WO2015072494A1 - 新規二酢酸ナトリウム結晶及び該結晶を含有する固形透析用製剤 - Google Patents
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- the above crystals have high stability against heat or outside air and the volatilization of acetic acid is suppressed, they can be suitably used for preparations for solid dialysis.
- the solid dialysis preparation containing the crystal of the present invention has a reduced odor of acetic acid, suppresses volatilization of acetic acid and decomposition of glucose by the acetic acid, and becomes stable.
- the present invention provides a dialysis method using a dialysate produced using the crystal or the solid dialysis preparation (particularly agent A).
- agent A for example, when using the above agent A, together with agent B (so-called sodium hydrogencarbonate, etc., conventionally known), each is dissolved in water, diluted and then mixed to prepare a dialysate, which is then used for dialysis Can do.
- agent B so-called sodium hydrogencarbonate, etc., conventionally known
- each is dissolved in water, diluted and then mixed to prepare a dialysate, which is then used for dialysis Can do.
- the subject (patient), the target disease and the like in the dialysis method include conventionally known ones.
- the 5-HMF value after 4 weeks in the agent A using the crystals obtained in Example 1 is about 1/2 of that in the agent A using Comparative Examples 1 and 2. It is a value and it turns out that decomposition
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Abstract
Description
本発明は、新規な二酢酸ナトリウム結晶、該結晶を含有する固形透析用製剤または組成物(以下、「固形透析用製剤」を総称する)、及びそれらの製造方法に関する。
さらに、本発明の課題は、含量均一性に優れた固形透析用製剤を製造することができる製造方法を提供することにある。
本発明は、以下のものを含む。
[1] 300~3000μmの範囲のメジアン径を有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
[2] 単結晶である、上記[1]に記載の結晶。
[3] 回折角2θ=4.0~40.0°の走査範囲内に、11.16、13.65、15.77、19.33、20.19、20.90、21.66、22.38、23.73、25.04、26.28、27.47、28.61、29.80、30.78、31.82、33.83、34.76、35.69、36.60、38.38、39.22°(それぞれ±0.2°)から選択されるピークの組合せを有する粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
