CN1950330A - 新型结晶性泛酸钙 - Google Patents

新型结晶性泛酸钙 Download PDF

Info

Publication number
CN1950330A
CN1950330A CNA2005800138491A CN200580013849A CN1950330A CN 1950330 A CN1950330 A CN 1950330A CN A2005800138491 A CNA2005800138491 A CN A2005800138491A CN 200580013849 A CN200580013849 A CN 200580013849A CN 1950330 A CN1950330 A CN 1950330A
Authority
CN
China
Prior art keywords
calcium pantothenate
crystalline calcium
crystalline
powder
amorphous
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2005800138491A
Other languages
English (en)
Inventor
高桥宪和
野崎智子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DAIICHI PRECISION KAGAKU
Kyowa Pharma Chemical Co Ltd
Original Assignee
DAIICHI PRECISION KAGAKU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by DAIICHI PRECISION KAGAKU filed Critical DAIICHI PRECISION KAGAKU
Publication of CN1950330A publication Critical patent/CN1950330A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)

Abstract

一种新型结晶性泛酸钙，该泛酸钙具有优异的流动性和非吸湿性，可以通过包括下述步骤的方法得到：(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙并重复上述步骤(1)和(2)的步骤，并且所述结晶性泛酸钙在粉末X射线衍射图中显示出在衍射角(2θ)16°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)为1以上。

