CN103351385A - 一种利伐沙班中间体的制备方法 - Google Patents

一种利伐沙班中间体的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103351385A
CN103351385A CN2013102742834A CN201310274283A CN103351385A CN 103351385 A CN103351385 A CN 103351385A CN 2013102742834 A CN2013102742834 A CN 2013102742834A CN 201310274283 A CN201310274283 A CN 201310274283A CN 103351385 A CN103351385 A CN 103351385A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
preparation
compound
organic solvent
triphosgene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2013102742834A
Other languages
English (en)
Inventor
胡华南
曾青峰
王小强
屠雄飞
杨敏华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Zhejiang Liaoyuan Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN2013102742834A priority Critical patent/CN103351385A/zh
Publication of CN103351385A publication Critical patent/CN103351385A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Landscapes

  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明是一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，以式1化合物与三光气为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中在40-100℃反应1-10h，减压脱除溶剂，得到的粗品，在有机溶剂中精制，制得式2化合物；其中式1化合物为式2化合物为本发明起始原料在市场上容易获得且价格低廉；三光气代替昂贵的羰基二咪唑，反应后生成CO2和HCl气体，产物易于提纯，有效的提高了反应收率及纯度；三光气代替昂贵的羰基二咪唑，反应后生成HCl气体经回收后可以再利用，达到了绿色化生产的目的；操作过程简单，且无需低温及无水、无氧等苛刻条件。