[4] 回折角2θ=4.0~40.0°の走査範囲内に、11.16、13.65、15.77、19.33、20.19、20.90、21.66、22.38、23.73、25.04、26.28、27.47、28.61、29.80、30.78、31.82、33.83、34.76、35.69、36.60、38.38、39.22°(それぞれ±0.2°)からなるピークの組合せを有する粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
[5] 後記表1に示される粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
[6] 図1に示される粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
[7] 次の工程を含む方法により製造することができる、二酢酸ナトリウムの結晶:
(1)酢酸と酢酸ナトリウムとを1.5:1~1:2(酢酸:酢酸ナトリウム)のモル比で混合し、
(2)該混合物に、該混合物の全重量の0~2重量%の水を添加し、
(3)水の添加後、該混合物を130~250℃に加熱して溶解させ、
(4)必要に応じて冷却後種結晶を添加し、冷却する。
[8] (1)酢酸と酢酸ナトリウムとを1.5:1~1:2(酢酸:酢酸ナトリウム)のモル比で混合し、
(2)該混合物に、該混合物の全重量の0~2重量%の水を添加し、
(3)水の添加後、該混合物を130~250℃に加熱して溶解させ、
(4)必要に応じて冷却後種結晶を添加し、冷却する、
工程を含む、二酢酸ナトリウムの結晶の製造方法。
[9] 上記[1]~[7]のいずれかに記載の結晶を含有する、固形透析用製剤。
[10] (1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥する、
工程を含む、低酢酸濃度固形透析用製剤の製造方法。
[11] (1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥し、
(4)該造粒物に、ブドウ糖及び二酢酸ナトリウム結晶を添加し、混合する、
工程を含む、固形透析用製剤の製造方法。
[12] 二酢酸ナトリウム結晶が、上記[1]~[7]のいずれかに記載の結晶である、上記[11]に記載の製造方法。
また、本発明の結晶の製造方法は、冷却時間を変えることにより、得られる結晶の大きさを容易に調整することができる。したがって、使用目的に応じた結晶サイズの結晶を製造することができる。
本発明の固形透析用製剤は、上記結晶を含有するものであり、酢酸の揮発を抑制し、酢酸臭が低減されたものである。したがって、本発明の固形透析用製剤は、酢酸臭を低減するためのマスキング剤が不要である。また、固形透析用製剤にブドウ糖が存在する場合、従来市販されている二酢酸ナトリウムに比べ酢酸の揮発が抑制されることから酢酸によるブドウ糖の分解も抑制することができる。さらに、酢酸臭が低減された低濃度酢酸透析剤も製造することができる。
また、本発明の固形透析用製剤の製造方法は、塩化カリウム(及び酢酸ナトリウム)懸濁液をバインダー(結合剤)として使用することにより、含量均一性に優れた透析剤を製造することができる。該方法において、上記結晶を使用することにより、酢酸の揮発を抑制し、酢酸臭が低減され、酢酸の揮発及びブドウ糖の分解が低減され、安定した、含量均一性に優れた固形透析用製剤を製造することができる。
上記結晶径は、複数の結晶の粒子が結合した集合体についての径ではなく、結晶の粒子一つ一つについての径を意味する。
なお、上記結晶径は、後述する日本薬局方の粒度測定法のふるい分け法の振とう法に準拠して測定した場合の「メジアン径(D50)」である。
[表1]
[測定条件]
X線回折装置:X’s Pert PRO MPD(株式会社スペクトリウム社製)
ターゲット:Cu
X線管電流:40mV
X線管電圧:45kV
走査範囲:2θ=4.0~40.0°
前処理:めのう製乳鉢を用いて粉砕。
[表2]
(1)酢酸と酢酸ナトリウムとを1.5:1~1:2(酢酸:酢酸ナトリウム)のモル比で混合し、
(2)該混合物に、該混合物の全重量の0~2重量%の水を添加し、
(3)水の添加後、該混合物を130~250℃に加熱して溶解させ、
(4)必要に応じて冷却後種結晶を添加し、冷却する。
この際、必要に応じて、冷却後種結晶(シード)を添加してもよい。種結晶の添加量は特に限定されないが、酢酸と酢酸ナトリウムとの混合物の全重量に対して、通常0.1~10重量%、好ましくは0.5~5重量%、より好ましくは0.9~1.1重量%である。一般に、種結晶を添加すると、得られる結晶径は大きくなる。