Description

新型结晶性泛酸钙
技术领域
本发明涉及新型结晶性泛酸钙。
背景技术
泛酸钙(calcium pantothenate：二[(R)-N-(2，4-二羟基-3，3-二甲基丁基)-β-氨基丙酸钙]；以下，在本说明书中有时简称为“PC”)为日本药局方所收载的药品，在泛酸缺乏症的预防及治疗、接触皮肤炎、急性或慢性湿疹等的治疗方面被广泛使用。关于泛酸钙的固体粉末，人们知道无定形形态的制品，但是由于该制品的吸湿性，存在带有湿气而粉末结块之类的问题，制造、保存、搬运以及使用时必须谨慎。另一方面，作为结晶型的固体粉末，人们知道α-型、β-型和γ-型的无溶剂结晶，以及结晶4CH3OH·1H2O合物和1水合物结晶作为结晶溶剂合物(关于这些结晶形的详细资料，参考稻垣等，Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)。众所周知，这些结晶型PC是非吸湿性的。
关于结晶性泛酸钙的制造，人们提出了利用甲醇等有机溶剂将PC晶体溶解于水中后进行浓缩，添加甲醇并加热，从而得到非吸湿性的针状晶体(m.p.195℃～196℃)的方法(Levy，H.et al.，J.Amer.Chem.Soc.，63，pp.2846～2847，1941)；利用甲醇溶液得到与Levy等不同的结晶(m.p.153.5℃～154℃)的方法(舟桥等，理化学研究所报告，22，681，1943)；向甲醇溶液中加入适量的水，使结晶析出的方法(特公昭40-2330号公报)；从含水甲醇溶液中使光学活性晶体析出的方法(特公昭49-27168号公报)；从甲醇溶液中回收PC的方法(特开昭53-108921号公报)；制备与乳酸镁等的组合物的方法(特开平3-123729号公报)；在从发酵液中回收时，向约50W/V％程度的高浓度PC水溶液中添加甲醇以使甲醇到达90V/V％的方法(特开平9-286号公报)；以及使用重组体制造PC过程中，向约45W/W％～55W/W％程度的高浓度PC溶液中添加甲醇的方法(特开平9-135687号公报)。此外，人们还知道通过使包含结晶性泛酸钙和无定形泛酸钙的均匀混合物吸湿，实质上不使用有机溶剂而制造结晶性的非吸湿性泛酸钙的方法(国际公开WO01/98255)。
然而，这些结晶性泛酸钙虽然是非吸湿性的，但是在流动性上存在着与无定形形态相比较差的问题。此外，毛比重(单位重量的体积)也较大，难以适合加工、保存和搬运等操作。目前，尚未发现既是非吸湿性的又具有与无定形形态的制品相匹敌的流动性的结晶性泛酸钙。
发明内容
本发明的课题在于提供非吸湿性的结晶性泛酸钙，其流动性得到了改善。
本发明的发明人为了解决上述课题进行了深入研究。结果发现，根据国际公开WO01/98255所述的方法，使包含结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙的均匀混合物吸湿以制造结晶性泛酸钙后，向所得到的结晶中再次添加无定形状泛酸钙并制成均匀混合物，然后使该混合物吸湿以制造结晶性泛酸钙，通过进一步使用所得到的结晶性泛酸钙重复数次同样的步骤，可以制造出流动性得到显著改善的非吸湿性的结晶性泛酸钙。此外，我们还发现，通过粉末X射线衍射，所得到的结晶性泛酸钙主峰的衍射角(2θ)与已知的β-型结晶的一致，但该结晶性泛酸钙还具有2θ在5.1°和16.0°的峰的强度与已知的β-型结晶相反的特征，是目前不为人们所知的新型结晶性泛酸钙。本发明是基于上述认识完成的。
即，通过本发明，提供结晶性泛酸钙，其可以通过包括下述步骤的方法得到：
(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；
(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及
(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙，重复上述步骤(1)和(2)的步骤。
根据本发明优选的方案，提供在上述步骤(1)中结晶性泛酸钙的比例相对于均匀混合物的总重量为30重量％以上的上述结晶性泛酸钙；在上述步骤(1)中使用β-型结晶作为结晶性泛酸钙可以得到的上述的结晶性泛酸钙。
从另外的观点出发，通过本发明，提供下述的结晶性泛酸钙，其在粉末X射线衍射中衍射角(2θ)在5.1°的衍射强度对衍射角(2θ)在16°的衍射强度的比为1以上，优选从1到3的范围，更优选从1.5到2.5的范围。该结晶性泛酸钙可以通过包括上述的步骤(1)～(3)的方法制造，并且衍射角(2θ)在5.1°、10.3°、11.9°、16.0°和18.9°的位置有峰。通过本发明，还提供下述的结晶性泛酸钙，其在粉末X射线衍射中2θ在5.1°的衍射强度和2θ在16°的衍射强度的比为1以上，优选为从1到3的范围，更优选从1.5到2.5的范围，并且可以通过包括上述的步骤(1)～(3)的方法制造。
进一步从另外的观点出发，通过本发明，提供结晶性泛酸钙的制造方法，所述方法包括下述步骤：
(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；
(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及
(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙，重复上述步骤(1)和(2)的步骤。
本发明的结晶性泛酸钙吸湿性极低，并且尽管是结晶性的，还具有优异的流动性，所以兼备了目前的结晶性泛酸钙的非吸湿性和无定形形态的泛酸钙的流动性。因此，本发明的结晶性泛酸钙在贮藏、使用时的操作性优异，也适于工业规模的制造。
附图说明
[图1]显示参考例1中制造的β-型结晶的粉末X射线衍射图的图。
