖は、再狭窄として知られ
ている。
【００１４】 長期の予防的処置及び服薬率の増大のために、静脈以外の経路で投与すること
ができ、そしてＦＶIIａｉのものと類似の、ＦＶIIａ−ＴＦ活性に対する阻害作
用を有する、低分子量の化合物を得ることが望まれる。
【００１５】 この様に、比較的に低い用量で経口から又はさもなければ静脈以外から投与す
ることができ、そして不所望の副作用を全く生成しない、抗凝血活性を有する改
良された組成物の必要性がまだ当業界に存在する。本発明は、損傷の部位で形成
されるＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸに対して特異的に作用する抗凝血剤を提供すること
によってこの必要性を満たす。
【００１６】 ＦＶIIａ／ＴＦに対する阻害作用を有する化合物を同定する方法を手に入れる
ことも望ましい。
【００１７】 本発明の要約 ＴＦ／ＦＶIIａとの複合体におけるＦＸの活性が、小さな有機化合物によって
阻害され得ることが明らかとなった。この作用によって、ＦＸ／ＦＶIIａ／ＴＦ
による血液凝固の開始が妨害され、不所望な血栓の形成が回避される。
【００１８】 本発明は、凝固のＴＦ／ＦＶII誘導型経路の調節に使用され得る化合物を固定
するために使用され得る方法であって、ＦＶIIａ／ＴＦ複合体によるＦＸの（Ｆ
Ｘａへの）活性化を阻害する化合物を特異的に同定する方法を提供する。
【００１９】 本発明はまた、ＴＦ／ＦＶIIａによるＦＸａへのＦＸの活性化を調節すること
によって、自身の抗凝血作用を発揮する化合物を提供する。当該化合物は、ＦＶ
IIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の処置に有用である。
【００２０】 本発明の目的は、ＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸ活性の阻害剤としての薬理学的活性を
有する化合物を提供することである。
【００２１】 本発明に従う化合物は、ＦＸのＴＦ／ＦＶIIａ活性化を妨げる。当該化合物、
又は薬物候補は、ＴＦ又はＦＶIIａ又は／ＴＦ／ＦＶIIａ又はＦＸと結合し、そ
してこの様にＴＦ／ＦＶIIａ複合体の形成又はＴＦ／ＦＶIIａ複合体とＦＸの間
の結合、又はＦＶII若しくはＴＦに対するＦＸの結合のいずれかを妨げ、又は防
ぐ。
【００２２】 ＦＶIIａ又はＦＸａと結合する構造は、結果として凝固カスケードの進行を妨
げる活性部位で、又は活性部位の外側の領域において、そのいずれかで結合し得
る。好ましい化合物は、ＦＸａのアミド分解（ａｍｉｄｏｌｙｔｉｃ）アッセイ
スクリーニング（例えば、本出願において後述するもの）で明らかとなる様な、
ＦＸの活性部位で低い活性を有し、そしてＦＸIIａ／ＴＦのアミド分解アッセイ
スクリーニング（例えば、本出願において後述するもの）で明らかとなる様な、
ＦＸIIの活性部位に対して中程度から低い程度の効果を示すものである。他のセ
リンプロテアーゼに対する活性は最小であるべきである。
【００２３】 本発明の好ましい化合物は、ＦＸがＴＦ／ＦＶIIａ複合体と効果的に結合でき
ない様に、ＦＶIIａ／ＴＦと結合する。ＦＸがＴＦ／ＦＶIIａ複合体と効果的に
結合しない場合、それはその活性型であるＦＸａに効果的に変換されない。本発
明の好ましい化合物は、ＦＸの結合又はＴＦ／ＦＶIIａ複合体分子への接近を効
果的に妨害することによってＴＦの機能を阻害し得る。
【００２４】 当該化合物は、以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ活性化ア
ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
化合物を選択すること、 を含んで成る方法によって同定され得る。
【００２５】 更に、本発明の目的は、所望の活性を有する構造を同定するための方法を提供
することである。ＦＶII−ＴＦ活性に対する阻害作用を有する化合物を同定する
ための方法は、以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ活性化ア
ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
化合物を選択すること、 を含んで成る。
【００２６】 上述の好ましい活性を有する構造の更なる選択は、後述する様に、ＴＦ／ＦＶ
IIａ誘導型の血漿凝固アッセイにおいてこれらの構造を試験することによって行
われ得る。１より大きな凝固比を有する構造が好ましい。
【００２７】 好ましい活性を有する構造は、ＳＰＥＣＳ，Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ，Ｃｈｅｍｂ
ｒｉｄｇｅ、及びＰａｎｌａｂｓの様な企業から入手することができる、市販の
化合物ライブラリーをスクリーニングすることによって都合よく発見され得る。
あるいは、当該構造は一企業内で合成され得る。その様な構造及び好ましいプロ
ファイルに従うそれらの活性の例は、下文の例において例示される。
【００２８】 これらの構造は、本明細書に記載の方法を用いて同定され得る、構造上の基礎
の多様性に対する例としてみなされるべきであり、そしてそれらは決して排他的
な一覧としてみなされるべきではない。本発明の１つの態様において、化合物は
例５〜２２の化合物である。
【００２９】 本発明の目的は、限定しないが、深部静脈血栓、動脈血栓、術後血栓、冠動脈
バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、脳卒中、腫
瘍転移、血管新生、血栓溶解、血管形成術後の動脈硬化及び再狭窄、炎症の様な
急性及び慢性の徴候、敗血症ショック、敗血症、低血圧、成人性呼吸困難症候群
（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）、肺塞栓症、血小板沈渣、心筋
梗塞、あるいは血栓症の危険性がある、アテローム硬化型血管を有する哺乳類の
予防的な処置、血液の体外での循環、例えば透析過程、血液濾過、又は術間の血
液バイパスから起こり得る、ｅｘ ｖｉｖｏでのＦＶIIａ／ＴＦ関連過程、例え
ば凝固、を含む、ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の予防又は処置のための薬剤
の製造のための、本発明の化合物の利用を提供することである。
【００３０】 １つの態様において、処置が必要な対象はヒトである。
【００３１】 １つの観点において、本発明はＦＶII−ＴＦ活性に対する阻害作用を有する薬
物候補を同定するための方法であって、以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ活性化ア
ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
化合物を選択すること、 を含んで成る方法を提供する。
【００３２】 １つの態様において、当該方法は、選択した化合物を、ＦＶIIａ／ＴＦ開始型
凝固アッセイにかけ、そして前記アッセイにおいて凝固活性を示す化合物を選択
することを更に含んで成る。
【００３３】 別の態様において、例４のＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固アッセイにおいて１より
大きい凝固比に相当する活性を示す化合物が選択される。
