WO2005105731A1 - 新規な結晶性パントテン酸カルシウム - Google Patents

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WO2005105731A1
WO2005105731A1 PCT/JP2005/007968 JP2005007968W WO2005105731A1 WO 2005105731 A1 WO2005105731 A1 WO 2005105731A1 JP 2005007968 W JP2005007968 W JP 2005007968W WO 2005105731 A1 WO2005105731 A1 WO 2005105731A1
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WO
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calcium pantothenate
crystalline calcium
crystalline
powder
amorphous
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Application number
PCT/JP2005/007968
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English (en)
French (fr)
Inventor
Norikazu Takahashi
Tomoko Nozaki
Original Assignee
Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
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Publication date
Application filed by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. filed Critical Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a novel crystalline calcium pantothenate.
  • Calcium pantothenate (calcium pantothenate: monocalcium bis [(R) -N- (2,4-dihydroxy-3,3-dimethylbutyryl) - ⁇ -ara-nate]]; Is sometimes abbreviated as “PC.”
  • An amorphous product of calcium pantothenate is known as an amorphous product.However, since this product is hygroscopic, there is a problem that the powder becomes moist and the powder hardens.
  • oc-type, ⁇ -type, and ⁇ -type solvent-free crystals are known as crystal-type solid powders
  • 4CH OH-1H-added kamoton crystals and monohydrate crystals are known as solvent-added crystals ( These crystals
  • a homogeneous mixture containing crystalline calcium pantothenate and amorphous calcium pantothenate is wetted to produce crystalline pantothenic acid potassium, and the resulting crystal is again amorphous pantothene.
  • the mixture is absorbed to produce crystalline calcium pantothenate, and the same process is repeated several times using the obtained crystalline calcium pantothenate to significantly improve fluidity. It has been found that a non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate having an improved water content can be produced.
  • the obtained crystalline calcium pantothenate has a diffraction angle (2 °) of the main peak with a known ⁇ -type crystal by powder X-ray diffraction, but the peak intensity at 5.1 ° and 16.0 ° is 20 °.
  • the peak intensity at 5.1 ° and 16.0 ° is 20 °.
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • crystalline calcium pantothenate comprising the following steps: (1) preparing a homogeneous mixture by mixing crystalline calcium pantothenate and amorphous calcium pantothenate;
  • a crystalline calcium pantothenate obtainable by a method comprising: According to a preferred embodiment of the present invention, in the above step (1), the proportion of the crystalline calcium pantothenate is 30% by weight or more based on the total weight of the homogeneous mixture, and the above-mentioned crystalline calcium pantothenate; The above-mentioned crystalline calcium pantothenate, which can be obtained by using a j8-type crystal as the crystalline calcium pantothenate in the above step (1), is provided.
  • the ratio of the diffraction intensity at a diffraction angle (2 ⁇ ) of 5 to the diffraction intensity at a diffraction angle (20) force S16 ° of powder X-ray diffraction is 1 or more.
  • crystalline calcium pantothenate is provided in the range of 1 to 3, more preferably in the range of 1.5 to 2.5.
  • This crystalline calcium pantothenate can be produced by a method including the above steps (1) to (3), and has diffraction angles (2 °) of 5. and 10.3. , 11.9. , 16.0. , And 18.9 °.
  • the ratio of the diffraction intensity at 2 ° of 5.1 ° to the diffraction intensity at 2 ° of 16 ° in powder X-ray diffraction is 1 or more, preferably in the range of 1 to 3, more preferably in the range of 1.5 to 2.5.
  • the present invention also provides a crystalline calcium pantothenate, which is a crystalline calcium pantothenate which can be produced by a method comprising the above steps (1) to (3).
  • the present invention provides a method for producing crystalline calcium pantothenate, comprising the following steps:
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention has excellent fluidity despite its extremely low hygroscopicity and crystallinity, and the non-hygroscopicity and amorphous properties of conventional crystalline calcium pantothenate It has the fluidity of calcium pantothenate in the form. Therefore, the crystalline calcium pantothenate of the present invention has excellent handling and storage properties during storage and use, and is suitable for production on an industrial scale.
  • FIG. 1 is a view showing a powder X-ray diffraction pattern of a
  • FIG. 2 is an electron micrograph of the ⁇ -type crystal produced in Reference Example 1.
  • FIG. 3 is an electron micrograph (enlarged photograph) of the ⁇ -type crystal produced in Reference Example 1.
  • FIG. 4 is a view showing an X-ray powder diffraction pattern of a ⁇ -type crystal produced in Reference Example 2.
  • FIG. 5 is an electron micrograph of the ⁇ -type crystal produced in Reference Example 2.
  • FIG. 6 is an electron micrograph (enlarged photograph) of the ⁇ -type crystal produced in Example 2.
  • FIG. 7 is a view showing a change in a powder X-ray diffraction pattern of a product in a repetition step in Example 1.
  • ( ⁇ ) shows the powder X-ray diffraction pattern of the
  • ⁇ shows the powder X-ray diffraction pattern of the first repetition product
  • (C) shows the repetition 2 shows the powder X-ray diffraction pattern of the second product.
  • FIG. 8 is a view showing a change in a powder X-ray diffraction pattern of a product in a repetition step in Example 1.
  • (D) shows the powder X-ray diffraction pattern of the product after the third repetition
  • ( ⁇ ) shows the powder X-ray diffraction pattern of the product after the fourth repetition
  • (F) shows the generation of the eighth repetition 3 shows a powder X-ray diffraction pattern of the product.
  • FIG. 9 is an electron micrograph of the crystalline calcium pantothenate of the present invention produced in Example 1.
  • FIG. 10 is an electron micrograph (enlarged photograph) of the crystalline calcium pantothenate of the present invention produced in Example 1.
  • FIG. 11 is an electron micrograph of an amorphous powder.
  • FIG. 12 is an electron micrograph (enlarged photo) of an amorphous powder.
  • the term "crystalline” refers to the force of a substance that is substantially completely crystalline, the force that includes a substance that contains a small amount of amorphous portion, and that calcium pantothenate is completely amorphous. (State in which no peak can be substantially confirmed by powder X-ray diffraction) is excluded.