Description

一种利伐沙班中间体的制备方法
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体是一种利伐沙班中间体的制备方法。
背景技术
血栓症即局部血液凝块形成，其中，动脉血栓可导致如心肌梗塞、中风、急性冠状动脉综合症和外周动脉疾病等；而静脉血栓则可引发肺栓塞。动静脉血栓是引发心血管疾病的发病与死亡的首要原因，同时，它也是癌症患者死亡的首要原因之一。
静脉血栓栓塞症（VTE）是静脉内血液凝固形成血栓所致的一类疾病，可引起深静脉血栓及其严重并发症——肺栓塞的发生，后者可以很快危及患者生命。由于这类疾病尤其是深静脉血栓症状隐匿，80%没有临床表现的患者被漏诊。因此，其有着“无声杀手”之称。该病是继缺血性心脏病和卒中后的第三大常见心血管疾病，具有很高的发病率和病死率。
利伐沙班作为新的口服抗凝药物，是一个具有高度选择性和竞争性直接抑制呈游离状态的Xa因子的药物，而且还可抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用，是用于防治静脉血栓的药物。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经***性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。骨科大手术后，静脉血栓栓塞症（VTE）发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因，其对骨科大手术VTE的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。
利伐沙班（Rivaroxaban）是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2011年7月，美国FDA批准利伐沙班用于减少膝或髋关节置换术后DVT或PE风险，并于2011年11月获准用于降低非瓣膜性心房颤动患者卒中风险。2012年11月，美国FDA扩大了利伐沙班适应证(拜瑞妥，拜耳/强生公司)，新适应证增加了深静脉血栓（DVT）或肺栓塞（PE）的治疗，该药可减少患者初治后的复发风险。利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。
关于利伐沙班的制备，目前已经开展了很多的研究工作，其关键中间体恶唑烷酮类的合成方法如下：
路线一；WO2009023233，WO2006055951，CN1262551，CN101821260，US2007149522中公布路线如下：
Figure BDA00003427877500022
R=Cl-、Br-、N3-、
此路线中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑（CDI），致使生产成本高，且产生的副产物咪唑有毒物质必须从最终产物中除掉，直到达到各种规定的最大许可限度，这也意味着生产成本的增加。
第二种方法：CN102584738中公布的路线如下：
Figure BDA00003427877500024
Figure BDA00003427877500031
此路线中用到的起始原料不易制得，且需要使用价格昂贵的叔丁醇锂，致使生产成本高。
第三种方法：CN102250076中公布的路线如下：
此路线中用到的起始原料4-（4-异氰酸酯基苯基）-3-吗啉酮也不易制得，环氧化合物经开环后再环化生成恶唑烷酮类化合物，容易产生开环副产物，且副产物不易分离，致使生产成本高。
第四种方法：CN102250076中公布的路线如下：
Figure BDA00003427877500033
此路线中用到的起始原料叠氮化合物的合成用到了叠氮化钠，在大生产时具有很大的危险，且需要使用价格昂贵的叔丁醇锂，致使生产成本高。
鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明目的是克服上述现有技术中存在的起始原料价格昂贵，所用试剂毒性大，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种利伐沙班中间体新的制备方法，具有原料在市场上容易获得且价格低廉；有效的提高了反应收率及纯度；且为绿色化生产；操作过程简单，无需低温及无水、无氧等苛刻条件的优点。
本发明所采用的技术方案为：一种利伐沙班中间体的制备方法，以式1化合物与三光气为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中在40-100℃反应1-10h，减压脱除溶剂，得到的粗品，在有机溶剂中精制，制得式2化合物；其中式1化合物为
Figure BDA00003427877500041
式2化合物为
Figure BDA00003427877500042
反应式如下：
Figure BDA00003427877500043
本发明的一种利伐沙班中间体的制备方法具有反应条件温和、操作简便、原子利用率高、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化生产。
作为优选，所述式1及式2中的R基团为下列之一：Cl-、Br-、N3-、
Figure BDA00003427877500044
Figure BDA00003427877500045
进一步地，所述有机胺为下列之一：三乙胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶、N-甲基吡咯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
进一步地，所述的有机溶剂选自下列一种或一种以上任意比的混合物：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丙基醚、二丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所述式1化合物:三光气:有机胺的摩尔投料比为1:0.34～3.0:0.01～3.0。
进一步地，所述反应的有机溶剂与式1化合物的体积重量比为为1.0～10.0（ml/g）。
进一步地，所述的精制有机溶剂为选自下列一种或一种以上任意比的混合物：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、***、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇。
进一步地，所述的精制的有机溶剂与式1化合物的体积重量比为为1.0-10.0（ml/g）。
与现有技术相比，本发明具有以下技术优点：
（1）起始原料在市场上容易获得且价格低廉；
（2）三光气代替昂贵的羰基二咪唑，反应后生成CO2和HCl气体，产物易于提纯，有效的提高了反应收率及纯度；
（3）三光气代替昂贵的羰基二咪唑，反应后生成HCl气体经回收后可以再利用，达到了绿色化生产的目的；
（4）操作过程简单，且无需低温及无水、无氧等苛刻条件。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，但具体实施案例并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：式2a化合物的制备
Figure BDA00003427877500051
1a                                  2a
取式1a化合物28.5g(0.1mol)，DMF7.3g（0.1mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2a化合物28.8g，白色粉末状固体，收率为93%。
实施例2：式2a化合物的制备
Figure BDA00003427877500052
1a                                  2a
取式1a化合物28.5g(0.1mol)，吡啶7.9g（0.1mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2a化合物29.5g，白色粉末状固体，收率95%。
实施例3：式2a化合物的制备
Figure BDA00003427877500061
1a                                  2a
取式1a化合物28.5g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2a化合物20.0g，白色粉末状固体，收率97%。
实施例4：式2a化合物的制备
Figure BDA00003427877500062
1a                                  2a
取式1a化合物28.5g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），二氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml二氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2a化合物28.8g，白色粉末状固体，收率为93%。
实施例5：式2a化合物的制备
1a                                  2a
取式1a化合物28.5g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），甲苯120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至90-95℃。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml甲苯中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2a化合物28.5g，白色粉末状固体，收率92%。
实施例6：式2b化合物的制备
Figure BDA00003427877500072
1b                                        2b
取式1b化合物32.9g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2b化合物35.4g，白色粉末状固体，收率96%。
实施例7：式2c化合物的制备
Figure BDA00003427877500073
1c                                          2c
取式1c化合物29.2g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2c化合物29.4g，白色粉末状固体，收率94%。
实施例8：式2d化合物的制备
Figure BDA00003427877500081
1d                                 2d
取式1d化合物39.5g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2d化合物40.8g，白色粉末状固体，收率97%。
实施例9：式2e化合物的制备
Figure BDA00003427877500082
1e                                         2e
取式1e化合物40.9g(0.1mol)，吡啶11.9g（0.15mol），三氯甲烷120ml，加入250ml的三口瓶中，升温至回流。取三光气11.8g（0.04mol）溶解在30ml三氯甲烷中，缓慢滴加到三口瓶中，3小时内滴加完毕，然后保温10小时，减压蒸馏脱除三氯甲烷得到粗品，粗品用乙醇150ml打浆，过滤烘干得到式2e化合物41.8g，白色粉末状固体，收率96%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，以式1化合物与三光气为原料，在有机胺催化剂作用下于有机溶剂中在40-100℃反应1-10h，减压脱除溶剂，得到的粗品，在有机溶剂中精制，制得式2化合物；
其中式1化合物为
Figure FDA00003427877400011
式2化合物为
2.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述式1及式2中的R基团为下列之一：Cl-、Br-、N3-、
Figure FDA00003427877400013
3.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述有机胺为下列之一：三乙胺、吡啶、4-N，N-甲氨基吡啶、N-甲基吡咯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮。
4.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为选自下列一种或一种以上任意比的混合物：苯、甲苯、二甲苯、氯苯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、二异丙基醚、二丁基醚、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述式1化合物:三光气:有机胺的摩尔投料比为1:0.34～3.0:0.01～3.0。
6.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述反应的有机溶剂与式1化合物的体积重量比为为1.0～10.0（ml/g）。
7.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述的精制有机溶剂为选自下列一种或一种以上任意比的混合物：二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸甲酯、***、1，4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇。
8.根据权利要求1所述的一种利伐沙班中间体的制备方法，其特征在于，所述的精制的有机溶剂与式1化合物的体积重量比为为1.0-10.0（ml/g）。
CN2013102742834A 2013-06-28 2013-06-28 一种利伐沙班中间体的制备方法 Pending CN103351385A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013102742834A CN103351385A (zh) 2013-06-28 2013-06-28 一种利伐沙班中间体的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2013102742834A CN103351385A (zh) 2013-06-28 2013-06-28 一种利伐沙班中间体的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103351385A true CN103351385A (zh) 2013-10-16