【００３４】 別の観点において、本発明は、対象者におけるＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸ複合体の
形成を阻害するための方法であって、請求項１に記載の様に選択された薬物候補
を、その様な処置が必要な対象者に投与することを含んで成る方法を提供する。
【００３５】 １つの態様において、薬物候補は、ＴＦ／ＦＶIIａによるＦＸａへのＦＸの活
性化の阻害剤として実質的に作用する。
【００３６】 別の観点において、本発明は、以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ活性化ア
ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
化合物を選択すること、 を含んで成る方法によって同定可能な抗凝固活性を有する化合物を提供する。
【００３７】 １つの態様において、選択した化合物は、それらをＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固
アッセイにかけ、そして前記アッセイにおいて凝固活性を示す化合物を選択する
ことによって更なる選択にかけられる。
【００３８】 別の態様において、選択した化合物は、段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に
記載のＴＦ／ＦＶIIａアミド分解アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃
度での最大半減の阻害に相当する活性を示す。
【００３９】 別の態様において、例４のＦＶIIａ／ＴＦ開始型の凝固アッセイにおいて１よ
り大きな凝固化に相当する活性を示す化合物が選択される。
【００４０】 別の観点において、本発明は、本発明の方法によって選択される化合物、並び
に任意の医薬として許容される担体又は賦形剤を含んで成る医薬組成物を提供す
る。
【００４１】 別の観点において、本発明は、哺乳類におけるＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障
害の予防又は処置のための薬剤の製造のための、本発明の方法に従い選択される
化合物の使用を提供する。
【００４２】 １つの態様において、ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害は、深部静脈血栓、動
脈血栓、術後血栓、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術
（ＰＴＣＡ）、脳卒中、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、血管形成術後の動脈硬
化及び再狭窄、炎症の様な急性及び慢性の徴候、敗血症ショック、敗血症、低血
圧、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）、肺
塞栓症、血小板沈渣、心筋梗塞、あるいは血栓症の危険性がある、アテローム硬
化型血管を有する哺乳類の予防的な処置、血液の体外での循環、例えば透析過程
、血液濾過、又は術間の血液バイパスから起こり得る、ｅｘ ｖｉｖｏでのＦＶ
IIａ／ＴＦ関連過程、例えば凝固、である。
【００４３】 別の観点において、本発明は、対象者におけるＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障
害の処置のための方法であって、本発明の方法に従い選択された、有効量の少な
くとも１つの化合物を、その様な処置が必要な対象者に対して投与することを含
んで成る方法を提供する。
【００４４】 別の観点において、本発明は、ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の処置のため
の方法であって、本発明の方法に従い選択された、有効量の少なくとも１つの薬
物候補を、その様な処置が必要な対象者に対して投与することを含んで成る方法
を提供する。
【００４５】 更なる目的は、以下の説明から明らかとなるだろう。
【００４６】 本発明の詳細な説明定義 本明細書で使用する場合、「小さい分子」は、１０００ダルトン以下の分子量
を有する化合物を意味し、好ましいものは、８００ダルトン以下の分子量を有す
る化合物である。
【００４７】 「障害性の止血バランスの調節及び正常化」は、血栓症又は出血の危険性を効
果的に減少させる、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又は動物モデルで測定可能
な凝固系に対する効果を達成することを意味する。
【００４８】 「処置」は、発生し得るあらゆる徴候又は病状を予防する目的で、又は既に発
生したその様な徴候又は病状を治療若しくは緩和する目的で、有効量の本発明の
治療的に活性な本発明の化合物の投与を意味する。用語「処置」は、この様に予
防的な処置を含むことを意味する。
【００４９】 ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害あるいは血栓症又は凝固障害関連疾患又は障
害は、血管障害、例えば深部静脈血栓、動脈血栓、術後血栓、冠動脈バイパス移
植（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）、脳卒中、腫瘍転移、血
管新生、血栓溶解、血管形成術後の動脈硬化及び再狭窄、炎症の様な急性及び慢
性の徴候、敗血症ショック、敗血症、低血圧、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ
）、播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）、肺塞栓症、血小板沈渣、心筋梗塞、ある
いは血栓症の危険性がある、アテローム硬化型血管を有する哺乳類の予防的な処
置、を含む、フィブリンの形成と関連している炎症応答及び慢性の血栓塞栓性疾
患又は障害、並びに他の疾患又は障害を含むことを意味する。ＦＶIIａ／ＴＦ関
連障害は、ｉｎ ｖｉｖｏでの凝固障害、例えば上文で挙げた様なものに限定さ
れないが、透析過程、血液濾過、又は術間の血液バイパスの様な過程で患者から
インラインに除かれる血液を含む、血液の体外での循環から起こり得る、ｅｘ
ｖｉｖｏでのＦＶIIａ／ＴＦ関連過程、例えば凝固を含む。
【００５０】 「ＦＶIIａ−ＴＦ活性の阻害剤」：アミド分解及びタンパク質分解活性のｉｎ
ｖｉｔｒｏでのアッセイにおいてＦＶIIａ／ＴＦ活性を阻害し、そしてこの様
にＦＶIIａ／ＴＦ複合体の形成を防ぐことによって、ヒトの血漿におけるＴＦ誘
導型の凝固を延長することができる、一般式Ｉを有する化合物。それらは、ＦＶ
IIａ活性を阻害し、ＦＶIIａ／ＴＦ複合体の活性を阻害し、ＦＶIIａ／ＴＦ複合
体へのＦＸの結合を妨害し、又はＦＶIIａ／ＴＦに結合するときに第Ｘ因子の活
性化を妨害することによっても行われ得る。ＦＶIIａ／ＴＦのタンパク質分解活
性を単独で阻害し、そして／あるいは凝固時間を延長する化合物は、ＦＶIIａ／
ＴＦ複合体との第Ｘ因子の会合を妨害し、又は当該複合体と結合する第Ｘ因子の
活性化を妨害することによっても行われ得る。
【００５１】 当該化合物は、ＴＦ，ＦＶII、又はＦＸのいずれかに結合し、その結果ＴＦ／
ＦＶII複合体の形成、ＴＦ／ＦＶIIａ複合体とＦＸとの間の結合、あるいはＦＶ
II又はＴＦのいずれかへのＦＸの結合、のうちのいずれかを妨害することによっ