  • the term “crystalline” should not be interpreted as excluding substances containing a small amount of amorphous parts.
  • amorphous means a state in which a peak cannot be substantially confirmed by powder X-ray diffraction.
  • non-hygroscopic as used herein means that the moisture absorption after 24 hours at 40 ° C and 75% relative humidity is 2% or less, preferably 1% or less. Then
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention comprises the following steps:
  • the above step (1) is a step of mixing crystalline calcium pantothenate and amorphous calcium pantothenate to produce a uniform mixture containing crystalline calcium pantothenate and amorphous calcium pantothenate.
  • the crystalline calcium pantothenate it is preferable to use non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate.
  • non-hygroscopic j8-type crystals in the present specification, “j8-type crystals” Chem. Pharm. Bull, 24, pp. 3097-3102, 1976, which means j8-type crystals).
  • j8-type crystals in the present specification, “j8-type crystals” Chem. Pharm. Bull, 24, pp. 3097-3102, 1976, which means j8-type crystals.
  • the method for producing the amorphous calcium pantothenate used as a raw material is not particularly limited.For example, a method in which an aqueous solution is sprayed and dried with hot air to produce an amorphous powder, or a crystal crystallized from a methanol solution is filtered. After that, a powder produced by a method of producing an amorphous powder by drying with hot air can be suitably used.
  • calcium pantothenate used as a raw material has as high a purification degree as possible.
  • calcium pantothenate produced by a method such as a synthesis method, a fermentation method, or a method applying genetic recombination technology can be used, and recrystallized or purified by ordinary purification means to obtain crystalline calcium pantothenate or amorphous calcium pantothenate. You can produce calcium pantothenate.
  • the method of mixing the crystalline calcium pantothenate with the amorphous calcium pantothenate is not particularly limited, but usually, the crystalline pantothenic acid powder prepared in powder form is mixed with the amorphous calcium pantothenate. It is desirable to produce a uniform mixture by mechanical mixing.
  • the particle size of the powder of crystalline calcium pantothenate or amorphous calcium pantothenate used as a raw material is not particularly limited, but is, for example, about 20 to 500 / ⁇ .
  • the homogeneous mixture can be prepared by a method commonly used in the art as a means for mixing a solid, preferably a powder.
  • the temperature and humidity at the time of preparing the homogeneous mixture are not particularly limited. For example, mixing is performed at room temperature under normal humidity, for example, 40 to 80% RH (% RH indicates a relative humidity. The same applies to the following. )).
  • the preparation of the homogeneous mixture can be carried out in an appropriately heated / humidified state, and by doing so, the second step can be carried out simultaneously.
  • the mixing ratio of the crystalline calcium pantothenate and the amorphous calcium pantothenate is not particularly limited, and can be appropriately selected by those skilled in the art according to the moisture absorption conditions in the next step, the type of desired crystalline calcium pantothenate, and the like.
  • the proportion of crystalline calcium pantothenate may be at least 10% by weight, preferably about 30% by weight, based on the total weight of the homogeneous mixture.
  • the crystalline calcium pantothenate obtained in the step (1) is mixed with amorpha.
  • This is a step of absorbing a homogeneous mixture containing calcium pantothenate in a state of moisture.
  • this moisture absorption step can be performed by allowing the above-mentioned homogeneous mixture to stand at an appropriate temperature and humidity, or by stirring at an appropriate temperature and humidity.
  • the temperature and humidity are set to a value sufficient for the amorphous calcium pantothenate to crystallize as non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate.
  • Example 8 For such temperature and humidity, for example, a test similar to Example 8 described in the example of International Publication WO01 / 98255 is performed according to the type of the homogeneous mixture and the type of the desired non-hygroscopic calcium pantothenate. This can be easily determined by those skilled in the art. For example, an appropriate combination can be selected from a temperature in the range of room temperature to about 80 ° C. and a humidity of about 30 to 90% RH, preferably about 40 to 80% RH.
  • means for stirring is not particularly limited, and an ordinary mechanical stirring device can be used. In order to efficiently produce the target product on an industrial scale, stirring is generally essential.
  • the term “stirring” as used herein includes the most commonly used means of achieving the same physical effect as stirring, such as vibration, flow, ultrasonic stirring, etc. It needs to be interpreted in a broad sense.
  • the non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate obtained in the above step (2) is preferably a crystalline substance substantially composed of non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate and substantially free of an amorphous portion. It is preferably prepared.
  • non-hygroscopic crystalline calcium pantothenate containing a different kind of crystalline calcium pantothenate than the crystalline calcium pantothenate used to prepare the homogeneous mixture may be obtained.
  • j8-type crystals are obtained.
  • the crystalline calcium pantothenate obtained in the above step (2) may be used as a raw material in the step (3) without performing a treatment such as drying, but if necessary, after drying, the step (3) May be used as a raw material.
  • the drying means is not particularly limited, and drying can be performed under appropriate conditions using a dryer available in the art.
  • the above step (3) is a step of repeating the above steps (1) and (2) using the crystalline calcium pantothenate obtained in the above step (2) as a raw material.
  • This step can be performed in the same manner as in the method described above.
  • the number of repetitions is not particularly limited, but at least once. It is preferably at least 2 times, more preferably at least 5 times, particularly preferably at least 8 times. Although the upper limit of the number of repetitions is not particularly limited, the effect of improving the fluidity may be reduced by more than 10 repetitions, and therefore is about 10 or less from the viewpoint of industrial production cost.
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention has a characteristic peak pattern in powder X-ray diffraction, and is characterized by being non-hygroscopic and having fluidity comparable to that of an amorphous form. And
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention has diffraction angles (20) of 5. and 10.3 in powder X-ray diffraction. , 11.9. , 16.0.
  • a diffraction angle (2 0) 5.1 diffraction angle (2 theta) ratio of the diffraction intensity 1 16 ° in 16.0 ° with respect to the diffraction intensity I 5 ⁇ 1 in ° ( I 16 Q / I 51 ) is 1 or more, preferably in the range of 1 to 3 (the numerical range indicated by “from” in the present specification is a range including the lower limit and the upper limit), more preferably It ranges from 1.5 to 2.5.