[图2]参考例1中制造的β-型结晶的电子显微镜照片。
[图3]参考例1中制造的β-型结晶的电子显微镜照片(放大照片)。
[图4]显示参考例2中制造的β-型结晶的粉末X射线衍射图的图。
[图5]参考例2中制造的β-型结晶的电子显微镜照片。
[图6]实施例2中制造的β-型结晶的电子显微镜照片(放大照片)。
[图7]显示在实施例1的重复步骤中的生成物的粉末X射线衍射图的变化的图。图中(A)给出用作晶种的β-型结晶的粉末X射线衍射图；(B)给出第1次重复的生成物的粉末X射线衍射图；(C)给出第2次重复的生成物的粉末X射线衍射图。
[图8]显示在实施例1的重复步骤中的生成物的粉末X射线衍射图的变化的图。图中，(D)给出第3次重复的生成物的粉末X射线衍射图；(E)给出第4次重复的生成物的粉末X射线衍射图；(F)给出第8次重复的生成物的粉末X射线衍射图；
[图9]实施例1中制造的本发明的结晶性泛酸钙的电子显微镜照片。
[图10]实施例1中制造的本发明的结晶性泛酸钙的电子显微镜照片(放大照片)。
[图11]无定形状粉末的电子显微镜照片。
[图12]无定形状粉末的电子显微镜照片(放大照片)。
具体实施方式
本发明中使用的术语“结晶性”除了包含实质上完全由结晶组成的物质之外，还包含少量的无定形部分的物质，但是不包含泛酸钙完全是无定形状态(以粉末X射线衍射不能实质上确认到峰的状态)的物质。术语“结晶性”不应该解释为排除少量含有无定形部分的物质。此外“无定形状”是指以粉末X射线衍射不能实质上确认到峰的状态。本说明书中使用的术语“非吸湿性”是指，在40℃、相对湿度75％的条件下24小时后的吸湿量为2％以下，优选1％以下。
本发明的结晶性泛酸钙是可以通过包括下述步骤的方法得到的新物质：
(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；
(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及
(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙，重复上述步骤(1)和(2)的步骤。
在国际公开WO01/98255中记载了上述步骤(1)和(2)，并且可以按照具体地记载于该发行物的方法进行实施。以参考的方式，将国际公开WO01/98255的公开的全部内容纳入本说明书的公开。
上述步骤(1)为将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合，从而制造包含结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙的均匀混合物的步骤。优选使用非吸湿性的结晶性泛酸钙作结晶性泛酸钙，例如，可以使用非吸湿性的β-型结晶(在本说明书中“β-型结晶”是指如Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976所述的β-型结晶)。除β-型结晶之外，还可以使用包含α-型结晶、γ-型结晶或1水合物结晶等的混合物，或者除β-型结晶以外的结晶性泛酸钙。对于作为原料使用的无定形状泛酸钙的制造方法没有特别的限制，但是可以适合地使用通过以下方法制造无定形状泛酸钙：例如将水溶液进行喷雾、热风干燥从而制造无定形状的粉末的方法；将由甲醇溶液中析出的结晶过滤后，用温热风干燥从而制造无定形状的粉末的方法。
作为原料使用的泛酸钙优选精制程度尽可能高的泛酸钙。例如，可以使用以应用了合成法、发酵法、转基因技术的方法等方法制造的泛酸钙，并且利用重结晶或常用的精制手段进行精制，从而制造结晶性泛酸钙或无定形状泛酸钙。
对于将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙混合的方法没有特别限制，但是通常优选通过机械混合制备成粉状体的结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙来制造均匀的混合物。对于作为原料使用的结晶性泛酸钙或无定形状泛酸钙的粉体的粒径没有特别限制，例如20μm～500μm左右。可以利用在本领域常用的方法作为固体、优选粉体的混合手段来进行均匀混合物的制备。
对于制备均匀混合物时的温度和湿度没有特别限制，例如混合可以在室温及通常的湿度下，例如在40％RH～80％RH(％RH表示相对湿度，以下相同)下进行。也可以在适宜的加温、加湿的状态下进行均匀混合物的制备，这样操作还可以同时进行第2步骤。对于结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙的混合比例没有特别限制，技术人员可以根据在下一个步骤中的吸湿条件、所希望的结晶性泛酸钙的种类等进行适当选择。一般地，相对于均匀混合物的总重量，可以将结晶性泛酸钙的比例设定为10重量％以上，优选30重量％左右。
上述步骤(2)是使包含在上述步骤(1)中得到的结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙的均匀混合物吸湿的步骤。一般地，该吸湿步骤可以通过将上述均匀混合物在适宜温度和湿度下静置，或者在适宜温度和湿度下搅拌来进行。对于温度和湿度，在无定形状泛酸钙以非吸湿性的结晶性泛酸钙的形式进行结晶化的充分的湿度和温度进行。根据例如均匀混合物的种类、所希望的非吸湿性泛酸钙的种类等，通过进行与如国际公开WO01/98255的实施例所述的例8相同的试验，技术人员可以容易地决定这样的温度和湿度。例如，可以从室温～约80℃的范围内的温度、约30％RH～约90％RH，优选约40％RH～约80％RH的湿度中选择适当的组合。