てＦＸのＴＦ／ＦＶIIａ活性化を妨害し得る。
【００５２】 ＦＶII又はＦＸに結合する構造は、結果として凝固カスケードの進行を妨げる
活性部位で、又は活性部位の外側の領域において、そのいずれかで結合し得る。
好ましい化合物は、ＦＸａのアミド分解アッセイスクリーニングで明らかとなる
様な、ＦＸの活性部位で低い活性を有し、そしてＦＸIIａ／ＴＦのアミド分解ア
ッセイスクリーニングで明らかとなる様な、ＦＸIIの活性部位に対して中程度か
ら低い程度の効果を示すものである。他のセリンプロテアーゼに対する活性は最
小であるべきである。
【００５３】 本文において、用語、最大半減の阻害は、阻害化合物の非存在下での各酵素又
は酵素−補因子複合体の活性を５０％にまで低下させることを意味する。
【００５４】 「ＴＦ／ＦＶIIａ経路の修飾因子」：ＴＦ／ＦＶIIａ複合体又はＴＦ活性に対
する阻害作用を通じて、凝固過程を修飾する化合物。ＦＶIIａの、ＴＦとの複合
体における活性、特に第Ｘ因子の活性化は、低分子量の化合物によって阻害され
得る。この作用によって、流血に対するＴＦの暴露による、血液凝固カスケード
の開始及び加速が妨害される。
【００５５】 「障害性の止血バランスの調節及び正常化」は、血栓症又は出血の危険性を効
果的に減少させる、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ及び／又は動物モデルで測定可能
な凝固系に対する効果を達成することを意味する。
【００５６】略語 ＴＦ 組織因子 ＦＶII又はｆＶII 第ＶII因子 ＦＶIIａ又はｆＶIIａ 活性型第ＶII因子 ＦＶIIａ−ＴＦ 血液凝固を開始する、活性型第ＶII因子 と組織因子との間の複合体
【００５７】医薬組成物 別の観点において、本発明は、その範囲内で、活性成分として、少なくとも１
つの本発明の化合物又は医薬として許容されるその塩を、医薬として許容される
担体又は希釈剤と一緒に含む。
【００５８】 任意に、本発明の医薬組成物は、抗凝血活性を示す１又は複数の他の化合物、
例えば血小板凝集阻害剤と組み合わされた化合物を含んで成ることもある。
【００５９】 当該化合物は、当該化合物及び医薬として許容される担体又は希釈剤を含んで
成る医薬組成物に調製され得る。その様な担体は、水、生理食塩水、エタノール
、ポリオール、例えばグリセロール又はプロピレングリコール、あるいは植物油
を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容される担体」は、ありと
あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、保存剤、等張剤等も包含する。
但し、常用の媒体のいずれかが、当該活性成分及びその意図される使用と配合禁
忌でない限り、本発明の組成物におけるその使用は予期される。
【００６０】 当該組成物は常用の技術によって調製されてもよく、そして常用の形態、例え
ばカプセル、錠剤、溶液又は懸濁液中にあってもよい。適用される医薬担体は、
常用の固体又は液体担体であってもよい。固体担体の例は、ラクトース、白土、
スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグ
ネシウム及びステアリン酸である。液体担体の例は、シロップ、ピーナッツ油、
オリーブ油及び水である。同様に、前記担体又は希釈剤は、当業界で知られてい
るいずれかの徐放性材料、例えばグリセリルモノステアレート又はグリセリルジ
ステアレートを単独で、又はワックスと混合して含む。製剤はまた、湿潤剤、乳
化剤及び懸濁剤、保存剤、甘味剤又は風味剤も含むことができる。本発明の製剤
は、当業界で公知の方法を用いることによって、患者への投与の後、活性成分の
すばやい、持効性の、又は遅延された放出を付与するよう調製されうる。
【００６１】 当該医薬組成物は、滅菌し、所望により、活性成分と有害に反応しない、助剤
、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、緩衝液及び／又は着色物質等と混合するこ
ともできる。
【００６２】 投与の経路は、作用の適切な又は所望する部位に活性化合物を効果的に輸送す
るいずれかの経路、例えば経口又は非経口、例えば直腸、経皮、皮下、鼻腔内、
筋肉内、局所、静脈内、尿道内、眼用溶液又は軟膏であってもよく、そして経口
経路が好ましい。
【００６３】 固体担体が経口投与のために使用される場合、調製物は錠剤化され、粉末又は
ペレット形で硬質ゼラチンカプセルに配置されることがあり、あるいはそれはト
ローチ又はロゼンジの形で存在することができる。固体担体の量は、広範に変化
しうるが、通常約２５mg〜約１ｇの間にあるだろう。液体担体が使用される場合
、調製物はシロップ、エマルジョン、軟質ゼラチンカプセル又は無菌注射用液体
、例えば水性又は非水性液体懸濁液又は溶液の形態で存在することができる。
【００６４】 鼻腔投与に関しては、調製物は、エアロゾル適用のために、液体担体、特に水
性担体に溶解され又は懸濁された式Ｉの化合物を含むことがある。担体は、添加
剤、例えば可溶化剤、例えば、プロピレングリコール、界面活性剤、吸収増強剤
、例えばレシチン（ホスファチジルコリン）又はシクロデキストリン、又は保存
剤、例えばパラベンを含むことがある。
【００６５】 非経口投与に関しては、ポリヒドロキシ化したヒマシ油に溶解した活性化合物
を有する、注射用溶液又は懸濁液、好ましくは水溶液が特に適切である。
【００６６】 タルク及び／又は炭水化物担体又は結合剤、又は同様のものを有する錠剤、糖
衣錠、又はカプセルが経口適用のために特に適切である。錠剤、糖衣錠又はカプ
セルのための好ましい担体は、ラクトース、コーンスターチ及び／又はポテトス
ターチを含む。シロップ又はエリキシルは、甘味賦形剤が適用され得る場合に使
用され得る。
【００６７】 従来の錠剤化技法により調製され得る典型的な錠剤は、コア ： 活性化合物（遊離化合物又はその塩として） １０mg コロイド状二酸化ケイ素（Aerosil（商標）） １．５mg セルロース、微結晶（Avicel（商標）） ７０mg 修飾したセルロースガム（Ac−Di−Sol（商標）） ７．５mg ステアリン酸マグネシウム コーティング： ＨＰＭＣ 約９mg ★Mywacett（商標）９−40Ｔ 約０．９mg 、を含む。 ★フィルムコーティングのために可塑剤として使用されるアシル化されたモノ
グリセリド。
【００６８】 本発明の化合物は、上述の様な様々な凝固関連疾患の処置、予防、排除、緩和
又は改善の必要な哺乳類、特にヒトに投与され得る。そのような哺乳類はまた、
家畜動物、例えば家庭用ペット及び非家畜動物、例えば野生動物、その両方の様
な動物も含む。
【００６９】 本発明の化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の処
置においては、１日当たり約０．００１〜約１００mg、好ましくは約０．０５〜
約１００mgの投与量が使用され得る。最も好ましい投与量は、１日当たり約０．
１mg〜約７０mgである。患者のための養生法を選択する際、１日当たり約２０mg
〜約７０mgの投与量で開始し、そしてこの条件が１日当たり約０．１〜約１０mg
程度の少ない投与量に減少させることのできる管理下にあることがしばしば必要
となるだろう。正確な用量は、投与の態様、所望の治療、投与される形態、処置
され得る対象及び処置され得る対象の体重、並びに担当の医者又は獣医師の選択