Family

ID=49307820

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2013102742834A Pending CN103351385A (zh) 2013-06-28 2013-06-28 一种利伐沙班中间体的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103351385A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104016975A (zh) * 2014-06-27 2014-09-03 深圳翰宇药业股份有限公司 利伐沙班的制备方法
CN105085507A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班的方法
CN105085370A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 (s)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
CN105085371A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 (s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085508A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班关键中间体的方法
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN112110910A (zh) * 2019-06-19 2020-12-22 上海特化医药科技有限公司 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法
WO2023088229A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 浙江华海药业股份有限公司 一种利伐沙班的合成方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20050182055A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Preparation process
US20070149522A1 (en) * 2003-01-07 2007-06-28 Bayer Healthcare Ag Method for producing 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
CN101475514A (zh) * 2008-11-25 2009-07-08 乐斯化学有限公司 三氯甲基碳酸酯法合成氨磺乐灵工艺
CN101602653A (zh) * 2009-07-16 2009-12-16 山西医科大学 卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途
CN101805257A (zh) * 2010-04-03 2010-08-18 太原理工大学 一种邻、间、对苯二甲酰氯的制备方法
CN102408420A (zh) * 2011-10-19 2012-04-11 刘燕琼 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
CN102617407A (zh) * 2012-03-06 2012-08-01 连云港市金囤农化有限公司 一种制备除草剂敌草隆的方法
CN102753537A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 桑多斯股份公司 制备利伐沙班的方法
CN103012388A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 联化科技(上海)有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070149522A1 (en) * 2003-01-07 2007-06-28 Bayer Healthcare Ag Method for producing 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(3-oxo-4-morpholinyl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)-2-thiophenecarboxamide
US20050182055A1 (en) * 2004-01-15 2005-08-18 Bayer Healthcare Ag Preparation process
CN101475514A (zh) * 2008-11-25 2009-07-08 乐斯化学有限公司 三氯甲基碳酸酯法合成氨磺乐灵工艺
CN101602653A (zh) * 2009-07-16 2009-12-16 山西医科大学 卤代羟基芳香甲烷类化合物及其制备方法和用途
CN102753537A (zh) * 2010-02-10 2012-10-24 桑多斯股份公司 制备利伐沙班的方法
CN101805257A (zh) * 2010-04-03 2010-08-18 太原理工大学 一种邻、间、对苯二甲酰氯的制备方法
CN103012388A (zh) * 2011-09-20 2013-04-03 联化科技(上海)有限公司 一种利伐沙班及其中间体的制备方法,以及中间体化合物
CN102408420A (zh) * 2011-10-19 2012-04-11 刘燕琼 一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物
CN102617407A (zh) * 2012-03-06 2012-08-01 连云港市金囤农化有限公司 一种制备除草剂敌草隆的方法

