WO2005068456A1 - Herstellverfahren - Google Patents

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WO2005068456A1
WO2005068456A1 PCT/EP2004/014870 EP2004014870W WO2005068456A1 WO 2005068456 A1 WO2005068456 A1 WO 2005068456A1 EP 2004014870 W EP2004014870 W EP 2004014870W WO 2005068456 A1 WO2005068456 A1 WO 2005068456A1
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Christian Thomas
Joachim Rehse
Dirk Grotjohann
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Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 5-chloro-N - ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4 ⁇ (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine-5 -yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide starting from 2 - [(2S) -2-oxiranylmethyl] -1H-isoindole-1,3, (2H) -dione, 4- (4-amino-phenyl) -3-orpholinone and 5 -Chlorthiophen-2-carbonyl chloride.
  • the compound of formula (I) acts as an inhibitor of blood sclerosing factor Xa and may be used as an agent for the prophylaxis and / or treatment of thromboembolic disorders, especially myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transitory ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms or deep venous thrombosis.
  • myocardial infarction especially myocardial infarction, angina pectoris (including unstable angina), reocclusions and restenosis after angioplasty or aortocoronary bypass, stroke, transitory ischemic attacks, peripheral arterial occlusive diseases, pulmonary embolisms or deep venous thrombosis.
  • angina pectoris including unstable angina
  • WO-A 01/47919 is also a method for the preparation of the compound of formula (I) in the gram range, starting from the same starting compounds 2 - [(2S) -2-oxiranylmethyl] -1H-isoindole-1, 3 ( 2H) -dione (H), 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone (IH) and 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride (IV):
  • (IX) is converted into 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid - ((S) -3-bromo-2-hydroxy-propyl) -amide (X), which is then treated with 4- (4-aminophenyl) -3-morpholinone (ÜT) to 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid - ⁇ (R) -2-hydroxy-3- [4- (3-oxomorpholm-4-yl) -phenylamino] -propyl ⁇ -amide (XI) is implemented.
  • the compound of the formula (I) can also be prepared in relatively high amounts in good yield and purity.
  • the present invention thus provides a process for preparing 5-chloro-N- ( ⁇ (5S) -2-oxo-3- [4- (3-oxo-4-morpholinyl) -phenyl] -1,3-oxazolidine -5-yl ⁇ -methyl) -2-thiophenecarboxamide of the formula (I) by reacting 4- ⁇ 4 - [(5S) -5- (aminomethyl) -2-oxo-1,3-oxazolidin-3-one yl] phenyl ⁇ morpholin-3-one (V1T) hydrochloride with 5-chlorothiophene-2-carbonyl chloride (TV), characterized in that the reaction in a solvent selected from the group consisting of ether, alcohol, ketone and water or in a Mixture thereof is carried out using an inorganic base.
  • a solvent selected from the group consisting of ether, alcohol, ketone and water or in a Mixture thereof is carried out using an inorganic
  • Suitable solvents are: ethers, such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol or tert-butanol; Ketones such as methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone or acetone or water or mixtures of two or more of the listed solvents.
  • ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, diisopropyl ether or methyl tert-butyl ether
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol, isobutanol, sec-butanol or tert-butanol
  • Particularly preferred solvents are ketones or mixtures of ketones with water, in particular acetone or preferably mixtures of acetone with water.
  • Suitable inorganic bases include, by way of example and by way of example: alkali (e.g., sodium and potassium) and alkaline earth (e.g., calcium and magnesium) hydroxides, alkali and alkaline earth carbonates, and alkali and alkaline earth bicarbonates.
  • alkali e.g., sodium and potassium
  • alkaline earth e.g., calcium and magnesium
  • Particularly preferred inorganic bases are sodium hydroxide, sodium carbonate or sodium bicarbonate, especially sodium carbonate.
  • the acetone water ratio is variable over a wide range, preferably 0.5 to 1.5 (v / v), especially 0.9 to 1.1 (v / v).