及び経験に依存するであろう。
【００７０】 一般的に、本発明の化合物は、単位投与量当たり約０．１〜約１００mgの活性
成分を、医薬として許容される担体中又はそれと一緒に含んで成る単位剤形で投
薬される。
【００７１】 通常、経口、経鼻、経肺又は経皮投与のために適当な剤形は、医薬として許容
される担体又は希釈剤を混合した、約０．００１mg〜約１００mg、好ましくは約
０．０１mg〜５０mgの式Ｉの化合物を含んで成る。
【００７２】 当該化合物は、医薬として許容される担体又は希釈剤と共に、同時に又は一緒
に経口、経直腸、又は非経口（皮下を含む）のいずれかから投与され得る。当該
化合物は、しばしば、かつ好ましくは、そのアルカリ金属又はアルカリ土類金属
塩の形態にある。
【００７３】 適当な投与量の範囲は、上述のように、正確な投与形式、投与される形態、投
与を方向付ける指示、関係している対象者及び関係している対象者の体重、並び
に担当の医師又は獣医師の選択及び経験に依存して変化するだろう。
【００７４】アッセイ 阻害化合物を同定するための方法 化合物を同定するための一般的な戦略を以下に記す：
【表１】
【００７５】ＦＸ活性化アッセイにおける阻害化合物の同定： 化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてＣａ2+含有緩衝液中のＦＶIIａの溶液（１
＋５）と混合する。３０μｌのこの混合液を、引き続いて４５μｌのＴＦ（ＰＣ
／ＰＳ小胞中で再脂質化したもの）及び２５μｌのＦＸ含有溶液を全てＣａ2+含
有緩衝液中で混合した。これは、最終濃度が１００pMのＦＶIIａ、５pM ＴＦ、
１７５nM ＦＸ及び様々な濃度の当該化合物を与える。５分間のインキュベーシ
ョンの後、ＦＸのＦＶIIａ／ＴＦ触媒型の活性化は、存在しているＣａ2+イオン
よりも超過なほどＥＤＴＡを含む５０μｌの緩衝液の添加によって停止される。
５０μｌの、２mMのＳ２７６５（ＦＸａ基質）溶液が続いて加えられ、そして形
成したＦＸａは、１０分間基質を加水分解するために放置され、この間、４０５
nmの吸光度がＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ（商標）３４０プレ−トリーダーにおいて連
続的に監視される。吸収曲線の傾きは、ＤＭＳＯのみをＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸに
加えたコントロールのものと比較される。
【００７６】ＦＶIIａ／ＴＦ開始型の凝固アッセイにおける抗凝血能の試験： ＤＭＳＯ中で２０mMの試験化合物を、分析直前にクエン酸型の正常なヒト血漿
中で希釈し（１＋１９）、そして試料用の回転ラックに据える。５５μｌの試料
（血漿中の化合物）を５５μｌのトロンボプラスチン（Ｉｎｎｏｖｉｎ，Ｄａｄ
ｅ）と混合し、そして５分間インキュベートする。凝固反応は５５μｌの２５mM ＣａＣｌ2 溶液を加えることによって開始され、最終濃度が０．３３mMの化合
物が生成する。凝固時間は、ＡＣＬ３００Ｒ ｃｏａｇｕｌｏｍｅｔｅｒを用い
て測定される。試験化合物の存在下及び非存在下での凝固時間の比率は、抗凝血
効率を定量するために使用される。
【００７７】ＦＶIIａ又はＦＸの活性部位に向かう化合物を排除するためのカウンタースクリ ーニングアッセイ（ＦＶIIａ／ＴＦアミド分解アッセイも、ＦＶIIａ／ＴＦ複合 体の集合を妨害する化合物を検出する）： ａ）ＦＶIIａ／ＴＦアミド分解アッセイ： 化合物溶液及び緩衝液は、上文のＦＸ活性化アッセイと同一である。１５０μ
ｌのＦＶIIａ（緩衝液中で１３．３nM）、２０μｌの可溶性ＴＦ（緩衝液中で２
５０nM）、１０μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で様々な濃度）及び２０μｌの基
質Ｓ−２２８８（水中で１０mM）をマイクロタイタープレートの穴の中で混合す
る。これは、それぞれ１０nM、２５nM及び１mMの最終濃度をＦＶIIａ、ＴＦ及び
Ｓ−２２８８に与える。４０５nmの吸光度が連続的に２０分間測定される。阻害
の程度は、試験化合物無しでＤＭＳＯを用いる場合に得られる曲線と比較した吸
光度曲線の傾きから計算される。
【００７８】 ｂ）ＦＸａのアミド分解アッセイ： 化合物溶液及び緩衝液は、上文のＦＸ活性化アッセイと同一である。１７０μ
ｌのＦＸａ（緩衝液中で１．１７nM）、１０μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で様
々な濃度）及び２０μｌの基質Ｓ−２７６５（水中で１０mM）を、マイクロタイ
タープレートの穴の中で混合する。これは、それぞれ１nM及び１mMの最終濃度を
ＦＸａ及びＳ−２７６５に与える。４０５nmの吸光度が連続的に２０分間測定さ
れる。阻害の程度は、試験化合物無しでＤＭＳＯを用いる場合に得られる曲線と
比較した吸光度曲線の傾きから計算される。
【００７９】薬理学的特性 本発明の化合物は、血液凝固因子又はそれらの阻害剤の欠損又は機能不全によ
って生じる哺乳類の障害性の止血バランスを調節し、そして正常化するために使
用され得る。ＦＶIIａ及び特にＦＶIIａ／ＴＦ活性は凝固カスケードの調節にお
いて重要な役割を果たし、そして本発明の様な、この鍵となる制御活性の修飾因
子は、凝固関連疾患の状態の処置において使用され得る。
【００８０】 本発明に従う医薬組成物は、哺乳類の障害性の止血バランスの調節及び正常化
に有用である。特に、当該医薬組成物は、凝固関連疾患の状態の処置に有用であ
り得る。
【００８１】 更に具体的に、当該医薬組成物は、哺乳類の血液凝固の阻害剤として、哺乳類
の凝固活性の阻害剤として、哺乳類のフィブリンの析出の阻害剤として、哺乳類
の血小板沈渣の阻害剤として、深部静脈血栓、肺塞栓症、脳卒中、播種性血管内
凝固障害（ＤＩＣ）、血管再狭窄、血小板沈渣及び関連疾患、心筋梗塞、血管新
生、腫瘍増殖、腫瘍浸潤、腫瘍転移で苦しんでいる哺乳類の処置において、並び
に血栓症の発生の危険性がある、アテローム硬化型血管を有する哺乳類の予防的
処置において有用であり得る。
【００８２】 本発明は更に以下の例によって例示される。
【００８３】 例 例１ＦＶIIａ／ＴＦアミド分解アッセイ： 化合物溶液及び緩衝液は、上文のＦＸ活性化アッセイと同一である。１５０μ
ｌのＦＶIIａ（緩衝液中で１３．３nM）、２０μｌの可溶性ＴＦ（緩衝液中で２
５０nM）、１０μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で様々な濃度）及び２０μｌの基
質Ｓ−２２８８（水中で１０mM）をマイクロタイタープレートの穴の中で混合す
る。これは、それぞれ１０nM、２５nM及び１mMの最終濃度をＦＶIIａ、ＴＦ及び
Ｓ−２２８８に与える。４０５nmの吸光度が連続的に２０分間測定される。阻害
の程度は、試験化合物無しでＤＭＳＯを用いる場合に得られる曲線と比較した吸
光度曲線の傾きから計算される。
【００８４】 例２ＦＸａのアミド分解アッセイ： 化合物溶液及び緩衝液は、上文のＦＸ活性化アッセイと同一である。１７０μ
ｌのＦＸａ（緩衝液中で１．１７nM）、１０μｌの試験化合物（ＤＭＳＯ中で様
々な濃度）及び２０μｌの基質Ｓ−２７６５（水中で１０mM）を、マイクロタイ
タープレートの穴の中で混合する。これは、それぞれ１nM及び１mMの最終濃度を
ＦＸａ及びＳ−２７６５に与える。４０５nmの吸光度が連続的に２０分間測定さ
