CN103864771A - 一种利伐沙班的制备方法 - Google Patents

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胡军
刘烽
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Abstract

本发明公开了一种利伐沙班新的制备方法，所述方法以式(1)的4-(4-氨基苯基)***啉-3-酮为原料，经酰化反应得到式(3)的吗啉酮基苯基甲酸酯，然后在碱催化下，式(8)的5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺与式(3)吗啉酮基苯基甲酸酯反应制得式(9)的利伐沙班，本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便等优点，在合成过程中避免了有毒、有害试剂的使用，减少了环境污染，适合于工业化生产。

Description

一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种抗凝血药物利伐沙班及其中间体的制备方法。
背景技术
血栓的形成是心肌梗死、中风、深度静脉血栓、肺栓塞等心血管疾病的重要致病因素，抗血栓治疗一直是这类疾病抢救措施及预防策略的核心。抗血栓治疗主要针对血小板和凝血酶两个环节，抗血栓药物主要分为抗血小板药物和抗凝药两类。一般外科治疗患者，如果没有预防，深静脉血栓的发生率高达10％～40％，因此寻找安全、高效的抗血栓药物在临床治疗上具有重要的意义。
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}-甲基)-2-噻吩甲酰胺，是全球第一个可以直接口服的Xa因子抑制剂，用于防治静脉血栓的药物，尤其适用于治疗心肌梗塞心绞痛等。
Figure BSA00000822493000011
利伐沙班于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。目前利伐沙班已在包括中国在内的29个国家获准上市。新型的抗凝血剂利伐沙班，利伐沙班在未来可能成为最有活力的抗凝血剂。
目前文献报道利伐沙班的合成方法有以下几种：
专利WO2005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯氧磷发生酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，与化合物发生缩合反应得到，与溴化氢发生取代反应制得，与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮经取代，环合反应生成利伐沙班，如下所示。
Figure BSA00000822493000021
此路线需要使用醋酸酐和溴化氢，刺激性和腐蚀性都很严重，而且需要使用有毒试剂甲苯做为溶剂。
德国拜耳公司在中国获得授权的专利CN1262551中公布路线如下：
Figure BSA00000822493000022
此路线中由4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮需要经过两步反应才能够合成环合的化合物，但由于反应产物不好分离利用，致使收率低，且合成过程中需要使用价格昂贵的羰基二咪唑和二甲氨基吡啶，致使生产成本高。
WO 2009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用KMnO4氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，然后与(S)-环氧氯丙烷反应，与CDI(N，N’-羰基二咪唑)环合，与邻苯二甲酰亚胺钾盐经Geberiel反应后，与甲胺在乙醇溶液中氨解制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯在吡啶催化下制得利伐沙班，反应路线如下所示。
此路线中底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮在间苯二甲酸作用下与2-(氯甲基)环氧乙烷在回流条件下反应生成式d化合物，此步反应中试剂间苯二甲酸容易与底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮容易成盐，使底物4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应不完全，由式e化合物生成式f化合物以二甲基甲酰胺为溶剂需加热回流到150℃，反应温度高。由式d化合物合成式e化合物也需要用到羰基二咪唑，因此此条路线在工业化时也会遇到诸多的问题。
上述诸技术方案虽各自有其优点，但存在反应路线较长，环境污染严重，成本较高，收率低，不利于工业化生产的缺陷。鉴于利伐沙班良好的药物前景，因此需要开发一种原料廉价易得，反应安全性高，成本低，易于工业化的工艺路线。
发明内容
本发明的目的是克服上述现有技术中起始原料价格昂贵，所用试剂毒害大，对设备腐蚀严重，分离纯化困难，不易工业化等缺点，提供一种反应步骤简短、反应条件温和、操作简便、对环境友好的利伐沙班的合成方法。
反应方程式如下：
Figure BSA00000822493000041
为了实现上述目的，本发明采用的技术方案为：提供了一种具有下式(3)结构的化合物。
式(3)
Figure BSA00000822493000042
其中R为C1-8烷基；
其中所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基或异辛基。
所述化合物的用途，其特征在于，所述式(3)化合物在碱存在下与下列的式(8)化合物作用制备得到利伐沙班；
式(3)
其中R为烷烃基
式(8)
Figure BSA00000822493000051
其中X为卤素；
所述卤素优选为氯或溴。
所述碱优选为有机金属碱或碱土金属碱，所述有机金属碱具体可以为甲醇钠、叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠或异丙醇铝；所述碱土金属碱具体可以为叔丁醇镁、氢化钙。
所述式(3)化合物与所述碱的摩尔用量比1∶(1.0～5.0)，优选为1∶(2.0～4.0)。
所述式(3)化合物与所述式(8)化合物的摩尔用量比为1∶(1.0～2.0)。
所述反应所用溶剂优选为醚类或卤代烷类，所述醚类优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃。
所述卤代烷类优选为二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷或1，1-二氯乙烷。
所述反应的反应温度为20～80℃，反应时间为5～24小时。
所述式(3)化合物，可由下列的式(1)化合物在碱存在下与下列的式(2)化合物作用制备得到式(3)化合物；
式(1)
Figure BSA00000822493000052
式(2)
其中R的定义与上述定义相同。
所述碱优选为无机碱或有机碱，所述无机碱具体可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述有机碱具体可以为二乙胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或哌啶。
所述式(1)化合物与所述碱的摩尔用量比为1∶(2.0～5.0)，优选为1∶(1.0～1.5)。
所述式(1)化合物与所述式(2)化合物的摩尔用量比为1∶(1.0～1.7)。
所述反应所用溶剂优选为酮类、醚类或其任意混合物，其中酮类优选为丙酮；所述醚类优选为四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氧六环。
所述反应的反应温度为0～50℃，反应时间为1～10小时。
所述式(8)化合物，可由下列的式(2)化合物与式(7)化合物5-氯噻吩-2-甲酸作用得到活化酯，再与式(6)化合物反应制备得到：
式(6)
Figure BSA00000822493000061
其中X定义与上述定义相同。
所述碱优选为有机碱，所述有机碱具体可以为三乙胺、三正丁胺，二异丙基乙基胺。
所述式(7)化合物与所述碱的摩尔用量比优选为1∶(2.0～3.0)。
所述式(7)化合物与所述式(2)化合物的摩尔用量比优选为1∶(1.0～1.5)。
所述式(7)化合物与所述式(6)化合物的摩尔用量比优选为1∶(1.0～1.5)。
所述反应所用溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂优选为非质子极性溶剂类，所述非质子极性溶剂类优选为四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮；所述水与有机溶剂的体积比为1∶(1.0～2.0)。
所述反应的反应温度为0～40℃，优选为5～20℃；反应时间为1～10小时。
其中所述式(6)化合物的制备方法可参考专利CN101619061实施例中公布的方法，如下：
Figure BSA00000822493000062
本发明给出的合成利伐沙班的新工艺，有益效果为：本发明所操作过程无需低温及无水、无氧等苛刻条件，有效的提高了反应收率。另外，本发明中各步骤反应中所使用试剂均为小分子碱，易于纯化。因此，本发明利伐沙班的制备方法具有反应条件温和、操作简便、对环境友好、生产成本低等优点，适合于工业化生产。
具体实施方式
通过下述实施例更具体的阐述本发明。然而，所述实施例并不意味着限制本发明的范围。