冷却時間は特に限定されないが、冷却時間を変えることにより、本発明の結晶の大きさを容易に調整することができる。一般に、冷却時間を長くすれば、得られる結晶径は大きくなる。ここで、冷却時間は、加熱停止後から結晶が析出するまでの間の時間をいう。
また、上記結晶を用いることにより酢酸臭が低減された低酢酸濃度固形透析剤も製造することができる。本発明の低酢酸濃度固形透析剤とは、透析液中の酢酸濃度が5mEq/L以下、好ましくは4mEq/L以下の透析剤をいう。
なお、低酢酸濃度透析剤の場合、酢酸濃度は上記のように、5mEq/L以下(好ましくは4mEq/L以下)となるようにする。
(1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥する。
上記溶液又は懸濁液を調製する場合、通常50~150℃、好ましくは80~100℃に加熱し、塩化カリウム及び酢酸ナトリウムを溶解させることが好ましい。
(1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥し、
(4)該造粒物に、ブドウ糖及び二酢酸ナトリウム結晶を添加し、混合する。
上記溶液又は懸濁液を調製する場合、通常50~150℃、好ましくは80~100℃に加熱し、塩化カリウム及び酢酸ナトリウムを溶解させることが好ましい。
さらに、本発明は、透析液を製造するための、上記結晶または上記固形透析用製剤(特にA剤)の使用を提供する。
なお、実施例中、溶液H-NMR、固体C13-NMR、IR(顕微ATR法、顕微透過法)、粉末X線回折および結晶径は、以下の方法により測定した。
(1)溶液H-NMR
間接的検出液体NMRプローブを用いた500MHz NMR(アジレントテクノロジー株式会社製)を用いて、下記条件下で測定を行った。
分析条件:
Relaxation delay: 1.5 sec
Pulse degrees: 45.0°
Acquisition time: 3.5 sec
Repetitions: 32
(2)固体C13-NMR
3.2mm HXY MAS固体NMRプローブを用いた600MHz NMR(アジレント・テクノロジー株式会社製)を用いて、下記条件下で測定を行った。
分析条件:
Contact time: 10 ms
Acquisition time: 100 ms
Recycle delay: 1 min
Total scan: 16
(3)IR
(i)顕微ATR法
ATR PRO450-SとFT/IR-6100(日本分光株式会社製)を用いて行った。
(ii)顕微透過法
IRT-5000とFT/IR-6100(日本分光株式会社製)を用いて行った。
(4)粉末X線回折
X線回折装置:X’s Pert PRO MPD(スペクトリウム株式会社製)
ターゲット:Cu
X線管電流:40mV
X線管電圧:45kV
走査範囲:2θ=4.0~40.0°
前処理:めのう製乳鉢を用いて粉砕。
(5)結晶径(メジアン径(D50))
日本薬局方の粒度測定法のふるい分け法の振とう法に準拠して測定した。
詳しくは、1個のふるいの上により粗い網目のふるいを順次積み重ね、最上段のふるいの上に試験粉体を置き、ふるいを振動させた後、各ふるい上に残留する試料質量を量り、粉体の質量基準百分率(%)を求めた。測定装置は音波ふるい分け式自動粒度分布測定器(RPS-105M セイシン企業製)を用い、ふるいは、JIS規格のふるい(ふるい径2mm、1.4mm、1mm、850μm、600μm、500μm、425μm、355μm、300μm、250μm、150μm、106μm)を用いた。
さらに、粒度分布の中央値に対応する粒子径(メジアン径(D50))を下記の式に基づき算出した。
温度計、リービッヒ冷却管、攪拌機(DM-30、アズワン株式会社製)を取り付けた4つ口フラスコ(500mL)に酢酸ナトリウム40g、酢酸31mL及び水72mgを加えた。フラスコをシリコンオイル(KF-96、信越化学工業株式会社製)で満たしたオイルバスに入れ、回転数100~200rpmで撹拌しながらフラスコ内温度が140~160℃となるようホットプレート(MR3001、Heidolph Instrument GmbH & Co.KG製)を用いて加熱した。
白色粉末が溶解し懸濁状態になった後、容器壁面に白色結晶が付着し始めた際に加熱を止め、その後容器内の温度が下がり始めると、撹拌の回転数を50rpm程度に下げ、結晶が析出し始めると、撹拌の回転数を再度100~200rpm程度まで上げた。
温度が下がった時点で結晶を取り出し、pH4.5~4.8となるまで過剰量の酢酸を60℃の加温により除去した。収率:98%(総量に対して)、メジアン径(D50):1500μm