れる。阻害の程度は、試験化合物無しでＤＭＳＯを用いる場合に得られる曲線と
比較した吸光度曲線の傾きから計算される。
【００８５】 例３ＦＸ活性化アッセイにおける阻害化合物の同定： 化合物をＤＭＳＯに溶解し、そしてＣａ2+含有緩衝液中のＦＶIIａの溶液（１
＋５）と混合する。３０μｌのこの混合液を、引き続いて４５μｌのＴＦ（ＰＣ
／ＰＳ小胞中で再脂質化したもの）及び２５μｌのＦＸ含有溶液を全てＣａ2+含
有緩衝液中で混合した。これは、最終濃度が１００pMのＦＶIIａ、５pM ＴＦ、
１７５nM ＦＸ及び様々な濃度の当該化合物を与える。５分間のインキュベーシ
ョンの後、ＦＸのＦＶIIａ／ＴＦ触媒型の活性化は、存在しているＣａ2+イオン
よりも超過なほどＥＤＴＡを含む５０μｌの緩衝液の添加によって停止される。
５０μｌの、２mMのＳ２７６５（ＦＸａ基質）溶液が続いて加えられ、そして形
成したＦＸａは、１０分間基質を加水分解するために放置され、この間、４０５
nmの吸光度がＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ（商標）３４０プレ−トリーダーにおいて連
続的に監視される。吸収曲線の傾きは、ＤＭＳＯのみをＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸに
加えたコントロールのものと比較される。
【００８６】ＦＶIIａ／ＴＦ開始型の凝固アッセイにおける抗凝血能の試験： ＤＭＳＯ中で２０mMの試験化合物を、分析直前にクエン酸型の正常なヒト血漿
中で希釈し（１＋１９）、そして試料用の回転ラックに据える。５５μｌの試料
（血漿中の化合物）を５５μｌのトロンボプラスチン（Ｉｎｎｏｖｉｎ，Ｄａｄ
ｅ）と混合し、そして５分間インキュベートする。凝固反応は５５μｌの２５mM ＣａＣｌ2 溶液を加えることによって開始され、最終濃度が０．３３mMの化合
物が生成する。凝固時間は、ＡＣＬ３００Ｒ ｃｏａｇｕｌｏｍｅｔｅｒを用い
て測定される。試験化合物の存在下及び非存在下での凝固時間の比率は、抗凝血
効率を定量するために使用される。
【００８７】例５〜２２ 複数の代表的な化合物の阻害作用が、 ａ）例３のＦＸ活性化アッセイ ｂ）例２のＦＸａアミド分解アッセイ ｃ）例１のＴＦ／ＦＶIIａアミド分解アッセイ、 において試験される。ａ）において２０μＭ未満のＩＣ５０、ｂ）において１０
０μＭ超のＩＣ５０、及びｃ）において１００μＭ超のＩＣ５０を有する化合物
が選択され、そして抗凝血能がＦＶIIａ／ＴＦ誘導型血漿凝固アッセイにおいて
試験される。選択される化合物は１より大きな凝固比を示す。
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ Ａ６１Ｐ 9/10 １０１ 11/00 11/00 29/00 29/00 31/04 31/04 35/02 35/02 43/00 １０５ 43/00 １０５ １１１ １１１ Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｇ０１Ｎ 33/15 Ｚ 33/50 33/50 Ｚ 33/86 33/86 (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９９ ００９１０ (32)優先日 平成11年６月25日(1999．6．25) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ６０／１４１，４１６ (32)優先日 平成11年６月29日(1999．6．29) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ＰＡ １９９９ ０１２４１ (32)優先日 平成11年９月３日(1999．9．3) (33)優先権主張国 デンマーク（ＤＫ） (31)優先権主張番号 ６０／１５２，８６３ (32)優先日 平成11年９月８日(1999．9．8) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 2G045 AA10 AA40 4B063 QA18 QQ97 QR16 QS02 QS28 4C084 AA17 NA14 ZA362 ZA402 ZA432 ZA452 ZA542 ZA592 ZB112 ZB212 ZB262 ZB352

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＦＶII−ＴＦ活性に対する阻害作用を有する薬物候補を同定
    するための方法であって、以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ化活性ア
    ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
    を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
    アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
    活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
    アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
    性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
    化合物を選択すること、 を含んで成る方法。
  2. 【請求項２】 選択した化合物を、ＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固アッセイにか
    け、そして前記アッセイにおいて凝固活性を示す化合物を選択することを更に含
    んで成る、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 例４のＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固アッセイにおいて１より大
    きな凝固比に相当する活性を示す化合物が選択される、請求項２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 対象者におけるＦＶIIａ／ＴＦ／ＦＸ複合体の形成を阻害す
    るための方法であって、請求項１に記載の様に選択された薬物候補を、その様な
    処置が必要な対象者に投与することを含んで成る方法。
  5. 【請求項５】 薬物候補が、ＴＦ／ＦＶIIａによるＦＸａへのＦＸの活性化
    の阻害剤として実質的に作用する、請求項４に記載の方法。
  6. 【請求項６】 以下の段階： ａ）ＦＸ活性化アッセイにおいて化合物を試験し、 ｂ）ＦＸａアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｃ）ＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解アッセイにおいて化合物を試験し、 ｄ）１．化合物が、段階ａ）のアッセイにおいて、例３に記載のＦＸ化活性ア
    ッセイにおける２０μＭ又はそれ以下の濃度での最大半減の阻害に相当する活性
    を示し、 ２．そして、段階ｂ）のアッセイにおいて、例２に記載のＦＸａのアミド分解
    アッセイにおける１００μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する