吸湿过程中，对于进行搅拌时的手段没有特别限制，可以使用常用的机械搅拌装置。为了在工业规模上高效地进行目标产物的制造，搅拌一般是必须的。此外，对于用于本说明书的术语“搅拌”，除了常用的搅拌操作之外，还包括可以达到与搅拌相同的物理效果的方法(例如，振动、流动、超声波搅拌等)，必须进行最广义的解释。在上述步骤(2)中得到的非吸湿性的结晶性泛酸钙，优选实质上由非吸湿性的结晶性泛酸钙形成，并且优选作为实质上不包含无定形部分的结晶性物质进行制备。此外，有时得到的非吸湿性的结晶泛酸钙包含与用于均匀混合物的制备的结晶性泛酸钙不同种类的结晶性泛酸钙，但是优选在步骤(2)中可以得到β-型结晶。在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙不必实施干燥等处理即可以作为步骤(3)的原料使用，但是根据需要，也可以在进行干燥后作为步骤(3)的原料使用。对于干燥方法没有特别限制，可以使用在本领域中能够利用的干燥机，以适宜的条件进行干燥。
上述步骤(3)是以在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙作为原料使用，并且重复上述步骤(1)和(2)的步骤。可以与上述说明的方法同样地进行该步骤。对于重复次数没有特别限制，但是至少1次，优选2次以上，更优选5次以上，特别优选8次以上。对于重复次数的上限没有特别限制，但是有时超过10次的重复将降低流动性的改善效果，因此考虑到工业生产成本，选择10次以下的程度。
本发明的结晶性泛酸钙的特征在于，在粉末X射线衍射中具有特征峰，是虽为非吸湿性但具有与无定形形态相匹敌的流动性的结晶。本发明的结晶性泛酸钙，在粉末X射线衍射中衍射角(2θ)在5.1°、10.3°、11.9°、16.0°和18.9°的位置有峰，在这些峰中，在衍射角(2θ)16.0°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)为1以上，优选为从1到3的范围(在本说明书中“从”表示的数值范围包括下限和上限的数值)，更优选从1.5到2.5的范围。
目前，人们知道“β-型结晶”(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)，该结晶在衍射角(2θ)16.0°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)小于1，因而可以与本发明的结晶性泛酸钙明确区别。在粉末X射线衍射测定中的衍射角2θ的值为使用一般常用的铜的Kα特性X射线时的角度，角度的精度约为±0.1°。
此外，通过结晶生长得到β-型结晶性泛酸钙为针状晶体，相对与此，本发明的结晶性泛酸钙在外观上与上述β-型结晶不同，类似于无定形形态的泛酸钙。由于该外观上的特征，本发明的结晶性泛酸钙与针状晶体的β-型结晶相比显著地改善了流动性，具有与无定形形态的泛酸钙同样优异的流动性。而且，本发明的结晶性泛酸钙具有在非吸湿性上比无定形形态的泛酸钙更优异的特征，兼备结晶性泛酸钙和无定形形态的泛酸钙的各自的优点。
通过上述步骤(3)，不必特别地进行干燥等的处理就能得到本发明的结晶性泛酸钙，在上述步骤(3)之后，可以根据需要对所得到的结晶性泛酸钙进行干燥和整粒等适当处理。对于干燥方法没有特别限制，可以使用能够在本领域中利用的干燥机，以适宜的条件进行干燥。
本发明的结晶性泛酸钙可以用作药品，而且，可以适当地混合到准药品、化妆品、加工食品、动物饲料，或者为了制造这些东西而预先制备的组合物中。在这样的使用形态中，本发明的结晶性泛酸钙具有良好的稳定性，也并不损害其他成分的稳定性。此外，制备水溶液时，与无定形状的泛酸钙粉末相比，由于本发明的结晶性泛酸钙的粉末在水中微细分散，因此缩短了均匀溶解的时间，从而减轻了操作负担。
实施例
下面，通过实施例对本发明进一步具体地进行说明，但是本发明的范围并不受限于下述实施例。
使用理学电机株式会社MultiFlex 2kw(水平型ゴニオメ一タ)作为粉末X射线衍射装置，并且在X射线衍射测定中使用下述条件。
X射线管球靶：Cu
管电压：40kV
管电流：20mA
X射线的单色化：单色器法+PHA(波高分析机微分模式)
狭缝：发散狭缝1°
      散射狭缝1°
      接收狭缝0.15nm
采样间隔：0.02°
扫描速度：5°/min
测定时使用换样器(サンプルチエンジヤ)(ASC-6A)，转速设定为60rpm。关于样品固定器，将0.8g样品填充到贯通型试样板，或者使用底深型试样板(深度约2mm)。将静置用容器中的全部样品转移到研钵中，用研钵棒研磨，直至完全没有粗大颗粒，按照操作说明书所述的方法将试样填充到各样品固定器中。
关于电子显微镜观察，对试样实施蒸镀后，使用扫描电子显微镜进行观察。设定倍数为：约200倍、约2000倍。
粉体物性的测定使用ホソカワミクロン株式会社制造的粉末测试器(パウダテスタ)PT-N型，按照流程书，以极一般的方法各测定3次，采用其平均值。
利用喷雾干燥器，将泛酸钙水溶液进行干燥，从而得到泛酸钙的无定形状粉末。
参考例1：β-型针状晶体的制造
按照稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的方法，得到β-型结晶性泛酸钙。首先，将5g的泛酸钙的无定形造粒物(第一フアインケミカル株式会社制造)在100g的10wt％含水乙醇中充分搅拌完全溶解后，在25℃下静置。1天后减压过滤析出的结晶，并进行室温减压干燥。用粉末X射线衍射装置将该结晶进行分析后，在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1明显大于在衍射角(2θ)16.0°的衍射强度I16.0，与稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的β-型结晶的粉末X射线衍射图一致(图1)。此外，通过该结晶的电子显微镜观察(图2和3)，确认到所得的结晶为长度约数十微米的微细针状晶体。