  • an aqueous sodium carbonate solution is preferably initially charged, in which first acetone and then aminomethyloxazolidinone (VH) hydrochloride and then chlorothiophenecarbonyl chloride (TV) are introduced.
  • VH aminomethyloxazolidinone
  • TV chlorothiophenecarbonyl chloride
  • the addition of the reactants is preferably carried out at a temperature between 0 and 20 ° C, in particular between 10 and 15 ° C.
  • the reaction mixture is then stirred at a temperature between 40 and 55 ° C, preferably at about 50 ° C.
  • the product can then be isolated in a simple manner by filtration.
  • the crude product of the compound of the formula (I) obtained by the above-described filtration is recrystallized from acetic acid in a subsequent step for further purification.
  • the preparation of the hydroxyamine (V) is carried out, as already disclosed in WO-A 01/47919, by reacting (S) -epoxyphthalimide (H) with anilinomorpholinone (HJ) in aqueous ethanol as solvent at a reaction temperature of 60 ° C.
  • the ethanol / water ratio (v / v) but instead of 9: 1 erf ⁇ ndungshunt is 1: 1 to 1: 3, preferably 1: 2 (v / v) and it is no longer necessary to top up the educt (H).
  • the reaction mixture between 24 and 48 hours, preferably about 36 hours, stirred at a temperature between 55 and 65 ° C.
  • reaction mixture is treated with seed crystals of the reaction product (V) so that the reaction product begins to crystallize out.
  • the reaction mixture is heated to reflux at the end of the reaction time, wherein the suspension is maintained, and then cooled again to the reaction temperature between 55 and 65 ° C.
  • This heating to reflux is optionally repeated, preferably is heated a total of twice.
  • anilinomorpholinone HI
  • WO-A 01/47919 pages 55 to 57 or in DE 10342570.5.
  • the individual stages of the process according to the invention can be carried out at normal, elevated or reduced pressure (for example from 0.5 to 5 bar). Unless otherwise stated, it is generally carried out at atmospheric pressure.
  • reaction mixture is then heated to 50 ° C, treated with 2700 ml of acetone and stirred at 50 to 53 ° C for a further 30 minutes. After cooling to 26 ° C, the precipitated reaction product is filtered off with suction and washed with water and acetone.
  • the determined residual moisture content is 24.3%, which gives a calculated dry weight of 1505 g or 98.7% d. Th. Corresponds.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid ausgehend von 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion, 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon und 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid.

Description

Herstellverfahren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4~ (3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l ,3-oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid ausgehend von 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion, 4-(4-Aminoρhenyl)-3- orpholinon und 5 -Chlorthiophen-2-carbonylchlorid.
Die Verbindung 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid ist aus WO-A 01/47919 bekannt und entspricht der Formel (T)
Figure imgf000002_0001
Die Nerbindung der Formel (I) wirkt als Inhibitor des Blutgerirmungsfaktors Xa und kann als Mittel zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen insbesondere Herzinfarkt, Angina Pectoris (eingeschlossen instabile Angina), Reokklusionen und Restenosen nach einer Angioplastie oder aortokoronarem Bypass, Hirnschlag, transitorische ischämische Attacken, periphere arterielle Nerschlusskrankheiten, Lungenembolien oder tiefe venöse Thrombosen eingesetzt werden.
In WO-A 01/47919 ist auch eine Methode zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) im Gramm-Bereich, ausgehend von den gleichen Ausgangsverbindungen 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]- lH-isoindol-l,3(2H)-dion (H), 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon (IH) und 5-Chlorthiophen-2- carbonylchlorid (IV), beschrieben:
Figure imgf000002_0002
Figure imgf000003_0001
Hierbei wird 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (H) mit 4-(4-Aminophenyl)-3- morpholinon (Hl) zu 2-((2R)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-lH- isoindol-l,3(2H)~dion (V) umgesetzt. Anschließend wird (V) mit einem Phosgenäquivalent in 2- ({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-isoindol- l,3(2H)-dion (VI) überfuhrt. Die Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe liefert 4-{4-[(5S)-5- (Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]ρhenyl}morpholin-3-on (VH), das abschließend mit 5- Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IV) zu 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)- phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (T) umgesetzt wird.