    活性を示し、そして ３．段階ｃ）のアッセイにおいて、例１に記載のＴＦ／ＦＶIIａのアミド分解
    アッセイにおける２０μＭ又はそれ以上の濃度での最大半減の阻害に相当する活
    性を示す場合に、ＴＦ−ＦＶII活性に対する阻害作用を有する化合物として当該
    化合物を選択すること、 を含んで成る方法によって同定可能な化合物。
  7. 【請求項７】 前記方法が、選択した化合物を、ＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固
    アッセイにかけ、そして前記アッセイにおいて凝固活性を示す化合物を選択する
    ことを更に含んで成る、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 例４のＦＶIIａ／ＴＦ開始型凝固アッセイにおいて１以上の
    凝固比に相当する活性を示す化合物が選択される、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項６又は請求項７又は請求項８に記載の化合物、及び医
    薬として許容される担体又は賦形剤を含んで成る医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳類におけるＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の予防又
    は処置のための薬剤の製造のための、請求項６又は請求項７又は請求項８に記載
    の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害が、深部静脈血栓、動脈
    血栓、術後血栓、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（
    ＰＴＣＡ）、脳卒中、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、血管形成術後の動脈硬化
    及び再狭窄、炎症の様な急性及び慢性の徴候、敗血症ショック、敗血症、低血圧
    、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）、肺塞
    栓症、血小板沈渣、心筋梗塞、あるいは血栓症の危険性がある、アテローム硬化
    型血管を有する哺乳類の予防的な処置、血液の体外での循環、例えば透析過程、
    血液濾過、又は術間の血液バイパスから起こり得る、ｅｘ ｖｉｖｏでのＦＶII
    ａ／ＴＦ関連過程、例えば凝固、である、請求項１０に記載の使用。
  12. 【請求項１２】 対象者におけるＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の処置の
    ための方法であって、請求項６又は請求項７又は請求項８に記載の、有効量の少
    なくとも１つの化合物を、その様な処置が必要な対象者に対して投与することを
    含んで成る方法。
  13. 【請求項１３】 ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害の処置のための方法であ
    って、請求項１に従い選択された、有効量の少なくとも１つの薬物候補を、その
    様な処置が必要な対象者に対して投与することを含んで成る方法。
  14. 【請求項１４】 ＦＶIIａ／ＴＦ関連疾患又は障害が、深部静脈血栓、動脈
    血栓、術後血栓、冠動脈バイパス移植（ＣＡＢＧ）、経皮経管的冠動脈形成術（
    ＰＴＣＡ）、脳卒中、腫瘍転移、血管新生、血栓溶解、血管形成術後の動脈硬化
    及び再狭窄、炎症の様な急性及び慢性の徴候、敗血症ショック、敗血症、低血圧
    、成人性呼吸困難症候群（ＡＲＤＳ）、播種性血管内凝固障害（ＤＩＣ）、肺塞
    栓症、血小板沈渣、心筋梗塞、あるいは血栓症の危険性がある、アテローム硬化
    型血管を有する哺乳類の予防的な処置、血液の体外での循環、例えば透析過程、
    血液濾過、又は術間の血液バイパスから起こり得る、ｅｘ ｖｉｖｏでのＦＶII
    ａ／ＴＦ関連過程、例えば凝固、である、請求項１２又は請求項１３に記載の方
    法。
JP2001503687A 1999-06-14 2000-06-13 ＦＶＩＩａ／ＴＦ活性阻害化合物 Pending JP2003530819A (ja)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA199900840 1999-06-14
DK199900840 1999-06-14
US13971499P 1999-06-17 1999-06-17
US60/139,714 1999-06-17
DKPA199900910 1999-06-25
DK199900910 1999-06-25
US14141699P 1999-06-29 1999-06-29
US60/141,416 1999-06-29
DK199901241 1999-09-03
DKPA199901241 1999-09-03
US15286399P 1999-09-08 1999-09-08
US60/152,863 1999-09-08
PCT/DK2000/000316 WO2000077246A2 (en) 1999-06-14 2000-06-13 A METHOD FOR IDENTIFYING A DRUG CANDIDATE HAVING AN INHIBITORY ACTION ON FVII-TF ACTIVITY, AND FVIIa/TF ACTIVITY INHIBITING COMPOUNDS

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003530819A true JP2003530819A (ja) 2003-10-21

Family

ID=27220957

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001503687A Pending JP2003530819A (ja) 1999-06-14 2000-06-13 ＦＶＩＩａ／ＴＦ活性阻害化合物

Country Status (5)

Country Link
US (2) US6238878B1 (ja)
EP (1) EP1192270A2 (ja)
JP (1) JP2003530819A (ja)
AU (1) AU5062100A (ja)
WO (1) WO2000077246A2 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
WO2006082974A1 (ja) * 2005-02-07 2006-08-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 虚血性疾患治療剤
JP2012510984A (ja) * 2008-12-08 2012-05-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するための化合物