  • “type 13 crystal” is known (Chem. Pharm. Bull, 24, pp. 3097-3102, 1976), and this crystal has a diffraction intensity I 5 ⁇ at a diffraction angle (20) of 5.1 °.
  • a diffraction angle (2 theta) of less than the ratio of the diffraction intensity 1 16 ° in 16.0 ° (I 16 Q / I 5 1) is 1 for 1, and crystalline pantothenate force Rushiumu of the present invention can be clearly distinguished.
  • the value of the diffraction angle 2 2 in the powder X-ray diffraction measurement is the angle when the ⁇ characteristic X-ray of copper, which is commonly used, is used, and the accuracy of the angle is about ⁇ 0.1 °.
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention also differs in appearance from the j8-type crystal. And resembles amorphous form of pantothenic acid. Based on these appearance characteristics, the crystalline calcium pantothenate of the present invention has remarkably improved fluidity as compared with the acicular ⁇ -type crystal, and has excellent fluidity similar to that of amorphous calcium pantothenate. have. In addition, the crystalline calcium pantothenate of the present invention has the characteristics of non-hygroscopicity and is superior to the amorphous form of calcium pantothenate. Combines the advantages of calcium pantothenate.
  • step (3) the ability to obtain the desired crystalline calcium pantothenate of the present invention without performing any treatment such as drying is provided.
  • it can be subjected to an appropriate treatment such as drying and sizing if necessary.
  • the drying means is not particularly limited, and drying can be performed under appropriate conditions using a dryer available in the art.
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention can be used as a pharmaceutical, and can be used as a quasi-drug, cosmetics, processed food, animal feed, or a composition preliminarily prepared for the purpose of producing them. Can be appropriately blended. In such a use form, the crystalline calcium pantothenate of the present invention has good stability and does not impair the stability of other components. In addition, when preparing an aqueous solution, the crystalline calcium pantothenate powder of the present invention is finely dispersed in water as compared with the amorphous calcium pantothenate powder, so that the time until uniform dissolution is reduced, Example that reduces the work load
  • Rigaku Corporation MultiFlex 2kw (horizontal goometer) was used as a powder X-ray diffractometer, and the following conditions were used for X-ray diffraction measurement.
  • Monochromatic X-ray Monochromator method + PHA (Pulse height analyzer Differential mode)
  • sample changer ASC-6A
  • the sample holder used was a through hole type sample plate filled with 0.8 g of sample or a sample plate (bottom deep type depth about 2 mm). Transfer the entire amount of the sample from the stationary container to a mortar, and Grinding was performed until the body was rough and free of grains, and the samples were handled and filled into each sample holder according to the method described in the instruction manual.
  • the setting magnification is about 200 times and about 2000 times.
  • the powder properties were measured using a powder tester PT-N type manufactured by Hosokawa Micron Corporation, and each measurement was performed three times by a very general method according to the procedure manual, and the average value was adopted.
  • the amorphous powder of calcium pantothenate was obtained by drying an aqueous solution of calcium pantothenate with a spray drier.
  • ⁇ -type crystalline calcium pantothenate was obtained.
  • 5 g of amorphous pantothenate granulated product (manufactured by Daiichi Fine Chemical Co., Ltd.) was thoroughly dissolved in 100 g of 10 wt% aqueous ethanol with sufficient stirring, and allowed to stand at 25 ° C.
  • the precipitated crystals were filtered under reduced pressure and dried under reduced pressure at room temperature.
  • Example 1 Production of crystalline calcium pantothenate of the present invention
  • the j8-type crystal used first, the crystalline calcium pantothenate obtained in the first operation, the crystalline pantothenic acid lucidum obtained in the second operation, obtained in the third operation 7 and 8 show powder X-ray diffraction charts of the crystalline calcium pantothenate obtained, the crystalline calcium pantothenate obtained by the fourth operation, and the crystalline calcium pantothenate obtained by the eighth operation.
  • this crystalline calcium pantothenate has a needle-like shape having corners peculiar to crystals of several tens of meters or more. Almost no crystals are contained, and the appearance is similar to that of the amorphous powder (Figs. 11 and 12). Was presented.
  • the initial moisture content of the crystalline calcium pantothenate obtained in Example 1 was measured using a Karl-Fischer moisture meter and found to be 0.96%. 1 g of this crystalline pantothenic acid was accurately weighed, spread in a weighing bottle, and allowed to stand in a constant temperature and humidity machine at 40 ° C and 75% RH for 24 hours to determine the weight increase. was 0.54%.
  • a similar test confirmed the hygroscopicity of the amorphous powder, which was the raw material, and found that this powder had an initial water content of 2.11% and an increase in water content of 5.71%. The amorphous powder after the test had collapsed due to deliquescence, and did not retain its original shape. From the above results, it was a component that the crystalline calcium pantothenate of the present invention was non-hygroscopic.
  • Example 2 The powder physical properties of the crystalline calcium pantothenate obtained in Example 1 above were examined. As a control, the
  • the specific gravity is an important factor when filling a container as a product, and the larger the specific gravity, the smaller the container.
  • Compressibility is a physical property determined by (solid apparent specific gravity-loose apparent specific gravity) / solid apparent specific gravity, and indicates the degree of bulk reduction obtained from the difference in bulk density between loosely packed and densely packed. The larger this number is, the lower the fluidity is, and the outlet such as a hopper is blocked. I'm sorry.
  • the collapse angle is the angle of the slope formed by the sediment remaining after collapse by applying a certain impact to the conical powder compact when measuring the angle of repose. The larger the angle of repose and the collapse angle, the lower the fluidity It indicates that.
  • the difference between the angle of repose and the angle of collapse is called the angle of difference, and the larger this angle is, the higher the flushing performance.
  • Flushing is a phenomenon in which a powder or the like containing a lot of air suddenly has a high fluidity like a liquid, and the flow rate of the powder is not controlled and a jet flows.