Dieses aus WO-A 01/47919 bekannte Verfahren weist aber verschiedene Nachteile in der Reaktionsführung auf, die sich besonders ungünstig bei der Herstellung der Verbindung der Formel (I) in technischem Maßstab auswirken.
In DE 10300111.5 ist ein Alternatiwerfahren für die Synthese der Verbindung der Formel (ϊ) ausgehend von 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IV), (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol Hydro- chlorid (VIH) und 4-(4-Aminophenyl)-3-morpholinon (IH) offenbart:
Figure imgf000004_0001
Figure imgf000004_0002
Hierbei wird 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IV) mit (2S)-3-Amino-propan-l,2-diol Hydro- chlorid (VIH) zu 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-2,3-dihydroxy-propyl)-amid (IX) umgesetzt. Anschließend wird (IX) in 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure-((S)-3-brom-2-hydroxy-propyl)-amid (X) überführt, das dann mit 4-(4-Aminophenyl)-3 -morpholinon (ÜT) zu 5-Chlorthiophen-2-carbon- säure-{(R)-2-hydroxy-3-[4-(3-oxo-morpholm-4-yl)-phenylamino]-propyl}-amid (XI) umgesetzt wird. Abschließend wird (XI) mit Phosgen oder einem Phosgenäquivalent zu 5-Chlor-N-({(5S)-2- oxo-3 -[4-(3 -oxo-4-morpholinyl)-phenyl] -1,3 -oxazolidin-5-yl} -methyl)-2-thiophencarboxamid (I) umgesetzt.
Diese Alternativsynthese erlaubt eine Durchführung in technischem Maßstab, allerdings werden teilweise toxische Lösungsmittel oder Reagenzien verwendet. Dies ist per se von Nachteil, darüber hinaus müssen diese toxischen Substanzen aus dem Endprodukt (I) bis unterhalb die jeweils im Produkt aus regulatorischen Gründen zulässige Höchstgrenze entfernt werden, was einen zusätzlichen Aufwand bedeutet.
Daraus ergibt sich die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein vereinfachtes Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I) in technischem Maßstab unter Vermeidung toxischer Lösungsmittel oder Reagenzien insbesondere in den letzten Verfahrensschritten bereitzustellen. Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass sich durch Modifikation bestimmter Reaktionsparameter bei der aus WO-A 01/47919 bekannten Synthese die Verbindung der Formel (I) auch in größeren Mengen in guter Ausbeute und Reinheit herstellen lässt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N- ({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarbox- amid der Formel (I) durch Umsetzung von 4-{4-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3- yl]phenyl}morpholin-3-on (V1T) Hydrochlorid mit 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (TV), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe von Ether, Alkohol, Keton und Wasser oder in einem Gemisch davon unter Verwendung einer anorganischen Base durchgeführt wird.
Als geeignete Lösungsmittel seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Ether wie Tetrahydro- furan, Dioxan, Diisopropylether oder Methyl-tert.-butylether; Alkohole wie Methanol, Ethanol, iso-Propanol, n-Propanol, n-Butanol, iso-Butanol, sec. Butanol oder tert.-Butanol; Ketone wie Methyl-ethylketon, Methyl-isobutylketon oder Aceton oder Wasser oder Gemische aus zwei oder mehr der aufgeführten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt als Lösungsmittel sind Ketone oder Gemische von Ketonen mit Wasser, insbesondere Aceton oder vorzugsweise Gemische von Aceton mit Wasser.
Als geeignete anorganische Basen seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: Alkali- (z.B. Natrium- und Kalium-) und Erdalkali- (z.B. Calcium- und Magnesium-) hydroxide, Alkali- und Erd- alkalicarbonate oder Alkali- und Erdalkalihydrogencarbonate.