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6828312B2 (en) 1998-09-25 2004-12-07 Sunol Molecular Corporation Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
EP1192270A2 (en) * 1999-06-14 2002-04-03 Novo Nordisk A/S FVIIa/TF ACTIVITY INHIBITING COMPOUNDS
KR20020048977A (ko) 1999-10-27 2002-06-24 딘 테일러 조직 인자 길항제 및 그의 사용 방법
EP1829535A3 (en) * 1999-10-27 2007-10-24 Tanox, Inc. Tissue factor antagonists and methods of use thereof
DE60132484T2 (de) * 2000-11-02 2009-01-15 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Chinazolinderivate und -arzneimittel
KR20040040489A (ko) 2001-10-15 2004-05-12 카이론 코포레이션 조직 인자 경로 억제제（ｔｆｐｉ）의 저용량 투여에 의한패혈증의 치료
US7868028B2 (en) * 2002-06-17 2011-01-11 Fred Drasner Guanidine compounds as anesthetics and for treatment of nervous system disorders
AU2003258662A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4-amino-quinazolines as anti cancer agents
GB2397301A (en) * 2003-01-14 2004-07-21 Novo Pharmaceuticals Ltd De Substituted 1,3,5-triazine derivatives
US7605235B2 (en) 2003-05-30 2009-10-20 Centocor, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
US9708410B2 (en) 2003-05-30 2017-07-18 Janssen Biotech, Inc. Anti-tissue factor antibodies and compositions
JP2007532486A (ja) * 2004-03-17 2007-11-15 カイロン コーポレイション 組織因子経路インヒビターの投与による重度の市中肺炎の処置
EP1918718A1 (de) * 2006-10-31 2008-05-07 Roche Diagnostics GmbH Verfahren und Vorrichtungen zur elektrochemischen Bestimmung von Faktor Xa-Inhibitoren in Blutproben
US7724502B2 (en) * 2007-09-04 2010-05-25 Avx Corporation Laser-welded solid electrolytic capacitor
WO2009154770A2 (en) 2008-06-18 2009-12-23 The Texas A & M University System Mesenchymal stem cells, compositions, and methods for treatment of cardiac tissue damage
EP3222632A1 (en) 2010-03-26 2017-09-27 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antibodies to muc16 and methods of use thereof
US9133239B2 (en) 2010-04-20 2015-09-15 The Research Foundation For The State University Of New York Compositions and methods for inhibiting matrix metalloproteinase (MMP)-mediated cell migration
US8722044B2 (en) 2011-03-15 2014-05-13 Janssen Biotech, Inc. Human tissue factor antibody and uses thereof
CA2933579A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
US10722523B2 (en) 2015-03-17 2020-07-28 The Regents Of The University Of California Chemoimmunotherapy for epithelial cancer
US20240108688A1 (en) 2020-11-20 2024-04-04 Universitätsmedizin Der Johannes Gutenberg-Universität Mainz Inhibitors of the tissue factor-protease activated receptor 2 (TF-PAR2) signaling pathway for use in the treatment or prevention of heart failure (HF) and associated or resulting diseases

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4500309A (en) 1982-05-07 1985-02-19 The Kansas University Endowment Association Method for regional anticoagulation during extracorporeal dialysis
HU199883B (en) 1984-09-21 1990-03-28 Boehringer Ingelheim Int Process for producing anticoagulant proteins and pharmaceutical compositions comprising same
CA1265446A (en) 1985-09-30 1990-02-06 Masahiro Maki Anticoagulating substance, process for preparing same and anticoagulant comprising same as an effective component
US5190919A (en) * 1989-11-13 1993-03-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Antihemostatic factor vii peptides
EP0703923B1 (en) * 1993-06-18 1998-10-07 Nycomed Imaging As Factor vii-derived peptides