实施例1N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺[式(3)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(150g，0.78mol)，然后加入丙酮(600ml)和水(300ml)，搅拌下添加碳酸氢钠(128.4g，1.53mol)。其后滴加溶解了氯甲酸乙酯(118.3g，1.09mol)，搅拌1小时反应完毕，加入水(1500ml)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉酮基苯胺184.6g，收率89.6％。
实施例2N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺[式(3)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(90g，0.47mol)，然后加入二氧六环(420ml)和三乙胺(65.8g，，0.65mol)，搅拌溶解。其后滴加溶解了氯甲酸乙酯(71.0g，0.65mol)，搅拌1小时反应完毕，加入水(900ml)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得N-乙氧羰基-3-氟-4-吗啉酮基苯胺157.9g，收率76.6％。
实施例3N-辛氧羰基-4-吗啉酮基苯胺[式(3)]的合成
向反应瓶中，加入4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(180g，0.94mol)，然后加入丙酮(720ml)和水(360ml)，搅拌下添加碳酸氢钠(154.1g，1.84mol)。其后滴加溶解了氯甲酸辛酯(252.0g，1.31mol)，搅拌1小时反应完毕，加入水(1800ml)继续搅拌1小时。固体过滤，环己烷洗涤滤饼，干燥得N-辛氧羰基-3-氟-4-吗啉酮基苯胺245.9g，收率71.3％。
实施例4(S)-1-氯-3-[(苯基次甲基)-氨基]-丙-2-醇[式(5)]的合成
向反应瓶中，加入苯甲醛(139.0g，1.31mol)，乙醇(350ml)，25％氨水(136.0g，2.01mol)，再缓慢滴入(S)-环氧氯丙烷(118.0g，1.28mol)，室温搅拌20小时，浓缩，干燥，得白色固体212.7g，收率82.1％。
实施例5(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐[式(6)]的合成
向反应瓶中，加入(S)-1-氯-3-[(苯基次甲基)-氨基]-丙-2-醇(205.0g，1.04mol)，盐酸(153.3g，1.56mol)和纯化水(400ml)，搅拌，反应3小时。将反应液冷至室温，乙酸乙酯(100ml)萃取2次，减压蒸除溶剂，加入异丙醇(500ml)，有大量白色固体析出，冷却至室温，于0～5℃放置过夜，将反应产物抽滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，烘干，得类白色固体109.5g，收率72.1％。
实施例65-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺[式(8)]的合成
向反应瓶中，加入5-氯噻吩-2-甲酸(100.0g，0.62mol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(300ml)和三正丁胺(137.2g，0.74)，搅拌溶解后，向其中缓慢滴加氯甲酸乙酯(80.3g，0.74mol)，加毕，向其中缓慢滴加(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(108.0g，0.74mol)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)和三正丁胺(137.2g，0.74)溶液，加毕，反应2小时。将反应液减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯(500ml)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液，纯化水各洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到淡黄色固体82.7g，收率为52.5％。
实施例75-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺[式(8)]的合成
向反应瓶中，加入5-氯噻吩-2-甲酸(120.0g，0.74mol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(360ml)和三正丁胺(164.6g，0.89mol)，搅拌溶解后，向其中缓慢滴加氯甲酸乙酯(309.4g，0.89mol)，加毕，向其中缓慢滴加(S)-1-氨基-3-氯-2-丙醇盐酸盐(129.6g，0.89mol)的N，N-二甲基甲酰胺(240ml)和三正丁胺((164.6g，0.89mol)溶液，加毕，反应2小时。将反应液减压蒸出溶剂，加入乙酸乙酯(500ml)溶解，有机相用饱和碳酸氢钠溶液，纯化水各洗涤3次，无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂，乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到淡黄色固体77.1g，收率为48.9％。
实施例8利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入N-辛氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(27.0g，77.6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(51ml)，室温下，滴加叔丁醇锂(18.6g，232.7mmol)的四氢呋喃(236ml)溶液，然后加入5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺(31.6g，124.2mmol)加入其中，升温至回流，搅拌反应8小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300ml)，用纯化水(50ml)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析纯化，得类白色固体10.8g，收率31.9％，熔点229.8～231.7℃，经结构鉴定与文献一致。
实施例9利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(10.3g，38.8mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(25ml)，室温下，滴加叔丁醇镁(9.9g，58.2mmol)的四氢呋喃(118ml)溶液，然后加入5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺(15.8g，62.1mmol)加入其中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(150ml)，用纯化水(30ml)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析纯化，得类白色固体3.1g，收率18.3％，熔点231.3～232.6℃，经结构鉴定与文献一致。
实施例10利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(24.6g，93.1mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(50.0ml)，室温下，滴加叔丁醇锂(22.3g，279.2mmol)的二氯甲烷(283.0ml)溶液，然后加入5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺(37.9g，149.0mmol)加入其中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(360ml)，用纯化水(50ml)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析纯化，得类白色固体9.8g，收率24.2％，熔点231.3～233.7℃，经结构鉴定与文献一致。
实施例11利伐沙班的合成
向反应瓶中，加入N-乙氧羰基-4-吗啉酮基苯胺(20.5g，77.6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(51ml)，室温下，滴加叔丁醇锂(18.6g，232.7mmol)的四氢呋喃(236ml)溶液，然后加入5-氯噻吩-2-羧酸((S)-3-卤-2-羟基丙基)酰胺(31.6g，124.2mmol)加入其中，升温至回流，搅拌反应10小时。反应毕，减压蒸出溶剂，加入二氯甲烷(300ml)，用纯化水(50ml)洗涤3次，无水MgSO4干燥，浓缩后柱层析纯化，得类白色固体9.2g，收率27.2％，熔点230.3～231.7℃，经结构鉴定与文献一致。
1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.95(t，J＝5.6Hz，1H)，7.68(d，J＝4.2Hz，1H)，7.56(t，J＝8.8Hz，2H)，7.40(t，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝4.2Hz，1H)，4.84(m，1H)，4.19(t，J＝7.6Hz，3H)，3.96(t，J＝4.4Hz，2H)，3.85(m，1H)，3.71(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.6Hz，2H)：MS：437.2(M+H+)。