また、得られた結晶について、溶液H-NMR、固体C13-NMR、IR(顕微ATR法、顕微透過法)及び粉末X線回折を行った。溶液H-NMR、固体C13-NMR及びIRの測定の結果を以下に示す。また、得られた粉末X線回折パターンを上記表1及び図1に示す。
化学シフト23.66、179.59ppmにおいてピークが検出された。
(2)固体C13-NMR
化学シフト1.998ppmにおいてピークが検出された。
(3)IR
(i)顕微ATR法
452.225、636.394、922.771、1400.07、1698.02 cm-1においてピークが検出された。
(ii)顕微透過法
937.235、1403.92、1713.44、3425.92 cm-1においてピークが検出された。
比較例として、市販品の二酢酸ナトリウム粉末(大東化学株式会社製「サンミエースTM 42」、平均粒子径:100μm以下(カタログ値))を使用した。実施例1と同条件で、溶液H-NMR、固体C13-NMR、及び粉末X線回折を行った。溶液H-NMR、固体C13-NMR及びの測定の結果を以下に示す。また、得られた粉末X線回折パターンを上記表2及び図2に示す。
化学シフト23.67、179.55ppmにおいてピークが検出された。
(2)固体C13-NMR
化学シフト1.998ppmにピークにおいてピークが検出された。
市販の二酢酸ナトリウム試薬(和光純薬工業株式会社製)を使用した。該粉末について、実施例1と同条件でIR(顕微ATR法、顕微透過法)を行った。IRの測定の結果を以下に示す。
(1)IR
(i)顕微ATR法
452.225、636.394、925.664、1401.03、1698.02 cm-1においてピークが検出された。
(ii)顕微透過法
943.02、1404.89、1711.51、3427.85 cm-1においてピークが検出された。
実施例1で得られた二酢酸ナトリウム結晶及び比較例1の従来結晶を、デジタルマイクロスコープKH-7700(株式会社ハイロックス製)により撮影し、結晶形を比較した(図3)。図3より、実施例1の結晶(図3A)は、比較例1の従来結晶(図3B)よりも結晶径が大きいことが分かる。
実施例1で得られた結晶及び比較例1の結晶の安定性を、pH測定により比較した。
まず、両試料を入れたシャーレを精密恒温器(DF42、ヤマト科学株式会社製)により110℃で乾燥後、各々0.5gを水に溶かして50 mLとし、そのpHを経時的(0、10、20、30、40min)に測定した。その結果を表3及び図4に示す。
温度計、リービッヒ冷却管、攪拌機(DM-30、アズワン製)を取り付けた4つ口フラスコ(500mL)に酢酸ナトリウム60g、酢酸53.1mLを加えた。回転数150~200rpmで撹拌しながら、シリコンオイル(KF-96、信越シリコン製)を満たしたオイルバス(OB-200AM、アズワン製)の温度を180℃に設定し、フラスコ内温度が150~160℃となるよう加熱した。
白色粉末が完全に溶解し液体となった後、オイルバスを冷却しフラスコ内温度を120~150℃にした。温度が安定した時に、フラスコ内に種結晶(150~500μm、1.2g)を加えた。その後、撹拌の回転数を110~160rpmに下げ、結晶を析出させた。
その後、結晶を取り出して室温まで戻し、目標のpH(4.5~4.8)となるまで過剰量の酢酸を70℃の加温により除去した。
温度計、リービッヒ冷却管、攪拌機(DM-30、アズワン製)を取り付けた4つ口フラスコ(500mL)に酢酸ナトリウム60g、酢酸58.6mLを加えた。回転数170~180rpmで撹拌しながら、シリコンオイル(KF-96、信越シリコン製)を満たしたオイルバス(OB-200AM、アズワン製)の温度を180℃に設定し、フラスコ内温度が150~160℃となるよう加熱した。
白色粉末が完全に溶解し液体となった後、オイルバスを冷却しフラスコ内温度を120~150℃にした。温度が安定した時に、フラスコ内に種結晶(150~500μm、1.2g)を加えた。その後、撹拌の回転数を120~165rpmに下げ、結晶を析出させた。
その後、結晶を取り出して室温まで戻し、目標のpH(4.5~4.8)となるまで過剰量の酢酸を70℃の加温により除去した。
温度計、リービッヒ冷却管、攪拌機(DM-30、アズワン製)を取り付けた4つ口フラスコ(500mL)に酢酸ナトリウム60g、酢酸41.8mLを加えた。回転数200rpmで撹拌しながら、シリコンオイル(KF-96、信越シリコン製)を満たしたオイルバス(OB-200AM、アズワン製)の温度を180℃に設定し、フラスコ内温度が150~160℃となるよう加熱した。