Besonders bevorzugt als anorganische Base sind Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, insbesondere Natriumcarbonat.
Die Umsetzung von Aminomethyloxazolidinon (VH) Hydrochlorid mit Chlorthiophencarbon- säurechlorid (TV) wird bevorzugt in einem Aceton Wasser-Gemisch als Lösungsmittel unter Ver- endung von Natriumcarbonat als Base durchgeführt.
Hierbei ist das Aceton Wasser-Verhältnis über einen großen Bereich variierbar, vorzugsweise beträgt es 0,5 bis 1,5 (v/v), insbesondere 0,9 bis 1,1 (v/v).
Auf diese Weise kann zum einen das cancerogene Pyridin, das in dem in WO-A 01/47919 beschrieben Verfahren als Lösungsmittel und Base verwendet wird, vermieden werden. Außerdem kann erfindungsgemäß die technisch aufwendige chromatographische Reinigung des Produktes (T) umgangen werden. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird vorzugsweise eine wässrige Natriumcarbonatlösung vorgelegt, in die^ zunächst Aceton und dann Aminomethyloxazolidinon (VH) Hydrochlorid und anschließend Chlorthiophencarbonsäurechlorid (TV) eingetragen werden. Die Zugabe der Reaktanden erfolgt vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 0 und 20°C, insbesondere zwischen 10 und 15°C. Nach erfolgter Zugabe wird der Reaktionsansatz dann bei einer Temperatur zwischen 40 und 55°C, vorzugsweise bei ca. 50°C nachgerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur kann das Produkt dann in einfacher Weise durch Filtration isoliert werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das durch die oben beschriebene Filtration erhaltene Rohprodukt der Verbindung der Formel (I) in einem an- schließenden Schritt zur weiteren Reinigung aus Essigsäure umkristallisiert.
Die Herstellung von Aminomethyloxazolidinon (VLT) erfolgt, wie bereits auch in WO-A 01/47919 offenbart, durch Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe von Oxazolidmonmethylphthalimid (VI) mit Methylamin in Ethanol als Lösungsmittel. Nach erfolgter Umsetzung wird aber noch, anders als in WO-A 01/47919 beschrieben, wässrige Salzsäure bei erhöhter Temperatur zum Reaktions- gemisch bis zu einem pH-Wert zwischen 1 und 4, bevorzugt zwischen 2 und 3 gegeben. Die Zugabe erfolgt bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 50 und 60°C. Auf diese Weise wird Aminomethyloxazolidinon (VII) in einfacher Weise rein in Form seines Hy rochlorides isoliert, das hierbei kristallin und gut fϊltrierbar anfällt.
Das Verfahren gemäß WO-A 01/47919, bei dem das nach Einengen des Reaktionsgemisches erhaltene Rohprodukt Aminomethyloxazolidinon (VH) direkt in der weiteren Umsetzung mit Chlorthiophencarbonsäurechlorid (IV) eingesetzt wird, hat dagegen den Nachteil, dass die Nebenkomponenten dieser Reaktion, die im Rohprodukt von Aminomethyloxazolidinon (NU) enthalten sind, die anschließende Herstellung des Endproduktes (I) behindern und das Produkt (I) zusätzlich verunreinigen. Im Gegensatz dazu ermöglicht die Verwendung von erfmdungsgemäß als Hydro- chlorid in reiner Form in Substanz isoliertem Aminomethyloxazolidinon (VH) in der folgenden Umsetzung mit Chlorthiophencarbonsäurechlorid (TV) eine verbesserte Reaktionsführung, wobei unerwünschte Νebenreaktionen vermieden werden und ein reineres Produkt erhalten wird, so dass die aufwendige chromatographische Reinigung vermieden werden kann.