  • the spatula angle is the angle of inclination of the side when a metal spatula (spatula) is leveled and powder is deposited on it, and it can be considered as the discharge angle of repose. This is a large value.
  • the needle-shaped / 3-type crystal has a lower specific gravity than that of an amorphous powder, and thus has poor fluidity.
  • needle-like ⁇ -type crystals are highly likely to cause flashing, which has strong adhesion. This property is a very serious problem when producing calcium pantothenate or when it is distributed as a product and used in medical settings.
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention has powder properties comparable to those of the amorphous powder, and it is clear that the handleability during production and use is excellent.
  • the crystalline calcium pantothenate of the present invention has excellent fluidity despite its extremely low hygroscopicity and crystallinity, and the non-hygroscopic and amorphous properties of conventional crystalline calcium pantothenate It has the fluidity of calcium pantothenate in the form. Therefore, the crystalline calcium pantothenate of the present invention has excellent handling and storage properties during storage and use, and is suitable for production on an industrial scale.

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Abstract

　流動性に優れた非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程：(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合して均一混合物を調製する工程；(2)上記工程(1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを調製する工程；及び(3)上記工程(2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程(1)及び(2)を繰り返す工程を含む方法により得ることができ、粉末Ｘ線回折パターンにおいて回折角（2θ）5.1°における回折強度Ｉ5.1に対する回折角（2θ）16°における回折強度Ｉ16.0の比（Ｉ16.0/Ｉ5.1）が１以上である結晶性パントテン酸カルシウム。                                                                                   

Description

明 細 書
新規な結晶性パントテン酸カルシウム
技術分野
[0001] 本発明は、新規な結晶性パントテン酸カルシウムに関する。
背景技術
[0002] パントテン酸カルシウム (calcium pantothenate:モノカルシウム ·ビス [(R)- N-(2,4-ジヒ ドロキシ -3,3-ジメチルブチリル)- β -ァラ-ネート]；以下、本明細書にぉ 、て「PC」と 略す場合がある。）は日本薬局方に収載された医薬品であり、パントテン酸欠乏症の 予防及び治療や、接触皮膚炎、急性又は慢性湿疹などの治療に広く用いられている 。パントテン酸カルシウムの固体粉末についてはアモルファス形態の製品が知られて いるが、この製品は吸湿性であることから、湿気を帯びて粉末が固まってしまうという 問題があり、製造、保存、運搬、及び使用に際して注意が必要である。一方、結晶型 の固体粉末としては、 oc 型、 β 型、及び γ 型の無溶媒結晶、並びに溶媒付加 結晶として 4CH OH - 1H Ο付カ卩晶及び 1水和物結晶が知られている（これらの結晶
3 2
形の詳細については、稲垣ら、 Chem. Pharm. Bull , 24, pp.3097- 3102, 1976を参照 のこと)。これらの結晶型 PCは非吸湿性であることが知られて 、る。
[0003] 結晶性パントテン酸カルシウムの製造については、メタノール等有機溶媒にて結晶 化させた PCを水に溶解した後濃縮し、メタノールを加えて加熱し、非吸湿性の針状 晶（m.p.195- 196°C)を得る方法（Levy, H. et al.， J. Amer. Chem. So ， 63, pp.2846-2847, 1941)、メタノール溶液より上記レヴィーらとは異なる結晶（
m.p.153.5- 154°C)を得る方法 (舟橋ら，理化学研究所報告， 22, 681 , 1943)、メタノー ル溶液に適当量の水を加えて結晶を晶出させる方法 (特公昭 40-2330号公報）、含 水メタノール溶液から光学活性体を晶出させる方法 (特公昭 49-27168号公報）、メタ ノール溶液力 PCを回収する方法 (特開昭 53-108921号公報）、マグネシウム乳酸塩 などとの組成物を調製する方法 (特開平 3-123729号公報）、醱酵液からの回収にお いて、約 50 W/V%程度の高濃度 PC水溶液にメタノールを 90V/V%となるように添カロ する方法 (特開平 9-286号公報)、及び形質転換体を用いて PCを製造するあたり、約 45-55 W/W%程度の高濃度 PC溶液にメタノールを添加する方法 (特開平 9-135687 号公報）が提案されている。また、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パ ントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させることにより、実質的に有機溶 媒を用いずに結晶性の非吸湿性パントテン酸カルシウムを製造する方法 (国際公開 WO01/98255)も知られて!/ヽる。
[0004] し力しながら、これらの結晶性パントテン酸カルシウムは非吸湿性であるものの、流 動性にぉ ヽてはアモルファス形態に比べて良好とは言えな 、と 、う問題がある。また 、嵩比重 (重さあたりの体積)も大きぐ加工、保存、及び運搬などのハンドリングに適 しているとは言いがたい。従来、非吸湿性でありながらアモルファス形態の製品に匹 敵する流動性を有する結晶性パントテン酸カルシウムは、見出されていな力つた。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0005] 本発明の課題は、非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムであって、流動性が 改善された結晶性パントテン酸カルシウムを提供することにある。
課題を解決するための手段
[0006] 本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った。その結果、国際公開
WO01/98255に記載された方法に従って結晶性パントテン酸カルシウムとァモルファ ス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸力 ルシゥムを製造した後、得られた結晶に再度アモルファス状パントテン酸カルシウム を加えて均一混合物とし、その混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 製造し、さらに得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて同様の工程を複数回 繰り返すことにより、顕著に流動性が改善された非吸湿性の結晶性パントテン酸カル シゥムを製造できることを見出した。また、得られた結晶性パントテン酸カルシウムは、 粉末 X線回折により既知の β 型結晶と主要ピークの回折角（2 Θ )がー致するが、 2 0が 5.1° 及び 16.0° におけるピークの強度が既知の j8—型結晶とは逆転していると V、う特徴を有しており、従来知られて!/、な 、新規な結晶性パントテン酸カルシウムで あることが明ら力となった。本発明は上記の知見を基にして完成されたものである。