白色粉末が完全に溶解し液体となった後、オイルバスを冷却しフラスコ内温度を120~150℃にした。温度が安定した時に、フラスコ内に種結晶(150μm以下、1.0g)を加えた。その後、徐冷し、撹拌の回転数を150rpmに下げ、結晶を析出させた。
その後、結晶を取り出して室温まで戻し、目標のpH(4.5~4.8)となるまで過剰量の酢酸を75℃の加温により除去した。
温度計、リービッヒ冷却管、攪拌機(DM-30、アズワン製)を取り付けた4つ口フラスコ(500mL)に酢酸ナトリウム60g、酢酸46.0mL、水2.17mLを加えた。回転数50~110rpmで撹拌しながら、シリコンオイル(KF-96、信越シリコン製)を満たしたオイルバス(OB-200AM、アズワン製)の温度を180℃に設定し、フラスコ内温度が150~160℃となるよう加熱した。
白色粉末が完全に溶解し液体となった後、徐冷し、結晶を析出させた。
その後、結晶を取り出して室温まで戻し、目標のpH(4.5~4.8)となるまで過剰量の酢酸を70℃の加温により除去した。
上記結晶径(メジアン径(D50))の測定方法にしたがって、比較例1及び2の結晶、並びに実施例2~5で得られた結晶の粒度分布およびメジアン径(メジアン径(D50))を測定し、比較した。その結果を、表4に示す。
実施例2及び3で得られた結晶及び比較例1の結晶の安定性を、pH測定により比較した。
まず、両試料を入れたシャーレを精密恒温器(DF42、ヤマト科学株式会社製)により110℃で乾燥後、各々0.5gを水に溶かして50 mLとし、そのpHを経時的(0、10、20、30、40、50、60min)に測定した。その結果を表5及び図5に示す。
塩化ナトリウム602.88g、塩化カリウム8.40g、塩化カルシウム21.60g、塩化マグネシウム11.60gをハイスピードミキサー(型番LFS-GS-2J、深江パウテック株式会社製)に仕込み、予め混合(アジテータ回転数230rpm、チョッパー回転数350rpm、ジャケット温度55℃)した。塩化カリウム6.496g、精製水13.256gを水浴により90℃程度に加熱し、塩化カリウムを溶解させた懸濁液をバインダーとして混合物に添加し、混合・造粒を行った。バインダーを添加し造粒を行った後、120℃2時間の条件下で乾燥し、乾燥物をアルミ袋に充填し自然冷却した。
得られた塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムからなる造粒物(A1剤)のうち46.73gにブドウ糖10.50g、二酢酸ナトリウム結晶2.00gを添加し、混合後、保存包装容器に充填し、A剤を得た。得られたA剤の処方は、以下の表6に示すとおりである。
塩化ナトリウム602.88g、塩化カリウム8.40g、塩化カルシウム21.60g、塩化マグネシウム11.60gをハイスピードミキサー(LFS-GS-2J、深江パウテック株式会社製)に仕込み、予め混合(アジテータ回転数230rpm、チョッパー回転数350rpm、ジャケット温度55℃)した。塩化カリウム6.496g、酢酸ナトリウム7.93g、精製水13.256gを水浴により90℃程度に加熱し、塩化カリウム及び酢酸ナトリウム溶解させた懸濁液をバインダーとして混合物に添加し、混合・造粒を行った。バインダー(結合剤)を添加し造粒を行った後、120℃2時間の条件下で乾燥し、乾燥物をアルミ袋に充填し自然冷却し、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなるA1剤を得た。
塩化ナトリウム602.88g、塩化カリウム7.936g、塩化カルシウム19.565gを実施例7と同条件にて予め混合した。塩化カリウム6.496g、塩化マグネシウム10.04g、酢酸ナトリウム7.93g、精製水13.256gを水浴により90℃程度に加熱し、塩化カリウム及び酢酸ナトリウムを溶解させた懸濁液をバインダー(結合剤)として混合物に添加し、混合及び造粒を行った。バインダーを添加し造粒を行った後、実施例7と同条件にて乾燥及び冷却し、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム及び酢酸ナトリウムからなるA1剤を得た。
実施例7及び比較例3で得られた各透析用A1剤46.73gを、精製水により正確に200mLとし、これを133倍希釈して高速液体クロマトグラフ(HPLC)にて各種陽イオンを定量し、偏析を確認した。HPLC分析条件は下記の通りである。その結果を表7に示す。
[HPLCの分析条件]
装置:高速液体クロマトグラフ(LC-20AD、株式会社島津製作所製)
カラム:IC YS-50(株式会社東亜ディーケーケー製)