Die Herstellung von Oxazolidmonmethylphthalimid (VI) erfolgt, wie bereits auch in WO-A 01/47919 offenbart, durch Cyclisierung der Hydroxyaminoverbindung (V) mit einem Phosgenäquivalent, beispielhaft und vorzugsweise mit Ν,Ν-Carbonyldiimidazol. Im Unterschied zu den in WO-A 01/47919 offenbarten Reaktionsbedingungen wird die Umsetzung aber statt in Gegenwart von Dimethylaminopyridin als Katalysator und Tetrahydrofuran als Lösungsmittel erfindungsgemäß ohne Katalysator in N-Methylpyrrolidon oder Toluol, vorzugsweise in Toluol als Lösungs- mittel durchgeführt. Dadurch ist es auch möglich, entstandenes Oxazolidmonmethylphthalimid (VT) statt durch aufwendige chromatographische Reinigung durch einfache Filtration zu isolieren.
Die Herstellung des Hydroxyamins (V) erfolgt, wie bereits auch in WO-A 01/47919 offenbart, durch Umsetzung von (S)-Epoxyphthalimid (H) mit Anilinomorpholinon (HJ) in wässrigem Ethanol als Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur von 60°C. Anders als in WO-A 01/47919 offenbart, beträgt das Ethanol/Wasser Verhältnis (v/v) aber statt 9:1 erfϊndungsgemäß 1:1 bis 1:3, vorzugsweise 1:2 (v/v) und es ist nicht mehr erforderlich, das Edukt (H) nachzudosieren. Statt dessen wird der Reaktionsansatz zwischen 24 und 48 Stunden, vorzugsweise ca. 36 Stunden, bei einer Temperatur zwischen 55 und 65°C gerührt.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird das Reaktionsgemisch nach ein bis zwei Stunden Reaktionsdauer mit Impfkristallen des Reaktionsprodukts (V) versetzt, so dass das Reaktionsprodukt auszukristallisieren beginnt.
In einer besonders bevorzugten Ausfuhrungsform der vorliegenden Erfindung wird der Reaktionsansatz gegen Ende der Reaktionszeit unter Rückfluss erhitzt, wobei die Suspension erhalten bleibt, und anschließend wieder auf die Reaktionstemperatur zwischen 55 und 65°C abkühlt.
Dieses Aufheizen zum Rückfluss wird gegebenenfalls wiederholt, vorzugsweise wird insgesamt zweimal aufgeheizt.
Die Synthese der Ausgangsverbindung (S)-Epoxyphthalimid (H) ist beispielsweise in [A. Gutcait et al. Tetrahedron Asym. 1996, 7, 1641] beschrieben. Außerdem ist die Substanz kommerziell erhältlich, beispielsweise bei der Firma Daiso Ltd., Japan.
Die Synthese der Ausgangsverbindung Anilinomorpholinon (HI) ist beispielsweise in WO-A 01/47919, Seite 55 bis 57 oder in DE 10342570.5 ausführlich beschrieben.
Die einzelnen Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens können bei normalem, erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0,5 bis 5 bar). Sofern nicht anders angegeben arbeitet man im allgemeinen bei Normaldruck.