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105085508B (zh) * 2014-04-22 2017-12-08 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班关键中间体的方法
CN105085507A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班的方法
CN105085370A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 (s)-1-卤代-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
CN105085371A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 (s)-{1-(氯甲酸酯基)-2-[2-(1,3-二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085508A (zh) * 2014-04-22 2015-11-25 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班关键中间体的方法
CN105085370B (zh) * 2014-04-22 2017-04-12 北大方正集团有限公司 (s)‑1‑卤代‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基氯甲酸酯及其制备方法
CN105085371B (zh) * 2014-04-22 2017-06-16 北大方正集团有限公司 (s)‑{1‑(氯甲酸酯基)‑2‑[2‑(1,3‑二氧异吲哚)基]乙基}卤化盐及其制备方法
CN105085507B (zh) * 2014-04-22 2017-11-24 北大方正集团有限公司 一种合成利伐沙班的方法
CN104016975A (zh) * 2014-06-27 2014-09-03 深圳翰宇药业股份有限公司 利伐沙班的制备方法
CN106588905A (zh) * 2016-12-13 2017-04-26 重庆英斯凯化工有限公司 一种利伐沙班中间体的制备方法
CN112110910A (zh) * 2019-06-19 2020-12-22 上海特化医药科技有限公司 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法
CN112110910B (zh) * 2019-06-19 2024-03-19 上海特化医药科技有限公司 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法
WO2023088229A1 (zh) * 2021-11-17 2023-05-25 浙江华海药业股份有限公司 一种利伐沙班的合成方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103351385A (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
CA2648036C (en) Benzoimidazol-2-yl pyrimidines and pyrazines as modulators of the histamine h4 receptor
US5310929A (en) Prodrugs of imidazole carboxylic acids as angiotensin II receptor antagonists
WO2013171640A1 (en) Benzamide derivatives for inhibiting the activity of abl1, abl2 and bcr-abl1
JP6535034B2 (ja) アミノピラン環誘導体及びその組成物と用途
RO113040B1 (ro) Derivati heterociclici de benzocicloheptene, benzoxepine sau benzotiepine, procedeu pentru prepararea acestora, compusi intermediari si compozitie farmaceutica
CN103360380B (zh) 一种利伐沙班的合成方法和利伐沙班的中间体及其制备
CN102432569A (zh) 经由炔烃偶联反应制备抗癌活性三环化合物的新型方法
EP2303869A2 (en) Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives
FI91407C (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 5-substituoitujen /4,5-c/imidatsopyridiinijohdannaisten valmistamiseksi
AU661346B2 (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
CN102250077B (zh) 一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法
Cho et al. Synthesis and antiproliferative activity of new aminoisoquinolinylurea derivatives against melanoma cell line
EP0412899B1 (fr) Dérivés d'oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN104892555B (zh) 曲前列尼尔中间体的制备方法
CN104936964A (zh) 具有增强抗生素活性的活性的螺异噁唑啉化合物
CN103333133B (zh) 一种Tubulysin家族化合物关键中间体TUV的合成方法
EP1268469A1 (fr) N-(heterocyclyl)benzene-ou pyridine sulfonamides comme agents antithrombotiques et anticoagulants
EP2935254A1 (en) Compounds of 2,3-dihydro-4h-1,3-benzoxazine-4-one, method for preparing them and pharmaceutical form comprising them
AU689241B2 (en) Antiulcer drug
CA2584918A1 (en) Cyanothiophenes, the production thereof and their use as medicaments
CN111925310A (zh) 一种3-胺基-4-芳硒基马来酰亚胺化合物及制备方法
CN109748912B (zh) 低杂质含量苯并咪唑衍生物的制备方法
JP2014015456A (ja) 医薬組成物
EP3634409B1 (en) Orexin receptor antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131016