Claims (8)

1.式(9)化合物利伐沙班的制备方法，其使用式(3)的吗啉酮基苯基甲酸酯作为中间体与式(8)化合物在碱存在下反应制备得到：
式(9)
Figure FSA00000822492900011
式(3)
Figure FSA00000822492900012
其中R为烷烃基；
式(8)
Figure FSA00000822492900013
其中X为卤素。
2.根据权利要求1所述式(9)化合物的制备方法，其特征在于，其中所述碱为有机金属碱或碱土金属碱。
3.根据权利要求1所述式(9)化合物的制备方法，其特征在于，所用溶剂为非质子极性溶剂，非质子极性溶剂为醚溶剂、氯化溶剂或其混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的(9)化合物的制备方法涉及的式(3)化合物，其中R为C1-8烷基。
5.根据权利要求4所述的式(3)化合物，其中所述R为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、异庚基、辛基或异辛基。
6.权利要求4所述的式(3)化合物，其特征在于，由下列的式(1)化合物在碱存在下与下列的式(2)化合物作用制备得到：
式(1)
Figure FSA00000822492900014
式(2)
其中R定义与权利要求1的定义相同。
7.权利要求6所述的式(3)化合物的制备方法，其特征在于，所用的碱为有机碱或无机碱，有机碱选自二乙胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶或哌啶；无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钙。
8.根据权利要求1所述的(9)化合物的制备方法涉及的式(8)化合物，由下列的式(6)化合物与5-氯噻吩-2-甲酸作用制备得到：
式(6)
Figure FSA00000822492900022
其中X定义与权利要求1的定义相同。
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