Die Erfindung wird nachstehend durch ein bevorzugtes Ausführungsbeispiel näher erläutert, auf welches sie jedoch nicht eingeschränkt ist. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente. - T-
Synthese von 5-ChIor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyIl-l,3-oxazolidin-5- yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid (T)
a) 2-((2Ä)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morp]ιolinyl)phenyl]amino}propyl)-ljrϊ-isoindol- l,3(2fl)-dion (V)
1173 g 2-[(2S)-2-Oxiranylmethyl]-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (U) und 4-(4-Aminophenyl)-3- morpholinon (DT) werden bei 20°C mit 6,7 1 Wasser und 14,4 1 Ethanol versetzt. Die Suspension wird auf 58 bis 60°C erwärmt und die entstandene Lösung 36 Stunden nachgerührt. Nach 2 Stunden wird der Reaktionsansatz mit 5 g kristallinem 2-((2R)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4- morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-lH-isoindol-l,3(2H)-dion (V) versetzt, woraufhin die Kristallisation des Produktes beginnt. Nach Abkühlen auf 26°C wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1522 g; entspricht 81,4 % der Theorie. Schmelzpunkt: 215°C
b) 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lfl- isoindol-l,3(2fl)-dion (VI)
2641 g 2-((2R)-2-Hydroxy-3-{[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]amino}propyl)-lH-isoindol- l,3(2H)-dion (V) werden in 22 1 Toluol suspendiert und bei 19°C mit 1300 g N,N-Carbonyl- diimidazol versetzt. Der Reaktionsansatz wird anschließend eine Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann bei 60°C mit 4,5 1 Ethanol versetzt. Nach Abkühlen auf 25 bis 30°C wird das ausge- fallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Ethanol gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 2756 g; entspricht 97,9 % der Theorie. Schmelzpunkt: 220,5°C
c) 4-{4-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazoIidin-3-yl]phenyl}morp olin-3-on (Vπ)
1360 g 2-({(5S)-2-Oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-lH-iso- indol-l,3(2H)-dion (VI) werden bei 22°C in 10,2 1 Ethanol suspendiert und mit 1103 g Methylaminlösung (40%ig in Wasser) versetzt. Der Reaktionsansatz wird anschließend auf 60 bis 63 °C erwärmt und die entstandene Lösung 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf 55 bis 60°C wird mit insgesamt 2348 g Salzsäurelösung (20 %ig in Wasser) bis zu einem pH- Wert von 2,7 versetzt, woraufhin die Kristallisation des Produktes beginnt. Nach Abkühlen auf 20°C wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Methanol gewaschen und dann getrocknet. Ausbeute: 875 g; entspricht 82,7 % der Theorie. Schmelzpunkt: Zersetzung oberhalb 280°G
'H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 3.25 (m, 2H), 3.72 (m, 2H), 3.98 (m, 3H), 4.42 ( , 3H), 4.97 (m, 1H), 7.42 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 7.57 (d, 2H, J= 9.0 Hz), 8.44 (s (br.), 3H) pp .
d) 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyI)-phenyI]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyI)- 2-thiophencarboxamid (I)
1. Schritt: 5-CMorthiophen-2-carbonylchlorid (TV)
3,00 kg 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure (kommerziell erhältlich) werden in 8,48 kg Toluol suspendiert und auf 75 bis 80°C erwärmt. Bei dieser Temperatur werden 2,63 kg Thionylchlorid über einen Zeitraum von 85 Minuten zugetropft, anschließend wird 30 Minuten bei 75 bis 80°C und dann bei Rückflusstemperatur bis zur Beendigung der Gasentwicklung nachgerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck und sukzessiv zunehmender Innentemperatur (bis maximal 60°C) destillativ von überschüssigem Thionylchlorid und Toluol befreit, bis eine ca. 30 %ige Lösung des Säurechlorides in Toluol entstanden ist.
2. Schritt: 5-ChIor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}- methyl)-2-thiophencarboxamid (I) - Rohprodukt
Zu einer Lösung von 464 g Natriumcarbonat in 5,95 1 Wasser werden bei 10°C sukzessive 1160 g 4-{4-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidm-3-yl]phenyl}-morpholin-3-on (VH) Hydrochlorid, 350 ml Wasser und 2,7 1 Aceton gegeben. Bei 8 bis 12°C werden 2535 g 5-Chlorthiophen- 2-carbonylchlorid (IV) (30 %ige Lösung in Toluol) und weitere 517 ml Toluol zugegeben. Der Reaktionsansatz wird dann auf 50°C erwärmt, mit 2700 ml Aceton versetzt und weitere 30 Minuten bei 50 bis 53°C nachgerührt. Nach Abkühlen auf 26°C wird das ausgefallene Reaktionsprodukt abgesaugt und mit Wasser und Aceton gewaschen.
Ausbeute: 1998 g lösungsmittelhaltiges Rohprodukt.