参考例2：β-型针状结晶的大量制造
将40g的泛酸钙(无定形状粉末)加入到200g的10wt％含水乙醇中，在室温下一边进行超声波处理一边溶解，以使溶液变得均匀。此时，有时一部分结晶开始析出而会出现有些混浊的现象。于40℃加热该悬浊水溶液的同时进行搅拌。然后，经过数十分钟，结晶进一步析出，明显出现白色混浊并且粘度上升。趁着具有流动性，减压过滤析出的结晶，将所得到的结晶块粉碎，用蒸发器在40℃下进行数小时的减压干燥。在150μm筛上轻轻粉碎干燥后的结晶，同时进行整粒。为了获得用于粉体物性测定的足够的量，重复上述操作3次从而得到总共77g的结晶。
用粉末X射线衍射对透过筛子的结晶进行分析后发现，该结晶与参考例1中得到的结晶相同，I5.1明显大于I16.0，与如稻垣等(Chem.Pharm.Bull.，24，pp.3097-3102，1976)所述的衍射图一致(图4)。此外，在使用电子显微镜进行的外观观察(图5和6)中，同样地可以确认到长度数十微米的微细针状晶体。
实施例1：本发明的结晶性泛酸钙的制造
将1g用含水乙醇溶液得到的β-型结晶与1g参考例2中的泛酸钙无定形状粉末充分混合，在60℃、50％RH的环境下，将所得到的混合物在瓷盘上薄薄地展开并且静置7小时以上，从而得到全部为变成结晶性泛酸钙的粉体。有时所得到的粉体发生少许固化，因此在这种情况下，用与参考例2相同的方法在150μm的筛子上粉碎固体，通过筛子进行整粒。
相对于所得到的结晶性泛酸钙，再将同量的泛酸钙的无定形状粉末与其进行充分混合，与上述同样地操作，在60℃、50％RH环境下，将所得到的混合物在瓷盘(バツト)上薄薄地展开并且静置7小时以上，从而得到全部为变成结晶性泛酸钙的结晶。总共重复8次该操作，得到约230g的结晶性泛酸钙。在图7和8中给出在该操作中最初使用的β-型结晶、在第1次的操作中得到的结晶性泛酸钙、第2次操作中得到的结晶性泛酸钙、第3次操作中得到的结晶性泛酸钙、第4次操作中得到的结晶性泛酸钙、第8次操作中得到的结晶性泛酸钙的粉末X射线衍射图。
可以确认，通过重复混合和吸湿的操作，在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1相对减小，在衍射角(2θ)16.0°的衍射强度I16.0相对增加，在第8次的操作中最终得到的结晶性泛酸钙，其在衍射角(2θ)16.0°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)为约1.9倍。此外，如在第8次的操作中得到的结晶性泛酸钙的电子显微镜照片(图9和10)所示，在该结晶性泛酸钙中基本不含有具有数十微米以上的结晶所特有的棱角的针状晶体，并且呈现出与原料无定形状粉末(图11和12)类似的外观。
试验例1
利用卡尔-菲舍尔(Karl Fisher)水分滴定仪对在上述实施例1中得到的结晶性泛酸钙的水分含有量进行测定，初期水分为0.96％。对1g的所述结晶性泛酸钙进行精密地称量后，在称量瓶中展开，并且在40℃、75％RH的恒温恒湿机内静置24小时，观察重量增加量，增加量为0.54％。另一方面，以同样的试验对原料的无定形状粉末的吸湿性进行测定，该粉末初期水分为2.11％，水分的增加量为5.71％。潮解导致试验后的无定形状粉末崩散，未保持原来的形态。从以上结果可知，本发明的结晶性泛酸钙为非吸湿性。
试验例2
对在上述实施例1中得到的结晶性泛酸钙的粉体物性进行了测试。使用在参考例2中得到的β-型结晶作为对照。
[表1]
  泛酸钙   松表观比重(g/cc)   实表观比重(g/cc)   压缩度(％)
  实施例1   0.630   0.759   16.9
  参考例2(β)   0.170   0.376   54.8
  无定形状粉末   0.675   0.738   8.5
[表2]
  泛酸钙   静止角(°)   坍塌角(°)   差角(°)   金属板静止角(°)
  实施例1   36.0   22.6   13.4   37.3
  参考例2(β)   48.8   21.8   27.0   73.1
  无定形状粉末   33.4   20.0   13.5   35.3
一般地，比重是作为制品填充进容器中等时候的重要参数，比重大的制品可以使用小容器。压缩度是以(实表观比重-松表观比重)/实表观比重而求得的物性，该数值给出从疏填充和密填充的毛密度的差得到的体积收缩率。该数值越大，流动性越差，从而容易阻塞料斗等流出口。给予测定静止角时的圆锥状粉体成形物一定的冲击，坍塌后残留的堆积物造成的斜面的角度是坍塌角，静止角和坍塌角越大表示流动性越低。静止角和坍塌角的差称为差角，差角越大闪流性(flashing)越高。闪流性是指包含大量空气的粉体等具有突然如液体那样的高流动性，并且无法控制粉体的流量而出现喷流的现象。金属板静止角是指将金属制的刮刀(spatula)水平放置，在其上堆积粉体时的侧面的倾斜角，也可认为是排出静止角，在附着性粉体中是很大的数值。
与无定形状粉末相比较，针状的β-型结晶的比重明显小，流动性差。此外，针状的β-型结晶附着性强，引起闪流的可能性高。该性质在制造泛酸钙时，或者使其作为制品流通，在医疗现场等使用时成为很大的问题。另一方面，可以看出，本发明的结晶性泛酸钙具有与无定形状粉末相匹敌的粉体物性，并且在制造、使用等时的处理性优异。
工业实用性
本发明的结晶性泛酸钙吸湿性极低，并且虽然具有结晶性，但是依然具有优异的流动性，兼备目前的结晶性泛酸钙的非吸湿性和无定形形态的泛酸钙的流动性。因此，本发明的结晶性泛酸钙在贮藏、使用时的处理性优异，适合于工业规模的制造。