[0007] すなわち、本発明により、結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程： (1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合し て均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程 (1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 調製する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる結晶性パントテン酸カルシウムが提供される。本発 明の好ましい態様によれば、上記の工程 (1)において、結晶性パントテン酸カルシゥ ムの割合が均一混合物の全重量に対して 30重量％以上である上記の結晶性パント テン酸カルシウム；上記工程 (1)において結晶性パントテン酸カルシウムとして j8—型 結晶を用いて得ることができる上記の結晶性パントテン酸カルシウムが提供される。
[0008] 別の観点からは、本発明により、粉末 X線回折で回折角（2 Θ )が 5. における回 折強度と回折角（2 0 )力 S16° における回折強度との比が 1以上、好ましくは 1から 3の 範囲、さらに好ましくは 1.5から 2.5の範囲である結晶性パントテン酸カルシウムが提供 される。この結晶性パントテン酸カルシウムは、上記の工程 (1)から (3)を含む方法によ り製造することができ、回折角（2 Θ )が 5. 、 10.3。 、 11.9。 、 16.0。 、及び 18.9° の 位置にピークを有する。本発明により、粉末 X線回折で 2 Θが 5.1° における回折強度 と 2 Θ力 16° における回折強度との比が 1以上、好ましくは 1から 3の範囲、さらに好ま しくは 1.5から 2.5の範囲である結晶性パントテン酸カルシウムであって、上記の工程 (1)から (3)を含む方法により製造することができる結晶性パントテン酸カルシムも提供 される。
[0009] さらに別の観点からは、本発明により、結晶性パントテン酸カルシウムの製造方法 であって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合し て均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程 (1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 調製する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程
を含む方法が提供される。
発明の効果
[0010] 本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは吸湿性が極めて低ぐかつ結晶性である にもかかわらず優れた流動性を有しており、従来の結晶性パントテン酸カルシウムの 非吸湿性及びアモルファス形態のパントテン酸カルシウムの流動性を兼ね備えてい る。従って、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、貯蔵や使用の際における取 り扱 、性に優れており、工業的規模での製造にも適して 、る。
図面の簡単な説明
[0011] [図 1]参考例 1で製造した |8—型結晶の粉末 X線回折パターンを示した図である。
[図 2]参考例 1で製造した β 型結晶の電子顕微鏡写真である。
[図 3]参考例 1で製造した β 型結晶の電子顕微鏡写真 (拡大写真)である。
[図 4]参考例 2で製造した β—型結晶の粉末 X線回折パターンを示した図である。
[図 5]参考例 2で製造した β 型結晶の電子顕微鏡写真である。
[図 6]実施例 2で製造した β 型結晶の電子顕微鏡写真 (拡大写真)である。
[図 7]実施例 1における繰り返し工程での生成物の粉末 X線回折パターンの変化を示 した図である。図中、（Α)は種晶として使用した |8—型結晶の粉末 X線回折パターン を示し; (Β)は繰り返し 1度目の生成物の粉末 X線回折パターンを示し； (C)は繰り返し 2度目の生成物の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 8]実施例 1における繰り返し工程での生成物の粉末 X線回折パターンの変化を示 した図である。図中、（D)は繰り返し 3度目の生成物の粉末 X線回折パターンを示し； ( Ε)は繰り返し 4度目の生成物の粉末 X線回折パターンを示し； (F)は繰り返し 8度目 の生成物の粉末 X線回折パターンを示す。
[図 9]実施例 1で製造した本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写真 である。
[図 10]実施例 1で製造した本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写 真 (拡大写真)である。
[図 11]アモルファス状粉末の電子顕微鏡写真である。 [図 12]アモルファス状粉末の電子顕微鏡写真 (拡大写真)である。
発明を実施するための最良の形態
[0012] 本明細書において用いられる「結晶性」という用語は、実質的に完全に結晶からな る物質のほ力、少量のアモルファス部分を含む物質を包含する力 パントテン酸カル シゥムが完全にアモルファスの状態 (粉末 X線回折で実質的にピークが確認できな ヽ 状態）の物質は除かれる。「結晶性」と!、う用語は、アモルファス部分を少量含む物質 を排除するものと解釈してはならない。また「アモルファス状」とは、粉末 X線回折で実 質的にピークが確認できな 、状態を意味して 、る。本明細書にぉ 、て用いられる「非 吸湿性」という用語は、 40°C、相対湿度 75%において 24時間後の吸湿量が 2%以下、好 ましくは 1%以下であることを意味して 、る。
[0013] 本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合し て均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程 (1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 調製する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる新規物質である。
[0014] 上記の工程 (1)及び (2)は国際公開 WO01/98255に記載されており、この刊行物に 具体的に記載された方法に従って行なうことができる。国際公開 WO01/98255の開 示の全てを参照により本明細書の開示に含める。
上記工程 (1)は、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシ ゥムとを混合して、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カル シゥムとを含む均一混合物を製造する工程である。結晶性パントテン酸カルシウムと しては、非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムを用いることが好ましぐ例えば、 非吸湿性の j8—型結晶（本明細書において「j8—型結晶」とは、 Chem. Pharm. Bull, 24, pp.3097-3102, 1976に記載された j8—型結晶を意味している）を用いるこ とができる。 j8—型結晶以外に α—型結晶、 γ —型結晶、又は 1水和物結晶などを 含む混合物、あるいは j8—型結晶以外の結晶性パントテン酸カルシウムを用いること もできる。原料として用いるアモルファス状パントテン酸カルシウムの製造方法は特に 限定されないが、例えば、水溶液を噴霧し、熱風乾燥してアモルファス状の粉末を製 造する方法や、メタノール溶液中より晶出させた結晶を濾取後、温熱風で乾燥してァ モルファス状の粉末を製造する方法により製造されたものを好適に用いることができ る。
[0015] 原料として用いるパントテン酸カルシウムは、なるべく精製度の高いものであること が望ましい。例えば、合成法、発酵法、遺伝子組み換え技術を応用した方法などの 方法で製造したパントテン酸カルシウムを用いることができ、再結晶又は通常の精製 手段により精製して、結晶性パントテン酸カルシウム又はアモルファス状パントテン酸 カルシウムを製造すればよ 、。