Die ermittelte Restfeuchte beträgt 24,3 %, was einen errechneten Trockengewicht von 1505 g oder 98,7 % d. Th. entspricht.
3. Schritt: 5-Chlor-iV-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yI}- methyI)-2-thiophencarboxamid (I) - Umkristallisation
2120 g lösungsmittelhaltiges Rohprodukt (Restfeuchte 9,4 %) wird in 12 kg Essigsäure suspendiert und auf 110 bis 115°C erhitzt. Die entstandene Lösung wird 10 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt und dann nach Klärfϊltration auf 20°C abgekühlt. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, mit Essigsäure und Wasser gewaschen und dann getrocknet.
Ausbeute: 1818 g; entspricht 94,7 % der Theorie (bezogen auf das Trockengewicht vom Rohprodukt).
Schmelzpunkt: 230°C

Claims

Patentansprtiche
1. Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)- phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid der Formel (1) durch Umsetzung von 4-{4-[(5S)-5-(Aminomethyl)-2-oxo-l,3-oxazolidin-3-yl]phenyl}morpho- liiι-3-on (VH) Hydrochlorid mit 5-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (IN), dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Lösungsmittel, ausgewählt aus der Gruppe von Ether, Alkohol, Keton und Wasser oder in einem Gemisch davon unter Verwendung einer anorganischen Base durchgeführt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem Keton oder einem Gemisch, von Keton und Wasser als Lösungsmittel durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung mit Natriumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat als anorganischer Base durchgeführt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Um- setzung in einem Aceton/Wasser-Gemisch als Lösungsmittel unter Verwendung von Natriumcarbonat als Base durchgeführt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Natriumcarbonatlösung vorgelegt wird und die Zugabe der Reaktanden bei einer Temperatur zwischen 10 und 15°C erfolgt und der Reaktionsansatz dann bei 50°C nachgerührt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das so erhaltene Rohprodukt der Verbindung der Formel (I) in einem anschließenden Schritt aus Essigsäure umkristallisiert wird.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei Aminomethyloxazolidinon (VH) Hydrochlorid durch Abspaltung der Phthalimidschutzgruppe von Oxazolidmonmethylphthalimid (VI) mit Methylamin in Ethanol als Lösungsmittel hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, dass Aminomethyloxazolidinon (VH) als Hydrochlorid in Substanz isoliert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass nach erfolgter Umsetzung von Oxazolidmonmethylphthalimid (VI) mit Methylamin wässrige Salzsäure bei einer Tempe- ratur zwischen 50 und 60°C zum Reaktionsgemisch bis zu einem pH-Wert zwischen 2 und 3 gegeben wird.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 oder 8, wobei Oxazolidmonmethylphthalimid (Vl) durch Cyclisierung der Hydroxyammoverbindung (V) mit einem Phosgenäquivalent herge- stellt wird, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Toluol als Lösungsmittel durchgeführt wird.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Oxazolidmonmethylphthalimid (VI) durch Filtration isoliert wird.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei das Hydroxyamin (V) durch Um- setzung von (S)-Epoxyphthalimid (H) mit Anilinomorpholinon (HI) in wässrigem Ethanol als Lösungsmittel hergestellt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Ethanol/Wasser Verhältnis 1:2 beträgt.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch nach ein bis zwei Stunden Reaktionsdauer mit Impfkristallen des Reaktionsprodukts (V) versetzt wird.
13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das Reaktionsgemisch gegen Ende der Reaktionszeit zweimal unter Rückfluss erhitzt und anschließend jeweils wieder auf die Reaktionstemperatur zwischen 55 und 65 °C abgekühlt wird.
14. 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazolidin-5-yl}-methyl)- 2-thiophencarboxamid der Formel (I), erhältlich durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
15. Verwendung von 5-Chlor-N-({(5S)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)-phenyl]-l,3-oxazo- lidin-5-yl}-methyl)-2-thiophencarboxamid der Formel (I), erhältlich durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von thromboembolischen Erkrankungen.
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