Claims (7)

1.结晶性泛酸钙，该结晶性泛酸钙通过包括下述步骤的方法得到：
(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；
(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及
(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙，重复上述步骤(1)和(2)的步骤。
2.如权利要求1所述的结晶性泛酸钙，其中在上述步骤(1)中结晶性泛酸钙相对于均匀混合物的总重量的比例为30重量％以上。
3.如权利要求1所述的结晶性泛酸钙，其是在上述步骤(1)中使用β-型结晶作为结晶性泛酸钙而得到的。
4.结晶性泛酸钙，该泛酸钙在粉末X射线衍射图中，在衍射角(2θ)16°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)为1以上。
5.如权利要求4所述的结晶性泛酸钙，其中上述的比为1.5～2.5。
6.结晶性泛酸钙，该泛酸钙是以权利要求1所述的方法制造的，并且在粉末X射线衍射图中，在衍射角(2θ)16°的衍射强度I16.0对在衍射角(2θ)5.1°的衍射强度I5.1的比(I16.0/I5.1)为1以上。
7.结晶性泛酸钙的制造方法，该制造方法包括下述步骤：
(1)将结晶性泛酸钙和无定形状泛酸钙进行混合以制备均匀混合物的步骤；
(2)使在上述步骤(1)中得到的均匀混合物吸湿以制备结晶性泛酸钙的步骤；以及
(3)使用在上述步骤(2)中得到的结晶性泛酸钙，重复上述步骤(1)和(2)的步骤。
CNA2005800138491A 2004-04-30 2005-04-27 新型结晶性泛酸钙 Pending CN1950330A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP135092/2004 2004-04-30
JP2004135092 2004-04-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1950330A true CN1950330A (zh) 2007-04-18