[0016] 結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合す る方法は特に限定されないが、通常は、粉体状に調製された結晶性パントテン酸力 ルシゥムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを機械的に混合することにより均 一混合物を製造することが望ましい。原料として用いる結晶性パントテン酸カルシゥ ム又はアモルファス状パントテン酸カルシウムの粉体の粒径は特に限定されないが、 例えば、 20〜500 /ζ πι程度である。均一混合物の調製は、固体、好ましくは粉体の 混合手段として当業界で汎用されている方法により行うことができる。
[0017] 均一混合物を調製する際の温度及び湿度は特に限定されないが、例えば混合は 室温下に通常の湿度下、例えば 40〜80%RH (%RHは相対湿度を示す。以下同 様である。）で行うことができる。均一混合物の調製を適宜の加温'加湿状態で行うこ ともでき、このようにすることで第 2工程を同時に行うことも可能である。結晶性パント テン酸カルシウム及びアモルファス状パントテン酸カルシウムの混合割合は特に限定 されず、次工程での吸湿条件や所望の結晶性パントテン酸カルシウムの種類などに 応じて、当業者が適宜選択できる。一般的には、均一混合物の全重量に対して、結 晶性パントテン酸カルシウムを 10重量％以上、好ましくは 30重量％程度の割合とす ればよい。
[0018] 上記工程 (2)は、上記工程 (1)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムとァモルファ ス状パントテン酸カルシウムとを含む均一混合物を吸湿させる工程である。一般的に は、この吸湿工程は、上記均一混合物を適宜の温度及び湿度下に静置し、あるいは 適宜の温度及び湿度下で攪拌することにより行うことができる。温度及び湿度は、ァ モルファス状パントテン酸カルシウムが非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムとし て結晶化するために十分な湿度及び温度下で行われる。このような温度及び湿度は 、例えば、均一混合物の種類や所望の非吸湿性パントテン酸カルシウムの種類など に応じて、国際公開 WO01/98255の実施例に記載された例 8と同様な試験を行うこと により当業者が容易に決定することができる。例えば、室温〜 80°C程度の範囲の温 度、 30〜90%RH、好ましくは 40〜80%RH程度の湿度のな力から適宜の組み合 わせを選択することができる。
[0019] 吸湿にあたり、攪拌を行う場合の手段は特に限定されず、通常の機械的攪拌装置 を用いることができる。工業的な規模で効率的に目的物の製造を行なうためには、一 般的には攪拌は必須である。なお、本明細書において用いられる「攪拌」という用語 は、通常の攪拌操作のほか、攪拌と同様の物理的効果を達成できる手段 (例えば、 振動、流動、超音波撹拌など)を含めて、最も広義に解釈する必要がある。上記工程 (2)で得られた非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムは、好ましくは、非吸湿性の 結晶性パントテン酸カルシウムから実質的になり、アモルファス部分を実質的に含ま ない結晶性物質として調製されることが好ましい。なお、均一混合物の調製に用いた 結晶性パントテン酸カルシウムとは異なる種類の結晶性パントテン酸カルシウムを含 む非吸湿性の結晶性パントテン酸カルシウムが得られる場合がある力 工程 (2)にお いて j8 —型結晶が得られることが好ましい。上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン 酸カルシウムは、乾燥等の処理を施すことなく工程 (3)の原料として用いてもよいが、 必要に応じて乾燥を行なった後に工程 (3)の原料として用いてもよい。乾燥手段は特 に限定されず、当業界で利用可能な乾燥機を用いて適宜の条件により乾燥を行なう ことができる。
[0020] 上記工程 (3)は、上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを原料とし て用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程である。この工程は、上記に説明した 方法と同様に行なうことができる。繰り返し数は特に限定されないが、少なくとも 1回、 好ましくは 2回以上、より好ましくは 5回以上、特に好ましくは 8回以上である。繰り返し 数の上限は特に限定されないが、流動性の改善効果は 10回を超えた繰り返しで低 減する場合があるので、工業的生産コストの観点から 10回以下程度である。
[0021] 本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、粉末 X線回折において特徴的なピーク パターンを有しており、非吸湿性でありながらアモルファス形態に匹敵する流動性を 有する結晶であることを特徴としている。本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、 粉末 X線回折において回折角（2 0 )が 5. 、 10.3。 、 11.9。 、 16.0。 、及び 18.9° の位置にピークを有する力 これらのピークのうち、回折角（2 0 ) 5.1° における回折 強度 I5·1に対する回折角（2 Θ ) 16.0° における回折強度 116°の比 (I16 Q/I5 1)が 1以上で あり、好ましくは 1から 3の範囲 (本明細書において「から」で示される数値範囲は下限 及び上限の数値を含む範囲である）、より好ましくは 1.5から 2.5の範囲である。
[0022] 従来、「 13 型結晶」が知られており（Chem. Pharm. Bull, 24, pp.3097-3102, 1976 )、この結晶は回折角（2 0 ) 5.1° における回折強度 I5·1に対する回折角（2 Θ ) 16.0° における回折強度 116°の比 (I16 Q/I5 1)が 1未満であり、本発明の結晶性パントテン酸力 ルシゥムとは明確に区別できる。粉末 X線回折測定における回折角 2 Θの値は、通常 よく用いられる銅の Κ α特性 X線を用いた場合の角度であり、角度の精度は約 ±0.1 ° である。
[0023] また、晶出により得られた β 型結晶性パントテン酸カルシウムが針状晶であるの に対して、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは外観においても上記 j8—型結 晶とは異なっており、アモルファス形態のパントテン酸に類似している。この外観上の 特徴から、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、針状晶の β—型結晶と比べ て流動性が著しく改善されており、アモルファス形態のパントテン酸カルシウムと同様 の優れた流動性を有している。しカゝも、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、 非吸湿性にぉ 、てアモルファス形態のパントテン酸カルシウムよりも優れて 、ると 、う 特徴があり、結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス形態のパントテン酸カルシ ゥムのそれぞれの長所を併せ持って 、る。
[0024] 上記工程 (3)により、特に乾燥等の処理を施すことなく所望の本発明の結晶性パント テン酸カルシウムが得られる力 得られた結晶性パントテン酸カルシウムは、上記ェ 程 (3)の後に、必要に応じて乾燥及び整粒などの適宜処理に付することができる。乾 燥手段は特に限定されず、当業界で利用可能な乾燥機を用いて適宜の条件により 乾燥を行うことができる。
[0025] 本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、医薬品として用いることができ、また、 医薬部外品、化粧品、加工食品、動物飼料、又はそれらを製造する目的で予備的に 調製された組成物に適宜配合することができる。このような利用形態において、本発 明の結晶性パントテン酸カルシウムは良好な安定性を有しており、他の成分の安定 性を損なうこともない。また、水溶液を調製する場合に、本発明の結晶性パントテン酸 カルシウムの粉末は、アモルファス状のパントテン酸カルシウム粉末に比べて水中で 微細に分散するため、均一に溶解するまでの時間が短縮され、作業負担が軽減する 実施例
[0026] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の 実施例に限定されることはない。
粉末 X線回折装置としては理学電機株式会社 MultiFlex 2kw (水平型ゴ-オメ一 タ）を用い、 X線回折測定には下記の条件を用いた。
X線管球ターゲット: Cu
管電圧: 40kV
管電流： 20mA
X線の単色化：モノクロメータ法 + PHA (波高分析機 微分モード）
スリット:発散スリット 1°
散乱スリット 1°
受光スリット 0.15 mm
サンプリング間隔 0.02°
走査速度： 5。 /min.