DE19538716A1 (de) * 1995-10-18 1997-04-24 Behringwerke Ag Verfahren zur Quantifizierung von aktiviertem Gerinnungsfaktor VII (FVIIa)
EP1192270A2 (en) * 1999-06-14 2002-04-03 Novo Nordisk A/S FVIIa/TF ACTIVITY INHIBITING COMPOUNDS

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005118543A1 (ja) * 2004-06-03 2005-12-15 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. キナーゼ阻害薬およびその用途
WO2006082974A1 (ja) * 2005-02-07 2006-08-10 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 虚血性疾患治療剤
JP2012510984A (ja) * 2008-12-08 2012-05-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するための化合物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1192270A2 (en) 2002-04-03
AU5062100A (en) 2001-01-02
WO2000077246A2 (en) 2000-12-21
WO2000077246A3 (en) 2001-02-22
US6238878B1 (en) 2001-05-29
US6444434B1 (en) 2002-09-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003530819A (ja) ＦＶＩＩａ／ＴＦ活性阻害化合物
Wienen et al. In-vitro profile and ex-vivo anticoagulant activity of the direct thrombin inhibitor dabigatran and its orally active prodrug, dabigatran etexilate
Bauer et al. The pathophysiology of the prethrombotic state in humans: insights gained from studies using markers of hemostatic system activation
US20070155703A1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
Taniuchi et al. Biochemical and pharmacological characterization of YM-60828, a newly synthesized and orally active inhibitor of human factor Xa
US6608066B1 (en) Tissue factor antagonists and methods of use thereof
JPH08510746A (ja) 改良型▲ｖｉｉ▼因子
Tijburg et al. Activation of the coagulation mechanism on tumor necrosis factor-stimulated cultured endothelial cells and their extracellular matrix. The role of flow and factor IX/IXa
US5859010A (en) Factor VII -binding reagent
JP2009503009A (ja) 抗血小板剤としての直接的および間接的エフェクター細胞プロテアーゼ受容体−１（ｅｐｒ−１）阻害剤
US5798332A (en) Glycosylation-mediated inhibition of factor X
Callas et al. Studies on the thrombogenic effects of recombinant tissue factor
Radziwon et al. Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) in patients with occlusive arterial diseases in consideration with risk factors and conservative treatment of the disease
US5932603A (en) Thrombolytic agents
Bell Disseminated intravascular coagulation: Clinical complexities of aberrant coagulation
EP1829535A2 (en) Tissue factor antagonists and methods of use thereof
EP0811377A1 (en) Thrombolytic agent
EP1882695A2 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
AU717123B2 (en) Glycosylation-mediated inhibition of factor X
Wu TFPI levels in patients subjected to elective hip or knee arthroplasty and treated prophylactically with low molecular weight (LMW) heparin or warfarin
Schramm These results indicate the usefulness of specific molecular markers in the laboratory diagnosis of D1C. Due to the sensitivity and specificity of these assays, molecular markers should provide for an earlier diagnosis of DIC and also for a more targeted therapeutic intervention than currently provided for by the classical assays.
US20070031412A1 (en) Direct and indirect effector cell protease receptor-1 (EPR-1) Inhibitors as antiplatelet agents
JPH0259527A (ja) スクシニル化トロンビンを有効成分とする血栓症治療・予防剤
AU2006200377A1 (en) Tissue factor antagonists and methods of use thereof
CA2209619A1 (en) Thrombolytic agents