Family

ID=35241602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2005800138491A Pending CN1950330A (zh) 2004-04-30 2005-04-27 新型结晶性泛酸钙

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JPWO2005105731A1 (zh)
CN (1) CN1950330A (zh)
WO (1) WO2005105731A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108640852A (zh) * 2018-06-11 2018-10-12 精晶药业股份有限公司 一种调节d-泛酸钙松密度和粒度的方法

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005325080A (ja) * 2004-05-17 2005-11-24 Daiichi Fine Chemical Co Ltd パントテン酸カルシウム及びビタミン類を含む組成物
JP2007238852A (ja) * 2006-03-10 2007-09-20 Toyo Ink Mfg Co Ltd 微細有機顔料の製造方法
JP5534224B2 (ja) * 2007-07-31 2014-06-25 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． Ｎａ−ベータ−アラニネートおよびカルシウムパントテネートの合成方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1142866A4 (en) * 1998-12-25 2003-05-28 Daiichi Fine Chem Co Ltd METHOD FOR PURIFYING CALCIUM PANTOTHENATE
CA2413413A1 (en) * 2000-06-23 2002-12-23 Daiichi Fine Chemical Co., Ltd. Method for preparing calcium pantothenate

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108640852A (zh) * 2018-06-11 2018-10-12 精晶药业股份有限公司 一种调节d-泛酸钙松密度和粒度的方法
CN108640852B (zh) * 2018-06-11 2020-12-25 精晶药业股份有限公司 一种调节d-泛酸钙松密度和粒度的方法

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2005105731A1 (ja) 2008-05-15
WO2005105731A1 (ja) 2005-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1030920C (zh) 孕二烯酮糠酸酯-水合物的制备方法
CN1066727C (zh) 抗周期性偏头痛的吲哚衍生物盐
CN1136275C (zh) 经疏水改性的聚(缩醛-或缩酮-聚醚)、聚氨酯和聚丙烯酸酯的水悬浮液
CN1290507C (zh) 甾类激素产品及其制备方法
CN1151845C (zh) 含有晶体学稳定的无定形头孢茵素的组合物及其制备方法
CN105121434B (zh) 坎格列净一水合物及其晶型、它们的制备方法和用途
CN1751056A (zh) 铁有机化合物、其应用及其制备方法
CN1021629C (zh) 无悬浮剂的稳定的碱式蔗糖硫酸铝悬液药物组合物
CN105188699B (zh) 恩杂鲁胺的固态形式及其制备方法和用途
CN1950330A (zh) 新型结晶性泛酸钙
JP6542767B2 (ja) 粒度分布が調節されたヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ｈｐｍｃａｓ）粒子の製造方法、及びｈｐｍｃａｓ粉末
JP5658751B2 (ja) １−（β−Ｄ−グルコピラノシル）−４−メチル−３−［５−（４−フルオロフェニル）−２−チエニルメチル］ベンゼンのための結晶化方法
JP2018111718A (ja) オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用
CN1114592C (zh) 奥沙奈丹的晶型
CN1183102C (zh) 泛酸钙的制备方法
CN1498216A (zh) 新的奥丹西隆盐酸盐晶体和溶剂化物及其制备方法
CN1812993A (zh) 制备抑制血小板聚集药物的结晶性多晶型物的方法
CN1395555A (zh) 二羧酸醚钙、其制备方法、和用其治疗血管疾病和糖尿病的方法
CN1104378C (zh) 顺铂细粉及其制备方法
CN1222507C (zh) 泛酸钙的制造方法
CN1239501C (zh) 噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药物的应用
CN1335832A (zh) 6－羟基－2－萘甲酸柱状晶体及其制备方法
CN1283109A (zh) 一种药物制剂的制备方法
CN1285826A (zh) 缩酚酸环肽衍生物的新型晶体及其制备方法
CN1814599A (zh) 一种噻唑烷二酮衍生物以及其作为抗糖尿病药的应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1104026

Country of ref document: HK

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1104026

Country of ref document: HK