[0027] 測定には、サンプルチェンジャ (ASC-6A)を使用し、回転数は 60rpmとした。サンプ ルホルダーは、貫通形試料板にサンプルを 0.8g充填するカゝ、又は試料板 (底深タイ プ深さ約 2 mm)を用いた。静置用容器にあるサンプル全量を乳鉢に移し、乳棒で全 体に荒 、粒が無くなるまで粉砕を行 、、取り扱 、説明書に記載の方法で各サンプル ホルダーに試料充填を行った。
電子顕微鏡観察では試料に蒸着を施し、走査型電子顕微鏡を用いた。設定倍率 は約 200倍、約 2000倍である。
粉体物性の測定はホソカワミクロン株式会社製パウダテスタ PT-N型を用い、手順書 に従って、極一般的な方法で各測定を 3回行い、その平均値を採用した。
パントテン酸カルシウムのアモルファス状粉末は、パントテン酸カルシウム水溶液を スプレードライヤーにて乾燥して得た。
[0028] 参考例 1： β 型針状晶の製造
稲垣ら (Chem. Pharm. Bull, 24, pp.3097-3102, 1976)に記されている方法に準じて β—型結晶性パントテン酸カルシウムを得た。まず、パントテン酸カルシウムのァモル ファス造粒物（第一ファインケミカル株式会社製) 5 gを 10 wt%含水エタノール 100 g によく攪拌して完全に溶解し、 25°Cにて静置した。 1日後に析出した結晶を減圧濾過 し、室温減圧乾燥を行った。この結晶を粉末 X線回折装置で分析したところ、回折角 (2 0 ) 5.1° における回折強度 I5·1は、回折角（2 Θ ) 16.0° における回折強度 Ι16·°より明 らかに大きぐ稲垣ら（Chem. Pharm. Bull, 24, pp.3097-3102, 1976)に記述されてい る j8 _型結晶の粉末 X線回折パターンと一致した（図 1)。また、この結晶の電子顕微 鏡観察（図 2及び 3)より、得られた結晶は長さ数 10 μ m程度の微細な針状晶であるこ とが確認された。
[0029] 参考例 2 : j8—型針状晶の大量製造
10 wt%含水エタノール 200 gにパントテン酸カルシウム（アモルファス状粉末） 40 g を加え、室温にて均一になるように超音波をかけながら溶解した。このとき一部析出 が始まって若干濁る場合がある。この懸濁水溶液を 40°Cで加温しながら攪拌した。そ の後、数十分間で析出が進み、明らかに白濁して粘度が上昇した。流動性があるうち に析出した結晶を減圧濾過し、得られた結晶の塊をほぐしてエバポレーターを用い て 40°Cで減圧乾燥を数時間行った。乾燥した結晶を 150 m篩の上で軽く潰しながら 整粒した。粉体物性の測定に充分な量を取得するために、上記の操作を 3回繰り返 して合計 77gの結晶を得た。 篩を通した結晶を粉末 X線回折で分析したところ、参考例 1で得られた結晶と同一 であり、 I5·1は I16。より明らかに大きぐ稲垣ら（Chem. Pharm. Bull., 24, pp.3097- 3102, 1976)に記載の回折パターンと一致していた（図 4)。また電子顕微鏡による外観観察 (図 5及び 6)では、同様に長さ数 10 mの微細な針状晶であることが確認できた。
[0030] 実施例 1：本発明の結晶性パントテン酸カルシウムの製造
含水エタノール溶液より得られた —型結晶 1 gに対して参考例 2のパントテン酸力 ルシゥムのアモルファス状粉末 1 gをよく混合し、得られた混合物を 60°C、 50%RHの 環境下でバットに薄く広げて 7時間以上静置し、全量が結晶性パントテン酸カルシゥ ムとなった粉体を得た。得られた粉体は若干固化している場合があるので、その場合 には、参考例 2と同様にして 150 mの篩の上で固形物を崩して篩を通して整粒した
[0031] 得られた結晶性パントテン酸カルシウムに対して、再び同量のパントテン酸カルシゥ ムのアモルファス状粉末をよく混合し、上記と同様にして、混合物を 60°C、 50%RH環 境下でバットに薄く広げて 7時間以上静置し、全量が結晶性パントテン酸カルシウム になった結晶を得た。この操作を合計 8回繰り返して、結晶性パントテン酸カルシウム を約 230g得た。この操作において、最初に用いた j8—型結晶、 1度目の操作で得ら れた結晶性パントテン酸カルシウム、 2度目の操作で得られた結晶性パントテン酸力 ルシゥム、 3度目の操作で得られた結晶性パントテン酸カルシウム、 4度目の操作で 得られた結晶性パントテン酸カルシウム、及び 8度目の操作で得られた結晶性パント テン酸カルシウムの粉末 X線回折チャートを図 7及び 8に示す。
[0032] 混合及び吸湿の操作を繰り返すことによって、回折角（2 0 ) 5.1° における回折強 度 I5·1は相対的に減少し、回折角（2 Θ ) 16.0° における回折強度严°は相対的に増加 することが認められ、 8回目の操作で最終的に得られた結晶性パントテン酸カルシゥ ムでは回折角 (2 Θ ) 5.1。 における回折強度 I5·1に対する回折角 (2 Θ ) 16.0。 におけ る回折強度 116 °の比 (l16 Q/l5 1)が約 1.9倍であった。また 8回目の操作で得られた結晶 性パントテン酸カルシウムの電子顕微鏡写真（図 9及び 10)から明らかなとおり、この 結晶性パントテン酸カルシウムには数 10 m以上の結晶特有の角がある針状晶はほ とんど含まれておらず、原料であるアモルファス状粉末（図 11及び 12)と類似の外観 を呈していた。
[0033] 試験例 1