カラム温度:40℃
サンプル量:10μL
移動相:5mM メタンスルホン酸、1mM 18-クラウン-6
流量:0.5mL/min
実施例1で得られた二酢酸ナトリウム結晶、比較例1の従来結晶、並びに比較例2の二酢酸ナトリウム試薬を用いて、実施例6に従って製造した各A剤59.23gを、キンダリー透析剤4E(扶桑薬品工業株式会社製)の保存袋(ポリエチレン製)に充填した。これらを、40±1℃、75±5%RHの条件下にて4週間保存し、開始時及び4週間後における5-HMF量及び酢酸量を測定した。
各A剤を59.23g量りとり、水に溶かして正確に200mLとし、自記分光光度計(UV-2400PC、株式会社島津製作所製)にて紫外可視吸光度測定法により試験開始時及び開始4週間後の波長284nmにおける吸光度を測定した。その結果を表8に示す。
各A剤を59.23g量りとり、水に溶かして正確に200mLとし、これを40倍希釈して高速液体クロマトグラフ(HPLC)にて酢酸を定量した。HPLC分析条件は下記の通りである。その結果を表9に示す。
[HPLCの分析条件]
装置:高速液体クロマトグラフシステム(LC-10Avp、株式会社島津製作所製)
カラム:PCI-305S(Shodex)
カラム温度:40℃
サンプル量:10μL
移動相:過塩素酸(60%)を1.7mL量りとり、水を加えて1000mLとした。
流量:0.97mL/min
Claims (12)
- 300~3000μmの範囲のメジアン径を有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
- 単結晶である、請求項1に記載の結晶。
- 回折角2θ=4.0~40.0°の走査範囲内に、11.16、13.65、15.77、19.33、20.19、20.90、21.66、22.38、23.73、25.04、26.28、27.47、28.61、29.80、30.78、31.82、33.83、34.76、35.69、36.60、38.38、39.22°(それぞれ±0.2°)から選択されるピークの組合せを有する粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
- 回折角2θ=4.0~40.0°の走査範囲内に、11.16、13.65、15.77、19.33、20.19、20.90、21.66、22.38、23.73、25.04、26.28、27.47、28.61、29.80、30.78、31.82、33.83、34.76、35.69、36.60、38.38、39.22°(それぞれ±0.2°)からなるピークの組合せを有する粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
- 図1に示される粉末X線回折パターンを有する、二酢酸ナトリウムの結晶。
- 次の工程を含む方法により製造することができる、二酢酸ナトリウムの結晶:
(1)酢酸と酢酸ナトリウムとを1.5:1~1:2(酢酸:酢酸ナトリウム)のモル比で混合し、
(2)該混合物に、該混合物の全重量の0~2重量%の水を添加し、
(3)水の添加後、該混合物を130~250℃に加熱して溶解させ、
(4)必要に応じて冷却後種結晶を添加し、冷却する。 - (1)酢酸と酢酸ナトリウムとを1.5:1~1:2(酢酸:酢酸ナトリウム)のモル比で混合し、
(2)該混合物に、該混合物の全重量の0~2重量%の水を添加し、
(3)水の添加後、該混合物を130~250℃に加熱して溶解させ、
(4)必要に応じて冷却後種結晶を添加し、冷却する、
工程を含む、二酢酸ナトリウムの結晶の製造方法。 - 請求項1~7のいずれかに記載の結晶を含有する、固形透析用製剤。
- (1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥する、
工程を含む、低酢酸濃度固形透析用製剤の製造方法。 - (1)塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム及び塩化マグネシウムの混合物を調製し、
(2)該混合物に対して、塩化カリウムと水との溶液、又は塩化カリウムと酢酸ナトリウムと水との溶液若しくは懸濁液を添加して、造粒を行い、
(3)得られた造粒物を乾燥し、
(4)該造粒物に、ブドウ糖及び二酢酸ナトリウム結晶を添加し、混合する、
工程を含む、固形透析用製剤の製造方法。 - 二酢酸ナトリウム結晶が、請求項1~7のいずれかに記載の結晶である、請求項11に記載の製造方法。
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