上記実施例 1で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの水分含有量をカール'フ イツシヤー水分計で測定した初期水分は 0.96%であった。この結晶性パントテン酸力 ルシゥム 1 gを精密に秤量して秤量瓶中に広げ、 40°C、 75%RHの恒温恒湿機内に 24 時間静置して重量増加量を調べたところ、増加量は 0.54%であった。一方、原料であ るアモルファス状粉末の吸湿性を同様の試験で確認したところ、この粉末は初期水 分が 2.11%であり、水分の増加量は 5.71%であった。試験後のアモルファス状粉末は 潮解により崩れており、元の形態を保持していな力つた。以上の結果から、本発明の 結晶性パントテン酸カルシウムが非吸湿性であることが分力つた。
[0034] 試験例 2
上記実施例 1で得られた結晶性パントテン酸カルシウムの粉体物性を調べた。対照 として、参考例 2で得られた |8—型結晶を用いた。
[表 1]
Figure imgf000013_0001
[0035] [表 2]
Figure imgf000013_0002
一般に、比重は製品として容器に充填する際等に重要なファクターであり、比重が 大きい方が容器は小さくて済む。圧縮度は（固め見掛け比重一ゆるみ見掛け比重)/ 固め見掛け比重で求められる物性であり、疎充填と密充填の嵩密度の差から得られ る嵩減り度を示す。この数字が大きいほど流動性が悪くホッパーなど流出口を塞ぎや すい。崩壊角は安息角を測定したときの円錐状粉体成形物に一定の衝撃を加え、崩 壊した後に残る堆積物が作る斜面の角度であり、安息角と崩壊角が大きいほど流動 性が低いことを示す。安息角と崩壊角との差を差角といい、これが大きいほどフラッシ ング性が高くなる。フラッシングとは、空気を多く含んだ粉体等が、突如液体のように 高い流動性を持ち、粉体の流量制御が利かず噴流が起こる現象である。スパチュラ 角とは金属製のへら (スパチュラ)を水平にしてその上に粉体を堆積させた時の側面 の傾斜角のことで、排出安息角とも考えられるが、付着性粉体においては力なり大き な値となる。
[0037] 針状の /3 型結晶では、アモルファス状粉末と比較して明らかに比重が小さぐ流 動性が劣る。また、針状の β—型結晶は付着性が強ぐフラッシングを起こす可能性 が高い。この性質はパントテン酸カルシウムを製造する際、あるいは製品として流通さ せ、医療現場などで使用する際にも非常に大きな問題となる。一方、本発明の結晶 性パントテン酸カルシウムはアモルファス状粉末に匹敵する粉体物性を有しており、 製造時や使用時などにおける取り扱い性に優れていることが明らかである。
産業上の利用可能性
[0038] 本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは吸湿性が極めて低ぐかつ結晶性である にもかかわらず優れた流動性を有しており、従来の結晶性パントテン酸カルシウムの 非吸湿性及びアモルファス形態のパントテン酸カルシウムの流動性を兼ね備えてい る。従って、本発明の結晶性パントテン酸カルシウムは、貯蔵や使用の際における取 り扱 、性に優れており、工業的規模での製造にも適して 、る。

Claims

請求の範囲 [1] 結晶性パントテン酸カルシウムであって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合し て均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程 (1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 調製する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程
を含む方法により得ることができる結晶性パントテン酸カルシウム。
[2] 上記の工程 (1)において、結晶性パントテン酸カルシウムの割合が均一混合物の全 重量に対して 30重量％以上である請求の範囲第 1項に記載の結晶性パントテン酸 カルシウム。
[3] 上記工程 (1)において結晶性パントテン酸カルシウムとして j8—型結晶を用いて得る ことができる請求の範囲第 1項に記載の結晶性パントテン酸カルシウム。
[4] 粉末 X線回折パターンにおいて回折角（2 0 ) 5.1° における回折強度 I5·1に対する回 折角（2 Θ ) 16° における回折強度 116 °の比 (I16 Q/I5 1)力 S i以上である結晶性パントテン 酸カルシウム。
[5] 上記の比が 1.5から 2.5の範囲である請求の範囲第 4項に記載の結晶性パントテン酸 カルシウム。
[6] 請求項 1に記載の方法で製造することができ、粉末 X線回折パターンにお 、て回折 角（2 Θ ) 5.1° における回折強度 I5·1に対する回折角（2 0 ) 16° における回折強度严° の比 α16·^5·1)が 1以上である結晶性パントテン酸カルシウム。
[7] 結晶性パントテン酸カルシウムの製造方法であって、下記の工程：
(1)結晶性パントテン酸カルシウムとアモルファス状パントテン酸カルシウムとを混合し て均一混合物を調製する工程；
(2)上記工程 (1)で得られた均一混合物を吸湿させて結晶性パントテン酸カルシウムを 調製する工程;及び
(3)上記工程 (2)で得られた結晶性パントテン酸カルシウムを用いて、上記工程 (1)及び (2)を繰り返す工程 を含む方法。
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